JPH029812A - 活性物質の制御放出用経口投与系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 主果上皇科里分立 本発明は活性物質の制御放出用の経口投与系（システム
）に関する。

従来及術 動物飼育においては、動物はある種の物質をある目的の
ために長期に亘って投与されなければならないが、規則
的な（例えば、毎日の）投与は実用的な理由により不適
切である。動物（例えば、放牧動物）が食餌するあるい
は給餌される方法により、混合（例えば、粉末飼料との
）による連続投与にしばしば不可能である。この方法は
、いかなる場合においても、特に、全群の動物を治療す
るときに、とりわけ、食欲減退によりほんの少量の変化
量の飼料しか摂取されないときに、投与量を不正確さが
生ずる。治療または予防目的で長期間投与すべき物質の
例には、例えば、抗寄生虫剤、抗感染症剤、代謝を調整
するまたは体重増加を促進する物質がある。そのような
物質の長期に亘っての制御された投与のために、単一胃
の中でのまたは反すう動物の胃のいくつかの小室のうち
の１つの中での活性物質担体の滞留時間を延長させる種
々の系が開発されている。反すう動物の胃の１つ（第２
または第１胃）内で活性物質系の滞留時間を増大させる
もう１つの可能性ある方法は系を金属含有ポーラス（丸
薬）として構築することにある。コア（芯）とシェル（
外皮）とからなるこの種のポーラスは、例えば、ヨーロ
ッパ特許第０１６４２４１号に記載されている。コアは
生体分解性ポリマーと１種以上の活性物質からなる。

ポリマーマトリックスが分解するにつれて、活性物質は
連続的に放出される。シェルは開口を有する金属ケーシ
ングからなっている。金属の高密度は活性物質がさらに
腸に移動するのをあるいは反すう動物の場合には口に逆
戻りするのを防止し、一方、開口はコアから放出された
活性物質を胃液中に通す。金属と活性物質担体の組合せ
の多くの種々の態様が公知である。これらの系は一定量
の活性物質を牛の第１胃にかなりの長時間に亘って放出
可能にし、これは特別の実施態様により制御できる。こ
れら系すべてにおける欠点は金属部分が動物の胃の中に
残ることである。そのような系を数回使用するならば、
実質的量の金属が蓄積する。さらに、永久磁石がすでに
放牧動物の第２胃中に導入されて偶発的に飲み込んだ鋭
利な鉄物体から動物を保護している。上述の活性物質系
が磁石化可能な金属からなる場合、上記の永久磁石は活
性物質系によりブロックされてもはやその保護機能を発
揮し得ない。活性物質系の金属部分が非磁石化性合金か
ら製される場合には、毒性金属イオン（例えば、鉛）の
放出の危険性があるか、あるいは系が耐腐食性の無鉄合
金の使用によって極めて高価になる。

見肌旦亘旌 本発明の目的は、 −反すう動物の胃の中に保持され、 −活性物質を制御された方法で長期ち亘って放出し、 一活性物質を放出したのち胃の中に残存せず、−無毒で
ある ところの活性物質放出系を提供することである。

衾匪至血芥 上記の目的は、本発明によれば、後述する活性物質放出
系（ポーラス）によって達成される。本発明による活性
物質放出系は、系を重くするように作用しかつ前取って
決定し得る時間で分解する生理学的に無害な賦形剤によ
って一緒に保持された高密度粒子と、活性物質（活性物
質付着物）含有部分および任意成分としての１種以上の
賦形剤部分とからなる。

高密度部分（以下、密度付与部分とも称す）は本発明に
よる活性物質放出系が予期し得る時間長で反すう動物の
胃の内に残存するのを確実にする。

粒子、好ましくは、粉末粒子は高密度物質からなるもの
で、以下、重量剤とも称する。これらの物質は、その比
密度、組成および量に関して、活性物質放出系が胃の中
に本来の反すうプロセスにもかかわらず残留するように
選択されねばならない、活性物質放出系の大きさおよび
その表面積により、比密度はＩｇｃｎ−’以上の任意の
所望値を想定し得るが、２．３　ｇ　ｅｌｍ−”以上の
値が好ましい。賦形剤の密度は通常０．９ｇ口１〜１．
３　ｇ　ｃｍ−”であるので、放出すべき物質の密度は
、密度付与剤の組成にもよるが、一般に３．０ｇｃｍ−
３以上好ましくは４．０ｇｃｉ−３以上である。

密度は上限の限界値を構成しない。

以下は、本発明を限定するものでない例示としての、密
度付与成分の調製用に十分な高密度を有する重量剤のリ
ストである： 恨 銅 鉄 ニッケル 鉛 アンチモン 錫 亜鉛 ヒドロキシアバタイ 硫酸バリウム １０、５　　　ｇ　ｃｍ４ ８．９　　ｇ印−３ ７，８ｇｃｍ−’ ８．９　　　ｇｅＩｌｌ−” １１．３　　　ｇｃｍ−’ ６．７　　　ｇｃｍ−” ７．３　　　ｇｃｍ−’ ７．１　　　ｇｃｍ−” ト　　　３．１　〜３．３　　　　　ｇｃｍ−３４，５
ｇｃｒａ−３ 酸化鉄類 チタン酸バリウム 酸化チタン 二酸化チタン（ルチル） 次のような鉱物類 ５．２〜５．７ ６．１ ７．０ ４．２ 　ｃｍ ｇａｉ−’ ｇｅＩｌｌ３ ｇｃｍ シエーライト　　　　　　　　　６．１（タングステン
酸カルシウム） ｇｃｍ−３ フェルベライト （タングステン酸鉄） ７．２ ｇｃｍ フエイアライト （ケイ酸鉄） ４．４ ｇｅｍ−’ ヘルシナイト （酸化鉄アルミニウム） ４．３ ｇｃｍ−” ボウエルライト　　　　　　　　４．３　　ｇｃｍ−’
（モリブデン酸カルシウム） リン酸カルシウム類 好ましいのは、硫酸バリウムまたは酸化鉄のような無毒
物質を使用する。

上記の密度は単なる手引きである。

鉱物物質においては、特に、その密度値は、例えば、他
の物質の存在によりより低くてもよい。

上記物質のリストは限定的なものではない。金属類、金
属酸化物類、塩類および鉱物類の各群からの他の多くの
物質が十分な高密度を有し、これらは毒素学的考慮によ
り禁忌でない限り、本発明による使用に適するものであ
る。

１つの実施態様においては、重量剤として使用する粉末
化または粉状化の金属または金属化合物は非分解性ポリ
マーでコーティングする。この実施態様の利点は重量剤
として生理学的活性の点で全く問題なくはない化合物も
使用できることである；何故ならば、コーティングした
粒子はもはや消化液と直接接触しなくなるからである。

この目的に適するポリマーは、ポリエチレン等のように
すでに公知である。適切なコーティングは、例えば、ポ
リマー溶液をスプレーすることによって調製できる。

系を重量材するのに使用できる物質の粒度は臨界的でな
いけれども、結合用賦形剤の分解後に粒子を移動できる
ように選択すべきである。これは、なかんずく、粒子の
比密度に依存する。比密度が高い程、粒子は小さくある
べきである。

多くの物質において実質的に大きい粒子が使用可能であ
るが、高比密度を有する物質の場合には、ｌ　ｍｕ以下
恐らくは０．１　ｍｍ以下の粒子が好ましい。

粒子の形状および表面外観は臨界的ではない。粒子は球
状または棒形状であり得、あるいは他の任意の所望形状
を有し得る。表面は平滑、粗面または多孔質であり得る
。ある場合には、高密度粒子と咳高密度粒子を結合させ
る賦形剤との接着性を特定の形状（例えば、星形状）ま
たは特定の表面構造（例えば、多孔質構造）によって改
善するのが好都合である。

高密度粒子に結合力を付与する賦形剤は、ある時間後に
胃液の作用により分解し、この分解の結果として、密度
付与成分の分解をもたらす物質からなる。この目的に適
する物質は特定の時間長で胃液により溶解される任意の
ものである。好ましい物質は生体分解性ポリマーである
。これらポリマーの大多数は公知であり、例えば、ポリ
シアンアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリ
レート、ポリオルソエステル、ポリグリコール、ポリホ
スファゼン、変性澱粉およびセルロース、並びにたん白
質（コラーゲン、ゼラチン）、澱粉、セルロースのよう
な天然ポリマー等である。適当なポリエステルおよびポ
リラクトンには、例えば、ポリグリコライド、ポリラク
チド、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリ
ジオキサノン、ポリトリメチレンカーボネート、種々に
置換されたグリコライド例えばジエチルグリコライド、
ジプロピルグリコライド、メチルエチルグリコライド等
から得られたポリマー、並びにモノマーグリコライド、
ラクチド、ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、
カプロラクトンおよび他の七ツマ−から得られたランダ
ムコポリマーおよびブロックコポリマーがある。

好ましいポリマーはその分解性が酵素またはｐＨ値の変
化によって出来るだけ小さい影響を受けるポリマーであ
る。分解性が特定の分子量および／またはコポリマー組
成によって影響を受けまたその分解生成物が無毒である
ポリマーもまた好ましいものである。これらポリマーに
は、特に、次の構造式を有するし一ラクチド、Ｄ−ラク
チド、Ｄ。

Ｌ−ラクチド、メソ−ラクチド、グリコライド、ジオキ
サノンおよびトリメチレンカーボネートのポリマーおよ
びコポリマーである： 次のものは特に好ましい： 数週間の密度付与成分の分解時間において１０．０００
以下の分子量（末端基の滴定により測定）を有するポリ
　（Ｌ−ラクチド）、ポリ　（Ｄ。

Ｌ−ラクチド）またはポリグリコライド；数週間の分解
時間において固有粘度０．１ｄＡ／ｇ（クロロホルム２
５℃）好ましくは０．３ｄ／／ｇ（クロロホルム２５℃
）を有するポリ　（Ｌ−ラクチド）、ポリ　（Ｄ、Ｌ−
ラクチド）またはポリグリコライド。

これらのポリマーはお互いの混合物としての純粋形でま
たは他の分解性または非分解性ポリマーとの混合物とし
て使用できる。

本発明による好ましいホポリマーの調製、精製および分
析的特徴付は多くの特許および文献に記載されている。

例えば、次のものが挙げられる：ＤＥ−Ｏ３第２７００
７２９号、米国特許第３９１２６９２号またはＤＢ−Ｏ
３第２８５０８２４号。

密度付与成分は、それ自体公知の方法において、重量剤
と高分子賦形剤との混合物の熱圧縮成型、押出成型また
は注型によって製造できる。別の実施態様においては、
重量剤は全体的にまたは部分的に分解性プラスチックか
らなる中空体中に導入する。重量剤の割合は全体として
の活性物質放出系の密度が好ましくは２．３ｇｃｍ−’
以上であるように選択すべきである。多くの放出系にお
いて、これは密度付与成分の密度が３ｇａｎ−’以上で
ある場合に達成できる。この密度を有する成型体は、例
えば、−重量部のポリ　（Ｄ、Ｌ−ラクトン）（密度１
．２　ｇ　ｃｏ＋−’）と４．５重量部の硫酸バリウム
（密度４．５　ｇ　ｃｉｉ−３との混合物の熱圧縮によ
り得ることができる。成型体は、動物が飲み込むことが
できまた適当手段により動物に導入できる限り、任意の
所望の形状（球形、円筒形、円盤形等）を有し得る。こ
の種の成型体の投与方法は従来技術に開示されておりこ
れ以上の説明を必要としないであろう。第１〜第１２図
に示すような丸型末端を有する円筒形状（ポーラス）が
好ましい。ポーラスの大きさは広範囲で変化し得、その
上限は投与方法（食道経由）によりまた下限はポーラス
が完全に消滅させる必要はないという事実による。円筒
体は＝般に長さ１０〜１２ｃｉｉ、直径約３〜４　ｃｍ
である。

活性物質（活性物質付着物）を放出する部分は、第１図
または第２図に示すような活性物質放出系内の空洞（キ
ャビティー）中に、第３図に示すようなリング形状にお
いて、または第４図に示すように周囲にラップしたフィ
ルムとしてポーラスと組合せ得る。第２図および第３図
による実施態様においては、活性物質の投与量は、技術
的に有利な方法で、活性物質放出部分の数を変えること
により変えるでき、また密度付与成分は一体構造を有す
る（第３ｂ図参照）。別の実施態様においては、密度付
与成分は高密度粒子を充填した分解性ポリマー製の容器
からなる。この容器は第５図に示すような“びん／ふた
配列”として、第６図に示すような開放ぴんとして、ま
たは第７図に示すような２個の手部分形のカプセルとし
て構築し得る。活性物質放出部分は第５〜７図に図示す
るように適用する。

好ましい実施態様においては、本発明による活性物質放
出系は密度付与成分としても同時に機能する密閉可能な
中空体とそれと組合せた別個の活性物質付着物とからな
る。中空体は十分な開口を存して中空体内に恐らくは数
個の部分として封入した活性物質付着物に胃液をスムー
ズに浸透させて付着物から活性物質を溶出させるもので
ある。

活性物質付着物は中空体中に密閉可能な開口を通して導
入でき、所定の時間後に分解しあるいは中空体が離れ落
ちるまで中空体内に残留するように設計する。この実施
態様はわずかに数個の異なる大きさのポーラスしか必要
としない（およそ２または３個の異なる大きさ）という
利点を有し、これは、特定の要求に応じて、適切な治療
が動物の大きさによる臨床像および必要薬物量に従って
獣医によりなされ得るということを意味する。活性物質
放出系のこの変動範囲は複数の異なる活性物質付着物（
薬物および量に関して）が利用でき、次いでこれを必要
に応じて中空容器中に封入できるために得られるもので
ある。

この好ましい実施態様の個々の態様は後述するが、これ
らは本発明による放出系の可能な形状の種類を限定する
ものではない。個々の例は第８〜第１２図に示されてい
る。即ち、放出系はスロソトまたは孔を備えた分解性ポ
リマーの円筒状中空容器からなり、この容器は少なくと
も１個の丸型末端を有しく第８ａ、第８ｂ図参照）、ま
た分解性ポリマーと高密度粒子（重量剤）との混合物を
含むか（第９図参照）、あるいは重量剤含有分解ポリマ
ーから全体的になる（第１０図参照）。円筒体の開放末
端は密閉材によって密閉し得るが、この密閉材も必要に
応じて窓または開口を有し、前述した２種の材料の１つ
からなる（第９図および第１０図参照）。

ポーラスの空洞は活性物質付着物を受は入れるように機
能し、活性物質付着物は任意の種々の形状を取り得る（
例えば、均一または多層型構造体の平坦、ロール巻きま
たは折返しフィルム、小シート、小ロード、ボール、タ
ブレット、チューブ、リング等）（第９図および第１０
図参照）。活性物質の投与量はこれら構造体の大きさお
よび／または数により変化させることができ、治療すべ
き動物の体重に依存している。

別の変形においては、開口を有する本発明の半カプセル
形状または円筒状中空容器は１端または両端で分解性ポ
リマーと高密度粒子の混合物からなる密閉材で密封しく
第１１図および第１２図参照）、空洞が、上述したよう
に、活性物質担持体を含んでいる。

別の実施態様においては、コアを密度付与成分から、例
えば、球体の形で形成し、次いで、これを活性物質付着
物中に封入する。さらに別の実施態様においては、活性
物質放出系は、例えば、固形ボールまたは固形円筒体の
形の均質ポリマーまたはコポリマーからなり、これに重
量剤と活性物質の両方を埋め込む。

系の活性物質放出部分（活性物質付着物）は１種以上の
活性物質を制御された方法で長時間に亘って放出するよ
う意図される。有利なのは活性物質の放出性を変えるこ
とができ１、その結果、放出速度が活性物質に対しても
また治療に対しても共に適応できるようにする場合であ
る。治療の目的および期間によるが、活性物質は一定に
だけでなく、ある場合には、遅延させたまたは促進させ
た速度で放出することが望ましくまたは必要であろう。

本発明はまた活性物質の制御された遅延放出でもって反
すう動物に経口的に使用でき、すべての活性物質付着物
を排出後に天然経路によって消滅する成分に分解する活
性物質付着物を提供することにもある。活性物質を長時
間に亘って制御された放出速度で放出し、次いで、活性
物質を放出後、小成分に分解されるならばいかなる活性
物質付着物でも適するが、好ましいのは組成が一種以上
の活性物質と胃液の作用下に密度付与成分と丁度同じよ
うに分解可能な一種以上のポリマーとからなる活性物質
付着物である。従って、ポリマー（以下、担体物質とも
称する）は系の密度付与成分と同じ基準によるその分解
性について選択すべきである。しかしながら、放出特性
は、分解時間に加えて極めて重要であるので、添加物に
より放出速度および／または分解速度を変化させること
が必要である。従って、例えば、急性疾患の治療におい
て、活性物質は１〜２週間以内で放出すべきであり、一
方、嬬虫の浸入を予防するには、活性物質が数週間に亘
って放出されることが必要である。

成長促進剤を含有する活性物質放出系はその効力を数ケ
月に亘って維持することさえも必要である。

これは系の活性物質放出部分の担体物質としてＬ−ラク
チド、Ｄ−ラクチド、Ｄ、Ｌ−ラクチド、メソ−ラクチ
ド、ジオキサノン、グリコライド、カプロラクトンまた
はトリメチレンカーボネートのポリマーまたはコポリマ
ーを使用することによって達成される。

ポリ　（Ｄ、Ｌ−ラクチド）が好ましく、必要に応じて
限定量の添加剤を含有する。

適当な添加剤には、薬理学上許容し得る溶媒および可塑
剤、好ましくは１０％までの量の酢酸エステル、および
／または生体分解性低分子量ポリマー、好ましくは６０
％までの量のポリ乳酸、および／または５０％までの量
のラクトースのような懸濁させた水溶性孔形成剤がある
。

ポリ　（Ｄ、Ｌ−ラクチド）は広範囲の分子量に亘って
公知である。本発明の活性物質放出系においては、０．
３〜４．５の固有粘度（クロロホルム中２５℃で測定）
を有する中程度の分子量のポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド）タ
イプを使用するのが特に適する。

好ましい実施態様においては、本発明による系の担体物
質はポリ　（Ｄ、Ｌ−ラクチド）からなる。

別の実施態様においては、本発明による担体物質はＤ，
Ｌ−ラクチドとグリコライドのコポリマーからなるが、
ポリマー中のグリコライドの割合は５０重量％越えるべ
きでない。

驚くべきことには、活性物質放出部分の分解速度は、長
期の保存後においてもポリマー中に量的に残存する限定
量の酢酸エステルまたは幾つかの他の生理学上許容し得
る溶媒、可塑剤または溶媒混合物によって調整できるこ
とを見い出した。このことは、一方では活性物質放出部
分は十分に速く分解し得なければならないが、一方では
、活性物質を放出成分の早すぎる分解は活性物質の制御
されない放出をもたらすので極めて重要である。

酢酸エステル含有量は１０％までであり得、増大量の酢
酸エステルはポリ　（Ｄ、Ｌ−ラクチド）の分解を促進
する。

驚くべきことに、活性物質を放出する部分の分解速度に
影響を及ぼすにもかかわらず、酢酸エステルの添加は活
性物質の放出に認知し得る程の効果を与えないことも見
い出した。

本発明における酢酸エステルは、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒ　ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、５ｅｃ−ペンチル、イソペンチル、
およびＬｅｒｔ−ペンチルの各エステルのような酢酸の
０１〜Ｃｓアルキルエステルである。酢酸エチルとも称
す酢酸のエチルエステルが特に好ましい。

別の実施態様においては、本発明により活性物質を放出
する部分は、また、ポリ　（Ｌ−乳酸）、ポリ　（Ｄ−
乳酸）、ポリ　（Ｄ、Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸
）、ポリ　（Ｌ−乳酸−コーグリコール酸）、ポリ　（
Ｄ−乳酸−コーグリコール酸）、およびポリ　（Ｄ、Ｌ
−乳酸−コーグリコール酸）のような低分子量ポリマー
も含有し得る。

ポリ　（Ｌ−乳酸）とポリ　（Ｄ、Ｌ−乳酸）が好まし
い。その分子量（末端基の滴定により測定）は５００〜
５０００好ましくは１５００〜２５００である。

これらの添加剤は、これら独自においてもあるいは酢酸
エステルとの組合せにおいても、活性物質を放出する部
分の分解速度を調整できるようにするであろう。

活性物質の放出は下記の種々の方法によって変化させ得
る： ａ）ラクトース等の孔形成剤の添加による、ｂ）活性物
質の状態（溶解、懸濁、粒度）による、Ｃ）担体の形状
（モノリシック、多分散、積層構造）による。

即ち、担体物質の分解速度に影響を与える化合物以外に
、本発明による活性物質を放出する部分はまた活性物質
の放出速度の調整を可能にする孔形成剤の形の物質も含
有する。本発明による適切な孔形成剤には、例えば、水
溶性の薬理学上許容し得る単ＩＪ！ｌおよび三糖類があ
る。ラクトースが好ましいが、グルコース、フラクトー
ス、キシロース、ガラクトース、サクロース、マルトー
ス、サッカロース並びにマンニトール、キシリトールお
よびソルビトールのような関連化合物の使用も可能であ
る。他の適当な賦形剤はナトリウム、カリウムまたはマ
グネシウムの乳酸塩、グリコール酸塩またはコハク酸塩
のような塩類である。最初（薬物を投与してすぐ）から
の正しい活性物質の急速放出は孔形成剤の溶解速度が活
性物質の放出速度よりも極めて高い場合に達成される。

例えば、ラクトースのような孔形成剤が小粒度故に高度
に溶解性であるような場合である。

活性物質の遅延放出は孔形成剤の溶解性が活性物質の溶
解性よりも極めて低い場合に、例えば、孔形成剤が乏し
い水溶解性を有する場合に得られる。活性物質の遅延放
出は活性物質の直線放出曲線が長期の投与に亘っても維
持されることにより得られる。

種々ツバラメ−ターを使用することにより、個々の調整
可能な放出速度および個々の調整可能な分解速度の両方
を有する活性物質放出成分を調製することができる。

第１〜７図の密度付与成分の種々の実施態様によれば、
活性物質を放出する部分として次の実施態様が好ましい
： Ａ）第１図または第８〜１２図による実施態様において
は図形、多孔質または有溝ロッド。

Ｂ）第１図または第８〜１２図の実施態様においてはロ
ールに掛ロフト（フィルムのロール）。

Ｃ）第３図および第７ａ図による実施態様においてはリ
ング。

Ｄ）第５図または第６図に示す実施態様においては球状
体、半球状体または他の形状のプラグ。

Ｅ）第４図または第７図による実施たいるうにおいては
チューブ。

Ｆ）第８〜第１２図による実施態様においては固形、多
孔質または有溝球状体、半球状体、円盤、粒状物、また
は他の形状粒子。

タイプＡの固形ロフトは数個の層で構成でき、例えば、
次の方法で調製できる。

活性物質を、例えば、溶媒としての酢酸エチルにより溶
解させたポリマー中に懸濁させ、これと本発明による添
加剤を混合する。必要ならば、他の製材上の賦形剤も活
性物質および添加剤と一緒に溶解ポリマー中に添加でき
る。次いで、懸濁液をある表面に流し込み乾燥させてフ
ィルムを形成する。乾燥条件は溶媒の所望残留量一般に
は１〜７％の量がポリマー中に残存するような条件であ
る。乾燥フィルムは３０〜１０００μｍ厚、好ましくは
約１００μｍ厚である。そのようなフィルムを製造する
ための装置および方法は当業者にとって公知でありこれ
以上の説明は省略する。当然のこととして、乾燥工程は
ある程度の注意をもって（ゆっくりでかつ温度、真空お
よび湿度の極くわずかな変化だけで）実施し、フィルム
ガ平坦となるようにすべきである。

多層型フィルムはポリマー溶液（活性物質を含むまたは
含まない）の新たな適用によって得ることができる。

フィルムを乾燥させたのち、所定長のストリップに切断
する。

タイプＢのロフトは１種以上の単層または多層型ロール
加エボリマーフィルムからなる。

本発明によるタイプＢの活性物質放出部分も活性物質含
有フィルムから調製でき、そのフィルム厚は３０〜５０
０μ端好ましくは７０〜９０μ着である。乾燥後、フィ
ルムは切断し約３１ｍまでの所定直径のロフトにロール
仕上げし、次いで、これを所定長に切断する。得られた
ロードはコアが空洞を有するようにロール加工し得る。

タイプＢのラミネートにおいては、複数のフィルムを一
層を他層上に適用することができ、好ましくは一層を他
層上に注ぎ次いでロール仕上げしてロフトを形成するこ
とができる。フィルムの複数層を組合せることによって
、複数の活性物質を極めて簡単に組合せることおよび異
なる濃度の活性物質を有する複数層を調製することが可
能である。個々の層は異なる放出速度を有し得る。

交互層配列以外にも、コアをロール加工し次いでその周
りに追加のフィルム層を適用することも全く可能である
。

異なる放出特性を有するフィルム層を用いることにより
、種々の活性物質を所定の時間順序で放出することがで
きる。各フィルム層すべてが活性物質を含有する必要は
必ずしもない。

本発明のタイプＢの活性物質放出部分を調製する場合、
各フィルムはこれらフィルムをロール仕上げするとき比
較的高含有量の残留溶媒（約１０％）を含むべきである
。これはフィルムがもろくなるのを防止する。最終のロ
ール仕上げロフトはその後もう一度乾燥工程に供して所
望の残留溶媒含有量を得る。

タイプＣのリングはタイプＡまたはＢの活性物質放出部
分の製造において得られたような単層または多層型フィ
ルムから打ち抜くことによって得ることができる。タイ
プＡ、Ｄ、ＥまたはＦの活性物質放出部分と同様に、こ
れらのリングも必要に応じてポリ乳酸のような添加剤ま
たはラクトースのような孔形成剤を含有する活性物質と
ポリマーまたはコポリマーから得られた粒状物の押出加
工によって有利に製造することができる。また、タイプ
Ａ、Ｃ，，Ｄ、ＥおよびＦの成型体は必要に応じて添加
剤を含む活性物質とポリマーまたはコポリマーとの混合
物を圧縮加工することによっても製造でき、その圧力、
温度および圧縮時間は所望の機械的強度が得られるよう
に調整すべきである。知見により、“溶媒法”により製
造した活性物質放出成分が押出加工材料と異なる分解特
性を示すこと、即ち、押出加工材料は同じポリマー組成
を有するにもかかわらずより緩慢に分解していることが
従来から示唆されていた（第１３図参照）。

この差異は、押出加工中の比較的高温度のために、一定
のより高含有量の残留溶媒が得られないという事実に基
づく。

別の実施態様においては、活性物質は活性物質を含有し
かつまた活性物質の遅延放出を与えるが活性物質を放出
したのち分解しない別々の小粒子から調整する。（遅延
放出は、例えば、エマルジョン重合ポリアクリレート（
Ｅｕｄｒａｇｉｔ、登録商標）からなる適当なコーティ
ングまたは担体物質によって得ることができる）。これ
は活性物質を含有する粒子がポーラスが破壊されたのち
困難なく排出できるように小さいことが前提である。こ
の実施態様においては、ポーラスは胃液が粒子に到達で
きるように構築されねばならないが、ポーラス中に設け
られた開口は粒子がポーラスが破壊するまでポーラス内
に残存するように寸法付けする。

適切な活性物質はポリマー中に懸濁状に存在するもので
ある。特に適する物質には、例えば、塩酸塩または臭化
水素酸塩のような塩基の水溶性塩形状である。クレンブ
テロール塩酸塩が特に好ましい。

さらに、動物薬の用途分野においては、次の群の物質お
よび化合物が本発明による放出系において使用できる。

分娩誘発用のグルココルチコイド類、例えば、デグサメ
タソン、ベータメタソン、フルメタソン、およびこれら
のエステルおよび誘導体、 発熱、調整用および発熱および発情抑制用のゲスタゲン
類、 呼吸器疾患の治療および予防用、流産および分娩防止用
、成長促進用および代謝促進用のβ２−アドレナリン類
、例えば、クレンブテロール、エチル４　　（２−ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−２−シ
アノ−６−フルオローフエニルカルパミネート塩酸塩、
α−（（（３−（１−ベンズイミダシリン）−１，１−
ジメチルプロピル〕−アミノ〕−メチル〕−２−フルオ
ロ−４＝ヒドロキシ−ベンジルアルコールメタンスルホ
ネートモノハイドレート　（シマテロール）、１−（４
−アミノ−３−シアノフェニル）−２イソプロピルアミ
ノエタノール、 移送ストレス低減用β−ブロッカ−類、腸疾患中和用、
低血糖状態治療用および鎮静用のα２−アドレナリン類
（例えば、コロニシン、２−〔２−ブロモ−６−フルオ
ロフェニルイミノ〕　−イミダゾリジン〕、 鎮静目的のプロチゾラムのようなベンゾジアゼピンおよ
びその誘導体類、 抗炎症治療用の消炎剤、例えば、メロキシカム、 反すう運動性刺激用のエンドルフィン類、成長促進用の
ステロイドホルモン類（天然および合成物）、例えば、
オエストラジオー−ル、プロゲステロン、およびテレン
ボロンのようなこれらのエステルおよび合成誘導体、レ
バミソール、アベルメクチン、ベンズイミダゾール、ビ
ランチル、モランテル、フエバンテルのような内部寄生
虫駆除用の抗寄生虫剤、 心臓および循環器の治療物質、例えば、エチレフリンま
たはピモベンダン。

密度付与成分と活性物質放出成分とからなる本発明によ
る活性物質放出系は第１図〜第１２図に例示している： 第１図および第２図に示す例においては、タイプＡまた
はＢのロッドが密度付与成分のポーラス中に挿入されて
いる。

第３Ａ図、体３Ｂ図および第７Ａ図による例では、タイ
プＣのリングが適当な核目を備えた成型体上に押込んで
ある。

第４図および第７図に示す例では、密度付与剤がタイプ
Ｅのチューブに挿入されている。

第４図による活性物質放出系は同時押出加工（ｃｏｅｘ
　ｔｒｕ　ｔ　１ｏｎ）によっても製造できる。

第５図〜第７Ｂ図による活性物質放出系を製造するとき
には、先ず初めに、容器を注型法により製造し、次いで
高密度粒子を充填し、最後に第５図または第６図のよう
に密封する。

第８図〜第１２図に示すような本発明による実施態様は
この種の円筒形を製造する公知の方法により製造できる
。最終形状体を活性物質付着物で充填したのち、ふたで
密閉する。

本発明による活性物質放出系は反すう動物において使用
するのが好ましいけれども、特別の場合には、他の種類
の動物において使用するもの利点があり得る。

実隻拠 以下、本発明を実施例により具体的に説明する。

大旌斑上 （ポリマー分解の要因：加工方法、立体規則度、分子量
） ２５ｇのＤ，Ｌ−ポリラクチドを７５ｇの酢酸エチルに
溶解し、平坦表面上にドクターブレードにより拡散させ
てフィルムを調製した。少な（とも２４時間乾燥させた
のち、この工程を、２回ないし３回、多層フィルムの２
５０μｍ厚が得られるまで繰返した。次いで、フィルム
を真空中で最初２３℃、次いで４０℃で所定の残留溶媒
含有量が得られるまで乾燥させた。次いで、フィルムを
３　Ｘ　２．５　ｃｒａの切片に切断しロールに成型し
た（３ｃｍ長、２．８ｆｉ直径）。

溶媒法により製造した活性物質放出成分は、例えば、押
出加工成分と比較し、緩衝液中の分子量低下の点で異な
る特徴を示した、即ち、溶媒法による活性物質放出成分
はより急速に有利に分解する（第１３図）、ポリマーの
立体規則性（タフティシティ）は分子量即ち極限粘度〔
η〕よりも分解速度においてもっと重要な役割を発揮す
る（第１４図）。一方、溶液のｐＨは役割を発揮しない
、例えば、“マキノ等、Ｊ、　Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｓｕ
ｌ、　３　、２０３−２１２（１９８６）”を参照され
たい。

分子量の著しい低下は約７０日後、即ち、極限粒度が〔
η）　０．３　（１００ｍｅ／　ｇ）の値に落ちたのち
に生ずる。

夫衡炭又 （ポリマー分解の要因：残留酢酸エチル含有量、ポリ乳
酸の添加） フィルムの多層ロールを実施例１で記載したようにして
製造したが、バッチ■の場合は、５０％のり、　　Ｌ−
ポリラクチドをり、　Ｌ−ポリ乳酸（分子量２０００）
で置き換えた。

第１５図は水性媒体中での分子量低下が４または７％の
残留酢酸エチル含有量により促進されるが１％の含有量
では促進されないことを示している６　５０％のＤ，Ｌ
−乳酸の添加はこの点で極めて顕著な効果を示している
。

本体の低下は実施例１で述べたような分子量の低下と関
連している（第１６図）。

大施炭１ （物質の放出要因：ラクトースの添加）８．８ｇのＤ，
Ｌ−ポリラクチド■（〔η）＝２．２（１００Ｉｌｌ／
ｇ））を４５ｇの酢酸エチルに溶解し、２．７ｇのクレ
ンブテロール、ＨＣβ　（２０μ＝Ｘ＝５３μ）をその
中に懸濁させ、３層フィルムを実施例１に従って製造し
た。バッチＬの場合には、追加の２５重量％のラクトー
ス（１〜５ｍｍ）を中間層用のポリマー溶液に懸濁させ
た。

第１７図はラクトースの添加が水性媒体中でクレンブテ
ロールの放出を促進させることができそれによって放出
を調整できることを示している。

去血炎↓ （物質の放出要因：ポリ乳酸の添加） 実施例４からのフィルムＬの３層ロールを２５％のＤ，
Ｌ−ポリラクチドをＤ，Ｌ−ポリ乳酸（分子量２０００
）で置き換えて同様にして製造した調製物と比較した。

水性媒体中のクレンブテロールの放出はポリ乳酸の添加
により大いに促進されたけれども、１〜４％の範囲の残
留酢酸エチル含有量は放出特性に何ら効果を示さなかっ
た。

従って、ポリ乳酸は放出を制御する添加剤としてラクト
ースと同様に使用できる（第１８図）。

各実施例において、次の各ポリマーを用いた：ポリ−〇
、Ｌ−ラクチド■〔η）　＝　１．０（１００ｍｊ２／
ｇ）ＭＷ”＝１２３，０００ ポリ−Ｄ、Ｌ−ラクチドＩＩ　（７７〕＝　２．２（１
００ｍ　ｌ　／ｇ）ＭＷ＝３００，０００ ポリ−Ｄ、Ｌ−ラクチド■ ＭＷ＝　　１１，０００ ポリ−〇、Ｌ−乳酸（ＭＷ＝２０００）η　＝極限粘度 ＭＷ＝分子量 ＊ガス相クロマトグラフィ　（標準：ポリスチレン）に
より測定 各実施例は試験濃度Ｃが零になるときの固有粘度から測
定した極限粘度（η）を用いているが、実験条件したで
の実験的な点においては、極限粘度は同じである。

他に断わらない限り、本明細書で用いたすべてのパーセ
ントは重量により、またすべての分子量は数平均分子量
である。

【図面の簡単な説明】

第１〜１２図は本発明による活性物質放出系の種々の実
施態様を示す。 第１３図は種々のポリラクチド成型体の水性媒体中での
分子量低下を比較したグラフである。 第１４図はポリラクチド成型体の分子量低下に及ぼすポ
リマーの立体規則性の影響を比較したグラフである。 第１５図はポリラクチド成型体の分子量低下に及ぼす残
留酢酸エチル含有量およびポリ乳酸添加の影響を比較し
たグラフである。 第１６図は、Ｄ、Ｌ−ポリラクチド成型体の質量低下に
及ぼす残留酢酸エチル含有量およびポリ乳酸の添加の影
響を比較したグラフである。 第１７図はり、　　Ｌ−ポリラクチド成型体からの活性
物質放出に及ぼすラクトース添加の影響を示すグラフで
ある。 第１８図はＤ，Ｌ−ポリラクチド成型体からの活性物質
放出に与えるポリ乳酸の添加の影響を示すグラフである
。 開口 ＦＩｏ、１１゜ ＦＩＧ、１２゜ 図面の浄書（内容に変更なし） １口 医団 口］ 皮呪 分解性ポリマーと活性物質の混合物 分解性ポリマーと高密度粒子の混合物 分解性ポリマー 高密度粒子（Ｍ量刑） ＦＩＧ、６゜ Ｆｌ（３，７Ａ。 ＦＩＧ、７Ｂ。

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. （１）活性物質含有成分と重量剤含有成分とからなる、
   活性物質遅延放出性経口投与型活性物質放出系において
   、 上記重量剤が所定の時間で生理学的に無害の成分に分解
   する賦形剤と組合せた小粒子形で存在することを特徴と
   する上記活性物質放出系。
2. （２）所定の時間長で分解する賦形剤が生理条件下で分
   解性のポリマーであることを特徴とする請求項（１）記
   載の活性物質放出系。
3. （３）重量剤が３．０ｇｃｍ＾−＾３以上好ましくは４
   ．０ｇｃｍ＾−＾３以上の密度を有する粉末金属または
   金属化合物であることを特徴とする請求項（１）または
   （２）記載の活性物質放出系。
4. （４）重量剤粒子と組合せるポリマーがグリコライド、
   ラクチド、ジオキサノンおよび／またはメチレンカーボ
   ネート系のポリマーまたはコポリマーであることを特徴
   とする請求項（１）、（２）または（３）記載の活性物
   質放出系。
5. （５）活性物質含有成分が活性物質を遅延した形で放出
   することを特徴とする請求項（１）〜（４）のいずれか
   １項記載の活性物質放出系。
6. （６）活性物質を生理条件下で分解性のポリマー中に封
   入することを特徴とする請求項（５）記載の活性物質放
   出系。
7. （７）ポリマーがグリコライド、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラ
   クチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、メソ−ラクチド、ジオキサ
   ノンおよび／またはトリメチレンカーボネート系のポリ
   マーまたはコポリマーであることを特徴とする請求項（
   ５）または（６）記載の活性物質放出系。
8. （８）活性物質付着物が沈降性の小粒子形で存在する非
   分解性の担体物質を含むことを特徴とする請求項（５）
   記載の活性物質放出系。
9. （９）活性物質含有成分がポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド系担
   体物質とその中に含有させた活性物質とからなり、該担
   体物質は限定量の孔形成剤の形の添加剤、約１０重量％
   までの生理学的に無害の溶媒または可塑剤、および／ま
   たは低分子量ポリ乳酸を含有することを特徴とする請求
   項（５）または（６）記載の活性物質放出系。
10. （１０）担体物質がＤ，Ｌ−ラクチドとグリコライドの
    コポリマーからなり、そのグリコライドの割合が５０重
    量％を越えないことを特徴とする請求項（９）記載の活
    性物質放出系。
11. （１１）担体物質が１０重量％までの酢酸エステルを含
    有することを特徴とする請求項（９）または（１０）記
    載の活性物質放出系。
12. （１２）担体物質が低分子量ポリ乳酸および／またはラ
    クトースを含有することを特徴とする請求項（５）、（
    ６）または（９）〜（１１）のいずれか１項記載の活性
    物質放出系。
13. （１３）活性物質放出系が重量剤を含有し小開口を備え
    た中空体および該中空体中に封入した単一または複数部
    分の活性物質付着物とからなることを特徴とする請求項
    （１）〜（１２）のいずれか１項記載の活性物質放出系
    。
14. （１４）活性物質付着物が数種の薬物の組合せを含有す
    ることを特徴とする請求項（１）〜（１３）のいずれか
    １項記載の活性物質放出系。
15. （１５）活性物質放出系を密度３．０ｇｃｍ＾−＾３以
    上を有する小粒子からなる重量剤、これら粒子を一緒に
    結合させる賦形剤および活性物質付着物とから調製する
    ことを特徴とする活性物質放出系の調製方法。
16. （１６）病気の予防および／または治療用に反する動物
    における請求項（１）〜（１４）のいずれか１項に記載
    の活性物質放出系の使用。
17. （１７）成長、代謝、体重、組織組成および／または飼
    料効率の調整用に反すう動物における請求項（１）〜（
    １４）のいずれか１項記載の活性物質放出系の使用。