KR100886542B1 - 시부트라민의 가용화 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

시부트라민의 가용화 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 난용성 약물인 시부트라민의 용해도 및 용해속도를 개선하여 생체이용율을 향상시킨 시부트라민 가용화 제제 조성물 및 이를 주성분으로 하는 약학적 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제제 조성물 및 약학적 제제는 통상적인 내용 고형제 제조공정을 통하여 제조하는 것만으로도 용출율 및 생체이용율이 크게 향상되어, 시간과 비용이 많이 드는 별도의 고체분산체 형성공정을 거치지 않고도 개선된 용출율을 보인다.
시부트라민, 알긴산, 용출율

Description

시부트라민의 가용화 조성물 및 이의 제조방법{A composition for solubilizing sibutramine and a method for preparing the same}
도 1은 실시예 1~4와 비교예 1~2 및 시부트라민염산일수화물 시판제제(리덕틸캅셀TM, 이하 시판제제)의 용출율(%)을 비교한 그래프이다.
도 2는 실시예 5~8 및 상기 시판제제의 용출율(%)을 비교한 그래프이다.
도 3은 실시예 9~14 및 상기 시판제제의 용출율(%)을 비교한 그래프이다.
본 발명은 난용성 약물인 시부트라민의 용해도 및 용해속도를 개선하여 생체이용률을 향상시킨 시부트라민 가용화 조성물과 그 제조방법 및 상기 조성물을 주성분으로 하는 약학적 제제에 관한 것이다.
시부트라민은 화학명 "1-(4-클로로페닐)-N,N-디메틸-α-(2-메틸프로필)-시클로부탄메탄아민 (1-(4-chloro phenyl)- N,N-dimethyl-α-(2-methylpropyl)-cyclo butanemethanamine)"으로서, 분자량은 279.85g/mol이며, 구조는 하기 화학식 1과 같이 표현된다.
Figure 112007014762663-pat00001
시부트라민은 미국특허 제 4746680호 및 제 4806570호에 공개된 세로토닌과 노르아드레날린의 재흡수 억제제이다(Neuropharmacology, 28, 129 ~ 134p). 시부트라민은 포만감을 증가시켜 음식섭취를 감소시키고, 열 발생을 자극하여 에너지 소비를 증가시키는 이중 작용에 의해 체중을 경감시키는 작용을 한다(Int.J.Ob -esity, 19, 145p ; Brit.J.Pharmacol. 114, 388p)
시부트라민에 대한 연구는 광범위하게 진행되고 있으며, 특히 우울증, 파킨슨씨병 및 비만증 치료제로 사용되고 있는 것으로 알려져 있다(영국특허 제 2098602호, 대한민국 특허공고 제 90-00274호, 국제공개특허 WO 88/06444호, 대한민국 특허공고 제 99-164435호).
또한 시부트라민은 인슐린 내성을 감소시키거나 당 내성을 증진시키는데 이용될 수 있고, 통풍, 요산과다혈증, 고지혈증, 골관절염, 불안장애, 수면장애, 성기능장애, 만성피로증후군 및 담석증과 같은 다양한 질환의 치료 및 예방에 이용할 수 있는 것으로 보고되고 있다.
이러한 시부트라민의 유리염기는 pH에 따라 급격히 용해도가 변하는 난 수용 성 약물로서, 하기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이 물 또는 pH 6.8 완충액에서는 용해도가 급격히 감소함을 알 수 있다. 이러한 pH 의존적 용해도의 급격한 변화는 결국 생체이용률의 저하로 이어져 시부트라민 유리염기를 주성분으로 하는 약학적제제의 제조를 곤란하게 하고 있다.
pH 1.2 pH 4.0 물 pH 6.8
용해도 2.1 mg/mL 1.9 mg/mL 0.01 mg/mL 0.03 mg/mL
※ 용해도 평가조건 (물, pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8, 4시간, 100rpm)
또한 시부트라민 유리염기는 경우에 따라 오일상(Oil Phase)로 얻어지고, 낮은 융점 등으로 인하여 취급이 용이하지 않고 장기 보관시 안정성의 문제가 보고되고 있다.
이러한 문제점을 극복하고 약학적 제제조성물을 제조하고자 약학적으로 허용 가능한 염을 도입하여 약물의 난용성 및 안정성, 취급시의 용이성 등을 확보하고자 많은 연구가 이루어져왔다.
영국특허 제 2098602호 및 대한민국 특허공고 90-00274호에서는 시부트라민의 약학적으로 허용 가능한 산부가염인 시부트라민 염산염 무수물의 제조방법을 제시하였다. 그러나 이러한 염산무수물의 경우 흡습성이 매우 커서 활성성분의 함량을 일정하게 유지시키기 어려우며, 흡수된 수분이 활성성분의 가수분해 및 화학적 분해를 유발하여 제품의 안정성에 문제를 일으킬 수 있는 점 등 약학조성물의 활성성분으로 이용되기에는 많은 문제점을 가지고 있다.
영국특허 제 2184122호 및 대한민국 특허공고 제 94-08913호에서는 시부트라민 염산무수물의 흡습성 문제를 개선한 비 흡습성의 시부트라민 염산일수화물을 제시하였고, 이를 주성분으로 하는 제제가 시판되어 비만치료제로 사용되고 있다[메리디아(Meridia)TM, 리덕틸(Reductil)TM].
대한민국 공개특허공보 제 2004-0031574호에서는 약학조성물에 사용되는 활성성분은 높은 생체이용률을 나타내기 위하여 물 또는 넓은 pH 범위의 수용액 대한 용해도가 커야함을 제시하고 상기 시부트라민 염산일수화물이 물 및 넓은 범위의 pH 수용액에서 용해도가 상대적으로 부족하여 약학조성물의 활성성분으로 사용하기에 부적합한 점을 적시하였으며, 이를 개선하기 위하여 용해도가 뛰어난 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물을 제시하였다.
대한민국 공개특허공보 제 2006-0093564호에서는 상기의 공지된 어느 특허에서도 시부트라민 산부가염 무수물의 흡습성을 개선하지 못하였고 이를 개선하기 위하여 일수화물 또는 반수화물의 형태로 개발하였으나, 시부트라민 염산일수화물의 용해도(2.9mg/mL) 역시 높은 생체이용률을 얻기에는 부족한 점을 지적하고 있다. 또한 이를 개선하기 위하여 열 및 수분에 대한 안정성 및 비 흡습성뿐만 아니라 넓은 pH 범위에서 물 또는 수용액에 대한 용해도가 높은 시부트라민 말산염을 제공하고 있다.
대한민국 공개특허공보 제 2006-0080899호에서는, 대한민국 특허공보 제 94-8913호에서 제시하고 있는 시부트라민 염산염 일수화물의 제조공정이, 무수물을 제조하고 여기에 물을 함유하는 용매를 넣어 장시간 현탁 교반하여 제조함에따라 매우 번거로운 점 및, 현재 상용화되고 있는 염산일수화물은 넓은 pH 범위의 물 및 수용액에서 낮은 용해도를 가지고 있는 문제점을 지적하고 있다. 이의 개선을 위하여 비 흡습성과 안정성이 있으면서, 물에 대한 용해도가 월등히 높은 시부트라민 황산수소염과 브롬산염, 그리고 수화물이면서도 기존의 시부트라민 염산염 일수화물에 비해 용해도가 월등히 좋은 인산염 수화물을 제공하고 있다. 또한 대한민국 공개특허공보 2006-0080818호에서는 시부트라민 염산염 일수화물의 낮은 용해도를 개선하기 위하여 시부트라민 벤젠술폰산염(베실레이트), 캠포술폰산염(캠실레이트), 파라-톨루엔술폰산염(토실레이트) 및 에탄디술폰산염(에디실레이트)등 시부트라민 술폰산염을 제시하고 있다.
대한민국 특허공보 제 10-0617856호에서는 선행기술에서 주로 제시되었던 경구투여용 제형이 약물의 복용시 물이 필요한 점, 경구용 제제를 삼키기 힘든 환자나 노인 등의 복용의 불편함을 지적하고, 이를 개선하기 위한 껌타입의 신규 시부트라민 제제조성물을 제공하고 있다. 그러나 이러한 껌타입의 제제조성물은 제제를 제조하기 위하여 통상 식품에 사용되는 껌베이스에 시부트라민 염산 일수화물을 함유시킨 것으로, 보관조건에 따른 제제의 안정성(통상 약제학적 제형의 유효기간 2년 이상)을 담보할 수 없는 문제점이 있다.
대한민국 특허공보 제 10-0627687호에서는 상기의 선행기술 등이 시부트라민 유리염기에 추가반응을 거쳐 산부가염을 제조하는 것으로 통상적으로 제조단가를 상승시키는 문제점을 가지고 있고, 잠재적인 부작용을 최소화하기위하여 염을 형성하기 위한 산(예 : 메탄술폰산)을 포함한 부가적 성분들의 양을 최소화하는 것이 바람직함을 지적하고 있다. 또한 시부트라민 유리염기를 사용하여 용출율이 좋고 pH에 따른 용출편차가 적으며, 대량생산이 용이하고 안정성이 확보된 시부트라민 유리염기 함유 조성물을 제공하고 있다.
그러나 이러한 시부트라민 유리염기 함유 조성물은 약물의 안정성을 확보하고 용출율을 개선하기 위하여, 시부트라민 유리염기와 유기산 그리고 친수성 폴리머를 함께 배합하여 별도의 고체분산체를 형성하는 까다로운 제조공정을 필요로 하고 있으며, 이는 제제를 제조함에 있어 많은 비용과 시간을 소요하는 공정으로 경제적이라 할 수 없다.
또한 시부트라민 유리염기의 고체분산체를 유기산(구연산)이 용해된 용매에 녹이고 여기에 다시 친수성 폴리머를 녹인 후 분무건조 등의 공정을 통하여 고체분산체를 형성하는데, 이 경우 제조조건의 변화에 따라 유기산(구연산)이 석출되는 등의 문제점이 발생할 수 있고, 수득물의 회수율이 떨어지는 등의 문제점이 있다.
상기와 같은 여러 가지 기술적 시도에도 불구하고 아직까지 시부트라민 유리염기의 난용성을 개선하여 약제학적 조성물을 제공하는 선행기술은 대한민국 특허공보 제 10-0627687호가 있고, 그 밖에는 대부분의 경우 시부트라민 산부가염 수화물의 제조에 관한 연구가 대부분이다.
본 발명에서는 시부트라민 유리염기의 난용성을 개선하여 넓은 pH 범위의 수용액 및 물에서 용출율을 개선함으로써 높은 생체이용률을 가지고, 간단하고 용이한 방법으로 대량생산할 수 있는 약학적 제제조성물을 개발하고자, 시부트라민 유리염기와 알긴산, 당 알콜 및 당류, 친수성폴리머 등을 사용하고, 통상적인 내용고형제 제조공정을 통하여 제조하는 것만으로도 획기적으로 용출율을 개선하고 높은 생체이용률을 가지는 점을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 별도의 까다로운 고체분산체 제조공정을 거치지 않고 통상적인 내용고형제 제조공정을 통하여 제조하는 것만으로도 약물의 용출율 및 생체이용률이 획기적으로 개선된 난용성 비만치료제의 경구용 약제학적 제제를 제공할 수 있다.
본 발명의 목적은 시부트라민 유리염기 1 중량부 및 알긴산 0.1 내지 20 중량부를 포함하는, 약물의 용출율 및 생체이용률이 개선된 시부트라민 유리 염기 제제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 시부트라민 유리 염기 제제 조성물 및부형제 또는 보조제를 포함하는 시부트라민의 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
상기의 목적에 따라 본 발명에서는 하나의 양태로서, 시부트라민 유리염기 1 중량부 및 알긴산 0.1 내지 20 중량부를 포함하되, 상기 시부트라민 유리염기와 알긴산이 상호 물리적 결합 상태를 유지하며 균질 혼합되어 있는 것을 특징으로 하는, 시부트라민 유리 염기 제제 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용하는 시부트라민 유리 염기는 이미 종래에 공지된 제조방법, 예를 들어, 대한민국 특허공고 제90-00274호에 개시된 방법 등을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 알긴산은 해조류 유래 다당체로 만누론산과 L-글루론산이 β-1, 4결합으로 수백 개가 연결된 것으로서 해조산(海草酸)이라고도 한다. 알긴산은 2종의 우론산의 중합체로, 중합도 80, 분자량 1,500 정도이다. 포유류는 알긴산을 분해하는 효소가 없으므로 대사되지 않고 배설되는 특성을 가지고 있는 폴리머이다. 알긴산은 그의 알칼리염의 일부 혼합된 형태, 특히 나트륨염의 형태로 세포벽의 광범위한 구성요소로서 해조류 중에서 발견된다. 이들 염은 통상적으로 탄산나트륨 용액을 사용하여 수용액 상태로 추출되며, 이 추출액으로부터 직접, 예를 들어, 염산과 같은 무기산으로 석출시켜 알긴산을 얻을 수 있다. 또한, 간접적인 제조방법에 따르면, 먼저 염화물과 같은 가용성 칼슘염을 첨가하여 불용성 칼슘염을 만들고, 이 염을 세척한 후, 다시 산으로 처리하여 알긴산을 얻게 된다.
따라서, 본 발명에서 사용하는 알긴산은 상기와 같은 널리 알려진 방법에 의해 제조하거나 시판되고 있는 알긴산을 사용할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 조성물은 시부트라민 1 중량부 대비 0.1 내지 20 중량부의 알긴산을 포함한다.
대한민국 특허공보 제 10-0627687호에서는 알긴산을 점성이 높아 시부트라민유리염기를 가용화시키는 조성물에 사용하는 것이 곤란하다고 언급되어 있으나, 본 발명의 조성물은 알긴산의 높은 점도에 불구하고 시부트라민 유리염기와의 가용화 조성물을 형성하여 생체이용율과 용해도를 획기적으로 개선할 수 있다. 또한 약물의 가용화를 위하여 유기산을 사용한 선행기술과 비교하여, 체내대사를 거치지 않아 칼로리를 가지지 않으며 부가적으로 장내의 불순물 및 숙변을 제거하는 기능을 가지는 알긴산은 시부트라민 유리염기와의 가용화 조성물을 형성하는데 가장 최적의 폴리머라 할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 알긴산은 시부트라민 유리염기와 혼합됨으로써 체내에서 팽윤하여, 주변부에 시부트라민 유리염기가 용이하게 용해될 수 있는 산성조건을 형성하여 시부트라민 유리염기의 입자도나 제조처에 관계없이 이의 영향을 받지 않고 시부트라민 유리염기를 신속히 용해시킬 수 있는 역할을 하는 것으로 생각된다.
본 발명의 조성물은 시부트라민 유리염기와 알긴산이 상호 물리적 결합 상태를 유지하며 균질 혼합되어 있는 것을 특징으로 한다. 이는 본 발명 조성물의 시부트라민 가용화 기전이, 알긴산을 미분(微粉)화 또는 분산된 입자 수준의 시부트라민과 물리적으로 결합시킴으로써, 용출액 중에서 알긴산이 팽윤할 때 시부트라민 입자와 결합된 알긴산 주위로 시부트라민이 용해되기 쉬운 확산층을 형성하도록 하고, 이를 통하여 시부트라민이 용출액 내로 보다 용이하게 용해될 수 있음에 기인하기 때문이다. 따라서 이와 같은 상태는 단순히 알긴산과 시부트라민이 혼합되어 분리되어 존재하고 있는 것과는 달리, 조성물 내에서 알긴산과 시부트라민이 실질적으로 물리적으로 접촉, 결합되어 균질하게 혼합되어 있는 것을 의미하며, 이는 구체적으로, 이들에 제한되는 것은 아니나, 당해 분야의 통상의 지식을 가진 기술자에게 잘 알려져 있는 바와 같은 혼합분쇄법, 습식과립법, 저온용융법 등의 고형제제 조성물 제조공정에서 수행되는 혼합분쇄, 분산, 용융 등과 같은 조성물 내 혼합 성분들의 물리적인 결합 유도할 수 있는 제제학적 방법에 의해 이루어질 수 있다.
바람직한 일 양태로서, 본 발명의 조성물은 시부트라민 1 중량부 대비 1 내지 20 중량부의 친수성 폴리머를 추가적으로 포함할 수 있다.
구체적인 양태로서, 본 발명에서 사용되는 조성물은 이에 한정되는 것은 아니나, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 친수성 폴리머를 포함할 수 있다. 구체적인 일 실시예로서, 본 발명의 조성물를 제조하기 위해, 상기 친수성 폴리머를 정제수 또는 80% 에탄올에 용해시켜 사용할 수 있다. 바람직하게는 50 내지 70 중량%의 농도로 상기 친수성 폴리머를 정제수 또는 80% 에탄올에 용해시켜 사용할 수 있다.
또 다른 바람직한 일 양태로서, 본 발명의 조성물은 시부트라민 1 중량부 대비 0.1 내지 20 중량부의 당알코올 또는 수용성 당류를 추가적으로 포함할 수 있다.
당알코올은 폴리올(Polyols)이라고도 하는데, 당알콜 중 통상 2개 이상의 OH 기를 갖고 있는 것을 폴리올이라고 한다. 이것은 화학적으로 일부분이 당과 같은 구조로 되어 있고 또 다른 일부분은 알코올로 되어 있어 당의 성질과 알코올의 성질을 모두 가지고 있는 물질로서, 일반적으로 당알코올로 불리운다. 폴리올은 단당류 계통의 당알코올과 이당류 계통의 당알코올 모두를 포함하는 것으로서, 이들의 화학구조는 설탕과는 다르다. 이들은 일반적으로 수소가 첨가되어 OH기를 가지고 있는데, 기존에 사용하는 설탕보다 화학적, 열역학적으로 안정하여 최근에는 설탕의 대용으로 많이 사용되고 있다.
구체적인 양태로서, 본 발명의 조성물은 이에 한정되는 것은 아니나, 예를 들어, 말티톨, 말티톨시럽, 솔비톨, 이소말트(팔라트니트), 에리스리톨, 락티톨, 이노시톨, 만니톨, 리비톨, 갈락티톨, 자일리톨, 말토트리톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 당알코올; 또는 백당, 포도당, 과당 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 수용성 당류를 포함한다. 바람직하게는 상기 당알코올 또는 수용성 당류를 70 중량 % 이상 농도의 시럽을 만들어 사용할 수 있다. 용매로는 정제수를 사용하는 것이 바람직하다.
또 다른 바람직한 일 양태로서, 본 발명의 조성물에는 가용화제가 추가적으로 포함될 수 있다.
용어 "가용화제"란, 활성성분의 용해도를 증진하는 물질을 의미하는 것으로서, 본 발명에서 사용되는 가용화제는 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 디에틸렌그릴콜모노에틸에스테르, 지방산글리세라이드 에톡시레이티드 및 이들의 혼 합물로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는 본 발명의 가용화제는 시부트라민 1 중량부 대비 0.1 내지 10 중량부로 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 혼합분쇄법, 습식과립법 및 저온용융법 및 중 선택된 하나 또는 이들의 조합에 의해 제조될 수 있다.
구체적인 일 실시예로서, 본 발명에 따른 “혼합분쇄법”에 준한 제제 조성물은 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다.
① 먼저 시부트라민 유리염기 1 중량부와 알긴산 0.1~20 중량부를 혼합분쇄하는 단계; 및
② “①”의 분쇄물에 약학적으로 허용가능한 부형제를 섞어 혼합하는 단계.
또한, 구체적인 또 다른 일 실시예로서 본 발명에 따른 “습식과립법”에 준한 제제 조성물은 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다.
① 먼저 시부트라민 유리염기 1 중량부와 알긴산 0.1~20중량부를 혼합(분쇄)하는 단계;
② “①”의 혼합(분쇄)물을 고속혼합기에 넣고 크로스포비돈을 넣은 후 미리 50~90℃로 가온 한 정제수를 넣어 균질하게 분산하는 단계;
③ “②”의 혼합물을 균질하게 정립(입자경 : 0.1mm~100mm)하는 단계; 및
④ “③”의 정립물을 40~80℃의 온도에서 건조하는 단계.
또한, 구체적인 또 다른 일 실시예로서 본 발명에 따른 “저온 용용법”에 준한 제제 조성물은 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다.
① 먼저 80% 에탄올 용액 또는 정제수에 친수성폴리머(히드록시프로필메칠셀룰로오스, 비닐아세테이트 비닐피롤리돈 공중합체, 말티톨시럽, 백당시럽) 0.1~10중량부(시부트라민 유리염기 1중량부 대비)를 넣어 50~80℃로 가온하여 녹이는 단계 (또는 필요에 따라 디에틸렌글리콜모노에틸에스테르 0.1~10 중량부 (시부트라민유리염기 1 중량부 대비)를 포함할 수 있다.) 상기 용액의 농도는 바람직하게는 50~70%의 농도로 제조한다;
② “①”의 용해액에 시부트라민 유리염기 1중량부를 넣어 용융 혼합하는 단계;
③ 알긴산 0.1~20 중량부를 고속혼합기에 넣고 “②”의 혼합용융액을 넣어 균질하게 분산하는 단계;
④ “③”의 혼합물에 크로스포비돈 0.1~20중량부를 넣어 균질하게 혼합하는 단계;
⑤ “④”의 혼합물을 균질하게 정립(입자경 : 0.1mm~100mm)하는 단계; 및
⑥ “⑤”의 정립물을 40~80℃의 온도에서 건조하는 단계.
또한, 구체적인 또 다른 일 실시예로서 “저온 용용법”에 준한 또 다른 제제 조성물은 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다.
① 당알코올(말티톨, 솔비톨)에 정제수를 넣어 50~70%의 농도로 녹인 후 50~90℃로 가온하는 단계;
② “①”의 용해액에 시부트라민 유리염기 1중량부를 넣어 용융혼합하는 단계;
③ 알긴산 0.1~20 중량부를 고속혼합기에 넣고 “②”의 혼합용융액을 넣어 균질하게 분산하는 단계;
④ “③”의 혼합물에 크로스포비돈 0.1~20 중량부를 넣어 균질하게 혼합하는 단계;
⑤ “④”의 혼합물을 균질하게 정립(입자경 : 0.1mm~100mm)하는 단계; 및
⑥ “⑤”의 정립물을 40~80℃의 온도에서 건조하는 단계.
따라서, 본 발명의 조성물은 시간과 비용이 많이 드는 분무건조 등의 별도의 고체분산체 형성 공정을 거치지 않는 간단하고 재현성 있는 다양한 방법으로 개선된 용출율을 보이는 시부트라민 제제를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 본 발명의 시부트라민 조성물에 약제학적으로 허용가능한 통상의 부형제 또는 보조제를 포함하는 시부트라민 약제학적 제제를 제공하며, 이들의 비율 및 성질은 투여의 선택된 경로 및 표준의 약제학적 실행에 의해 결정된다.
환자를 치료하는 데 있어서, 본 발명의 시부트라민 약제학적 제제를 생체 이 용가능한 유효량으로 제형화하는 임의의 형태 또는 방식으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 이들은 경구투여, 즉 예를 들어 알약, 정제, 래커 정제, 피복 정제, 과립, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐 등의 형태로 투여될 수 있다. 제형을 제조하는 당해 기술분야의 숙련가들은 치료되는 질환 상태, 질환의 단계 및 기타 관련된 상황에 따라 적당한 형태 및 투여 방식을 용이하게 선택할 수 있다. 바람직하게는 정제, 캅셀제, 과립제, 세립제, 산제, 펠렛(pellet)제제이며 이들은 통상의 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
이하 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 이들 실시예는 본 발명을 상세하게 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되지 않는다.
실시예
[ 실시예 1~4 및 비교예 1~2 ]
혼합 분쇄법에 의한 제제조성물의 제조
다음의 표 2과 같은 조성으로 본 발명에 따른 제제조성물 및 단순혼합을 한 비교예를 제조하였다.
원료의약품 실시예 1(g) 실시예 2(g) 실시예 3(g) 실시예 4(g) 비교예 1(g) 비교예 2(g)
시부트라민 유리염기 1 1 1 1 1 1
알 긴 산 1 2 3 4 3 4
크로스포비돈 3 3 3 3 3 3
유 당 95 94 93 92 93 92
1) 먼저 시부트라민 유리염기와 알긴산을 균질하게 잘 혼합한다.
2) 혼합물을 분쇄기로 아래와 같은 조건으로 분쇄하여 혼합분쇄 조성물을 얻는다.
사용기계 : 햄머밀(Alpine Mill) / 회전수 : 1000~3000rpm / 분리체 : 1.5mm
3) 분쇄물에 크로스포비돈과 유당을 넣어 균질하게 혼합하여 제제조성물을 얻었다.
4) 비교예는 상기표의 성분들을 단순히 혼합해서 체과한다.
[ 실시예 5~8 ]
습식 과립법에 의한 제제조성물의 제조
다음의 표 3과 같은 조성으로 본 발명에 따른 제제조성물을 제조하였다.
원료의약품 실시예 5(g) 실시예 6(g) 실시예 7(g) 실시예 8(g)
시부트라민 유리염기 1 1 1 1
알 긴 산 2 3 2 3
크로스포비돈 3 3 - -
전분글리콜산나트륨 - - 3 3
유 당 94 93 94 93
1) 먼저 시부트라민 유리염기와 알긴산을 고속혼합기에 넣고 아래의 조건으로 혼합한다.
사용기계 : 고속혼합기(SPG-5) / 회 전 수 : 주익 200rpm / 혼합시간 : 30초
2) "1)"의 혼합물에 약 50~90℃로 가온한 정제수 15g을 3~5회에 걸쳐 분할하여 투입하면서 아래의 조건으로 분산한다.
사용기계 : 고속혼합기(SPG-5) / 회전수 : 주익 300rpm, 쵸파 : 3000rpm / 혼합시간 : 3~5분
3) 여기에 다시 크로스포비돈(또는 전분글리콜산나트륨)을 넣어 아래의 조건으로 분산한다.
4) 상기 3)에서 생성된 과립물을 체과(1~3mm)하여 건조(60℃, 4시간)한다.
5) 건조물을 다시 고형물 분쇄기로 아래와 같은 조건으로 분쇄하여 입자도 200㎛이하의 분말상태의 제제조성물을 얻었다.
사용기계 : 햄머밀(Alpine Mill) / 회전수 : 500~3000rpm / 분리체 : 1.5mm
6) 건조물을 다시 고형물 분쇄기로 아래와 같은 조건으로 분쇄하여 입자도 200㎛이하의 분말로 한 다음 유당을 넣어 균질하게 혼합하여 제제조성물을 얻었다.
[ 실시예 9~14 ]
저온 용융법에 의한 제제조성물의 제조
다음의 표 4과 같은 조성으로 본 발명에 따른 제제조성물을 제조하였다.
원료의약품 실시예 9 (g) 실시예 10 (g) 실시예 11 (g) 실시예 12 (g) 실시예 13 (g) 실시예 14 (g)
시부트라민 유리염기 1 1 1 1 1 1
알 긴 산 2 2 2 2 2 2
비닐아세테이트비닐피롤리돈공중합체 2 2 - - - -
히드록시프로필메칠셀룰로오스 - - 2 2 - -
말티톨 - - - - 4 -
솔비톨 - - - - - 4
크로스포비돈 3 3 3 3 3 3
디에틸렌글리콜모노에틸에스테르 - 1 - 1 - -
유 당 92 92 92 92 90 90
1) 먼저 알긴산과 크로스포비돈을 고속혼합기에 넣고 아래의 조건으로 혼합한다.
사용기계 : 고속혼합기(SPG-5) / 회 전 수 : 주익 200rpm / 혼합시간 : 30초
2) 따로 히드록시프로필메칠셀룰로오스(또는 비닐아세테이트비닐피롤리돈공중합체)에 정제수(또는 80% 에탄올)를 넣어 50~90℃로 가온하여 용해한 다음 시부트라민 유리염기를 넣어 용융시킨 후 교반하여 균질하게 분산한다. 또는 따로 말티톨(솔비톨) 70%시럽을 50~90℃로 가온한 다음 시부트라민 유리염기를 넣어 용융시킨 후 교반하여 균질하게 분산한다.
3) 상기의 분산액을 2~5회에 걸쳐 고속혼합기에 분할 투입하면서 아래의 조건으로 분산한다.
사용기계 : 고속혼합기(SPG-5) / 회전수 : 주익 300rpm, 쵸파 : 3000rpm / 혼합시간 : 3~5분
4) 상기 3)에서 생성된 과립물을 체과(1~3mm)하여 건조(60℃, 4시간)한다.
5) 건조물을 다시 고형물 분쇄기로 아래와 같은 조건으로 분쇄하여 분말로 한 다음 유당을 넣어 균질하게 혼합하여 제제조성물을 얻었다.
[ 실험예 1~4 ]
혼합분쇄법에 의한 제제조성물 용출율 비교시험
실시예 1~4 및 비교예 1~2, 시부트라민 염산일수화물 10mg을 함유한 시판제제(리덕틸캅셀TM)를 가지고 의 용출율을 비교실험 하였다. 용출시험은 대한약전 일반시험법 중 용출시험법 제 2법(패들법)에 준하여 실험하였으며, 용출액은 물과 pH 1.2 인공위액을 사용하였고, 용출액 온도 37℃, 패들 회전수 50rpm의 조건에서 60분간 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분에 샘플 5mL를 채취하여 0.45㎛ 필터를 이용하여 여과한 후 여액을 가지고 고속액체크로마토그라프법을 이용하여 분석하였다. 실시예 1~4와 비교예 1~2는 시부트라민염산일수화물 10mg 시판제제와 동등한 조건으로 실험하기 위하여 시부트라민 유리염기의 양을 8.37mg이 되도록 캅셀에 충진하여 용출시험을 실시하였다. 상기의 조건으로 분석한 결과는 다음의 표 5에 나타내었다.
구 분 용출액 5분 (%) 10분 (%) 15분 (%) 30분 (%) 45분 (%) 60분 (%)
실시예 1 물 45 57 64 69 70 74
pH 1.2 76 90 92 98 101 101
실시예 2 물 49 61 69 71 75 79
pH 1.2 73 89 95 99 102 103
실시예 3 물 49 60 72 75 81 81
pH 1.2 76 89 95 101 98 99
실시예 4 물 50 68 76 79 85 84
pH 1.2 81 93 96 103 102 103
시판제제*1) 물 42 58 68 74 76 77
pH 1.2 71 91 101 101 105 103
비교예 1 물 6 8 14 17 16 18
pH 1.2 25 42 58 62 69 70
비교예 2 물 7 9 15 18 16 17
pH 1.2 28 51 55 67 72 73
*1) 시판제제 : 시부트라민 염산일수화물 10mg 시판제제(리덕틸캅셀TM)
상기 결과에서 볼 수 있듯이 pH 1.2 인공위액에서는 시부트라민 유리염기 자체의 용해도가 있어 시판제제나 본 발명의 실시예 모두 동등한 수준의 용출율을 나타내고 있으며, 물에서도 실시예 1~4의 조성물은 모두 5분 이내에 붕해가 되었고 용출율 역시 물에서 45분 85%이상의 용출율을 나타내었을 뿐만 아니라 시판제제에 비해서도 동등하거나 상당히 뛰어난 용출율을 나타내고 있음을 알 수 있다.
[ 실험예 5~8 ]
습식과립법에 의한 제제조성물 용출율 비교시험
상기에서 제조한 실시예 4~7 및 시부트라민염산일수화물 10mg 시판제제를 가지고 실험예 1의 용출시험방법과 동일하게 조작하여 용출실험을 실시하였다. 용출액은 pH 1.2 인공위액에서는 시부트라민유리염기가 용해되므로 물에서만 실시하였다. 상기의 조건으로 분석한 결과는 다음의 표 6에 나타내었다.
구 분 용출액 5분 (%) 10분 (%) 15분 (%) 30분 (%) 45분 (%) 60분 (%)
시판제제*1) 물 42 58 68 74 76 77
실시예 9 물 61 80 85 90 95 94
실시예 10 물 63 79 86 93 95 96
실시예 11 물 69 83 90 96 97 99
실시예 12 물 70 86 91 95 94 95
실시예 13 물 57 67 75 81 83 84
실시예 14 물 53 61 73 79 79 81
*1) 시판제제 : 시부트라민 염산일수화물 10mg 시판제제(리덕틸캅셀TM)
실험예 9~14의 실험결과 시판제제보다 획기적으로 개선된 용출율 또는 동등이상의 용출율을 나타내고 있음을 확인하였다.
이와 같이 본 발명은 난용성 비만치료제인 시부트라민 유리염기와 알긴산을 함유하는 제제조성물을 형성함으로써, 시부트라민 유리염기의 용출율 및 생체이용율을 획기적으로 개선할 수 있다. 또한 본 발명은 기존의 선행기술에서 제공하는 고체분산체 제조공정을 거치지 않고 통상의 내용고형제 습식과립 제조공정을 통해서 간단하고도 용이하게 제조될 수 있고, 이를 통하여 얻어진 제제조성물은 획기적으로 개선된 용출율 및 생체이용율을 나타낸다. 본 발명의 가용화 기전은 알긴산과 시부트라민을 물리적으로 결합시켜 용출액 중에서 알긴산이 팽윤할 때 알긴산 주위로 시부트라민이 용해되기 쉬운 확산층을 형성하고, 이를 통하여 알긴산과 물리적으로 결합된 시부트라민을 손쉽게 용해시킴으로써 완성된다.
통상적으로 알긴산은 물을 만나면 높은 점도를 나타내고 이 때문에 통상의 고체분산체를 형성시키는 공정으로는 사용하기에 매우 곤란한 단점을 가지고 있다. 본 발명에서는 이러한 단점을 극복하고 손쉽게 제조할 수 있는 제조공정 및 제제조성물을 제공하고 이를 함유하는 약학적 제제를 제공할 수 있다.

Claims (10)

  1. 시부트라민 유리염기 1 중량부 및 알긴산 0.1 내지 20 중량부를 포함하되, 혼합분쇄법, 습식과립법 및 저온 용융법 중에서 선택된 하나 또는 이들의 복합적인 방법을 통하여 제조되어 균질 혼합되어 있는 것을 특징으로 하는, 시부트라민 유리 염기 제제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 친수성 폴리머 1 내지 20 중량부(시부트라민 1 중량부 대비); 또는 당알코올 또는 수용성 당류 0.1 내지 20 중량부(시부트라민 1 중량부 대비)를 더 포함하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 친수성 폴리머가 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상인 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 당알코올이 말티톨, 말티톨시럽, 솔비톨, 이소말트(팔라트니트), 에리스리톨, 락티톨, 이노시톨, 만니톨, 리비톨, 갈락티톨, 자일리톨, 말토트리톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상인 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 수용성 당은 백당, 포도당, 과당 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 가용화제를 추가적으로 포함하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 가용화제는 디에틸렌글리콜모노에틸에스테르, 지방산글리세라이드 에톡시레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상인 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서 약학적으로 허용되는 부형제 또는 보조제를 더 포함하는 조성물.
  9. 혼합분쇄법, 습식과립법 및 저온 용융법 중에서 선택된 하나 또는 이들의 복합적인 방법을 통하여 제조되는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 시부트라민 유리 염기 제제 조성물의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 과립제, 세립제 및 산제로 구성되는 군으로부터 선택된 제제 형태로 제조되는 것인 시부트라민 유리 염기 제제 조성물의 제조방법.
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