JPH09110725A - 放出が調節された薬物調剤の製造法 - Google Patents
放出が調節された薬物調剤の製造法Info
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- JPH09110725A JPH09110725A JP8238639A JP23863996A JPH09110725A JP H09110725 A JPH09110725 A JP H09110725A JP 8238639 A JP8238639 A JP 8238639A JP 23863996 A JP23863996 A JP 23863996A JP H09110725 A JPH09110725 A JP H09110725A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 放出が調節された安定な固体薬物調剤の製造
のための、既知の方法の欠点が克服された方法を提供す
ること。 【解決手段】 本発明は難溶性の活性化合物及びポリマ
ー助剤を含み、バイオアベイラビリテイが高く、放出が
調節された安定な固体薬物調剤の特殊な製造法、ならび
にかくして製造される調剤に関する。
のための、既知の方法の欠点が克服された方法を提供す
ること。 【解決手段】 本発明は難溶性の活性化合物及びポリマ
ー助剤を含み、バイオアベイラビリテイが高く、放出が
調節された安定な固体薬物調剤の特殊な製造法、ならび
にかくして製造される調剤に関する。
Description
【０００１】本発明は難溶性の活性化合物及びポリマー
性助剤を含み、バイオアベイラビリテイが高く、放出が
調節された安定な固体薬物調剤の特殊な製造法、ならび
にかくして製造される調剤に関する。
性助剤を含み、バイオアベイラビリテイが高く、放出が
調節された安定な固体薬物調剤の特殊な製造法、ならび
にかくして製造される調剤に関する。
【０００２】活性化合物、例えばジヒドロピリジン類及
びポリビニルラクタム類の固溶体又は共沈物は既知であ
る。それらは例えば活性化合物及び助剤を一緒に有機溶
媒に溶解し、溶液をさらに錠剤に加工することにより、
あるいは活性化合物／助剤溶融体を例えば射出成形又は
押出し及び続くカレンダリングによって成形することに
より製造することができる。
びポリビニルラクタム類の固溶体又は共沈物は既知であ
る。それらは例えば活性化合物及び助剤を一緒に有機溶
媒に溶解し、溶液をさらに錠剤に加工することにより、
あるいは活性化合物／助剤溶融体を例えば射出成形又は
押出し及び続くカレンダリングによって成形することに
より製造することができる。
【０００３】有機溶液を介した調剤は以下の問題を含
む：適した有機溶媒、例えば塩素化炭化水素、ケトン類
又はアルコール類は環境を汚染し、従って固溶体の分離
の間、又はその後に大きな技術的消耗を以て回収しなけ
ればならない。空気と爆発性又は引火性混合物を形成す
る溶媒が用いられる場合、全工程が防爆下で進行しなけ
ればならない。薬物をさらに成形するために、活性化合
物及びポリマーの有機溶液を担体、例えば架橋ポリマー
上に吸着させなければならないので、大量の助剤が必要
である（ＥＰ ０ ２３２ １５５を参照されたい）。
用いられる溶媒の生成物からの完全な除去は通常高価で
あるか又は不可能であり、生成物に望ましくない含有率
の残留溶媒が残る。この方法で製造される共沈物は多く
の場合、活性化合物の再結晶に向かう傾向があり、従っ
て保存に対して不安定であるか、数カ月の保存期間にわ
たって一定のバイオアベイラビリテイを示さない。
む：適した有機溶媒、例えば塩素化炭化水素、ケトン類
又はアルコール類は環境を汚染し、従って固溶体の分離
の間、又はその後に大きな技術的消耗を以て回収しなけ
ればならない。空気と爆発性又は引火性混合物を形成す
る溶媒が用いられる場合、全工程が防爆下で進行しなけ
ればならない。薬物をさらに成形するために、活性化合
物及びポリマーの有機溶液を担体、例えば架橋ポリマー
上に吸着させなければならないので、大量の助剤が必要
である（ＥＰ ０ ２３２ １５５を参照されたい）。
用いられる溶媒の生成物からの完全な除去は通常高価で
あるか又は不可能であり、生成物に望ましくない含有率
の残留溶媒が残る。この方法で製造される共沈物は多く
の場合、活性化合物の再結晶に向かう傾向があり、従っ
て保存に対して不安定であるか、数カ月の保存期間にわ
たって一定のバイオアベイラビリテイを示さない。
【０００４】ポリマー溶融物との活性化合物の均質混合
により固溶体を製造し、続いて成形を用いて溶融物を加
工して固体片を得ることも（例えばＥＰ ０ ５９６
２０３）欠点を有することが証明された。
により固溶体を製造し、続いて成形を用いて溶融物を加
工して固体片を得ることも（例えばＥＰ ０ ５９６
２０３）欠点を有することが証明された。
【０００５】活性化合物を一−及び二−軸スクリュー押
出し機を用いて溶融物と混合し、続いて押出し物をカレ
ンダーロール上で成形する場合、得ることができる片の
形は加工技術により制限される。特に、患者が慣れてい
る、側にうねを有する円筒状の錠剤の形は製造できない
か、あるいは大きな制限を以てのみ製造することができ
る。これは投薬の受容性を低下させ、得られる円形又は
クッション型断面の片が砂糖菓子に間違えられる危険を
含む。
出し機を用いて溶融物と混合し、続いて押出し物をカレ
ンダーロール上で成形する場合、得ることができる片の
形は加工技術により制限される。特に、患者が慣れてい
る、側にうねを有する円筒状の錠剤の形は製造できない
か、あるいは大きな制限を以てのみ製造することができ
る。これは投薬の受容性を低下させ、得られる円形又は
クッション型断面の片が砂糖菓子に間違えられる危険を
含む。
【０００６】溶融物との活性化合物の混合及び成形が射
出成形法により行われる場合、他の欠点、例えば低い作
業周期数を受け入れなければならない。
出成形法により行われる場合、他の欠点、例えば低い作
業周期数を受け入れなければならない。
【０００７】ポリマー溶融物との活性化合物の均質混
合、及び続く成形のためのＥＰ ０５９６ ２０３に記
載されている方法はさらに、用いることができるポリマ
ー類に関する有意な制限を有する。かくして−そこに記
載されている通り−用いられるポリマー類はある粘度レ
ベル以内に含まれていなければならない。さらに用いら
れる２種のポリマー類の少なくとも１種は、溶融状態で
成形がまだ可能であるために十分に低い粘度を有してい
なければならない。これらの制限の結果、有効な放出調
節に関して最適であろうポリマー類を用いることができ
ず、比較的大きく、かくして患者に不快な薬物形態が生
ずる。
合、及び続く成形のためのＥＰ ０５９６ ２０３に記
載されている方法はさらに、用いることができるポリマ
ー類に関する有意な制限を有する。かくして−そこに記
載されている通り−用いられるポリマー類はある粘度レ
ベル以内に含まれていなければならない。さらに用いら
れる２種のポリマー類の少なくとも１種は、溶融状態で
成形がまだ可能であるために十分に低い粘度を有してい
なければならない。これらの制限の結果、有効な放出調
節に関して最適であろうポリマー類を用いることができ
ず、比較的大きく、かくして患者に不快な薬物形態が生
ずる。
【０００８】本発明は、上記の加工技術の制限を克服す
る目的に基づくものである。問題は、通常の方法により
粉末又は顆粒を粒状化又は錠剤化し、続いて活性化合物
を熱的に溶解又は非晶質化することによる薬物調剤の製
造に関する新規な方法により解決される。圧縮（錠剤
化）又は粒状化による第１加工段階の成形は、本方法に
おけるポリマーの、有意により有利な選択を可能にす
る。成形−済み薬物調剤を次いで、行うのが容易な続く
加工段階において加熱する。
る目的に基づくものである。問題は、通常の方法により
粉末又は顆粒を粒状化又は錠剤化し、続いて活性化合物
を熱的に溶解又は非晶質化することによる薬物調剤の製
造に関する新規な方法により解決される。圧縮（錠剤
化）又は粒状化による第１加工段階の成形は、本方法に
おけるポリマーの、有意により有利な選択を可能にす
る。成形−済み薬物調剤を次いで、行うのが容易な続く
加工段階において加熱する。
【０００９】かくして、本発明は、１重量部の１種又は
それ以上の難溶性の活性化合物（Ｉ）、０．５〜５０重
量部、好ましくは最高２０重量部のセルロースエーテル
（ＩＩ）及び０．５〜５０重量部、好ましくは最高２０
重量部のポリビニルラクタム類又はポリビニルラクタム
コポリマー類（ＩＩＩ）、ならびに適宜、他の通常の助
剤を含む固体薬物調剤の製造法に関し、その方法は成分
（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）を溶媒の不在下で混合
し且つ混合物を成形して所望の薬物調剤を与え、次いで
これらを５０〜２００℃、好ましくは８０〜１７０℃の
温度の熱を用いて少なくとも３０分間活性化することを
特徴とする。
それ以上の難溶性の活性化合物（Ｉ）、０．５〜５０重
量部、好ましくは最高２０重量部のセルロースエーテル
（ＩＩ）及び０．５〜５０重量部、好ましくは最高２０
重量部のポリビニルラクタム類又はポリビニルラクタム
コポリマー類（ＩＩＩ）、ならびに適宜、他の通常の助
剤を含む固体薬物調剤の製造法に関し、その方法は成分
（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）を溶媒の不在下で混合
し且つ混合物を成形して所望の薬物調剤を与え、次いで
これらを５０〜２００℃、好ましくは８０〜１７０℃の
温度の熱を用いて少なくとも３０分間活性化することを
特徴とする。
【００１０】挙げることができる好ましい固体薬物調剤
は錠剤、ペレット及び顆粒、特に錠剤である。
は錠剤、ペレット及び顆粒、特に錠剤である。
【００１１】熱処理の持続時間は選ばれる温度に依存し
て少なくとも３０分であり、最高３日、好ましくは最高
４８時間であることができる。
て少なくとも３０分であり、最高３日、好ましくは最高
４８時間であることができる。
【００１２】本発明に従って用いられるセルロースエー
テル類（ＩＩ）は好ましくは線状アルコキシル化セルロ
ース化合物に基づく化合物であり、それらは調製−済み
調剤の重量に基づいて５〜６０重量％、好ましくは２０
〜４５重量％の量で用いられる。特に好ましいセルロー
スエーテル類は、２％濃度の水溶液において１５〜１０
０，０００ｍＰａ°ｓ、好ましくは５０〜３０，０００
ｍＰａ°ｓの粘度を有するメトキシ及びヒドロキシプロ
ピル置換基を有する化合物、例えばＭｅｔｏｌｏｓｅ
６０ ＳＨ、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ６５ ＳＨ及びＭｅｔ
ｏｌｏｓｅ ９０ ＳＨの商品名により既知の製品であ
る。
テル類（ＩＩ）は好ましくは線状アルコキシル化セルロ
ース化合物に基づく化合物であり、それらは調製−済み
調剤の重量に基づいて５〜６０重量％、好ましくは２０
〜４５重量％の量で用いられる。特に好ましいセルロー
スエーテル類は、２％濃度の水溶液において１５〜１０
０，０００ｍＰａ°ｓ、好ましくは５０〜３０，０００
ｍＰａ°ｓの粘度を有するメトキシ及びヒドロキシプロ
ピル置換基を有する化合物、例えばＭｅｔｏｌｏｓｅ
６０ ＳＨ、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ６５ ＳＨ及びＭｅｔ
ｏｌｏｓｅ ９０ ＳＨの商品名により既知の製品であ
る。
【００１３】本発明に従って用いられるポリビニルラク
タム類（ＩＩＩ）は、２０,０００
タム類（ＩＩＩ）は、２０,０００
【００１４】
【外１】
【００１５】／酢酸ビニルコポリマーに基づく高分子量
化合物であるのが好ましく、薬物調剤の最終的重量に基
づいて５〜６０重量％、好ましくは２０〜４０重量％の
量で用いられる。高分子量を有する線状ポリビニルピロ
リドン類、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ２５、Ｋｏｌｌ
ｉｄｏｎ ９０及びＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４の商
品名により既知のものが特に好ましい。
化合物であるのが好ましく、薬物調剤の最終的重量に基
づいて５〜６０重量％、好ましくは２０〜４０重量％の
量で用いられる。高分子量を有する線状ポリビニルピロ
リドン類、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ２５、Ｋｏｌｌ
ｉｄｏｎ ９０及びＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４の商
品名により既知のものが特に好ましい。
【００１６】すべての熱−安定性活性化合物を本発明に
従って製造される調剤中に挿入することができる。わず
かに可溶性の活性化合物、特にジヒドロピリジン類の群
からの活性化合物を好ましいとして挙げることができ
る。これらの活性化合物は完成調剤の５〜５０重量％、
好ましくは２０〜３５重量％の量で比例して用いられる
のが好ましい。
従って製造される調剤中に挿入することができる。わず
かに可溶性の活性化合物、特にジヒドロピリジン類の群
からの活性化合物を好ましいとして挙げることができ
る。これらの活性化合物は完成調剤の５〜５０重量％、
好ましくは２０〜３５重量％の量で比例して用いられる
のが好ましい。
【００１７】活性化合物とポリマー溶融物を例えばスク
リュー押出し機により強力に機械的撹拌することが常に
必要であった、熱を用いた固溶体の無溶媒製造のため
の、今日までに既知の方法と対照的に、粉末又は顆粒の
圧縮錠剤の予備成形系から、さらに機械的作用を用いな
い熱処理により固溶体を製造する経路は、本発明におい
て初めて採用される。この方法は、今日まで通常用いら
れてきた比較的簡単な製造装置、例えば錠剤形成機又は
乾燥装置を用いることができるという利点を有する。方
法はさらに、溶融物の成形の必要性に関係なく、可能な
最も有効なポリマー類を選ぶことを可能にする。結局、
患者が飲み込み易く、薬理学的不活性助剤を経済的に利
用でき、ならびに必要な保存面積及び輸送空間が小さい
小錠剤パックであるという利点を有する、有意により小
さく、重量が軽い錠剤を製造することができる。本発明
に従って製造される調剤はさらに、望ましくない溶媒残
留物の不在及び少量の助剤の故の薬理学的利点も有す
る。
リュー押出し機により強力に機械的撹拌することが常に
必要であった、熱を用いた固溶体の無溶媒製造のため
の、今日までに既知の方法と対照的に、粉末又は顆粒の
圧縮錠剤の予備成形系から、さらに機械的作用を用いな
い熱処理により固溶体を製造する経路は、本発明におい
て初めて採用される。この方法は、今日まで通常用いら
れてきた比較的簡単な製造装置、例えば錠剤形成機又は
乾燥装置を用いることができるという利点を有する。方
法はさらに、溶融物の成形の必要性に関係なく、可能な
最も有効なポリマー類を選ぶことを可能にする。結局、
患者が飲み込み易く、薬理学的不活性助剤を経済的に利
用でき、ならびに必要な保存面積及び輸送空間が小さい
小錠剤パックであるという利点を有する、有意により小
さく、重量が軽い錠剤を製造することができる。本発明
に従って製造される調剤はさらに、望ましくない溶媒残
留物の不在及び少量の助剤の故の薬理学的利点も有す
る。
【００１８】溶媒を用いて製造される共沈物は、長期間
の保存の間の短時間の後にも、特に例えば高大気湿度又
は高温（熱帯）などの不利な条件下で、難溶性の活性化
合物の再結晶を示し、それがバイオアベイラビリテイの
低下に導くことが既知である。本発明に従って熱により
活性化される無溶媒調剤は、有意に高い保存安定性及び
バイオアベイラビリテイを示し、それは数カ月一定して
良いままである。
の保存の間の短時間の後にも、特に例えば高大気湿度又
は高温（熱帯）などの不利な条件下で、難溶性の活性化
合物の再結晶を示し、それがバイオアベイラビリテイの
低下に導くことが既知である。本発明に従って熱により
活性化される無溶媒調剤は、有意に高い保存安定性及び
バイオアベイラビリテイを示し、それは数カ月一定して
良いままである。
【００１９】本発明の方法は活性化合物の放出が調節さ
れた調剤の製造に、特に活性化合物を数時間に及んで一
次関数的に放出することが意図された持効性調剤の場合
に特に好ましく用いることができる。
れた調剤の製造に、特に活性化合物を数時間に及んで一
次関数的に放出することが意図された持効性調剤の場合
に特に好ましく用いることができる。
【００２０】
【実施例】実施例１〜４ 本発明の調剤の製造に、以下の商業的に入手可能なポリ
マー類を用いた： ポリマー（ＩＩＩ）：ポリビニルピロリドン Ｋ ２５
（ＫｏｌｌｉｄｏｎR２５） ポリビニルピロリドン Ｋ ９０（ＫｏｌｌｉｄｏｎR
Ｋ９０） ポリマー（ＩＩ）： ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース５０ｍＰａ°ｓの粘度レベルのＴｙｐｅ ２９１０
ＵＳＰ（ＭｅｔｏｌｏｓｅR ６０ ＳＨ ５０） 活性化合物（Ｉ）： ニモジピンが活性化合物として用
いられた。
マー類を用いた： ポリマー（ＩＩＩ）：ポリビニルピロリドン Ｋ ２５
（ＫｏｌｌｉｄｏｎR２５） ポリビニルピロリドン Ｋ ９０（ＫｏｌｌｉｄｏｎR
Ｋ９０） ポリマー（ＩＩ）： ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース５０ｍＰａ°ｓの粘度レベルのＴｙｐｅ ２９１０
ＵＳＰ（ＭｅｔｏｌｏｓｅR ６０ ＳＨ ５０） 活性化合物（Ｉ）： ニモジピンが活性化合物として用
いられた。
【００２１】表１において実施例１〜４の下に示される
物質を混合し、記載されている型及び重量の錠剤を通常
の錠剤形成プレスを用いて製造した。熱を用いた活性化
は１４０℃において４時間行った。活性化合物の放出を
通常の放出装置において測定した（パドル法（ｐａｄｄ
ｌｅ ｍｅｔｈｏｄ））。これに関し、錠剤をｐＨ＝
６．８の緩衝液中で３７℃及び１５０ｒｐｍにおいてイ
ンキュベートした。錠剤は６時間かけて表１に従って活
性化合物を放出する。
物質を混合し、記載されている型及び重量の錠剤を通常
の錠剤形成プレスを用いて製造した。熱を用いた活性化
は１４０℃において４時間行った。活性化合物の放出を
通常の放出装置において測定した（パドル法（ｐａｄｄ
ｌｅ ｍｅｔｈｏｄ））。これに関し、錠剤をｐＨ＝
６．８の緩衝液中で３７℃及び１５０ｒｐｍにおいてイ
ンキュベートした。錠剤は６時間かけて表１に従って活
性化合物を放出する。
【００２２】
【表１】
【００２３】挙げられている処方のすべての実施例が、
６時間かけた活性化合物の事実上完全な均一の（一次関
数的）放出を示す。用いられるポリビニルラクタム類は
有効な可溶化を生じ、用いられるヒドロキシプロピルセ
ルロースと一緒になって数時間に及んで活性化合物の放
出を遅延させる。高分子量ポリビニルラクタム類の使用
により、高い投薬量の薬物も低い錠剤重量で有効に可溶
化することができる。従って錠剤は飲み込み易いことが
保証される。
６時間かけた活性化合物の事実上完全な均一の（一次関
数的）放出を示す。用いられるポリビニルラクタム類は
有効な可溶化を生じ、用いられるヒドロキシプロピルセ
ルロースと一緒になって数時間に及んで活性化合物の放
出を遅延させる。高分子量ポリビニルラクタム類の使用
により、高い投薬量の薬物も低い錠剤重量で有効に可溶
化することができる。従って錠剤は飲み込み易いことが
保証される。
【００２４】実施例番号４に対する比較実施例１（熱を
用いた非晶質化を行わない） 実施例４からの処方を同一の条件下で、しかし続いて熱
を用いた非晶質化を行わずに錠剤化した。活性化合物を
上記の条件と同じ条件下で放出させた。
用いた非晶質化を行わない） 実施例４からの処方を同一の条件下で、しかし続いて熱
を用いた非晶質化を行わずに錠剤化した。活性化合物を
上記の条件と同じ条件下で放出させた。
【００２５】
【表２】
【００２６】錠剤はそこに含まれる活性化合物を非常に
不完全にしか放出しない。
不完全にしか放出しない。
【００２７】実施例番号１〜４に対する比較実施例２
（溶媒法） 溶媒法により活性化合物を含む錠剤を製造した。特にＰ
ＶＰ Ｋ ２５中のニモジピンのアセトン溶液をＣｒｏ
ｓｐｏｖｉｄｏｎ Ｍ上に吸着させ、次いでＭｅｔｏｌ
ｏｓｅR ６０ ＳＨ ５０及びラクトースを用いて錠
剤を製造した。熱を用いた非晶質化は行わなかった。上
記の条件と同じ条件下で活性化合物を放出させた。
（溶媒法） 溶媒法により活性化合物を含む錠剤を製造した。特にＰ
ＶＰ Ｋ ２５中のニモジピンのアセトン溶液をＣｒｏ
ｓｐｏｖｉｄｏｎ Ｍ上に吸着させ、次いでＭｅｔｏｌ
ｏｓｅR ６０ ＳＨ ５０及びラクトースを用いて錠
剤を製造した。熱を用いた非晶質化は行わなかった。上
記の条件と同じ条件下で活性化合物を放出させた。
【００２８】
【表３】
【００２９】錠剤は、そこに含まれる活性化合物を完全
に放出した。製造法はアセトンを用いた顆粒化の間、防
爆下の、及び真空流動床における高価な方法で行わなけ
ればならなかった。錠剤は本発明の方法により製造され
る実施例１〜４の錠剤の事実上３倍重く、それらより有
意に大きかった。
に放出した。製造法はアセトンを用いた顆粒化の間、防
爆下の、及び真空流動床における高価な方法で行わなけ
ればならなかった。錠剤は本発明の方法により製造され
る実施例１〜４の錠剤の事実上３倍重く、それらより有
意に大きかった。
【００３０】実施例番号１〜４に対する比較実施例３
（押出し法）： 押出し法により活性化合物を含む錠剤を製造した。特に
ニモジピン、ＰＶＰＫ ２５及びＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏ
ｎ Ｍの混合物を、反対方向に回転するスクリューを有
する二軸スクリュー押出し機を通して１５６℃において
押出し、次いでＭｅｔｏｌｏｓｅR ６０ ＳＨ ５０
及びラクトースを用いて錠剤を製造した。錠剤の熱処理
は行わなかった。上記の条件と同じ条件下で活性化合物
を放出させた。
（押出し法）： 押出し法により活性化合物を含む錠剤を製造した。特に
ニモジピン、ＰＶＰＫ ２５及びＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏ
ｎ Ｍの混合物を、反対方向に回転するスクリューを有
する二軸スクリュー押出し機を通して１５６℃において
押出し、次いでＭｅｔｏｌｏｓｅR ６０ ＳＨ ５０
及びラクトースを用いて錠剤を製造した。錠剤の熱処理
は行わなかった。上記の条件と同じ条件下で活性化合物
を放出させた。
【００３１】
【表４】
【００３２】錠剤は、そこに含まれる活性化合物を事実
上完全に放出した。放出プロフィール（ｒｅｌｅａｓｅ
ｐｒｏｆｉｌｅ）を達成するために、実施例４と比較
して約３．８倍多いポリマー質量が必要である。製造法
は装置の点で高価である。
上完全に放出した。放出プロフィール（ｒｅｌｅａｓｅ
ｐｒｏｆｉｌｅ）を達成するために、実施例４と比較
して約３．８倍多いポリマー質量が必要である。製造法
は装置の点で高価である。
【００３３】実施例５及び６ 以下の商業的に入手可能なポリマー類を用いて本発明の
調剤を製造した： ポリマー（ＩＩＩ） ポリビニルピロリドン Ｋ ９０ （ＬｕｖｉｓｋｏｌR Ｋ９０） ６０％のＮ−ビニルピロリドン及び４０％の酢酸ビニルの コポリマー （ＫｏｌｌｉｄｏｎR ＶＡ ６４） ポリマー（ＩＩ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５０ｍＰａ°ｓの粘度レベルのＴｙｐｅ ２９１０ ＵＳ Ｐ（ＭｅｔｏｌｏｓｅR ６０ ＳＨ ５０） ヒドロキシプロピルメチルセルロース４０００ｍＰａ°ｓ の粘度レベルのＴｙｐｅ ２９０６ ＵＳＰ 表５において実施例５及び６の下に示される物質を混合
し、記載されている型及び重量の錠剤を通常の錠剤プレ
スを用いて製造した。熱を用いた活性化は１７０℃にお
いて２時間行った。活性化合物の放出を通常の放出装置
においてパドル法により測定した。これに関し、錠剤を
ｐＨ＝６．８の緩衝液中で３７℃及び１００ｒｐｍにお
いてインキュベートした。錠剤は８時間かけて表５に従
って活性化合物を放出する。
調剤を製造した： ポリマー（ＩＩＩ） ポリビニルピロリドン Ｋ ９０ （ＬｕｖｉｓｋｏｌR Ｋ９０） ６０％のＮ−ビニルピロリドン及び４０％の酢酸ビニルの コポリマー （ＫｏｌｌｉｄｏｎR ＶＡ ６４） ポリマー（ＩＩ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５０ｍＰａ°ｓの粘度レベルのＴｙｐｅ ２９１０ ＵＳ Ｐ（ＭｅｔｏｌｏｓｅR ６０ ＳＨ ５０） ヒドロキシプロピルメチルセルロース４０００ｍＰａ°ｓ の粘度レベルのＴｙｐｅ ２９０６ ＵＳＰ 表５において実施例５及び６の下に示される物質を混合
し、記載されている型及び重量の錠剤を通常の錠剤プレ
スを用いて製造した。熱を用いた活性化は１７０℃にお
いて２時間行った。活性化合物の放出を通常の放出装置
においてパドル法により測定した。これに関し、錠剤を
ｐＨ＝６．８の緩衝液中で３７℃及び１００ｒｐｍにお
いてインキュベートした。錠剤は８時間かけて表５に従
って活性化合物を放出する。
【００３４】
【表５】
【００３５】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
である。
【００３６】１．１重量部の１種又はそれ以上の難溶性
の活性化合物（Ｉ）、０．５〜５０重量部のセルロース
エーテル（ＩＩ）及び０．５〜５０重量部のポリビニル
ラクタム類又はポリビニルラクタムコポリマー類（ＩＩ
Ｉ）、ならびに適宜、さらに別の助剤を含む、活性化合
物の放出が調節された、安定性の高い固体薬物調剤の製
造法であって、成分（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）が
溶媒の不在下で混合し且つ薬物調剤に成形し、次いでこ
れらの調剤を５０〜２００℃の温度の熱を用いて少なく
とも３０分間活性化することを特徴とする方法。
の活性化合物（Ｉ）、０．５〜５０重量部のセルロース
エーテル（ＩＩ）及び０．５〜５０重量部のポリビニル
ラクタム類又はポリビニルラクタムコポリマー類（ＩＩ
Ｉ）、ならびに適宜、さらに別の助剤を含む、活性化合
物の放出が調節された、安定性の高い固体薬物調剤の製
造法であって、成分（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）が
溶媒の不在下で混合し且つ薬物調剤に成形し、次いでこ
れらの調剤を５０〜２００℃の温度の熱を用いて少なく
とも３０分間活性化することを特徴とする方法。
【００３７】２．３成分から成形される薬物調剤を８０
〜１７０℃において３０分〜４８時間の間加熱すること
による熱を用いて活性化することを特徴とする上記１項
に記載の方法。
〜１７０℃において３０分〜４８時間の間加熱すること
による熱を用いて活性化することを特徴とする上記１項
に記載の方法。
【００３８】３．メトキシ及びヒドロキシプロピル置換
基を有し、２％濃度水溶液において１５〜１００，００
０ｍＰａ°ｓの粘度を有するセルロースエーテル類を成
分（ＩＩ）として用いることを特徴とする上記１項に記
載の方法。
基を有し、２％濃度水溶液において１５〜１００，００
０ｍＰａ°ｓの粘度を有するセルロースエーテル類を成
分（ＩＩ）として用いることを特徴とする上記１項に記
載の方法。
【００３９】
【外２】
【００４０】ロリドン又はビニルピロリドン／酢酸ビニ
ルコポリマーを成分（ＩＩＩ）として用いることを特徴
とする上記１項に記載の方法。
ルコポリマーを成分（ＩＩＩ）として用いることを特徴
とする上記１項に記載の方法。
【００４１】５．ジヒドロピリジン類を難溶性の活性化
合物として用いることを特徴とする上記１項に記載の方
法。
合物として用いることを特徴とする上記１項に記載の方
法。
【００４２】６．熱を用いて活性化された、上記１項に
従って得られうる固体薬物調剤。
従って得られうる固体薬物調剤。
フロントページの続き (72)発明者 ペーター・クルカ ドイツ40764ランゲンフエルト・シユリー パーシユトラーセ22 (72)発明者 グンター・ペナース ドイツ51373レーフエルクーゼン・ケルナ ーシユトラーセ６ (72)発明者 ペーター・ゼルノ ドイツ51467ベルギツシユグラートバツ ハ・オツフエンバツハシユトラーセ12
Claims (2)
- 【請求項１】 １重量部の１種又はそれ以上の難溶性の
活性化合物（Ｉ）、０．５〜５０重量部のセルロースエ
ーテル（ＩＩ）及び０．５〜５０重量部のポリビニルラ
クタム類又はポリビニルラクタムコポリマー類（ＩＩ
Ｉ）、ならびに適宜、さらに別の助剤を含む、活性化合
物の放出が調節された安定性の高い固体薬物調剤を製造
する方法であって、成分（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩ
Ｉ）を溶媒の不在下で混合し且つ薬物調剤に成形し、次
いでこれらの調剤を５０〜２００℃の温度の熱を用いて
少なくとも３０分間活性化することを特徴とする方法。 - 【請求項２】 熱を用いて活性化された、請求項１に従
って得られうる固体薬物調剤。
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|---|---|---|---|
| DE19531684A DE19531684A1 (de) | 1995-08-29 | 1995-08-29 | Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen mit kontrollierter Freisetzung |
| DE19531684.3 | 1995-08-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09110725A true JPH09110725A (ja) | 1997-04-28 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
| US (1) | US5707655A (ja) |
| EP (1) | EP0761210A3 (ja) |
| JP (1) | JPH09110725A (ja) |
| CA (1) | CA2184145A1 (ja) |
| DE (1) | DE19531684A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000128775A (ja) * | 1998-10-15 | 2000-05-09 | Basf Ag | 固体剤形の製造方法 |
| JP2011519878A (ja) * | 2008-05-07 | 2011-07-14 | バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 遅延放出の固体医薬製剤 |
| JP2012511503A (ja) * | 2008-09-12 | 2012-05-24 | ウニヴェルシタ デグリ ステューディ ディ ジェノヴァ | 生体付着性のコンパクトマトリックスの製法 |
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| DE4138513A1 (de) * | 1991-11-23 | 1993-05-27 | Basf Ag | Feste pharmazeutische retardform |
| US5286493A (en) * | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
| US5231070A (en) * | 1992-02-28 | 1993-07-27 | Isp Investments Inc. | Leaching inhibition of crop treating chemicals with lactam containing polymers |
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-
1995
- 1995-08-29 DE DE19531684A patent/DE19531684A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-08-16 EP EP96113158A patent/EP0761210A3/de not_active Withdrawn
- 1996-08-22 US US08/701,410 patent/US5707655A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-22 JP JP8238639A patent/JPH09110725A/ja active Pending
- 1996-08-26 CA CA002184145A patent/CA2184145A1/en not_active Abandoned
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|---|---|
| US5707655A (en) | 1998-01-13 |
| EP0761210A3 (de) | 1999-04-28 |
| CA2184145A1 (en) | 1997-03-01 |
| EP0761210A2 (de) | 1997-03-12 |
| DE19531684A1 (de) | 1997-03-06 |
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|---|---|---|---|
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| A02 | Decision of refusal |
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