CN105106117A - 一种槲皮素纳米粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及了一种槲皮素纳米粒及其制备方法,所述槲皮素纳米粒由纳米沉淀法与高压均质法中一种或两种联合制备。以槲皮素为原料药,以TPGS(维生素E聚乙二醇琥珀酸酯)为主要稳定剂,药物与载体稳定剂的质量比为1∶20~10∶1。制备的槲皮素纳米粒粒径小,载药量高,药载比为5∶1时平均粒径为173.21nm,载药量约80%;且稳定性好,药物在纳米粒中以晶型形式存在,体外具明显缓释效果。采用TPGS可制备高载药量、小粒径的槲皮素纳米粒,体外具有明显缓释作用且解决了槲皮素水溶性差的难题,具有较好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体涉及一种TPGS为主要辅料的槲皮素纳米粒的制备方法及体外性质考察。
背景技术
槲皮素是一种存在于多种植物体内的黄酮类化合物,分子式为C12H10O7,分子量为302.23,具有广泛的药理活性,如抗肿瘤、抗氧化、肾脏保护、舒张血管与心脏保护等作用,药用价值很高,但是由于其水溶性较差,水中实测饱和溶解度只有(6.83±0.41)μg·mL-1,口服难吸收、注射无法给药等使应用受到限制。近年来有学者尝试将槲皮素制备成不同剂型,如胶束、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒等,载药量均较低(<20%),因此寻找一种制备方法简单易行、载药量高且有效解决槲皮素难溶性问题的给药系统显得尤为重要。
纳米混悬剂是一种利用少量表面活性剂稳定的药物粒子,均匀分散在水中而形成的一种胶体分散体系,是纳米给药系统中极其重要的一类微粒给药系统,由于粒子分散度较大,比表面积较大,很大程度上提高药物溶出速度及程度,并有助于提高生物利用度。成为解决难溶性药物临床应用的有效方法之一。另外由于载体用量少可以避免载体摄入量过大引起的毒性问题;表面具有PEG链段的纳米粒入血后,由于亲水链段PEG的保护作用,可减缓纳米粒在体内的水解及酶解,从而达到缓释长效作用。若纳米粒粒径较小,还会因EPR效应而被动靶向到肿瘤组织,提高药效。具有很高载药量的槲皮素纳米晶,虽然也有研究报道,但其粒径较大(将近400nm),对溶解度提高有限。
TPGS(维生素E聚乙二醇琥珀酸酯)是一种水溶性维生素E的衍生物,作为载体已经在药物传递系统应用,并且与其他药用载体相比具有抗氧化作用的优势,这也可以增加制剂中药物的稳定性。最近研究还表明TPGS还可以抑制肿瘤细胞P-糖蛋白对药物的外排,将其作为辅料可逆转肿瘤耐药性,增加抗癌药物对肿瘤细胞的杀伤作用。基于以上原因,本实验以TPGS为稳定剂的制备高载药槲皮素纳米混悬剂,静脉注射后用于肿瘤治疗时,不但可以由于EPR效应具有对肿瘤的被动靶向性,同时有望抑制肿瘤的多药耐药性,从而增加药效。
虽然申请号为201010529024.8的专利公开了一种槲皮素纳米胶束制剂及其制备方法,但该专利所使用的药物辅料是普朗尼克P123,或P123与TPGS的混合物。且混合物中,槲皮素20-40份,P123为200-300份,TPGS为20-30份。更重要的是其制备方法为薄膜分散法,即将药物与辅料溶解于有机溶剂,减压旋转蒸发除去有机溶剂形成含药薄膜,真空干燥后,加入水相水化,再用微孔滤膜过滤。而本发明提出的方法为溶剂沉淀法,或溶剂沉淀与高压均质联用;同时本发明中的辅料不含普朗尼克以及普郎尼克与TPGS的组合。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种制备方法简单易行、载药量高、稳定、小粒径,可实现槲皮素体外缓释,以期实现体内缓释长效效果的槲皮素纳米粒。
一种槲皮素纳米粒,由槲皮素药物与稳定剂辅料组成,药物与稳定剂的质量比为1∶20~10∶1。
一种槲皮素纳米粒,选用的稳定剂为TPGS(维生素E聚乙二醇琥珀酸酯)。
本发明的目的之二在于提供一种槲皮素纳米粒的制备方法,本发明采用的是纳米沉淀或者是纳米沉淀联合高压均质的方法制备纳米粒,具体制备方法如下:
(1)将槲皮素药物与稳定剂辅料共同溶解于能与水互溶的有机试剂中;
(2)在超声或搅拌条件下将溶解槲皮素药物与稳定剂辅料的有机试剂注入到一定量水中;
(3)通过透析法或者减压旋转蒸发法去除有机试剂,或者高速离心沉淀收集纳米粒重新加水分散;
(4)若有需要可采用高压均质法进一步减小粒径。
上述制备方法中,其特征在于:步骤(1)中所提及的有机试剂为甲醇、乙醇、DMF、DMSO、丙酮、乙腈中的一种或两者或多种的混合体系,所选有机试剂体系只要能与水互溶且能很好的溶解药物与稳定剂辅料即可,药物在有机溶剂中的浓度为0.001%~50%(w/v),稳定剂的浓度为0.001%~50%(w/v);步骤(2)中有机溶剂与水相的体积比为1∶5~1∶50(v/v);步骤(3)中高速离心条件为2000~60000rpm离心1~60min,弃去上清,沉淀加水超声复溶;步骤(4)超声与搅拌温度为0~60℃,高压均质条件为温度0~60℃,压力500-4000bar,其中理想均质条件为10℃、2000~2500bar、5~15次循环。
本发明目的之三在于提供一种槲皮素纳米粒在制备注射剂中的应用,本发明的槲皮素纳米粒水相分散介质可用高浓度的葡萄糖水溶液调成5%葡萄糖生理等渗体系,适应临床应用。
本发明的纳米粒具有以下优点:(1)制备方法操作简单,只需药物和稳定剂辅料TPGS即可制备成功。(2)药载比为5∶1时就可达到载药量80%,包封率超过95%,药物在纳米粒中以晶型结构存在,且粒径小于200nm,易实现肿瘤的被动靶向效果。(3)体外释放无突释现象,药载比为5∶1时,体外缓释36h,若药载比降低,则缓释时间更长。(4)药载比可以根据需要在9%~90%之间调整,药载比较低时,以胶束形式存在。
本发明的纳米粒工艺简单,成分单纯,易于扩大生产,有广阔的产业化前景。
附图说明
图1为实施例1中槲皮素纳米粒高压均质后的平均粒径分布图。
图2为实施例2中槲皮素纳米粒高压均质后的平均粒径分布图。
图3为实施例1中槲皮素纳米粒在37℃条件下水中及5%葡萄糖溶液中粒径变化图(n=3)。
图4为实施例1中槲皮素纳米粒在37℃条件下水中及5%葡萄糖溶液中电位变化图(n=3)。
图5为实施例1中槲皮素纳米粒差示量热扫描量热分析图(从上到下依次为物理混合物(5∶1)、槲皮素纳米粒、槲皮素原药、TPGS)。
图6为实施例1中槲皮素纳米粒与自制槲皮素溶液(50%PEG400配制)体外释放图(n=3)。
具体实施方式
下面将描述本发明的几个实施例,但本发明的内容完全不局限于此。
实施例1
精密称取槲皮素20mg、TPGS4mg,溶于0.5mLDMF中,10℃和超声条件下缓慢滴加至10mL水中,13000r·min-1离心20min,弃上清,沉淀加水5mL超声复溶,10℃和2000bar高压均质5次。结果如图1(左),制备后平均粒径为173.21nm,PDI为0.18,电位为-19.02mV,4℃条件下放置10天平均粒径为175.91nm,放置稳定性好。
实施例2
精密称取槲皮素20mg、TPGS20mg,溶于0.5mLDMF中,10℃和超声条件下缓慢滴加至10mL水中,13000r·min-1离心20min,弃上清,沉淀加水5mL超声复溶,10℃和2000bar高压均质5次。结果如图1(右),制备后平均粒径为159.13nm,PDI为0.16,电位为-13.73mV。
实施例3
精密称取槲皮素20mg、TPGS20mg,溶于0.5mLDMF中,10℃和搅拌条件下缓慢滴加至10mL水中,13000r·min-1离心20min,弃上清,沉淀加水5mL超声复溶,10℃和2000bar高压均质5次。制备后平均粒径为231.18nm,PDI为0.21,电位为-10.03mV。
实施例4
精密称取槲皮素20mg、TPGS4mg,溶于0.5mLDMF中,25℃和超声条件下缓慢滴加至10mL水中,13000r·min-1离心20min,弃上清,沉淀加水5mL超声复溶,25℃和2000bar高压均质5次。制备后平均粒径为283.26nm,PDI为0.22,电位为-10.27mV。
实施例5
精密称取槲皮素20mg、TPGS20mg,溶于1.0mL甲醇中,10℃和超声条件下缓慢滴加至10mL水中,13000r·min-1离心20min,弃上清,沉淀加水5mL超声复溶,10℃和2000bar高压均质5次。制备后平均粒径为335.26nm,PDI为0.28,电位为-8.26mV。
实施例6
按照实施例1制备槲皮素纳米粒,取1mL制备成功的槲皮素纳米混悬剂逐渐滴加到1mL新鲜空白大鼠血浆中,37℃孵育并在0、3、5h测其粒径,平行实验三份,考察其血浆稳定性,采用同法考察样品在5%葡萄糖溶液中稳定性。
制备的槲皮素纳米混悬剂在水中及5%葡萄糖溶液中孵育5h内粒径几乎无变化,无肉眼可见的变化,电位也无明显改变(见图2)。血浆中孵育后粒径虽有所增大,但5h后也只有不到260nm,提示所制备的纳米粒在血浆中稳定,加之其不会引起红细胞溶血,故该纳米粒适合于静脉注射给药。槲皮素纳米粒在血浆中粒径略有增大,可能与血浆蛋白在其表面吸附有关。
实施例7:槲皮素纳米粒载药量与包封率的测定
槲皮素含量测定的色谱条件:色谱柱为WatersSymmetryC18(4.6×250mm,5μm),流动相为甲醇-0.4%磷酸水(65∶35),流速0.8mL·min-1,检测波长372nm,进样量20μL,柱温25℃。槲皮素的标准曲线Y=0.78X-0.3592,R2=0.9997,0.5~100μg·mL-1范围内线性良好。
取药载比为5∶1的槲皮素纳米混悬剂5mL冻干,用甲醇溶解破坏纳米粒使药物释放出来,HPLC测定载入纳米粒内的药物含量,根据以下公式测定载药量(DrugLoading,DL)和包封率(EntrapmentEfficiency,EE)。EE(%)=(W1/W2)×100%,DL(%)=(W1/W3)×100%;其中W1为5mL纳米粒中实测槲皮素的量,W2代表制备5mL槲皮素纳米混悬剂时药物槲皮素的投料量,W3代表制备5mL槲皮素纳米混悬剂的实测重量。结果可得药载比5∶1的槲皮素纳米混悬剂实测包封率为(96.41±1.72)%,载药量为(80.40±1.44)%。实验测定槲皮素的水中饱和溶解度为(6.83±0.41)μg·mL-1,将槲皮素制备成纳米混悬剂之后,其在水中的浓度可轻易达到2.0mg·mL-1,提高约293倍,并可以静脉注射给药,极大的改善了槲皮素水中溶解性差和因此带来的难以给药问题。
实施例8:槲皮素纳米粒DSC(差示扫描量热法)分析
方案:精密称取5mg样品(槲皮素原药、TPGS、槲皮素纳米粒冷冻干燥粉末、物理混合物)于标准铝盘中,密封后在氮气环境下按照10℃·min-1的速率扫描,分析后绘制DSC曲线,扫描温度范围为0℃~350℃,结果见图3。由结果可知槲皮素纳米粒中药物以晶型形式存在。
实施例9:槲皮素纳米粒体外释放实验
方案:分别精密吸取1mL槲皮素纳米混悬剂(实施例1中制备得到)、槲皮素原药混悬液与自制槲皮素溶液(50%PEG400水溶液配制)于透析袋(MWCO8000~14000)中,置于250mL释放介质(含0.5%SDS及1%乙醇的去离子水)中,37℃、100r·min-1恒温搅拌,分别于0.5、1、2、4、8、12、24、36h取1mL释放外液,同时补充等体积的37℃恒温的新鲜释放介质继续释放,每24h更换全部释放外液为新鲜释放外液。以HPLC测定其中槲皮素含量,计算累积释放度;同一样品平行实验3份,结果见图4。
结果:由于槲皮素原药水溶性和脂溶性均较差,将槲皮素分散在水中得到混悬液,一直到36h还检测不到药物的释放,溶液中槲皮素4h释放达到80%,而槲皮素纳米粒相同条件下36h释放80%,符合Higuchi方程。与溶液相比,具有明显的缓释作用,同时又解决了槲皮素原药微米混悬液的难溶性问题。
Claims (10)
1.一种槲皮素的纳米粒,其特征在于:以槲皮素为原料药,以TPGS(维生素E聚乙二醇琥珀酸酯)为载体辅料,药载比(质量比)为1∶20~10∶1。
2.根据权利要求1中所述的槲皮素纳米粒,其特征在于:采用纳米沉淀法或者高压均质法中的一种或两者联合法进行制备。
3.根据权利要求1至2所述的槲皮素纳米粒,其特征在于,其制备方法包括以下步骤:
(1)将槲皮素药物与辅料共同溶解于能与水互溶的有机试剂中;
(2)在超声或搅拌条件下将溶解槲皮素药物与辅料的有机试剂注入到一定量水中;(3)通过透析法或者减压旋转蒸发法去除有机试剂,或者高速离心沉淀收集纳米粒,重新加水分散;
(4)若有需要可采用高压均质法进一步减小粒径。
4.根据权利要求1至3中所述的槲皮素纳米粒的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所提及的有机试剂为甲醇、乙醇、DMF、DMSO、丙酮、乙腈中的一种或两者或多种的混合体系,所选有机试剂体系只要能与水互溶且能很好的溶解药物与辅料即可,药物在有机溶剂中的浓度为0.001%~50%(w/v),辅料的浓度为0.001%~50%(w/v);步骤(2)中有机溶剂与水相的体积比为1∶5~1∶50(v/v);步骤(3)中高速离心条件为2000~60000rpm离心1~60min,弃去上清,沉淀加水超声复溶;步骤(4)超声与搅拌温度为0~60℃,高压均质条件为温度0~60℃,压力500-4000bar,其中理想均质条件为10℃、2000~2500bar、5~15次循环。
5.根据权利要求1至4中所述的槲皮素纳米粒,其特征在于:TPGS是槲皮素纳米粒最佳稳定剂,其他含有PEG链段的类似的药用辅料如PEG-PCL、PEG-PLA等(不包括普郎尼克)也可作为稳定剂制备类似的槲皮素纳米;为进一步改善纳米粒的性质,还可将其他的一些药用辅料与TPGS联合使用制备槲皮素纳米粒,这些辅料包括但不仅限于PEG-PCL、PEG-PLA、磷脂、吐温等,但不包括普郎尼克与TPGS的组合。
6.根据权利要求1至5所述槲皮素纳米粒,其特征在于:所述纳米粒载药量较高,药载比为5∶1时可达到80%,粒径在10~1000nm,优选平均粒径10-300nm的纳米粒。
7.根据权利要求1至6中所述的槲皮素纳米粒,其特征在于:所述的纳米粒包括但不限于纳米混悬剂、纳米晶、纳米粒、纳米聚集体、胶束等,但不包括具有内水相的脂质体和囊泡。
8.根据权利要求1至7中所述的槲皮素纳米粒,其特征在于:槲皮素纳米粒在5%葡萄糖溶液及血浆中可稳定存在,且放置稳定性好。
9.根据权利要求1至7中所述的槲皮素纳米粒,其特征在于:纳米粒中药物具有较好的缓释作用,药载比为5∶1时体外缓释36h,药载比降低时缓释时间更长。
10.根据权利要求1至7中所述的槲皮素纳米粒,其特征在于:提供一种槲皮素纳米粒在制备注射剂或口服制剂以及皮肤、粘膜局部应用,本发明的槲皮素纳米粒水相分散介质可用高浓度的葡萄糖水溶液调成5%葡萄糖生理等渗体系,适应临床应用。
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