CN112156080B - 一种保持内部原药活性稳定的包衣混剂及西格列汀药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种保持内部原药活性稳定的包衣混剂，按质量计，包衣混剂包括以下组分：欧巴代AMB、抗氧化剂及乙醇溶液，其中欧巴代AMB和抗氧化剂占比包衣混剂12‑18％，抗氧化剂占比欧巴代AMB 0.011％‑2％，改进包衣混剂配方，采用不含增塑剂聚乙二醇的欧巴代AMB剂型，配合抗氧剂的加入大幅提高原料的稳定性，并公开西格列汀药物组合物片剂的制备方法。

Description

一种保持内部原药活性稳定的包衣混剂及西格列汀药物组 合物

技术领域

本发明涉及医药制剂技术领域，尤其涉及一种保持内部原药活性稳定的包衣混剂及西格列汀药物组合物。

背景技术

磷酸西格列汀片为应用于2型糖尿病的DPP-IV抑制剂，该药物通过加强肠促胰岛素轴，可改善2型糖尿病发病机制中的胰岛素分泌减少；通过降低胰高血糖素水平可抑制肝葡萄糖过度生成，为2型糖尿病患者的治疗提供新的途径。但缺点在于，磷酸西格列汀片稳定性存在不足，其在某些条件如高温和/或高湿条件下放置时，易产生杂质，导致制备的药品组合物达不到存储期要求。

针对于此，部分厂家采用湿法制粒，通过pH调节剂使处方稳定，或采用加入特别的佐剂，并配合非水包衣法进行薄膜包衣以获得更好的稳定性，但效果并不能满足需求，且制备工序较复杂。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明提供了一种保持内部原药活性稳定的包衣混剂，按质量计，包衣混剂包括以下组分：

欧巴代AMB、抗氧化剂及乙醇溶液，其中欧巴代AMB和抗氧化剂占比包衣混剂12-18％，抗氧化剂占比欧巴代AMB 0.011％-2％。

改进包衣混剂配方，去除增塑剂聚乙二醇，配合抗氧剂的加入大幅提高原料的稳定性。

其中，抗氧化剂为丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯、维生素C、维生素E、维生素A、叶黄素、番茄红素、棕榈酸视黄酯、焦亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钠、五水硫代硫酸钠、3,4-二羟基苯甲酸、丙基没食子酸酯、α-硫辛酸、棕榈酸抗坏血酸酯、焦亚硫酸钠、泛醌、硒或其组合。

优选，抗氧化剂是丁羟基茴香醚。

其中，混剂的制备方法如下：

1)将欧巴代AMB加入纯净水中搅拌；

2)将抗氧化剂分散在乙醇溶液中；

3)将步骤1)、步骤2)中制备溶液混合。

本申请文件第二方面提供一种西格列汀药物组合物，以上述包衣混剂对西格列汀组合物制备的片剂或颗粒进行包衣。

同时，本申请文件第三方面提供一种西格列汀组合物干法制粒工艺，包括以下步骤：

1)选择具备针状或棒状的晶癖形态的磷酸西格列汀API；

2)预混料，将微晶纤维素、磷酸西格列汀及无水磷酸氢钙混料、过筛，之后加入已过筛的交联羧甲纤维素钠和硬脂富马酸钠进行共混；

3)制粒，将步骤1)中终混物通过干法制粒机制备成粒；

4)将制粒所得物料与过筛后的硬脂酸镁混料。

5)将步骤4)中最终混料颗粒压片，以上述包衣混剂对药片包衣。

干法制粒原理如下：针状或棒状的晶癖形态具有更大的比表面积，更容易出现API不稳定的情况，配合內加颗粒中的硬脂富马酸钠，有利于加快片剂的崩解速度，同时硬脂富马酸钠还提高干法压制的顺畅性，制得干法颗粒后磷酸西格列汀大部分已被包裹在干法颗粒中，再与硬脂酸镁混合时，大大降低了API和硬脂酸镁的接触面积，保证了成品的稳定性。

同时，干法制粒工艺与包衣混剂配合进一步提供成品的稳定性。

进一步，制粒步骤中，干法制粒机的参数设定如下：压轮间隙0.4-0.5mm，油压压力3-3.7MPa，破碎速度75-85rpm，预整粒速度95-105rpm，终整粒速度95-105rpm，筛网孔径1-2mm，有助提高制备颗粒成分的均匀性。

进一步，磷酸西格列汀组合物：按质量计，磷酸西格列汀25-35％、无水磷酸氢钙25-35％、微晶纤维素25-35％、交联羧甲基纤维素钠1.5-3％、硬脂富马酸钠2.5-3.5％、硬脂酸镁0.8-1.5％，稳定性及崩解速度进一步提高。

与现有技术相比，本发明的有益效果：

1、本包衣混剂源自本发明人一个偶然发现，继而将大量实验及总结得出上述方案，抗氧化剂与不含聚乙二醇的欧巴代AMB共用包衣可大幅提高包覆原药的稳定性。

2、本干法制粒工艺同样源自本发明人一个偶然发现，继而经大量实验及总结最终得出具体工艺，根据特定的晶癖形态API，改变硬脂富马酸钠、硬脂酸镁添加顺序，大幅提高了颗粒制剂的稳定性及崩解速度。

3、本干法制粒工艺与包衣混剂配合下，西格列汀具有长效稳定性的优点。

具体实施方式

在实施时，药物一般采用片剂包衣剂型或胶囊剂型，其中片剂包衣一般将颗粒直接压制成片，继而喷液包衣制备，胶囊剂一般将颗粒包衣，继而胶囊灌装成型。

当然，可根据需求，以本工艺制备的颗粒为基础进行最终片剂或胶囊的成型，本申请文件以下实施例中采用片剂、包衣的剂型以验证本工艺所制备成品的性质。

其中片剂、包衣的制备方法具体如下：

压片：将本工艺制备的颗粒投入压片机料斗中压制成片。

包衣：在容器中加入纯化水，在不断搅拌下，缓慢加入薄膜包衣预混剂，搅拌至少45min。然后控制进风温度、主机转速和进风风量，片床温度42-50℃，雾化压力0.2-0.4MPa，喷液速度5-100rpm(取决于喷液测试)进行喷液包衣。

更佳地，喷液前，先预热，当片床温度达42℃时开始喷液。当增重至2-4％时停止喷液，干燥，冷却。

首先预制包衣混剂：混剂的制备方法如下：

1)将欧巴代AMB加入纯净水中搅拌；

2)将抗氧化剂分散在95％乙醇溶液中，抗氧化剂选用丁羟基茴香醚，当然也可根据需求选用其他抗氧化剂；

3)将步骤1)、步骤2)中制备溶液混合。

根据上述包衣混剂制备方法预制5份包衣液，按质量计，成分比例如下：

表1

磷酸西格列汀原料药API选用针状、棒状晶癖形态。

实施例1

1)预混料，将微晶纤维素、磷酸西格列汀及无水磷酸氢钙加入至混合料斗中，15rpm混合5min，然后将混合物过30目筛，之后，再将交联羧甲纤维素钠和硬脂富马酸钠过30目筛，继而投入到混合物料斗中共混，15rpm混合12min。

2)干法制粒机制粒，调节压轮转速，压轮间隙0.4-0.5mm，油压压力3MPa，破碎速度80rpm，预整粒速度100rpm，终整粒速度100rpm，对上述与混合物进行干法制粒。将制粒得到的带状物以合适的速度先通过2.0mm筛网，再通过1.0mm筛网进行粉碎。

3)混合：将干法制粒所得物料加入混合料斗中混合，以15rpm混合5分钟。

总混：将硬脂酸镁手工过60目筛网，并将其投入上述混合后的料斗中，以12rpm混合3min。

4)压片：将总混合物投入压片机料斗中压制成片。

5)包衣：在容器中加入纯化水，在不断搅拌下，缓慢加入包衣液1，搅拌45min。然后控制进风温度、主机转速、进风风量，片床温度42-43℃，雾化压力0.2-0.3MPa，喷液前，先预热，当片床温度达42℃时开始喷液，喷液速度10rpm，当增重至2％时停止喷液，干燥，冷却。

本实施例中，磷酸西格列汀组合物：磷酸西格列汀25％、无水磷酸氢钙35％、微晶纤维素35％、交联羧甲基纤维素钠1.5％、硬脂富马酸钠2.5％、硬脂酸镁1％。

实施例2

1)预混料，将微晶纤维素、磷酸西格列汀及无水磷酸氢钙加入至混合料斗中，15rpm混合10min，然后将混合物过30目筛，之后，再将交联羧甲纤维素钠和硬脂富马酸钠过30目筛，继而投入到混合物料斗中共混，15rpm混合15min。

2)干法制粒机制粒，调节压轮转速，压轮间隙0.4-0.5mm，油压压力3.5MPa，破碎速度85rpm，预整粒速度105rpm，终整粒速度100rpm，对上述与混合物进行干法制粒。将制粒得到的带状物以合适的速度先通过2.0mm筛网，再通过1.0mm筛网进行粉碎。

3)混合：将干法制粒所得物料加入混合料斗中混合，以15rpm混合6分钟。

总混：将硬脂酸镁手工过60目筛网，并将其投入上述混合后的料斗中，以13rpm混合3min。

4)压片：将总混合物投入压片机料斗中压制成片。

5)包衣：在容器中加入纯化水，在不断搅拌下，缓慢加入包衣液2，搅拌48min。然后控制进风温度、主机转速、进风风量，片床温度43-45℃，雾化压力0.3-0.4MPa，喷液前，先预热，当片床温度达42℃时开始喷液，喷液速度10rpm，当增重至3％时停止喷液，干燥，冷却。

本实施例中，磷酸西格列汀组合物：磷酸西格列汀35％、无水磷酸氢钙25％、微晶纤维素35％、交联羧甲基纤维素钠1.5％、硬脂富马酸钠2.5％、硬脂酸镁1％。

实施例3

1)预混料，将微晶纤维素、磷酸西格列汀及无水磷酸氢钙加入至混合料斗中，15rpm混合10min，然后将混合物过30目筛，之后，再将交联羧甲纤维素钠和硬脂富马酸钠过30目筛，继而投入到混合物料斗中共混，15rpm混合10min。

2)干法制粒机制粒，调节压轮转速，压轮间隙0.4-0.5mm，油压压力3.7MPa，破碎速度90rpm，预整粒速度100rpm，终整粒速度105rpm，对上述与混合物进行干法制粒。将制粒得到的带状物以合适的速度先通过2.0mm筛网，再通过1.0mm筛网进行粉碎。

3)混合：将干法制粒所得物料加入混合料斗中混合，以15rpm混合5分钟。

总混：将硬脂酸镁手工过60目筛网，并将其投入上述混合后的料斗中，以12rpm混合4min。

4)压片：将总混合物投入压片机料斗中压制成片。

5)包衣：在容器中加入纯化水，在不断搅拌下，缓慢加入包衣液3，搅拌50min。然后控制进风温度、主机转速、进风风量，片床温度45-48℃，雾化压力0.35-0.4MPa，喷液前，先预热，当片床温度达43℃时开始喷液，喷液速度10rpm，当增重至4％时停止喷液，干燥，冷却。

本实施例中，磷酸西格列汀组合物：磷酸西格列汀34％、无水磷酸氢钙35％、微晶纤维素25％、交联羧甲基纤维素钠1.8％、硬脂富马酸钠3％、硬脂酸镁1.2％。

实施例4

1)预混料，将微晶纤维素、磷酸西格列汀及无水磷酸氢钙加入至混合料斗中，15rpm混合5min，然后将混合物过30目筛，之后，再将交联羧甲纤维素钠和硬脂富马酸钠过30目筛，继而投入到混合物料斗中共混，15rpm混合12min。

2)干法制粒机制粒，调节压轮转速，压轮间隙0.4-0.5mm，油压压力3.6MPa，破碎速度75rpm，预整粒速度100rpm，终整粒速度100rpm，对上述与混合物进行干法制粒。将制粒得到的带状物以合适的速度先通过2.0mm筛网，再通过1.0mm筛网进行粉碎。

3)混合：将干法制粒所得物料加入混合料斗中混合，以15rpm混合10分钟。

总混：将硬脂酸镁手工过60目筛网，并将其投入上述混合后的料斗中，以12rpm混合7min。

4)压片：将总混合物投入压片机料斗中压制成片。

5)包衣：在容器中加入纯化水，在不断搅拌下，缓慢加入包衣液4，搅拌50min。然后控制进风温度、主机转速、进风风量，片床温度48-50℃，雾化压力0.32-0.35MPa，喷液前，先预热，当片床温度达44℃时开始喷液，喷液速度10rpm，当增重至3％时停止喷液，干燥，冷却。

本实施例中，磷酸西格列汀组合物：磷酸西格列汀30％、无水磷酸氢钙30％、微晶纤维素33％、交联羧甲基纤维素钠2.5％、硬脂富马酸钠3％、硬脂酸镁1.5％。

示范例1

1)预混料，将微晶纤维素、磷酸西格列汀及无水磷酸氢钙加入至混合料斗中，15rpm混合5min，然后将混合物过30目筛，之后，再将交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁过30目筛，继而投入到混合物料斗中共混，15rpm混合12min。

2)干法制粒机制粒，调节压轮转速，压轮间隙0.4-0.5mm，油压压力3MPa，破碎速度80rpm，预整粒速度100rpm，终整粒速度100rpm，对上述与混合物进行干法制粒。将制粒得到的带状物以合适的速度先通过2.0mm筛网，再通过1.0mm筛网进行粉碎。

3)混合：将干法制粒所得物料加入混合料斗中混合，以15rpm混合5分钟。

总混：将硬脂酸镁手工过60目筛网，并将其投入上述混合后的料斗中，以12rpm混合3min。

4)压片：将总混合物投入压片机料斗中压制成片。

5)包衣：在容器中加入纯化水，在不断搅拌下，缓慢加入包衣液5，搅拌45min。然后控制进风温度、主机转速、进风风量，片床温度42-43℃，雾化压力0.2-0.3MPa，喷液前，先预热，当片床温度达42℃时开始喷液，喷液速度10rpm，当增重至2％时停止喷液，干燥，冷却。

本实施例中，采用0.5％硬脂酸镁代替2.5％硬脂富马酸钠，磷酸西格列汀组合物其余组分分量与实施例1相同。

对比例1

与示范例1相比，本对比例中包衣液选用常规含聚乙二醇的欧巴代包衣液，其余与示范例1相同。

示范例2

制备工艺与实施例1相同，磷酸西格列汀组合物中无硬脂酸镁，采用2.5％硬脂富马酸钠代替1％硬脂酸镁，其余组分分量与实施例1相同。

对比例2

与示范例1相比，本对比例中包衣液选用常规含聚乙二醇的欧巴代包衣液，其余与示范例2相同。

示范例3

磷酸西格列汀组合物中各组分比例，及包衣液与实施例1相同，无需选择针状、棒状的晶癖形态，制备工艺采用常见的直接压片工艺，将微晶纤维素、磷酸西格列汀及无水磷酸氢钙加入至混合料斗中，15rpm混合5min，然后将混合物过30目筛，之后，再将交联羧甲纤维素钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁过30目筛，继而投入到混合物料斗中共混，15rpm混合12min，直接压片机压片，喷液包膜衣。

对比例3

与示范例3相比，仅包衣液选用常规含聚乙二醇的欧巴代包衣液，其余与示范例3相同。

将上述实施例、示范例及对比例制备的包衣片剂进行测试。

第一，崩解时限检查及稳定性测试，崩解时限检查参照《中国药典》附录进行，稳定性测试：条件：60℃，RH75％，放置时间：1个月，结果如下表所示：

表2

表3

从上表2可以看出，本工艺制备的包衣片剂崩解时限大幅优于示范例制备的片剂，且从稳定性测试可以看出在放置一个月后，总杂大幅降低。

表2中检测出的杂质主要为Imp-A，表3中检测出的杂质为Imp-A、Imp-E，从上表2/3对比可以看出，本包衣混剂可大幅提高原药的稳定性，杂质明显减少。

第二，溶出度测试，参照《中国药典》2010版二部附录第一法，结果如下：

表4

表5

从上表4、表5可以看出，本工艺制备的包衣片剂具有较好的溶出度。

以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (5)

1.一种西格列汀药物组合物，其特征在于：西格列汀药物组合物的制备包括以下步骤：

1)选择具备针状或棒状的晶癖形态的磷酸西格列汀API；

2)预混料，将微晶纤维素、磷酸西格列汀及无水磷酸氢钙混料、过筛，之后加入已过筛的交联羧甲纤维素钠和硬脂富马酸钠进行共混；

3)制粒，将步骤2)中终混物通过干法制粒机制备成粒；

4)将制粒所得物料与过筛后的硬脂酸镁混料；

5)将步骤4)中最终混料颗粒压片，以包衣混剂对药片包衣；

包衣混剂包括以下组分：不含聚乙二醇的欧巴代AMB、抗氧化剂及乙醇溶液，其中不含聚乙二醇的欧巴代AMB和抗氧化剂占比包衣混剂12-18％，抗氧化剂占比不含聚乙二醇的欧巴代AMB 0.011％-2％。

2.如权利要求1所述的西格列汀药物组合物，其特征在于，抗氧化剂为丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯、维生素C、维生素E、维生素A、叶黄素、番茄红素、棕榈酸视黄酯、焦亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钠、五水硫代硫酸钠、3,4-二羟基苯甲酸、丙基没食子酸酯、α-硫辛酸、棕榈酸抗坏血酸酯、焦亚硫酸钠、泛醌、硒或其组合。

3.如权利要求2所述的西格列汀药物组合物，其特征在于，抗氧化剂为丁羟基茴香醚。

4.如权利要求1所述的西格列汀药物组合物，其特征在于，按质量计，乙醇溶液中，乙醇占60％～70％，水占30％～40％。

5.如权利要求1所述的西格列汀药物组合物，其特征在于，混剂的制备方法如下：

1)将欧巴代AMB加入纯净水中搅拌；

2)将抗氧化剂分散在乙醇溶液中；

3)将步骤1)、步骤2)中制备溶液混合。