CN110840855A

CN110840855A - 依托考昔片及其制备方法

Info

Publication number: CN110840855A
Application number: CN201911178861.8A
Authority: CN
Inventors: 方同华; 王喜军; 许国徽; 朱婷
Original assignee: HEILONGJIANG ZBD PHARMACEUTICAL CO Ltd; HAERBIN ZHENBAO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HEILONGJIANG ZBD PHARMACEUTICAL CO Ltd; HAERBIN ZHENBAO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2019-11-27
Filing date: 2019-11-27
Publication date: 2020-02-28
Anticipated expiration: 2039-11-27
Also published as: CN110840855B

Abstract

一种依托考昔片及其制备方法，涉及制药领域。依托考昔片的原料包括依托考昔、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、崩解剂、润滑剂，以及包衣材料。其中，制备方法包括：将依托考昔、微晶纤维素、崩解剂以及部分的润滑剂混合，干法制粒，获得颗粒制品。将颗粒制品、余量的润滑剂以及无水磷酸氢钙混合，压片，经包衣材料包衣，获得依托考昔片。通过依托考昔片的制备方法，有效优化崩解和溶出性能，加快崩解和溶出，同时合理的优化各原料之间的配比，保证依托考昔片的药效的同时进一步优化崩解和溶出性能。

Description

依托考昔片及其制备方法

技术领域

本申请涉及制药领域，具体而言，涉及一种依托考昔片及其制备方法。

背景技术

依托考昔片在湿法制粒过程中，因与水接触，加速了API由无水晶型向半水合晶型转化的速率，可能最终导致颗粒的溶解度和/稳定性降低，为了解决上述问题，现有的部分采用直接压片法制备，但是直接压片法可导致片剂的硬度不一，影响制剂的崩解时效，导致药物溶出度降低的问题。

发明内容

本申请提供一种依托考昔片及其制备方法，以改善上述问题。

根据本申请第一方面实施例提供的依托考昔片的制备方法，其包括：

将依托考昔、微晶纤维素、崩解剂以及部分的润滑剂混合，干法制粒，获得颗粒制品。

将颗粒制品、余量的润滑剂以及无水磷酸氢钙混合，压片，经包衣材料包衣，获得依托考昔片。

其中，按质量百分比计，依托考昔片包括：依托考昔10～50％、微晶纤维素12～60％、无水磷酸氢钙10～50％、崩解剂1～3％、润滑剂0.1～2％，以及包衣材料2～10％。

根据本申请第一方面实施例提供的依托考昔片的制备方法，通过干法制粒的方式，有效避免湿法造粒导致的颗粒的溶解度和稳定性降低的问题，同时也有效避免直接压片法导致药物溶出度降低的问题，同时，采用干法造粒后，将颗粒制品、无水磷酸氢钙与余量的润滑剂混合，压片的方式，相比于将无水磷酸氢钙直接干法造粒的方式，有效优化崩解和溶出性能，加快崩解和溶出。同时通过合理的优化各原料之间的配比，保证依托考昔片的药效的同时进一步优化崩解和溶出性能。

根据本申请第二方面实施例的依托考昔片，依托考昔片由本申请第一方面实施例提供的依托考昔片的制备方法制得。

根据本申请第二方面实施例依托考昔片，利用第一方面实施例提供的依托考昔片的制备方法有效优化崩解和溶出性能，加快崩解和溶出，同时通过合理的优化各原料之间的配比，保证依托考昔片的药效的同时进一步优化崩解和溶出性能。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1为本申请试验例提供的依托考昔片工艺样品溶出曲线。

具体实施方式

为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

下面对本申请实施例的依托考昔片及其制备方法进行具体说明。

本申请提供一种依托考昔片，依托考昔片的原料包括依托考昔、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、崩解剂、润滑剂，以及包衣材料。

具体地，按质量百分比计，依托考昔片包括：依托考昔10～50％、微晶纤维素12～60％、无水磷酸氢钙10～50％、崩解剂1～3％、润滑剂0.1～2％，以及包衣材料2～10％。

可选地，按质量百分比计，依托考昔片包括：依托考昔11～45％、微晶纤维素15～55％、无水磷酸氢钙15～47％、崩解剂1.5～3％、润滑剂0.1～2％，以及包衣材料2～8％。

可选地，按质量百分比计，依托考昔片包括：依托考昔15～40％、微晶纤维素16～50％、无水磷酸氢钙15～45％、崩解剂1.8～3％、润滑剂0.1～2％，以及包衣材料3～7％。上述质量百分比的条件下，合理优化使各原料之间配合关系，保证依托考昔片的药效的同时进一步优化崩解和溶出性能。

其中，可选地，崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羟甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟甲基纤维素中的一种或多种，例如崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或羟甲基淀粉钠。

可选地，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，其与微晶纤维素之间配合较佳，能够有效提高保证溶解度的稳定性。

可选地，润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化硅中的一种或多种。例如润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙或二氧化硅。

可选地，润滑剂为硬脂酸镁，制成的颗粒具有很好的流动性和可压性，同时在后续压片中充当助流剂。

其中，包衣材料例如为包衣材料欧巴代Ⅱ，具体为欧巴代ⅡCN绿色，除此以外，包衣材料的选择还可以参考相关技术，在此不做赘述。

其中，依托考昔片由以下制备方法制得：

具体地，制备方法包括：

S1.将依托考昔、微晶纤维素、崩解剂以及部分的润滑剂混合，干法制粒，获得颗粒制品。

具体地，步骤S1包括：

S1.1将各原料的按照所需配比备料。

其中，为了便于后续制备且保证混合的均匀度，可选地，依托考昔的粒径不超过30目、无水磷酸氢钙的粒径不超过30目、崩解剂的粒径不超过30目，以及润滑剂的粒径不超过120目。

若原料粒径不符合上述要求，则应当先将原料过筛，获得符合目标粒径的筛下物，将各原料的筛下物按照所需配比备料。

具体地，将原料过筛的步骤包括：将依托考昔过30目筛，将无水磷酸氢钙过30目筛，将崩解剂过30目筛，以及将润滑剂过120目筛。

实际的制备过程中，申请人发现，原料微晶纤维素的含水量对于依托考昔片最终的溶出也具有一定的影响，因此，可选地，本申请中所涉及的微晶纤维素为含水量不高于1.0％的微晶纤维素，也即是微晶纤维素的含水量≤1.0％，有效提高依托考昔片的稳定性和溶出度。

其中，当微晶纤维素为含水量高于1.0％时，为了保证微晶纤维素达到含水量≤1.0％效果，可选地，将含水量高于1.0％的微晶纤维素于干燥箱内在70-82℃干燥一段时间，以使微晶纤维素的含水量≤1.0％，其中，可采用卤素快速水分仪监测微晶纤维素的水分。

为了保证依托考昔、微晶纤维素、崩解剂以及部分的润滑剂混合的更充分，本申请中将依托考昔、微晶纤维素、崩解剂以及部分的润滑剂混合的步骤选择分步混合的方式，具体如下：

S1.2将依托考昔、微晶纤维素以及崩解剂在搅拌桨转速为350-450rpm，切割刀转速为1400-1600rpm的条件下初混，得到初混物。

S1.3将初混物与部分润滑剂继续在350-450rpm，切割刀转速为1400-1600rpm条件下混合。

其中，步骤S1.2中的初混与步骤S1.3混合均在高速制粒机中混合。

需要说明的是，也可以采用将依托考昔、微晶纤维素、崩解剂以及部分的润滑剂一起混合，保证混合均匀即可。

S1.4将混合后的依托考昔、微晶纤维素、崩解剂以及部分的润滑剂，干法制粒。

其中，干法制粒例如采用压辊式干法制粒机制粒。

可选地，步骤S1还包括步骤S1.5，步骤S1.5包括：对干法制粒获得的颗粒物进行整粒，获得符合要求的颗粒制品。

本申请中，整粒为对获得的颗粒物过18-25目筛，以筛下物作为步骤S2中的颗粒制品。

S2.将颗粒制品、余量的润滑剂以及无水磷酸氢钙混合，压片，经包衣材料包衣，获得依托考昔片。

其中，选用将润滑剂分为颗粒制品的内加部分与外加部分，便于干法制粒以及压片，同时保证干法制粒以及压片，最终提高整体的稳定性，同时，采用在干法制粒后外加无水磷酸氢钙压片，不仅可压性好，同时崩解与溶出性能也比内加无水磷酸氢钙干法制粒后压片的优化，更易于崩解与溶出，缩短崩解与溶出时间。

其中，部分的润滑剂与余量的润滑剂之间的质量比为(0.8-1.2):(0.8-1.2)，例如部分的润滑剂与余量的润滑剂之间的质量比为0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.2:0.8、1.1:0.9等中的任一数值或任意两数值之间的范围值。

具体地，步骤S2包括：

步骤S2.1.将颗粒制品、余量的润滑剂以及无水磷酸氢钙混合。

可选地，将颗粒制品、余量的润滑剂以及无水磷酸氢钙可以直接一起混合，也可以先将颗粒制品及无水磷酸氢钙混合后，再加入余量的润滑剂混合，相比于一起直接混合，更便于混合均匀。

需注意的是，本申请提供的实施例中，颗粒制品、余量的润滑剂以及无水磷酸氢钙混合后的均匀度应当满足单位百分比：90.0～110.0％，相对标准偏差：≤5.0％，以及堆积密度：0.45±0.20g/mL。

S1.2将混合均匀的颗粒制品、余量的润滑剂以及无水磷酸氢钙压片，获得片芯。

可选地，本申请提供的实施例中，采用高速旋转压片机压片。具体地，高速旋转压片机压片的参数设定为：转盘转速：15.6rpm、重量差异：200±5mg、硬度：9.0～20.0kp、脆碎度：NMT 0.5％、崩解时限：NMT 5min。本领域技术人员也可根据相关技术设定为其他参数，满足压片需求即可。

S1.3用包衣材料对片芯采包衣。

可选地，采用包衣机进行包衣，具体可参考相关技术，满足包衣需求即可。可选地，例如本申请提供的实施例中，包衣过程中包衣机参数设定为：入风温度：58±5℃、排风温度：40±5℃、FAN压力：1.0bar、包衣锅转速：8±2rpm。

需注意的是，包衣材料需要提前将其与纯化水混合，制备为浓度为12～14％(w/w)的包衣液，利用包衣液对片芯包衣。

通过上述制备方法，获得依托考昔片。

其中，为了便于售卖，可选地，对片芯包衣后还包括包装，同时为了保证质量等，还可以包括对片芯包衣后进行成分分析，检查制得的依托考昔片的性能是否满足药典要求。

需注意的是，本申请提供的实施例中包衣采用上述包衣机参数。

以下结合实施例对本申请的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1

一种依托考昔片，按质量百分比计，其包括：依托考昔24.58％、微晶纤维素35.24％、无水磷酸氢钙28.57％、崩解剂1.9％、润滑剂0.95％，以及包衣材料8.76％。

依托考昔片由以下方法制得：

将粒径不超过30目的依托考昔、粒径不超过30目的微晶纤维素、粒径不超过30目的交联羧甲基纤维素钠以及部分的粒径不超过120目的硬脂酸镁混合，干法制粒，整粒，获得粒径不超过20目的颗粒制品。

将颗粒制品、余量的硬脂酸镁以及粒径不超过120目的无水磷酸氢钙混合，压片，经包衣材料包衣，获得依托考昔片。

其中，微晶纤维素为含水量≤1.0％的微晶纤维素，部分的润滑剂与余量的润滑剂之间的质量比为1:1。包衣材料为欧巴代ⅡCN绿色包衣材料。

实施例2

一种依托考昔片，按质量百分比计，其包括：依托考昔36.50％、微晶纤维素21.35％、无水磷酸氢钙28.99％、崩解剂3％、润滑剂1.14％，以及包衣材料9.02％。

依托考昔片制得方法同实施例1。

实施例3

一种依托考昔片，按质量百分比计，其包括：依托考昔47.32％、微晶纤维素26.75％、无水磷酸氢钙20.22％、崩解剂1.50％、润滑剂1.46％，以及包衣材料2.75％。

依托考昔片制得方法同实施例1。

实施例4

一种依托考昔片，按质量百分比计，其包括：依托考昔28.12％、微晶纤维素41.75％、无水磷酸氢钙20.22％、崩解剂2.56％、润滑剂0.7％，以及包衣材料6.65％。

依托考昔片制得方法同实施例1。

实施例5

一种依托考昔片，按质量百分比计，其包括：依托考昔30.52％、微晶纤维素50.48％、无水磷酸氢钙10.29％、崩解剂2.56％、润滑剂0.5％，以及包衣材料5.65％。

依托考昔片制得方法同实施例1。

实施例6

一种依托考昔片，按质量百分比计，其包括：依托考昔26.99％、微晶纤维素20.75％、无水磷酸氢钙40.22％、崩解剂2.56％、润滑剂1.83％，以及包衣材料7.65％。

依托考昔片制得方法同实施例1。

实施例7

一种依托考昔片，按质量百分比计，其包括：依托考昔29.32％、微晶纤维素15.75％、无水磷酸氢钙49.32％、崩解剂1.06％、润滑剂1.50％，以及包衣材料3.05％。

依托考昔片制得方法同实施例1。

实施例8

一种依托考昔片，按质量百分比计，其包括：依托考昔14.93％、微晶纤维素55.75％、无水磷酸氢钙22.64％、崩解剂1.06％、润滑剂1.57％，以及包衣材料4.05％。

依托考昔片制得方法同实施例1。

对比例1

与实施例1的区别仅在于：依托考昔片由以下方法制得：

将粒径不超过30目的依托考昔、粒径不超过30目的微晶纤维素、粒径不超过30目的交联羧甲基纤维素钠、粒径不超过120目的无水磷酸氢钙，以及部分的粒径不超过120目的硬脂酸镁混合，干法制粒，整粒，获得粒径不超过20目的颗粒制品。

将颗粒制品、余量的硬脂酸镁以及混合，压片，其中，压片冲型为苹果型冲；重量差异控制在(200.0±5.0)mg，硬度范围控制在(10.0±1.0)kp，获得片芯。

片芯经包衣材料包衣，获得依托考昔片。

试验例

采用中国药典2015版四部溶出度与释放度测定法第二法(桨法)，在同等条件下获得实施例1与对比例的依托考昔片的累积溶出度，重复6次，获得各时间节点对应的平均累积溶出度的表格以及曲线图。

表1依托考昔片工艺样品溶出曲线(

n＝6)

根据表1以及图1，可以看出，对比例1与实施例1的主要区别在于，无水磷酸氢钙的加入步骤。对比例1采用干法制粒时将无水磷酸氢钙内加颗粒制品中，制出的片剂崩解性能差，药物的溶出较慢；本发明采用将无水磷酸氢钙外加于颗粒制品中，混合压片，优化其崩解和溶出性能，能够加快其崩解和溶出，便于吸收。

综上，本申请提供的依托考昔片，主要依托其制备方法，有效优化崩解和溶出性能，加快崩解和溶出，同时合理的优化各原料之间的配比，保证依托考昔片发挥药效的同时进一步优化崩解和溶出性能。

以上仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims

1.一种依托考昔片的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

将依托考昔、微晶纤维素、崩解剂以及部分的润滑剂混合，干法制粒，获得颗粒制品；

将颗粒制品、余量的润滑剂以及无水磷酸氢钙混合，压片，经包衣材料包衣，获得所述依托考昔片；

其中，按质量百分比计，所述依托考昔片包括：所述依托考昔10～50％、所述微晶纤维素12～60％、所述无水磷酸氢钙10～50％、所述崩解剂1～3％、所述润滑剂0.1～2％，以及所述包衣材料2～10％。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述微晶纤维素为含水量不高于1.0％的微晶纤维素。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，部分的所述润滑剂与余量的所述润滑剂之间的质量比为(0.8-1.2):(0.8-1.2)。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括干法制粒后，对获得的颗粒物过18-25目筛，以筛下物作为所述颗粒制品。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将所述依托考昔、所述微晶纤维素、所述崩解剂以及部分的所述润滑剂混合的步骤包括：

将所述依托考昔、所述微晶纤维素以及所述崩解剂在搅拌桨转速为350-450rpm、切割刀转速为1400-1600rpm的条件下初混后，将获得的初混物与部分的所述润滑剂继续在350-450rpm、切割刀转速为1400-1600rpm条件下混合。

6.根据权利要求1-5任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羟甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟甲基纤维素中的一种或多种；

可选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

7.根据权利要求1-5任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化硅中的一种或多种。

8.根据权利要求1-5任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。

9.根据权利要求1-5任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述依托考昔的粒径不超过30目、所述无水磷酸氢钙的粒径不超过30目、所述崩解剂的粒径不超过30目，以及所述润滑剂的粒径不超过120目。

10.一种依托考昔片，其特征在于，所述依托考昔片由权利要求1-9任意一项所述的制备方法制得。