JP2009541237A

JP2009541237A - 様々な型の痛みを予防、軽減及び／又は治療する医薬を製造するための、置換２−アミノテトラリンの使用

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Publication number: JP2009541237A
Application number: JP2009515757A
Authority: JP
Inventors: ベッティーナバイロイター; ディーターシェーラー; ヨアヒムフライターク; ジョセフビアンキーネ
Original assignee: Schwarz Pharma AG
Current assignee: UCB Pharma GmbH
Priority date: 2006-06-22
Filing date: 2007-06-19
Publication date: 2009-11-26
Also published as: CN101534809B; AU2007263308A1; HK1129594A1; NO20090321L; EP2032128A1; AU2007263308B2; EP2032128B1; US20080008748A1; WO2007147556A1; CN101534809A; AR061584A1; TWI392670B; KR20090024277A; TW200811130A; ES2393211T3; EA017746B1; EA200900023A1; BRPI0712976A2; CA2656361A1; US20110104281A1

Abstract

本発明は、以下の式(I)：
【化１】

ここで、R1、R2、R3、R4、R5及びnは、以下に示すものと同一の意味を持つ
で表される化合物の、様々な型の痛みを予防、軽減及び/又は治療するための薬理組成物の製造のための使用に関するものである。

Description

本発明は、様々な型の痛みを予防、軽減及び/又は治療する薬剤組成物を製造するための、以下の式(I)で表される化合物の使用に関する：

ここで、R1、R2、R3、R4、R5及びnは、以下に示すものと同一の意味を持つ。

痛みは、多数の感覚的及び神経的なメカニズムを含む、複雑な生理的過程である。急性の痛みは、典型的には、潜在的又は実際の傷害を示す、生理的なシグナルである。慢性の痛みは、体因性(器官)の又は心因性のものであり得る。慢性の痛みは、しばしば例えば疲労又は睡眠妨害等の自律神経性徴候を伴う。
体因性の痛みは、侵害受容性、炎症性又は神経障害的起源によるものであり得る。侵害受容性の痛みは、典型的には組織の物理的又は化学的な損傷による、体性の又は内臓の痛みに対して感受性の神経線維の活性化と関連する。炎症性の痛みは、炎症、例えば傷害、感染又は刺激を包含するあらゆる刺激に対する、生組織の炎症性応答から生じる。神経障害的な痛みは、神経系の機能不全から生じる。神経障害的な痛みは、末梢神経系、中枢神経系(CNS)又はこれら両者における、非定型の体性感覚的メカニズムによって持続するものと考えられている。
非-炎症性の筋骨格痛は、一般的には特定の構造的又は炎症的原因まで突き止められておらず、また一般的には、古典的な免疫応答において起こるように、組織の損傷及びマクロファージの浸潤(浮腫の生成をもたらす)によって誘発されるものとは思われない、慢性的痛みの特定の一形態である。

非-炎症性の筋骨格痛は、末梢及び/又は中枢神経系の感作に起因するものと考えられているが、この原因は、これまでのところ完全には理解されていない。これは、しばしば肉体的又は精神的なストレス、十分な又は休息を与える睡眠の欠如、あるいは冷気又は湿気に対する暴露と関連している。非-炎症性の筋骨格痛は、またウイルス感染又はその他の感染等の全身的な疾患と関連し、又はこれら状態によって引起されるものと考えられている。非-炎症性の筋骨格痛の例は、頸部及び肩部の痛み及び痙攣、腰痛、及び胸部痛又は大腿筋の痛みを包含する。非-炎症性の筋骨格痛は、全身性又は局所性のものであり得る。基本的な原因のメカニズムを理解すること、非-炎症性の筋骨格痛を研究するための動物モデル又はその他のモデル、及びその治療方式が、改善の必要性が存在する全ての領域である。

線維筋痛症候群(FMS)及び筋膜疼痛症候群(MPS)は、夫々線維筋痛及び筋膜疼痛によって特徴付けられる、2つの型の非-炎症性筋骨格痛としての、医学的な状態である。
FMSは、生活の質の著しい悪化を伴う複雑な症候群であり、また実質的な金銭上のコスト増をもたらす恐れがある。線維筋痛は、典型的に、特定の身体の領域における、触覚鋭敏な点(標準的に発生する(normal-appearing)組織における、局部的な触覚鋭敏領域)を発生し、またしばしば貧弱な睡眠パターン及び/又はストレスに富む環境と関連している、全身的な過程である。線維筋痛の診断は、典型的には広範囲に渡る痛みの履歴(例えば、身体両側部、上部及び下部、及び/又は脊椎)、及び特定の筋肉-触覚鋭敏部位の幾つか(しばしば、より正確には、18個の部位中少なくとも11部位として定義される)に圧力を適用した際の、過度の触覚鋭敏の存在の基いている。FMSは、典型的には、骨及び関節を支持し、かつ運動させる組織全体に、痛み及び凝りを生じる、慢性症候群である。
線維筋痛の治療は、従来、鎮痛薬、非-ステロイド系の抗-炎症性薬物(NSAID)、筋弛緩薬、トランキライザー及び抗うつ薬の使用に基くものであったが、これらは何れも万能なものではない。線維筋痛患者は、しばしば睡眠不足となり、また就寝時における抗うつ薬、例えばアミトリプチリンの摂取によって、幾分かの軽減を経験できる。Goldenberg DL, Burckhardt C, Crofford L.等, JAMA, 292(19):2388-95(2004)を参照のこと。線維筋痛の治療における最終目標は、痛みを減じ、また機能性を高めることにある。線維筋痛については、例えばNampiaparampil & Shmerling, Am. J. Manag. Care, 10(11 Pt 1):794-800 (2004)によって論評されている。

筋膜疼痛症候群(MPS)は、しばしば咀嚼筋における痙攣又は痛みと関連する、慢性非-変性、非-炎症性筋骨格痛状態である。筋肉又はその繊細な連結組織被覆(筋膜)内の明確な領域は、異常に分厚く、あるいは硬くなる。筋膜組織が、硬くなり、またその弾性を失った場合、神経伝達物質の、脳と身体との間でメッセージを送りまた受取る能力が乱される。筋肉の特定の孤立した領域が、力強い指先の圧が適用された際に、触覚鋭敏となる可能性があり、これら領域は、触覚鋭敏点又は発痛点と呼ばれる。(これら両者の点は触覚鋭敏であるが、「発痛」点は、さらに遠位部位にまで痛みを拡げる)。MPSの症状は、筋肉の剛直化、及び疼き及び鋭いズキズキする痛み又は該発痛点から遠い領域における刺痛及び痺れ感を含む。該不快感は、睡眠妨害、疲労、及び抑うつを引起す恐れがある。最も一般的な発痛点は、顎(側頭下顎領域)、頸部、背部、又は臀部にある。

筋膜痛は、線維筋痛とは異なり：MPS及びFMSは、2種の別々の実在物であり、各々はその独自の病理を持つが、痛みの共通の経路として、筋肉を分け合っている。筋膜痛は、典型的により局部的又は領域的(筋肉及び周辺帯域組織)の痛みの過程であり、これはしばしば発痛点の触覚鋭敏と関連している。筋膜痛は、ストレッチ、超音波照射、ストレッチとアイススプレイとの併合、運動及び麻酔薬注射等を含む、様々な方法(しばしばその組み合わせ)によって、治療することができる。
更なる非-炎症性筋骨格痛状態は、背痛、特に腰痛である。背痛は、急性又は慢性であり得る共通する筋骨格症状である。これは、腰椎に悪影響を与える、様々な疾患及び障害に起因するものであり得る。腰痛は、しばしば坐骨神経痛を伴い、後者は、坐骨神経を含み、また腰部下方、臀部、及び大腿背部において感じる痛みである。

非-炎症性筋骨格痛、例えば線維筋痛、筋膜痛、背痛等は、重要な発現症状として、高い筋肉感覚過敏を含む。高い筋肉感覚過敏は、通常非-侵害受容刺激(異疼痛)によって呼起される痛み、又は侵害受容刺激(痛覚過敏)によって呼起される高強度の痛みによって特徴付けられる。該用語「異疼痛」とは、爆発的、放散性、しばしば長期持続性の刺激又は発痛期間を伴う、異常に強力な痛み感覚(即ち、通常は痛みを引起さない刺激による痛み)を呼起す、通常は無害な体性感覚的な刺激を意味する。該用語「痛覚過敏」とは、より強力かつ長期持続性の痛み感覚を呼起す(即ち、通常は痛みを伴う刺激に対する高い応答性)、有害な刺激を意味する。

2群の薬物が、様々な型の痛みの治療のために、一般的に使用されており、これらはアセタミノフェン及びNSAIDを包含する非-オピオイド鎮痛剤、及びオピオイド型鎮痛剤である。オピオイド剤及び非-オピオイド剤の両者は、幾つかの望ましからぬ副作用を持つ。オピオイド剤の最も重大な作用は、呼吸器系阻害の可能性、及び長期に渡る治療の後の、常用化の可能性である。他方、NSAIDは、様々な胃腸管合併症、例えば潰瘍及び出血、並びに腎臓の損傷等を誘発する恐れがある。
一部には、このような副作用のために、別の薬物治療法が、痛みを治療する目的で提案されている。このような薬物は、抗-痙攣薬、抗うつ薬、セロトニンモジュレータ、ノルエピネフリン再摂取阻害剤、ドーパミンアゴニスト及びこれらの組合せを包含する。
例えば、米国特許第5,658,955号は、セロトニンアゴニストとドーパミンアゴニストとを組合せて使用して、様々な状態の中で特に線維筋痛を治療することを提案している。ここでは、好ましいドーパミンアゴニストとして、フェンテルミンを記載している。

米国特許第5,872,127号は、セロトニンアゴニスト及びドーパミンアゴニストを用いて、プロラクチン濃度を調節することによって、線維筋痛を含む様々な疾患の治療を提案している。
McCall等の米国特許第6,448,258号は、ドーパミンレセプタ活性をもつものと言われている、カベルゴリンを含む化合物によって、線維筋痛症候群又は慢性疲労症候群を治療することを提案している。
独立に以下に掲げる刊行物各々は、線維筋痛を患うヒト患者を、非-麦角アルカロイドドーパミンレセプタアゴニストを用いた治療法を提案しており、該アゴニストストは、テトラヒドロベンゾチアゾール及び3(H)-インドロン化合物、例えば夫々プラミペキソール及びロピニロールである：
国際特許公開WO 02/05797；
米国特許第6,277,875号；
米国特許第6,300,365号；及び
Holman, J. Muscoloskeletal Pain, 12(1):69-74 (2004)

プラミペキソール及びロピニロールは、D3に対して最大のアフィニティーを持つ、ドーパミンレセプタ(D2、D3、及びD4)の、D2亜群の非-エルゴリン系(non-ergolinic)アゴニストである。これらは、D1、5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)レセプタ、例えば5-HT_1A及び5-HT₇、又はα-アドレナリンレセプタ、例えばα2B又はα2Cに対してほんの僅かなアフィニティーを示すか、又は全く該アフィニティーを示さない。プラミペキソール及びロピニロールは、線維筋痛患者に関する予備的な臨床的研究において、痛みを軽減することが示されている (Holman, Arthritis & Rheumatism, 52(8):2495-2505 (2005); Holman, Arthritis & Rheumatism, 50 (2004) Suppl. 9:S698)。
これらのドーパミンアゴニストは、通常治療開始時点において、また投与された用量の関数として、様々な副作用に導くことが、一般に知られており、該副作用は、例えば精神医学的、神経学的、血管に対する及び胃腸管に対する作用を含む。プラミペキソール又はロピニロールに関して報告されている精神医学的作用は、不眠症、幻覚症状、及び錯乱を含んでいた。神経学的作用は、気絶又は卒倒、嗜眠、浮遊感又は眩暈、及び運動異常を含んでいた。胃腸管に対する作用は、嘔吐、吐き気、腹痛、便秘及び胸焼けを含んでいた。
眠気の襲撃が、プラミペキソールの重大な副作用として記載されている。プラミペキソールの副作用については、例えばhttp://www.emea.eu.int/humandocs/PDFs/EPAR/Sifrol/059197EN6.pdfにおいて、欧州医学機関によって公示された科学的議論(Scientific Discussion posted by the European Medicines Agency)を参照のこと。
慢性及び/又は急性の痛みの治療、特に線維筋痛、筋膜痛又は背痛及び関連する筋肉の痛覚過敏及び異疼痛を包含する、非-炎症性筋骨格痛の全身的治療において、治療的効力を持つ別の治療法を提供することに対する、絶えることのない要求がある。

従って、本発明の目的は、慢性及び/又は急性の痛み及び、特に非-炎症性筋骨格痛、とりわけ線維筋痛、筋膜痛又は背痛を治療するための、別の医薬品を提供することにある。具体的には、本発明の目的は、線維筋痛、筋膜痛又は背痛を含む、非-炎症性筋骨格痛の治療法、好ましくは全身的な治療法を提供することにあり、該非-炎症性筋骨格痛は、侵害受容刺激(痛覚過敏)によって呼起される高強度の痛み及び/又は炎症性の浮腫等の生理的な原因のない条件下における、通常は非-侵害受容刺激(異疼痛)によって呼起される高強度の痛みによって特徴付けられる。

驚いたことに、以下の式(I)で表される化合物の代表的なものである、ロチゴチン(rotigotine)が、鎮痛能力を有し、また様々な型の痛みを治療(予防及び/又は軽減(緩和)を含む)するのに利用できることが分かった。本発明のこれら化合物は、特に、背痛、線維筋痛、筋膜痛等の非-炎症性筋骨格痛に罹っている、又はこれに罹っていることが予想される患者における、抗-侵害受容挙動を減じることができ、また特に関連する筋肉の痛覚過敏又は筋肉の異疼痛を減じることができる。
一局面において、本発明は、以下の式(I)の置換2-アミノテトラリン類を含む：

ここで、nは1〜5なる範囲の数であり、
R1は水素原子、3-ピリジル、4-ピリジル、場合により置換されたフェニル基、以下の式で表される基：

ここでXはS、O又はNHを表す；
からなる群から選択され、
R2は基：-OAであり、
R3及びR4は各々独立に水素原子又は基：-OAを表し；ここで、Aは、水素原子、アルキル基、特にC_1-6アルキル基、シクロアルキル基、特にC_3-10シクロアルキル基、アリール基、特に場合により置換されたフェニル基、アルコキシアルキル基、特にアルコキシ-C_1-6アルキル基、より具体的にはアルコキシ-C_1-3アルキル基、例えばアルコキシメチル基、-C(=S)R6、-C(=S)OR6、-C(=S)NR6R7、例えば-C(=S)NHR6又はC(=S)NH₂、-S(O)₂R6、-S(O)₂OR6、-P(O₂H)R6、-P(O₂H)OR6、-CHR6OC(O)R7、-C_1-3アルキル-OC(O)R6、特に-CH₂-OC(O)R6、-C(OR6)R7R8、-CH(OR6)R7、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、例えば-C(O)NHR6又はC(O)NH₂、又はC(O)OR6を表し、
ここでR6、R7及びR8は、各々独立に水素原子、アルキル基、特にC_1-20アルキル基及びより具体的にはC_1-12アルキル基、例えばC_1-6アルキル基、シクロアルキル基、特にC_3-10シクロアルキル基及びより具体的にはC_4-8シクロアルキル基及び、例えばC_4-6シクロアルキル基又はアリール基、特に場合により置換されたフェニル基を表し、また該アルキル置換基は、場合により1又はそれ以上のハロゲン原子により置換されており；
R5は、C_1-3アルキル基であり、
ここで、前記式(I)の化合物は、純粋なエナンチオマー(R又はS)、又はラセミ体を包含するこれらの任意の混合物、又は製薬上許容される塩、プロドラッグ又はその代謝物であり得る。これらの化合物は、慢性及び/又は急性の痛み、好ましくは筋骨格痛、より好ましくは非-炎症性筋骨格痛、例えば背痛、線維筋痛、筋膜痛を予防、緩和及び/又は治療するために、及び特に関連する筋肉の痛覚過敏又は筋肉の異疼痛を軽減する、薬剤組成物を製造するために使用される。最も好ましくは上記式(I)の化合物は、線維筋痛の治療用医薬を製造するために使用される。

特に適している化合物は、上記式(I)で表される置換2-アミノテトラリン類を含み、ここでR2は-OA基を表し、またR3及びR4は、独立に水素原子又はOA基を表し、ここでAは水素原子又は以下に列挙する基：

ここで、R6及びR7は、各々独立にC_1-20アルキル基、特にC_1-12アルキル基、より具体的にはC_1-6アルキル基、フェニル基又はメトキシフェニル基である
で表されるものが、特に好ましい。例えば、R2は、-OH又はOC(O)CH₃であり得る。
本発明のもう一つの好ましい態様において、R3は水素原子である。
本発明の他の好ましい態様において、R4は水素原子である。
本発明の他の好ましい態様において、R3及びR4は、各々水素原子である。
本発明の別の好ましい態様において、nは1、2又は3であり、好ましくは、nは2又は3、例えば2である。
本発明の他の好ましい態様において、R3及びR4は水素原子であり、R2は-OH又はOC(O)CH₃であり、またnは2である。
R1は、好ましくは、以下に列挙する基である：

ここで、XはS、O及びNHから選択され、またXは、特に好ましくは硫黄原子である。
好ましい一態様において、R1は2-チエニル基である。
本発明のさらに好ましい態様では、R5はC_1-3アルキル基、例えばC₃アルキル基、特にn-プロピル基である。
本発明のさらに好ましい態様において、R1は2-チエニル基であり、R3及びR4は、両者ともに水素原子であり、R5はC₃アルキル基であり、かつn=2である。
一態様において、本発明の使用は、以下の式(I)で表される化合物：

又はエナンチオマー、エナンチオマー混合物、その製薬上許容される塩、プロドラッグ又は代謝物を投与する工程を含み、前記式において、
nは1〜3なる範囲の数であり、
R1は、以下に列挙する基であり：

ここで、Xは、O、S又はNHであり、
R2は基：-OAであり、
R3及びR4は、各々独立に水素原子又は基：-OAを表し、ここでAは水素原子又は以下に列挙する基を表し：

ここで、R6及びR7は、各々独立にC_1-20アルキル基(特に、C_1-12アルキル基、より具体的にはC_1-6アルキル基)、フェニル基又はメトキシフェニル基であり、及び
R5はC_1-3アルキル基である。
特定の一態様において、nは2であり、R1は2-チエニル基であり、R2はヒドロキシル基であり、R3及びR4は、各々水素原子であり、及びR5はn-プロピル基である。この場合において、上記式(I)の化合物は、5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトール又はそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、製薬上許容される塩、プロドラッグ又はその代謝物である。
5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールの場合におけるように、光学的に活性な上記式(I)の化合物は、エナンチオマー混合物、例えばラセミ体、又は純粋な(R)-又は(S)-エナンチオマーとして存在し得る。ここで使用する用語「純粋なエナンチオマー」とは、問題とする該化合物の少なくとも約90モル％が、一種のエナンチオマー、例えば該(S)型の形状で存在し、一方各他のエナンチオマー、例えば(R)型の割合が、それに応じて低いことを意味する。

ロチゴチン(SPM962)は、5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールの(S)-(-)-エナンチオマーである。本発明で使用するロチゴチンは、典型的に純粋な(S)-(-)-エナンチオマーであり、対応する(R)-(+)-エナンチオマーは、典型的には、本発明の薬剤組成物における、5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールの全量の、約10モル％未満、より具体的には約2モル％未満、例えば約1モル％未満なる割合で存在する。
前記式(I)の化合物は、その遊離塩基及び/又は製薬上許容される塩、例えばロチゴチン塩酸塩の形状にあるロチゴチンとして存在し得る。該製薬上許容される塩は、前記式(I)の化合物と、有機又は無機酸との毒性を持たない付加塩を包含する。無機酸の例はHClを含む。
本明細書において使用する用語「C_1-20アルキル基」、「C_1-12アルキル基」、「C_1-6アルキル基」、「C_1-3アルキル基」とは、相互に独立に、対応する範囲の全炭素原子数を持つ、分岐した又は分岐していないアルキル基を意味する。「C_1-20アルキル基」は、例えば1〜20個なる範囲の炭素原子を持つ(本明細書においてこの語が出現する場合には常に、1〜20等の数値範囲は、該与えられた範囲内の各整数値を表し、例えば「1〜20個の炭素原子」とは、該アルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子等から20個まで(20を含む)の炭素原子からなるものであり得る)。該アルキル基は、場合により、例えばハロゲン原子によって置換されていてもよい。好ましい一特定の態様において、該アルキル基は、無置換のアルキル基である。

単独で、又は組合せとして使用される場合、該用語「シクロアルキル」は、3〜18個の環構成炭素原子を含み、かつ全体として25個までの炭素原子を含むシクロアルキル基である。該シクロアルキル基は、単環式、二環式、三環式、又は多環式であり得、また該環は、縮合環であり得る。該シクロアルキル基は、完全に又は部分的に飽和していてもよい。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクテニル、シクロヘプテニル、デカリニル、ヒドロインダニル、インダニル、フェンキル、ピネニル、アダマンチル等を含む。該シクロアルキル基は、そのcis-又はtrans-異性体形状をも含む。該シクロアルキル基は、無置換又は以下に説明するような電子吸引基及び/又は電子供与基により、モノ-又はポリ置換されていてもよい。さらに、存在する場合には、このような置換基は、架橋された2環系における、エンド-又はエキソ-位であり得る。本発明によるシクロアルキル基の例は、3〜10個の環構成炭素原子を含むものであり、特に好ましいものは、4〜8個の環構成炭素原子を含むものであり、より一層特別に好ましいものは、4〜6個の環構成炭素原子を含むものである。

本明細書において使用する用語「アルコキシ」とは、1〜6個の炭素原子、特に1〜3個の炭素原子を含む、低級アルコキシ基を意味し、また直鎖又は分岐鎖のものであり得る。これらの基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等を包含する。
単独で、又は組合せとして使用される場合、該用語「アリール」とは、6〜18個までの環構成炭素原子を含み、かつ全体として25個までの炭素原子を含む芳香族基を意味し、また多核芳香族化合物を含む。アリール基は、単環式、二環式、三環式又は多環式であり得、縮合環を含むことができる。ここでは、多環式芳香族基は、10〜18個までの環構成炭素原子を含み、かつ全体として25個までの炭素原子を含む、二環式及び三環式縮合芳香族リング系を包含する。アリール基は、フェニル基、及び多核式芳香族基、例えばナフチル、アントラセニル、フェナンスレニル、アズレニル基等を含み、またフェロセニル基等の基をも包含する。アリール基は、無置換又は以下に説明するような電子吸引基及び/又は電子供与基により、モノ-又はポリ置換されていてもよい。一態様において、アリール基は、無置換又はモノ-又はポリ置換されたフェニル基である。好ましい一態様において、該アリール基はフェニル基である。

該用語「電子吸引」及び「電子供与」とは、該分子の同一の位置を水素原子が占有している場合に、水素原子の能力に相対的な、ある置換基の、夫々電子を吸引又は供与する能力を意味する。これらの用語は、当業者には十分に理解されており、新しい有機化学(Advanced Organic Chemistry), 1985, N.Y.ジョンウイリーアンドサンズ(John Wiley and Sons)社刊, pp.16-18において論じられており、その開示事項を、参考としてここに組入れる。電子吸引基は、ハロゲン原子(ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨードを含む)、ニトロ、カルボキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、ホルミル、カルボキシアミド、アリール、四級アンモニウム、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール低級アルカノイル、カルバルコキシ基等を含む。電子供与基は、ヒドロキシ、低級アルコキシ(メトキシ、エトキシ等を含む)、低級アルキル(メチル、エチル等を含む)、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、アリールオキシ(例えば、フェノキシ)、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルメルカプト、ジスルフィド(低級アルキルジチオ)等を含む。当業者は、上記置換基の幾つかが、異なる化学的な条件の下で、電子吸引基又は電子供与基の何れかになり得ることを理解するであろう。

電子吸引性置換基及び/又は電子供与性置換基の例は、ハロ、ニトロ、アルカノイル、ホルミル、アリールアルカノイル、アリールオキシ、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、ヘテロ環式基、グアニジン、四級アンモニウム、低級アルケニル、低級アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、アミノ低級アルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオ及びアルキルジチオである。該用語「スルフィド」は、メルカプト、メルカプトアルキル及びアルキルチオを含み、一方該用語「ジスルフィド」は、アルキルジチオを含む。電子吸引基及び/又は電子供与基の特定の例は、ハロ及び低級アルコキシ、例えばフルオロ又はメトキシ基である。
更なる態様において、投与される化合物は、上記式(I)の活性化合物のプロドラッグ、例えばR1が2-チエニル基であり、R3及びR4が、各々水素原子であり、R5はC₃アルキル基であり、nは2であり、またR2は-OAであり、ここでAは上で定義した如き化学的部分であるような化合物のプロドラッグであり、より具体的には該活性化合物はロチゴチンである。

プロドラッグは、一般的にそれ自体弱い薬理的活性を持つか、あるいはこれを持たないが、インビボにて薬理的に活性な化合物に転化される薬剤である。プロドラッグは、幾つかの状況において、対応する活性化合物よりも投与が容易であり得ることから、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば活性化合物がない場合に、経口投与によって、生体利用性のものとなり得る。プロドラッグは、例えば該活性化合物よりも、薬剤組成物に対する改善された溶解度を持つために、処方が一層容易となり得る。適当なプロドラッグ誘導体の選択並びに製造のための従来の手順は、例えばH. Bundgaard編, プロドラッグの設計(Design of Prodrugs), エルセビア(Elsevier)社, 1985, Higuchi ＆ Stella；新規薬物放出系としてのプロドラッグ(Pro-drugs as novel drug delivery systems), American Chemical Society, ワシントンDC, 1975；Sloan: プロドラッグ-局所及び目に対する薬物放出(Prodrugs - Topical and Ocular Drug Delivery), M. Dekker編, 1992；及びRoche：プロドラッグ及び類似体を介する生体薬理学的特性の設計(Design of biopharmaceutical properties through prodrugs and analogs), ワシントンDC, 1977において説明されている。

非-限定的な例として、本発明において有用なプロドラッグは、上記式(I)の化合物の誘導体、例えばロチゴチンの、フェノールヒドロキシル基における誘導体であり得る。
ロチゴチンの例示的なプロドラッグは、例えば独立に以下において引用する刊行物に記載されており、これらを参考としてここに組入れる。
- Den Daas等, Naunyn Schiedebergs Arch. Pharmaco., 1990, 341:186-191；
- Den Daas等, J. Pharm. Pharmacol., 1991, 43:11-16
上記式(I)の化合物、例えばロチゴチンの、プロドラッグの適性は、例えば定義された条件下で、酵素カクテル及び細胞ホモジネート又は酵素-含有細胞画分と共に、特定のプロドラッグ候補をインキュベートし、次いで活性化合物、例えばロチゴチンを測定することによって決定することができる。適当な酵素混合物は、例えばジェンテクストオブウォーバーン(Gentext of Woburn), MA, USAによって配布されているS9肝臓調製物である。上記式(I)の化合物、例えばロチゴチンの、プロドラッグの適性をテストする他の方法は、当業者には公知である。

例えば、プロドラッグの該活性物質への、インビトロにおける転化は、以下のような方法でアッセイすることができる。必須の代謝酵素を含有するミクロソーム画分を、ヒト、サル、イヌ、ラット及び/又はマウス由来の肝細胞ホモジネートから、種々の濃度にて得、あるいはまた、その細胞質画分を得ることも可能である。細胞下画分を、バッファーに、規定したタンパク質含有率を持つ溶液が得られるように懸濁する。テストすべき該プロドラッグ１μMを添加した後、該懸濁液を37℃にて60分間インキュベートする。次いで、ロチゴチンを、HPLC/UV又はHPLC/MSにより定量し、その使用量と関連付ける。より詳細な分析については、濃度及び経過時間を検討する。
更なる一態様において、投与された該化合物は、上記式(I)の化合物、例えばR1が2-チエニル基であり、R3及びR4が、各々水素原子であり、R5はC₃アルキル基であり、nは2であり、またR2は-OAであり、ここでAは上で定義した如き化学的部分であるような化合物の代謝産物であり、より具体的には該活性化合物はロチゴチンである。ロチゴチンのこのような代謝産物の例は、(S)-2-N-プロピルアミノ-5-ヒドロキシテトラリンであり、これは例えば国際特許公開WO 2005/058296に記載されている。この特許を参考としてここに組入れる。
本発明において有用な置換2-アミノテトラリン化合物、例えばロチゴチンは、公知の方法、例えば欧州特許EP 0 168 505に記載されている方法で製造できる。該欧州特許を参考としてここに組入れる。
上記式(I)の化合物、例えばロチゴチン等の鎮痛特性は、例えば2種の公認された動物モデルに従って立証することができる。

ホルマリン痛モデル：
このマウスホルマリンテストは、侵害受容挙動の2段階変化を示す、化学的に誘発され、持続する痛みモデルである。このテストは、ホルマリンの足底下注射に伴う、後肢を舐める期間を測定する。ホルマリンは、特徴的な2段階痛み応答を生じる。その初期段階は、急性の痛みを反映し、また後の段階は、慢性的な痛みを反映する。ここで侵害受容の脊柱/脊柱上の可塑性は、分子的基礎として考えられる。これら特徴のために、このホルマリンテストは、神経障害性、侵害受容性及び炎症性の痛み等の、持続性の臨床的な痛みの正当なモデルとして受け入れられた(Hunskaar, S.等, J. Neuroscience Meth., 14:69-76, (1985))。
筋肉の物理的な痛覚過敏に関する腫瘍壊死因子-α(TNF)モデル
腫瘍壊死因子-α(TNF)の筋肉内注射を、ヒト線維筋痛、筋膜痛又は背痛において発生する、筋肉の物理的な痛覚過敏に関するモデルとして使用する。
TNFの筋肉内注射は、ラットにおいて筋肉の物理的な痛覚過敏を誘発する。筋肉圧及びグリップ強さに対する禁断閾値(withdrawal threshold)を測定することによって定量される。筋肉圧に対する物理的な禁断閾値は、前にTNFを注射した脾腹筋に圧力をかける、鎮痛測定装置(analgesimeter)を使用して測定される。前肢のグリップ強さを、上腕二頭筋にTNF注射した後に、デジタルグリップ強さ測定装置を用いて測定する。TNF注射は、該筋肉の形態学的な損傷に導くことはない(Schafers等, Pain, 104(3):579-588, (2003))。

形態学的な異常のない、筋肉の触診の際の痛みは、ヒトにおける線維筋痛、筋膜痛又は背痛に関して典型的である(Pongratz DE.等, Z. Rheumatol., 57 Suppl. 2:47-51, (1998))。従って、このTNFの筋肉内注射モデルは、線維筋痛、筋膜痛又は背痛に関連する筋肉の痛みのモデルとして使用される。このモデルにおいて、テスト化合物の抗-侵害受容作用を、コントロール薬物、例えば非-オピオイド系鎮痛薬、例えばメタミゾール又は抗-痙攣薬、例えばプレガバリン(pregabalin)又はガバペンチンと比較することによって決定することができる。
驚いたことに、本発明に従って使用すべき該化合物(上記式(I)の化合物)、例えばロチゴチン等は、慢性及び/又は急性の痛み、特に非-炎症性筋骨格痛、例えば背痛、線維筋痛、及び筋膜痛を、治療(予防及び/又は軽減を含む)のために、及び特に関連する筋肉の痛覚過敏又は筋肉の異疼痛を軽減する際に、該化合物を対象に投与するのに適したものとする、鎮痛特性を持つことが示される。特に上記式(I)の化合物、より具体的にはロチゴチンは、線維筋痛を予防、軽減及び/又は治療するための薬理組成物の製造のために使用される。

本発明の化合物により治療することのできる痛みの型の非-限定的な例は、慢性状態、例えば背痛、線維筋痛、筋膜痛を含む筋骨格痛、月経期間中の痛み、骨関節症中の痛み、リューマチ様関節炎中の痛み、胃腸管の炎症中の痛み、心筋の炎症の際の痛み、多発性硬化症の際の痛み、神経炎の際の痛み、AIDS中の痛み、化学療法中の痛み、腫瘍による痛み、頭痛、CPS(慢性苦痛症候群)、中枢神経系の痛み、神経障害痛、例えば三叉神経痛、帯状疱疹、スタンプ痛、幻覚肢痛、顎関節症、神経損傷、偏頭痛、帯状疱疹後神経痛、神経系の傷害、切断術後の感染、代謝異常又は変性疾患の結果として遭遇する神経障害的痛み、糖尿病、幻感覚、甲状腺機能不全症、尿毒症、ビタミン欠乏又はアルコール依存症と関連する神経障害的痛み；及び急性の痛み、例えば傷害を受けた後の痛み、術後の痛み、急性痛風の際の痛み又は顎部手術等の手術中の痛みである。
一特定の態様において、上記式(I)の化合物、例えばロチゴチンは、背痛、線維筋痛(例えば、FMSにおける)、及び筋膜痛(例えば、MPSにおける)を含む筋骨格痛の治療のために、及び特にこのような状態に関連する筋肉の痛覚過敏又は筋肉の異疼痛を軽減する際に、投与される。より特定の態様において、治療すべき該状態は、線維筋痛である。
別の態様において、上記式(I)の化合物、例えばロチゴチンは、神経障害的痛みの治療のために投与される。

本明細書の内容にとって要求されない限り、ここで使用する用語「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」又は「治療(treatment)」とは、痛み、又は回帰性の痛みによって特徴付けられるFMS又はMPS等の状態又は症候群を被るおそれのある、又はその予後にある対象における、薬剤、例えば上記式(I)の化合物の、阻止又は予防的使用を含み、並びに既に痛みを被っている対象に、このような痛みを緩和、軽減、減衰させ、あるいはまた該痛み又はその原因を排除する治療として、このような薬剤を使用することを含む。慢性的な痛みを治療する標準的な例は、更なる治療を施す前に、該痛みを再発させてしまうのとは逆に、鎮痛薬を、痛みの回帰を予想して、投与するものである。これについては、例えばGrahame-Smith & Aronson編, 臨床薬理学及び薬物治療に関するオックスフォードの教科書(Oxford Textbook of Clinical Pharmacology and Drug Therapy), 第2版. オックスフォードユニバーシティープレス(Oxford University Press)刊, (1992), p. 460を参照のこと。
該用語「対象」とは、温血動物、一般的には哺乳動物、例えばネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、マウス、ラット、又はヒトを包含する霊長類を意味する。一態様において、該対象はヒト、例えば線維筋痛、筋膜痛又は背痛を被った、又はこのような状態を被るおそれのある患者である。
該用語「中枢神経系の痛み」とは、中枢神経系の病巣と関連する痛みを意味する。

一態様において、本発明の化合物、例えばロチゴチンは、上に列挙した型の痛みの一種、例えば線維筋痛、筋膜痛又は背痛を被っている対象に、鎮痛上有効な量で、投与される。ここで使用する、該用語「有効な量」とは、医学的な状態と関連する症状の、臨床的に決定できる改善あるいはその抑制をもたらすのに、効果的なある化合物の量を意味する。このような症状における改善は、痛みの症状の場合には、ある持続的期間中、痛みの強さを減じ、その発生頻度を減じ、あるいは該痛みを完全に停止させることを含む。このような対象に関する鎮痛上有効な量は、本明細書に記載するような治療上有効な量と等価である。
上記式(I)の置換2-アミノテトラリン、特にロチゴチンの投与のために使用できる多くの方法があり、これらは当業者が、該対象の要求、状態及び年齢、その必要とされる用量及び所定の投与間隔に応じて、選択し、また採用できる。非-限定的な投与形式は、腸管外、経皮又は経粘膜投与である。

一特定の態様において、上記式(I)の置換2-アミノテトラリン、例えばロチゴチンの投与経路は、経皮投与である。該化合物を投与する剤形及び薬理組成物は、該投与経路に適したものであり、また経皮投与の場合に、適当な組成物は、例えば軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ペースト、スプレイ、フィルム、硬膏、パッチ(貼付剤)、シップ剤、パップ、又はイオン導入装置による投与形式であり得る。
例示の目的で、上記式(I)の置換2-アミノテトラリン、例えばロチゴチンは、接着性ポリマーマトリックス、例えば自己接着性のポリシロキサン中に存在する、該活性物質を含むパッチ又は硬膏の、患者皮膚に対する適用によって投与することができる。適当な経皮投与処方物の例は、WO 99/49852、WO 02/89777及びWO 02/89778において見出すことができる。本発明の目的のために、これら文書を、参考としてここに組入れる。このような投与形式は、実質的に一定の血漿レベルの確立、及び結果としてその全適用期間に渡る一定のドーパミン作動性刺激を可能とする(WO 02/89778、Metman, Clinical, Neuropharmacol. 24:163, (2001))。さらに、経皮投与による定常的な放出は、特に化合物の脈動的な投与と比較して、所定の用量の迅速な達成をもたらすことができる。

一方において、皮下経路又は筋肉内デポーの態様での投与が望ましい場合には、上記式(I)の置換2-アミノテトラリン、例えばロチゴチンは、結晶性ロチゴチン塩酸塩等の塩の結晶として、疎水性無水媒体中に懸濁し、WO 02/15903(これを、参考としてここに組入れる)に記載されているように、注射し、あるいはまた例えばWO 02/38646(これを、参考としてここに組入れる)に記載されているような、生分解性のポリマーを主成分とする、マイクロカプセル、微細粒子、又はインプラントとして、投与することができる。
上記式(I)の置換2-アミノテトラリン、例えばロチゴチンを投与するのに適した他の投与剤形は、経粘膜投与処方物、例えば舌下スプレイ、直腸投与処方物又は肺に投与するためのエーロゾルである。
上記式(I)の置換2-アミノテトラリン、特にロチゴチンの適当な用量は、典型的に0.05〜約50mg/日なる範囲、例えば約0.1〜約40mg/日なる範囲又は約0.2〜約20mg/日なる範囲、好ましくは約4〜約20mg/日なる範囲にある。場合によっては、徐々に増加する用量で投与することができ、即ち治療は、場合により低用量で開始し、該用量を、維持容量に達するまで、次第に増大させることにより行われる。

投与間隔を、適用すべき量、投与形式及び該患者又は対象の1日に必要な量に依存して、変えることができることは、当業者にとって明らかである。従って、経皮投与の適用剤形は、例えば1日一回投与、3日に一回投与、又は7日に一回投与するように設計でき、一方皮下又は筋肉内デポーは、例えば週1回、週2回又は月1回のサイクルで注射液の投与を可能とする。
本明細書で使用する該用語「経皮治療系」又はその略語「TTS」とは、活性薬剤、例えば上記式(I)の置換2-アミノテトラリン、例えばロチゴチンを含有し、また対象の皮膚に適用した際に、該活性薬剤の少なくとも一部を皮膚内に、また該皮膚を介して放出し、一方該活性薬剤は、該対象の循環系を利用する、1又は複数のパッチ又は硬膏形状にある、薬剤組成物を意味する。本発明において有用なTTSは、当分野において公知の方法、例えば以下において独立に掲載し、ここに参考として組み入れる刊行物に記載されているような方法により製造できる：Mantelle等の米国特許第6,562,363号、Muller & Peckの米国特許第6,884,434号、Lauterbach等の米国特許出願公開第2003/0026830号、Lauterbach等の米国特許出願公開第2003/0027793号、Schacht等の米国特許出願公開第2004/0081683号、Houzeの米国特許出願公開第2005/0019385号、Schachtの米国特許出願公開第2005/0079206号、Wolffの米国特許出願公開第2006/0216336号。

本発明において有用なTTSの例は、1又はそれ以上の層を含む貯槽又はマトリックス型のものである。典型的に、該TTSは、その一方の側に支持層を含み、またその対向する側にライナー層を含み、これを使用に際して剥がして、皮膚表面と接触する、接着剤表面又は層を露出することができる。該活性薬剤は、例えば接着剤層により形成されたマトリックス内に溶液又は分散液として分配することができ、あるいは該薬剤は、別の貯蔵層中に存在することができる。例示的なマトリックス型のTTSに関する以下の説明は、特に活性薬剤としてのロチゴチンに関するものであるが、必要ならば、上記式(I)の別の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、製薬上許容される塩、プロドラッグ又はその代謝産物で、置換えることができることを理解するであろう。このようなTTSは、同様な組成を持つ、1又は複数のパッチからなるものであり得る。
本発明の一態様において、ロチゴチンを投与するためのマトリックス型のTTSは、以下の3層を含む：

(1) 可撓性の支持シート又は層、例えば内側がシリコン処理されており、また外側が顔料層又は透明なポリエステルフィルムで被覆されている、アルミニウム蒸着ポリエステルホイル；
(2) 典型的には自己接着性であり、また分散されたロチゴチンを含有するマトリックス層；適当なマトリックス層は、接着剤成分、例えば1種又はそれ以上のシリコーン接着剤を含み、及び場合により、該マトリックス層内における該活性薬剤分散液の高い濃度、均質性及び/又は安定性を与え、及び/又は該マトリックス層の高い凝集性を与える、相溶化成分、例えばポビドン、ビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー又はエチレン/酢酸ビニルコポリマー等のポリマーを含む；及び
(3) 剥離可能なライナー層、例えばフルオロポリマー-被覆ポリエステルフィルム。
該支持層及びライナー層は、該マトリックス層の上記成分に対して不活性である必要がある。
該ロチゴチンは、遊離塩基又は塩(例えば、塩酸塩)の形状又はその両者として存在し得るが、本発明の例示的な例におけるように、該接着性のマトリックス層が、シリコーンを主成分とするものである場合には、実質的に全て、例えば少なくとも約95モル％、少なくとも約98モル％、又は少なくとも約99モル％が、遊離塩基形状にあるロチゴチンを使用することが好ましいことが理解されるであろう。

該マトリックス層は、任意の適当な厚みを持つものであり得るが、典型的には比較的薄い、約10〜約100g/m²、例えば約20〜約80g/m²又は約40〜約60g/m²なる範囲の全質量を持つ。ロチゴチンは、該マトリックス層中に約5質量%〜約25質量%、例えば約6質量%〜約20質量%、約7質量%〜約15質量%又は約8質量%〜約10質量%なる範囲の例示的な濃度にて存在する。好ましい一態様において、約50g/m²(即ち、約5mg/cm²)なる全質量を持つマトリックス層は、約9質量％なる濃度にて、ロチゴチンの遊離塩基を含む。
例示すると、ロチゴチンは、TTS中に、約0.05〜約2.5mg/cm²、例えば約0.1〜約2mg/cm²、約0.2〜約1.5mg/cm²、約0.3〜約1mg/cm²又は約0.4〜約0.5mg/cm²なる範囲の量で存在する。好ましい一態様において、ロチゴチンの遊離塩基は、約0.45mg/cm²なる量で存在する。
TTS中に存在するロチゴチンの用量は、マトリックスの質量、該マトリックス中のロチゴチンの濃度及び/又は該TTSの表面積の内の任意の一つ又はそれ以上を変更することにより、調節することができることは明らかであろう。ここで、該用語「表面積」とは、一度に対象の皮膚に適用される、1又は複数のパッチの全面積、より具体的には該皮膚と接触状態にある、該接着性マトリックスの面積を意味する。一態様においては、一連のパッチは、実質上同様なマトリックス組成、質量及びロチゴチンの濃度を持つが、ロチゴチン用量の所定範囲を与えるように、表面積において異なるものとして与えられている。

典型的には、本発明において有用なTTSは、全体として約4〜20mgなる範囲の、ロチゴチンの遊離塩基を含む。例示すると、表面積約10cm²を持つTTSは、約4.5mgのロチゴチンの遊離塩基を含み、表面積約20cm²を持つTTSは、約9mgのロチゴチンの遊離塩基を含み、表面積約30cm²を持つTTSは、約13.5mgのロチゴチンの遊離塩基を含み、表面積約40cm²を持つTTSは、約18mgのロチゴチンの遊離塩基を含む。
シリコーンを主成分とする接着性のマトリックスにおいて、ロチゴチンの遊離塩基は、該マトリックスに対するその溶解度の上限に至るまで、該溶液中に存在することができるが、典型的には該マトリックス全体に渡り分配された、バラバラの微細粒子中に存在することもある。これらの微細粒子は、任意の適当なサイズのものであり得るが、一般的にはこれらは濁った又は乳白色のものではなく、実質上透明なマトリックス層を与えるのに十分に小さいものであることが望ましい。該微細粒子が、アモルファス形状のロチゴチンの遊離塩基を含んでいて、結晶成長により発生する恐れのある、問題を回避することも、一般的に望ましい。ポビドン等の相溶化剤の使用は、例えばロチゴチンの結晶化を阻害することによって、該マトリックス層に改善された物理的な安定性を与えることができる。理論に拘泥することなしに、該マトリックス層内にポビドンを含有するTTSにおいて、該微細粒子は、安定なアモルファスポビドン/ロチゴチン遊離塩基錯体を含み、また該マトリックス内のロチゴチンの微細な貯槽として機能するものと考えられる。本発明の好ましい一態様において、ポビドンは、約1.5質量％〜約5質量％なる範囲の濃度にて、該マトリックス層内に存在する。

1又はそれ以上のシリコーン接着剤を、該マトリックス層において使用することができる。アミン-耐性のシリコーン接着剤が好ましい。適当なシリコーン接着剤は、制限なしに、高粘着性シリコーン接着剤、例えばダウコーニング(Dow Corning)社のBIO-PSA^TM Q7-4301及び中程度に粘着性のシリコーン接着剤、例えばダウコーニング社のBIO-PSA^TM Q7-4201を含む。一態様においては、高粘着性及び中粘着性のシリコーン接着剤両者が、例えば約40:60〜約60:40、例示的には約50:50質量比にて存在する。
他の成分、例えば1又はそれ以上の酸化防止剤及び/又は抗-微生物性保存剤が、場合により該マトリックス層内に存在する。
本発明の好ましい一態様は、以下のような組成を持つマトリックス層を含む、10cm²のロチゴチンパッチに関連する：
ロチゴチン遊離塩基：4.50mg；ポビドン：1.00mg；BIO-PSA^TM Q7-4301：22.24mg；BIO-PSA^TM Q7-4201：22.23mg；アスコルビルパルミテート：0.01mg；DL-α-トコフェロール：0.025mg；ナトリウムメタビスルフィット：0.00045mg。
このようなパッチ1枚の適用は、4.5mgなる塗布用量を与える。2、3又は4枚のこのようなパッチの貼付は、夫々9、13.5又は18mgなる塗布用量を与える。
本発明の他の好ましい一態様は、以下のような組成を持つマトリックス層を含む、20cm²のロチゴチンパッチに関連する：

ロチゴチン遊離塩基：9.00mg；ポビドン：2.00mg；BIO-PSA^TM Q7-4301：44.47mg；BIO-PSA^TM Q7-4201：44.46mg；アスコルビルパルミテート：0.02mg；DL-α-トコフェロール：0.05mg；ナトリウムメタビスルフィット：0.0009mg。
このようなパッチ1枚の適用は、9mgなる塗布用量を与える。このようなパッチ2枚の貼付は、18mgなる塗布用量を与える。
本発明のもう一つの好ましい一態様は、以下のような組成を持つマトリックス層を含む、30cm²のロチゴチンパッチに関連する：
ロチゴチン遊離塩基：13.50mg；ポビドン：3.00mg；BIO-PSA^TM Q7-4301：66.71mg；BIO-PSA^TM Q7-4201：66.70mg；アスコルビルパルミテート：0.03mg；DL-α-トコフェロール：0.075mg；ナトリウムメタビスルフィット：0.00135mg。
このようなパッチ1枚の適用は、13.5mgなる塗布用量を与える。
各場合において、該支持層用の適当なフィルムは、スコットパック(Scotchpak^TM)1109である。

上記TTSは、約24時間なる期間に渡る、ロチゴチンの放出にとって適しているが、より長い又はより短い放出期間を持つTTSを使用することも可能である。上記の如く24-時間なる放出期間を持つTTSは、約0.9〜約27mgなる範囲、より好ましくは約4〜約20mgなる範囲の、ロチゴチンの毎日の適用用量での投与に適している。ここで使用する「適用用量」とは、1日に対象に投与される、TTS中に存在する(パッチ1枚であれ、複数枚であれ)ロチゴチンの量である。経皮系について一般的であるように、該活性薬剤の全てが、該TTSから放出され、また該対象に放出されるのではない。例示すれば、実際に対象が受け取る用量が、該適用用量の約44％である場合、4.5mg、9mg、13.5mg又は18mgなる適用用量は、夫々2mg、4mg、6mg又は8mgと等価である。
様々な態様において、該対象の皮膚に適用されたTTSは、その放出期間の経過後に除去することができ、また更なるTTSが、適当な投与間隔で、例えば約毎日2回〜約月1回、又は約1日1回〜約週1回なる適当な投与間隔で適用できる。最も典型的には、該TTSは、約24時間〜約48時間なる範囲の間隔で交換される。

痛みの知覚のある該対象の身体のある領域に、該TTSを適用する必要はない。経皮による薬物投与に対して、一般的に適した任意の皮膚表面を、該TTSの適用位置として利用することができ、該位置は、制限なしに、腹部前部、大腿部、臀部、脾腹部、肩部又は上腕部を包含する。TTSの継続的な適用は、皮膚の同一の領域又は皮膚の異なる領域であり得る。連続する日々に異なる位置、例えば一日目に右側部分を、かつ翌日に左側部分を；あるいは一日目に身体上部を、かつ翌日に身体下部を；あるいは以下同様に選択することが有利であり得る。該TTSの適用位置を変更し、あるいは循環させることによって、一般的に皮膚に対する刺激を、また該TTSに対する局所的な他の反応を最小化することが可能となるであろう。

本発明の好ましい一態様においては、ロチゴチンを、本発明の方法に従って、該対象の皮膚に、(a) 10cm²当たり、本質的に4.50mgのロチゴチン遊離塩基、1.00mgのポビドン、22.24mgのBIO-PSA^TM Q7-4301：又はこれと実質的に同一のシリコーン接着剤、22.23mgのBIO-PSA^TM Q7-4201又はこれと実質的に同一のシリコーン接着剤、0.01mgのアスコルビルパルミテート、0.025mgのDL-α-トコフェロール及び0.00045mgのナトリウムメタビスルフィットからなり、また約10〜約40cm²なる範囲の、ロチゴチンを放出するための全表面積を持つ、マトリックス層を持つ基準のTTS；又は(b) 該基準のTTSと実質上生物学的に等価なTTSを適用することによって、投与する。本発明の内容において、「実質上生物学的に等価な」TTSとは、標準的な薬物動態学的(PK)原理に従って、ヒト対象に投与した際に、該基準のTTSの呈する生体利用性の約80％〜約125％に当たる、生体利用性(C_max及びAUC_0-24を含むPKパラメータ)を示すものである。上で定義したような基準TTSに関するPKデータは、PK研究における比較テストにより決定でき、あるいは、例えば上で引用した、米国特許出願公開第2006/0216336号において見出すことができる。
上記式(I)の置換2-アミノテトラリン化合物、例えばロチゴチンは、単独で又は製薬上許容される担体との組合せで使用することができる。

一態様においては、本明細書の開示は、上記式(I)の化合物、例えばロチゴチンを、ヒト等の対象に、その必要に応じて投与するための更なる活性薬剤との組合せで使用することを含む。該更なる活性薬剤は、慢性及び/又は急性の痛みの治療(予防及び/又は軽減を含む)、特に非-炎症性筋骨格痛、その具体的な発現、例えば線維筋痛、筋膜痛又は背痛において起こる、筋肉の痛覚過敏及び/又は筋肉の異疼痛を含む、該痛みの全身的な治療のために有効なものであり得る。上記式(I)の化合物、例えばロチゴチン、及び該更なる活性薬剤は、一緒に、即ち単一の投与剤形として投与することができ、あるいは別々に、即ち別々の投与剤形として投与することができる。別々に投与する場合、上記式(I)の化合物、例えばロチゴチン、及び該更なる活性薬剤は、同時に又は異なる時点において投与することができる。上記式(I)の化合物、例えばロチゴチン、及び本明細書において規定する更なる活性薬剤を含む治療上の組合せは、本発明の更なる態様の一つである。
一特定の態様において、薬剤組成物が提供され、該組成物は、上記式(I)の化合物、例えばロチゴチン、及び慢性及び/又は急性の痛みの治療(予防及び/又は軽減を含む)、特に非-炎症性筋骨格痛、その具体的な発現、例えば線維筋痛、筋膜痛又は背痛において起こる、筋肉の痛覚過敏及び/又は筋肉の異疼痛を含む、該痛みの全身的な治療のために有効な、更なる活性薬剤を含む。

上で述べた該「更なる活性薬剤」は、例えば他の鎮痛性の化合物、例えばフェンタニール；カルシトニン遺伝子-関連ペプチド(CGRP)アンタゴニスト；例えばオルセゲパント(olcegepant)；N-メチル-D-アスパルテート(NMDA)レセプタ遮断剤、例えばデキストロメトルファン；カンナビノイド；Cox-2選択的阻害剤；ブラジキニンアンタゴニスト；アセタミノフェン；又はNSAIDであり得る。他の態様において、該「更なる活性薬剤」は、例えば鎮静薬、抗うつ薬、トランキライザー、ニューロン保護薬等である。
該更なる活性薬剤において有用であり得る、オピオイド系及び非-オピオイド系鎮痛剤の非-限定例は、アセタミノフェン、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピナノン、ジピロン(メタミゾール)、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピナノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール(promedol)、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、NO-ナプロキセン、NCX-701、ALGRX-4975、これらの製薬上許容される塩、及びこれらの組合せを含む。

該更なる活性薬剤において有用であり得る、NSAIDの非-限定例は、サリチル酸誘導体(例えば、サリチル酸、アセチルサリチル酸、メチルサリチル酸、ジフルニサル、オルサラジン、サルサラート及びスルファサラジン)、インドール及びインデン酢酸(例えば、インドメタシン、エトドラク及びスリンダク)、フェナメート(例えば、エトフェナム、メクロフェナム、メフェナム、フルフェナム、ニフルム及びトルフェナム酸)、ヘテロアリール酢酸(例えば、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナック、フェンクロフェナク、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパック、ケトロラク、オキシピナク(oxipinac)、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラク)、アリール酢酸及びプロピオン酸誘導体(例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミクロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン)、エノール酸(例えば、オキシカム誘導体、アムピロキシカム、シンノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム(lornoxicam)、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム、及びピラゾロン誘導体、アミノピリン、アンチピリン、アパゾン、ジピロン、オキシフェンブタゾン及びフェニルブタゾン)、アルカノン類(例えば、ナブメトン(nabumetone)、ニメスリド(nimesulide)、プロカゾン(proquazone)、MX-1094、リコフェロン(licofelone))、これらの製薬上許容される塩、及びこれらの組合せを含む。

該更なる活性薬剤において有用であり得る、COX-2選択的阻害剤の非-限定例は、セレコキシブ(celecoxib)、デラコキシブ(deracoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)、パレコキシブ(parecoxib)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、エトリコキシブ(etoricoxib)、ルミラコキシブ(lumiracoxib)、PAC-10549、シミコキシブ(cimicoxib)、GW-406381、LAS-34475、CS-502、これらの製薬上許容される塩、及びこれらの組合せを含む。
該更なる活性薬剤において有用であり得る、NMDAレセプタ遮断剤の非-限定例は、アマンタジン、DAP5、アプチガネル(aptiganel)、CPP、デクサナビノール(dexanabinol)、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、5,7-ジクロロキヌレン酸、ガベスチネル(gavestinel)、イフェンドプリル(ifendopril)、ケタミン、ケトベミドン、リコスチネル(licostinel)、LY-235959、メマンチン、メタドン、MK 801、フェンシクリジン、レマセミド(remacemide)、セルフォテル(selfotel)、チレタミン、これらの製薬上許容される塩、及びこれらの組合せを含む。

該更なる活性薬剤において有用であり得る、鎮静剤の非-限定例は、制限なしに、アシリック(acylic)ウレイド、アルコール、アミド、バルビツル酸誘導体、ベンゾジアゼピン誘導体、ブロミド、カルバメート、クロラル誘導体、キナゾロン誘導体及びピペリジンジオンを含む。その具体例は、アセカルブロマール、アセタール、アセトフェノン、アルドール、アロバルビタール、バレリン酸アンモニウム、アモバルビタール、アプロバルビタール、アプロナリド、バルビタール、ブラロバルビタール、ブロミソバルム、ブロモフォーム、ブロチゾラム、ブタバルビタール、ブタルビタール、ブタリロナール、ブテタール、ブトクタミド、カルシウムブロモラクトビオナート、カプリド、カルボクロラール、カルブロマール、カルブバルブ、カルフィメート、クロラルベタイン、クロラルホルムアミド、クロラルハイドレート、α-クロラロース、クロルヘキサドール、シノラゼパム、クロメチアゾール、シクロバルビタール、シクロペントバルビタール、シプリペジウム(cypripedium)、デキスメデトミジン、ジクロラルフェナゾン、ジエチルブロモアセタミド、ドキセファゼパム、ドキシラミン、エクチルウレア、エナリルプロピマル、エスタゾラム、エタカロン、エトクロルビノール、エチナメート、エトドロキシジン、エトミダート、フェバルバメート、フルニトラゼパム、フルラゼパム、グルテチミド、ハロキサゾラム、ヘプタバルビタール、ヘキサプロピメート、ヘキセタール、ヘキソバルビタール、臭化水素酸、イソバレリルジエチルアミド、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、メクロカロン、メンチルバレレート、メパルフィノール、メフォバルビタール、メタカロン、メチツラール、メチプリロン、ミダゾラム、ナルコバルビタール、ネアルバルビタール、ニアプラジン、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オピウム、パラアルデヒド、ペンタエリスリトールクロラール、ペントバルビタール、t-ペンチルアルコール、ペルラピン、フェンアリマール(phenallymal)、フェノバルビタール、フェニルメチルバルビツル酸、ピペリジオン、プロパリロナール、プロピオマジン、プロキシバルバール、ピリチルジオン、クアゼパム、レポサール、リルマザフォン、セコバルビタール、スルホンエチルメタン、スルホンメタン、タルブタール、テマゼパム、テトラバルビタール、サリドマイド、トリアゾラム、2,2,2-トリクロロエタノール、トリクロフォス、トリメトジン、バルデタミド、ビンバルビタール、ビニルビタール、ザレプロン(zaleplon)、ゾルピデム、ゾピクロン、これらの製薬上許容される塩、及びこれらの組合せを含む。

該更なる活性薬剤において有用であり得る、トランキライザーの非-限定例は、制限されることなしに、不安緩解薬、例えばアリールピペラジン、ベンゾジアゼピン誘導体及びカルバメートを含む。その具体的な例は、アベカルニル、アルピデム、アルプラゾラム、ベンゾクタミン、ブロムアゼパム、ブスピロン、カマゼパム、カプトジアミン、クロルジアゼポキシド、クロルメザノン、クロバザム、クロラゼピン酸、クロチアゼパム、クロキサゾラム、ジアゼパム、エミルカメート、エンシプラジン、エチルロフラゼペート、エチフォキシン、エチゾラム、フレシノキサン、フルジアゼパム、フルオレソン、フルタゾラム、フルトプラゼパム、グルタミン酸、ハラゼパム、ヒドロキシフェナメート、ヒドロキシジン、イプサピロン、ケタゾラム、レソピトロン(lesopitron)、ロラゼパム、ロキサピン、メダゼパム、メプロバメート、メタクラゼパム、メキサゾラム、ノルダゼパム、オキサゼパム、オキサゾラム、パジナクロン(pazinaclone)、ピナゼパム、プラゼパム、スリクロン、タンドスピロン、トフィソパム、チバメート、バルノクタミド、これらの製薬上許容される塩、及びこれらの組合せを含む。

該更なる活性薬剤において有用であり得る、抗うつ薬の非-限定例は、限定することなしに、二環式、三環式及び四環式抗うつ薬、ヒドラジド、ヒドラジン、フェニルオキサゾリジノン及びピロリドンを含む。その具体例は、アジナゾラム、アドラフィニル、アミネプチン、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、アモキサピン、ベフロキサトン(befloxatone)、ブプロピオン、ブタセチン、ブトリプチリン、カロキサゾン、シタロプラム、クロミプラミン、コチニン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ジメタザン、ジオキサドール、ドチエピン、ドキセピン、ズロキセチン(duloxetine)、エトペリドン、フェモキセチン、フェンカミン、フェンペンタジオール、フルアシジン、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ハイペリシン(hypericin)、イミプラミン、イミプラミンN-オキシド、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、レボファセトペラン、ロフェプラミン、マプロチリン、メジフォキサミン、メリトラセン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モクロベミド(moclobemide)、ネファゾドン、ネフォパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オクタモキシン、オピプラモール、オキサフロザン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、フェネルジン、ピベラリン、ピゾチリン(pizotyline)、プロリンタン、プロピゼピン、プロトリプチリン、ピリスダノール、キヌプラミン、レボキセチン、リタンセリン、ロキシンドール(roxindole)、塩化ルビジウム、セルトラリン、スルピリド、タンドスピロン、チアゼシム、トザリノン、チアネプチン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、ジメルジン、これらの製薬上許容される塩、及びこれらの組合せを含む。

該更なる活性薬剤において有用であり得る、ニューロン保護剤の非-限定例は、アプチガネル(aptiganel)、シチコリン(citicoline)、デキサナビノール(dexanabinol)、エブセレン(ebselen)、リコスチネル(licostinel)、ルベルゾール(lubeluzole)、レマセミド(remacemide)、レピニタン(repinotan)、リルゾール(riluzole)、キサリプロデン(xaliproden)、ジコノチド(ziconotide)、これらの製薬上許容される塩、及びこれらの組合せを含む。
一特定の態様では、上記式(I)の化合物、例えばロチゴチンは、デキストロメトルファンとの組合せで投与される。
組合せ療法は、例えば該2種の活性薬剤の、同時又は逐次的な放出を含むことができる。逐次的投与は、単一の投与剤形、例えばこれら2種の活性成分に関して、異なる放出プロフィールを持つ、異なる2層を備えた経口用錠剤等の投与剤形を用いて、達成することができる。当業者は、様々な他の投与形式及び適用パターンが、本発明の開示の内容に含まれ、その全てが本発明の趣旨を構成していることを理解するであろう。
本開示のロチゴチン及びその他の化合物が、ドーパミンアゴニスト、例えば以前に痛みの治療にとって有用であるものとして記載されていた、プラミペキソール及びロピニロールとは、構造的に異なっている。

例えば、ロチゴチンは、D3レセプタに対して明らかな優先性を持つ、あらゆるドーパミンレセプタに対して結合する、非-エルゴリン系(non-ergolinic)ドーパミンアゴニストである。これは、プラミペキソール及びロピニロールよりも著しく高いD1レセプタに対するアフィニティーを持ち、また5-HT_1Aレセプタのアゴニスト及びα2Bレセプタのアンタゴニストでもある。理論に拘泥するものではないが、該5-HT_1Aレセプタに対するロチゴチンのアフィニティーは、特に重要であると考えられている。というのは、セロトニン(％-HT)及びノルエピネフリン伝達における機能不全が、線維筋痛を被っている患者における痛みに影響する恐れがあるからである。これについては、例えばLittlejohn等, Current Pharmaceutical Design, 12:3-9 (2006)を参照のこと。
上記式(I)の化合物、例えばロチゴチンは、他のドーパミン作用性薬剤、例えばレボドパと比較して、増大及びリバウンド作用の低い見込みを与える可能性がある。最近の不穏下肢症候群(RLS)の研究において、プラミペキソールによる長期間の治療を受けた多数の患者が、増大作用を経験した。これについては、Happe等, CNS Drugs, 18(1):27-36 (2004)を参照のこと。増大作用は、化合物の長期間に及ぶ使用に伴う、症状の高強度化を含む。リバウンド作用は、該化合物の用量が使い尽された場合における、症状の高い発生率を含む。

以下の例において示すように、上記式(I)の置換2-アミノテトラリンの一例としてのロチゴチンは、非-炎症性筋骨格痛の動物モデルにおいて、用量-依存性の非-侵害受容作用を示す。
ここで使用する用語「含む(comprise; comprises;及びcomprising)」とは、排他的ではなく、寧ろ包括的に解釈されるべきである。

ホルマリン-誘発性舐め挙動の、時間経過に及ぼす、ロチゴチンの用量-依存性効果(0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg)を示す。Y-軸は、秒(sec)単位で表した舐め挙動の時間を示す。X-軸は、分(min)単位で表した、経過時間を表す。星印(*)は、多数回の比較により補正した(P<0.05)、賦形剤(ANOVA)からの有意な差を示す。ホルマリン-誘発性舐め挙動の2段階に及ぼす、ロチゴチンの用量-依存性効果(0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg)を示す。Y-軸は、秒(sec)単位で表した舐め挙動の時間を示す。X-軸は、分(min)単位で表した、時間を表す。禁断閾値に及ぼす、ロチゴチン及びメタミゾールの最大可能作用(MPE; %)を示す。p<0.05(ANOVA+ボンフェロニポストホク(Bonferroni post-hoc))-対PBS, MW+/-SEM, +p<0.05(マン-ホイットニー(Mann-Whitney)-Uテスト)-対PBS, MW+/-SEM。グリップ力に及ぼすロチゴチン及びメタミゾールの％MPE。++p<0.01(マン-ホイットニー(Mann-Whitney)-Uテスト)-対PBS, MW+/-SEM。

例1：ホルマリン痛みモデル
ロチゴチン(SPM 962塩基)を、マウスホルマリンテストにおいて、可能な鎮痛活性につき評価した。ここでは、後肢舐め期間を、ホルマリンの足底下注射後30分間に渡り5分間隔で測定した。
ロチゴチンは、体重22±2g (バイオラスコ台湾(BioLasco Taiwan)により、チャールスリバーラボラトリーズテクノロジーライセンシー(Charles River Laboratories Technology Licensee)の下に提供された)の、10 CD-1 (Crl.)由来のマウスに、腹腔内投与した。0.2％のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)及び0.9％のNaClを含むビヒクル(5mL/kg)中のロチゴチン(3、1、及び0.3mg/kg)、及びコントロールとしてのビヒクル(5mL/kg)単独を、各々ホルマリン(0.02mL、2％溶液)の足底下注射前30分の時点において、腹腔内注射により投与した。ホルマリン-誘発後肢舐め時間の減少が、ホルマリン注射後0〜30分間中、5分間隔にて記録した。50％又はそれ以上(≧50％)の舐め時間における減少は、有意な鎮痛並びに抗-炎症性活性を示す。統計的解析を、一方向ANOVA(one-way ANOVA)(分散に関する分析(Analysis for Variance))及びダンネットのテスト(Dunnett´s test)を利用して実施し、ロチゴチン処理群とビヒクルコントロール群とを比較した。有意さは、P<0.05なるレベルにあると考えられる。急性毒性症状及び自律神経系作用に関する動物の観察を、ホルマリン注射前に行った。

結果を以下の表１にまとめた。ロチゴチンは、初期並びに後期段階において、有意な用量-依存性鎮痛活性を示した。ビヒクルコントロールを越える、ホルマリン-誘発後肢舐め時間における有意な減少が、ロチゴチンを用いた場合に、少なくとも0〜5分及び15〜20分の間隔において、3種全ての用量において観測された。後肢舐め時間の有意な減少が、10〜15分、20〜25分及び25〜30分間隔において、1mg/kg及び3mg/kgのロチゴチン処理群に関して観測された。中枢神経系及び自律神経系に関する徴候は、全く観測されなかった。

SEM=平均の標準誤差

例２：筋肉の力学的痛覚過敏の腫瘍壊死因子-α(TNF)モデル
動物、筋肉痛の誘発
220〜300gなる範囲の体重を有する、成熟雄スプラーグダウレイ(Sprague Dawley)ラット(ドイツ国、チャールスリバーシュルツフェルド(Charles River Sulzfeld)社から入手)を、集団飼育(ケージ当たり3匹の動物)し、制御された温度(21〜22℃)及び逆の明暗サイクル(12時間/12時間)にて、餌及び水の自由摂取条件下で、一室に維持した。
R&Dシステムズ(USA, MN, ミネアポリス)から入手した、組換えラット腫瘍壊死因子α(TNF)を、0.9％NaCl中に希釈し、50μL中1μgなる濃度にて使用した。筋肉痛を誘発するための注射は、脾腹筋、あるいは上腕二頭筋の両側に、30gの針を用いて、短期間のハロタン麻酔状態の下で行った。全てのラットは、注射前に、挙動テストに対して馴化させ、ベースライン値を3日間のテスト期間に渡り記録した。

挙動の読み取り：筋圧[ランダル-セリト(Randall-Selitto)]
次いで、筋圧に対する力学的禁断閾値を、鎮痛測定装置[ウゴバシルコメリオ(Ugo Basile, Comerio)イタリア国]を用いて、ランダル-セリトの方法に従って測定した。該ラットを、靴下内に潜り込ませ、リラックスさせた。該ラットの後肢を、その脾腹筋に増大する圧(最大250g)が掛るように配置させた。退避を誘発するのに要する圧力を記録した。各後肢につき、3回の測定の平均を算出する(>30秒なる刺激間間隔)。3回の予備テストを-3、-2及び-1日目に行い、連続する事象の左右につきテストした。予備テストの値は、これら3日間に渡り、最小限度でのみ変動した。この3日間の予備テストに関する、各ラットの該禁断閾値の平均を決定し、分析のために採用した。有意なTNF作用を持つ動物のみを、更なる分析のために使用した。
これらラットの脾腹筋に、TNFを注射した。18時間経過後、該ラットを、ロチゴチン適用前及びその適用後15〜60分間の圧力痛覚過敏につきテストした。

挙動の読み取り：グリップ強さ
該ラット前肢のグリップ強さを、デジタル式グリップ強度測定装置[DFISシリーズ、チャティロン(Chatillon)、USA、NC、グリーンズボロ]を使用してテストした。
3回の予備テストを-3、-2及び1日目に行った。このグリップ強さ測定テストに関する、如何なる関連する訓練効果も観測できなかったので、そのベースラインを、これら3回の予備テストの測定値の平均として算出し、更なる分析のために採用した。該TNF注射の効果は、各動物について別々に計算し、有意なTNF効果を示す動物のみを、更なる分析動物群に含めた。
段階2：ラットの上腕二頭筋にTNF注射した。6時間後に、前肢のグリップ強さにつきデジタル式グリップ強度測定装置を用いてテストした。該ラットが、その前肢で金網を掴むように、該ラットを配置し、該ラットを穏やかに引張って、そのグリップ強さを記録できるようにした。

適用プロトコール
試験的な研究を行って、i.m.経路による1μgのTNFの、脾腹筋への注射が、圧力痛覚過敏を誘発するのに十分であることを明らかにした。次いで、これらのラットを、10匹の群に分け、0.3、1.0又は3.0mg/kgのロチゴチンを用い、又はビヒクルで、腹腔内経路で処理した。腹腔内注射の注入体積は、0.5mL(体重に応じて)であった。ロチゴチン注射の15〜60分後に、再度グリップ強さに関してテストした。
データの提示及び統計処理：
データは、平均値及びSEMを示すグラフで示されている。処理前及び処理後のデータを、ANOVA(分散の解析)及びターキーポストホック(Tukey post hoc)テストを用いて比較した。処理群の平均を、一方向ANOVA及びボンフェロニの(Bonferroni's)ポストホックテストを使用して比較し、又はメタミゾール処理群対ビヒクルの比較のために、マン-ホイットニー(Mann-Whitney)-Uテストを使用した。最大可能作用(MPE)を、全ての型の処置について算出した。禁断閾値が、TNF注射後に有意に減少したラットのみを更なる分析動物群に含めた。

結果
皮下経路で筋肉に適用された圧力に対する禁断閾値は、殆どのラットにおいて、TNF注射後に、顕著に減少する。この第一段階の筋肉の痛覚過敏は、筋肉痛、例えば筋膜痛、線維筋痛又は背痛を被っている患者において臨床的に観測される、触診に対する鋭敏さに対応している。これについては、McCainのWall及びR Melzack(編); テキストブックオブペイン(Textbook of Pain), N.Y.: Churchill Livingstone (1994) pp. 475-493を参照のこと。触診に対する鋭敏さは、臨床的及び実験的なヒトの状態の下での、筋肉痛の診断に対する第一の基準である(Wolfe F.等, 線維筋痛の分類に関する米国医師会のリューマチ病学会の1990年度基準：複数医療機関の基準委員会の報告(The American College of Rheumatology 1990 criteria of the classification of fibromyalgia: report of the multicenter criteria committee), Arthritis Rheum., 1990, 33:160-172; Arendt-Nielsen L.のTS Jensen, JA Turner及びZ Wiesenfeld-Hallin (編)における文献：痛みに関する第8回世界会議の議事録(Proceedings of the 8th World Congress of Pain): IASPプレス, シアトル, (1997), pp. 393-425)。
表2は、TNF注射しなかった場合の、圧力に対する禁断閾値の絶対値を示す。リン酸緩衝塩水(PBS)注射後、禁断閾値は、安定なままであった。有意に高い禁断閾値が、ロチゴチン1mg/kgを用いた場合に観測された。

表３は、TNFを注射した場合における、圧力に対する禁断閾値の絶対値を示す。

以下の表4及び図3に示したように、最大可能作用の百分率(％MPE)は、3mg/kgのロチゴチン及び2mg/kgのメタミゾールに関して、ビヒクルとは有意に異なっていた。ビヒクルは、如何なる作用をも示さなかった。

* p < 0.05 (ANOVA + ボンフェロニポストホック) - 対PBS, MW+/-SEM.
+ p < 0.05 (マン-ホイットニーのU-テスト) - 対PBS, MW+/-SEM

以下の表5は、TNF注射されていない場合の、グリップ強さの絶対値を示す。該グリップ強さの値は、塩水の注射後、全て安定であった。

以下の表６は、TNF注射後の、グリップ強さの絶対値を示す。

以下の表７及び図４に示したように、最大可能作用の百分率(％MPE)は、2mg/kgのメタミゾールに関して、ビヒクルとは有意に異なっていた。ビヒクルは、何ら効果を示さなかった。

++ p < 0.01 (マン-ホイットニーのU-テスト) - 対 PBS, MW+/-SEM
本研究の結果から、ロチゴチンが、筋肉内へのTNFの注射によって引起される筋肉の痛覚過敏の、用量依存性減少を誘発するものと結論付けることができる。

例3：線維筋痛シンドロームに関連する徴候及び症状を持つ対象において、ロチゴチンの有効性及び安全性を評価するための概念上の試みの、並行、ランダム化、ダブル-ブラインド、プラシーボ-コントロールによる立証
この概念上の試みの証明では、線維筋痛シンドロームを被っている成人男性及び女性対象における、ロチゴチンの2用量の有効性及び安全性を検討する。該試みは、ランダム化、ダブル-ブラインド、プラシーボ-コントロール、複数医療機関による試行である。
治療の全体としての後-ベースライン期間は、13週間である。この試みは、4-週間のタイトレーション(titration)段階、8-週間の維持段階、1-週間の脱-拡大(Descalation)段階、及び2-週間の安全性追跡段階からなる。対象が、適格性の基準を満たした場合には、ロチゴチン4mg/24時間、ロチゴチン8mg/24時間、又はプラシーボを、上記維持段階に摂取されるようにランダムに組分けする。ロチゴチン摂取のために振り分けられた対象は、4mg/24時間又は8mg/24時間に達するまで、1週間に1回の間隔で2mg/24時間をタイトレーションされる(titrated)。該4-週間のタイトレーション段階を完了した全ての対象を、8-週間の維持段階に移行させる。用量の調節は、該維持段階中は許されない。該治療段階は、併合されたタイトレーション段階及び維持段階として定義される。

この試みの第一の変数は、最後の2-週間の治療段階に対する、平均ライカート(Likert)の痛み評点における、ベースラインからの変化である。第二の効力の変数は、線維筋痛衝撃調査票(Fibromyalgia Impact Questionnaire: FIQ)の全評点及び関連する準評点、全筋肉痛評点(18か所の可能な発痛点の触診由来の痛みの数値的評価)、睡眠及び一般的な活力の妨害に関する対象の認知、及び患者の変化に対する全体的な印象(Patient Global Impression of Change: PGIC)のスケールである。その他の変数は、ベックデプレッションインベントリーII(Beck Depression Inventory-II: BDI-II)、ホスピタルアングザイエティー＆デプレッションスケール(Hospital Anxiety and Depression Scale: HADS)の減退及び不安準スケール評点、痛みに関する救済療法(飲酒を含む)の利用、線維筋痛症状チェックリスト、衝動抑制失調、睡眠発作、月経/生殖機能、及び薬物動態学的評価を含む。対象は、痛みの強さ、睡眠を妨害する痛み、及び一般的な活力、及び救済療法の利用を記録するための、午前及び午後の紙製の日誌を利用する。
約25サイトが、リクルートメント時間ライン(recruitment time line)を満たすように選択される。240名の対象を、ランダムに組分け(処置群当たり80名の対象)するために、約480名の対象を登録した。

試みの設計：評価すべき変数は、以下の通りである：
第一の変数：11-点のライカートの度数(0〜10)を用いて、該治療段階の最後の2週間に対する、ベースラインからの、平均の毎日の痛み評点における、対象自身における変化。
第二の変数(効力)：線維筋痛衝撃調査票(FIQ) (0〜100)の終点に関する、ベースラインからの、対象自身における変化；全筋肉痛評点(0〜54)の終点に関する、ベースラインからの、対象自身における変化；11-点のライカート度数(0〜10)を利用する、該治療段階の最後の2週間に対する、ベースラインからの、毎日の平均の睡眠妨害に関する対象自身における変化；11-点のライカート度数(0〜10)を利用する、該治療段階の最後の2週間に対する、ベースラインからの、毎日の平均の一般的活力に関する対象自身における変化；変化スケールに対する患者の全体的な印象(PGIC)を用いた、終点に対するベースラインからの、痛みにおける変化の全体的な認知；平均的な午前における痛み評点の、該治療段階の最後の2週間に対する、ベースラインからの対象自身の変化；平均的な午後における痛み評点の、該治療段階の最後の2週間に対する、ベースラインからの対象自身の変化。

第二の変数(その他の)：ベックデプレッションインベントリーII(BDI-II)に関する、ベースラインからの、対象自身における変化；ホスピタルアングザイエティー＆デプレッションスケール(HADS)の減退及び不安準スケール評点に関する、ベースラインからの、対象自身における変化；痛みに関する救済療法(飲酒を含む)の利用；線維筋痛症状チェックリストにおける変化；衝動抑制失調症の存在(ジェイモディファイドミネソタインパルシブディスオーダーズインタビュー(Jay Modified Minnesota Impulsive Disorders Interview: MIDI)により評価した)；ロチゴチンの血漿内濃度。
第二の変数(安全性)：有害事象(AEs)の観測及び評価；実験パラメータ(内分泌パラメータを含む)における変化；バイタルサイン測定値(血圧、脈拍、体温、体重)における変化；身体検査所見における変化；12-リード心電図(ECGs)における変化；睡眠発作の存在；月経/生殖機能における変化；AEsによる対象の禁断症状。
試みの説明：
この試み全体は、安全性追跡段階の終点を介する、スクリーニング段階(Screening Phase)からなる(以下の表8参照)。

*：対象は、スクリーニング(往診１)において開始される各1日の記帳を完結し、ベースライン前の7日間(往診2)は、ランダム化の適性を、決定するのに利用する。

試みの治療
該スクリーニング段階を完了した対象は、往診2(ベースライン)において、上記タイトレーション段階に入り、3種の異なる治療群、即ちロチゴチン4mg/24時間、ロチゴチン8mg/24時間、及びプラシーボ投与群の内の一つにランダムに組分けされる。
2種の異なるパッチのサイズ(10cm²及び20cm²)を使用した。活性パッチは、ロチゴチン2mg/24時間又はロチゴチン4mg/24時間の何れかを放出する。プラシーボパッチは、サイズ及び外観を一致させる。
効力パラメータの評価方法
効力パラメータは、種々あるが、特に以下のランク付けスケール、調査票及び査定表を使用して評価する。
ライカートスケール：彼/彼女の状態に関する該対象の評価のために、11-点ライカートスケールを使用する。対象は、指定された通りの、午前及び午後の毎日の記帳を完了する。痛みのスケール(尺度) - 該対象は、最後の12時間に渡る、彼/彼女の平均の痛みを、0(痛みなし)から10(かつて経験した最悪の痛み)までの範囲でランク付けする(午前及び午後)。睡眠スケール - 該対象は、睡眠の質を、0(極めて良好な睡眠)から10(極めて不十分な睡眠)までの範囲でランク付けする(毎日午前のみ)；睡眠は十分であったか否か(Yes/No)、及び該対象が十分な休息の後に目覚めたか否か(Yes/No)。一般的活力のスケール - 該対象は、過去の12時間に渡る一般的な活力を、該痛みが如何に妨害したかを、0(妨害されず)から10(完全に妨害された)までの範囲でランク付けする(毎日午後のみ)。

線維筋痛衝撃調査票(FIQ)：このFIQは、20の質問からなる自己管理された文書である。これは、往診の開始時点において完成される。第一の項目は、肉体的な機能に関連する、11個の質問を含み；各質問は、4-点ライカート-型スケールでランク付けされる。質問12及び13は、該対象に、彼/彼女が、良好であると感じた日数、及び線維筋痛症状のために働く(家事を含む)ことができなかった日数を記録することを要請している。質問14〜20は、該対象が、仕事の困難さ、痛み、疲労、午前の倦怠感、凝り、不安、及びうつ状態をランク付けした際の、各10点の増加を記録した、水平線形スケールである。
患者の変化に対する全体的な印象(PGIC)：このPGICは、7-点の自己管理された、カテゴリー毎のランク付けスケールであり、ここでは該対象は、試みの投薬開始以来の、彼/彼女の痛みにおける変化をランク付けするものである(より悪化[評点1]から、より改善[評点7]まで)。
全筋肉痛評点：この全筋肉痛評点は、線維筋痛と関連する、18か所の発痛点の臨床医による評価に基くものである。調査員は、十分な圧力(4kg/cm²)で各発痛点を加圧して、親指爪下部の皮膚を白くさせるべきである。各発痛点を、0〜3のスケール(0=痛みなし；1=痛みが再現される；2=痛みに対する局所的な応答；3=対象は尻込みしたり又は引込めたりする)でランク付けし、また全筋肉痛評点を合計する。最大の筋肉痛評点は54である。各試みは、該試み全体を通して、全ての対象に関するこの評価を、同一の臨床医に実施させるべきである。

Claims

慢性及び/又は急性の痛みを予防、緩和及び/又は治療する薬剤組成物を製造するための、以下の式(I)で表される化合物の使用：

ここで、nは1〜5なる範囲の数であり、
R1は水素原子、3-ピリジル、4-ピリジル、場合により置換されたフェニル基、以下の式で表される基：

ここでXはS、O又はNHを表す；
からなる群から選択され、
R2は基：-OAであり、
R3及びR4は各々独立に水素原子又は基：-OAを表し；ここで、Aは、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシアルキル基、-C(=S)R6、-C(=S)OR6、-C(=S)NR6R7、-S(O)₂R6、-S(O)₂OR6、-P(O₂H)R6、-P(O₂H)OR6、-CHR6OC(O)R7、-C_1-3アルキル-OC(O)R6、-C(OR6)R7R8、-CH(OR6)R7、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、又はC(O)OR6を表し、
R6、R7及びR8は、各々独立に水素原子、アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表し、また該アルキル置換基は、場合により1又はそれ以上のハロゲン原子により置換されており；
R5は、C_1-3アルキル基であり；
ここで、前記式(I)の化合物は、純粋なエナンチオマー(R又はS)又はラセミ体を包含するこれらの任意の混合物、又はその製薬上許容される塩、プロドラッグ又は代謝物として存在することができる。
背痛、線維筋痛、筋膜痛を含む筋骨格痛、月経期間中の痛み、骨関節症中の痛み、リューマチ様関節炎中の痛み、胃腸管の炎症中の痛み、心筋の炎症の際の痛み、多発性硬化症の際の痛み、神経炎の際の痛み、AIDS中の痛み、化学療法中の痛み、腫瘍による痛み、頭痛、CPS(慢性苦痛症候群)、中枢神経系の痛み、神経障害痛、例えば三叉神経痛、帯状疱疹、スタンプ痛、幻覚肢痛、顎関節症、神経損傷、偏頭痛、帯状疱疹後神経痛、神経系の傷害、切断術後の感染、代謝異常又は変性疾患の結果として遭遇する神経障害的痛み、糖尿病、幻感覚、甲状腺機能不全症、尿毒症、ビタミン欠乏又はアルコール依存症と関連する神経障害的痛み；及び急性の痛み、例えば傷害を受けた後の痛み、術後の痛み、急性痛風の際の痛み又は顎部手術等の手術中の痛みに対して前記薬剤組成物が提供される、請求項1記載の化合物の使用。
前記薬剤組成物が、非-炎症性の筋骨格痛に対して提供される、請求項1又は2記載の化合物の使用。
前記薬剤組成物が、線維筋痛、筋膜痛又は背痛に対して提供される、請求項3記載の化合物の使用。
前記薬剤組成物が、線維筋痛に対して提供される、請求項4記載の化合物の使用。
前記薬剤組成物が、筋肉痛覚過敏症又は異疼痛を減じるために提供される、請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物の使用。
前記基Aが、水素原子又は以下に列挙する基：

ここで、R6及びR7は、各々独立にC_1-12アルキル基、フェニル基又はメトキシフェニル基からなる群から選択される基である、
である、請求項1〜6の何れか1項に記載の使用。
前記nが1、2又は3である、請求項1〜7の何れか1項に記載の使用。
前記R1が、以下の基：

ここで、XはS、O又はNHである、
から選択される、請求項1〜8の何れか1項に記載の使用。
前記Xが、硫黄原子である、請求項1〜9の何れか1項に記載の使用。
前記R5がC₃アルキル基である、請求項1〜10の何れか1項に記載の使用。
前記R1が、2-チエニル基であり、前記R3及びR4が、両者ともに水素原子であり、前記R5がC₃アルキル基であり、かつ前記nが2である、請求項1〜11の何れか1項に記載の使用。
前記化合物が、(+/-) 5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトール又はその製薬上許容される塩、プロドラッグ又は代謝物である、請求項1〜12の何れか1項に記載の使用。
前記化合物が、純粋なS-エナンチオマー(ロチゴチン)又はロチゴチン塩酸塩である、請求項13記載の使用。
前記薬剤組成物が、腸管外、経皮又は経粘膜投与のために提供される、請求項1〜14の何れか1項に記載の使用。
前記薬剤組成物が、経皮投与のために提供される、請求項1〜15の何れか1項に記載の使用。
前記一般式(I)の化合物を、1日当たり0.05〜50mgなる範囲の用量で投与する、請求項1〜16の何れか1項に記載の使用。
さらに、少なくとも1種の更なる活性薬剤を投与することをも含む、請求項1〜17の何れか1項に記載の使用。
前記少なくとも1種の更なる活性薬剤が、オピオイド、CGRPアンタゴニスト、NMDAレセプタ遮断剤、カンナビノイド、ブラジキニンアンタゴニスト、アセタミノフェン、NSAID、COX-2選択的阻害剤、鎮静薬、抗うつ薬、トランキライザー及び/又はニューロン保護薬を含む、請求項18記載の使用。
前記更なる活性化合物が、デキストロメトルファンである、請求項18記載の使用。