CN112206210A - 磷酸西格列汀组合物干法制粒工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了磷酸西格列汀组合物干法制粒工艺，包括以下步骤：1)选择具备针状或棒状形态的磷酸列汀原料药；2)预混料，将微晶纤维素、磷酸西格列汀及无水磷酸氢钙混料、过筛，之后加入已过筛的交联羧甲纤维素钠和硬脂富马酸钠进行共混；3)制粒，将步骤1)中终混物通过干法制粒机制备成粒；4)将制粒所得物料与过筛后的硬脂酸镁混料，针状或棒状的晶癖形态具有更大的比表面积，更容易出现API不稳定的情况，配合內加颗粒中的硬脂富马酸钠，有利于加快片剂的崩解速度，制得干法颗粒后磷酸西格列汀大部分已被包裹在干法颗粒中，再与硬脂酸镁混合时，大大降低了API和硬脂酸镁的接触面积，保证了成品的稳定性。

Description

磷酸西格列汀组合物干法制粒工艺

技术领域

本发明涉及医药制剂技术领域，尤其涉及磷酸西格列汀组合物干法制粒工艺。

背景技术

磷酸西格列汀片为应用于2型糖尿病的DPP-IV抑制剂，该药物通过加强肠促胰岛素轴，可改善2型糖尿病发病机制中的胰岛素分泌减少；通过降低胰高血糖素水平可抑制肝葡萄糖过度生成，为2型糖尿病患者的治疗提供新的途径。但缺点在于，磷酸西格列汀片稳定性存在不足，其在某些条件如高温和/或高湿条件下放置时，易产生杂质，导致制备的药品组合物达不到存储期要求。

目前西格列汀制剂常采用湿法制粒工艺，以改善粉体学性质，同时实现快速溶出和一定的化学稳定性。但磷酸西格列汀主要降解途径为水解，因此，采用湿法制粒会引起API少量降解，并造成稳定性的风险，此外湿法制粒存在工艺复杂的缺陷。

而直接压片法易导致成分之间的分层，干法制粒易导致黏辊，二者制备的磷酸西格列汀均存在杂质超标、崩解时间延迟的现象，不能满足要求。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明提供了磷酸西格列汀组合物干法制粒工艺，包括以下步骤：

1)选择具备针状或棒状的晶癖形态的磷酸西格列汀API；

2)预混料，将微晶纤维素、磷酸西格列汀及无水磷酸氢钙混料、过筛，之后加入已过筛的交联羧甲纤维素钠和硬脂富马酸钠进行共混；

3)制粒，将步骤1)中终混物通过干法制粒机制备成粒；

4)将制粒所得物料与过筛后的硬脂酸镁混料。

原理如下：针状或棒状的晶癖形态具有更大的比表面积，更容易出现API不稳定的情况，配合內加颗粒中的硬脂富马酸钠，有利于加快片剂的崩解速度，同时硬脂富马酸钠还提高干法压制的顺畅性，制得干法颗粒后磷酸西格列汀大部分已被包裹在干法颗粒中，再与硬脂酸镁混合时，大大降低了API和硬脂酸镁的接触面积，保证了成品的稳定性。

进一步，制粒步骤中，干法制粒机的参数设定如下：压轮间隙0.4-0.5mm，油压压力3-3.7MPa，破碎速度75-85rpm，预整粒速度95-105rpm，终整粒速度95-105rpm，筛网孔径1-2mm，有助提高制备颗粒成分的均匀性。

进一步，磷酸西格列汀组合物：按质量计，磷酸西格列汀25-35％、无水磷酸氢钙25-35％、微晶纤维素25-35％、交联羧甲基纤维素钠1.5-3％、硬脂富马酸钠2.5-3.5％、硬脂酸镁0.8-1.5％，稳定性及崩解速度进一步提高。

与现有技术相比，本发明的有益效果：

本干法制粒工艺源自本发明人一个偶然发现，继而经大量实验及总结最终得出具体工艺，根据特定的晶癖形态API，改变硬脂富马酸钠、硬脂酸镁添加顺序，大幅提高了颗粒制剂的稳定性及崩解速度。

具体实施方式

磷酸西格列汀药物一般采用片剂包衣剂型或胶囊剂型，其中片剂包衣一般将颗粒直接压制成片，继而喷液包衣制备，胶囊剂一般将颗粒包衣，继而胶囊灌装成型。

当然，可根据需求，以本工艺制备的颗粒为基础进行最终片剂或胶囊的成型，本申请文件以下实施例中采用片剂、包衣的剂型以验证本工艺所制备颗粒的性质。

其中片剂、包衣的制备方法如下：

压片：将本工艺制备的颗粒投入压片机料斗中压制成片。

包衣：在容器中加入纯化水，在不断搅拌下，缓慢加入薄膜包衣预混剂，搅拌至少45min。然后控制进风温度、主机转速和进风风量，片床温度42-50℃，雾化压力0.2-0.4MPa，喷液速度5-100rpm(取决于喷液测试)进行喷液包衣。

更佳地，喷液前，先预热，当片床温度达42℃时开始喷液。当增重至2-4％时停止喷液，干燥，冷却。

薄膜包衣预混剂采用市面上常见胃溶型薄膜包衣剂型。

磷酸西格列汀原料药API具备针状、棒状晶癖形态。

实施例1

1)预混料，将微晶纤维素、磷酸西格列汀及无水磷酸氢钙加入至混合料斗中，15rpm混合5min，然后将混合物过30目筛，之后，再将交联羧甲纤维素钠和硬脂富马酸钠过30目筛，继而投入到混合物料斗中共混，15rpm混合12min。

2)干法制粒机制粒，调节压轮转速，压轮间隙0.4-0.5mm，油压压力3MPa，破碎速度80rpm，预整粒速度100rpm，终整粒速度100rpm，对上述与混合物进行干法制粒。将制粒得到的带状物以合适的速度先通过2.0mm筛网，再通过1.0mm筛网进行粉碎。

3)混合：将干法制粒所得物料加入混合料斗中混合，以15rpm混合5分钟。

总混：将硬脂酸镁手工过60目筛网，并将其投入上述混合后的料斗中，以12rpm混合3min。

4)压片：将总混合物投入压片机料斗中压制成片。

5)包衣：在容器中加入纯化水，在不断搅拌下，缓慢加入薄膜包衣预混剂，搅拌45min。然后控制进风温度、主机转速、进风风量，片床温度42-43℃，雾化压力0.2-0.3MPa，喷液前，先预热，当片床温度达42℃时开始喷液，喷液速度10rpm，当增重至2％时停止喷液，干燥，冷却。

本实施例中，磷酸西格列汀组合物：磷酸西格列汀25％、无水磷酸氢钙35％、微晶纤维素35％、交联羧甲基纤维素钠1.5％、硬脂富马酸钠2.5％、硬脂酸镁1％。

实施例2

1)预混料，将微晶纤维素、磷酸西格列汀及无水磷酸氢钙加入至混合料斗中，15rpm混合10min，然后将混合物过30目筛，之后，再将交联羧甲纤维素钠和硬脂富马酸钠过30目筛，继而投入到混合物料斗中共混，15rpm混合15min。

2)干法制粒机制粒，调节压轮转速，压轮间隙0.4-0.5mm，油压压力3.5MPa，破碎速度85rpm，预整粒速度105rpm，终整粒速度100rpm，对上述与混合物进行干法制粒。将制粒得到的带状物以合适的速度先通过2.0mm筛网，再通过1.0mm筛网进行粉碎。

3)混合：将干法制粒所得物料加入混合料斗中混合，以15rpm混合6分钟。

总混：将硬脂酸镁手工过60目筛网，并将其投入上述混合后的料斗中，以13rpm混合3min。

4)压片：将总混合物投入压片机料斗中压制成片。

5)包衣：在容器中加入纯化水，在不断搅拌下，缓慢加入薄膜包衣预混剂，搅拌48min。然后控制进风温度、主机转速、进风风量，片床温度43-45℃，雾化压力0.3-0.4MPa，喷液前，先预热，当片床温度达42℃时开始喷液，喷液速度10rpm，当增重至3％时停止喷液，干燥，冷却。

本实施例中，磷酸西格列汀组合物：磷酸西格列汀35％、无水磷酸氢钙25％、微晶纤维素35％、交联羧甲基纤维素钠1.5％、硬脂富马酸钠2.5％、硬脂酸镁1％。

实施例3

1)预混料，将微晶纤维素、磷酸西格列汀及无水磷酸氢钙加入至混合料斗中，15rpm混合10min，然后将混合物过30目筛，之后，再将交联羧甲纤维素钠和硬脂富马酸钠过30目筛，继而投入到混合物料斗中共混，15rpm混合10min。

2)干法制粒机制粒，调节压轮转速，压轮间隙0.4-0.5mm，油压压力3.7MPa，破碎速度90rpm，预整粒速度100rpm，终整粒速度105rpm，对上述与混合物进行干法制粒。将制粒得到的带状物以合适的速度先通过2.0mm筛网，再通过1.0mm筛网进行粉碎。

3)混合：将干法制粒所得物料加入混合料斗中混合，以15rpm混合5分钟。

总混：将硬脂酸镁手工过60目筛网，并将其投入上述混合后的料斗中，以12rpm混合4min。

4)压片：将总混合物投入压片机料斗中压制成片。

5)包衣：在容器中加入纯化水，在不断搅拌下，缓慢加入薄膜包衣预混剂，搅拌50min。然后控制进风温度、主机转速、进风风量，片床温度45-48℃，雾化压力0.35-0.4MPa，喷液前，先预热，当片床温度达43℃时开始喷液，喷液速度10rpm，当增重至4％时停止喷液，干燥，冷却。

本实施例中，磷酸西格列汀组合物：磷酸西格列汀34％、无水磷酸氢钙35％、微晶纤维素25％、交联羧甲基纤维素钠1.8％、硬脂富马酸钠3％、硬脂酸镁1.2％。

实施例4

1)预混料，将微晶纤维素、磷酸西格列汀及无水磷酸氢钙加入至混合料斗中，15rpm混合5min，然后将混合物过30目筛，之后，再将交联羧甲纤维素钠和硬脂富马酸钠过30目筛，继而投入到混合物料斗中共混，15rpm混合12min。

2)干法制粒机制粒，调节压轮转速，压轮间隙0.4-0.5mm，油压压力3.6MPa，破碎速度75rpm，预整粒速度100rpm，终整粒速度100rpm，对上述与混合物进行干法制粒。将制粒得到的带状物以合适的速度先通过2.0mm筛网，再通过1.0mm筛网进行粉碎。

3)混合：将干法制粒所得物料加入混合料斗中混合，以15rpm混合10分钟。

总混：将硬脂酸镁手工过60目筛网，并将其投入上述混合后的料斗中，以12rpm混合7min。

4)压片：将总混合物投入压片机料斗中压制成片。

5)包衣：在容器中加入纯化水，在不断搅拌下，缓慢加入薄膜包衣预混剂，搅拌50min。然后控制进风温度、主机转速、进风风量，片床温度48-50℃，雾化压力0.32-0.35MPa，喷液前，先预热，当片床温度达44℃时开始喷液，喷液速度10rpm，当增重至3％时停止喷液，干燥，冷却。

本实施例中，磷酸西格列汀组合物：磷酸西格列汀30％、无水磷酸氢钙30％、微晶纤维素33％、交联羧甲基纤维素钠2.5％、硬脂富马酸钠3％、硬脂酸镁1.5％。

示范例1

1)预混料，将微晶纤维素、磷酸西格列汀及无水磷酸氢钙加入至混合料斗中，15rpm混合5min，然后将混合物过30目筛，之后，再将交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁过30目筛，继而投入到混合物料斗中共混，15rpm混合12min。

2)干法制粒机制粒，调节压轮转速，压轮间隙0.4-0.5mm，油压压力3MPa，破碎速度80rpm，预整粒速度100rpm，终整粒速度100rpm，对上述与混合物进行干法制粒。将制粒得到的带状物以合适的速度先通过2.0mm筛网，再通过1.0mm筛网进行粉碎。

3)混合：将干法制粒所得物料加入混合料斗中混合，以15rpm混合5分钟。

总混：将硬脂酸镁手工过60目筛网，并将其投入上述混合后的料斗中，以12rpm混合3min。

4)压片：将总混合物投入压片机料斗中压制成片。

5)包衣：在容器中加入纯化水，在不断搅拌下，缓慢加入薄膜包衣预混剂，搅拌45min。然后控制进风温度、主机转速、进风风量，片床温度42-43℃，雾化压力0.2-0.3MPa，喷液前，先预热，当片床温度达42℃时开始喷液，喷液速度10rpm，当增重至2％时停止喷液，干燥，冷却。

本实施例中，采用0.5％硬脂酸镁代替2.5％硬脂富马酸钠，磷酸西格列汀组合物其余组分分量与实施例1相同。

示范例2

制备工艺与实施例1相同，磷酸西格列汀组合物中无硬脂酸镁，采用2.5％硬脂富马酸钠代替1％硬脂酸镁，其余组分分量与实施例1相同。

示范例3

磷酸西格列汀组合物中各组分比例与实施例1相同，无需选择针状、棒状的晶癖形态，制备工艺采用常见的直接压片工艺，将微晶纤维素、磷酸西格列汀及无水磷酸氢钙加入至混合料斗中，15rpm混合5min，然后将混合物过30目筛，之后，再将交联羧甲纤维素钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁过30目筛，继而投入到混合物料斗中共混，15rpm混合12min，直接压片机压片，喷液包膜衣。

将上述实施例及示范例制备的包衣片剂进行测试。

第一，崩解时限检查及稳定性测试，崩解时限检查参照《中国药典》附录进行，稳定性测试：条件：60℃，RH75％，放置时间：1个月，结果如下表所示：

表2

从上表可以看出，本工艺制备的包衣片剂崩解时限大幅优于示范例制备的片剂，且从稳定性测试可以看出在放置一个月后，总杂大幅降低。

第二，溶出度测试，参照《中国药典》附录第一法，结果如下：

表3

从上表可以看出，本工艺制备的包衣片剂具有较好的溶出度。

以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (3)

1.磷酸西格列汀组合物干法制粒工艺，其特征在于，包括以下步骤：

1)选择具备针状或棒状的晶癖形态的磷酸西格列汀API；

2)预混料，将微晶纤维素、磷酸西格列汀及无水磷酸氢钙混料、过筛，之后加入已过筛的交联羧甲纤维素钠和硬脂富马酸钠进行共混；

3)制粒，将步骤1)中终混物通过干法制粒机制备成粒。

4)将制粒所得物料与过筛后的硬脂酸镁混料。

2.如权利要求1所述的干法制粒工艺，其特征在于，制粒步骤中，干法制粒机的参数设定如下：压轮间隙0.4-0.5mm，油压压力3-3.7MPa，破碎速度75-85rpm，预整粒速度95-105rpm，终整粒速度95-105rpm，筛网孔径1-2mm。

3.如权利要求1所述的干法制粒工艺，其特征在于，磷酸西格列汀组合物：按质量计，磷酸西格列汀25-35％、无水磷酸氢钙25-35％、微晶纤维素25-35％、交联羧甲基纤维素钠1.5-3％、硬脂富马酸钠2.5-3.5％、硬脂酸镁0.8-1.5％。