CN111297814A - 一种降低雷公藤多苷片肝毒性的复方制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种降低雷公藤多苷片肝毒性的复方制剂及其制备方法。本发明复方制剂包含水飞蓟宾葡甲胺片及雷公藤多苷片，该复方制剂具有保肝解毒、益肾健脾的功效，可以显著增加雷公藤多苷的用量，达到更好疗效的同时显著减少雷公藤多苷的肝脏毒性。并且，该复方制剂能实现水飞蓟宾葡甲胺快速释放及雷公藤多苷的长效平稳释放，进一步提高治疗效果。此外，本发明的制备方法操作简单，成本低，适合工业化生产，应用前景好。

Description

一种降低雷公藤多苷片肝毒性的复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域。更具体地，涉及一种降低雷公藤多苷片肝毒性的复方制剂及其制备方法。

背景技术

雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook.f.)系卫矛科雷公藤属木质藤本植物，其性味苦，有大毒，具有活血化瘀、清热解毒、消肿散结、杀虫止血等功效。雷公藤多苷为雷公藤的主要活性部位，具有抗炎、镇痛、抗肿瘤及免疫调节等作用，临床上常用于治疗皮肤炎症、免疫抑制、恶性肿瘤等。

但是，雷公藤多苷用药有明显毒性反应，尤其在剂量较大时，对心、肝、肾、造血系统、胃肠道有很大损害。其主要有效成分也是主要毒性成分，治疗剂量与中毒剂量非常接近，安全范围小，使用不慎极易产生毒副作用。目前的临床数据认为，现有雷公藤多苷服用量需控制在1.5mg/kg以下，而此剂量下对疾病的药效并不理想。

现有技术中已有对雷公藤多苷毒性降低的研究，如专利CN106860500A公开了一种低毒雷公藤多苷、其制备方法及其应用，通过化学炮制并添加雷公藤内酯三醇得到一种全新的雷公藤多苷，该雷公藤多苷能缓解肾病综合征的肾脏病理损伤及蛋白尿的产生。但是，该专利是提供了一种新的雷公藤多苷制备方法，工艺较为复杂，而且所得雷公藤多苷对肾毒性降低，未涉及雷公藤多苷肝毒性降低的研究。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足及缺陷，提供一种降低雷公藤多苷片肝毒性的复方制剂，将水飞蓟宾葡甲胺和雷公藤多苷复合制备成双层片，可以显著降低制剂中雷公藤多苷的肝毒性，可以将雷公藤多苷的服用剂量提高至3mg/kg，从而达到更好的疗效，而且制剂中雷公藤多苷片为缓释剂型，能有效控制雷公藤多苷的缓慢持续释放，进一步提高雷公藤多苷的疗效，取得了显著的进步。

本发明的目的是提供一种降低雷公藤多苷片肝毒性的复方制剂。

本发明另一目的是提供一种降低雷公藤多苷片肝毒性的复方制剂的制备方法。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种降低雷公藤多苷片肝毒性的复方制剂，包含水飞蓟宾葡甲胺片和雷公藤多苷片；所述水飞蓟宾葡甲胺片由活性成分水飞蓟宾葡甲胺和辅料组成，所述雷公藤多苷片由活性成分雷公藤多苷和辅料组成。

本发明的复方制剂具有保肝解毒、益肾健脾的功效，可以显著降低制剂中减少雷公藤多苷的肝脏毒性，并且可以显著提高雷公藤多苷的用量，从而达到更好的疗效，具有显著的进步。

优选地，所述水飞蓟宾葡甲胺片为水飞蓟宾葡甲胺速释片，所述雷公藤多苷片为雷公藤多苷缓释片。

使用本发明复方制剂时，水飞蓟宾葡甲胺片先进入人体循环，发挥药效，达到先护肝的目的，并在一定程度上增加了雷公藤多苷的用量从而达到更好的疗效。雷公藤多苷缓释片后进入人体循环发挥药效，并能长时间平稳释放，持续达到治疗浓度。

优选地，复方制剂中，水飞蓟宾葡甲胺和雷公藤多苷的质量比为45-60:15-20。

进一步，优选地，复方制剂中，水飞蓟宾葡甲胺和雷公藤多苷的质量比为60:20。

优选地，所述雷公藤多苷片中雷公藤多苷的质量比为45％-60％，所述水飞蓟宾葡甲胺片中水飞蓟宾葡甲胺的质量比为20％-35％；所述水飞蓟宾葡甲胺片与雷公藤多苷片的质量比为5-7:1。

进一步，优选地，所述雷公藤多苷片中雷公藤多苷的质量比为55.2％，所述水飞蓟宾葡甲胺片中水飞蓟宾葡甲胺的质量比为32.1％；所述水飞蓟宾葡甲胺片与雷公藤多苷片的质量比为5.2:1。

优选地，以质量比计，所述雷公藤多苷片的成分包含雷公藤多苷45％-60％，高分子聚合物15％-20％，粘合剂20％-30％，润滑剂2％-5％。

进一步，优选地，以质量比计，所述雷公藤多苷片的成分为雷公藤多苷55.2％，高分子聚合物16.6％，粘合剂24.9％，润滑剂3.3％。

优选地，以质量比计，所述水飞蓟宾葡甲胺片的成分包含水飞蓟宾葡甲胺20％-35％，填充剂20％-40％，崩解剂10％-30％，稀释剂10％-20％，粘合剂4％-15％，润滑剂0.3％-1％。

进一步，优选地，以质量比计，所述水飞蓟宾葡甲胺片的成分为水飞蓟宾葡甲胺32.1％，填充剂34.8％，崩解剂13.4％，稀释剂14.4％，粘合剂4.8％，润滑剂0.5％。

优选地，所述高分子聚合物选自羟丙甲纤维素K15M；所述粘合剂选自高取代羟丙纤维素；所述润滑剂选自硬脂酸镁。

优选地，所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、可压性淀粉、碳酸氢钠、糊精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、蔗糖或乳糖中的一种或几种；所述崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素或交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；所述稀释剂选自低取代羟丙基纤维素、乳糖或糊精中的一种或几种；所述粘合剂选自乙醇、淀粉糊、糖粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素或海藻酸钠中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉或液体石蜡中的一种或几种。

进一步，优选地，其中填充剂选自预胶化淀粉，崩解剂选自微晶纤维素，稀释剂选自低取代羟丙基纤维素，所述粘合剂选自乙醇，润滑剂选自硬脂酸镁。

其中微晶纤维素是速崩制剂应用最广的一种辅料，它具有海绵状的多孔的管状结构。微晶纤维素可压性好，但是由于它溶胀性能弱，一般不单独用作崩解剂，与其它溶胀性能强的辅料如低取代羟丙基纤维素联合使用，兼有稀释剂和干粘合剂的作用。

上述降低雷公藤多苷片肝毒性的复方制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)水飞蓟宾葡甲胺速释片的制备：将水飞蓟宾葡甲胺与辅料混合制粒干燥，整粒过筛混合，压片；

其中，优选地，干燥温度为80-100℃，干燥时间为20min；

更优选地，干燥温度为90℃；

(2)雷公藤多苷缓释片的制备：将雷公藤多苷与辅料混合制粒过筛干燥，整粒，压片；

其中，优选地，将雷公藤多苷与辅料混合制粒后过80-120目筛备用，更优选100目；干燥温度为50-65℃，干燥15min。

(3)压片：将制备好的水飞蓟宾葡甲胺速释片和雷公藤多苷缓释片按照5-7:1的质量比进行压片，设置压片转速为20-30转/分，压片压力为3-8KN，将制成的双层片在60-80℃条件下干燥150-180min，冷冻时间90-180min，包装，入库。

其中，优选地，水飞蓟宾葡甲胺速释片和雷公藤多苷缓释片的比例为5.2:1，转速为27-29转/份，压片压力为5.5KN，干燥条件为70℃。

在制备过程中，压片机的旋转速度和压力是影响制剂的关键因素。发明人在大量研究后发现，将压片转速设定为20-30转/分、压片压力为5.5KN时，获得的双层片剂型可保持较长时间恒速或缓慢释药，维持药效。并且该制备方法制备的雷公藤多苷双层制剂副作用少，且制备方法简单，适合工业化生产。

本发明具有以下有益效果：

本发明提供的复方制剂为双层片结构，包含水飞蓟宾葡甲胺片和雷公藤多苷片。该复方制剂具有保肝解毒、益肾健脾的功效，可以显著降低制剂中减少雷公藤多苷的肝脏毒性，并且可以将雷公藤多苷的用量由1.5mg/kg提高至3mg/kg，从而达到更好的疗效，具有显著的进步价值。

并且，本发明的复方制剂中雷公藤多苷片为缓释剂型，能有效控制雷公藤多苷的长效平稳释放，进一步提高雷公藤多苷的疗效。而且水飞蓟宾葡甲胺速释片的溶出度更快，护肝效果显著。

另外，本发明复方制剂的制备工艺简单，适合工业化生产，应用前景好。

附图说明

图1为水飞蓟宾葡甲胺速释片与普通片溶出度对比曲线图；其中，1为水飞蓟宾葡甲胺速释片，2为水飞蓟宾葡甲胺片；

图2为雷公藤缓释片与普通片崩解时限对比图；其中，1为雷公藤多苷缓释片，2为雷公藤多苷片。

具体实施方式

以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。

除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。

实施例1

本发明降低雷公藤多苷片肝毒性的复方制剂的制备

1.处方组成

2.制备方法

(1)水飞蓟宾葡甲胺速释片的制备

按处方量称取辅料备料；将辅料放入高效混合制粒机中混合3分钟，加纯化水适量，制成颗粒；将颗粒送入沸腾制粒机中，90℃干燥约20分钟；将制好的空白颗粒，原粉放入高效混合制粒机中混合3分钟，匀速加入适量的药用无水乙醇制粒；整粒，用18目筛过筛，使颗粒大小适宜，粗细比例适当；整好粒后，加入硬脂酸镁，充分混合均匀，装入洁净的容器内；用ф9mm浅凹冲模压片，硬度适中，基片表面色泽均匀，光滑；检验合格的基片备用。

(2)雷公藤多苷缓释片的制备

雷公藤多苷和硬脂酸镁在高效制粒机中混合10分钟后过100目筛，备用；按处方量称取雷公藤多苷与羟丙甲纤维素K15M，高取代羟丙纤维素混合均匀后加入高效混合制粒机；制软材后，用摇摆式颗粒机制粒；筛网为14目；将颗粒放入高效制粒机中，升温干燥，高效制粒机一锅，分两次干燥，干燥温度50℃，干燥约15分钟/锅；Φ2.5mm筛整粒，加入硬脂酸镁总混，测含量，计算片重，用ф＝5.5mm浅凹冲模压片。

(3)压片

将制备好的水飞蓟宾葡甲胺速释片和雷公藤多苷缓释片进行压片；设置压片机转速为27转/分，压片压力为5.5KN；将制成的双层片在70℃条件下冷冻干燥150min，冷冻时间180min；包装，入库。

实施例2

本发明降低雷公藤多苷片肝毒性的复方制剂的制备

1.处方组成

2.制备方法

(1)水飞蓟宾葡甲胺速释片的制备

同实施例1。

(2)雷公藤多苷缓释片的制备

同实施例1。

(3)压片

将制备好的水飞蓟宾葡甲胺速释片和雷公藤多苷缓释片进行压片；设置压片机转速为25转/分，压片压力为8KN；将制成的双层片在60℃条件下冷冻干燥180min，冷冻时间90min；包装，入库。

对比例1

水飞蓟宾葡甲胺片(普通片)的制备

(1)处方组成

(2)制备方法

按处方量称取辅料备料；将辅料放入高效混合制粒机中混合，加纯化水适量，制成颗粒；将颗粒送入沸腾制粒机中，90℃干燥；将制好的空白颗粒，原粉放入高效混合制粒机中混合3分钟，匀速加入适量的75％的药用乙醇制粒；整粒，过筛，使颗粒大小适宜，粗细比例适当；整好粒后，加入硬脂酸镁，充分混合均匀，装入洁净的容器内；用ф10mm浅凹冲模压片，硬度适中，基片表面色泽均匀，光滑；将检验合格的基片，倒入包衣锅中，先后进行包薄膜衣工序的操作；取PVC硬片、铝箔，用铝塑药品包装机分装。

将实施例1制备得到的水飞蓟宾葡甲胺速释片与对比例1制备的普通片的溶出度进行对比。结果如图1所示，本发明的水飞蓟宾葡甲胺速释片5min的溶出起点相较于普通片更高，且在25min左右达到最大溶出，而普通片45分钟才达到最大溶出度。

对比例2

雷公藤多苷片(普通片)的制备

(1)处方组成

成分	mg/片
		雷公藤多苷	10
玉米淀粉	35
		糊精	30
硬脂酸镁	0.5
		60％乙醇溶液	适量

(2)制备方法

雷公藤多苷和玉米淀粉在高效制粒机中混合10分钟后过100目筛，备用；配制60％乙醇水溶液为粘合剂，备用；按处方量称取雷公藤多苷与玉米淀粉，糊精混合均匀后加入高效混合制粒机；喷乙醇制软材后，用摇摆式颗粒机制粒。将颗粒放入高效制粒机中，升温干燥；高效制粒机一锅，分两次干燥，干燥温度50℃，干燥后，Φ2.5mm筛整粒，加入硬脂酸镁总混，测含量，计算片重，用ф＝5.5mm浅凹冲模压片，转速27转/分；全自动塑瓶包装，外包装。

将实施例1制备得到的雷公藤缓释片与对比例2得到的雷公藤普通片进行崩解时限对比。如图2所示，与普通片相比，本发明的雷公藤多苷缓释片呈现持续的低崩解速度，控制雷公藤多苷释放，达到缓释的目的。

试验例1

本试验为水飞蓟宾葡甲胺速释片与雷公藤多苷缓释片复方制剂的毒力试验。

1.准备工作

(1)设备与用具：a.鼠盒、烧杯(25、50、100ml)、干燥器、分析天平、玻璃棒、电子秤、镊子、电热恒温水浴锅、75％酒精棉球。b.注射器(1ml)、吸管(10、5、1ml)、注射针头(9号)。

(2)洗涤与消毒：a.吸管、烧杯：先用水冲洗，再用清洁液浸泡片刻，取出用水及蒸馏水依次冲洗干净，自然晾干备用。b.注射器及注射针头：在蒸馏水中煮沸15min，注射针头再用2％碳酸氢钠溶液煮沸10min后，用水及蒸馏水依次冲洗干净后，消毒备用；注射器放入洗洁剂中浸泡0.5h，取出用自来水冲洗干净，再用蒸馏水冲洗三次，消毒备用。

试剂：75％酒精，灭菌生理盐水，吐温-80。

其中，75％酒精溶液：量取无水乙醇75ml加水至100ml即得；2％碳酸氢钠溶液：称取碳酸氢钠2g(1.5～2.4g)，加水溶解至100ml，即得。

(3)实验动物的准备：实验用小鼠，应健康无伤，毛色光滑，眼睛红亮，活泼，须在同一条件下饲养，同一品系，雌雄各半。实验前，空腹8小时，体重18-22g。做过实验的小鼠，不得重复使用。将称好体重的小鼠雌雄各半平均使用，每批供试品50只小鼠，标准品用50只小鼠，每个剂量用10只小鼠，共5个剂量。

(4)对照品溶液的配制：对照品称取量：浓度×(10+8+6.4+5.12+4.1)，计算所得即为称样量，精密称取。再以每0.1ml/20mg加入吐温-80，水浴加热搅拌使溶解，再加水稀释至浓度为所需浓度，再依次取8.0ml、6.4ml、5.12ml、4.1ml分别稀释至10ml，备用。

(5)供试品溶液的配制：供试品称样量：浓度×(10+8+6.4+5.12+4.1)，计算所得即为称样量，精密称取，依对照品溶液制备方法配制。

2.操作：

(1)将各种试验用具及标准溶液和供试品溶液按一定位置安排在工作台上，鼠盒应有批号剂量，日期的标签。

(2)将注射器与注射针头配套后，用少量溶液洗涤3次，弃去洗液，量取溶液后，排除注射器内的气泡，准备调至所需剂量。

(3)左手抓住小鼠使它腹部向上仰卧，用拇、食、中三指固定其颈部，用无名指及小指固定尾及后肢，右手持注射器缓缓伸入小鼠口腔至食道部，将注射器内栓缓缓推入溶液。

(4)口服给药宜在小鼠空腹时给药，每20g小鼠给药0.5ml，每相差1g，给药体积相差0.025ml。

3.注意事项

(1)在拔出针头时，如发现药液向外溢出或出现血沫等现象，此小鼠应废弃，另取小鼠依法操作。

(2)试验后待观察小鼠，喂养方法同试验前。

(3)实验室和饲养室温度一般控制在20～26℃湿度40～70％。

4.结果判定

除另有规定外，全部小鼠在给药后观察三天，记录死亡数，计算死亡率。分别计算供试品和对照品的半数致死量，两者比值为0.91～1.09。试验结果如表1所示，与雷公藤多苷单独使用相比，本发明水飞蓟宾葡甲胺速释片与雷公藤多苷缓释片复合制剂能够显著降低小鼠死亡率。

表1各组小鼠使用雷公藤多苷死亡情况

注：S：雷公藤多苷单独使用组；T：水飞蓟宾葡甲胺速释片与雷公藤多苷缓释片复合制剂；配置供试品溶液含雷公藤多苷250mg/kg，小鼠体重均19.5g，灌喂毫升数为0.5ml。

同时分离死亡小鼠的肝组织，利用石蜡切片对小鼠肝脏组织器官的细微结构进行观察，结果显示，与雷公藤多苷单独使用相比，本发明水飞蓟宾葡甲胺速释片与雷公藤多苷缓释片复合制剂能够显著降低雷公藤多苷对小鼠肝组织毒性。

以上试验数据可证明，水飞蓟宾葡甲胺速释片与雷公藤多苷缓释片复合制剂相较于雷公藤多苷单独使用，毒力试验的结果明显优于单独使用雷公藤多苷片。试验例2不同雷公藤多苷用量的毒力试验

1、供试品药剂

实验组为：本发明水飞蓟宾葡甲胺速释片与雷公藤多苷缓释片复合制剂。

对照组为：雷公藤多苷片。

各制备成一系列雷公藤多苷浓度的供试品药剂溶液。

2、同试验例1的方法，分别测试不同剂量供试品药剂对小鼠死亡率的影响。结果显示，与对照组相比，实验组的雷公藤多苷浓度可以提高一倍以上。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种降低雷公藤多苷片肝毒性的复方制剂，其特征在于，包含水飞蓟宾葡甲胺片和雷公藤多苷片；所述水飞蓟宾葡甲胺片由活性成分水飞蓟宾葡甲胺和辅料组成，所述雷公藤多苷片由活性成分雷公藤多苷和辅料组成。

2.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述水飞蓟宾葡甲胺片为水飞蓟宾葡甲胺速释片，所述雷公藤多苷片为雷公藤多苷缓释片。

3.根据权利要求1或2所述的复方制剂，其特征在于，复方制剂中，水飞蓟宾葡甲胺和雷公藤多苷的质量比为45-60:15-20。

4.根据权利要求3所述的复方制剂，其特征在于，复方制剂中，水飞蓟宾葡甲胺和雷公藤多苷的质量比为60:20。

5.根据权利要求1-4任一所述的复方制剂，其特征在于，所述雷公藤多苷片中雷公藤多苷的质量比为45％-60％，所述水飞蓟宾葡甲胺片中水飞蓟宾葡甲胺的质量比为20％-35％；所述水飞蓟宾葡甲胺片与雷公藤多苷片的质量比为5-7:1。

6.根据权利要求1-5任一所述的复方制剂，其特征在于，以质量比计，所述雷公藤多苷片的成分包含雷公藤多苷45％-60％，高分子聚合物15％-20％，粘合剂20％-30％，润滑剂2％-5％。

7.根据权利要求1-5任一所述的复方制剂，其特征在于，以质量比计，所述水飞蓟宾葡甲胺片的成分包含水飞蓟宾葡甲胺20％-35％，填充剂20％-40％，崩解剂10％-30％，稀释剂10％-20％，粘合剂4％-15％，润滑剂0.3％-1％。

8.根据权利要求6所述的复方制剂，其特征在于，

所述高分子聚合物选自羟丙甲纤维素K15M；

所述粘合剂选自高取代羟丙纤维素；

所述润滑剂选自硬脂酸镁。

9.根据权利要求7所述的复方制剂，其特征在于，

所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、可压性淀粉、碳酸氢钠、糊精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、蔗糖或乳糖中的一种或几种；

所述崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素或交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；

所述稀释剂选自低取代羟丙基纤维素、乳糖或糊精中的一种或几种；

所述粘合剂选自乙醇、淀粉糊、糖粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素或海藻酸钠中的一种或几种；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉或液体石蜡中的一种或几种。

10.权利要求1-9任一所述复方制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)水飞蓟宾葡甲胺速释片的制备：将水飞蓟宾葡甲胺与辅料混合制粒干燥，整粒过筛混合，压片；

(2)雷公藤多苷缓释片的制备：将雷公藤多苷与辅料混合制粒过筛干燥，整粒，压片；

(3)压片：将制备好的水飞蓟宾葡甲胺速释片和雷公藤多苷缓释片按照5-7:1的质量比进行压片，设置压片转速为20-30转/分，压片压力为3-8KN，将制成的双层片在60-80℃条件下干燥150-180min，冷冻时间90-180min，包装，入库。

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