DE19920491A1

DE19920491A1 - Medikament zur Therapie der männlichen Infertilität

Info

Publication number: DE19920491A1
Application number: DE1999120491
Authority: DE
Inventors: Claus Rolf; Eberhard Nieschlag
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1999-05-05
Filing date: 1999-05-05
Publication date: 2000-11-16
Also published as: WO2000067733A3; AU4403700A; WO2000067733A2

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von ZNS-stimulierend wirkende Substanzen zur Behandlung von Infertilität bei Männern.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von ZNS-stimulierend wirkende Substanzen zu Behandlung von Infertilität bei Männern.

Unerfüllter Kinderwunsch wird gemäß der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als das Nichteintreten einer Schwangerschaft nach einem Jahr ungeschütztem Ge schlechtsverkehr definiert. In westlichen Ländern besteht bei etwa 40 Prozent der Paare ein unerfüllter Kinderwunsch. Zu etwa 40 Prozent liegt die Ursache allein bei der Frau, bei ca. 20 Prozent ist die Ursache beim Mann zu diagnostizieren, bei 25 Prozent ist die Fertilität beider Partner eingeschränkt, bei den restlichen Patienten ist keine Störung eruierbar (WHO Task Force on the Diagnosis and Treatment of Inferti lity (1987): Int. J. Androl [Suppl 7]). Bei dem größten Teil der Männer besteht eine sogenannte idiopathische Infertilität, d. h. die Ursache der Einschränkung der Eja kulatparameter (Spermienkonzentration, Spermienmobilität, Spermienmorphologie) ist nicht bekannt. Therapeutische kurative Optionen bestehen nicht. Bei einge schränkten Ejakulatatparametern bestehen die einzigen Therapiemöglichkeiten in der Durchführung aufwendiger und auch sehr teurer assistierter Fertilisationsverfah ren, insbesondere der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion mit anschließendem Embryotransfer (< 10 000,00 DM pro Therapieversuch). Mit diesen Therapieverfah ren können Schwangerschaftsraten von 20-35% pro Therapiezyklus erzielt wer den. Es wird davon ausgegangen, daß in etwa 50 Prozent der Fälle nach 3-4 The rapiezyklen ein Kind geboren wird.

Daneben werden zur Therapie der männlichen Infertilität vor allem chemische oder hormonelle Behandlungsmethoden vorgeschlagen. So wird vielfach das Gonadotro pin-Relasing-Hormon eingesetzt bzw. verstärkt verabreicht (EP-A-0 202 569; WO 91/01747 und BE 904522). Dies kann auch in Kombination mit einem humanen Wachstumsfaktor erfolgen, um die Spermienanzahl im Ejakulat zu erhöhen (WO 91/01747). So ist bekannt, daß eine erhöhte Dosis gonadotropischer Hormone bei Vögeln und Säugetieren deren sexuelle Aktivitäten und auch die Spermatogenese steigert (BE 904522). Auch die Aufreinigung des Gonadenregulationsproteins, wel ches u. a. den Reifungsprozeß der Spermien steuert, ist aus der EP-A-0 178 841 bekannt.

Andere Hormone werden ebenfalls zur Behandlung männlicher Infertilität eingesetzt wie z. B.. Testosterone, Papverine u. a. (RO 105546), der Somatotrophin-Releasing- Faktor (EP-A-0 300 982) oder ein Kallikrein-Polypeptid (EP-A-0 297 913). Weitere Therapiemöglichkeiten ergeben sich aus der Verwendung des Leydig-Zellen stimu lierenden Polypeptids (EP-A-0 519 889) oder der Lipidfraktion aus den Cowper bzw. Bartholini-Drüsen, welche die arterielle Muskulatur zu weiten vermag (WO 85/03441).

Daneben existieren auch Anmeldungen, die pflanzliche Inhaltsstoffe zur Behandlung vorschlagen, beispielsweise Rettichextrakt, um die Spermienzahl zu erhöhen (CA-A- 2137219) oder chinesische Medizin (CN-A-1139002). Jedoch ist bei allen genannten Anmeldungen der zelluläre Mechanismus unbekannt bzw. die eigentliche Wirksub stanz nicht näher spezifiziert. Weiterhin konnte bei keiner der in den genannten An meldungen angeführten Substanzen in publizierten kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit idiopathischer Infertilität eine Wirksamkeit nachgewiesen werden.

Es ist ebenfalls bekannt, daß sowohl die spontane Schwangerschaftsrate als auch die Schwangerschaftsrate im Rahmen von Inseminationstherapien nahezu linear mit zunehmender Spermienzahl sowie Spermienbeweglichkeit zunimmt (von der Westerlaken et al., J. Assist. Reprod. Genet. 15 : 359-364 (1998); Wichman et al., Hum. Reprod. 9: 1102-1108 (1994)). In Untersuchungen im Institut für Reproduk tionsmedizin der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster konnte gezeigt werden, daß, wenn zwei oder drei Ejakulate innerhalb kürzester Zeit abgegeben wurden, nur etwa 50% der im Nebenhoden gespeicherten Spermien im ersten Ejakulat nachzu weisen sind, in den folgenden Ejakulaten sind demnach noch nahezu gleichviel Spermien aufzufinden (Cooper et al., Hum, Reprod., 8: 1251-1258 (1993)). Es be steht somit ein großes Potential, durch eine Verbesserung der Ejakulationskraft eine erhöhte Spermienkonzentration zu gewinnen. Da ebenfalls die Spermienbeweglich keit mit zunehmender Speicherdauer im Nebenhoden abnimmt, die älteren Spermien jedoch zuerst ejakuliert werden, kann durch eine verstärkte Ejakulation nicht nur die Spermienzahl, sondern auch die Qualität verbessert werden.

An der Ejakulation sind unterschiedliche hormonelle und sympathische sowie pa rasympathische neuronale Faktoren beteiligt, der exakte Mechanismus ist noch nicht bekannt. So erzeugt das Hypophysenhinterlappenhormon Oxytocin eine Kontraktion der glatten Muskulatur von Hoden, Nebenhoden und Ductus deferens und transpor tiert so beim Orgasmus die Spermien in den Ductus ejaculatorius. Die endgültige Samenexportation (Nebenhoden-, Samenblasen- und Prostatasekret) erfolgt durch Kontraktion der quergestreiften Beckenbodenmuskulatur (Cooper und Yeung, Phy siologie der Spermienreifung und Fertilisation, Nieschlag Behre HM (Hrsg.), Springer Berlin 65-81 (1996)).

In einer plazebokontrollierten Doppelblindstudie mit Oxytocin, das peripher auf die ableitenden Samenwege wirkt, konnte dieser Effekt jedoch nicht bei allen infertilen Männern nachvollzogen werden. Nur bei einem Teil der Patienten konnte eine do sisabhängige Steigerung der Spermienzahl im Ejakulat erreicht werden, bei 50% der Patienten war eine dosisabhängige Abnahme der Spermienzahl festzustellen. Auch wenn in dieser Studie mit diesem peripher wirkenden Hormon nur bei 30% der Pa tienten eine Verbesserung der Ejakulatparameter erzielt werden konnte, zeigt diese Pilotstudie, daß prinzipiell mit einer pharmakologischen Therapie eine Verbesserung der Ejakulation möglich ist.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß durch eine zentralnervöse Stimula tion reproduzierbarer eine Steigerung der Ejakulationsfähigkeit erzielt werden kann, d. h., daß die Verabreichung einer ZNS-stimulierend wirkenden Substanz (nachfol gend auch kurz "Substanz" genannt) orgasmus- und somit fertilitätssteigernd wirkt.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung einer solchen Substanz zur Behandlung der Infertilität bei Männern. Bei der Substanz handelt es sich vorzugs weise um Verbindungen, die über Serotonin-, Dopamin- und/oder NO-Rezeptoren im ZNS wirken (Serotonin und Dopamin sind im ZNS u. a. für die Steuerung der sexu ellen Aktivität zuständig).

Besonders bevorzugte Substanzen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Am phetaminderivate, Antidepressiva, Dopaminagonisten, Nitropräparate und syntheti sche Endorphinagonisten. Besonders geeignete Substanzen zur Behandlung der männlichen Infertilität sind die folgenden Verbindungen:

1. Amphetaminderivate

Derivate von (R,S)-α-Methylphenetylamin, deren Wirkme chanismus nahezu identisch ist, nur die Rezeptorselektivität und damit auch die Ne benwirkungen sind unterschiedlich. Besonders bevorzugte Amphetaminderivate sind Amphitaminil (α-(α-Methylphenetylamino)-α-phenylacetonitril), Dexamphetamin- Sulfat (S)-α-Methylphenethylammonium-Sulfat) und Fenethyllin-Hydrochlorid (7-[2- (α-Methylphenethylamino)ethyl]theophyllin-Hydrochlorid. Hierbei ist Amphetaminil ein Präparat, das zur Therapie der Narkolepsie in Deutschland zugelassen ist. Weiterhin werden unter Amphetaminderivaten im Sinne der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen verstanden, die pharmakologisch amphetaminähnliche Eigenschaften aufweisen. Als Beispiel seien Pemoline (2-Imino-5-phenyl-oxazidinon), Methylpheni date (Methyl α-Phenyl-2-piperidylacetat-Hydrochlorid), Prolintan-Hydrochlorid (1-(α- Propylphenethyl)pyrridin-Hydrochlorid, Mazindol (5-(4-Chlorophenyl)-2,5-dihydro-3H- imidazo[2,1-g]isoindol-5-ol) und Fipexid-Hydrochlorid (1-(4-Chlorophenoxyacetyl)-4- piperonylpiperazin-Hydrochlorid) genannt.

2. Antidepressiva

Als Antidepressiva werden insbesondere nicht-trizyklische Antide pressiva wie z. B. die aus DE-A-20 59 618 bekannten Verbindungen der Formel (I)

oder ihre Säureadditionssalze verwendet, worin X Chlor oder Fluor ist. Besonders bevorzugt ist die Verbindung der Formel I, worin X Chlor ist (Bupropion). Bupropion hydrochlorid ist ein Antidepressivum, das in den USA 1997 als Retard-Präparat zur Zigarettensuchtentwöhung zugelassen wurde.

3. Dopaminacionisten

Besonders bevorzugt sind Apomorphin (5,6,6a,7-Tetrahydro- 6-methyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin-10,11-diol) und die in der EP-B-0 139 393 be schriebenen Pyrimido(4,5-g)chinolin-Verbindungen der Formel (II)

worin
R C_1-3-Alkyl oder Allyl ist;
R¹ NH₂, NHR³ oder NR⁴R⁵ ist;
R²H, CH₃, Cl oder Br ist;
R³ Methyl, Ethyl, n-Propyl oder R⁶-CO ist;
R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Methyl, Ethyl oder n-Propyl sind; und
R⁶ C_1-3 Alkyl oder Phenyl, das mit 1 bis 2 Gruppen ausgewählt ist aus Cl, F, Br, CH₃, C₂H₅, CH₃O, C₂H₅O und CF₃ substituiert sein kann, ist; oder ein pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.

Bevorzugt davon sind die trans-(-)-Stereoisomere der Formel (II) und insbesondere die Verbindung (5aR, 9aR)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-Octahydro-6-propylpyrido[2,3- g]chinazolin-2-amin (Quinelorane). Apomorphin wird zur Zeit als Therapeutikum zur Therapie der Erektilen Dysfunktion (ED) in einer Phase III Studie untersucht.

4. Nitronräparate

Bevorzugte Verbindungen sind Amylnitrit, Nitroglycerin, Isosorbid dinitrat (1,4 : 3,6-Dianhydro-D-glucitol-dinitrat) und 5-Isosorbid-mononitrat (1,4 : 3,6- Dianhydro-D-glucitol-5-nitrat). Charakteristisch für Nitropräparate ist der schnelle Wirkeintritt (Reaktion auf Blutdruckabfall). Alle Nitropräparate weisen den gleichen Wirkmechanismus auf, die Unterschiede sind nur pharmakokinetischer Natur.

Amylnitrit war die erste organische Nitroverbindung, die zur Therapie der koronaren Herzerkrankung eingesetzt wurde. Wegen der luststeigernden Wirkung fand das Präparat besonders in Homosexuellen- sowie in Künstlerkreisen schnell weite Ver breitung.

5. Synthetische Endorphinacionisten bzw. Enkephaline 6. Weitere Substanzen

α-Adrenergen-Rezeptor wirksame Substanzen wie Adrafinil (2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]acetohydroxamsäure) und Deanol (2-Dimethylamino- ethanol)

Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind die unter 1.-4. genannten Substanzen.

Zur Behandlung der Infertilität bei Männern wird dabei eine oder mehrere der ge nannten Substanzen verabreicht. Die verwendete Dosis ist dabei abhängig von dem Körpergewicht und körperliche Beschaffenheit des Patienten und liegt - in Abhän gigkeit von den verwendeten Substanzen im Bereich von 0,1 bis 1000 mg, vorzugs weise von 0,5 bis 500 mg pro Tag. Vorzugsweise liegt die Dosis

- für unter 1. genannte Substanzen bei 10 bis 120 mg, je nach Galentik und Bioäqui valenz bezüglich (R,S)-α-Methylphenetylamin, vorzugsweise von 20 bis 60 mg als einmalige orale Dosis,
- für unter 2. genannte Substanzen bei 200 bis 450 mg, je nach Galentik, vorzugs weise von 450 mg pro Tag über 3 bis 7 Tage,
- für unter 3. genannte Substanzen bei 2 bis 6 mg, vorzugsweise von 4 mg pro Tag über 1 bis 7 Tage,
- für unter 4. genannte Substanzen bei 0,2 bis 20 mg, je nach Substanz, Galentik und Applikationsart, vorzugsweise von 0,2 bis 1,6 mg Nitroglycerin perlingual, bzw. 4 bis 20 mg lsosorbiddinitrat peroral als einmalige orale Dosis,
- für unter 6. genannte Substanzen bei 50 bis 1000 mg, je nach Galenik, vorzugs weise von 50 bis 100 mg pro Tag (Deanol) über 1 bis 7 Tage.

Die Behandlungsdauer für die unter 2., 3., 5. und 6. genannte Substanzen beträgt drei bis sieben Tage, für die unter 1. sowie 4. genannten Substanzen ist eine einmalige Gabe 15 min bis 4 Stunden vor dem geplanten Geschlechtsverkehr bzw. der geplanten Behandlung mittels assistierter Fertilisation ausreichend, die Therapiedauer kann auf drei Tage erweitert werden.

Die Präparate können neben den ZNS-stimulierend wirkenden Substanzen noch weitere pharmakologisch wirksame Verbindungen z. B. peripher die Ejakulation be einflussende wirksame Substanzen wie Oxytocin und peripher wirkende alpha-Re zeptor-Antagonisten wie Terazosin oder Bunazosin und/oder handelsübliche pharmakologisch unbedenkliche Hilfsstoffe wie Talcum, Stärke, Gummi arabicum etc. enthalten.

Die vorstehend definierten ZNS-stimulierend wirkenden Substanzen sind ebenfalls zur Behandlung von Orgasmus-/Ejakulationsstörungen geeignet.

Schließlich betrifft die vorliegende Anmeldung auch ein Verfahren zur Behandlung der Infertilität bei Männern bzw. ein Verfahren zur Behandlung von Orgasmus-/Eja kulationsstörungen, umfassend die Applizierung der vorstehend genannten ZNS stimulierend wirkenden Substanzen.

Claims

1. Verwendung einer ZNS-stimufierend wirkenden Substanz zur Behandlung von Infertilität bei Männern.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die ZNS-stimulierend wirkenden Substanz über Serotonin-, Dopamin- und/oder NO-Rezeptoren wirksam ist.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die ZNS-stimulierend wirkenden Substanz ausgewählt ist aus Amphetaminderivaten, Antidepressiva, Dopaminagoni sten, Nitropräparaten und synthetischen Endorphinagonisten.

4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die ZNS-stimulierend wirkende Substanz ein Amphetaminderivat und insbesondere Amphetaminil oder Pemoline ist.

5. Verwendung gemäß Anpsruch 3, wobei die ZNS-stimulierend wirkende Substanz aus Bupropion und Apomorphin ausgewählt ist.

6. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die ZNS-stimulierend wirkende Substanz ein Nitropräparat, insbesondere Nitroglycerin, das perlingual bzw. peroral zu verab reichen ist, oder Isosorbid-dinitrat, das peroral zu verabreichen ist, ist.

7. Verwendung der in Ansprüchen 1-6 definierten ZNS-stimulierend wirkenden Substanzen zur Behandlung von Orgasmus-/Ejakulationsstörungen.