BRPI0709769B1 - implantes biodegradáveis para o tratamento de estados associados à dopamina - Google Patents

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BRPI0709769B1
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Terri B. Sebree
Steven J. Siegel
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Nupathe Inc.
The Trustees Of The University Of Pennsylvania
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Abstract

IMPLANTES PARA O TRATAMENTO DE ESTADOS ASSOCIADOS À DOPAMINA.São descritos implantes biodegradáveis compreendendo compostos que modulam a dopamina.

Description

PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
[001]Este pedido de patente reivindica prioridade para o pedido de patente provisório U.S. No de série 601789.961 depositado em 6 de abril de 2006; cujos con-teúdos estão aqui incorporados pela referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002]Doença de Parkinson é uma doença degenerativa progressiva do siste-ma nervoso central. O risco de desenvolver doença de Parkinson aumenta com a idade e indivíduos afetados são adultos acima de 40 anos. A doença de Parkinson ocorre em todas as partes do mundo, e afeta mais que um milhão de indivíduos nos Estados Unidos somente.
[003]Embora a causa primária da doença de Parkinson não seja conhecida, ela é caracterizada por degeneração dos neurônios dopaminérgicos da substância negra. A substância negra é uma porção do cérebro inferior, ou tronco cerebral, que ajuda a controlar movimentos voluntários. Acredita-se que a escassez da dopamina no cérebro causada por perda destes neurônios causa os sintomas da doença ob-servável.
[004]Os sintomas da doença de Parkinson variam de paciente para paciente. O sintoma mais comum é uma insuficiência de movimento, por exemplo, rigidez ca-racterizada por uma maior tensão dos músculos esqueléticos voluntários. Sintomas adicionais incluem tremor de repouso, bradiquinésia (diminuição do movimento), equilíbrio fraco e problemas para caminhar. Sintomas secundários comuns incluem depressão, distúrbio do sono, vertigem, postura interrompida, demência, e problemas com a fala, respiração e deglutição. Os sintomas se tornam progressivamente piores e finalmente resultam em morte.
[005]Tratamentos cirúrgicos disponíveis para a doença de Parkinson incluem palidotomia, transplantes de tecido cerebral, e estímulo do cérebro profundo.Taistratamentos são obviamente procedimentos altamente invasivos acompanhados pelo risco usual de cirurgia no cérebro, incluindo acidente vascular, perda parcial da visão, dificuldades de fala e deglutição e confusão.
[006]Uma variedade de tratamentos quimioterapêuticos para a doença de Parkinson também são disponíveis.Talvez o mais bem conhecido seja administração de levodopa, um precursor da dopamina. Embora a administração de levodopa possa resultar em uma melhora drástica nos sintomas, pacientes podem apresentar vários efeitos colaterais, incluindo náusea e vomito. A administração de carbidopa concorrente com levodopa é uma melhora significativa, com a adição de carbidopa que inibe o metabolismo de levodopa no intestino, fígado e outros tecidos, permitindo assim que mais levodopa alcance o cérebro. Abordagens terapêuticas adicionais incluem o uso de agonistas de dopamina, tais como ropinirol, pergolida e apomorfi- na.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007]A invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um método para tratar um sujeito de um estado associado à dopamina. O método inclui administrar a um sujeito um implante biodegradável. O implante compreende uma quantidade eficaz de um composto que modula dopamina para o tratamento de um estado associado à dopamina.
[008]Em uma outra modalidade, a invenção inclui um implante biodegradável, que inclui um composto que modula dopamina e um polímero biodegradável.
[009]Ainda em uma outra modalidade, a invenção também diz respeito, pelo menos em parte, a um método para manter um nível plasmático terapêutico de um composto que modula dopamina em um sujeito. O método inclui administrar ao su-jeito um implante compreendendo um polímero biodegradável e o composto que modula dopamina, de maneira tal que o nível plasmático do composto seja mantidopor pelo menos um dia.
[010]Em uma modalidade adicional, a invenção também diz respeito, pelomenos em parte, a um método para tratar um sujeito de doença de Parkinson. O mé-todo inclui administrar a um sujeito um implante biodegradável, em que o implante compreende uma quantidade eficaz de ropinirol para tratar doença de Parkinson.
[011]Em uma outra modalidade adicional, a invenção também inclui um im-plante biodegradável, compreendendo ropinirol e um polímero biodegradável.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS
[012]A figura 1 é um gráfico que mostra os padrões de liberação de implante 40 % de ropinirol/60 % de PLA com revestimentos de 85:15 de PLGA (+) e 100 de PLA (X).
[013]A figura 2 é um gráfico que mostra os padrões de liberação de 40 % de ropinirol com 30 % de PCL-L (PCL de baixo peso molecular) e 30 % de PCL-M (PCL de peso molecular médio).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[014]Em uma modalidade, a invenção diz respeito a um método para tratar um sujeito de um estado associado à dopamina. O método inclui administrar ao su-jeito um implante biodegradável, que compreende uma quantidade eficaz de um composto que modula dopamina.
[015]O termo “estado associado à dopamina” inclui estados que podem sr tratados pela administração de um composto que modula dopamina ou de outra ma-neira associado à presença ou ausência de dopamina. Exemplos de estados associ-ados à dopamina incluem doença de Parkinson, desordem de déficit de atenção (ADD), transtorno de déficit de atenção com hiperatividade (TDAH), autismo, trans-torno de desenvolvimento pervasivo (TDP), síndrome de Asberger, parkinsonismo induzido pela toxina, parkinsonismo induzido pela doença, disfunção erétil, síndrome das pernas inquietas, e hiperprolactinemia. O termo “Parkinsonismo” inclui condições resultantes de lesão ao sistema nervoso central que podem fazer com que um indivíduo apresente sintomas similares aos da doença de Parkinson. Parkinsonismo pode resultar, por exemplo, da exposição à toxina, por exemplo, administração demonóxido de carbono ou posicionamento de manganês ou MPTP, ou de uma condi-ção de doença, tal como encefalite.
[016]O termo “composto que modula dopamina” inclui tanto agonistas quanto antagonistas de dopamina. Em uma modalidade adicional, o composto que modula dopamina é um agonista da dopamina. Exemplos de agonistas de dopamina incluem compostos que são capazes de se ligar a um ou mais subgrupos do receptor de do-pamina, resultando em efeito terapêutico benéfico em um indivíduo tratado com o agonista. Os agonistas de dopamina podem ser agonistas para pelo menos os sub-grupo D2 de receptores da dopamina, e também podem ser agonistas de receptores D1 e/ou D3. Exemplos de compostos que modulam a dopamina da invenção incluem apomorfina, lisurida, pergolida, bromocriptina, pramipexol, com postos de 4- alquilamino-2(3H)-indolona (por exemplo, ropinirol), rotigotina, docarpamina, terguri- da, cabergolina, levodopa, sferamina, romergolina, carmoxirol, zelandopam, sumani- rol, sibenadet, e combinações de dois ou mais destes agonistas de dopamina. Sais, ésteres, promedicamentos e metabólitos farmaceuticamente aceitáveis destes com-postos também estão incluídos.Em uma modalidade adicional, o composto agonista da dopamina é ropinirol.
[017]O termo “composto de 4-alquilamino-2(3H)-indolona” inclui compostos da fórmula (I):
Figure img0001
em que: R é amino, alquilamino, di-alquilamino, alquenilamino, dialquenilamino, N- alquil-N-alquenilamino, benzilamino, dibenzilamino, arilalquilamino, ou diarilalquilami- no; R1, R2 e R3 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila; en é 1, 2, ou 3, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[018]Em uma modalidade adicional, R é 4-hidroxifenetilamino ou di-(4- hidroxifenetilamino).Em uma outra modalidade adicional, R é amino, di-n- propilamino, n-propil-n-butilamino ou 4-hidroxifenetilamino.Em uma modalidade, R1, R2, e R3 são cada um alquila inferior (por exemplo, 1-6 carbonos).Em uma outra modalidade adicional, R1, R2, e R3 são cada um hidrogênio.Ainda em uma outra modalidade adicional, n é 2.Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é 4-(2- di-n-propilaminoetil)-2(3H)-indolona (“ropinirol”) ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel destes.
[019]O termo “alquila inferior” inclui grupos de cadeia reta e ramificada de 1-6 carbonos, preferivelmente metila, etila, propila, ou butila para cada alquila em R e de 1-4 carbonos, preferivelmente metila, para cada um de R1, R2 e R3.
[020]Sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos que modulam a dopamina também são parte desta invenção. Os sais são preparados por métodos bem conhecidos na tecnologia e são formados com ácidos tanto inor-gânicos quanto orgânicos, por exemplo: ácidos maléico, fumárico, benzóico, ascór- bico, pamóico, succínico, bismetilenossalicílico, metanossulfônico, etanodissulfônico, acético, oxálico, propiônico, tartárico, salicílico, cítrico, glicônico, aspártico, esteárico, palmítico, itacônico, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenossulfônico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, cicloexilsulfâmico, fosfórico e nítrico. Os sais hidroálicos podem ser convenientemente usados.
[021]Os produtos alquilados podem ser preparados por alquilação dos com-postos pais de amino de fórmula I em que R é amino ou um amino secundário. Por exemplo, os produtos N-alquilados, fórmula I quando R é um amino secundário ou terciário, são convenientemente preparados por alquilação redutiva usando, por exemplo, o aldeído em uma ou duas quantidades equivalentes molares em condi-ções de redução, tais como em condições de hidrogenação catalítica sobre um cata-lisador de paládio ou platina ou, tal como usando formaldeído-ácido fórmico quandoR é dimetilamino.
[022]N-alquilação, tal como o uso de um haleto de alquila ou benzila na pre-sença de um agente de ligação ácido, pode ser usada em condições padrão brandas. A proteção do hidrogênio do amido no anel também é usada durante a alquilação, se necessário, da forma conhecida na tecnologia.
[023]Substituintes alquila nas posições 1 ou 3 do anel de indolona são intro-duzidos formando os derivados de lítio na posição do anel, tal como o uso de butil lítio, seguido pela reação com um haleto de alquila inferior, especialmente um iodeto de alquila.
[024]O termo “implante” inclui dispositivos cirurgicamente implantáveis com-postos de uma ou mais seções. As seções podem ser de qualquer tamanho que permite que o implante desempenhe sua função pretendida. Em uma modalidade, as seções e/ou implante são removíveis do sujeito. Em uma outra modalidade, o im-plante é composto de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou mais seções distintas.Em uma outra modalidade, a seção pode ser em forma de bastão.Em uma modalidade adici-onal, o implante é composto de um polímero biocompatível e/ou biodegradável.Pre-ferivelmente, os implantes são removíveis em todo o período de tempo quando o composto que modula dopamina é liberado ao sujeito em níveis terapêuticos. As se-ções podem ser modeladas na forma de bastões, discos, meia-lua, cones, esferas ou qualquer outra forma que permite que o implante desempenhe sua função pre-tendida. Em uma modalidade, as seções são macroscópicas (por exemplo, pelo me-nos 1 mm de diâmetro).Em uma modalidade adicional, as seções são em forma de bastão. Em uma outra modalidade adicional, o diâmetro das seções são cerca de 0,5 a cerca de 5 mm de diâmetro e cerca de 0,5 cm a cerca de 10 cm de comprimento. Em uma outra modalidade adicional, o diâmetro das seções é cerca de 0,5 a cerca de 5 mm de diâmetro e cerca de 0,5 cm a cerca de 5 cm de comprimento. Em uma outra modalidade adicional, as seções são cerca de 1 mm a cerca de 3 mm de diâmetro e cerca de 1 cm a cerca de 3 cm de comprimento.
[025]Em certas modalidades, o termo “implante” também inclui micropartícu- las.As micropartículas são partículas de uma forma esférica, embora algumas vezes as micropartículas possam ser irregularmente modeladas.As micropartículas podem variar no tamanho, variando de submicron a 1 mm ou menos. Em uma modalidade adicional, as micropartículas são 1-500 microns, mais preferivelmente, 25-180 mi-crons, e são preparadas de maneira tal que a administração das micropartículas a um sujeito possa ser realizada com uma agulha de calibre padrão.
[026]As micropartículas podem ser administradas a um sujeito em uma única administração, liberando o medicamento de uma maneira constante ou pulsada no sujeito e eliminando a necessidade de injeções repetitivas. As micropartículas podem ser misturadas por tamanho ou por tipo, de maneira a fornecer a distribuição do composto que modula dopamina ao sujeito de uma maneira multifásica e/ou de uma maneira que fornece diferentes agentes ao sujeito em diferentes tempos, ou uma mistura de agentes ao mesmo tempo.
[027]As micropartículas podem ser preparadas por qualquer método capaz de produzir micropartículas. Um método de preparação é o descrito na patente U.S. No. 4.389.330. Neste método o composto é dissolvido ou disperso em um solvente apropriado. O material de matriz polimérica é adicionado ao meio contendo o com-posto em uma quantidade relativa à sua carga desejada. Opcionalmente, todos os ingredientes do produto de micropartícula podem ser misturados juntos no meio sol-vente.
[028]Solventes para o composto e o material de matriz polimérica que podem ser empregados incluem solventes orgânicos, tal como acetona; hidrocarbone- tos halogenados, tal como clorofórmio, cloreto de metileno, e similares; compostos de hidrocarboneto aromático, compostos de hidrocarboneto aromático halogenado; éteres cíclicos; álcool, tal como álcool benzílico; acetado de etila; e similares.
[029]O termo “biodegradável” inclui implantes que compreendem polímeros que degradam por processos corporais a produtos prontamente descartáveis pelocorpo e, vantajosamente, não se acumulam no corpo. Os produtos da biodegrada- ção também devem ser biocompatíveis com o corpo no mesmo sentico que a matriz polimérica é biocompatível com o corpo. Exemplos adequados de polímeros biode-gradáveis incluem poli(ácido glicólico), ácido poli-D,L-lático, ácido poli-L-lático (PLA), copolímeros dos seguintes (por exemplo, PLGA, por exemplo, 85:15 PLGA, 75:25 PLGA, 50:50 PLGA, etc.), poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, polica- prolactona (PCL), polidioxonona, poli(orto carbonatos), poli(acetais), poli(ácido lático- caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianidridos, e po-límeros naturais incluindo albumina, caseína, e ceras, tais como, glicerol mono- e diestearato, e similares. Além disso, alguns polímeros também podem ser modifica-dos com modificações na capa da extremidade, tais como capas de alquila. Tais ca-pas da extremidade são descritas em Journal of Controlled Release 52 (1998) 53-62 e Journal of Controlled Release 67 (2000) 281 292, cujos conteúdos estão aqui incorporados pela referência.
[030]Em uma modalidade adicional, o polímero é selecionado de maneira que ele interage com o composto que modula dopamina por meio de interações iôni- cas. Estas interações podem retardar a liberação de um composto carregado ou io- nicamente ativo que modula dopamina. Por exemplo, um composto positivamente carregado que modula dopamina, tal como HCI ropinirol pode interagir com um polí-mero negativamente carregado.
[031]Em uma modalidade, o implante é composto de um polímero que é bio-compatível. O termo “biocompatível” inclui polímeros que são atóxicos ao corpo hu-mano, não são carcinogênicos, e não induzem significativamente a inflamação em tecidos corporais.
[032]Em uma modalidade, o polímero compreende polilactídeo ou um copo- límero compreendendo polilactídeo, tal como dl(polilactídeo-co-glicolídeo). Exemplos de tais polímeros biodegradáveis incluem os que compreendem cerca de 30 a 100 % de polilactídeo e 0 a 70 % de poliglicolídeo. O copolímero e o composto que moduladopamina podem ser fabricados em um implante por meio de fundição de solvente e moldagem por compressão. Em uma modalidade, os polímeros individuais e o com-posto são dissolvidos em um solvente orgânico e solvente fundido em uma tempera-tura na qual o solvente evapora por um período de tempo que permite completa se-cagem da mistura polímero-composto. A completa secagem pode ser estimada pe-sando o material no início da fundição do solvente e no final da fundição do solvente para garantir que todo solvente evapore. Pode-se observar que deve-se tomar cui-dado para formar uma mistura homogênea para evitar a criação de áreas macroscó-picas de altas concentrações do composto que modula dopamina que pode resultar em “liberação excessiva do medicamento.”
[033]Em uma modalidade adicional, os implantes da invenção podem adicio-nalmente compreender um revestimento hidrofóbico que pode compreender um ou mais polímeros hidrofóbicos. Exemplos de tais polímeros hidrofóbicos incluem PLGA (incluindo, mas sem limitações, 85:15 PLGA, 75:25 PLGA, 50:50 PLGA, etc.), poli- capralactona (PCL), PLA, etilcelulose, e combinações e co-polímeros destes (inclu-indo, mas sem limitações, PLGA-co-PCL e PLA-co-PCL). Em uma modalidade adici-onal, os polímeros hidrofóbicos são selecionados para reduzir permeabilidade à água do implante e diminuir a liberação do composto que modula dopamina. O re-vestimento hidrofóbico pode ser aplicado ao implante revestindo por imersão o im-plante em uma solução do polímero (por exemplo, um 10 % de solução de PLA). Em uma outra modalidade adicional, o revestimento hidrofóbico é selecionado de manei-ra tal que o medicamento seja distribuído gradualmente em vez de com uma arran-cada inicial (por exemplo, a quantidade de medicamento administrada no primeiro dia ou semana é significativamente mais (por exemplo, cerca de 50 % ou mais, cerca de 75 % ou mais, cerca de 100 % ou mais, cerca de 200 % ou mais ou cerca de 500 % ou mais) que a taxa de liberação do medicamento duas ou três semanas depois da implantação.
[034]O composto que modula concentrações de dopamina pode variar decerca de 5 % a cerca de 95 %, de cerca de 10 % a cerca de 80 %, de cerca de 20 % a cerca de 60 %, ou de cerca de 30 % a cerca de 50 % no implante dependendo do período de liberação. Em uma modalidade adicional, o composto que modula con-centração de dopamina é cerca de 20 % ou cerca de 40 %.
[035]Em uma modalidade adicional, o implante libera cerca de 0,05 %, cerca de 0,1 %, cerca de 0,5 %, cerca de 1 %, cerca de 1,5 %, cerca de 2 %, cerca de 3 %, cerca de 3,5 %, cerca de 4 %, cerca de 4,5 %, cerca de 5 %, cerca de 5,5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %, cerca de 7,5 %, cerca de 8 %, cerca de 8,5 %, cerca de 9 %, cerca de 9,5 % ou cerca de 10 % do composto que modula dopamina no implante por dia.
[036]O termo “sujeito” inclui animais (por exemplo, mamíferos, por exemplo, gatos, cães, cavalos, porcos, vacas, ovelha, roedores, coelhos, esquilos, ursos, pri-matas (por exemplo, chimpanzés, gorilas, e humanos)) que são capazes de (ou atu-almente) sofrem de estados associados à dopamina. Também inclui modelos de animal transgênicos.Em uma modalidade adicional, o sujeito é um humano que so-fre de doença de Parkinson ou parkinsonismo induzido por doença ou toxina.
[037]O termo “tratado,” “tratando” ou “tratamento" inclui tratamento terapêutico e/ou profilático de um estado associado à dopamina. O tratamento inclui a dimi-nuição ou alívio de pelo menos um sintoma associado ou causado pelo estado as-sociado à dopamina. Por exemplo, tratamento pode ser a diminuição de um ou vários sintomas do estado associado à dopamina ou completa erradicação.
[038]A linguagem “quantidade eficaz” do composto que modula dopamina é a quantidade necessária ou suficiente para tratar ou prevenir um estado associado à dopamina em um sujeito, por exemplo, prevenir os vários sintomas morfológicos e somáticos de um estado associado à dopamina em um sujeito. A quantidade eficaz pode variar dependendo de fatores, tais como tamanho e peso do sujeito, do tipo de enfermidade, ou do composto particular que modula dopamina. Por exemplo, a es-colha do composto que modula dopamina pode afetar o que constitui uma “quanti-dade eficaz”.
[039]O termo “quantidade eficaz” também inclui a quantidade do composto que modula dopamina que renderá uma resposta terapêutica desejada, por exemplo, um nível ou quantidade para reduzir sintomas de um estado associado à dopamina, tais como doença de Parkinson e/ou maiores períodos de efetividade terapêutica (períodos “ligado”) para um paciente que passa por terapia dopaminérgica crônica para doença de Parkinson idiopática ou parkinsonismo induzido pela doença ou toxina, ou tratamento benéfico, isto é, redução ou alívio de sintomas adversos ou indesejáveis de uma condição tratável com um agonista da dopamina, tais como dis-função erétil, síndrome das pernas inquietas, ou hiperprolactinemia. Para o trata-mento de doença de Parkinson ou parkinsonismo, a efetividade é frequentemente associada à redução nas flutuações “ligadoTdesligado” associadas a um regime de tratamento de doença de Parkinson particular, tal como por exemplo, administração de levodopa crônica. Uma quantidade que é “terapeuticamente efetiva” para um su-jeito particular pode depender de tais fatores como uma idade do sujeito, peso, fisio-logia e/ou o sintomas ou condição particulares a ser tratados, e poderão ser verifica-dos por um profissional médico.
[040]Em uma modalidade adicional, a quantidade eficaz do composto que modula dopamina é a quantidade necessária para atingir uma concentração plasmá- tica do composto que modula dopamina de cerca de 0,5 a cerca de 100 ng/mL, de cerca de 0,5 a cerca de 90 ng/mL, de cerca de 0,5 a cerca de 80 ng/mL, de cerca de 0,5 a cerca de 70 ng/mL, de cerca de 0,5 a cerca de 60 ng/mL, de cerca de 0,5 a cerca de 50 ng/mL, 1 ng/mL a cerca de 40 ng/ml, cerca de 1 ng/mL a cerca de-30 ng/mL, cerca de 1 ng/mL a cerca de 20 ng/mL, 1 ng/mL a cerca de 15 ng/mL, ou cerca de 2,5 ng/mL a cerca de 10 ng/mL. Em uma modalidade adicional, a quantidade eficaz é efetiva para manter a concentração plasmática mencionada anteriormente por pelo menos um dia ou mais, uma semana ou mais, duas semanas ou mais, três semanas ou mais, quatro semanas ou mais, seis semanas ou mais, dois mesesou mais, três meses ou mais, quatro meses ou mais, cinco meses ou mais, seis me-ses ou mais, sete meses ou mais, oito meses ou mais, nove meses ou mais, dez meses ou mais, onze meses ou mais, doze meses ou mais, ou mais de um ano ou mais.
[041]O termo “administrar” inclui administrar cirurgicamente, implantar, inserir ou injetar o implante (ou seções deste) em um sujeito. O implante (ou seção) pode ser localizado subcutânea, intramuscularmente ou localizado em uma outra localiza-ção no corpo que permite que o implante desempenhe sua função pretendida. Ge-ralmente, implantes (ou seções) são administradas por implante subcutâneo em lo-cais incluindo, mas sem limitações, o antebraço, costas ou abdome de um sujeito. Outros locais adequados para administração podem ser prontamente determinados por um profissional médico.Múltiplos implantes ou seções podem ser administrados para atingir uma dosagem desejada para tratamento.
[042]Em uma outra modalidade, a invenção diz respeito a um implante bio-degradável, compreendendo um composto que modula dopamina e um polímero biodegradável. Em uma modalidade adicional, o implante compreende uma quanti-dade eficaz de um composto que modula dopamina para tratar um estado associado à dopamina, tal ramo doença de Parkinson.
[043]Em uma modalidade adicional, o composto que modula dopamina está presente em uma quantidade no implante que é efetiva para manter um nível plas- mático efetivo do composto. Em uma modalidade adicional, o nível plasmático efetivo é pelo menos 1 ng/mL por pelo menos um dia, uma semana, um mês, dois meses, três meses, quatro meses, cinco meses, seis meses, sete meses, oito meses, nove meses, dez meses, onze meses ou doze meses ou mais. Em uma modalidade adicional o nível plasmático do compostoque modula dopamina é entrecercade1 ng/mL e cercade100 ng/mL, cerca de 1ng/mL e cerca de90 ng/mL,cercade1 ng/mL e cercade80 ng/mL, cerca de 1ng/mL e cerca de70 ng/mL,cercade1 ng/mL e cercade60 ng/mL, cerca de 1ng/mL e cerca de50 ng/mL,cercade 1 ng/mL e cerca de 40 ng/mL, cerca de 1 ng/mL e cerca de 30 ng/mL, cerca de 1 ng/mL e cerca de 20 ng/mL, ou cerca de 1 ng/mL e cerca de 10 ng/mL.
[044]Em uma outra modalidade, a invenção também inclui um método para manter um nível plasmático efetivo de um composto que modula dopamina em um sujeito. O método inclui administrar ao sujeito um implante compreendendo um po-límero biodegradável e um composto que modula dopamina, de maneira tal que o nível plasmático do dito composto seja mantido por pelo menos um dia. Em uma modalidade adicional, a quantidade eficaz é entre cerca de 1 ng/mL e cerca de 100 ng/mL, cerca de 1 ng/mL e cerca de 90 ng/mL, cerca de 1 ng/mL e cerca de 80 ng/mL, cerca de 1 ng/mL e cerca de 70 ng/mL, cerca de 1 ng/mL e cerca de 60 ng/mL, 1 ng/mL e cerca de 50 ng/mL, cerca de 1 ng/mL e cerca de 40 ng/mL, cerca de 1 ng/mL e cerca de 30 ng/mL, cerca de 1 ng/mL e cerca de 20 ng/mL, ou cerca de 1 ng/mL e cerca de 10 ng/mL. Em uma outra modalidade, os níveis plasmáticos são mantidos por pelo menos um dia, uma semana, um mês, dois meses, três meses, quatro meses, cinco meses, seis meses, sete meses, oito meses, nove meses, dez meses, onze meses ou doze meses ou mais.
[045]A invenção também diz respeito aos métodos compreendendo adminis-trar agentes secundários em combinação com os implantes biodegradáveis da in-venção. Os agentes secundários podem ser quaisquer agentes que melhoram ou aumentam a efetividade do tratamento do estado associado à dopamina e/ou redu-zem a inflamação no local da administração do implante biodegradável, ou que pre-vine ou retarda a oxidação dos compostos que modulam a dopamina. Por exemplo, um agente antiinflamatório, tais como por exemplo, um esteróide (por exemplo, de- xametasona, triamcinolona, betametasona, clobetasol, cortisona, hidrocortisona, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes), ou um agente antiinflamatório não este- roidal (“NSAID”; por exemplo, diclofenaco de potássio, diclofenaco de sódio, diclofe- naco de sódio com misoprostol, diflunisal, etodolac, fenoprofeno de cálcio, flurbipro- feno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, meclofenamato de sódio, ácido mefe-nâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, naproxeno de sódio, oxaprozina, piro-xicam, sulindac, tolmetina, inibidores da COX-2 (por exemplo, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib), salicilatos acetilados (por exemplo, aspirina), salicilatos não acetilados (por exemplo, colina, magnésio e salicilatos de sódio, salicilato)), e/ou uma antiista- mina (por exemplo, loratadina (“LT”), astemizol, dicloridrato de cetrizina, clorfenira- mina, dexoclorfeniramina, difenidramina, napadisilato de mebidrolina, maleato de feniramina, prometazina, ou terfenadina). Os agentes secundários podem ser en-capsulados no implante biodegradável para prevenir ou reduzir a inflamação local no da administração. Os agentes secundários também podem ser administrados separadamente ao sujeito por qualquer via que permite que os agentes secundários desempenhem suas funções pretendidas.Os agentes secundários podem ser administrados oral, parental, tópica, subcutânea, sublingualmente, etc. Qualquer um dos agentes secundários, ou combinações destes, também pode ser incluído no mesmo implante(s) como dopamina que modula ou alternativamente, pode ser incorporado em um ou mais implantes separados ou seções destes que não incluem o composto que modula dopamina. Um antioxidante, por exemplo, ácido ascórbico, metabissulfi- to de sódio, glutationa, pode ser incluído no mesmo implante ou seção destes como composto que modula dopamina para prevenir ou reduzir oxidação do composto que modula dopamina durante a preparação, armazenamento e/ou administração do implante ou seção destes.
[046]Em uma modalidade adicional, a invenção também inclui um método para tratar um sujeito de doença de Parkinson, compreendendo administrar ao sujei-to um implante biodegradável, em que o implante compreende uma quantidade efi-caz de ropinirol para tratar doença de Parkinson.
[047]Em uma outra modalidade adicional, a invenção também diz respeito a um implante biodegradável, compreendendo ropinirol e um polímero biodegradável.
[048]Os implantes (e seções destes) podem ser fabricados usando métodos conhecidos na tecnologia. Para implantes compostos de polímeros que são líquidosviscosos em temperaturas de processamento de 60-80 °C (por exemplo, policapra- lactona e similares), o polímero é fundido em um forno, banho de óleo ou por um outro método conhecido na tecnologia, e o composto que modula dopamina é mistu-rado no polímero fundido com um misturador elétrico. A mistura homogênea do composto que modula dopamina e o polímero é então formada nos implantes ver- tendo-a em moldes e/ou moldando por compressão e/ou extrusão.
[049]Para implantes (ou seções destes) compostos de polímeros que reque-rem pressão para fluir na temperatura de processamento, o composto que modula dopamina e o polímero são misturados fundidos em um misturador/extrusor de rosca única ou gêmea que aquece e amassa o medicamento e polímero antes da extrusão. Os implantes (ou seções destes) são então formados por extrusão somente ou em combinação com moldagem por compressão.Os implantes podem adicionalmente ser revestidos por imersão com uma solução de polímero hidrofóbico.
[050]Sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos que modulam a dopamina também são parte desta invenção. Os sais são preparados por métodos bem conhecidos na tecnologia e são formados com ácidos tanto inorgâni-cos quanto orgânicos, por exemplo: ácidos maléico, fumárico, benzóico, ascórbico, pamóico, succínico, bismetilenossalicílico, metanossulfônico, etanodissulfônico, acético, oxálico, propiônico, tartárico, salicílico, cítrico, glicônico, aspártico, esteárico, palmítico, itacônico, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenossulfônico, clorí-drico, bromídrico, sulfúrico, cicloexilsulfâmico, fosfórico e nítrico. Os sais hidroálicos podem ser convenientemente usados.
[051]O termo “alquila” inclui grupos alifáticos saturados, incluindo grupos al-quila de cadeia reta (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, etc.), grupos alquila de cadeia ramificada (isopropila, terc-butil, isobutil, etc.), grupos cicloalquila (alicíclicos) (ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, ci- cloeptila, ciclooctila), grupos alquila substituídos por cicloalquila, e grupos cicloalqui-la substituídos por alquila. O termo alquila adicionalmente inclui grupos alquila, quepodem adicionalmente incluir átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo que substituem um ou mais carbonos do espinha dorsal do hidrocarboneto. Em certas modalidades, um alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada tem 6 ou menos átomos de carbono na sua espinha dorsal (por exemplo, Ci-Ce para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada), e mais preferivelmente 4 ou menos. Igualmente, cicloalqui- las preferidos têm de 3-8 átomos de carbono na sua estrutura do anele, e mais pre-ferivelmente têm 5 ou 6 carbonos na estrutura do anel. O termo C1-C6 inclui grupos alquila contendo 1 a 6 átomos de carbono.
[052]Além disso, o termo alquila inclui tanto “alquilas insubstituídos” quanto “alquilas substituídos”, o último dos quais refere-se a frações alquila com substituin- tes que substituem um hidrogênio em um ou mais carbonos da espinha dorsal do hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarboni- lóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alqui- laminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfona- to, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilami- no, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoyl e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, alkylaril, ou uma fração aromática ou heteroaromática. Cicloalquilas podem ser adicionalmente substituídos, por exemplo, com os substituintes descritos anteriormente.Ums fração “alquilarila” ou um “arilalquila” é um alquila substituído por um arila (por exemplo, fenilmetila (benzila)). O termo “alquila” também inclui as cadeias laterais de aminoácidos naturais e não naturais.
[053]O termo “arila” inclui grupos, incluindo grupos aromáticos de 5 e 6 membros de único anel que podem incluir de zero a quatro heteroátomos, por exemplo, benzeno, fenila, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiaozol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol, piridina, pirazina, piridazina, e pirimidina, e simila-res. Além disso, o termo “arila” inclui grupos arila multicíclicos, por exemplo, tricícli- co, bicíclico, por exemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, ben- zoimidazol, benzotiofeno, metilenodioxofenila, quinolina, isoquinolina, naftridina, in- dol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina ou indolizina. Os grupos arila com heteroátomos na estrutura do anel também podem ser referidos como “arila he- terocíclicos”, “heterociclos,” “heteroarilas” ou “heteroaromáticos”. O anel aromático pode ser substituído em uma ou mais posições do anel com tais substituintes descri-tos anteriormente, como por exemplo, halogênio, hidroxila, alcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alqui- laminoacarbonila, arilalquila aminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, arilalquilcarbonila, alquenilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquila amino, dialquilamino, alquilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquil- carbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, al- quiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilasulfmila, sulfonato, sulfamoíla, sulfona- mido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma fração aromática ou heteroaromática. Grupos arila também podem ser fundidos ou ligados com anéis alicíclicos ou heterocíclicos que não são aromáticos, de maneira a formar um policiclo (por exemplo, tetralina).
[054]O termo “alquenila” inclui grupos alifáticos insaturados análogos no comprimento e possível substituição para os alquilas descritos anteriormente, mas que contêm pelo menos uma dupla ligação.
[055]Por exemplo, o termo “alquenila” inclui grupos alquenila de cadeia reta (por exemplo, etilenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila, etc.), grupos alquenila de cadeia ramificada, grupos cicloalque- nila (alicíclicos) (ciclopropenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, cicloocteni- la), grupos alquila ou alquenila substituídos por cicloalquenila, e cicloalquila ou grupos cicloalquenil substituídos por alquenila. O termo alquenila adicionalmente incluigrupos alquenila que incluem átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo que substituem um ou mais carbonos da espinha dorsal do hidrocarboneto. Em certas modalidades, um grupo alquenila de cadeia reta ou cadeia ramificada tem 6 ou poucos átomos de carbono na sua espinha dorsal (por exemplo, C2-C6 para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada). Igualmente, grupos cicloalquenila podem ter de 3- 8 átomos de carbono na sua estrutura do anele, e mais preferivelmente têm 5 ou 6 carbonos na estrutura do anel. O termo C2-C6 inclui grupos alquenila contendo 2 a 6 átomos de carbono.
[056]Além disso, o termo alquenila inclui tanto “alquenilas insubstituídos” quanto “alquenilas substituídos”, cujo último refere-se a frações alquenila com subs- tituintes que substituem um hidrogênio em um ou mais carbonos da espinha dorsal do hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarboni- lóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, ami- nocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquila amino, dialquilamino, ari- lamino, diarilamino, e alquilarilamino}, acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, aril- carbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocar- boxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluormeti- la, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma fração aromática ou heteroaromáti- ca.
[057]O termo “alquinila” inclui grupos alifáticos insaturados análogos no comprimento e possível substituição para os alquilas descritos anteriormente, mas que contêm pelo menos uma tripla ligação.
[058]Por exemplo, 0 termo “alquinila” inclui grupos alquinila de cadeia reta (por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila, decinila, etc.), grupos alquinila de cadeia ramificada, e grupos alquinila substituídos por cicloalquila ou cicloalquenila. O termo alquinila adicionalmente inclui grupos al-quinila que incluem átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo que substitu-em um ou mais carbonos da espinha dorsal do hidrocarboneto. Em certas modalida-des, um grupo alquinila de cadeia reta ou cadeia ramificada tem 6 ou menos átomos de carbono na sua espinha dorsal (por exemplo, C2-C6 para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada). O termo C2-C6 inclui grupos alquinila contendo 2 a 6 átomos de carbono.
[059]Além disso, o termo alquinila inclui tanto “alquinilas insubstituídos” quanto “alquinilas substituídos”, cujo último refere-se a frações alquinila com substi-tuintes que substituem um hidrogênio em um ou mais carbonos da espinha dorsal do hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, amino- carbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfonato, ciano, amino (incluindo alquila amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulffiydrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluo- rmetila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma fração aromática ou heteroa- romática.
[060]A menos que o número de carbonos seja de outra forma especificado, “alquila inferior” da forma aqui usada significa um grupo alquila, da forma definida anteriormente, mas com de um a cinco átomos de carbono na sua estrutura de espi-nha dorsal. “Alquenila inferior” e “alquinila inferior” têm comprimentos de cadeia de, por exemplo, 2-5 átomos de carbono.
[061]Q termo “alcóxi” inclui grupos alquila, alquenil, e alquinila substituídos ou insubstituídos covalentemente ligados a um átomo de oxigênio. Exemplos de grupos alcóxi incluem grupos metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, butóxi, e pentóxi.Exemplos de grupos alcóxi substituídos incluem grupos alcóxi halogenados. Os grupos alcóxi podem ser substituídos por grupos, tais como alquenila, alquinila, halogê- nio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilami-nocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquila amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino}, acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, car- bamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou um aromatic ou heteroaromatic moieties. Exemplos de grupos alcóxi substituídos por halogênio incluem, mas sem limitações, fluormetóxi, difluormetóxi, tifluormetóxi, clorometóxi, diclorometóxi, triclorometóxi, etc.
[062]O termo “amina” ou “amino” inclui compostos onde um átomo de nitro-gênio é covalentemente ligado a pelo menos um carbono ou heteroátomo. O termo “alquilamino” inclui grupos e compostos em que o nitrogênio é ligado a pelo menos um grupo alquila adicional. O termo “dialquilamino” inclui grupos em que o átomo de nitrogênio é ligado a pelo menos dois grupos alquila adicionais. O termo “arilamino” e “diarilamino” incluem grupos em que o nitrogênio é ligado a pelo menos um ou dois grupos arila, respectivamente.
[063]O termo “amida” ou “aminocarbonila” inclui compostos ou frações que contêm um átomo de nitrogênio que é ligado ao carbono de um grupo carbonila ou um tiocarbonila. O termo inclui grupos “aminocarbonila” ou “alquilaminocarbonila” que incluem grupos alquila, alquenila, arila ou alquinila ligados a um grupo amino ligado a um grupo carbonila. Ele inclui grupos arilaminocarbonila que incluem fra-ções arila ou heteroarila ligados a um grupo amino que é ligado ao carbono de um grupo carbonila ou tiocarbonila. Os termos “alquilaminocarbonila,” “alquenilaminocar- bonila," “alquinilaminocarbonila,” “arilaminocarbonila,” “alquilcarbonilamino,” “alquenil- carbonilamino," “alquinilacarbonilamino,” e “arilcarbonilamino” estão incluídos no termo “amida.”Amidas também incluem grupos uréia (aminocarbonilamino) e carbama-tos (oxicarbonilamiπo).
[064]O termo “hidróxi” ou “hidroxila” inclui grupos com um -OH ou - 0 ’.
[065]O termo “halogênio” inclui flúor, bromo, cloro, iodo, etc. O termo “pera- logenado” geralmente refere-se a uma fração em que todos os hidrogénios são substituídos por átomos de halogênio.
[066]O termo “heteroátomo” inclui átomos de qualquer elemento a não ser carbono ou hidrogênio. Heteroátomos preferidos são nitrogênio, oxigênio, enxofre e fósforo.
[067]O termo “cíclico” inclui frações aromáticas saturadas ou insaturadas, de anel aromático ou não aromático. Exemplos de frações cíclicas saturadas incluem piperidina, piperazina, morfolina, cicloexila, ciclobutila, ciclopentila, etc.
Exemplificação da invenção: Exemplo 1: Fabricação do Implante
[068]lmplantes são fabricados por meio de fundição do solvente e moldagem por compressão. Quatro polímeros, 100 % de polilactídeo (PLA), 85 % de polilactí- deo com 15 % de poliglicolídeo (85:15 PLGA), 65 % de polilactídeo com 35 % de poliglicolídeo (65:35 PLGA), e 50 % de polilactídeo com 50 % de poliglicolídeo (50:50 PLGA) são presentes tanto sozinhos quanto em sistema combinado de liberação du-rante um período de 1 a 5 meses. Cada copolímero tem um período distinto de de-gradação, que é determinado pela razão de lactídeo para glicolídeo e o peso mole-cular da molécula resultante produzida.Um polímero adicional de policaprolactona (PCL) e ou polilactídeo (PLA) é usado para teste in vivo em camundongos. Polímeros individuais e ropinirol são dissolvidos em DMF (dimetil formamida) ou DMSO (sulfóxido de dimetila) e fundição de solvente, misturando ao mesmo tempo a 150 °C seguido por evaporação adicional por até 14 dias. Material de fundição de solvente é moldado por compressão a 80 °C e 25.000 psi (densidade 1,1 ±0,10 gramas/cc).
Exemplo 2: Ensaio in vitro
[069]lmplantes individuais são colocados em 0,5 a 1,0 litros de salina tam-ponada de fosfato (PBS), pH 7,4 a 37 °C em movimento constante. A quantidade de ropinirol é medida por espectro UV, HPLC/LN ou GCMS. Cada ensaio inclui contro-les negativos de implantes feitos de polímero sozinho e um padrão de ropinirol de 100 ng/mL para estimar a estabilidade de ropinirol na solução durante o tempo. O ensaio também é repetido usando o mesmo procedimento a pH 2,0 a 6,4.
Exemplo 3: Ensaio in vitro
[070]Um implante 100 % de PLA foi avaliado colocando o implante em garra-fas de vidro âmbas limpas contendo PBS, pH 7,0 a 37 °C em uma tabela de agitação. Todos os implantes amostra foram designados de maneira tal que a liberação de medicamento total (aproximadamente 5 ou 10 mg dependendo da carga) perma-necesse abaixo dos limites de solubilidade para criar condições para afundar (por exemplo, 10-20 mg/200 ml_ = 0,05-0,10 mg/mL = menos que 1 % de solubilidade de ropinirol em um meio aquoso). Amostras foram removidas diariamente (M-F) por três semanas, seguido por três vezes por semana daí em diante (MWF).Todos os con-juntos de ensaio foram corridos em placas de 96 poços e incluíram uma solução de controle positiva, controle negativo contendo o polímero pareado e um jarro de salina em branco.Os ensaior foram corridos com uma curva padrão em cada ponto de amostra usando o software de quantificação espectrofotométrica de UV do fabrican-te. Os dados são dispostos em gráficos para concentração em 200 ml_ de solução, de maneira tal que 20 % de implantes de exatamente 50 mg (10 mg de API) rendam uma concentração máxima teórica de 0,05 mg/mL.
[071]A figura 1 é um gráfico que mostra os padrões de liberação de implante 40 % de ropinirol/60 % de PLA com revestimentos de 85:15 PLGA (+) e 100 PLA (X). Observou-se que os implantes PLA com revestimentos PLA liberaram aproximada-mente 3 % do medicamento por dia. Isto corresponde a um intervalo de distribuição de aproximadamente 1 mês sem uma explosão distinta durante o período inicial.
[072]A figura 2 é um gráfico que mostra os padrões de liberação de 40 % de ropinirol com 30 % de PCL-L (PCL de baixo peso molecular) e 30 % de PCL-M (PCLde peso molecular médio).Também é mostrado neste gráfico o efeito da lavagem para remover ropinirol da superfície para testar ou revestir tanto com PCL-M quanto PGLA. Os implantes foram fabricados usando os métodos descritos anteriormente e usaram procedimentos de mistura fundida para incorporar 40 % da carga do medi-camento com uma mistura PCL-M e PCL-L.
[073]Observou-se que revestimentos tanto de PLGA quanto de PCL-M efeti-vamente retardaram a explosão inicial e produziram um implante capaz de distribuir tanto 0,3 % por dia para uma preparação de 9-10 meses (revestimento de PCL-M) quanto 0,4 % por dia para uma preparação de 6 meses (revestimento d PLGA).
Exemplo 4: Ensaio de roedor in vivo
[074]lmplantes também são testados em camundongos (n=16). Animais são mantidos com um ciclo claro:escuro 12:12 com todos os testes e procedimentos rea-lizados durante o ciclo de luz.
[075]Camundongos são anestesiados com isofourano 5 % para indução e 1 % para manutenção. Uma incisão de 0,1 a 1-cm é feita na pele no aspecto dorsal do animal e um implante é colocado entre a derme e o músculo. A remoção dos implan-tes é realizada com anestesia e incisão idênticas seguidas pela recuperação do im-plante.
[076]A bioatividade de implantes de ropinirol é estimada em camundongos. Os camundongos receberam implantes feitos de 85:15 PLGA, 65:35 PLGA, 50:50 PLGA ou PCL sozinho ou com entre 35 % e 45 % de ropinirol para estimar os efeitos dos implantes na locomoção. Depois de aproximadamente duas, quatro, seis, oito, dez e doze semanas de implantação, a distância total atravessada é estimada por um período de trinta minutos. Implantes são removidos tanto em 6 quanto 12 semanas e animais foram sacrificados para estimar níveis séricos.
EQUIVALENTES
[077]Os versados na tecnologia perceberão, ou serão capazes de verificar, usando não mais que a experimentação de rotina, inúmeros equivalentes aos procedimentos específicos aqui descritos. Tais equivalentes são considerados no escopo da presente invenção e são cobertos pelas seguintes reivindicações. Os conteúdos de todas as referências, patentes e pedidos de patente citados em todo este pedido de patente estão aqui incorporados pela referência. Os componentes, processos e métodos apropriados das patentes, pedidos de patente e outros documentos podem ser selecionados para a presente invenção e modalidades desta.

Claims (8)

1.Implante biodegradável CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um composto que modula dopamina, um polímero biodegradável e um revestimento hidrofóbico; em que o dito composto que modula dopamina é um agonista de dopamina; em que o dito agonista de dopamina é selecionado a partir do grupo que consiste em apomorfina, lisurida, pergolida, bromocriptina, pramipexol, rotigotina, docarpamina, tergurida, cabergolina, levodopa, sferamina, romergolina, carmoxirol, zelandopam, sumanirol, sibenadet, um composto de 4-alquilamino-2(3H)-indolona ou combinações destes; em que o dito composto de 4-alquilamino-2(3H)-indolona é de fórmula (I): em que: R é amino, alquilamino, di-alquilamino, alquenilamino, dialquenilamino, N- alquil-N-alquenilamino, benzilamino, dibenzilamino, arilalquilamino ou diarilalquilami- no; R1, R2 e R3 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila; e n é 1, 2, ou 3, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes; e em que o dito composto que modula dopamina está presente em uma quanti-dade que é eficaz para tratar um indivíduo para um estado associado à dopamina, opcionalmente em que o dito estado associado à dopamina é doença de Parkinson, transtorno de déficit de atenção (ADD), transtorno de déficit de atenção com hiperati- vidade (TDAH), autismo, transtorno de desenvolvimento pervasivo (TDP), síndrome de Asberger, parkinsonismo induzido por toxina, parkinsonismo induzido por doença,disfunção erétil, síndrome das pernas inquietas ou hiperprolactinemia.
2.Implante, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto que modula dopamina é ropinirol.
3.Implante, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito polímero compreende poli(ácido glicólico), ácido poli-D,L-lático, ácido poli-L-lático, copolímeros dos precedentes, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copoli- oxalatos, policaprolactona, polidioxonona, poli(orto carbonatos), poli(acetais), poli(ácido lático-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianidridos, polímeros naturais, ou misturas destes.
4.Implante, de acordo ram qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto que modula dopamina está presente em uma quantidade que é eficaz para manter um nível do composto que modula dopamina entre cerca de 1 ng/mL e cerca de 40 ng/mL em um indivíduo por pelo menos um dia, por pelo menos um semana, por pelo menos um mês, ou por pelo menos três meses.
5.Implante, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito revestimento hidrofóbico é PLA.
6.Implante, de acordo ram qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito implante é fabricado usando um procedi-mento de mistura fundida.
7.Implante biodegradável CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ropinirol, um polímero biodegradável e um revestimento hidrofóbico, em que o dito ropinirol está presente em uma quantidade que é eficaz para tratar um indivíduo para doença de Parkinson.
8.Implante, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que é usado em terapia.
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