KR970006082B1 - 활성물질 방출용 생분해성 이식시스템 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

활성물질 방출용 생분해성 이식시스템
제1도는 본 발명에 따르는 E형 이식편의 단면도이고,
제2도, 제3도, 제5도, 제6도 및 제11도는 시간에 따른 폴리락타이드 이식편의 질량 감소곡선을 도시한 것이며,
제4도 및 제7도는 시간에 따른 D,L-폴리락타이드 이식편의 질량 감소 곡선을 도시한 것이고,
제8도는 시간에 따른 폴리락타이드 이식편으로부터의 메토트렉세이트(MTX)의 방출곡선을 도시한 것이며,
제9도, 제10도 및 제12도 시간에 따른 D,L-폴리락타이드 이식편으로부터의 클렌부테롤의 방출곡선을 도시한 것이다.
본 발명은 활성물질 방출용 생분해성 이식 시스템에 관한 것이다.
활성물질 방출용 이식 또는 주입 가능한 다수의 시스템이 선행기술분야에 공지되어 있다. 이러한 종류의 시스템은 활성물질이 상당히 장시간에 걸쳐 투여되어야 하는 경우 및 경구투여가 불가능하거나 용이하지 않거나 비실용적인 경우 바람직하게 사용된다. 인간에 사용하는 이외에, 가축에 사용하거나 동물 질병의 치료에 사용하기 위한 비경구적 제제가 특히 흥미로운 것이다. 사료에 약제를 첨가하여 약제를 투여하는 통상족인 방법은 흡수될 약제의 양이 충분히 정량적이지 못하다는 심각한 단점이 있다.
활성물질 방출용 이식 시스템은 다음 기준을 만족시켜야 한다 :
활성물질은 일정한 속도로 장시간에 걸쳐 방출되어야 하고, 이식편은 활성물질이 방출된 후 수술에 의해 그 이식편을 제거할 필요가 없도록 적합한 간격으로 분해되어야 한다. 또한, 담체로부터의 활성물질의 방출은, 그 방출속도가 활성물질 및 또한 특정 치료에 모두 부합될 수 있도록 가변적일 수 있으며 유리하다.
본 발명의 목적은 활성성분을 상당히 장시간에 걸쳐 거의 일정한 속도로 방출시키고 적합한 기간내에 분해되는 활성물질 방출용 생분해성 이식시스템을 제공하는 것이다.
이러한 목적은 소정량의 첨가제를 함유하는 폴리-D,L-락타이드계 담체물질의 이식편에 의해 달성된다. 적합한 첨가제는 10중량% 이하의 양의 약리학적으로 허용되는 용매 또는 가소화제, 바람직하게는 아세트산 에스테르 및/또는 60중량% 이하의 양의 생분해성 저분자량 중합체, 바람직하게는 폴리락트산 및/또는 50중량% 이하의 양의 현탁된 수용성 세공형성제(예 : 락토오즈)이다.
폴리-D,L-락타이드는 광범위한 분자량에 걸쳐 공지되어 있다. 본 발명에 따르는 이식편용으로는, 분자량이 중간 범위이며, 고유점도(25℃하에 클로로포름중에서 측정함, c=100mg/100ml)가 0.15 내지 4.5인 폴리-D,L-락타이드 형태가 바람직하다.
바람직한 양태로, 본 발명에 따르는 이식편의 담체물질은 폴리-D,L-락타이드로 이루어져 있다.
또다른 양태로, 본 발명에 따르는 이식편은 폴리-D,L-락타이드와 폴리글리콜라이드의 공중합체(단, 여기서 중합체중의 글리콜라이드의 비율은 50중량%를 초과하지 않는다)로 이루어져 있다.
놀랍게도, 본 발명의 의해, 이식편의 분해속도는 오랜 저장후에조차 중합체중에 정량적으로 잔존하는 소정량의 아세트산 에스테르 또는 또다른 생리학적으로 허용되는 용매 또는 가소화제 또는 용매 혼합물에 의해 조절될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이는, 한편으로는 이식편이 충분히 빨리 분해되어야 하나 또 한편으로는 이식편의 과속분해가 활성물질의 비조절 방출을 야기할 것이므로, 결정적으로 중요한 것이다. 아세트산 에스테르의 함량은 10% 이하일 수 있으며, 이로써 아세트산 에스테르의 양을 증가시키면 폴리-D,L-락타이드의 분해가 가속화될 것이다. 3일 내지 60일의 반감기에 상응하는 활성물질의 방출후 약 120이 이내에 이식편이 분해되므로 유리하다. 각각의 경우에, 자연히, 방출 및 분해속도가 빠른 것이 유리할 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 의해, 아세트산 에스테르를 첨가하면, 이식편의 분해 속도에 영향을 미치지만 활성물질의 방출에는 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 목적에 적합한 아세트산 에스테르는 아세트산의 알킬 에스테르(예 : 메틸-, 에틸-, n-프로필-, 이소프로필-, n-부틸-, 이소부틸-, 3급-부틸-, m-펜틸-, 2급-펜틸-, 이소펜틸- 및 3급-펜틸에스테르)이다. 에틸 에스테르가 특히 바람직하다.
또다른 양태로는, 본 발명에 따른 이식편은, 예를들면, 폴리(L-락트산), 폴리(D-락트산), 폴리(D,L-락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(L-락트산-코-글리콜산), 폴리(D-락트산-코-글리콜산) 및 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)과 같은 저분자량 중합체를 함유할 수 있다. 폴리(L-락트산) 및 폴리(D,L-락트산)이 바람직하다. 분자량(말단그룹을 적정하여 측정)은 500 내지 5000, 바람직하게는 1500 내지 2500의 범위이다.
이 물질들을 자체로서 또는 아세트산 에스테르와 함께 첨가하면 이식편의 분해 속도를 조절할 수 있게 된다.
활성물질의 방출 속도에는 다음과 같은 여러 가지 방법이 영향을 미칠 수 있다 :
a) 락토오즈 등과 같은 세공형성제를 첨가함으로써,
b) 활성물질의 상태에 의해 (용해, 현탁, 입자 크기),
c) 담체가 취하는 형태에 의해(단일상, 다분산화, 적층화).
담체물질의 분해속도에 영향을 미치는 화합물외에, 본 발명에 따르는 이식편은 또한 활성물질의 방출을 조절할 수 있는 세공형성제 형태의 물질을 함유한다. 본 발명에 따른 적합한 세공형성제는, 예를들면, 약제학적으로 허용되는 수용성 단당류 및 이당류를 포함한다. 락토오즈가 바람직하지만, 포도당, 과당, 크실로즈, 갈락토오즈, 자당, 맥아당, 삭카로즈 및 관련 화합물(예 : 만니톨, 크실리톨 및 솔비톨)도 또한 적합하다. 그밖의 적합한 부형제는 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘의 락테이트, 글리코네이트 또는 석시네이트와 같은 염이다.
담체 물질로부터의 빠르고 즉각적인 활성물질의 방출(이식편을 넣자 마자)은 세공형성제의 방출속도가 활성물질의 방출속도보다 매우 빠를 때 이루어진다. 이는, 예를 들면, 세공형성제(예 : 락토오즈)이 용해도가 우수하고 입자 크기가 작은 경우이다.
활성물질의 지연된 가속 방출은 세공형성제의 용해도가 활성물질의 용해도보다 월씬 작을 때 생기는데, 예를들면, 세공형성제의 수용해도가 불량할 때 발생한다. 활성물질의 지연된 가속 방출은 활성물질의 선형 방출 커브가 장시간의 투여기간에 걸쳐 신뢰할 수 있을 만큼 안정됨을 확신시켜 준다.
상기한 매개 인자들을 이용하여, 개별적으로 조절 가능한 방출속도 및 분해속도를 갖는 이식편을 제조할수 있다.
본 발명에 따르는 단일상 이식편은 로드(rod)형 또는 관형 부분의 형태로 이식하거나 주입할 수 있다. 로드형은 편리하게는 주사 바늘 또는 투관침을 사용하여 삽입할 수 있는 모양이다. 로드형은, 예를들면, 길이가 약 3cm이고 직경이 약 2.8mm일 수 있다.
이하에 기술된 양태가 바람직하다 :
A) 고체 로드
B) 롤링된 필름
C) 케이스에 싸인 로드
D) 관형 부분
E) 케이스에 싸인 관형 부분
본 발명에 따르는 이식편의 모든 양태는 적층된 구조체일 수 있으며, 예를들면, 하기 방법으로 제조할 수 있다.
활성물질은, 예를들면, 용매로서 에틸 아세테이트와 함께 용해된 중합체에 현탁시키고, 본 발명에 따르는 첨가제를 이에 배합시킨다. 필요에 따라, 기타 약제학적 보조제가 활성물질 및 첨가제 이외에 용해된 중합체에 첨가될 수 있다. 이어서, 현탁액의 상층액을 따라 내고 건조시켜 필름을 형성시킨다. 건조 조건은 목적하는 잔류량이 용매가 중합체중에, 일반적으로 1 내지 7%의 양으로 잔류하도록 선택한다. 건조된 필름의 층 두께는 30 내지 1000㎛, 바람직하게는 약 100㎛이다. 이 필름을 생성시키기 위한 기구 및 방법은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며 더 이상의 설명은 필요치 않다. 건조공정은, 필름이 편평하게 유지될 수 있도록, 주의하여(온도 및 진공 습도에 있어서 적은 변화를 주면서 천천히) 수행하여야 함은 말할 필요도 없는 것이다.
다층 필름은 중합체 용액(활성물질과 함께 또는 이의 부재하에)을 재적용하여 수득할 수 있다.
필름을 건조시킨 후, 이를 목적하는 길이의 로드형으로 자른다.
B형 로드는 하나 이상의 롤링된 단층 또는 다층 중합체 필름으로 이루어진 것이다.
본 발명에 따른 B형 이식편은 또한, 필름의 두께가 일반적으로는 30 내지 500㎛, 바람직하게는 70 내지 90㎛로 아주 작으나, 활성물질을 함유하는 필름으로부터 생성된다. 건조후, 필름을 약 3mm 이하의 필요한 직경으로 자르고 롤링시킨 후, 목적하는 길이로 자른다. 로드는 중심에 공간을 포함하도록 롤링시킬 수 있다.
B형 적층체에서, 다수의 필름을 차례로 적층시키거나, 바람직하게는, 차례로 부은 후 롤링하여 로드를 형성시킬 수 있다. 다층 필름을 결합시킴으로써, 활성물질을 용이하게 배합할 수 있고 활성물질의 농도가 상이한 층들을 생성시킬 수 있다. 각각의 층의 방출속도는 상이할 수 있다.
층 순서를 변화시킴은 물론, 먼저 롤링된 코어를 생성시킨 후 다른편에 추가의 필름층을 적용할 수도 있다.
방출 특성이 상이한 필름 층을 사용함으로써, 미리 정한 시간 순서로 상이한 활성물질을 방출할 이식편을 제조할 수 있다. 모든 필름층이 활성물질을 반드시 포함해야 할 필요는 없다.
본 발명에 따르는 B형 이식편을 제조할 때, 필름은, 롤링될 때 비교적 고함량의 잔류 용매(약 10%)를 포함해야 한다. 이는 필름이 취화되는 것을 방지한다. 일단 롤링되면, 로드는 잔류 용매가 목적하는 함량이 되도록 이후에 한번 더 건조시킨다.
C형, D형 및 E형 이식편은 유리하게는 활성물질 및 중합체 또는 공중합체 입상체를, 임의로 첨가제(예 : 폴리락트산), 가소화제(예 : 트리아세틴) 또는 세공형성제(예 : 락토오즈)와 함께 압출 또는 사출 성형하여 생성한다.
케이스에 싸인 C형 및 E형으로부터의 활성물질의 방출은 사용된 구조체에 따라 다양한 양상으로 발생한다. 케이스에 싸인 C형 로드의 코어중에서 현탁된 형태의 활성물질은, 예를들면, 케이스내에서 락토오즈가 용해되어 생성된 세공을 통해 확산된다. 따라서, 결정적적인 방출 인자는 케이스의 하중도 및 락토오즈의 입자크기이다.
활성물질을 함유하는 코체 코어르 함유하고 다공성케이스에 에워싸인 형태인 C형 이식편과는 대조적으로, E형 이식편은 활성물질을 함유하는 중공 원통(튜브)으로 이루어져 있고, 이의 외부 표면은 활성물질에 대해 불침투성인 시드(sheath)로 싸여있다.
E형 이식편에서는, 케이스가 세공을 갖지 않고 불침투성인 한, 관형 부분중의 현탁된 활성물질은 형체(튜브)내의 공간으로만 방출될 수 있다. 이 시스템에서, 시간이 경과함에 따라 길어지는 통로, 즉 확산 경로는, 원통 축으로부터의 거리가 멀어질수록, 더 많은 분절중의 활성물질의 양에 의해 보상된다(참조 : 제1도).
이 경우에 있어서 결정적인 방출인자는, 중합체의 분해 및 하중도 이외에, 관형 이식편의 길이 및 내부 직경과 같은 치수이다. E형 이식편의 경우, 활성물질에 불침투성인 케이스는 또한 생분해성 중합체, 바람직하게는 폴리-D,L-락타이드로 이루어져 있음은 말할 필요도 없는 것이다. 이렇게 형성된 이식편의 주요 장점은 활성물질이 거의 선형 방식으로 방출된다는 것이다.
이러한 형태의 이식편은 또한 외부 필름이, 활성물질을 포함하지 않으며 활성물잴에 불침투성인 층으로 이루어진, 상기한 필름을 기본으로 하여 제조할 수 있다.
지금까지의 발견에 의하면, 용매 방법으로 제조된 이식편(A형 및 B형)은 압출된 부분과는 상이한 분해특성을 지니는 것으로 밝혀졌는데, 즉 압출된 부분은 동일한 중합체 조성을 갖음에도 불구하고 더욱 느리게 분해되는 특성을 지닌다(참조 : 제2도). 이러한 차이는 압출시 비교적 고온 때문에, 소정의 고함량의 잔류 용매를 수득할 수 없다는 사실에 기인한다.
압출 또는 사출 성형으로 제조된 본 발명에 따르는 활성물질 방출시스템(이식편)은 편리하게는 고유점도가 0.15 내지 1.0인 폴리-D,L-락타이드를 기본으로 하여 제조할 수 있다. 저점도(η=0.15)의 중합체는 100℃ 미만의 온도에서도 가공할 수 있는데, 이는 이들에 가해진 약제상의 열적응력에 대해 유리한 점이다.
저점도의 폴리-D,L-락타이드로부터 제조된 이식편은 고점도의 경우(0.3 초과)보다 더욱 빨리 활성물질을 방출할 뿐만 아니라 더욱 빠른 이식편의 분해를 나타내는데, 이는 이식편이 경우에 따라 단 10주후에 분해될 수 있음을 의미한다.
저점도의 폴리-D,L-락타이드는 고점도의 폴리-D,L-락타이드를 부분적으로 가수분해시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 이식편으로부터의 활성물질의 방출은 활성물질을 함유하지는 않으나 활성물질에 대해 투과성인 저분자량 폴리-D,L-락타이드의 추가 피복에 의해 지연될 수 있다. 이는 활성물질이 이실후 바로 초기상으로 너무 빨리 방출되는 것을 방지한다.
적합한 활성물질은 중합체중에서 현탁된 형태, 특히 염화수소 또는 브롬화수소와 같은 염기의 수용성 염형태이다.
또한, 수의학 분야에 있어서는, 하기 열거된 물질 및 화합물 그룹들이 본 발명에 따르는 이식편에 사용될 수 있다.
-분만 유도용 글루코코르티코이드(예 ; 텍사메타손, 베타메타손, 플루메타손, 이의 에스테르 및 유도체),
-발정 동시발생 또는 발정 억제용 제스타젠,
-호흡질환의 치료 및 예방, 유산 및 출산의 억제, 성장 촉진 및 대사 조절용 β2-아드레날린성 화합물(예 ; 클렌부테롤, 에틸 4-(2-3급-부틸아미노-1-하이드록시에틸)-2-시아노-6-플루오로-페닐카바메이트 하이드록시클로라이드, α-[[[3-(1-벤즈이미다졸릴)-1,1-디메틸프로필]-아미노]-메틸-2-플루오로-4-하이드록시-벤질 알코올메탄설포네이트 모노하이드레이트, 1-(4-아미노-3-시아노페닐)-2-이소프로필아미노에탄올), MMA 예방 및 순환성 스트레스 감소용 β-차단제, 장질환 및 저혈당 질환 치료용 및 진정제 용도의 α2-아드레날린성 화합물(예 ; 클로니딘, 2-[2-브로모-6-플루오로페닐이미노]-이미다졸리딘),
-진정제 용도의 벤조디아제핀 및 이의 유도체(예 ; 브로티졸람),
-소염 치료용 소염제(예 ; 멜로시캄),
-출산 촉진용 소마토트로핀 및 기타 펩타이드 호르몬,
-전위에서의 운동 자극용 엔도르핀,
-생장 촉진용 스테로이드 호르몬(천연 및 합성) [예 ; 오에스트라디올, 프로게스테론 및 이의 에스테르 및 합성 유도체(예 ; 드렌볼론)],
-체내 및 체외 기생충 구제용 구충제(예 ; 아베르멕틴),
-에틸레플린 또는 피모벤단과 같은 강심성 및 순환성 물질.
본 발명에 따른 이식편은 호르몬을, 특히 피임용으로 또는 세포억제제로서 투여하는 인간의 약제중에 유용하게 사용할 수 있다.
전신 및 국소 효과 모두를 갖는 활성물질을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 이식편의 바람직한 사용 분야는 국소적 암 치료이다.
하기 실시예에서, 본 발명은 예증을 통해 더욱 상세히 설명될 것이다.
실시예에서, 다음 중합체가 사용된다.
사용된 중합체 물질 :
D,L-폴리락타이드 I[η]=0.1(
Figure KPO00001
)=MW*=123,000
D,L-폴리락타이드 II[η]=2.2(
Figure KPO00002
)=MW=300,000
D,L-폴리락타이드 III=MW=11,500
D,L-폴리락타이드 (MW=2000)
η=고유점도
* 기체상 크로마토그라피로 측정(표준물질 ; 폴리스티렌)
실시예 1
[중합체 분해 인자 ; 공정방법, 입체규칙도, 분자량]
D,L-폴리락타이드 I 25g을 에틸 아세테이트 75g에 용해시키고 완만한 표면에 독터 블레이드(doctor blade)로 펼쳐서 필름을 형성시킨다. 24시간 이상 건조시킨후 250㎛ 두께의 다층 필름이 제조될때까지 이를 2회 또는 3회 반복한다. 이어서, 필름을 소정의 잔류 용매 함량이 수득될때까지 진공하에, 먼저 23℃에서, 이어서 40℃에서 건조시키고, 3×2.5cm 조각으로 절단하여 롤로 만든다(길이 3cm, 직경 2.8mm).
용매법으로 제조된 이식편은, 예를 들면, 완충 용액중에서의 분자량의 감소라는 면에서, 압출하여 제조한 이식편과는 상이한 특성을 갖는데, 즉 이들은 유리하게도 더욱 빨리 분해된다(참보 : 제2도). 중합체의 입체규칙도는 분자량 또는 제한 점도[η]보다 분해 속도에 더 큰 역할을 한다(참조 : 제3도). 시험관내 분해 속도는 생체내에서의 것과 잘 일치한다는 사실은 제4도에서 알 수 있다.
질량의 유의한 감소는 생체내 및 시험관내에서 모두 약 70일후에, 즉 제한 점도[η]가 0.3(100ml/g)으로 감소한 후에 나타난다(참조 ; 제4도).
양, 래트 및 마우스에 이식편을 투여해도 관찰 기간에 걸쳐(140일까지) 어떠한 특별 반응도 나타나지 않았다. 즉, 이식편은 국소적 내성이 양호하다(참조 : 표 1).
용매 방법을 사용하는 대신, 상응하게 구성된 형태의 구조체를 또한 중합체, 활성물질 및 첨가제의 입자를 압출하여 제조할 수 있다(케이스에 싸인 코어).
실시예 2
[중합체 분해 인자 ; 에틸 아세테이트의 잔류량, 폴리락트산의 첨가]
다층 필름 롤을, 배취 I중에서 D,L-폴리락타이드 50%를 D,L-폴리락트산(분자량 : 2000)으로 대체함을 제외하고는 실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조한다.
제6도는, 수성 매질중에서의 분자량의 감소가 1% 함량에 의하지 않고 4 또는 7% 함량의 잔류 에틸 아세테이트에 의해 가속화됨을 나타낸다. D,L-폴리락트산 50%의 첨가는 이점에 있어 매우 뚜렷한 효과를 갖는다.
질량의 감소는 실시예 1에서와 같이 분자량의 감소와 관련이 있다(참조 : 제7조).
실시예 3
(물질 방출 인자 ; 기재의 구조)
D,L-폴리락타이드 II([η]=2.2(100ml/g)) 25g을 에틸 아세테이트 75g에 용해시키고, 메토트렉세이트(MTX) (30㎛≤입자 크기(x)≤60㎛) 5.0g을 상기 용액에서 현탁시키고, 중합체의 상층 및 하층이 활성물질을 포함하지 않는 3층 필름을 실시예 1과 유사하게 0.80mm 두께 층으로 제조한다. 7%의 잔류 용매량을 수득한 후, 다층 필름을 실시예 1과 달리 1×1×10mm의 스트립으로 절단한다.
이러한 종류의 이식편으로부터, MTX는 10 내지 약 60일에 걸쳐, 생체내 및 시험관내 모두에서, 중합체 질량의 어떠한 유의한 감소도 없이 63㎍/일의 일정한 속도로 방출된다(참조 : 제8도).
실시예 4
(물질 방출 인자 ; 락토오즈의 첨가)
D,L-폴리락타이드 II([η]=2.2(100ml/g)) 8.8g을 에틸 아세테이트 45g에 용해시키고 클렌부테롤 · HCl (20㎛≤x≤53㎛) 2.7g을 상기 용액에서 현탁시키고, 실시예 1에서와 같이 3층 필름을 제조한다. 배취 L에서, 추가의 락토오즈(1 내지 5㎛) 25중량%를 중심층을 위한 중합체 용액에 현탁시킨다.
제9도는, 락토오즈를 첨가하면, 수성 매질중에서 클렌부테롤의 방출이 가속화됨으로써 방출 조절방법을 제공함을 나타낸다.
실시예 5
[물질 방출 인자 ; 폴리락트산의 첨가]
실시예 4의 3층 필름 롤을, 25%의 D,L-폴리락타이드 II를 D,L-폴리락트산(분자량 : 2000)으로 대체하여 유사하게 제조한 제제와 비교한다.
수성 매질중에서의 클렌부테롤의 방출도는 폴리락트산의 첨가에 의해 크게 증가되는 반면, 1 내지 4%의 잔류 에틸 아세테이트 함량은 방출특성에 전혀 영향을 미치지 않는다.
따라서, 폴리락트산을, 방출 조절용 첨가제로서 락토오즈와 같이 사용할 수 있다.
실시예 6
(물질 방출 인자 ; 기재의 구조) (E형 이식편)
활성물질을 함유하지 않는 D,L-폴리락타이드 III 및 D,L-폴리락타이드 III 3중량부 및 클렌부테롤(염화수소, 20 내지 53㎛) 1중량부로 이루어진 융합 입자를 90℃(전체 온도)에서 가공하여 이중벽의 튜브를 형성시킨다(이는 적합한 압출기를 사용하거나 사출 성형 모두에 의해 수행할 수 있다). 다음 치수를 갖는 E형 이식편-실시예 6에 따라 제조한-를 중합체의 분해 및 활성물질의 방출에 대해 시험관내에서 시험하는데 사용할 수 있다 : 길이 10mm, 중심 공간의 직경 2mm, 총 직경 5mm ; 활성물질을 함유하지 않고 불침투성인 외부 케이스, 벽면 두께 0.5mm ; 활성물질을 함유하는 내부 튜브, 벽면 두께 1.0mm.
제11도는 반감기가 약 70일인 중합체 괴상이 시험관내에서 거의 선형적으로 분해함을 나타내고 제12도는 클렌부테롤의 거의 선형적으로 방출됨을 나타낸다.
Figure KPO00003

Claims (18)

  1. 약제학적 부형제와 함께 폴리-D,L-락타이드 단독중합체 또는 폴리-D,L-락타이드와 폴리글리콜라이드와의 공중합체(여기서, 폴리글리콜라이드의 함량은 50중량%를 초과하지 않는다)를 기본으로 하는 담체물질과 이에 배합된 활성물질로 이루어진, 활성물질 방출용 생분해성 이식 시스템으로서, 담체 물질이 약제학적으로 허용되는 용매 또는 가소화제로서의 10중량% 이하의 아세트산 에스테르, 60중량% 이하의 저분자량 폴리락트산 및 현탁된 수용성 세공형성제로서의 50중량% 이하의 락토오즈로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 함유함을 특징으로 하는, 활성물질 방출용 생분해성 이식 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 담체물질이 D,L-락타이드와 글리콜라이드와의 공중합체(여기서, 글리콜라이드의 함량은 50중량%를 초과하지 않는다)로 이루어져 있음을 특징으로 하는, 활성물질 방출용 시스템.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 담체 물질이 10중량% 이하의 아세트산 에스테르를 함유함을 특징으로 하는, 활성물질 방출용 시스템.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 담체 물질이 저분자량 폴리락트산, 락토오즈 또는 이들 둘 다를 함유함을 특징으로 하는, 활성물질 방출용 시스템.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단층 또는 다층 구조의 로드(rod) 형태를 취함을 특징으로 하는, 활성물질 방출용 시스템.
  6. 제5항에 있어서, 1층 이상의 필름을 롤링시킴으로써 로드가 형성됨을 특징으로 하는, 활성물질 방출용 시스템.
  7. 제5항에 있어서, 조성이 상이한 다층의 롤링된 필름으로 이루어짐을 특징으로 하는, 활성물질 방출용 시스템.
  8. 제5항에 있어서, 로드가 압출에 의해 제조됨을 특징으로 하는, 활성물질 방출용 시스템.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성물질을 함유하는 중공 원통(튜브) 및 활성물질에 대해 불투과성인 외부 케이스로 이루어져 있어, 활성물질이 원통내 구멍을 통해 방출됨을 특징으로 하는, 활성물질 방출용 시스템.
  10. 활성물질과 첨가제를 함유하는 중합체 용액을 따라 내어 필름을 형성시키고, 이어서 건조시킨 다음 필름을 적합한 스트립으로 절단시킴을 특징으로 하여, 약제학적 부형제와 함께 폴리-D,L-락타이드 단독중합체 또는 폴리-D,L-락타이드와 폴리글리콜라이드와의 공중합체(여기서, 폴리글리콜라이드의 함량은 50중량%를 초과하지 않는다)를 기본으로 하는 담체 물질(담체 물질은 약제학적으로 허용되는 용매 또는 가소화제로서의 10중량% 이하의 아세트산 에스테르, 60중량% 이하의 저분자량 폴리락트산 및 현탁된 수용성 세공형성제로서의 50중량% 이하의 락토오즈로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 함유한다)과 이에 배합된 활성물질로 이루어진 활성물질 방출용 생분해성 이식 시스템을 제조하는 방법.
  11. 활성물질과 첨가제를 함유하는 중합체 용액을 따라 내어 필름을 형성시키고, 잔류 용매 함량이 약 10%로 되도록 건조시킨 다음, 필름을 롤링시켜 로드를 형성시키고, 이어서 로드가 목적하는 잔류 용매량에 이를 때까지 건조시킴을 특징으로 하여, 약제학적 부형제와 함께 폴리-D,L-락타이드 단독중합체 또는 폴리-D,L-락타이드와 폴리글리콜라이드와의 공중합체(여기서, 폴리글리콜라이드의 함량은 50중량%를 초과하지 않는다)를 기본으로 하는 담체 물질(담체 물질은 약제학적으로 허용되는 용매 또는 가소화제로서의 10중량% 이하의 아세트산 에스테르, 60중량% 이하의 저분자량 폴리락트산 및 현탁된 수용성 세공형성제로서의 50중량% 이하의 락토오즈로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 함유한다)과 이에 배합된 활성물질로 이루어진 활성물질 방출용 생분해성 이식 시스템을 제조하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 조성이 상이한 2개 이상의 필름을 롤링시킴으로써 로드가 형성됨을 특징으로 하는 방법.
  13. 중합체, 활성물질 및 첨가제로 이루어진 과립을 케이스에 싸인 튜브 또는 로드의 형태로 압출시키고, 이어서, 목적하는 길이로 절단함을 특징으로 하여, 약제학적 부형제와 함께 폴리-D,L-락타이드 단독중합체 또는 폴리-D,L-락타이드와 폴리글리콜라이드와의 공중합체(여기서, 폴리글리콜라이드의 함량은 50중량%를 초과하지 않는다)를 기본으로 하는 담체 물질(담체 물질은 약제학적으로 허용되는 용매 또는 가소화제로서의 10중량% 이하의 아세트산 에스테르, 60중량% 이하의 저분자량 폴리락트산 및 현탁된 수용성 세공형성제로서의 50중량% 이하의 락토오즈로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 함유한다)과 이에 배합된 활성물질로 이루어진 활성물질 방출용 생분해성 이식 시스템을 제조하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 수의학에서 유용한 활성물질 방출용 시스템.
  15. 제1항에 있어서, 호르몬 또는 세포 성장 억제제가 활성물질로서 함유되어 있음을 특징으로 하는 활성물질 방출용 시스템.
  16. 제11항에 있어서, 조성이 상이한 2개 이상의 필름을 롤링시킴으로써 로드가 형성됨을 특징으로 하는 방법.
  17. 제8항에 있어서, 로드가 외부층을 가짐을 특징으로 하는 활성물질 방출용 시스템.
  18. 제11항에 있어서, 필름을 형성하고 건조시키는 단계에서 추가의 필름층을 추가로 따라내고 건조시킴을 특징으로 하는 방법.
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