ES2565036T3 - Forma de dosificación de imatinib procesada por fusión - Google Patents

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Norbert Steiger
Harald Hach
Ulrich Westedt
Martin Knobloch
Ralf Altenburger
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Jörg Ogorka
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Abstract

Una forma de dosificación, que comprende una mezcla procesada por fusión de (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de imatinib o una sal del mismo, (b) por lo menos un aglutinante polimérico que tiene una temperatura de transición vítrea Tg de desde +10 °C a 180 °C, y (c) por lo menos un tensioactivo no iónico farmacéuticamente aceptable que tiene un HLB de 3,5 o menos, seleccionado de un éster de ácido graso de poliol, un éster de ácido graso de poliol polialcoxilado, un éter de alcohol graso polialcoxilado o una mezcla de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Forma de dosificacion de imatinib procesada por fusion
La presente invencion se refiere a formas de dosificacion farmaceuticas que comprenden imatinib o sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
El imatinib es un inhibidor de protema tirosina cinasa (siglas del ingles: PTK, protein tyrosine kinase) que se utiliza para el tratamiento de trastornos proliferativos no malignos y malignos tales como leucemia mielogena cronica (LMC) y tumores estromales gastrointestinales (TEGI). El nombre qmmico de imatinib es 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4- metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]fenil]-benzamida y tiene la formula (I)
imagen1
(I)
La base libre de imatinib y sus sales aceptables de la misma se divulgan en la solicitud de Patente Europea 0564409. El mesilato de imatinib y las formas cristalinas alfa y beta de mesilato de imatinib se divulgan en la solicitud de patente internacional WO 99/03854.
El documento WO 03/090720 divulga un comprimido que comprende del 30 al 80 % en peso de imatinib en base al peso total del comprimido. El comprimido se prepara en un proceso de etapas multiples que comprende las etapas de mezclar imatinib o sales farmaceuticamente aceptables del mismo y excipientes farmaceuticamente aceptables; la granulacion por via humeda; el mezclado del granulo con excipientes; y la compresion de la mezcla para formar un comprimido.
El documento WO 2006/054314 describe formas cristalinas I y II de mesilato de imatinib y capsulas que contienen una de estas formas junto con celulosa microcristalina, lactosa, Crospovidona, dioxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, y talco purificado. Las capsulas se preparan de la manera habitual.
El documento WO 2006/040779 se refiere a una formulacion para la administracion oral que comprende mesilato de imatinib y sus sales farmaceuticamente aceptables y sus polimorfos, hidroxipropilmetilcelulosa, bicarbonato de sodio, acido dtrico, y polivinilpirrolidona K30 en un comprimido/ mini comprimidos/ granulos de matriz preferente revestidos con una capa de revestimiento polimerica. En la formulacion, el mesilato de imatinib se puede comprimir en granulos encapsulados preparados mediante las tecnicas de extrusion y esferonizacion.
El documento WO 2006/121941, el cual se publico despues de la fecha de prioridad de la presente solicitud, describe composiciones farmaceuticas que comprenden mesilato de imatinib, hidroxipropilmetilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa.
Debido a la presencia de varios atomos de nitrogeno basicos en su estructura molecular, el imatinib se vuelve protonado facilmente en presencia de acidos. Mientras que las sales de imatinib son facilmente solubles en medio acuoso, la base libre de imatinib es menos soluble. Por lo tanto, la liberacion de imatinib a partir de formas de dosificacion convencionales, es rapida en entornos acidos y claramente mas lenta en entornos basicos. Este comportamiento puede ser desventajoso en las formas de dosificacion de liberacion sostenida, en las cuales la liberacion del compuesto activo se retrasa hasta que la forma de dosificacion alcanza el intestino, en donde el pH creciente impide la disolucion de imatinib.
Hay una necesidad de una forma de dosificacion de imatinib con alta carga de farmaco que pueda prepararse de manera simple y eficaz.
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Adicionalmente, hay una necesidad de una forma de dosificacion de imatinib a partir de la cual el principio activo se libere en forma esencialmente independiente del pH.
Adicionalmente, hay una necesidad de una forma de dosificacion de liberacion extendida que comprenda imatinib, por ejemplo, para reducir la concentracion plasmatica maxima y para mantener los niveles plasmaticos terapeuticos durante un penodo de tiempo prolongado.
Por consiguiente, la presente invencion proporciona una forma de dosificacion que comprende una mezcla procesada por fusion de
(a) una cantidad farmaceuticamente eficaz de imatinib o una sal del mismo, y
(b) por lo menos un aglutinante polimerico que tenga una temperatura de transicion vftrea Tg de desde +10 °C a 180 °C, y
(c) por lo menos un tensioactivo no ionico farmaceuticamente aceptable que tenga un HLB (del ingles: Hydrophilic-Lipophilic Balance, equilibrio hidrofilo-lipofilo) de 3,5 o menos, seleccionado de un ester de acido graso de poliol, un ester de acido graso de poliol polialcoxilado, un eter de alcohol graso polialcoxilado o una mezcla de los mismos.
El imatinib puede estar en forma de base libre o de sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
Las sales farmaceuticamente aceptables de imatinib incluyen, sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables. Los ejemplos de acidos farmaceuticamente aceptables incluyen acidos inorganicos tales como acido clorhndrico, acido sulfurico o acido fosforico, o acidos organicos carboxflicos o sulfonicos, por ejemplo acidos monocarboxflicos o dicarboxflicos alifaticos, tales como acido trifluoroacetico, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido succmico, acido maleico, acido fumarico, acido hidroximaleico, acido malico, acido tartarico, acido citrico o acido oxalico, o aminoacidos, tales como arginina o lisina, acidos carboxflicos aromaticos, tales como acido benzoico, acido 2-fenoxi-benzoico, acido 2-acetoxi-benzoico, acido salicilico, acido 4-aminsalidlico, acidos carboxflicos alifaticos aromaticos, tales como acido mandelico o acido cinamico, acidos heteroaromaticos, tales como acido nicotmico o acido isonicotmico, acidos sulfonicos alifaticos, tales como acido metan, etan o 2-hidroxietan sulfonico, o acidos sulfonicos aromaticos, por ejemplo acido bencen-, p-toluen- o naftalen-2-sulfonico. En realizaciones preferentes, se utiliza una sal de imatinib, preferentemente la sal de monomesilato de imatinib.
En general, la sal de imatinib esta presente en la forma de dosificacion en forma predominantemente cristalina. Por ejemplo, el mesilato de imatinib esta presente en forma cristalina alfa o beta, muy preferentemente, en la forma cristalina beta.
La forma de dosificacion de acuerdo con la invencion tiene preferentemente una alta carga de farmaco para proporcionar una cantidad de dosificacion diaria de imatinib en una forma que es conveniente para administrar. En particular, el imatinib o una sal del mismo esta presente en una cantidad de por lo menos el 50 % en peso, mas preferentemente por lo menos el 55 % en peso, por ejemplo por lo menos el 60 % en peso en base al peso total de la mezcla procesada por fusion. Normalmente, la cantidad de imatinib o una sal del mismo pueden variar hasta el 80 % en peso a base del peso total de la mezcla procesada por fusion. Dada la cantidad relativamente pequena de excipientes, esto permite la produccion de formas de dosificacion ffsicamente pequenas. Las formas de dosificacion de la invencion son pequenas a pesar de la alta carga de farmaco y, por lo tanto, convenientes para administrar. Esto conduce a un mejor cumplimiento del paciente.
De acuerdo con la presente invencion, la cantidad de aglutinante polimerico puede variar dentro de un intervalo de desde aproximadamente el 1 al 45 %, preferentemente del 1 al 38 %, en particular del 1 al 33 % en peso a base del peso total de la mezcla procesada por fusion.
La cantidad de tensioactivo no ionico puede variar dentro de un intervalo de desde el 5 al 20 %, por ejemplo del 7 al 10 % en peso, a base del peso total de la mezcla procesada por fusion.
La cantidad de ingredientes opcionales puede variar dentro de un intervalo de hasta el 20 % en peso, por ejemplo del 1 al 10 % en peso a base del peso total de la mezcla procesada por fusion.
Las formas de dosificacion de acuerdo con la invencion preferentemente son formas de dosificacion de liberacion sostenida. La “liberacion sostenida” se refiere a la liberacion gradual pero continua o sostenida en un penodo relativamente extendido del contenido de compuesto activo despues de ingesta oral.
En realizaciones preferentes, la liberacion del farmaco de la forma de dosificacion no es mayor que el 80 % a 1 hora, y no es menor que el 80 % a las 10 horas, cuando se prueba utilizando un aparato de cesta USP I a 100 rpm en 900 ml de acido clortndrico 0,1 a 37 °C.
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En realizaciones mas preferentes, la liberacion del farmaco de la forma de dosificacion no es mayor que el 80 % a las 2 horas, y no es menor que el 80 % a las 8 horas, cuando se prueba utilizando un aparato de cesta USP I a 50 rpm en 900 ml de acido clorlmdrico 0,1 a 37 °C.
En la dosificacion de acuerdo con la invencion, la liberacion de farmaco a partir de la forma de dosificacion puede, por ejemplo, ser esencialmente independiente del pH.
Por ejemplo, la liberacion del farmaco de la forma de dosificacion a las 8 horas da como resultado una proporcion entre un valor de liberacion a pH 6,8 con respecto a un valor de liberacion a pH 1,0 de por lo menos 0,6, cuando se prueba utilizando el aparato de cesta USP I a 50 rpm en 900 ml a 37 °C. En los ejemplos siguientes se describen tampones adecuados.
La liberacion del farmaco a partir de la forma de dosificacion a las 8 horas puede, por ejemplo, dar como resultado una proporcion de un valor de liberacion a pH 6,8 con respecto a un valor de liberacion a pH 1,0 de por lo menos 0,7, preferentemente por lo menos 0,75, en particular por lo menos 0,8.
En general, el aglutinante polimerico empleado en la invencion tiene una temperatura de transicion vftrea Tg de por lo menos aproximadamente +10 °C, preferentemente por lo menos aproximadamente +25 °C, muy preferentemente desde aproximadamente 40 °C a 180 °C. Los metodos para determinar los valores Tg de polfmeros organicos se describen en “Introduction to Physical Polymer Science”, 2a Edicion por L. H. Sperling, publicado por John Wiley & Sons, Inc., 1992. El valor Tg puede calcularse como la suma ponderada de los valores Tg para homopolfmeros obtenidos cada uno de los monomeros individuales i que conforman el polfmero, es decir, Tg = I Wi Xi en el cual W es el porcentaje en peso de monomero i en el polfmero organico y X es el valor Tg para el homopolfmero obtenido del monomero i. Los valores Tg para los homopolfmeros se indican en “Polymer handbook”, 2a Edicion por J. Brandrup y E. H. Immergut, Editores, publicado por John Wiley & Sons.
Los polfmeros farmaceuticamente aceptables son los siguientes:
homopolfmeros y copolfmeros de N-vinilactamas, en particular homopolfmeros y copolfmeros de N- vinilpirrolidona, por ejemplo, polivinilpirrolidona (PVP), copolfmeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo o propionato de vinilo,
esteres de celulosa y eteres de celulosa, en particular metilcelulosa y etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, en particular hidroxipropilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosas, en particular hidroxipropilmetilcelulosa, ftalatos o succinatos de celulosa, en particular ftalato acetato de celulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa o ftalato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa;
oxidos de polialquileno de alto peso molecular tales como oxido de polietileno y oxido de polipropileno y copolfmeros de oxido de etileno y oxido de propileno,
poliacrilatos y polimetacrilatos tales como copolfmeros de acido metacnlico/acrilato de etilo, copolfmeros de acido metacnlico/metacrilato de metilo, copolfmeros de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poli(acrilatos de hidroxialquilo), poli(metacrilatos de hidroxialquilo),
poliacrilamidas,
polfmeros de acetato de vinilo tales como copolfmeros de acetato de vinilo y acido crotonico, acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado (tambien denominado como alcohol polivimlico parcialmente hidrolizado),
alcohol polivimlico,
oligosacaridos y polisacaridos tales como carragenanos, galactomananos, y xantanos, o mezclas de uno o mas de los mismos.
De estos, son particularmente preferentes los homopolfmeros o copolfmeros de vinilpirrolidona, por ejemplo, polivinilpirrolidona con valores K de Fikentscher de 12 a 100, preferentemente de 17 a 30, o copolfmeros del 30 al 70 % en peso de N-vinilpirrolidona (VP) y del 70 al 30 % en peso de acetato de vinilo (VA), tal como, por ejemplo un copolfmero del 60 % en peso de VP y el 40 % en peso de VA.
Evidentemente es posible emplear mezclas de dichos polfmeros.
Aglutinantes polimericos preferentes se seleccionan del grupo que consiste en derivados de celulosa, en particular hidroxipropilcelulosa y etilcelulosa, y homopolfmeros o copolfmeros de vinilpirrolidona, y mezclas de los mismos.
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Se cree que el aglutinante polimerico, ademas de proporcionar integridad ffsica y resistencia mecanica suficiente a las formas de dosificacion, actua como un retardante de la liberacion.
La expresion “tensioactivo farmaceuticamente aceptable” como se utiliza en el presente documento se refiere a un tensioactivo no ionico farmaceuticamente aceptable. El tensioactivo puede efectuar una emulsificacion instantanea del principio activo liberado a partir de la forma de dosificacion y/o evitar la precipitacion del principio activo en los fluidos lfquidos acuosos del tracto gastrointestinal.
Los tensioactivos preferentes se seleccionan de esteres de acidos grasos de poliol tales como, por ejemplo, monoesteres o diesteres de acidos grasos de alquilenglicol, o esteres de acidos grasos de sorbitan; esteres de acidos grasos de poliol polialcoxilados tales como, por ejemplo, gliceridos polialcoxilados, esteres de acidos grasos de sorbitan polialcoxilados o esteres de acidos grasos de polialquilenglicoles, o eteres polialcoxilados de alcoholes grasos.
Una cadena de acidos grasos en estos compuestos comprende habitualmente de 8 a 22 atomos de carbono. El poliol puede ser un diol tal como etilenglicol o propilenglicol, un triol tal como glicerol, o un poliol superior como sorbitan. Los bloques de oxido de polialquileno comprenden en promedio de 2 a 100, por ejemplo, de 4 a 50 de oxido de alquileno, preferentemente unidades de oxido de etileno, por molecula.
Los esteres de acidos grasos de alquilenglicol adecuados son monoesteres de acidos grasos de alquilenglicol, diesteres de acidos grasos de alquilenglicol, o mezclas de monoesteres y diesteres de acidos grasos de alquilenglicol. Un monoester de acido graso de alquilenglicol preferente es un monoester de acido graso de propilenglicol, tal como lauratos de propilenglicol (disponible bajo el nombre comercial LAUROGLYCOL®, espedficamente LAUROGLYCOL® 90, o lAuROGLYCOL® FCC de Gattefosse, Francia). Un diester de acido graso de alquilenglicol preferente es un dicaprilocaprato de propilenglicol (disponible bajo el nombre comercial LABrAfAC® PG de Gattefosse Francia).
Los esteres de acidos grasos de sorbitan adecuados son monolaurato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, monooleato de sorbitan, triestearato de sorbitan, trioleato de sorbitan, monoesterarato de sorbitan, monolaurato de sorbitan o monooleato de sorbitan.
Los ejemplos de esteres de acidos grasos de sorbitan polialcoxilados adecuados son monolaurato de polioxietileno (20) sorbitan, monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitan, monoestearato de polioxietileno (20) sorbitan, monooleato de polioxietileno (20) sorbitan, triestearato de polioxietileno (20) sorbitan, trioleato de polioxietileno (20) sorbitan, monoestearato de polioxietileno (4) sorbitan, monolaurato de polioxietileno (4) sorbitan o monooleato de polioxietileno (4) sorbitan.
Los gliceridos polialcoxilados adecuados se obtienen por ejemplo mediante la alcoxilacion de gliceridos naturales o hidrogenados, o mediante la transesterificacion de gliceridos naturales o hidrogenados con polialquilenglicoles. Los ejemplos comercialmente disponibles son ricinoleato de polioxietileno glicerol 35, trihidroxiestearato de polioxietileno glicerol 40 (Cremophor® RH40, BASF AG), y gliceridos polialcoxilados tales como los que pueden obtenerse bajo los nombres registrados Gelucire® y Labrafil® de Gattefosse, por ejemplo, Gelucire® 44/14 (gliceridos de lauroil macrogol 32 preparados mediante la transesterificacion de aceite de semilla de palma hidrogenado con PEG 1500), Gelucire® 50/13 (gliceridos de estearoil macrogol 32, preparados mediante la transesterificacion de aceite de palma hidrogenado con PEG 1500) o Labrafil M 1944 CS (gliceridos de oleoil macrogol 6 preparados por transesterificacion de aceite de semilla de albaricoque con PEG 300).
Un ester de acido graso adecuado de polialquilenglicoles es, por ejemplo, PEG 660 de acido hidroxiestearico (ester poliglicolico de acido 12-hidroxiestearico (70 % molar) con 30 % molar de etilenglicol).
Los eteres polialcoxilados adecuados de alcoholes grasos son, por ejemplo, eter cetilesteanlico de macrogol 6 o eter cetilesteanlico de macrogol 25.
Entre los tensioactivos no ionicos es preferente un monoester o diester de acido graso de propilenglicol o una mezcla de los mismos.
El tensioactivo no ionico tiene un HLB de 3,5 o menos, muy preferentemente 2,5 o menos. El sistema HLB (Fielder, H. B., Encyclopedia of Excipients, 5a Edicion, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002)) atribuye valores numericos a tensioactivos, recibiendo las sustancias lipofilas valores de HLB menores y recibiendo las sustancias hidrofilas recibiendo valores de HBL mayores. Un tensioactivo preferente que tiene un valor de HLB de aproximadamente 2 es un dicaprilocaprato de propilenglicol (disponible bajo el nombre comercial LABRAFAC® PG). Como se muestra en los ejemplos siguientes, la incorporacion del tensioactivo no ionico que tiene un HLB de 3,5 o menor, permite la fabricacion de una forma de dosificacion de imatinib con liberacion de farmaco esencialmente independiente del pH.
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Puede incorporarse un plastificante en la mezcla procesada por fusion para reducir la temperatura de transicion vftrea y la viscosidad de fusion del aglutinante polimerico.
Los plastificantes utiles en la presente invencion comprenden compuestos organicos, preferentemente no volatiles, tales como, por ejemplo, alcanoles C7-C30, etilenglicol, propilenglicol, glicerol, trimetilolpropano, trietilenglicol, butandioles, pentanoles tales como pentaeritritol y hexanoles, polialquilenglicoles, que tienen preferentemente un peso molecular de 200 a 1000, tal como, por ejemplo, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 300, PEG 400), polipropilenglicoles y polietilen/propilenglicoles, siliconas, esteres carboxflicos aromaticos (por ejemplo, ftalatos de dialquilo, esteres trimeltticos, esteres benzoicos, esteres tereftalicos) o bien esteres dicarboxflicos alifaticos (por ejemplo, adipatos de dialquilo, esteres sebacicos, esteres acelaicos, esteres cftricos y tartaricos, en particular citrato de trietilo), esteres de acidos grasos tales como monoacetato, diacetato o triacetato de glicerol o bien sulfosuccinato de dietilo sodico. Los plastificantes particularmente preferentes se seleccionan del grupo que consiste en triacetato de glicerilo, citrato de trietilo, polietilenglicol y mezclas de los mismos.
Es preferente que la cantidad de plastificante sea de menos del 20 % en peso, preferentemente de menos del 10 % en peso a base del peso total de la mezcla procesada por fusion.
La mezcla procesada por fusion puede comprender ingredientes opcionales. Estos ingredientes opcionales incluyen rellenos, disgregantes, lubricantes, emolientes, colorantes, saborizantes y conservantes farmaceuticamente aceptables. Estos terminos en la tecnica son generalmente conocidos para los expertos. Estos ingredientes opcionales se seleccionan de tal manera que sean compatibles con el(los) ingrediente(s) activo(s) y los demas ingredientes utilizados.
Preferentemente, se utilizan uno o varios emolientes en la mezcla procesada por fusion. Como emolientes, se puede utilizar uno o varios de los siguientes: sflice coloidal, por ejemplo Aerosil® 200, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidon, talco, estearatos de magnesio y calcio, fumarato de estearilo sodico y similares. Preferentemente, se utilizan sflice coloidal y/o fumarato de estearilo sodico. El emoliente se utiliza de forma adecuada en una cantidad del 0,05 al 5 % en peso a base del peso total de la mezcla procesada por fusion.
“Procesamiento por fusion” se refiere a una transicion en un estado viscoso o pastoso en el cual es posible que un componente se vuelva homogeneamente integrado en el otro. El procesamiento por fusion produce una masa moldeable cohesiva. Habitualmente, el procesamiento por fusion implica el calentamiento de una mezcla de los componentes especificados arriba a una temperatura por arriba de la temperatura de ablandamiento del aglutinante polimerico. La temperatura de ablandamiento puede ser un tanto inferior que la temperatura de ablandamiento intrmseca del aglutinante polimerico debido a la presencia de plastificantes y/o al hecho que el tensioactivo no ionico puede ejercer un efecto plastificante. La temperatura de ablandamiento puede definirse como la temperatura a la cual el aglutinante polimerico experimenta un cambio en la velocidad de disminucion de la viscosidad en funcion de la temperatura. Durante la etapa de procesamiento por fusion, la temperatura de calentamiento no excede la temperatura de fusion del imatinib o de la sal de imatinib.
La mezcla de los componentes puede tener lugar antes, durante o despues del calentamiento. Por ejemplo, pueden mezclarse primero los componentes y despues fundirse, o mezclarse y fundirse de forma simultanea. Habitualmente, la masa se homogeneiza para dispersar los principios activos de forma eficaz. Tambien puede ser conveniente fundir primero el aglutinante polimerico y despues combinary homogeneizar los principios activos.
Habitualmente, la temperatura a la cual se lleva a cabo el procesamiento por fusion se encuentra en el intervalo de 70 a 250 °C, preferentemente de 80 a 180 °C y muy preferentemente de 100 a 140 °C.
El procesamiento por fusion tiene lugar en un aparato habitual para este proposito. Son particularmente adecuadas las extrusoras o las amasadoras. Las extrusoras adecuadas incluyen extrusoras de un solo tornillo, extrusoras de tornillos de interaccion, o bien extrusoras de tornillos multiples, preferentemente, extrusoras de doble tornillo, que pueden girar en el mismo sentido o bien en sentido contrario y, de forma opcional, estar equipadas con discos de amasamiento u otros elementos de tornillo para mezclar o dispersar la fusion. Se observara que las temperaturas de trabajo se determinaran tambien por el tipo de extrusora o el tipo de configuracion dentro de la extrusora utilizada. Parte de la energfa necesaria para fundir y mezclar los componentes en la extrusora puede proporcionarse mediante elementos de calentamiento. Sin embargo, la friccion y el corte del material en la extrusora tambien pueden proporcionar una cantidad sustancial de energfa a la mezcla y ayudar a la formacion de una fusion homogenea de los componentes. Se puede aplicar vacfo en por lo menos una seccion de la extrusora para retirar disolventes residuales, por ejemplo agua, para evitar incompatibilidades entre los excipientes y el principio activo, o impactos negativos sobre la estabilidad de la formulacion, por ejemplo, la dureza de unidades de dosificacion unica, o la degradacion del principio activo.
El procesamiento por fusion se lleva a cabo preferentemente mediante extrusion por fusion, es decir, mediante el uso de una extrusora. El proceso de extrusion por fusion comprende las siguientes etapas:
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(a) mezclar y calentar imatinib o una sal del mismo, por lo menos un aglutinante polimerico, y por lo menos un tensioactivo no ionico farmaceuticamente aceptable, y de forma opcional ingredientes adicionales para obtener una masa moldeable cohesiva; y
(b) empujar la masa a traves de un troquel.
De acuerdo con la invencion, la masa moldeable cohesiva preferentemente esta formada de manera directa. El termino “formacion directa” se entiende que significa a un proceso que implica dar directamente a la masa la forma deseada de la forma de dosificacion; y permitir la solidificacion de la masa. Tal proceso se contrapone con el modo convencional de uso de un granulado (por ejemplo, un granulado obtenido mediante un proceso de granulacion por via humeda o un granulado obtenido mediante un proceso de granulacion por fusion), el cual se combina despues con excipientes y se comprime o compacta para formar un comprimido. Evidentemente, la ventaja del proceso de formacion directa se encuentra en la eliminacion de varias etapas de proceso. Normalmente, los comprimidos moldeados por compresion/compactacion se caracterizan por que tienen una fase interna (que corresponde a las partfculas granuladas preformadas) y una fase externa que rodea y que mantiene unida la fase interna. Ademas de las faltas de homogeneidad ya presentes en la masa moldeable cohesiva, las formas de dosificacion formadas de manera directa consisten esencialmente en una fase unica.
Los expertos en la materia conocen varios procesos de formacion directa, entre los cuales son preferentes el calandrado, el moldeado por inyeccion, y la termoformacion.
El calandrado indica a un proceso donde la masa moldeable cohesiva se introduce en una calandria con dos rodillos de giro en sentido contrario con depresiones mutuamente correspondientes en sus superficies. Se puede lograr un amplio intervalo de formas de dosificacion mediante la utilizacion de rodillos con formas de depresiones distintas. Los procesos adecuados se describen, por ejemplo, en los documentos EP 0799013, EP 0802779, o EP 1135092.
El moldeado por inyeccion indica a un proceso donde la masa moldeable se inyecta a alta presion en un molde, que es la inversa de la forma deseada. Los metodos adecuados se describen en el documento WO 01/43943.
La termoformacion indica procesos donde una mezcla en polvo se coloca en una cavidad de molde y se calienta a una temperatura de formacion para inducir la sinterizacion de la mezcla. La masa moldeable cohesiva asf formada adopta la forma de la cavidad de molde. Posteriormente, la forma de dosificacion moldeada se solidifica. Se puede ayudar a la deformacion de la mezcla mediante el uso de una herramienta de troquelado calentada. Se describen metodos adecuados en el documento WO 05/016313.
Las formas de dosificacion pueden variar de forma y, por ejemplo, pueden tener una forma redonda, ovalada, alargada, cilmdrica o cualquier otra forma adecuada. Para facilitar la ingesta por un mairnfero de tal forma de dosificacion, es ventajoso dar a la forma de dosificacion una forma apropiada. Los comprimidos grandes que se pueden tragar comodamente son, por lo tanto, preferentemente alargados en lugar de redondeados.
Un revestimiento de pelfcula sobre la forma de dosificacion contribuye adicionalmente a la facilidad con la cual puede ingerirse. Un revestimiento de pelfcula mejora tambien el sabor y proporciona un aspecto elegante. Si se desea, el revestimiento de pelfcula puede ser un revestimiento enterico. El revestimiento de pelfcula incluye habitualmente un material formador de pelfcula polimerico tal como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y copolfmeros de acrilato o metacrilato. Ademas de un polfmero formador de pelfcula, el revestimiento de pelfcula pude comprender adicionalmente un plastificante, por ejemplo, polietilenglicol, un tensioactivo, por ejemplo, un tipo de Tween® y, opcionalmente, un pigmento, por ejemplo, dioxido de titanio u oxidos de hierro. El revestimiento de pelfcula puede comprender tambien talco como antiadhesivo. El revestimiento de pelfcula representa habitualmente menos que aproximadamente el 5 % en peso de la forma de dosificacion.
Las formas de dosificacion de acuerdo con la invencion presentan resistencia a la abrasion y dureza mejoradas.
Las formas de dosificacion de acuerdo con la invencion son utiles para la indicacion humana de imatinib, tal como tratamiento antitumoral, por ejemplo, tratamiento de trastornos proliferativos no malignos y malignos, por ejemplo, leucemias, gliomas, sarcomas, tumores de prostata, mama, gastrointestinales, pulmonares, de ovario.
Las figuras adjuntas y los siguientes ejemplos no limitativos ilustran la invencion.
Las Figuras 1 a 5 muestran la liberacion de farmaco de formas de dosificacion de acuerdo con la invencion a distintos valores de pH.
Ejemplos
Los componentes indicados en la Tabla I a continuacion se mezclaron utilizando un mezclador de alto corte. Los excipientes lfquidos se granularon con las materias primas solidas. Despues se alimento la mezcla en polvo en una extrusora de dos tornillos (Rheomex PTW 16, Thermo Electron, Karlsruhe, Alemania) a una velocidad de 0,8 kg/hora y a una temperatura de procesamiento de 130 °C. Se alimento el extrudado en una calandria con dos rodillos de giro
en sentido contrario que teman cavidades mutuamente correspondientes en sus superficies. Se obtuvieron asf comprimidos alargados de aproximadamente 1200 mg (que corresponde a 800 mg de base libre de imatinib) de 18,8 mm de longitud y de 9,55 mm de diametro.
5 Las propiedades de liberacion de las formas de dosificacion resultantes se midieron con un aparato de disolucion (cesta rotatoria) de acuerdo con USP, a 100 rpm y a 37 °C. El volumen del medio de disolucion fue de 900 ml. Como medios de disolucion se utilizaron acido clorhndrico 0,1 mol/l (pH 1,0); acetato de sodio 50 mmol/l (pH 4,5) y dihidrogeno fosfato de potasio 50 mmol/l (pH 6,8). Se retiraron muestras de 10 ml a las 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, y 8 horas. Despues de dilucion con un volumen apropiado de acido clorhndrico 0,1 mol/l, las muestras se analizaron mediante 10 espectrofotometna UV a 264 nm.
Los resultados de los estudios de disolucion se muestran en las figuras 1 a 5.
Tabla I
Ingrediente
Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo 5
Mesilato de imatinib
80 80 80 80 80
Klucel EF1
10 10 10
Klucel MF1
10
Ethocel V1002
2 1
Kollidon SR3
12
Lauroglycol FCC4
7 7
Lauroglycol 904
7
Labrafac PG5
7 5
Estearil fumarato sodico
1 2 3 3 3
1) Hidroxipropilcelulosa 2) Etilcelulosa 3) Acetato de polivinilo 80/polivinilpirrolidona 19 4) Monolaurato de propilenglicol 5) Dicaprilocaprato de propilenglicol
15

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Una forma de dosificacion, que comprende una mezcla procesada por fusion de
    (a) una cantidad farmaceuticamente eficaz de imatinib o una sal del mismo,
    (b) por lo menos un aglutinante polimerico que tiene una temperature de transicion vttrea Tg de desde +10 °C a 180 °C, y
    (c) por lo menos un tensioactivo no ionico farmaceuticamente aceptable que tiene un HLB de 3,5 o menos, seleccionado de un ester de acido graso de poliol, un ester de acido graso de poliol polialcoxilado, un eter de alcohol graso polialcoxilado o una mezcla de los mismos.
  2. 2. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, donde el imatinib o una sal del mismo esta presente en una cantidad de por lo menos el 50 % en peso a base del peso total de la mezcla procesada por fusion.
  3. 3. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1 o 2, que esta formada directamente.
  4. 4. La forma de dosificacion de la reivindicacion 3, donde la formacion directa se lleva a cabo mediante calandrado, moldeado por inyeccion, o termoformacion.
  5. 5. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, donde el tensioactivo no ionico es un mono o diester de acido graso de propilenglicol o una mezcla de los mismos.
  6. 6. La forma de dosificacion de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el tensioactivo no ionico tiene un HLB de 2,5 o menos.
  7. 7. La forma de dosificacion de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el aglutinante polimerico se selecciona del grupo que consiste en esteres de celulosa, eteres de celulosa, hidroxialquilcelulosas, hidroxialquilalquilcelulosas, ftalatos de celulosa, succinatos de celulosa y homo o copolfmeros de vinilpirrolidona, y mezclas de los mismos.
  8. 8. Un metodo para preparar la forma de dosificacion de la reivindicacion 1, comprendiendo el metodo:
    (a) mezclar y calentar imatinib o una sal del mismo, dicho aglutinante polimerico y dicho tensioactivo no ionico farmaceuticamente aceptable, y opcionalmente ingredientes adicionales para obtener una masa moldeable cohesiva; y
    (b) empujar la masa a traves de un troquel.
  9. 9. El metodo de la reivindicacion 8, que comprende llevar la masa moldeable cohesiva directamente a la forma deseada de la forma de dosificacion.
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