CN104288767A - 治疗多巴胺相关疾病的植入剂 - Google Patents

治疗多巴胺相关疾病的植入剂 Download PDF

Info

Publication number
CN104288767A
CN104288767A CN201410363122.7A CN201410363122A CN104288767A CN 104288767 A CN104288767 A CN 104288767A CN 201410363122 A CN201410363122 A CN 201410363122A CN 104288767 A CN104288767 A CN 104288767A
Authority
CN
China
Prior art keywords
implant
dopamine
amino
poly
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410363122.7A
Other languages
English (en)
Inventor
T.B.塞布里
S.J.谢格尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Pennsylvania Penn
NuPathe Inc
Original Assignee
University of Pennsylvania Penn
NuPathe Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Pennsylvania Penn, NuPathe Inc filed Critical University of Pennsylvania Penn
Publication of CN104288767A publication Critical patent/CN104288767A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/34—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/148—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action

Abstract

本发明至少部分关于用于治疗多巴胺相关疾病的患者的方法。该方法包括给予患者可生物降解的植入剂。该植入剂包含有效量的治疗多巴胺相关疾病的多巴胺调节化合物。

Description

治疗多巴胺相关疾病的植入剂
本申请是申请日为2007年4月6日、申请号为200780020639.4、发明名称为“治疗多巴胺相关疾病的植入剂”的发明专利申请的分案申请。
相关申请：
本申请要求2006年4月6日提交的美国临时申请系列号60/789,961的优先权，其全部内容在此通过参照结合到本文中。
发明背景：
帕金森氏病为一种中枢神经系统的进行性退化性疾病。发生帕金森氏病的风险随着年龄增加，并且受此病折磨的患者通常为年龄超过40岁的成年人。帕金森氏病发生于世界各地，并且单在美国侵袭超过一百万人。
尽管帕金森氏病的主要起因不清楚，但其特征在于黑质的多巴胺样神经元退化。黑质为脑下部或者脑干的一部分，它有助于控制随意运动。这些神经元的缺少引起的脑中多巴胺不足相信引起可以观察到的疾病症状。
帕金森氏病的症状随患者不同而不同。最常见的症状为运动缺乏，例如，其特征在于任意骨骼肌增加的僵硬的刚性。其他症状包括静止时颤抖、运动徐缓(运动缓慢)、平衡不佳和步行问题。常见继发症状包括抑郁、睡眠紊乱、眩晕、驼背姿势、痴呆以及言语、呼吸和吞咽方面的问题。症状逐渐变得很差并且最终导致死亡。
可用于帕金森氏病的手术治疗包括苍白球切开术、脑组织移植和脑深部电刺激。这样的治疗明显是高度侵袭性过程，伴随通常的脑手术风险，包括中风、部分视力丧失、言语和吞咽困难及错乱。
用于帕金森氏病的多种化学治疗也是可行的。或许最熟知的是给予多巴胺前体左旋多巴。尽管给予左旋多巴可导致意想不到的症状改善，但是患者可经历严重的副作用，包括恶心和呕吐。卡比多巴与左旋多巴同时给药是一个明显改进，由于加入卡比多巴抑制左旋多巴在消化道、肝和其他组织中代谢，从而使得更多的左旋多巴达到脑部。另外的治疗方法包括采用多巴胺激动剂例如罗匹尼罗、培高利特和阿扑吗啡。
发明简述：
本发明至少部分关于用于治疗多巴胺相关疾病的患者的方法。该方法包括给予患者可生物降解的植入剂(implant)。该植入剂包含有效量的治疗多巴胺相关疾病的多巴胺调节化合物。
在另一个实施方案中，本发明包括可生物降解的植入剂，其包含多巴胺调节化合物和可生物降解的聚合物。
在还一个实施方案中，本发明至少部分也关于维持患者体内多巴胺调节化合物的血浆治疗水平的方法。该方法包括给予患者含有可生物降解的聚合物和多巴胺调节化合物的植入剂，以至于化合物的血浆水平维持至少一天。
在再一个实施方案中，本发明至少部分也关于治疗帕金森氏病的患者的方法。该方法包括给予患者可生物降解的植入剂，其中植入剂包含有效量的罗匹尼罗以治疗帕金森氏病。
在又一个实施方案中，本发明也包括含有罗匹尼罗和可生物降解的聚合物的可生物降解的植入剂。
图的简述：
图1为显示用85:15 PLGA(+)和100 PLA(X)包衣的40％罗匹尼罗/60％PLA植入剂的释放模式的图。
图2为显示含30％PCL-L(低分子量PCL)和30％PCL-M(中分子量PCL)的40％罗匹尼罗的释放模式的图。
发明详述：
在一个实施方案中，本发明关于治疗多巴胺相关疾病的患者的方法。该方法包括给予患者可生物降解的植入剂，该植入剂包含有效量的多巴胺调节化合物。
术语“多巴胺相关疾病”包括可通过给予多巴胺调节化合物治疗的疾病或者其他与存在或者不存在多巴胺相关的疾病。多巴胺相关疾病的实例包括帕金森氏病、注意力缺乏症(ADD)、注意力缺乏多动症(ADHD)、孤独症、综合性精神发育障碍(PDD)、阿斯伯格综合征(Asberger′s syndrome)、毒素诱发的帕金森神经机能障碍、疾病诱发的帕金森神经机能障碍、勃起功能障碍、不宁腿综合征和高催乳素血症。术语“帕金森神经机能障碍”包括由可引起患者呈现类似于那些帕金森氏病的症状的中枢神经系统损伤造成的病症。帕金森神经机能障碍可由例如毒素暴露如一氧化碳或者锰中毒或者给予MPTP引起，或者由疾病状态例如脑炎引起。
术语“多巴胺调节化合物”包括多巴胺激动剂和拮抗剂两者。在另一个实施方案中，多巴胺调节化合物为多巴胺激动剂。多巴胺激动剂的实例包括能够与一种或者更多种多巴胺受体亚型结合，导致采用多巴胺激动剂治疗的患者体内有益治疗效果的化合物。多巴胺激动剂至少部分可以为多巴胺受体D2亚型的激动剂，并且也可以为D1和/或D3受体的激动剂。本发明的多巴胺调节化合物的实例包括阿扑吗啡、麦角乙脲、培高利特、溴隐亭、普拉克索、4-烷基氨基-2(3H)-吲哚酮化合物(例如罗匹尼罗)、罗替戈汀、多卡巴胺、特麦角脲、卡麦角林、左旋多巴、可植入培养的分泌多巴胺的细胞(spheramine)、罗麦角林、卡莫昔罗、zelandopam、舒曼尼罗、西贝那得以及两种或者更多种多巴胺激动剂的组合。也包括这些化合物的药学上可接受的盐、酯、前药和代谢物。在另一个实施方案中，多巴胺激动剂化合物为罗匹尼罗。
术语“4-烷基氨基-2(3H)-吲哚酮化合物”包括下式(I)的化合物和它们药学上可接受的盐：
其中：
R为氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二链烯基氨基、N-烷基-N-链烯基氨基、苄基氨基、二苄基氨基、芳基烷基氨基或二芳基烷基氨基；
R1、R2和R3每一个独立地为氢或烷基；和
n为1、2或3。
在另一个实施方案中，R为4-羟基苯乙基氨基或二-(4-羟基苯乙基氨基)。在又一个实施方案中，R为氨基、二正丙基氨基、正丙基正丁基氨基或4-羟基苯乙基氨基。在一个实施方案中，R1、R2和R3每一个为低级烷基(例如1-6个碳)。在又一个实施方案中，R1、R2和R3每一个为氢。在又一个实施方案中，n为2。在一个实施方案中，式(I)化合物为4-(2-二正丙基氨基乙基)-2(3H)-吲哚酮(罗匹尼罗)或它的药学上可接受的盐。
对于R中的每一个烷基，术语“低级烷基”包括1-6个碳的支链和直链基团，优选地为甲基、乙基、丙基或丁基，并且对于R1、R2和R3中的每一个为1-4个碳，优选地为甲基。
多巴胺调节化合物的药学上可接受的酸加成盐也为本发明的部分。通过本领域熟知的方法制备所述盐并且用例如以下的无机或有机酸形成：顺丁烯二酸、反丁烯酸、苯甲酸、抗坏血酸、双羟萘酸、丁二酸、双亚甲基水杨酸(bismethylenesalicylic)、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、枸橼酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、亚甲基丁二酸、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。可便利地采用氢卤酸盐。
通过其中R为氨基或仲氨基的式I母体氨基化合物的烷基化可制备烷基化产物。例如，N-烷基化产物，R为仲或叔氨基时的式I通过在还原条件如在经钯或铂催化剂催化氢化的条件下，例如采用以1或2个摩尔当量的量存在的醛还原性烷基化，或者例如当R为二甲基氨基时采用甲醛-甲酸，便利地制备。
在标准的温和条件下可采用N-烷基化，例如采用在酸结合剂存在下的烯丙基或苄基卤化物。如本领域已知的那样，如果必要，在烷基化期间也采用保护环中的酰氨基氢。通过例如采用丁基锂在环位置形成锂衍生物，随后与低级烷基卤化物尤其是烷基碘化物反应，在吲哚酮环的1或3-位引入烷基取代基。
术语“植入剂”包含由一个或更多个部分组成的手术可植入装置。所述部分可以具有使得能够植入以实施其打算的功能的任何大小。在一个实施方案中，可自患者体内除去所述部分和/或植入剂。在另一个实施方案中，植入剂包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个独立的部分。在另一个实施方案中，所述部分可为棒状。在再一个实施方案中，植入剂由可生物适配和/或可生物降解的聚合物组成。优选地，可在多巴胺调节化合物以治疗水平释放到患者体内的时间期间以外除去植入剂。所述部分可成型为棒状、圆盘、新月状、圆锥形、球形或使得植入剂能够实施其打算的功能的其它形状。在一个实施方案中，所述部分为用肉眼可见的(例如直径至少为1mm)。在另一个实施方案中，所述部分为棒状。在又一个实施方案中，所述部分的直径为约0.5-约5mm和长度为约0.5cm-约10cm。在还一个实施方案中，所述部分的直径为约0.5-约5mm和长度为约0.5cm-约5cm。在再一个实施方案中，所述部分的直径为约1mm-约3mm和长度为约1cm-约3cm。
在某些实施方案中，术语“植入剂”也包括微粒。微粒为球形颗粒，尽管有时微粒可为不规则形状。微粒大小可在亚微米-1mm或更少的范围内变化。在另一个实施方案中，微粒为1-500微米，更优选地为25-180微米，并且被制备为可用标准计量针给予患者微粒。
微粒可以单一给药方式给予患者，以恒定或脉冲方式向患者体内释放药物并消除对重复注射的需要。微粒可根据大小或类型混合以使多巴胺调节化合物能够以多相方式和/或以在不同时间向患者体内提供不同药物或者在相同时间提供多种药物的混合物的方式向患者传递。
可通过能够产生微粒的任何方法制备微粒。一种制备方法为在美国专利号4,389,330中描述的方法。在该方法中，将化合物溶解或分散于合适的溶剂中。将聚合物基质材料以相当于其要求的载荷的量加入到含有化合物的介质中。任选地，将微粒产物的所有组分在溶剂介质中混合在一起。
适于可使用的化合物和聚合物基质材料的溶剂包括有机溶剂例如丙酮、卤烃，例如氯仿、二氯甲烷等；芳烃化合物、卤代芳烃化合物、环醚、醇类例如苄醇；乙酸乙酯等。
术语“可生物降解的”包括含有通过身体过程降解为可被身体易于处理的产物并且不在体内蓄积的聚合物的植入剂。生物降解的产物在聚合物基质可与身体生物适配的相同意义上也应该与身体是可生物适配的。可生物降解的聚合物的合适实例包括聚(乙醇酸)、聚-D,L-乳酸、聚-L-乳酸(PLA)、上述聚合物的共聚物(例如PLGA，如85:15PLGA、75:25 PLGA、50:50 PLGA等)、聚(脂肪族羧酸)、共聚草酸酯、聚己内酯(PCL)、聚对二氧环己酮(polydioxonone)、聚(原碳酸酯)、聚(乙缩醛)、聚(乳酸-己内酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己内酯)、聚酸酐和天然聚合物，包括白蛋白、酪蛋白和蜡，例如甘油单-和二硬脂酸酯等。另外，一些聚合物也可用封端修饰例如烷基封端修饰。这样的封端在Journal of Controlled Release 52(1998)53-62和Journal of ControlledRelease 67(2000)281-292中得到描述，其每一个的内容在此通过参照结合到本文中。
在另一个实施方案中，聚合物被选择以致于它通过离子相互作用而与多巴胺调节化合物相互作用。这些相互作用可使带电或离子活性的多巴胺调节化合物延迟释放。例如，荷正电的多巴胺调节化合物例如罗匹尼罗盐酸盐可与荷负电的聚合物相互作用。
在一个实施方案中，植入剂由可生物适配的聚合物组成。术语“可生物适配的”包括对身体无毒性、不致癌并且不显著引起身体组织炎症的聚合物。
在一个实施方案中，聚合物包括聚丙交酯或含有聚丙交酯的共聚物例如dl(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)。这样可生物降解的聚合物的实例包括含有约30-100％聚丙交酯和0-70％聚羟基乙酸的那些聚合物。共聚物与多巴胺调节化合物可经溶剂流铸和压模制备为植入剂。在一个实施方案中，将各聚合物和化合物溶于有机溶剂中并在溶剂能够蒸发使聚合物-化合物混合物完全干燥的时间期间的温度下进行溶剂流铸。可通过在溶剂流铸开始和溶剂流铸结束时将物料称重以确定完全干燥，以确保所有溶剂已经蒸发。可以指出应该小心形成均匀混合物以避免产生可导致“药物倾泄(drug dumping)”的肉眼可见的高浓度多巴胺调节化合物区域。
在另一个实施方案中，本发明植入剂还可包含可含有一种或更种疏水聚合物的疏水包衣。这样疏水聚合物的实例包括PLGA(包括，但不限于85:15 PLGA、75:25 PLGA、50:50 PLGA等)、聚己内酯(PCL)、PLA、乙基纤维素以及它们的组合或共聚物(包括，但不限于PLGA-PCL共聚物和PLA-PCL共聚物)。在另一个实施方案中，选择疏水聚合物以减少植入剂的水渗透性和减慢多巴胺调节化合物的释放。通过使植入剂在聚合物溶液(例如10％PLA溶液)中浸涂可将疏水包衣涂布到植入剂。在还一个实施方案中，选择疏水包衣以致于药物逐渐地而不是与植入后2或3周时的药物释放速率相比较开始就突发性地传递(例如给予药物的量在第1天或第1周明显明显更多(例如约50％或更多、约75％或更多、约100％或更多、约200％或更多或者约500％或更多)。
多巴胺调节化合物在植入剂中的浓度依释放时间而定，可在约5％-约95％、约10％-约80％、约20％-约60％或约30％-约50％范围内变化。在另一个实施方案中，多巴胺调节化合物的浓度为约20％或约40％。
在另一个实施方案中，植入剂每天释放约0.05％、约0.1％、约0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％或约10％的植入剂中的多巴胺调节化合物。
术语“患者”包括能够(或通常)患有多巴胺相关疾病的动物(例如哺乳动物，如猫、狗、马、猪、奶牛、绵羊、啮齿类动物、兔、松鼠、熊、灵长类(例如黑猩猩、大猩猩和人))。也包括转基因动物模型。在另一个实施方案中，受试者为患有帕金森氏病或者疾病或毒素引起的帕金森神经机能障碍的人。
术语“治疗”、“医疗”或“处理”包括治疗和/或预防性治疗多巴胺相关疾病。治疗包括减少或缓解至少一种与多巴胺相关疾病有关或由多巴胺相关疾病引起的症状。例如，治疗可为减少多巴胺相关疾病的一种或几种症状或者完全根除。
术语多巴胺调节化合物的“有效量”为在患者治疗或预防多巴胺相关疾病例如在患者预防多巴胺相关疾病的各种形态和躯体症状的必要或足够的量。有效量可依这样的多种因素例如患者的体格和重量、疾病类型或具体的多巴胺调节化合物变化。例如，多巴胺调节化合物的选择可影响“有效量”的构成。
术语“有效量”也包括将提供需要的治疗结果的多巴胺调节化合物的量，例如有效减少多巴胺相关疾病例如帕金森氏病的症状和/或对经历用于特发性帕金森氏病或者毒素-或疾病-引起的帕金森神经机能障碍的慢性多巴胺样疗法的患者增加治疗有效性时间(“开(on)”的时间)或者有益治疗，即减少或缓解可用多巴胺激动剂治疗的病症的副作用或不合需要的症状例如勃起功能障碍、不宁腿综合征和高催乳素血症的水平或量。对于治疗帕金森氏病或帕金森神经机能障碍，有效性通常与和具体帕金森氏病治疗方案例如长期给予左旋多巴相关的“开”/“关”波动的减少有关。对具体患者“治疗有效的”量可取决于多种因素例如患者的年龄、体重、生理和/或所治疗的具体症状或病症并可由医学专业人员确定。
在另一个实施方案中，多巴胺调节化合物的有效量为达到约0.5-约100ng/mL、约0.5-约90ng/mL、约0.5-约80ng/mL、约0.5-约70ng/mL、约0.5-约60ng/mL、约0.5-约50ng/mL、约1ng/ml-约40ng/ml、约1ng/ml-约30ng/ml、约1ng/ml-约20ng/ml、约1ng/ml-约15ng/ml或约2.5ng/ml-约10ng/ml的多巴胺调节化合物的血浆浓度必要的量。在另一个实施方案中，有效量有效维持上述血浆浓度至少1天或更长、1周或更长、2周或更长、3周或更长、4周或更长、6周或更长、2个月或更长、3个月或更长、4个月或更长、5个月或更长、6个月或更长、7个月或更长、8个月或更长、9个月或更长、10个月或更长、11个月或更长、12个月或更长或者超过1年或更长。
术语“给予”包括向患者体内手术给予、植入、插入或注射植入剂(或其部分)。植入剂(或部分)可位于皮下肌内或位于另外的身体位置以使植入剂实施其打算的功能。通常，植入剂(或部分)通过皮下植入包括(但不限于)患者的上臂、背或腹部的位点给药。其他合适的给药位置可由医学专业人员易于确定。可给予多植入剂或部分以达到要求的治疗剂量。
在另一个实施方案中，本发明关于包含多巴胺调节化合物和可生物降解的聚合物的可生物降解的植入剂。在再一个实施方案中，植入剂包含有效量的治疗多巴胺相关疾病例如帕金森氏病的多巴胺调节化合物。
在还一个实施方案中，多巴胺调节化合物以有效维持化合物的有效血浆水平的量存在于植入剂中。在另一个实施方案中，有效血浆水平为至少1ng/ml至少1天、1周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月或更长。在另一个实施方案中，多巴胺调节化合物的血浆水平在约1ng/ml-约100ng/ml、约1ng/ml-约90ng/ml、约1ng/ml-约80ng/ml、约1ng/ml-约70ng/ml、约1ng/ml-约60ng/ml、约1ng/ml-约50ng/ml、约1ng/ml-约40ng/ml、约1ng/ml-约30ng/ml、约1ng/ml-约20ng/ml或约1ng/ml-约10ng/ml之间。
在另一个实施方案中，本发明也包括用于在患者体内维持多巴胺调节化合物的有效血浆水平的方法。该方法包括给予患者包含可生物降解的聚合物和多巴胺调节化合物的植入剂，以使所述化合物的血浆水平维持至少1天。在又一个实施方案中，有效量在约1ng/ml-约100ng/ml、约1ng/ml-约90ng/ml、约1ng/ml-约80ng/ml、约1ng/ml-约70ng/ml、约1ng/ml-约60ng/ml、约1ng/ml-约50ng/ml、约1ng/ml-约40ng/ml、约1ng/ml-约30ng/ml、约1ng/ml-约20ng/ml或约1ng/ml-约10ng/ml之间。在另一个实施方案中，血浆水平维持至少1天、1周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月或更长。
本发明也关于包括与本发明可生物降解的植入剂联合给予第二种药物的方法。第二种药物可为增强或增加多巴胺相关疾病的治疗有效性和/或减少给予可生物降解的植入剂位置炎症或者防止或延迟多巴胺调节化合物的氧化的任何药物。例如，抗炎药如甾体(例如地塞米松、曲安奈德、倍他米松、氯倍他索、可的松、氢化可的松或其药学上可接受的盐)或非甾体抗炎药(“NSAID”，例如双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、双氯芬酸钠与米索前列醇、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸钠、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、萘普生钠、丙嗪、吡罗昔康、舒林酸、托美丁、COX-2抑制剂(例如塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔)、乙酰化水杨酸酯(例如阿司匹林)、非乙酰化水杨酸酯(例如水杨酸胆碱、镁和钠盐)和/或抗组胺药(例如氯雷他定(“LT”)、阿司咪唑、西替利嗪二盐酸盐、氯苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、美海屈林萘二磺酸盐、顺丁烯二酸非尼拉敏、异丙嗪或特非那定)。第二种药物可被包囊于可生物降解的植入剂中以防止或减小炎症部位的局部炎症。也可通过使第二种药物实施它们打算的功能的任何途径分别给予患者第二种药物。第二种药物可口服、非肠道、局部、皮下、舌下等给药。任何第二种药物或它们的联合也可作为多巴胺调节化合物包含于相同植入剂中，或者可掺入到不包含多巴胺调节化合物的一种或更多种分开的植入剂或其部分中。抗氧化剂例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠、谷光甘肽可作为多巴胺调节化合物包含于相同植入剂或其部分中，以防止或减少多巴胺调节化合物在制备、贮存和/或给予植入剂或其部分期间的氧化。
在还一个实施方案中，本发明也包括用于治疗患者帕金森氏病的方法，该方法包括给予患者可生物降解的植入剂，其中植入剂包含有效量的罗匹尼罗以治疗帕金森氏病。
在另一个实施方案中，本发明也关于包含罗匹尼罗和可生物降解的聚合物的可生物降解的植入剂。
植入剂(及其部分可采用本领域已知的方法制备。对于包含在60-80℃的加工温度下为黏滞液体的聚合物(例如聚己内酯等)的植入剂，在烘箱、油浴中或者通过本领域已知的另一种方法熔化聚合物，并且用电子混合器将多巴胺调节化合物混入熔融的聚合物中。然后将多巴胺调节化合物与聚合物的均匀混合物通过倾入到在模具中和/或通过模压和/或挤出形成为植入剂。
对于包含需要压力以在加工温度下流动的聚合物的植入剂(或其部分)，多巴胺调节化合物和聚合物在于挤出前加热和捏制药物与聚合物的单或双螺杆混合器/压出机中熔混。然后通过单独挤出或与模压联合形成植入剂(或其部分)。植入剂可进一步用疏水聚合物溶液浸涂。
多巴胺调节化合物的药学上可接受的酸加成盐也为本发明的部分。通过本领域熟知的方法制备并与例如以下的无机或有机酸两者形成盐：顺丁烯二酸、反丁烯酸、苯甲酸、抗坏血酸、双羟萘酸、丁二酸、双亚甲基水杨酸(bismethylenesalicylic)、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、枸橼酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、亚甲基丁二酸、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。可便利地采用氢卤酸盐。
术语“烷基”包括饱和的脂肪族基团，包括直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(例如异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷基(脂环族)(环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。术语烷基另外包括可进一步包含氧、氮、硫或磷原子替代烃骨架中的一个或更多个碳的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其骨架上具有6个或更少的碳原子(例如对于直链为C1-C6，对于支链为C3-C6)，并且更优选地为4个或更少的碳原子。同样，优选的环烷基在它们的环结构中具有3-8个碳原子，并且更优选地在它们的环结构中具有5或6个碳。术语C1-C6包括含有1-6个碳原子的烷基。
另外，术语烷基包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”两者，其后者指具有取代基替代烃骨架中的一个或更多个碳上的氢的烷基部分。这样的取代基可包括例如链烯基、链炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。环烷基可用例如以上描述的取代基进一步取代。“烷基芳基”或“芳基烷基”部分为用芳基取代的烷基(例如苯基甲基(苄基))。术语“烷基”也包括天然和非天然的氨基酸侧链。
术语“芳基”包括含有5-和6-元单环芳族基团的基团，可包含0-4个杂原子，例如苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、唑、异唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。另外，术语“芳基”包括多环芳基，例如三环、双环，如萘、苯并唑、苯并二唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧代苯基、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、氮杂嘌呤或吲嗪。那些在环结构中具有杂原子的芳基也可称作“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族”。芳环可在一个或更多个环位置用如上描述的这样的取代基取代，取代基例如为卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、链烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。芳基也可与不为芳族的脂环或杂环的环稠合或桥接以形成多环(例如萘满)。
术语“链烯基”包括在长度和可能的取代与以上描述的烷基类似，但是含有至少一个双键的不饱和脂肪族基团。
例如，术语“链烯基”包括直链链烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支链烯基、环烯基(脂环族)(环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或链烯基取代的环烯基以及环烷基或环烯基取代的链烯基。术语链烯基进一步包括含有氧、氮、硫或磷原子替代烃骨架中一个或多个碳的链烯基。在某些实施方案中，直链或支链链烯基在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。同样，环烯基在其环结构中具有3-8个碳原子，并且更优选地在环结构中具有5或6个碳。术语C2-C6包括含有2-6个碳原子的链烯基。
另外，术语链烯基包括“未取代的链烯基”和“取代的链烯基”两者，其后者指具有取代基替代烃骨架的一个或更多个碳上的氢的链烯基部分。这样的取代基可包括例如烷基、链炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
术语“链炔基”包括在长度和可能的取代与以上描述的烷基类似，但是含有至少一个叁键的不饱和脂肪族基团。
例如，术语“链炔基”包括直链链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支链炔基以及环烷基或环烯基取代的链炔基。术语链炔基进一步包括含有氧、氮、硫或磷原子替代烃骨架中一个或更多个碳的链炔基。在某些实施方案中，直链或支链链炔基在其骨架中具有6个或更少个碳原子(例如对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。术语C2-C6包括含有2-6个碳原子的链炔基。
另外，术语链炔基包括“未取代的链炔基”和“取代的链炔基”两者，其后者指具有取代基替代烃骨架的一个或更多个碳上的氢的链炔基部分。这样的取代基可包括例如烷基、链炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
除非碳的数目另外具体指明，如在此使用的“低级烷基”意指如上定义的烷基，但是在其骨架结构中具有1-5个碳原子。“低级链烯基”和“低级链炔基”具有例如2-5个碳原子的链长度。
术语“烷氧基”包括共价连接于氧原子的取代和未取代的烷基、链烯基和链炔基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。取代烷氧基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可用基团例如链烯基、链炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分取代。卤素取代的烷氧基的实例包括(但不限于)氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯代甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。
术语“胺”或“氨基”包括其中氮原子共价连接于至少一个碳或杂原子的化合物。术语“烷基氨基”包括其中氮连接于至少一个另外的烷基的基团和化合物。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子连接于至少两个另外的烷基的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别连接于至少一个或两个芳基的基团。
术语“酰胺”或“氨基羰基”包括含有连接于羰基或硫代羰基的碳的氮原子的化合物或部分。术语包括“烷氨基羰基”或“烷基氨基羰基”，其包含结合于连接于羰基的氨基的烷基、链烯基、芳基或链炔基。其包括包含结合于连接于羰基或硫代羰基的碳的氨基的芳基或杂芳基部分的芳基氨基羰基。术语“烷基氨基羰基”、“链烯基氨基羰基”、“链炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“链烯基羰基氨基”、“链炔基羰基氨基”和“芳基羰基氨基”包含在术语“酰胺”内。酰胺也包括脲基(氨基羰基氨基)和氨基甲酸酯(氧羰基氨基)。
术语“羟基”或“羟基”包括含有-OH或-O-的基团。
术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘等。术语“全卤代”通常指其中所有氢用卤素原子替代的部分。
术语“杂原子”包括任何非碳或氢的元素的原子。优选的杂原子为氮、氧、硫和磷。
术语“环状”包括饱和或不饱和的、芳族或非芳族环部分。饱和环状部分的实例包括哌啶、哌嗪、吗啉、环己基、环丁基、环戊基等。
本发明例证
实施例1：植入剂制备
通过溶剂流铸和压模制备植入剂。四种聚合物，100％聚丙交酯(PLA)、含有15％聚乙交酯的85％聚丙交酯(85:15 PLGA)、含有35％聚乙交酯的65％聚丙交酯(65:35 PLGA)、和含有50％聚乙交酯的50％聚丙交酯(50:50 PLGA)单独或以联合释放系统的形式存在1-5个月。每一种共聚物具有不同的降解时间，这通过丙交酯与乙交酯的比例及所生成分子的分子量确定。将聚己内酯(PCL)和或聚丙交酯(PLA)的另外的聚合物用于小鼠体内实验。在150℃下混合的同时，使各聚合物与罗匹尼罗溶于DMF(二甲基甲酰胺)或DMSO(二甲基亚砜)中并进行溶剂流铸，随后进一步蒸发最多达14天。将溶剂流铸材料在80℃和25,000磅/平方英寸下压模(密度为1.1.±0.10克/cc)。
实施例2：体外实验
把各植入剂放入0.5-1.0升恒定移动中的、于37℃下pH7.4的磷酸缓冲盐水(PBS)中。采用UV spect,HPLC/UV或者GCMS测量罗匹尼罗的量。每个试验包括由聚合物单独组成的植入剂阴性对照组和100ng/ml罗匹尼罗标准品以评价整个时间内罗匹尼罗在溶液中的稳定性。也采用相同方法在pH2.0-6.4下重复试验。
实施例3：体外试验
通过把植入剂放入摇床上含PBS(pH7.0，在37℃下)的清洁安瓿玻璃瓶中评价100％PLA植入剂。设计所有样品植入剂以至于总药物释放(约5或者10mg，依载荷而定)维持在溶解度限下以建立沉淀条件(例如，10-20mg/200ml＝0.05-0.10mg/ml＝小于1％在水介质中罗匹尼罗的溶解度)。每天(M-F)除去样品连续三周，随后每周(MWF)三次除去样品。所有试验在96孔板上进行并且包括阳性对照组溶液、含匹配的聚合物的阴性对照组和空白盐水罐。采用制造商的UV分光光度法定量软件在每一个样品点下用标准曲线进行试验。取数据对200ml溶液的浓度作图以至于精确至50mg(10mg API)的20％植入剂应得到0.05mg/ml的理论最大浓度。
图1为显示具有85:15 PLGA(+)和100 PLA(X)包衣的40％罗匹尼罗/60％PLA植入剂的释放模式的图。发现具有PLA包衣的PLA植入剂每天释放约3％的药物。相当于约1个月的传递时间间隔而没有开始阶段的明显的突释。
图2为显示40％罗匹尼罗与30％PCL-L(低分子量PCL)和30％PCL-M(中分子量PCL)的释放模式的图。在该图中也显示了冲洗作用除去表面罗匹尼罗优于用PCL-M或者PGLA试验或者包衣。采用上面描述的方法制备植入剂并且采用熔混方法用PCL-M和PCL-L混合物掺入40％药物载荷。
发现PLGA和PCL-M两者包衣有效延迟起始突释，并且或者对于9-10个月制剂产生每天可传递0.3％的植入剂(PCL-M包衣)或者对于6个月制剂产生每天可传递0.4％的植入剂(PLGA包衣)。
实施例4：体内啮齿动物试验
也在小鼠(n＝16)体内试验植入剂。使动物维持在12:12白天:昼夜的周期中，而所有试验和方法在白天周期中进行。
用5％异氟烷诱导1％异氟烷维持麻醉小鼠。在动物背部表面皮肤上造0.1至1cm的切口，并且在真皮和肌肉之间放置植入剂。相同麻醉和切口下移去植入剂，随后取回植入剂。
在小鼠体内评价罗匹尼罗植入剂的生物活性。小鼠接受由85:15PLGA、65:35 PLGA、50:50 PLGA或者PCL单独或者伴含有35％和45％罗匹尼罗组成的植入剂以评价植入剂对运动的作用。在植入约2、4、6、8、10和12周以后，30分钟内评价穿过的总距离。在6或12周时除去植入剂并处死动物以评价血浆水平。
等价物
本领域技术人员应认识到或者能够采用只是常规实验确定在本文描述的具体方法的多种等价物。这样的等价物被认为处于本发明的范围内并且通过以下权利要求覆盖。贯穿本申请引用的所有参考文献、专利和专利申请在此通过参照结合到本文中。这些专利、申请和其他文件的合适的构成、过程和方法可被选择用于本发明及其实施方案。

Claims (25)

1. 一种用于治疗患者的多巴胺相关疾病的可生物降解的植入剂，其中所述植入剂包含可生物配适和/或可生物降解的聚合物和有效量的多巴胺调节化合物，且其中所述植入剂由一层疏水聚合物包覆。
2. 权利要求1的植入剂，其中所述多巴胺相关疾病为帕金森氏病、注意力缺乏症(ADD)、注意力缺乏多动症(ADHD)、孤独症、综合性精神发育障碍(PDD)、阿斯伯格综合征、毒素诱发的帕金森神经机能障碍、疾病诱发的帕金森神经机能障碍、勃起功能障碍、不宁腿综合征或高催乳素血症。
3. 权利要求2的植入剂，其中所述多巴胺相关疾病为帕金森氏病。
4. 权利要求1的植入剂，其中所述多巴胺调节化合物为多巴胺激动剂。
5. 权利要求4的植入剂，其中所述多巴胺激动剂为阿扑吗啡、麦角乙脲、培高利特、溴隐亭、普拉克索、罗替戈汀、多卡巴胺、特麦角脲、卡麦角林、左旋多巴、可植入培养的分泌多巴胺的细胞、罗麦角林、卡莫昔罗、zelandopam、舒曼尼罗、西贝那得、4-烷基氨基-2(3H)-吲哚酮化合物或其组合。
6. 权利要求5的植入剂，其中所述4-烷基氨基-2(3H)-吲哚酮化合物为下式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
R为氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二链烯基氨基、N-烷基-N-链烯基氨基、苄基氨基、二苄基氨基、芳基烷基氨基或二芳基烷基氨基；
R1、R2和R3每一个独立地为氢或烷基；和
n为1、2或3。
7. 权利要求6的植入剂，其中所述多巴胺调节化合物为罗匹尼罗。
8. 权利要求1的植入剂，其中所述多巴胺调节化合物在植入剂中的存在浓度为约5％至约50％。
9. 权利要求1的植入剂，其中所述聚合物包括聚(乙醇酸)、聚-D,L-乳酸、聚-L-乳酸、上述聚合物的共聚物、聚(脂族羧酸)、共聚草酸酯、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚(原碳酸酯)、聚(缩醛)、聚(乳酸-己内酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己内酯)、聚酸酐、天然聚合物，或其混合物。
10. 权利要求1的植入剂，其中所述聚合物是荷电的。
11. 权利要求1的植入剂，其中所述植入剂包含一个或更多个部分。
12. 权利要求1的植入剂，其中帕金森氏病的至少一种症状得到治疗。
13. 权利要求1的植入剂，其中所述疏水包衣为PLA。
14. 权利要求9的植入剂，其中所述聚合物为PLA。
15. 一种可生物降解的植入剂，其包含多巴胺调节化合物和可生物降解的聚合物，其中所述植入剂由一层疏水聚合物包覆。
16. 权利要求15的植入剂，其中所述多巴胺调节化合物为多巴胺激动剂。
17. 权利要求16的植入剂，其中所述多巴胺激动剂为阿扑吗啡、麦角乙脲、培高利特、溴隐亭、普拉克索、罗替戈汀、多卡巴胺、特麦角脲、卡麦角林、左旋多巴、可植入培养的分泌多巴胺的细胞、罗麦角林、卡莫昔罗、zelandopam、舒曼尼罗、西贝那得、4-烷基氨基-2(3H)-吲哚酮化合物或其组合。
18. 权利要求17的植入剂，其中所述4-烷基氨基-2(3H)-吲哚酮化合物为下式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
R为氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二链烯基氨基、N-烷基-N-链烯基氨基、苄基氨基、二苄基氨基、芳基烷基氨基或二芳基烷基氨基；
R1、R2和R3每一个独立地为氢或烷基；和
n为1、2或3。
19. 权利要求18的植入剂，其中所述多巴胺调节化合物为罗匹尼罗。
20. 权利要求16的植入剂，其中所述聚合物包括聚(乙醇酸)、聚-D,L-乳酸、聚-L-乳酸、上述聚合物的共聚物、聚(脂族羧酸)、共聚草酸酯、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚(原碳酸酯)、聚(缩醛)、聚(乳酸-己内酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己内酯)、聚酸酐、天然聚合物，或其混合物。
21. 权利要求16的植入剂，其中所述多巴胺调节化合物以有效治疗患者的多巴胺相关疾病的量存在，任选其中所述多巴胺相关疾病为帕金森氏病、注意力缺乏症(ADD)、注意力缺乏多动症(ADHD)、孤独症、综合性精神发育障碍(PDD)、阿斯伯格综合征、毒素诱发的帕金森神经机能障碍、疾病诱发的帕金森神经机能障碍、勃起功能障碍、不宁腿综合征或高催乳素血症。
22. 权利要求16的植入剂，其中所述多巴胺调节化合物在植入剂中的存在浓度为约5％至约50％。
23. 权利要求15的植入剂，其中所述疏水包衣为PLA。
24. 权利要求20的植入剂，其中所述聚合物为PLA。
25. 权利要求16的植入剂，其中所述植入剂采用熔混方法制备。
CN201410363122.7A 2006-04-06 2007-04-06 治疗多巴胺相关疾病的植入剂 Pending CN104288767A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78996106P 2006-04-06 2006-04-06
US60/789961 2006-04-06

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800206394A Division CN101478971A (zh) 2006-04-06 2007-04-06 治疗多巴胺相关疾病的植入剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104288767A true CN104288767A (zh) 2015-01-21

Family

ID=38581688

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800206394A Pending CN101478971A (zh) 2006-04-06 2007-04-06 治疗多巴胺相关疾病的植入剂
CN201410363122.7A Pending CN104288767A (zh) 2006-04-06 2007-04-06 治疗多巴胺相关疾病的植入剂

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800206394A Pending CN101478971A (zh) 2006-04-06 2007-04-06 治疗多巴胺相关疾病的植入剂

Country Status (20)

Country Link
US (5) US8475829B2 (zh)
EP (1) EP2010184B1 (zh)
JP (2) JP2009532490A (zh)
KR (1) KR101446813B1 (zh)
CN (2) CN101478971A (zh)
AU (1) AU2007235232B2 (zh)
BR (1) BRPI0709769B8 (zh)
CA (1) CA2648479C (zh)
DK (1) DK2010184T3 (zh)
EA (1) EA017896B1 (zh)
ES (1) ES2402376T3 (zh)
HK (2) HK1125850A1 (zh)
IL (1) IL194506A (zh)
MX (1) MX2008012683A (zh)
NZ (1) NZ596297A (zh)
PL (1) PL2010184T3 (zh)
PT (1) PT2010184E (zh)
SI (1) SI2010184T1 (zh)
WO (1) WO2007117687A2 (zh)
ZA (1) ZA200808429B (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8715708B2 (en) * 2005-08-31 2014-05-06 University Of Maryland Cyclic acetal biomaterials
SI2010184T1 (sl) * 2006-04-06 2013-05-31 Nupathe Inc. Implantati za zdravljenje stanj, povezanih z dopaminom
WO2008051527A2 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Psivida, Inc. Sustained release of agents for localized pain management
EP1917971A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-07 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) Substained release formulations comprising very low molecular weight polymers
JP5324463B2 (ja) 2006-12-10 2013-10-23 チョンシー ユー β−ラクタム抗生物質の経皮送達システム
US9969751B2 (en) 2009-06-10 2018-05-15 Techfields Pharma Co., Ltd. High penetration prodrug compositions of antimicrobials and antimicrobial-related compounds
EP2459225A1 (en) 2009-07-31 2012-06-06 Ascendis Pharma A/S Carrier linked pramipexole prodrugs
KR101026513B1 (ko) 2009-08-14 2011-04-01 한국과학기술원 수산화 벤젠-아민계 화합물을 이용하여 표면이 개질된 고체 기판 및 이를 이용한 고체 기판의 표면개질 방법
BR112012011585A2 (pt) * 2009-11-02 2015-10-13 Nupathe Inc métodos para tratamento de doença de parkinson
RU2688672C2 (ru) * 2012-06-05 2019-05-22 Неуродерм Лтд Композиции, содержащие апоморфин и органические кислоты, и их применение
JP2016516018A (ja) * 2013-03-15 2016-06-02 テックフィールズ ファーマ カンパニー リミテッド パ−キンソン病治療用の新規高透過薬物及びその組成物
KR101766021B1 (ko) 2015-07-08 2017-08-10 (주)동구바이오제약 안정성이 증가된 카베르골린 함유 약제학적 조성물
WO2021141426A1 (ko) * 2020-01-08 2021-07-15 건국대학교 글로컬산학협력단 리수리드 화합물을 유효성분으로 포함하는 취약 x 증후군 또는 관련 발달 장애 치료용 조성물
CN117323305A (zh) * 2023-11-07 2024-01-02 杭州沐源生物医药科技有限公司 溴隐亭片剂及其制备方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4452808A (en) * 1982-12-07 1984-06-05 Smithkline Beckman Corporation 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones
US4666704A (en) * 1985-05-24 1987-05-19 International Minerals & Chemical Corp. Controlled release delivery system for macromolecules
US4883666A (en) * 1987-04-29 1989-11-28 Massachusetts Institute Of Technology Controlled drug delivery system for treatment of neural disorders
GB8712073D0 (en) * 1987-05-21 1987-06-24 Smith Kline French Lab Medicament
DE3734223A1 (de) 1987-10-09 1989-04-20 Boehringer Ingelheim Kg Implantierbares, biologisch abbaubares wirkstofffreigabesystem
JP2702729B2 (ja) * 1988-02-24 1998-01-26 エーザイ株式会社 徐放性埋込剤
US5021335A (en) * 1988-06-17 1991-06-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University In situ transcription in cells and tissues
US5807570A (en) 1995-09-29 1998-09-15 Cygnus, Inc. Transdermal administration of ropinirole and analogs thereof
EP1001743B1 (fr) * 1997-06-04 2006-02-01 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Implants pour la liberation controlee de principes pharmaceutiquement actifs et procede pour leur fabrication
EP0900567A3 (en) * 1997-09-05 2001-05-02 Pfizer Products Inc. Quinazoline-4-one AMPA antagonists for the treatment of dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
US20010056115A1 (en) * 1998-06-18 2001-12-27 Tulloch Ian Frederic Novel therapeutic method
US20010029262A1 (en) * 1998-06-29 2001-10-11 Sethi Kapil Dev Method of treatment or prophylaxis
DE10041479A1 (de) 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
US7666445B2 (en) * 2000-10-20 2010-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use
WO2002094224A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Institut National De La Recherche Scientifique Biocompatible compositions as carriers or excipients for pharmaceutical and nutraceutical formulations and for good protection
JP2004535431A (ja) 2001-06-22 2004-11-25 サザン バイオシステムズ， インコーポレイテッド ゼロ次長期放出同軸インプラント
US20040157910A1 (en) * 2003-02-10 2004-08-12 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment or prophylaxis
AU2004228017C1 (en) 2003-03-31 2010-06-03 Titan Pharmaceuticals, Inc. Implantable polymeric device for sustained release of dopamine agonist
AU2004241111B2 (en) * 2003-05-15 2010-05-27 Dsm Ip Assets B.V Manufacture and use of implantable reticulated elastomeric matrices
US20050112170A1 (en) * 2003-11-20 2005-05-26 Hossainy Syed F. Coatings for implantable devices comprising polymers of lactic acid and methods for fabricating the same
WO2005060694A2 (en) * 2003-12-18 2005-07-07 Agy Therapeutics, Inc. Treatment of neurologic disorders with inhibitors of 11beta-hsd1
EP2633853A1 (en) * 2004-01-12 2013-09-04 The Trustees of The University of Pennsylvania Long-term delivery formulations and methods of use thereof
US8119154B2 (en) * 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
US8685435B2 (en) 2004-04-30 2014-04-01 Allergan, Inc. Extended release biodegradable ocular implants
ES2536460T3 (es) * 2004-09-21 2015-05-25 Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. Formulación de acción prolongada y liberación controlada que contiene un agonista de receptores de dopamina y método de preparación de la misma
US20070003621A1 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
CA2636716C (en) 2006-01-13 2014-12-23 Surmodics, Inc. Microparticle containing matrices for drug delivery
WO2007109069A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-27 Surmodics, Inc. Hydrophobic derivatives of natural biodegradable polysaccharides and uses thereof
SI2010184T1 (sl) * 2006-04-06 2013-05-31 Nupathe Inc. Implantati za zdravljenje stanj, povezanih z dopaminom
US8192760B2 (en) 2006-12-04 2012-06-05 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions for treating tissue using silk proteins

Also Published As

Publication number Publication date
HK1125850A1 (en) 2009-08-21
KR20090010973A (ko) 2009-01-30
HK1206262A1 (zh) 2016-01-08
CA2648479A1 (en) 2007-10-18
PL2010184T3 (pl) 2013-07-31
US8475830B2 (en) 2013-07-02
IL194506A0 (en) 2009-08-03
JP2009532490A (ja) 2009-09-10
ZA200808429B (en) 2013-06-26
WO2007117687A3 (en) 2008-05-08
BRPI0709769A2 (pt) 2011-07-26
US8475829B2 (en) 2013-07-02
CA2648479C (en) 2014-10-28
CN101478971A (zh) 2009-07-08
EP2010184A4 (en) 2009-12-23
NZ596297A (en) 2013-05-31
BRPI0709769B1 (pt) 2020-11-17
PT2010184E (pt) 2013-04-03
US10278916B2 (en) 2019-05-07
KR101446813B1 (ko) 2014-10-01
DK2010184T3 (da) 2013-03-25
IL194506A (en) 2012-10-31
EP2010184A2 (en) 2009-01-07
SI2010184T1 (sl) 2013-05-31
US20140147486A1 (en) 2014-05-29
EA200802111A1 (ru) 2009-04-28
BRPI0709769B8 (pt) 2021-05-25
US20150328376A1 (en) 2015-11-19
AU2007235232B2 (en) 2013-07-11
US20070269482A1 (en) 2007-11-22
JP2013177425A (ja) 2013-09-09
US20080152693A1 (en) 2008-06-26
US20140221451A1 (en) 2014-08-07
ES2402376T3 (es) 2013-05-03
AU2007235232A1 (en) 2007-10-18
EA017896B1 (ru) 2013-04-30
MX2008012683A (es) 2009-01-07
EP2010184B1 (en) 2013-01-09
WO2007117687A2 (en) 2007-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104288767A (zh) 治疗多巴胺相关疾病的植入剂
JP6359796B2 (ja) カスタマイズされた組成物およびその使用
KR101784330B1 (ko) 항정신병약물 주사 가능한 데포 조성물
WO2009129439A4 (en) Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein
JP2013527213A5 (zh)
US20190314288A1 (en) Porous polymer microspheres for preventing or treating soft tissue diseases and method for manufacturing the same
JP2009532490A5 (zh)
KR20190035051A (ko) 골 질환 또는 연골 질환의 예방 또는 치료용 다공성 고분자 마이크로스피어 및 이의 제조방법
US20130315965A1 (en) Harmine derivatives for promoting bone growth
JP2016074688A (ja) パーキンソン病の治療方法
WO2008130640A1 (en) Implants for the treatment of psychiatric states
US20140023653A1 (en) Boldine derivatives for promoting bone growth
WO2008106144A2 (en) Implants for the treatment of psychiatric states
US20230277545A1 (en) Compositions for local bone formation
WO2012010883A2 (en) Pharmaceutical depot for 5-fluoro-2 [ [ (1s) -1- (5-fluoro-2-pyridyl)ethyl]amino]-6-[(5-isopropoxy-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1206262

Country of ref document: HK

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150121