BRPI0718523B1 - Forma de dosagem, e, método para preparar a forma de dosagem - Google Patents

Abstract

forma de dosagem, e, método para preparar a forma de dosagem. a invenção proporciona uma forma de dosagem, compreendendo uma mistura processada em fusão de (a) uma quantidade farmaceuticamente efetiva de imatinib ou de um sal do mesmo, (b) pelo manos um aglutinante polimérico, e (c) pelo menos um tensoativo não-iônico farmaceuticamente aceitável. a invenção proporcionas formas de dosagem de imatinib com alta carga de droga que podem ser preparadas em uma maneira simples e eficiente, formas de dosagem de imatinib das quais o princípio ativo é liberado em uma maneira essencialmente independente do ph, e formas de dosagem de imatinib de liberação prolongada.

Description

[0001] A presente invenção refere-se às formas de dosagem farmacêuticas compreendendo imatinib ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0002] Imatinib é um inibidor de proteína tirosina cinase (PTK) usado para o tratamento de distúrbios proliferativos malignos e não-malignos tais como leucemia mielóide crônica (CML) e tumores estromais gastrointestinais (GIST). O nome químico de imatinib é 4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)- pirimidin-2-il-amino)-fenil]-benzamida e tem a fórmula (I)

[0003] Base livre de Imatinib e seus sais aceitáveis são mostrados no Pedido de Patente Européia 0564409. Mesilato de Imatinib e formas cristalinas alfa e beta de mesilato de Imatinib são mostrados em Pedido de Patente Internacional WO 99/03854.

[0004] WO 03/090720 mostra um tablete compreendendo de 30 a 80% em peso de imatinib baseado no peso total do tablete. O tablete é preparado por um processo de multietapas que compreende as etapas de misturar imatinib ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e excipientes farmaceuticamente aceitáveis; granular a úmido; misturar o granulado com excipientes; e comprimir a mistura para formar um tablete.

[0005] Devido à presença de vários átomos de nitrogênio básicos em sua estrutura molecular, imatinib prontamente se torna protonado na presença de ácidos. Enquanto que sais de imatinib são prontamente solúveis em meios aquosos, base livre de imatinib é menos solúvel. Portanto, liberação de imatinib de formas de dosagem convencionais é rápida em ambientes ácidos e marcantemente mais lenta em ambientes básicos. Este comportamento pode ser desvantajoso em formas de dosagem de liberação prolongada nas quais liberação do composto ativo é retardada até quando a forma de dosagem alcança o intestino onde o pH crescente impede a dissolução de imatinib.

[0006] Há uma necessidade de uma forma de dosagem de imatinib com alta carga de droga que possa ser preparada em uma maneira simples e eficiente.

[0007] Ademais, há uma necessidade de uma forma de dosagem de imatinib da qual o princípio ativo é liberado em uma maneira essencialmente independente do pH.

[0008] Ademais, há uma necessidade de uma forma de dosagem de liberação prolongada compreendendo imatinib, por exemplo, para reduzir a concentração plásmica de pico e para manter níveis plásmicos terapêuticos por um período de tempo prolongado.

[0009] Conseqüentemente, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem, compreendendo uma mistura processada em fusão de a) uma quantidade farmaceuticamente efetiva de imatinib ou de um seu sal, e b) pelo menos um aglutinante polimérico, e c) pelo menos um tensoativo não-iônico farmaceuticamente aceitável.

[0010] Imatinib pode estar na forma de base livre ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0011] Sais farmaceuticamente aceitáveis de imatinib incluem, mas não são limitados a, sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, ou ácidos orgânicos carboxílicos ou sulfônicos, por exemplo ácidos mono- ou di-carboxílicos alifáticos, tais como ácido trifluoro-acético, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido hidróxi-maleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico ou ácido oxálico, ou aminoácidos tais como arginina ou lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tais como ácido benzóico, ácido 2-fenóxi-benzóico, ácido 2- acetóxi-benzóico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácidos carboxílicos aromático-alifáticos, tais como ácido mandélico ou ácido cinâmico, ácidos heteroaromáticos, tais como ácido nicotínico ou ácido isonicotínico, ácidos sulfônicos alifáticos, tal como ácido metano-, etano-, ou 2-hidróxi-etano-sulfônico, ou ácidos sulfônicos aromáticos, por exemplo ácido benzeno-, p-tolueno- ou naftaleno-2- sulfônico.

[0012] Em modalidades preferidas, um sal de imatinib é usado, preferivelmente o sal de monomesilato de imatinib.

[0013] Em geral, o sal de imatinib está presente na forma de dosagem em forma predominantemente cristalina. Por exemplo mesilato de imatinib está presente na forma cristalina alfa ou beta, mais preferivelmente, na forma cristalina beta.

[0014] A forma de dosagem de acordo com a invenção preferivelmente tem uma alta carga de droga para proporcionar uma quantidade de dosagem diária de imatinib em uma forma que é conveniente para administrar. Em particular, imatinib ou um seu sal está presente em uma quantidade de pelo menos 50% em peso, mais preferivelmente pelo menos 55% em peso, e. g. pelo menos 60% em peso baseada no peso total da mistura processada em fusão. Tipicamente, a quantidade de imatinib ou de um seu sal pode variar até 80% em peso baseada no peso total da mistura processada em fusão. Dada a quantidade relativamente pequena de excipientes isto permite a produção de formas de dosagem fisicamente pequenas. As formas de dosagem da invenção são, não obstante a alta carga de droga, pequenas, e portanto, convenientes para administrar. Isto acarreta uma melhor aquiescência do paciente.

[0015] De acordo com a presente invenção, a quantidade de aglutinante polimérico pode variar dentro de uma faixa de cerca de 1 a 45%, preferivelmente1 a 38 %, em particular 1 a 33% em peso baseada no peso total da mistura processada em fusão.

[0016] A quantidade de tensoativo não-iônico pode variar dentro de uma faixa de 5 a 20%, e. g. 7 a 10% em peso baseada no peso total da mistura processada em fusão.

[0017] A quantidade de ingredientes opcionais pode variar dentro de uma faixa de até 20%, e. g. 1 a 10% em peso baseada no peso total da mistura processada em fusão.

[0018] As formas de dosagem de acordo com a invenção preferivelmente são formas de dosagem de liberação prolongada. "Liberação prolongada" refere-se à liberação gradual mas contínua ou liberação prolongada durante um período de tempo relativamente estendido do conteúdo do composto ativo após ingestão oral.

[0019] Em modalidades preferidas, a liberação de droga da forma de dosagem não é maior do que 80% em 1 hora, e não menor do que 80% em 10 horas, quando testada usando aparelhagem de cesta USP I a 100 rpm em 900 mL de ácido clorídrico 0,1 [sic] a 37°C.

[0020] Em modalidades mais preferidas, a liberação de droga da forma de dosagem é não maior do que 80% em 2 horas, e não menor do que 80% em 8 horas, quando testada usando aparelhagem de cesta USP I a 50 rpm em 900 mL de ácido clorídrico 0,1 [sic] a 37°C.

[0021] Em modalidades preferidas da dosagem de acordo com a invenção, a liberação de droga da forma de dosagem é essencialmente independente do pH.

[0022] Por exemplo, a liberação de droga da forma de dosagem em 8 horas resulta em uma razão de um valor de liberação em pH 6,8 relativo a um valor de liberação em pH 1,0 de pelo menos 0,6, quando testada usando aparelho de cesta USP I a 50 rpm em 900 mL a 37°C. Tampões adequados tendo [sic] são descritos nos exemplos que seguem.

[0023] Em modalidades preferidas, a liberação de droga da forma de dosagem em 8 horas resulta em uma razão de um valor de liberação em pH 6,8 relativo a um valor de liberação em pH 1,0 de pelo menos 0,7, preferivelmente de pelo menos 0,75, em particular de pelo menos 0,8.

[0024] Geralmente, o aglutinante polimérico utilizado na invenção tem uma temperatura de transição vítrea Tg de pelo menos cerca de +10°C, preferivelmente pelo menos cerca de +25°C, muito mais preferivelmente de cerca de 40°C a 180°C. Métodos para determinar os valores de Tg de polímeros orgânicos são descritos em "Introduction to Physical Polymer Science", 2a Edição de L.H. Sperling, publicado por John Wiley & Sons, Inc., 1992. O valor de Tg pode ser calculado como a soma ponderada dos valores de Tg para homopolímeros derivados de cada um dos monômeros individuais i que compõem o polímero, i.e. Tg = ∑ Wi Xi onde W é a percentagem em peso de monômero i no polímero orgânico e X é o valor de Tg para o homopolímero derivado do monômero i. Valores de Tg para os homopolímeros são indicados em "Polymer Handbook", 2a Edição de J. Brandrup e E.H. Immergut, Editores, publicado por John Wiley & Sons, Inc., 1975.

[0025] Polímeros farmaceuticamente aceitáveis adequados são os seguintes: homopolímeros e copolímeros de N-vinil-lactamas, em particular homopolímeros e copolímeros de N-vinil-pirrolidona, e.g. poli(vinil-pirrolidona) (PVP), copolímeros de N-vinil-pirrolidona e acetato de vinila ou propionato de vinila,ésteres de celulose e éteres de celulose, em particular metil-celulose e etil-celulose, hidróxi-alquil-celuloses, em particular hidróxi-propil-celulose, hidróxi- alquil-alquil-celuloses, em particular hidróxi-propil-metil-celulose, succinatos ou ftalatos de celulose, em particular ftalato acetato de celulose e ftalato de hidróxi- propil-metil-celulose, succinato de hidróxi-propil-metil-celulose, succinato acetato de hidróxi-propil-metil-celulose ou ftalato acetato de hidróxi-propil-metil-celulose; poli(óxidos de alquileno) de peso molecular alto tais como poli(óxido de etileno) e poli(óxido de propileno) e copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, poliacrilatos e polimetacrilatos tais como copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etila, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metila, copolímeros de metacrilato de butila/metacrilato de 2-dimetil-amino-etila, poli(acrilatos de hidróxi-alquila), poli(metacrilatos de hidróxi-alquila), poliacrilamidas, polímeros de acetato de vinila tais como copolímeros de acetato de vinila e ácido crotônico, poli(acetato de vinila) parcialmente hidrolisado (também chamado de poli(vinil-álcool) parcialmente hidrolisado), poli(vinil-álcool), oligo- e polissacarídeos tais como carragenanos, galactomananas e xantanas, ou misturas de um ou mais dos mesmos.

[0026] Destes, homo- ou copolímeros de vinil-pirrolidona são particularmente preferidos, e.g. poli(vinil-pirrolidona) com valores de K de Fikentscher de 12 a 100, preferivelmente17 a 30, ou copolímeros de 30 a 70% em peso de N-vinil-pirrolidona (VP) e 70 a 30% em peso de acetato de vinila (VA), tal como, por exemplo, um copolímero de 60% em peso de VP e 40% em peso de VA.

[0027] Claro que é possível a utilização de misturas de ditos polímeros.

[0028] Aglutinantes poliméricos preferidos são selecionados do grupo consistindo de derivados de celulose, em particular hidróxi-propil-celulose e etil- celulose, e homo- ou copolímeros de vinil-pirrolidona, e suas misturas.

[0029] Acredita-se que o aglutinante polimérico, à parte da concessão de integridade física e de resistência mecânica suficiente às formas de dosagem, atua como um retardante de liberação.

[0030] O termo "tensoativo farmaceuticamente aceitável" como aqui usado refere-se a um tensoativo não-iônico farmaceuticamente aceitável. O tensoativo pode realizar uma emulsificação instantânea do ingrediente ativo liberado da forma de dosagem e/ou prevenir precipitação do ingrediente ativo nos fluidos aquosos do trato gastrintestinal.

[0031] Tensoativos preferidos são selecionados de ésteres de ácido graxo de poliol tais como, por exemplo mono- ou di-ésteres de ácido graxo-alquileno-glicol, ou ésteres de sorbitano-ácido graxo; ésteres de ácido graxo-poliol polialcoxilado tais como, por exemplo, ésteres de ácido graxo-sorbitano polialcoxilada, glicerídeos polialcoxilados, ou ésteres de ácido graxo de poli(alquileno-glicóis), ou éteres polialcoxilados de alcoóis graxos.

[0032] Uma cadeia de ácido graxo nestes compostos ordinariamente compreende de 8 a 22 átomos de carbono. O poliol pode ser um diol tal como etileno-glicol ou propileno-glicol, um triol tal como glicerol, ou poliol superior tal como sorbitano. Os blocos de poli(óxido de alquileno) compreendem em média de 2 a 100, e. g. de 4 a 50 unidades de óxido de alquileno, preferivelmente unidades de óxido de etileno, por molécula.

[0033] Ésteres de ácido graxo-alquileno-glicol adequados são monoésteres de ácido graxo-alquileno-glicol, diésteres de ácido graxo-alquileno-glicol, ou misturas de mono- e diésteres de ácido graxo-alquileno-glicol. Um monoéster de ácido graxo- alquileno-glicol preferido é um monoéster de ácido graxo-propileno-glicol, tal como lauratos de propileno-glicol (disponível sob o nome comercial LAUROGLYCOL®, a saber LAUROGLYCOL® 90, ou LAUROGLYCOL® FCC de Gattefosse, França). Um diéster de ácido graxo-alquileno-glicol preferido é um dicaprilocaprato de propileno- glicol (disponível sob o nome comercial LABRAFAC® PG de Gattefosse, França).

[0034] Ésteres de ácido graxo-sorbitano são monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, mono-oleato de sorbitano, triestearato de sorbitano, trioletato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monolaurato de sorbitano ou mono-oleato de sorbitano.

[0035] Exemplos de ésteres de ácido graxo-sorbitano polialcoxilada adequados são monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano, monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitano, monoestearato de polioxietileno (20) sorbitano, mono-oleato de polioxietileno (20) sorbitano, triestearato de polioxietileno (20) sorbitano, trioleato de polioxietileno (20) sorbitano, monoestearato de polioxietileno (4) sorbitano, monolaurato de polioxietileno (4) sorbitano ou mono-oleato de polioxietileno (4) sorbitano.

[0036] Glicerídeos polialcoxilados adequados são obtidos por exemplo por alcoxilação de glicerídeos naturais ou hidrogenados ou por transesterificação de glicerídeos naturais ou hidrogenados com poli(alquileno-glicóis). Exemplos comercialmente disponíveis são ricinoleato de poli(oxietileno-glicerol) 35, tri-hidróxi- estearato de poli(oxietileno-glicerol) 40 (Cremophor® RH40, BASF AG) e glicerídeos polialcoxilados como aqueles obteníveis sob os nomes comerciais Gelucire® e Labrafil® de Gattefosse, e.g. Gelucire®44/14 (glicerídeos de lauroil macrogol 32 preparados por transesterificação de óleo de semente de palmeira hidrogenado com PEG 1500), Gelucire® 50/13 (glicerídeos de estearoil macrogol 32, preparados por transesterificação de óleo de palmeira hidrogenado com PEG 1500) ou Labrafil M1944 CS (glicerídeos de oleoil macrogol 6 preparados por transesterificação de óleo de semente de albricoque com PEG 300).

[0037] Um éster de ácido graxo de poli(alquileno-glicóis) adequado é, por exemplo, ácido PEG 660 hidróxi-esteárico (poliglicol-éster de ácido 12-hidróxi- esteárico (70% em mol) com 30% em mol de etileno-glicol).

[0038] Éteres polialcoxilados de alcoóis graxos adequados são, por exemplo, macrogol 6 cetil-estearil-éter ou macrogol 25 cetil-estearil-éter.

[0039] Dentre os preferidos o tensoativo não-iônico é um mono ou diéster de ácido graxo-propileno-glicol ou uma sua mistura.

[0040] Em modalidades preferidas, o tensoativo não-iônico tem um HLB de 4 ou menor, preferivelmente 3,5 ou menos, mais preferivelmente 2,5 ou menor. O sistema HLB (Fiedler, H.B., Encyclopedia of Excipients, 5th ed., Aulendorf: ECV-Editio- Cantor-Verlag (2002)) atribui valores numéricos aos tensoativos, com substâncias lipofílicas recebendo valores de HLB menores e substâncias hidrofílicas recebendo valores de HLB maiores. Um tensoativo preferido tendo um valor de HLB de cerca de 2 é um dicaprilocaprato de propileno-glicol (disponível sob o nome comercial LABRAFAC® PG). Como mostrado nos exemplos que seguem, a incorporação do tensoativo não-iônico tendo um HLB de 4 ou menor permite a manufatura de uma forma de dosagem de imatinib com liberação de droga essencialmente independente do pH.

[0041] Um plastificante pode ser incorporado na mistura processada em fusão com o propósito de diminuir a temperatura de transição vítrea e a viscosidade da massa fundida do aglutinante polimérico.

[0042] Plastificantes úteis na presente invenção compreendem compostos orgânicos, preferivelmente voláteis, tais como, por exemplo C7-C30-alcanóis, etileno- glicol, propileno-glicol, glicerol, trimetilol-propano, trietileno-glicol, butanodióis, pentanóis tal como pentaeritritol e hexanóis, poli(alquileno-glicóis), preferivelmente tendo um peso molecular de 200 a 1.000, tais como, por exemplo, poli(etileno- glicóis) (e.g. PEG 300, PEG 400), poli(propileno-glicóis) e poli(etileno/propileno- glicóis), silicones, ésteres carboxílicos aromáticos (e.g. ftalatos de dialquila, ésteres trimelíticos, ésteres benzóicos, ésteres tereftálicos) ou ésteres dicarboxílicos alifáticos (e.g. adipatos de dialquila, ésteres azeláicos, ésteres cítricos e tartáricos, em particular citrato de trietila), ésteres de ácido graxo tais como mono-, di- ou triacetato de glicerol ou dietil-sulfo-succinato de sódio. Plastificantes particularmente preferidos são selecionados do grupo consistindo de triacetato de glicerila, citrato de trietila, poli(etileno-glicol) e suas misturas.

[0043] É preferido que a quantidade de plastificante seja menor do que 20% em peso, preferivelmente menor do que 10% em peso baseada no peso total da mistura processada em fusão.

[0044] A mistura processada em fusão pode compreender ingredientes opcionais. Estes ingredientes opcionais incluem cargas, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, colorantes, aromatizantes e conservantes farmaceuticamente aceitáveis. Estes termos da técnica são geralmente conhecidos pela pessoa experiente na técnica. Estes ingredientes opcionais são selecionados de tal modo que sejam compatíveis com o(s) ingrediente(s) ativo(s) e os outros ingredientes usados.

[0045] Preferivelmente, um ou mais deslizantes são usados na mistura processada em fusão. Como deslizantes, um ou mais dos seguintes podem ser usados: sílica coloidal, e. g. Aerosil® 200, trissilicato de magnésio, celulose em pó, amido, talco, estearatos de cálcio e de magnésio, estearil-fumarato de sódio, e semelhantes. Preferivelmente sílica coloidal e/ou estearil-fumarato de sódio são usados. O deslizante é adequadamente usado em uma quantidade de 0,05 a 5% em peso baseada no peso total da mistura processada em fusão.

[0046] "Processamento em fusão" significa uma transição em um estado viscoso ou pastoso no qual é possível que um componente se torne homogeneamente embebido no outro. O processamento em fusão dá uma massa coesiva moldável. Normalmente o processamento em fusão envolve aquecimento de uma mistura dos componentes especificados acima de uma temperatura de amolecimento do aglutinante polimérico. A temperatura de amolecimento pode ser um pouco menor do que a temperatura de amolecimento intrínseca do aglutinante polimérico devido a presença de plastificantes e/ou o fato de que o tensoativo não-iônico pode exercer um efeito plastificante. A temperatura de amolecimento pode ser definida como a temperatura na qual o aglutinante polimérico experimenta uma mudança na velocidade de diminuição da viscosidade como uma função da temperatura. Durante a etapa de processamento em fusão a temperatura de aquecimento não ultrapassa a temperatura de fusão do imatinib ou sal de imatinib.

[0047] Misturação dos componentes pode ser realizada antes do, durante ou após o aquecimento. Por exemplo, os componentes podem ser misturados primeiro e então fundidos ou simultaneamente misturados e fundidos. Normalmente, a massa é homogeneizada com o propósito de dispersar os ingredientes ativos eficientemente. Também, pode ser conveniente primeiro fundir o aglutinante polimérico e então misturar e homogeneizar os ingredientes ativos.

[0048] Normalmente, a temperatura na qual o processamento em fusão é realizado está dentro da faixa de 70 a 250°C, preferivelmente 80 a 180°C, mais preferivelmente 100 a 140°C.

[0049] Processamento em fusão ocorre em um aparelho costumeiro para este propósito. Amassadeiras ou extrusores são particularmente adequados. Extrusores adequados incluem extrusores de único parafuso, extrusores de parafusos concatenados ou então extrusores de múltiplos parafusos, preferivelmente extrusores de parafuso duplo, que podem ser co-rotativos ou contra-rotativos e, opcionalmente, equipados com discos amassadores ou outros elementos de parafuso para misturar ou dispersar a massa fundida. Será percebido que as temperaturas de trabalho também serão determinadas pelo tipo de extrusor ou pelo tipo de configuração dentro do extrusor usado. Parte da energia necessária para fundir e misturar os componentes no extrusor pode ser fornecida por elementos aquecedores. Contudo, a fricção e o cisalhamento do material dentro do extrusor também podem proporcionar uma quantidade substancial de energia à mistura e auxiliar na formação de uma massa fundida homogênea dos componentes. Vácuo pode ser aplicado em pelo menos uma seção do extrusor com o propósito de remover solventes residuais, e. g. água, com o objetivo de prevenir incompatibilidades entre excipientes e ingrediente ativo ou impactos negativos sobre a estabilidade da formulação, e. g. dureza das unidades de dosagem individuais, ou degradação do ingrediente ativo.

[0050] Processamento em fusão é preferivelmente realizado por extrusão em fusão, i. e., pelo uso de um extrusor. O processo de extrusão em fusão compreende as etapas de: a) misturar e aquecer imatinib ou um seu sal, pelo menos um aglutinante polimérico, e pelo menos um tensoativo não-iônico farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente outros ingredientes para obter uma massa coesiva moldável; e b) forçar a massa através de uma matriz.

[0051] De acordo com a invenção, a massa coesiva moldável é preferivelmente conformada de forma direta. O termo "conformação direta" é intencionado para significar um processo que envolve trazer a massa diretamente para a configuração desejada da forma de dosagem; e permitir a solidificação da massa. Tal processo está em contraste com o modo convencional de uso de um granulado (e. g., um granulado obtido por um processo de granulação úmida ou um granulado obtido por um processo de granulação em fusão), que é então misturado com os excipientes e comprimido ou compactado para formar um tablete. Evidentemente, a vantagem do processo de conformação direta baseia-se na eliminação de várias etapas de processo. Tabletes moldados por compressão-compactação tipicamente são caracterizados por terem uma fase interna (correspondendo às partículas granuladas pré-formadas) e uma fase externa circundando e mantendo junta a fase interna. À parte das heterogeneidades já presentes na massa coesiva moldável, formas de dosagem diretamente moldadas essencialmente consistem de uma fase única.

[0052] Vários processos de conformação direta são conhecido pela pessoa experiente na técnica dentre os quais processos de calandragem, moldagem por injeção, e termoformação são preferidos.

[0053] Calandragem denota um processo no qual a massa coesiva moldável é introduzida dentro de uma calandra com dois rolos contra-rotativos com depressões se combinando mutuamente sobre sua superfície. Uma ampla variedade de formas de dosagem pode ser obtida pelo uso de rolos com diferentes formas de depressões. Processos adequados são descritos em e. g. EP 0799013, EP 0802779, ou EP 1135092.

[0054] Moldagem por injeção denota um processo no qual a massa moldável é injetada em pressão alta em uma matriz, que é o inverso da configuração desejada. Métodos adequados são descritos em WO 01/43943.

[0055] Termoformação denota um processo no qual uma mistura em pó é posicionada dentro de uma cavidade e aquecida para uma temperatura de formação para induzir sinterização da mistura. A massa coesiva moldável assim formada adota a forma da cavidade da matriz. A forma de dosagem moldada é subseqüentemente esfriada. A deformação da mistura pode ser auxiliada pelo uso de uma ferramenta de perfuração aquecida. Métodos adequados são descritos em WO 05/016313.

[0056] As formas de dosagem podem variar em forma e serem, por exemplo, redondas, ovais, oblongas, cilíndricas ou qualquer outra forma adequada. Com o objetivo de facilitar a ingestão de uma tal forma de dosagem por um mamífero, é vantajoso dar à forma de dosagem uma forma apropriada. Tabletes grandes que podem ser engolidos confortavelmente são, portanto, preferivelmente de forma mais longa do que redonda.

[0057] Um revestimento fílmico sobre a forma de dosagem adicionalmente contribui para a facilidade com a qual ela pode ser engolida. Um revestimento fílmico também melhora o gosto e proporciona uma aparência elegante. Se desejado, o revestimento fílmico pode ser um revestimento entérico. O revestimento fílmico normalmente inclui um material polimérico formador de filme tal como hidróxi-propil- metil-celulose, hidróxi-propil-celulose, e copolímeros de acrilato ou metacrilato. Além de um polímero formador de filme, o revestimento fílmico pode adicionalmente compreender um plastificante, e.g. poli(etileno-glicol), um tensoativo, e.g. um do tipo Tween®, e opcionalmente um pigmento, e.g. dióxido de titânio ou óxidos de ferro. O revestimento fílmico também pode compreender talco como um anti-adesivo. O revestimento fílmico normalmente totaliza menos do que 5% em peso da forma de dosagem.

[0058] As formas de dosagem de acordo com a invenção exibem dureza e resistência à abrasão melhoradas.

[0059] As formas de dosagem de acordo com a invenção são úteis para indicação humana de imatinib, tal como tratamento anti-tumor, e. g. tratamento de distúrbios proliferativos malignos e não-malignos, e. g. leucemias, gliomas, sarcomas, tumores de próstata, mama, gastrintestinal, pulmão, ovário.

[0060] As figuras acompanhantes e os seguintes exemplos não-limitantes ilustram a invenção.

[0061] Figs. 1 a 5 mostram a liberação de formas de dosagem de droga de acordo com a invenção em valores de pH diferentes.

Exemplos

[0062] Os componentes indicados na tabela I abaixo foram misturados usando um misturador de cisalhamento alto. Excipientes líquidos foram granulados com as matérias-primas sólidas. A mistura em pó foi então alimentada em um extrusor de parafuso duplo (Rheomex PTW 16, Thermo Electron, Karlsruhe, Alemanha) em uma vazão de 0,8 kg/h e uma temperatura de processamento de 130°C. O extrusado foi alimentado em uma calandra com dois cilindros contra-rotativos tendo cavidades de combinação mútua sobre suas superfícies. Tabletes oblongos de aproximadamente 1.200 mg (correspondendo a 800 mg de base livre de imatinib) de comprimento de 18,8 mm e diâmetro de 9,55 mm foram assim obtidos.

[0063] As propriedades de liberação das formas de dosagem resultantes foram medidas com um aparelho de dissolução (cesta rotativa) de acordo com USP a 100 rpm e 37°C. O volume do meio de dissolução foi 900 mL. Como meios de dissolução foram usados ácido clorídrico 0,1 mol/L (pH 1.0); acetato de sódio 50 mmol/L (pH 4,5) e di-hidrogeno-fosfato de potássio 50 mmol/L (pH 6,8). Amostras de 10 mL foram retiradas a 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 e 8 horas. Após diluição com um volume apropriado de ácido clorídrico 0,1 mol/L as amostras foram analisadas por espectrofotometria no UV a 264 nm.

[0064] Os resultados dos estudos de dissolução são mostrados em figuras 1 a 5.Tabela I

[0065] 1. Hidróxi-propil-celulose

[0066] 2. Etil-celulose

[0067] 3. Poli(acetato de vinila) 80/Poli(vinil-pirrolidona) 19

[0068] 4. Monolaurato de propileno-glicol

[0069] 5. Dicaprilocaprato de propileno-glicol

Claims (9)

1. Forma de dosagem, caracterizada pelo fato de compreender uma mistura processada em fusão de (a) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de imatinib ou de um sal do mesmo, (b) pelo menos um aglutinante polimérico tendo uma temperatura de transição vítrea Tg de +10°C a 180°C, e (c) pelo menos um tensoativo não-iônico farmaceuticamente aceitável tendo um HLB de 3,5 ou menos, selecionado de um éster de ácido graxo de poliol, um éster de ácido graxo-poliol polialcoxilado, um éter polialcoxilado de álcool graxo ou uma mistura dos mesmos, em que a razão de liberação de droga da forma de dosagem em 8 horas e pH 6,8 relativo a um valor de liberação da forma de dosagem em 8 horas e pH 1,0 quando testada usando aparelho de cesta USP I a 50 rpm em 900 mL a 37°C é pelo menos 0,6.

2. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que imatinib ou um sal do mesmo está presente em uma quantidade de pelo menos 50% em peso baseada no peso total da mistura processada em fusão.

3. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de ser diretamente conformada.

4. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a conformação direta é realizada por calandragem, moldagem por injeção, ou termoformação.

5. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o tensoativo não-iônico é mono- ou diéster de ácido graxo- propileno-glicol ou uma mistura dos mesmos.

6. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o tensoativo não-iônico tem um HLB de 2,5 ou menor.

7. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o aglutinante polimérico é selecionado do grupo consistindo de ésteres de celulose, éteres de celulose, hidróxi-alquil-celuloses, hidróxi-alquil-alquil-celuloses, ftalatos de celulose, succinatos de celulose e homoou copolímeros de vinil-pirrolidona, e misturas dos mesmos.

8. Método para preparar a forma de dosagem como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender: (a) misturar e aquecer imatinib ou um sal do mesmo, pelo menos um aglutinante polimérico, e pelo menos um tensoativo não-iônico farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente outros ingredientes para obter uma massa coesiva moldável; e (b) forçar a massa através de uma matriz.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de compreender trazer a massa coesiva moldável diretamente para a configuração desejada da forma de dosagem.

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