CN117323305B - 溴隐亭片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一种公开溴隐亭片剂及其制备方法。本发明基于湿法造粒制备微丸，然后将微丸压制成片剂。作为骨料，本发明使用聚羟基脂肪酸酯，该材料为天然来源，体内降解为无毒、无害分解物，无残留成分，具有较好的生物相容性。通过聚羟基脂肪酸酯的包埋使活性成分的溴隐亭在体内缓慢释放，同时使具有稳定活性成分的作用。本发明制得的片剂能够有效降低溴隐亭的降解，从而使杂质降低，稳定性大大提高。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地涉及一种溴隐亭片剂其制备方法。
背景技术
溴隐亭是一种多巴胺受体激动剂，属于麦角灵的衍生物。主要用于治疗抗震颤麻痹、闭经或溢乳、抑制生理性泌乳、催乳激素过高引起的经前期综合征、肢端肥大症、女性不育症和亨丁顿舞蹈病。
目前上市的溴隐亭剂型主要有片剂和胶囊剂。这些剂型通常需要每天服药2-3次、给药次数过于频繁，不便于受试者给药，开发溴隐亭缓释制剂，可避免因常释制剂造成血药浓度波动而引起的副作用(如呕吐)。因此，需要开发缓释型溴隐亭来减少给药次数、平稳血药浓度、降低副作用。
中国专利申请CN 104013971 A公开了一种溴隐亭组合物缓释制剂及其制备方法，其包括10-70重量份的溴隐亭、15-60重量份的缓释材料。该溴隐亭组合物缓释制剂的缓释效果好、给药后血药浓度平稳、能够较长时间维持有效血药浓度，可大幅缩减给药次数，提高病人的服药顺应性。然而，该专利申请中并未提及其杂质及含量。
中国专利申请CN 105640901 A公开了一种以96％的乙醇为溶剂，利用液固压缩技术制备难溶性药物甲磺酸溴隐亭片的方法及其应用。按照其制备的甲磺酸溴隐亭片可以显著增加难溶性药物的溶解度，提高其生物利用度；活性成份甲磺酸溴隐亭的降解减少、杂质降低，稳定性大大提高；体外溶出度明显优于市售甲磺酸溴隐亭片；同批次片剂相互间含量差异更小。然而该专利申请的片剂并不具有缓释效果。
背景技术中的信息仅仅在于说明本发明的总体背景，不应视为承认或以任何形式暗示这些信息构成本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容
为解决现有技术中的至少部分技术问题，本发明提供用于制备溴隐亭片剂的方法。具体地，本发明包括以下内容。
本发明的第一方面，提供一种用于制备溴隐亭片剂的方法，其包括以下步骤：
(1)将甲磺酸溴隐亭与辅料混合，加入醇溶剂，经造粒制成湿料，将所述湿料通过挤压、过筛得到圆柱形条状挤出物；
(2)使所述挤出物在摩擦力的作用下滚成圆球形小丸，经干燥后得到微丸；和
(3)取所述微丸150-250重量份和润滑剂1-5重量份压片得到片剂。
在某些实施方案中，根据本发明所述的用于制备溴隐亭片剂的方法，其中，所述辅料为聚羟基脂肪酸酯缓释材料。
在某些实施方案中，根据本发明所述的用于制备溴隐亭片剂的方法，其中，所述聚羟基脂肪酸酯选自PHB、PHBV、PHBHHx、P34HB、PHBVHHx和PHHx中的至少一种。
在某些实施方案中，根据本发明所述的用于制备溴隐亭片剂的方法，其中，所述聚羟基脂肪酸酯的重均分子量为2-20万道尔顿。
在某些实施方案中，根据本发明所述的用于制备溴隐亭片剂的方法，其中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、硬脂酸钙、十二烷基硫酸镁和十二烷基硫酸钠中的至少一种。
在某些实施方案中，根据本发明所述的用于制备溴隐亭片剂的方法，其中，所述醇溶剂为无水乙醇。
在某些实施方案中，根据本发明所述的用于制备溴隐亭片剂的方法，其中，步骤(3)压片时进一步包含3-15重量份粘合剂，且所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、和聚维酮中的至少一种。
在某些实施方案中，根据本发明所述的用于制备溴隐亭片剂的方法，其包括将甲磺酸溴隐亭与分子量2-3万道尔顿的聚羟基脂肪酸酯在20℃以下的温度下混合，然后加入无水乙醇造粒制成湿料，将所述湿料通过挤压、过筛得到圆柱形条状挤出物；使所述挤出物在摩擦力的作用下滚成圆球形小丸，经干燥后得到微丸；取所述微丸150-250重量份、润滑剂1-5重量份压片得到片剂。
在某些实施方案中，根据本发明所述的用于制备溴隐亭片剂的方法，其包括：将甲磺酸溴隐亭与分子量3万以上道尔顿的聚羟基脂肪酸酯在室温以上的温度下混合，然后加入无水乙醇造粒制成湿料，将所述湿料通过挤压、过筛得到圆柱形条状挤出物；使所述挤出物在摩擦力的作用下滚成圆球形小丸，经干燥后得到微丸；取所述微丸150-250重量份、粘合剂3-15重量份、润滑剂1-5重量份压片得到片剂。
本发明的第二方面，提供一种溴隐亭片剂，其通过第一方面所述的方法制备得到。
本发明基于湿法造粒制备微丸，然后将微丸压制成片剂。作为骨料，本发明使用聚羟基脂肪酸酯，该材料为天然来源，体内降解为无毒、无害分解物，无残留成分，具有较好的生物相容性。通过聚羟基脂肪酸酯的包埋使活性成分的溴隐亭在体内缓慢释放，同时具有稳定活性成分的作用。本发明制得的片剂能够有效降低溴隐亭的降解，从而使杂质降低，稳定性大大提高。
附图说明
图1比格犬分别口服溴隐亭常释片、溴隐亭缓释片后的药时曲线图。其中实线为2.5mg规格常释片，虚线为3.75mg规格缓释片(实施例1)。
图2实施例1的溴隐亭缓释制剂在不同溶出条件下的溶出曲线图。图中，从上至下依次为pH4.5、pH1.2、pH6.8和水。由此可看出实施例1的片剂具有缓释作用。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为具体公开了该范围的上限和下限以及它们之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
本文中，术语“溴隐亭”与“甲磺酸溴隐亭”可具有相同含义，本文中可替换使用。
本发明提供的一种用于制备溴隐亭片剂的方法，其至少包括以下步骤：
(1)将甲磺酸溴隐亭与辅料混合，加入醇溶剂，经造粒制成湿料，将所述湿料通过挤压、过筛得到圆柱形条状挤出物；
(2)使所述挤出物在摩擦力的作用下滚成圆球形小丸，经干燥后得到微丸；和
(3)取所述微丸150-250重量份和润滑剂1-5重量份压片得到片剂。
本领域技术人员应理解，编号(1)、(2)等仅为了区别不同步骤目的，在上述步骤(1)-(3)前后，或这些任意步骤之间还可包含其他步骤或操作，例如进一步优化和/或改善本发明所述的方法。
本发明中，步骤(1)造粒步骤，其包括将甲磺酸溴隐亭与辅料混合，加入醇溶剂，经造粒制成湿料，将所述湿料通过挤压、过筛得到圆柱形条状挤出物。
本发明的醇溶剂用于使混合物后物料中的溶胀，从而更有利于包埋甲磺酸溴隐亭成分，且更有利于后续的造粒和挤压过程。本发明的醇溶剂优选为无水醇溶剂，如无水乙醇等。醇溶剂的量基于物料总重量一般为10-40％，如当使用较低分子量聚羟基脂肪酸酯时可使用10-20％、10-15％的醇溶剂，当使用较高分子量羟基脂肪酸酯时可选择使用较高的醇溶剂量，如30-40％、35-40％等。
本发明发现水能够促进溴隐亭的降解，产生杂质。为了避免或降低杂质，本发明在物料混合时添加的醇溶剂以及整个工艺避免使用水或含水溶剂。
本发明的聚羟基脂肪酸酯不限定，其实例包括但不限于PHB、PHBV、PHBHHx、P34HB、PHBVHHx和PHHx。本发明可使用上述聚合物中的一种或两种以上的组合。在组合的情况下，每种聚合物的比例不限定，可根据需要而自由设定。一般情况下，本发明使用分子量较小的聚羟基脂肪酸酯。如果分子量过大，即使在聚羟基脂肪酸酯降解后，也不能使溴隐亭暴露于水溶环境而溶出，不利于药物释放。另一方面，如果分子量过小，则聚羟基脂肪酸酯趋向于具有粘性，从而不利于片剂制备，特别是不利于使辅料与原料充分混合。一般而言，本发明的聚羟基脂肪酸酯的重均分子量一般为2-20万道尔顿，如2.5-3万道尔顿，再例如3-5万道尔顿、3-15万道尔顿、3-10万道尔顿、3-6万道尔顿。
在某些实施方案中，本发明使用重均分子量为2.5-3万道尔顿的聚羟基脂肪酸酯。本发明发现虽然在上述分子量范围内聚羟基脂肪酸酯趋向于具有粘性，但是通过适当降低混合时的温度，例如控制混合时物料温度至20℃以下，如18℃以下、17℃以下、16℃以下、15℃以下，另一方面，优选0℃以上，5℃以上，10℃以上，可使聚羟基脂肪酸酯粘性降低至不影响物料混合的程度或消失，从而有利于混合。另外，在混合后的造粒、挤压时，通过使温度升至室温后使粘性恢复，从而有利于挤压造粒。因此，当使用重均分子量在2.5-3万道尔顿的聚羟基脂肪酸酯时通过工艺调整，既可避免物料混合时的不利影响，又能充分利用其粘性实现造粒，避免造粒时额外粘合剂的使用。
在某些实施方案中，本发明使用重均分子量为3万道尔顿以上的聚羟基脂肪酸酯。在上述分子量范围内的聚羟基脂肪酸酯通常情况下在室温不具有粘性。因此在与溴隐亭混合时无需特别控制温度。为了促进造粒时物料之间的粘合，可适当提高醇溶剂的用量，醇溶剂通过提高聚羟基脂肪酸酯的溶胀，从而促进粘合，由此进行造粒。此时，醇溶剂的量可选择30-40％。醇溶剂过高不利于挤压步骤，醇溶剂过低则粘合性趋向于变差，进而不利于步骤(2)中在摩擦力作用下成丸。
本发明中，步骤(2)为微丸成型步骤，包括使挤出物在摩擦力的作用下滚成圆球形小丸，经干燥后得到微丸。示例性地，将挤出物堆卸在滚圆机的自转摩擦板上，挤出物则被分散成长短相当于其直径的更小的圆柱体，由于摩擦力的作用，这些圆柱形物料在板上不停地滚动，逐渐滚成圆球形。本发明的干燥方式不限定，包括室温下干燥、置烘箱内干燥、流化床(蒸发温度下)干燥冷冻干燥和微波炉干燥。在使用较低分子量聚羟基脂肪酸酯的情况下，优选使用室温或常温条件下干燥。在某些实施方案中，本发明的干燥温度为30-60℃，优选35-45℃。
本发明中，步骤(3)压片步骤，其包括取微丸150-250重量份、可选的粘合剂3-15重量份和润滑剂1-5重量份压片得到片剂。
本发明中微丸的用量一般为150-250重量份，优选160-240重量份，更优选170-210重量份。粘合剂为可选成分，在添加该成分时其用量一般为3-15重量份，优选5-10重量份，更优选5-8重量份。润滑剂的用量一般为1-5重量份，如2-4重量份，如1.5重量份。
实施例1
本实施例为一种示例性溴隐亭片剂(3.75mg/片规格)的制备方法，其配方如下：
甲磺酸溴隐亭 3.75mg
P34HB 190mg
滑石粉 2mg
所述方法包括：
一、微丸制备
(1)湿料的制备(造粒)：
取甲磺酸溴隐亭原料进行粉碎，过30目筛子，得到粉末。取P34HB(重均分子量约2.5万)粉碎，过20目筛子得到粉末。在15℃下使甲磺酸溴隐亭粉末与P34HB粉末混合20min，从而使其混合均匀，逐步添加无水乙醇至约20％得到湿料，将湿料放入高剪切造粒机以200rpm叶轮速度造粒20min制成湿料。
(2)挤压过程：
在室温下静置步骤(1)得到的湿料10-30min，然后将湿料置于挤压机内，室温下以螺旋推进挤压方式将湿料挤出机筛，筛孔径为0.6mm，挤出转速控制在200-400r/min，从而压挤得圆柱形条状挤出物。
(3)滚圆成丸过程：
将挤出物堆卸在滚圆机的自转摩擦板上，调节滚圆速度800-1200r/min，成型时间为2-10min，从而将挤出物分散成长短相当于其直径的更小的圆柱体。
(4)小丸的干燥：
将滚圆后的微丸于40-60℃干燥3-5h，过10目筛整粒得到微丸。
二、片剂制备
将制得的全量微丸、滑石粉混合，并压片后，得到片剂。
实施例2
本实施例为一种示例性溴隐亭片剂(7.5mg/片规格)的制备方法，其配方如下：
所述方法包括：
一、微丸制备
(1)湿料的制备(造粒)：
取甲磺酸溴隐亭原料进行粉碎，过30目筛子，得到粉末。取P34HB(重均分子量约5万左右)粉碎，过20目筛子得到粉末。室温下使甲磺酸溴隐亭粉末与P34HB粉末混合20min，从而使其混合均匀，逐步添加无水乙醇至约35％得到湿料，将湿料放入高剪切造粒机以200rpm叶轮速度造粒20min制成湿料。
(2)挤压过程：
在室温下静置步骤(1)得到的湿料10-30min，然后将湿料置于挤压机内，室温下以螺旋推进挤压方式将湿料挤出机筛，筛孔径为0.6mm，挤出转速控制在200-400r/min，从而压挤得到圆柱形条状挤出物。
(3)滚圆成丸过程：
将挤出物堆卸在滚圆机的自转摩擦板上，调节滚圆速度800-1200r/min，成型时间为2-10min，从而将挤出物分散成长短相当于其直径的更小的圆柱体。
(4)小丸的干燥：
将滚圆后的微丸于40℃干燥3-5h，过10目筛整粒得到微丸。
二、片剂制备
将制得的全量微丸、羟丙甲纤维素、滑石粉混合，压片后，得到片剂。
实施例3
本实施例为一种示例性溴隐亭片剂的制备方法，除以下不同外，其配方和方法与实施例2相同：
一、微丸制备
(1)湿料的制备(造粒)：
取甲磺酸溴隐亭原料进行粉碎，过30目筛子，得到粉末。取P34HB(重均分子量约2.5万)粉碎，过20目筛子得到粉末。在15℃下使甲磺酸溴隐亭粉末与P34HB粉末混合20min从而使其混合均匀，逐步添加无水乙醇至约20％得到湿料，将湿料放入高剪切造粒机以200rpm叶轮速度造粒20min制成湿料。
(2)挤压过程：
在室温下静置步骤(1)得到的湿料10-30min，然后将湿料置于挤压机内，室温下以螺旋推进挤压方式将湿料挤出机筛，筛孔径为0.6mm，挤出转速控制在200-400r/min，从而压挤得到圆柱形条状挤出物。
(3)滚圆成丸过程：
将挤出物堆卸在滚圆机的自转摩擦板上，调节滚圆速度800-1200r/min，成型时间为2-10min，从而将挤出物分散成长短相当于其直径的更小的圆柱体。
(4)小丸的干燥：
将滚圆后的微丸于40℃干燥3-5h，过10目整粒得到微丸。
二、片剂制备
将制得的全量微丸、羟丙甲纤维素、滑石粉混合，压片后，得到片剂。
实施例4
本实施例为一种示例性溴隐亭片剂的制备方法，除以下不同外，其配方和方法与实施例2相同：
一、微丸制备
(1)湿料的制备(造粒)：
取甲磺酸溴隐亭原料进行粉碎，过30目筛子，得到粉末。取PHB(重均分子量约10万)粉碎，过20目筛子得到粉末。室温下使甲磺酸溴隐亭粉末与PHB粉末混合20min从而使其混合均匀，逐步添加无水乙醇至约40％得到湿料，将湿料放入高剪切造粒机以200rpm叶轮速度造粒20min制成湿料。
(2)挤压过程：
在室温下静置步骤(1)得到的湿料10-30min，然后将湿料置于挤压机内，室温下以螺旋推进挤压方式将湿料挤出机筛，筛孔径为0.6mm，挤出转速控制在200-400r/min，从而压挤得到圆柱形条状挤出物。
(3)滚圆成丸过程：
将挤出物堆卸在滚圆机的自转摩擦板上，调节滚圆速度800-1200r/min，成型时间为2-10min，从而将挤出物分散成长短相当于其直径的更小的圆柱体。
(4)小丸的干燥：
将滚圆后的微丸于40℃干燥3-5h，过10目筛整粒得到微丸。
二、片剂制备
将制得的全量微丸、羟丙甲纤维素、滑石粉混合，压片后，得到片剂。
实施例5
本实施例为一种示例性溴隐亭片剂的制备方法，除以下不同外，其配方和方法与实施例1相同：
一、微丸制备
(1)湿料的制备(造粒)：
取甲磺酸溴隐亭原料进行粉碎，过30目筛子，得到粉末。取PHB(重均分子量约2.5万)粉碎，过20目筛子得到粉末。在15℃左右使甲磺酸溴隐亭粉末与PHB粉末混合20min从而使其混合均匀，逐步添加无水乙醇至约15％得到湿料，将湿料放入高剪切造粒机以200rpm叶轮速度造粒20min制成湿料。
(2)挤压过程：
在室温下静置步骤(1)得到的湿料10-30min，然后将湿料置于挤压机内，室温下以螺旋推进挤压方式将湿料挤出机筛，筛孔径为0.6mm，挤出转速控制在200-400r/min，从而压挤得到圆柱形条状挤出物。
(3)滚圆成丸过程：
将挤出物堆卸在滚圆机的自转摩擦板上，调节滚圆速度800-1200r/min，成型时间为2-10min，从而将挤出物分散成长短相当于其直径的更小的圆柱体。
(4)小丸的干燥：
将滚圆后的微丸于40℃干燥3-5h，整粒得到微丸。
二、片剂制备
将制得的全量微丸、滑石粉混合，压片后，得到片剂。
比较例1
本比较例为一种示例性溴隐亭片剂的制备方法，除以下不同外，其配方和方法与实施例1相同：
一、微丸制备
(1)湿料的制备(造粒)：
取甲磺酸溴隐亭原料进行粉碎，过30目筛子，得到粉末。取P34HB(重均分子量约2.5万)粉碎，过20目筛子得到粉末。在室温下使甲磺酸溴隐亭粉末与P34HB粉末混合20min，逐步添加无水乙醇至约20％得到湿料，将湿料放入高剪切造粒机以200rpm叶轮速度造粒20min制成湿料。
(2)挤压过程：
在室温下静置步骤(1)得到的湿料10-30min，然后将湿料置于挤压机内，室温下以螺旋推进挤压方式将湿料挤出机筛，筛孔径为0.6mm，挤出转速控制在200-400r/min，从而压挤得到圆柱形条状挤出物。
(3)滚圆成丸过程：
将挤出物堆卸在滚圆机的自转摩擦板上，调节滚圆速度800-1200r/min，成型时间为2-10min，从而将挤出物分散成长短相当于其直径的更小的圆柱体。
(4)小丸的干燥：
将滚圆后的微丸于40℃干燥3-5h，过10目筛整粒得到微丸。
二、片剂制备
取制得的全量微丸、滑石粉混合，压片后，得到片剂。
比较例2
本比较例为一种示例性溴隐亭片剂的制备方法，除以下不同外，其配方和方法与实施例1相同：
一、微丸制备
(1)湿料的制备(造粒)：
取甲磺酸溴隐亭原料进行粉碎，过30目筛子，得到粉末。取PHB(重均分子量约2万)粉碎，过20目筛子得到粉末。在室温下使甲磺酸溴隐亭粉末与PHB粉末混合20min，逐步添加无水乙醇至约35％得到湿料，将湿料放入高剪切造粒机以200rpm叶轮速度造粒20min制成湿料。
(2)挤压过程：
在室温下静置步骤(1)得到的湿料10-30min，然后将湿料置于挤压机内，室温下以螺旋推进挤压方式将湿料挤出机筛，筛孔径为0.6mm，挤出转速控制在200-400r/min，从而压挤得到圆柱形条状挤出物。
(3)滚圆成丸过程：
将挤出物堆卸在滚圆机的自转摩擦板上，调节滚圆速度800-1200r/min，成型时间为2-10min，从而将挤出物分散成长短相当于其直径的更小的圆柱体。
(4)小丸的干燥：
将滚圆后的微丸于40℃干燥3-5h，整理得到微丸。
二、片剂制备
将制得的全量微丸、滑石粉混合均匀，压片后，得到片剂。
比较例3
本比较例为一种示例性溴隐亭片剂的制备方法，除以下不同外，其配方和方法与实施例1相同：
甲磺酸溴隐亭原料 3.75mg
P34HB 190mg
所述方法包括：
一、微丸制备
(1)湿料的制备(造粒)：
取甲磺酸溴隐亭原料进行粉碎，过30目筛子，得到粉末。取P34HB(重均分子量约2.5万)粉碎，过20目筛子得到粉末。在15℃下使甲磺酸溴隐亭粉末与P34HB粉末混合20min，从而使其混合均匀，逐步添加75％乙醇至约20％得到湿料，将湿料放入高剪切造粒机以200rpm叶轮速度造粒20min制成湿料。
(2)挤压过程：
在室温下静置步骤(1)得到的物料10-30min，然后将湿料置于挤压机内，室温下以螺旋推进挤压方式将湿料挤出机筛，筛孔径为0.6mm，挤出转速控制在200-400r/min，从而压挤得到圆柱形条状挤出物。
(3)滚圆成丸过程：
将挤出物堆卸在滚圆机的自转摩擦板上，调节滚圆速度800-1200r/min，成型时间为2-10min，得到的微丸存在少量破裂。
比较例4
本比较例为一种示例性溴隐亭片剂的制备方法，除以下不同外，其配方和方法与实施例1相同：
一、微丸制备
(1)湿料的制备(造粒)：
取甲磺酸溴隐亭原料进行粉碎，过30目筛子，得到粉末。取P34HB(重均分子量约5万)粉碎，过20目筛子得到粉末。在室温下使甲磺酸溴隐亭粉末与PHB粉末混合20min，从而使其混合均匀，将混合料放入高剪切造粒机以200rpm叶轮速度造粒20min。
(2)挤压过程：
在室温下静置步骤(1)得到的湿料10-30min，然后将湿料置于挤压机内，室温下以螺旋推进挤压方式将湿料挤出机筛，筛孔径为0.6mm，挤出转速控制在200-400r/min，从而压挤得到圆柱形条状挤出物。
(3)滚圆成丸过程：
将挤出物堆卸在滚圆机的自转摩擦板上，调节滚圆速度800-1200r/min，成型时间为2-10min，几乎不能形成微丸。
比较例5
本比较例为一种示例性溴隐亭片剂的制备方法，除以下不同外，其配方和方法与实施例1相同：
一、微丸制备
(1)湿料的制备(造粒)：
取甲磺酸溴隐亭原料进行粉碎，过30目筛子，得到粉末。取PHB(重均分子量约2.5万)粉碎，过20目筛子得到粉末。在15℃下使甲磺酸溴隐亭粉末与PHB粉末混合20min，从而使其混合均匀，逐步添加无水乙醇至约20％得到湿料，将湿料放入高剪切造粒机以200rpm叶轮速度造粒20min制成湿料。
(2)挤压过程：
在室温下静置步骤(1)得到的湿料10-30min，然后将湿料置于挤压机内，室温下以螺旋推进挤压方式将湿料挤出机筛，筛孔径为0.6mm，挤出转速控制在200-400r/min，从而压挤得到圆柱形条状挤出物。
(3)滚圆成丸过程：
将挤出物堆卸在滚圆机的自转摩擦板上，调节滚圆速度800-1200r/min，成型时间为2-10min，从而将挤出物分散成长短相当于其直径的更小的圆柱体。
(4)小丸的干燥：
将滚圆后的微丸于40℃干燥3-5h，过10目筛整粒得到微丸。
二、片剂制备
取制得的全量微丸、滑石粉和95％乙醇混合均匀压片后，经干燥得到片剂。
比较例6
本实施例为一种示例性溴隐亭片剂的制备方法，除以下不同外，其配方和方法与实施例2相同：
一、微丸制备
(1)湿料的制备(造粒)：
取甲磺酸溴隐亭原料进行粉碎，过30目筛子，得到粉末。取PHB(重均分子量约2.5万)粉碎，过20目筛子得到粉末。在15℃下使甲磺酸溴隐亭粉末与PHB粉末混合20min，从而使其混合均匀，逐步添加95％乙醇至约20％得到湿料，将湿料放入高剪切造粒机以200rpm叶轮速度造粒20min制成湿料。
(2)挤压过程：
在室温下静置步骤(1)得到的湿料10-30min，然后将湿料置于挤压机内，室温下以螺旋推进挤压方式将湿料挤出机筛，筛孔径为0.6mm，挤出转速控制在200-400r/min，从而压挤得到圆柱形条状挤出物。
(3)滚圆成丸过程：
将挤出物堆卸在滚圆机的自转摩擦板上，调节滚圆速度800-1200r/min，成型时间为2-10min，从而将挤出物分散成长短相当于其直径的更小的圆柱体。
(4)小丸的干燥：
将滚圆后的微丸于40℃干燥3-5h，过10目筛整粒得到微丸。
二、片剂制备
取制得的全量微丸、羟丙甲纤维素、滑石粉水压片后，得到片剂。
测试例
1、溴隐亭缓释片在比格犬中的生物利用度：
试验为一项非随机、两治疗交叉的动物药代动力学研究。在正常饮食饲养比格犬中,在给药之前禁食过夜。分别口服(强饲法)给予溴隐亭常释片(2.5mg)和溴隐亭缓释片(实施例1的3.75mg)，通过直接静脉穿刺颈静脉用含有肝素钠作为抗凝剂采血管获得的血样。冷冻储存获得的血浆样品,运输到检测单位检测。对血浆测定结果进行药代动力学分析。
口服：通过一次经口强饲法将测试药品给予3只比格犬。分别在第1天和第8天,用插管法强饲法使动物分别接受溴隐亭常释片/缓释片。用约20mL自来水冲洗给药管,以保证递送了所需剂量的药物。
样本采集和分析：用含有肝素钠的静脉穿刺管收集血样(2mL)。在口服给药0h、0.25h、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、12h、16h、24h后收集血样。通过离心血样获得血浆样品。将双份血浆样品(各约0.2m)转移到预先标记的塑料小管中,在约-70C下冻存。用验证的LC-MS/MS检测血浆中溴隐亭的浓度，分析方法定量下限为1pg/ml。
统计分析：用Microsoft Excel计算平均血浆浓度并根据血浆浓度-时间数据作图。用winNonlin软件进行药代动力学分析。
通过上述方法表征将溴隐亭常释片/缓释片给予比克犬的药代动力学特征对比研究。如表1所示，在交叉设计中，将溴隐亭常释片/缓释片口服给予3只比克犬后，经剂量校准化后，所开发的溴隐亭缓释片其暴露量(AUC)与常释片相当。另如图1所示，所开发溴隐亭缓释片药时曲线特征符合缓释特征。
表1：比格犬分别口服溴隐亭常释片、溴隐亭缓释片后的药代动力学参数
2、含量均一性测试
取供试品10个，按照各品种项下规定的方法，分别测定每一个单剂以标示量为100的相对含量Xi，根据下式求其均值和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A。/>
若A+2.2S小于等于L，则供试品的含量均匀度符合规定；
若A+S大于L，则不符合规定；
若A+2.2S大于L，且A+S小于等于L，则应另取供试品20个复试。
根据初、复试结果，计算30个单试的均值和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A。再按下述公式计算并判定。
当A小于等于0.25L时，若A2+S2小于等于0.25L2，则供试品的含量均匀度符合规定；若A2+S2大于0.25L2，则不符合规定。
当A大于0.25L时，若A+1.7S小于等于L，则供试品的含量均匀度符合规定；若A+1.7S大于L，则不符合规定。
上述公式中L为规定值15.0。
表2
/>
在原研药中，有关物质要求如下：杂质-B为1.0％以下，杂质-C为3.0％以下，其他单个杂质为1.0％以下，总杂质为5.0％以下。其中，杂质B和杂质C分别对应于欧洲药典中的杂质B和杂质C。
尽管本发明已经参考示例性实施方案进行了描述，但应理解本发明不限于公开的示例性实施方案。在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的示例性实施方案做多种调整或变化。权利要求的范围应基于最宽的解释以涵盖所有修改和等同结构与功能。
Claims (6)
1.一种用于制备溴隐亭片剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将甲磺酸溴隐亭与辅料混合，加入无水乙醇，经造粒制成湿料，将所述湿料通过挤压、过筛得到圆柱形条状挤出物，所述辅料为P34HB或PHB，当所述P34HB的重均分子量为2.5万道尔顿时，控制混合时物料温度在15℃；或当所述P34HB的重均分子量为5万道尔顿时，控制混合时物料温度为室温；或当所述PHB的重均分子量为10万道尔顿时，控制混合时物料温度为室温；或当所述PHB的重均分子量为2.5万道尔顿时，控制混合时物料温度在15℃；
(2)使所述挤出物在摩擦力的作用下滚成圆球形小丸，经干燥后得到微丸；和
(3)取所述微丸150-250重量份和润滑剂1-5重量份压片得到片剂。
2.根据权利要求1所述的用于制备溴隐亭片剂的方法，其特征在于，所述无水乙醇的量基于物料总重量为10-40％。
3.根据权利要求1所述的用于制备溴隐亭片剂的方法，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、硬脂酸钙、十二烷基硫酸镁和十二烷基硫酸钠中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的用于制备溴隐亭片剂的方法，其特征在于，步骤(3)中进一步添加3-15重量份粘合剂，且所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚维酮中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的用于制备溴隐亭片剂的方法，其特征在于，所述粘合剂为3-15重量份。
6.一种溴隐亭片剂，其特征在于，通过权利要求1-5任一项所述的方法制备得到。
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