KR20010113773A - 테트라하이드로피란 유도체 및 치료제로서의 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 화합물은 우울증, 불안증, 통증, 염증, 편두통, 구토 또는 포진후신경통의 치료 및 예방에서 특히 유용하다.
화학식 I
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R9및 R10은 다양한 치환체를 나타내고;
R6은 수소 또는 치환되지 않거나 하이드록시 그룹으로 치환되는 C1-4알킬 그룹이고;
R7은 할로겐, 하이드록시, C2-4알케닐, N3, -NR11R12, -NRaCORb, -OSO2Ra, -(CH2)pNRa(CH2)qCOORb, CORa, COORa, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 부가적인 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로방향족 환(여기서, 헤테로방향족 환은 치환되지 않거나, 모든 치환가능한 위치에서 =O, =S, 할로겐, 하이드록시, -SH, CORa, CO2Ra, -ZNR11R12, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 플루오로C1-4알콕시, 또는 C1-4알콕시 또는 하이드록실 그룹으로 치환되는 C1-4알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 치환된다)이고;
R8은 수소, C1-6알킬, 플루오로C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시 또는 하이드록시C1-6알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
Description
본 발명은 타키키닌(tachykinin) 길항제로서 유용한 테트라하이드로피란 화합물 부류에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명의 화합물은 뉴로키닌 1(NK-1) 수용체 길항제로서 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기식에서,
R1은 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 플루오로C1-6알킬, 플루오로C1-6알콕시, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra,CO2Ra, CONRaRb(여기서, Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타낸다), C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C1-4알콕시로 치환되는 C1-4알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 플루오로C1-6알킬 또는 C1-4알콕시로 치환되는 C1-6알콕시이고;
R3은 수소, 할로겐 또는 플루오로C1-6알킬이고;
R4는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 플루오로C1-6알킬, 플루오로C1-6알콕시, 하이드록시, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb(여기서, Ra및 Rb는 상기 정의된 바와 같다), C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C1-4알콕시로 치환되는 C1-4알킬이고;
R5는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 플루오로C1-6알킬 또는 C1-4알콕시로 치환되는 C1-6알콕시이고;
R6은 수소 또는 치환되지 않거나 하이드록시 그룹으로 치환되는 C1-4알킬 그룹이고;
R7은 할로겐, 하이드록시, C2-4알케닐, N3, -NR11R12, -NRaCORb, -OSO2Ra, -(CH2)pNRa(CH2)qCOORb, CORa, COORa, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 부가적인 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로방향족 환(여기서, 헤테로방향족 환은 치환되지 않거나, 모든 치환가능한 위치에서 =O, =S, 할로겐, 하이드록시, -SH, CORa, CO2Ra, -ZNR11R12, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 플루오로C1-4알콕시 또는 C1-4알콕시 또는 하이드록실 그룹으로 치환된 C1-4알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 치환된다)이고;
R8은 수소, C1-6알킬, 플루오로C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시 또는 하이드록시C1-6알킬이고;
R9및 R10은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, CH2ORc, 옥소, CO2Ra또는 CONRaRb(여기서, Ra및 Rb는 상기 정의된 바와 같고 Rc는 수소, C1-6알킬 또는 페닐이다)이고;
R11은 수소, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, 또는, C1-4알콕시 또는 하이드록실 그룹으로 치환되는 C2-4알킬이거나, R11은 상기 정의된바와 같은 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로방향족 환이고;
R12는 수소, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, 또는, C1-4알콕시 또는 하이드록실 그룹으로 치환되는 C2-4알킬이거나;
R11, R12및 이들이 부착되는 질소 원자는 치환되지 않거나 하이드록시, CORe, CO2Re(여기서, Re는 수소, C1-4알킬 또는 벤질이다), 치환되지 않거나 C1-4알콕시 또는 하이드록실 그룹으로 치환되는 C1-4알킬, 또는 치환되지 않거나 C1-4알콕시 또는 하이드록실 그룹으로 치환되는 C1-4알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 그룹에 의해 치환되는 4 내지 7개 환 원자의 헤테로지방족 환, 또는 상기 정의된 바와 같은 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로방향족 환을 형성하거나, 상기 헤테로지방족 환은 스피로-융합된 락톤 환으로 치환되며, 상기 헤테로지방족 환은 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않을 수 있으며, 헤테로지방족 환은 산소 또는 황 환 원자, 그룹 S(O) 또는 S(O)2, 또는 NH 또는 NRd(여기서, Rd는 치환되지 않거나 하이드록시 또는 C1-4알콕시로 치환되는 C1-4알킬이다) 잔기의 일부가 될 제2 질소 원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있거나,
R11, R12및 이들이 부착되는 질소 원자는 6 내지 12개 환 원자의 비-방향족 아자비사이클릭 환계를 형성하거나,
R11, R12및 이들이 부착되는 질소 원자는 벤젠 환, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 부가적인 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로방향족 환이 이에 융합되는 4 내지 7개 환 원자의 헤테로지방족 환을 형성하고;
Z는 결합, C1-6알킬렌 또는 C3-6사이클로알킬렌이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 1 또는 2이며;
q는 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 부류는,
R7이 할로겐, 하이드록시, C2-4알케닐, N3, -NR11R12, -NRaCORb, -OSO2Ra, -(CH2)pNRa(CH2)qCOORb또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 부가적인 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로방향족 환(여기서, 헤테로방향족 환은 치환되지 않거나, 모든 치환가능한 위치에서 =O, =S, 할로겐, 하이드록시, -SH, CORa, CO2Ra, -ZNR11R12, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 플루오로C1-4알콕시, 또는 C1-4알콕시 또는 하이드록실 그룹으로 치환된 C1-4알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 치환된다)이고;
R11이 수소, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시 또는 하이드록시 그룹으로 치환되는 C2-4알킬이고;
R12가 수소, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시 또는 하이드록시 그룹으로 치환되는 C2-4알킬이거나;
R11, R12및 이들이 부착되는 질소 원자가 치환되지 않거나 하이드록시, CORa, CO2Ra, 또는 C1-4알콕시 또는 하이드록시 그룹으로 치환되는 C1-4알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 그룹에 의해 치환되는 4 내지 7개 환 원자의 헤테로지방족 환을 형성하고, 상기 환은 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않을 수 있으며, 헤테로지방족 환은 산소 또는 황 환 원자, 그룹 S(O) 또는 S(O)2, 또는 NH 또는 NRd(여기서, Rd는 치환되지 않거나 하이드록시 또는 C1-4알콕시로 치환되는 C1-4알킬이다) 잔기의 일부가 될 제2 질소 원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있거나,
R11, R12및 이들이 부착되는 질소 원자가 6 내지 12개 환 원자의 비-방향족 아자비사이클릭 환계를 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I의 화합물의 추가로 바람직한 부류는 R1이 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 또는 CF3인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 부류는 R2가 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 또는 CF3인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또한 바람직한 부류는 R3이 수소, 불소, 염소 또는 CF3인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 부류는 R1이 불소, 염소 또는 CF3인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특히 바람직한 부류는 R2가 수소, 불소, 염소 또는 CF3인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또한 특히 바람직한 부류는 R3이 수소, 불소, 염소 또는 CF3인 화합물이다.
바람직하게는 R1및 R2는 페닐 환의 3 및 5 위치에 존재한다.
보다 바람직하게는 R1은 3-플루오로 또는 3-CF3이다.
보다 바람직하게는 R2는 5-플루오로 또는 5-CF3이다.
보다 바람직하게는 R3은 수소이다.
보다 바람직하게는 R1은 3-F 또는 3-CF3이고, R2는 5-CF3이며 R3은 수소이다.
화학식 I의 화합물의 추가로 바람직한 부류는 R4가 수소인 화합물이다.
화학식 I의 또 다른 바람직한 부류는 R5가 수소, 불소, 염소 또는 CF3인 화합물이다.
바람직하게는 R4는 수소이고 R5는 수소 또는 4-플루오로이다.
R6은 치환되지 않거나 하이드록시로 치환되는 C1-4알킬이다. 특히, R6은 바람직하게는 메틸 또는 하이드록시메틸 그룹이다.
-NR11R12가 치환체 R7로서 또는 R7의 정의 중 헤테로방향족 환 상의 치환체로서 정의되는 경우, R11은 적절하게는 C1-4알킬 그룹, 또는 하이드록시 또는 C1-2알콕시 그룹으로 치환되는 C2-4알킬 그룹일 수 있으며, R12는 적절하게는 C1-4알킬 그룹, 또는 하이드록시 또는 C1-2알콕시 그룹으로 치환되는 C2-4알킬 그룹일 수 있거나, R11및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 결합되어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지노, 또는 C1-4알킬 그룹 또는 하이드록시 또는 C1-2알콕시 그룹으로 치환되는 C2-4알킬 그룹에 의해 질소 원자 상에서 치환되는 피페라지노 그룹을 형성할 수 있다. -NR11R12에 의해 형성되는 특히 바람직한 헤테로지방족 환은 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 N-메틸피페라진이며, 특히 피페리딘이다.
그룹 NR11R12가 두 개의 그룹에 의해 치환되는 4 내지 7개 환 원자의 헤테로지방족 환인 경우, 존재하는 경우, 첫 번째 치환체는 바람직하게는 하이드록시, CO2Re(여기서, Re는 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질이다), 또는 하이드록시에 의해 치환되는 C1-2알킬로부터 선택된다. 존재하는 경우, 두 번째 치환체는 바람직하게는 메틸 그룹이다. 두 개의 치환체가 존재하는 경우, 상기 치환체들은 바람직하게는 헤테로지방족 환의 동일한 탄소 원자에 부착된다.
그룹 NR11R12가 스피로-융합된 락톤 환에 의해 치환되는 4 내지 7개 환 원자의 헤테로지방족 환인 경우, 특히 바람직한 예는이다.
그룹 NR11R12가 4 내지 7개 환 원자의 헤테로지방족 환이고, 상기 환이 이중 결합을 함유하는 경우, 특히 바람직한 그룹은 3-피롤린이다.
그룹 NR11R12가 비-방향족 아자비사이클릭 환계인 경우, 환계는 6 내지 12,및 바람직하게는 7 내지 10개의 환 원자를 함유할 수 있다. 적합한 환은 5-아자비사이클로 [2.1.1]헥실, 5-아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 6-아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥틸, 6-아자비사이클로[3.2.2]노닐, 6-아자비사이클로[3.3.1]노닐, 6-아자비사이클로[3.3.2]데실, 7-아자비사이클로[4.3.1]데실, 7-아자비사이클로[4.4.1]운데실 및 8-아자비사이클로[5.4.1]도데실, 특히 5-아자비사이클로 [2.2.1]헵틸 및 6-아자비사이클로[3.2.1]옥틸을 포함한다.
그룹 NR11R12가 벤젠 환, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 부가적인 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로방향족 환이 이에 융합되는 4 내지 7개 환 원자의 헤테로지방족 환인 경우, 상기 헤테로방향족 환은 바람직하게는 5원 환, 특히 피롤, 이미다졸 또는 트리아졸 환이며, 이의 질소 원자는 바람직하게는 헤테로지방족 환에 포함된다. 상기 융합된 환계의 적합한 예는,및을 포함한다.
특히 적합한 잔기 NR11R12는 NR11R12가 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 및 피페라지노인 것을 포함한다.
R7이 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 부가적인 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 치환되거나 치환되지 않는 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로방향족 환인 경우, 헤테로방향족 환은 피롤, 피리딘, 피라진, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아진, 및 테트라졸로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R7이 이미다졸, 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸로부터 선택되는 그룹인 화합물이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 R7이 이미다졸-1-일 및 1,2,4-트리아졸-1-일로부터 선택되는 그룹인 화합물이다.
R7이 치환되지 않거나 치환되는 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로방향족 환인 경우, 바람직한 치환체는 -ZNR11R12및 C1-2알킬(특히 메틸)이다. R7의 정의에서 헤테로방향족 환 상의 치환체로서 정의된 그룹 -ZNR11R12와 관련하여, Z는 결합이거나 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 그룹일 수 있다. 유리하게는 Z는 결합이거나 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하며 가장 유리하게는 1 또는 2개의 탄소원자를 함유한다. 특히 유리한 그룹 Z는 -CH2-이다. 이러한 예로서, 특히 적합한 잔기 NR11R12는 NR11R12가 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 및 피페라지노인 것을 포함한다. 가장 특히, R7의 정의에서 헤테로방향족 환 상에서 치환체로서 -ZNR11R12는 바람직하게는 CH2N(CH3)2이다.
화학식 I의 화합물의 추가로 바람직한 부류는 R7이 할로겐(특히, 요오드), 하이드록시, 비닐, N3또는 -OSO2Ra(특히, Ra는 메틸이다)인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 부류는 R8이 수소 또는 메틸, 및 특히 수소인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 추가로 바람직한 부류는 n이 1 또는 2, 및 특히 1인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 부류는 R9및 R10중 하나가 수소이고 특히 R9및 R10이 모두 수소 원자인 화합물이다.
본 발명의 화합물 중 한 가지 유리한 그룹은 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
상기식에서,
A1은 불소 또는 CF3이고;
A2는 불소 또는 CF3이고;
A3은 불소 또는 수소이고;
A4는 메틸 또는 하이드록시메틸이며;
R7및 n은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
모든 변수가 화학식 I 또는 모든 치환체에서 1회 이상 일어나는 경우, 각각의 경우에 이의 정의는 모든 다른 경우에서의 이의 정의와는 독립적이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 그룹으로서 또는 그룹의 일부로서 용어 "알킬" 또는 "알콕시"는 상기 그룹이 직쇄 또는 측쇄임을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸 및 t-부틸을 포함한다. 적합한 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "플루오로C1-6알킬" 및 "플로오로C1-6알콕시"는 하나 이상(특히, 1 내지 3개의) 수소 원자가 불소 원자로 교체된 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시 그룹을 의미한다. 유사하게, 용어 "플루오로C1-4알킬"은 하나 이상(특히, 1 내지 3개의) 수소 원자가 불소 원자로 교체된 C1-4알킬 그룹을 의미한다. 특히 바람직한 것은 플루오로C1-3알킬 및 플루오로C1-3알콕시 그룹, 예를 들면, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, OCF3, OCH2CH2F, OCH2CHF2또는 OCH2CF3, 및 가장 특히 CF3, OCF3및 OCH2CF3이다.
본원에서 인용되는 사이클로알킬 그룹은 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낼 수 있다. 적합한 사이클로알킬알킬 그룹은 예를 들면, 사이클로프로필메틸일 수 있다.
유사하게 본원에서 인용되는 사이클로알콕시 그룹은 예를 들면, 사이클로프로폭시 또는 사이클로부톡시일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 그룹으로서 또는 그룹의 일부로서의 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 상기 그룹이 직쇄 또는 측쇄임을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 예는 비닐 및 알릴을 포함한다. 적합한 알키닐 그룹은 프로파길이다.
본원에서 사용되는 경우 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 가장 적합한 할로겐은 불소 및 염소이며, 이중에서 특별한 언급이 없는 한, 불소가 바람직하다.
본 발명의 범위내에서 특정 화합물은,
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-페닐-4-비닐테트라하이드로피란;
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-페닐-4-비닐테트라하이드로피란;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-하이드록시메틸-3-페닐테트라하이드로피란;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(메탄설포닐옥시)메틸-3-페닐테트라하이드로피란;
(2RS,3SR,4SR,8RS)-4-아지도메틸-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-옥시)-3-페닐테트라하이드로피란;
(2RS,3SR,4SR,8RS)-4-아미노메틸-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-에틸)옥시)-3-페닐테트라하이드로피란;
(2RS,3SR,4SR,8RS)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(디메틸아미노)메틸-3-페닐테트라하이드로피란;
(2RS,3SR,4SR,8RS)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(피롤리딘-1-일)메틸-3-페닐테트라하이드로피란;
(2RS,3SR,4SR,8RS)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(1,2,4-트리아졸-1-일)메틸-3-페닐테트라하이드로피란;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(2-하이드록시에틸)-3-페닐테트라하이드로피란;
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(2-메탄설포닐옥시)에틸-3-페닐테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-하이드록시메틸-3-페닐테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(메탄설포닐옥시)메틸-3-페닐테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(2-하이드록시에틸)-3-페닐테트라하이드로피란;
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(2-메탄설포닐옥시)에틸-3-페닐테트라하이드로피란; 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 추가의 특정 화합물은,
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(2-요오도에틸)-3-페닐테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(요오도메틸)-3-페닐테트라하이드로피란;
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(2-요오도에틸)-3-페닐테트라하이드로피란;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-포르밀-3-페닐테트라하이드로피란;
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(2-포르밀메틸)-3-페닐테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-포르밀-3-페닐테트라하이드로피란;
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-카복시메틸-3-페닐테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-카복시-3-페닐테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(4-메틸-4-카복시피페리딘-1-일)메틸-3-페닐테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(4-에톡시카보닐피페리딘-1-일)메틸-3-페닐테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(4-카복시피페리딘-1-일)메틸-3-페닐테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(3-에톡시카보닐-3-메틸피페리딘-1-일)메틸-3-페닐테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R,9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(3-에톡시카보닐-3-메틸피페리딘-1-일)메틸-3-페닐테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(3-카복시-3-메틸피페리딘-1-일)메틸-3-페닐테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R,9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(3-카복시-3-메틸피페리딘-1-일)메틸-3-페닐테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-페닐-4-(1,2,4-트리아졸-3-일)메틸테트라하이드로피란;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-페닐-4-(1,2,4-트리아졸-3-일)메틸테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-페닐-4-(5-메톡시카보닐-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸테트라하이드로피란;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(4-메톡시카보닐-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸-3-페닐테트라하이드로피란; 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염, 특히 산 부가염의 형태로 제조할 수 있다.
약제에서의 용도를 위해서, 화학식 I의 화합물의 염은 비독성 약제학적으로 허용되는 염일 것이다. 그러나, 다른 염들이 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 비독성 약제학적으로 허용되는 염의 제조에서 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들면, 본 발명의 화합물의 용액과 약제학적으로 허용되는 산(예를 들면, 염산, 푸마르산, p-톨루엔설폰산, 말레산, 석신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 카본산, 인산 또는 황산)의 용액을 혼합시킴으로써 형성시킬 수 있는 산 부가염을 포함한다. 아민 그룹의 염은 또한 아미노 질소 원자가 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아르알킬 잔기 같은 적합한 유기 그룹을 갖는, 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 갖는 경우, 적합한 약제학적으로 허용되는 이의 염은 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염; 및 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘 염 같은금속 염을 포함한다.
염은 통상적인 방법으로, 예를 들면, 생성물의 유리 염기 형태를 염이 불용성이 되는 용매 또는 매질 중에서, 또는 진공에서 제거되는 물 같은 용매 중에서 적합한 산 1당량 이상과 반응시키거나, 동결 건조시키거나 적합한 이온 교환 수지 상에서 또 다른 음이온으로 현존하는 염의 음이온을 교환시킴으로써, 형성시킬 수 있다.
본 발명은 이의 범위내에 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 이의 염, 예를 들면, 수화물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 3개 이상의 비대칭성 중심을 가지며, 따라서 에난티오머 로서 및 디아스테레오 이성체 모두로서 존재할 수 있다. 모든 상기 이성체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
바람직한 화학식 I 및 Ia의 화합물은 화학식 Ib 및 Ic에서 나타낸 바와 같이 2-, 3-, 4-, 및 8-위치의 입체화학적 배치를 갖는다:
본원에서 인용된 다양한 치환체의 바람직한 정의는 특별한 언급이 없는 한, 단독으로 또는 혼합하여 사용하여 본 발명의 화합물의 일반 화학식 뿐만 아니라 화학식 Ia, Ib 및 Ic의 화합물의 바람직한 부류에 적용시킬 수 있다는 것은 명백할 것이다.
본 발명은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 화학식 I의 화합물 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 입제, 용제 또는 현탁제, 또는 경구, 비경구 또는 직장내 투여를 위한 좌제, 또는 흡입 또는 살포를 위한 단위 투여형이다. 정제, 환제, 캡슐제 또는 웨이퍼(wafer) 같은 경구 조성물이 특히 바람직하다.
정제 같은 고체 조성물을 제조하기 위해서, 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들면, 통상적인 정제화 성분(예를 들면, 옥수수 전분, 락토오스, 슈크로오스, 솔비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 고무),및 물 같은 다른 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물, 또는 비독성 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성시킨다. 이러한 예비제형 조성물이 균질한 것으로 인용되는 경우, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분배되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제 같은 균일하게 유효한 단위 투여형으로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다. 이후, 이러한 고체 예비제형 조성물을 본 발명의 활성 성분 0.1 내지 약 500㎎을 함유하는 상기된 유형의 단위 투여형으로 세분한다. 신규한 조성물의 정제 또는 환제는 제피되거나 그밖에 조제되어 연장된 효능의 잇점을 제공하는 투여형을 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분 상의 외피의 형태일 수 있다. 상기 두 성분들은 위에서의 붕해에 내성을 제공하여 내부 성분이 십이지장을 온전하게 통과하거나 방출이 지연되게 하는 장층(enteric layer)에 의해 격리될 수 있다. 다양한 물질을 상기 장층 또는 장용제피로서 사용할 수 있으며, 상기 물질은 수 많은 중합체성 산, 및 중합체성 산과 셜락, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트 같은 상기 물질과의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 신규한 조성물이 경구 투여 또는 주사에 의해 도입될 수 있는 액체형은 수용제, 적합한 방향 시럽제, 수성 또는 유성 현탁제, 및 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 낙화생유 같은 식용유를 갖는 방향 유제, 뿐만 아니라 엘릭서제 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다. 수성 현탁제를 위한 적합한 분배 또는 현탁제는 트라가칸트, 아카시아 고무, 알기네이트, 덱스트린, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 겔라틴 같은 합성 및 천연 고무를 포함한다.
주사에 의한 투여용으로 바람직한 조성물은 표면-활성제(또는 습윤제 또는 계면활성제)와 함께, 또는 유제(유중수 또는 수중유 유제로서)의 형태로 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
흡입 또는 취입용 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이의 혼합물 중 용제 및 현탁제, 및 산제를 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 제시된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국부적인 또는 전신계 효과를 위해서 경구 또는 코 호흡기 경로로 투여된다. 바람직하게 멸균된 약제학적으로 허용되는 용매 중 조성물은 불활성 가스를 사용하여 분무시킬 수 있다. 분무된 용제는 분무 장치로부터 직접적으로 흡입되거나, 분무 장치가 마스크, 전색자 또는 간헐적 양압 호흡 장치에 부착될 수 있다. 용제, 현탁제 또는 산제 조성물은 적합한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구적으로 또는 비내로 투여될 수 있다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 과량의 타키키닌, 특히 물질 P 활성의 존재로 인해 특성화되는 광범위하게 다양한 임상적 상태를 치료하는데 유용하다.
따라서, 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 중추 신경계의 다양한 질환을 치료또는 예방하는데 유용하다. 상기 질환은 우울증 같은 기분장애 또는 보다 특히 우울성 장애, 예를 들면, 단일 발작성 또는 재발성 주요 우울성 장애 및 기분저하장애, 또는 양극성 장애, 예를 들면, I형 양극성 장애, II형 양극성 장애 및 순환성기분장애; 불안장애, 예를 들면, 광장공포증을 수반하거나 수반하지 않는 공황장애, 공황장애 병력이 없는 광장공포증, 특정 공포증 예를 들면, 특정 동물 공포증, 사회 공포증, 강박성 장애, 외상 스트레스 후 장애 및 급성 스트레스 장애를 포함하는 스트레스성 장애, 및 일반적인 불안 장애; 정신분열증 및 다른 정신장애 예를 들면, 정신분열형 장애, 정신분열정동장애, 망상장애, 단기 정신병적 장애, 공유정신증적 장애, 및 망상 또는 환각을 수반하는 정신장애; 섬망(delirium), 치매, 및 기억상실, 및 다른 인식 또는 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머질환, 노인성 치매, 알츠하이머 유형 치매, 혈관성 치매, 및 다른 치매들 예를 들면, HIV 질환, 뇌 손상, 파킨슨 질환, 헌팅톤 질환, 픽 질환, 크로이츠펠트-야콥병에 기인하는 치매, 또는 다양한 병인에 의한 치매; 파킨슨 질환 및 다른 추체외로계 운동장애 예를 들면, 약물-유도된 운동장애, 예를 들면, 신경이완제-유도된 파킨슨증, 신경이완제 악성증후군, 신경이완제-유도된 급성 근긴장이상, 신경이완제-유도된 급성 정좌불능증, 신경이완제-유도된 지연성 운동장애 및 약물-유도된 체위성 진전; 알콜, 암페타민(또는 암페타민-유형 물질), 카페인, 인도대마, 코카인, 환각제, 흡입제 및 에어로졸 추진제, 니코틴, 오피오이드, 페닐글리시딘 유도체, 진정제, 최면제 및 불안완화제의 사용으로 인한 물질-관련 장애(이러한 물질-관련 장애는 의존, 남용, 중독, 금단 증상, 중독 섬망, 지속성 치매, 정신장애, 기분장애, 불안장애, 성적기능이상 및 수면장애를 포함한다); 간질; 다운증후군; MS 및 ALS 같은 탈수초 질환 및 다른 신경장애 예를 들면, 말초신경장애 예를 들면, 당뇨성 및 화학요법-유도된 신경장애, 및 포진후신경통, 삼차신경통, 분절신경통 또는 늑간신경통 및 다른 신경통; 및 급성 또는 만성 뇌 혈관 손상으로 인한 뇌혈관 장애 예를 들면, 뇌경색, 거미막하출혈 또는 뇌부종을 포함한다.
타키키닌, 및 특히 물질 P 활성은 또한 침해수용 및 통증과 관련된다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 연 조직 및 말초 손상, 예를 들면, 급성 손상, 골관절염, 류마티스성 관절염, 근골격통, 특히 외상 후 근골격통, 척추통증, 근막동통증후군, 두통, 외음절개통증, 및 화상 통증; 심부 및 내장통, 예를 들면, 심장 통증, 근육통, 눈 통증, 구안 통증(예를 들면, 치통), 복통, 부인과 통증(예를 들면, 월경곤란증, 분만통증); 신경 및 신경근 손상과 관련된 통증, 예를 들면, 말초 신경 질환과 관련된 통증, 예를 들면, 포착성 신경병 및 상완신경적출, 절단, 말초 신경병, 삼차신경통, 비전형적인 안면 통증, 신경근 손상, 및 지주막염; 암 관련 통증, 종종 암성 통증으로 인용됨; 중추 신경계 통증, 예를 들면, 척수 또는 뇌간 손상에 기인하는 통증; 요통; 좌골 신경통; 강직성 척추염; 통풍; 및 반흔 통증을 포함하여 통증이 심한, 질환 및 상태의 예방 또는 치료에서 유용할 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한, 호흡기 질환, 특히 과량의 점액 분비와 관련된 질환, 예를 들면, 만성 폐색성 기도 질환, 기관지폐렴, 만성 기관지염, 낭성 섬유증 및 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 및 기관지연축; 염증 질환, 예를 들면, 염증성 장 질환, 건선, 섬유 조직염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 소양증 및 일광 화상; 알레르기 예를 들면, 습진 및 비염; 과민성 질환, 예를 들면, 옻 과민 반응; 안 질환, 예를 들면, 결막염, 춘계결막염 등; 세포 증식과 관련된 안 질환, 예를 들면, 증식 유리체망막병증; 피부 질환, 예를 들면, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기, 및 다른 습진성 피부염의 치료에서 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 유방암, 신경절모세포종, 및 소세포 폐암 같은 소세포 암종을 포함하는, 신생물 종양의 치료에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 염증성 질환 및 위장(gastrointestinal, GI)관 질환을 포함하는 위장 질환, 예를 들면, 위염, 위십이지장궤양, 위암, 위 임파종, 내장의 신경 조절과 관련된 질환, 궤양성 결장염, 크론씨병, 염증성 장 증후군; 및 급성, 지연성 또는 예기성 구토를 포함하는 구토, 예를 들면, 화학요법, 방사선, 독소, 바이러스성 또는 세균성 감염, 임신, 전정장애(예를 들면, 동요병, 현기증, 어지럼증 및 메니에르병), 수술, 편두통, 두개내압의 변화, 위식도 역류 질환, 산 소화불량, 음식 또는 음료의 과식, 산성 위, 가슴앓이 또는 역류, 흉통, 예를 들면, 발작성, 야간성 또는 음식-유도된 흉통, 및 소화불량에 의해 유도된 구토의 치료에서 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한, 스트레스 관련된 신체 질환; 견수증후군 같은 반사성 교감신경 영양장애; 이식된 조직 거부 같은 면역 역 반응 및 전신성 홍반성 낭창 같은 면역 증강 또는 억제와 관련된 질환; 사이토킨 화학 요법으로부터 초래되는 혈장 일혈, 방광 기능이상, 예를 들면, 방광염, 방광 배뇨근 과반사 및 요실금; 섬유조직 증식성 및 콜라겐 질환, 예를 들면, 피부경화증 및 호산구성 파시올라증; 혈관확장 및 혈관경축 질환에 의해 야기되는 혈류 질환, 예를 들면, 앙기나, 혈관성 두통, 편두통 및 레이노드 질환; 전술된 질환 중 어느 하나로 인한 또는 이와 관련된 통증 또는 침해수용, 특히 편두통에서 통증의 전달; 비만; 신경성 대식증; 및 강박성 식이장애를 포함하는 다른 다양한 질병의 치료에서 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 상기 질환의 합병증의 치료, 특히 수술후 통증, 및 수술후 구역질 및 구토의 합병증의 치료에서 유용하다.
본 발명은 추가로 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 또는 선택적인 양태에 따라서, 본 발명은 과량의 타키키닌, 특히 물질 P와 관련된 생리학적 질환의 치료를 위한 약제 제조에서의 사용을 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 타키키닌을 감소시키는 양의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 과량의 타키키닌, 특히 물질 P와 관련된 생리학적 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 본 발명의 화합물과 특정 질환을 치료하는데 적합한 하나 이상의 다른 약리학적으로 활성인 제제를 혼합하여 전술한 질환 중 하나를 치료하는 것이 바람직할 수 있다. 화학식 I의 화합물과 다른 약리학적으로 활성인 제제(들)는 동시에, 연속적으로 또는 혼합하여 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 우수한 약리학적 특성은 치료에서 적은 투여량으로 이를 사용하여 바람직하지 않은 부작용을 최소화시키는 기회를 제공한다.
과량의 타키키닌과 관련된 질환의 치료에서, 적합한 투여량 수준은 약 0.001 내지 50㎎/㎏/일, 특히 약 0.01 내지 약 25㎎/㎏/일, 보다 특히 약 0.05 내지 약 10㎎/㎏/일이다.
예를 들면, 통감의 신경전달과 관련된 질환의 치료에서, 적합한 투여량 수준은 약 0.001 내지 25㎎/㎏/일, 바람직하게는 약 0.005 내지 10㎎/㎏/일, 및 특히 약 0.005 내지 5㎎/㎏/일이다. 화합물은 1일 당 1 내지 4회의 섭생, 바람직하게는 1일 당 1회 또는 2회의 섭생으로 투여될 수 있다.
구토의 치료에서, 적합한 투여량 수준은 약 0.001 내지 10㎎/㎏/일, 바람직하게는 약 0.005 내지 5㎎/㎏/일, 및 특히 0.01 내지 3㎎/㎏/일이다. 화합물은 1일 당 1 내지 4회의 섭생, 바람직하게는 1일 당 1회 또는 2회의 섭생으로 투여될 수 있다.
정신 질환의 치료에서, 적합한 투여량 수준은 약 0.001 내지 10㎎/㎏/일, 바람직하게는 약 0.005 내지 5㎎/㎏/일, 및 특히 0.01 내지 3㎎/㎏/일이다. 화합물은 1일 당 1 내지 4회의 섭생, 바람직하게는 1일 당 1회 또는 2회의 섭생으로 투여될 수 있다.
특정 치료에서 사용하기 위해서 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 선택된 특정 화합물 또는 조성물 뿐만 아니라 투여 경로, 치료하고자 하는 질환의 특성, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 다양할 것이며, 궁극적으로 주치의의 재량에 따를 것이라는 것은 명백할 것이다.
일반 방법 A에 따라서, 화학식 I의 화합물(n은 1이다)은 화학식 II의 화합물을 화학식 HNR11R12의 적합한 아민과, 또는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같은 헤테로방향족 환을 함유하는 5원 또는 6원 질소 함유 헤테로방향족 환의 부가에 적합한 헤테로방향족 화합물과, 또는 나트륨 아지드 같은 아지드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
LG는 메실레이트 또는 토실레이트 같은 알킬- 또는 아릴설포닐옥시 그룹, 또는 브롬, 염소 또는 요오드 같은 할로겐 원자 같은 적합한 이탈 그룹이다.
각각의 경우, 반응은 바람직하게는 승온, 예를 들면, 40℃ 내지 80℃, 특히 50℃ 내지 60℃ 사이에서 수행된다. 헤테로방향족 화합물과의 반응은 바람직하게는 디메틸포름아미드 같은 적합한 유기 용매의 존재하에서 수행된다. 아지드와의 반응은 바람직하게는 디메틸설폭사이드의 존재하에서 수행된다.
화학식 II의 특히 바람직한 화합물은 그룹 LG가 메실레이트인 것, 즉 R7이그룹 -OSO2CH3인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 일반 방법 B에 따라서, R7이 하이드록시이고 n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물은 n이 0이고 R7이 비닐인 화학식 I의 상응하는 화합물(이후, 화학식 III으로 인용함)을 오존과 반응시킨 후, 나트륨 보로하이드라이드 같은 환원제로 반응시키거나(n이 1이다), 보란·테트라하이드로푸란 착물 같은 환원제와 반응시킨 후, 수산화나트륨 같은 염기의 존재하에서 과산화수소로 반응시켜 상호전환시킴으로써 제조할 수 있다.
또 다른 일반 방법 C에 따라서, 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 AmberlystTM15 같은 수지 촉매, 및 3Å 분자체의 존재하에 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 반응은 편리하게는 실온에서 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄 같은 적합한 용매중에서 편리하게 수행된다.
또 다른 일반 방법 D에 따라서, R6이 메틸 또는 하이드록시메틸인 화학식 I의 화합물은 화학식 VI의 화합물을, (a) (R6이 메틸인 경우) 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트 같은 적합한 용매 중에서 촉매 수소화 조건(예를 들면, H2, 탄소상 Pd(OH)2); 또는 (b) (R6이 하이드록시메틸인 경우) 환원 조건(예를 들면, 보란 또는 BH3·THF) 이후 편리하게는 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 같은 용매 중에서 과산화수소 및 수산화나트륨 같은 염기의 처리하에서 반응시킴으로써 제조할 수있다.
상기식에서,
R7a는 화학식 I과 관련하여 R7에 대해서 정의한 바와 같거나, 보다 바람직하게는, 이의 전구체이다.
R7a가 전구체 그룹(예를 들면, TBDMS-보호된 하이드록실 그룹)인 경우, 탈보호는 편리하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드 같은 유기산으로 처리하여 수행한다.
적합한 방법들에 대한 추가의 상세한 기술은 첨부되는 실시예에서 확인될 것이다.
화학식 II의 화합물은 예를 들면, R7이 하이드록실 그룹인 화학식 I의 상응하는 화합물로부터 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들면, LG가 메실레이트 그룹인 경우, R7이 하이드록실인 화학식 I의 상응하는 화합물은 트리에틸아민 같은 염기의 존재하에서 메탄설포닐 클로라이드와 반응시킬 수 있다.
상기 반응은 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄 같은 용매중에서 편리하게 수행된다.
화학식 III의 화합물은 예를 들면, 상기 일반 방법 C의 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 알콜, 예를 들면, 에탄올 같은 용매 중에서 세륨 클로라이드 6수화물 같은 전이 금속 촉매의 존재하에서 나트륨 보로하이드라이드 같은 통상적인 조건을 사용하거나; 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄 같은 용매중에서 DiBAL을 사용하여 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
R7이 비닐이고, R8이 수소이며 n이 1인 화학식 VII의 화합물은, 화학식 VIII의 화합물을 바람직하게는 구리(I)요오드화물의 존재하에서 비닐MgBr 같은 비닐 그리냐드 시약, 및 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 같은 적합한 용매와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 감온, 예를 들면, -40℃ 이하, 및 바람직하게는 -78℃ 이하에서 수행된다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 X의 화합물을 톨루엔, 피리딘 또는 테트라하이드로푸란이나 이의 혼합물 같은 용매중에서 디메틸티타노센과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 X의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 L-SelectrideTM(리튬-트리-2급-부틸보로하이드라이드)과 반응시킨 후 화학식 XI의 화합물로 처리하여 제조할 수 있다.
상기식에서,
Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소이다.
화학식 V, VIII 및 XI의 화합물은 공지된 화합물이거나 본원에 기술된 것들과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
상기된 일반 방법론은 본 발명의 추가의 화합물을 제조하기 위해서, 당해 분야의 통상적인 숙련자에게 용이하게 명백한 방법들을 사용하여, 변형될 수 있음은 명백할 것이다.
상기 합성 순서 중 어느 하나 동안, 관련된 분자 중 하나에서 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기술된 것과 같은, 통상적인 보호 그룹을 사용하여 달성될 수 있다. 상기 보호 그룹은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거시킬 수 있다.
본 발명의 예시적인 화합물들은 문헌[국제 특허 명세서 WO 제93/01165호]의제36면 내지 제39면에서 제시된 방법으로 시험된다. 상기 화합물은 상기 시험 방법에서 NK1수용체에서 100nM 이하의 IC50을 가져 활성적인 것으로 나타난다.
하기 비-제한적인 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시하기 위한 것이다.
기술 1
3-페닐-4-비닐-3,4,5,6-테트라하이드로피란-2-온
비닐마그네슘 브로마이드(77㎖, 1M THF)를 질소 대기하에서 -78℃에서 테트라하이드로푸란(80㎖) 중 구리(I)요오드화물(7.37g)의 슬러리에 부가한다. 상기 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반시킨 후, -78℃로 다시 냉각시킨다. THF(80㎖) 중 3-페닐-5,6-디하이드로-2-피란[J. Org. Chem. 1967, 32, 2354](4.6g) 및 클로로트리메틸실란(3.28㎖)의 용액을 상기 교반시킨 혼합물에 부가한다. 박막 크로마토그래피는 모든 출발 물질이 반응되었음을 나타낸다. 상기 혼합물을 -78℃에서 암모늄 클로라이드(포화 수용액)로 반응을 종결시키고, 수득된 혼합물을 실온으로 승온시키고 수층이 암청색이 될 때까지 2시간 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 CeliteTM를 통해서 여과하여 모든 불용성 무기물을 제거하고 상기 용액을 에틸 아세테이트(3x100㎖)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 농축하여 황색 오일을 수득한다. 이를 용출제로서 헥산 중 30 내지 40% 에테르를 사용하여 실리카 상에서 정제하여 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물(2:1)로서표제 화합물(4.9g, 정치시켜 결정화됨)을 수득한다. 이러한 혼합물을 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 순수한 시스 이성체를 백색 삼각주상결정으로서 수득한다.
시스 락톤에 대한 시그날:1H NMR(360MHz, CDCl3) δ1.95-2.15(2H, m), 2.91-3.00(1H, m), 3.51(1H, d, J 5.8Hz), 4.59-4.65(2H, m), 4.93-5.00(2H, m), 5.48-5.58(1H, m), 7.17-7.19(2H, m), 7.26-7.35(3H, m).
트랜스 락톤에 대한 시그날:1H NMR(360MHz, CDCl3) δ1.89-1.99(1H, m), 2.10-2.18(1H, m), 2.79-2.85(1H, m), 3.51(1H, d, J 10.3Hz), 4.43-4.57(2H, m), 4.90-5.01(2H, m), 5.66(1H, 헵트, J 17.2, 10.4, 7.0Hz), 7.16-7.20(2H, m), 7.23-7.36(3H, m).
기술 2
트랜스 3-페닐-4-비닐-3,4,5,6-테트라하이드로피란-2-온
테트라하이드로푸란(10㎖) 중 시스- 및 트랜스-3-페닐-4-비닐-5,6-디하이드로피란-2-온의 혼합물(기술 1; 5.25g; 2:1 비율)을 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.2g)과 함께 30분 동안 오일 욕(80℃)에서 가열한다. 냉각시킨 용액을 진공에서 증발시키고 디클로로메탄(50㎖) 중 잔사의 용액을 실리카 겔의 패드를 통해서 여과시킨다. 실리카를 디클로로메탄(50㎖)으로 세척한 후, 혼합한 여액을 증발시켜 건조하여(4.8g, 시스:트랜스 비율 1:19), 추가의 정제 없이 사용한다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ1.99-1.89(1H, m), 2.18-2.10(1H, m), 2.88-2.79(1H, m), 3.50(1H, d, J 10.3Hz), 4.57-4.443(2H, m), 5.03-4.90(2H, m), 5.71-5.63(1H, m), 7.36-7.16(5H, m).
기술 3
트랜스 3-페닐-4-비닐-테트라하이드로피란-2-올
에탄올(21㎖) 중 트랜스 3-페닐-4-비닐-5,6-디하이드로피란-2-온(기술 2; 0.97g)의 냉각시킨(-30℃) 용액에 수(7㎖) 중 세륨 클로라이드 6수화물(1.79g)의 용액을 부가하고 나트륨 보로하이드라이드(0.18g)을 천천히(-20℃ 내지 -30℃의 내부 온도를 유지하기 위해서) 부가한다. -30℃에서 용액을 30분 동안 교반시킨 후, 아세톤(2㎖)을 부가한다. 상기 용액을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배시킨다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고 증발 건조시켜(0.92g) 2,3-시스:트랜스 락톨 이성체의 혼합물(NMR 분석 결과, 대략 30:70)을 수득한다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ1.67-1.80(m), 2.35(d, J 2.0Hz), 2.38(1.6H, dd J 11.4Hz 및 8.3Hz), 2.6(1.9H, m), 2.8(dd J 12.0Hz 및 2.7Hz), 3.2(m), 3.75(m), 4.15(m), 4.24(dd J 12.2Hz 및 3.0Hz), 4.78-4.87(m), 4.95(dt J 17.2Hz 및 1.36Hz), 5.20(dd J 5.8Hz 및 2.9Hz), 5.46-5.57(m), 7.18-7.34(m).
기술 4
벤질 4-메틸피페리딘-4-카복실레이트
(i) N-부톡시카보닐피페리딘-4-카복실산
이소니페코트산(6.42g)을 테트라하이드로푸란:물의 4:1 혼합물(100㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(10.3g) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(11.4g)을 부가하고 실온에서 밤새 교반시킨다. 테트라하이드로푸란을 진공에서 제거하고 잔사를 물(100㎖) 및 에틸 아세테이트(100㎖) 사이에서 분배시키고, 수성상을 에틸 아세테이트(3X75㎖)로 추출한다. 합한 유기물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시킨다. 용액을 여과시키고, 증발 건조시켜 백색 고체의 N-부톡시카보닐피페리딘-4-카복실산(11.6g)을 수득한다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ1.46(9H, s), 1.58-1.71(2H, m), 1.87-1.95(2H, m), 2.45-2.53(1H, m), 2.81-2.90(2H, m), 3.97-4.04(2H, m).
(ii) 벤질 N-부톡시카보닐피페리딘-4-카복실레이트
N-부톡시카보닐-4-피페리딘카복실산(4.6g)을 디메틸포름아미드(20㎖)에 용해시키고 질소 대기하에 위치시킨다. 벤질 브로마이드(2.9㎖) 및 탄산칼륨(8.3g)을 부가하고 60℃에서 3시간 동안 가열한다. 디메틸포름아미드를 진공에서 제거하고 톨루엔(3회)과 함께 공비등시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배시키고 수성상을 에틸 아세테이트(3x100㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시킨다. 용액을 여과하고, 증발 건조시키고, 잔사를 실리카 겔(에틸 아세테이트 5 내지 30%의 증가량을 함유하는 이소헥산으로 용출시킴) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 벤질 N-부톡시카보닐피페리딘-4-카복실레이트(7.68g)를 투명한 오일로서 수득한다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.45(9H, s), 1.61-1.70(2H, m), 1.87-1.94(2H, m), 2.45-2.53(1H, m), 2.77-2.87(2H, m), 23.96-4.06(2H, m), 5.13(2H, s), 7.28-7.38(5H, m).
(iii) 벤질 N-부톡시카보닐-4-메틸피페리딘-4-카복실레이트
벤질 에스테르(5.18g)를 질소 대기하에서 테트라하이드로푸란(40㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각시키고, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(32.5㎖ 톨루엔 중 0.5M)를 내부 온도를 -60℃ 이하로 유지시키면서 적가한다. 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반시키고, 메틸 요오드화물(2.5㎖)을 부가하고 온도를 실온으로 승온시킨다. 물(5㎖)을 부가하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (100㎖) 및 물(100㎖) 사이에서 분배시킨다. 수성층을 에틸 아세테이트(3x60㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 증발 건조시키고, 잔사를 실리카 겔(에틸 아세테이트 2.5 내지 5%의 증가량을 함유하는 이소헥산으로 용출시킴) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일 (3.4g)을 수득한다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(3H, s), 1.33-1.42(2H, m), 1.44(9H, s), 2.05-2.12(2H, m), 2.95-3.03(2H, m), 3.68-3.78(2H, m), 5.14(2H, s), 7.30-7.39(5H, m).
(iv) 벤질 4-메틸피페리딘-4-카복실레이트
Boc-보호된 아민(2.8g)을 디클로로메탄(4㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(2㎖)을 적가하고 반응물을 실온으로 승온시킨다. 1시간 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖) 및 포화 K2CO3(50㎖) 사이에서 분배시킨다. 수성층을 에틸 아세테이트(3x30㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고, 증발 건조시켜 백색 고체(1.91g)를 수득한다.
MS m/z (ES+) 234 (M+H).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(3H, s), 1.40(2H, ddd J 10Hz 10Hz 3.9Hz), 1.98(1H, s), 2.10(2H, dm J 16.5Hz), 2.67(2H, ddd J 10.3Hz 10.3Hz 2.8Hz), 2.91(2H, m), 5.14(2H, s), 7.28-7.39(5H, m).
실시예 1
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-페닐-4-비닐테트라하이드로피란; 및 (2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-3-페닐-4-비닐테트라하이드로피란
디클로메탄(200㎖) 중 트랜스 3-페닐-4-비닐테트라하이드로피란-2-올(기술 3; 15.8g) 및 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에탄올(20g)의 락톨 이성체의 혼합물 용액을 AmberlystTM15 수지(5g) 및 3Å 분자체(15g)와 함께 72시간 동안 교반시킨다. 용액을 여과하고, 증발 건조시키고 잔사를 실리카 겔(디클로로메탄 0 내지 20%의 증가량을 함유하는 이소헥산으로 용출시킴) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
이성체 1
(2R,3S,4R,8R) 3,4-트랜스-2,3-시스(초기 용출) 이성체:1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.45(3H, d J 6.6Hz), 1.75(1H, qd J 12.3Hz 및 4.9Hz), 2.71(1H, dd J 12.0Hz 및 3.1Hz), 3.14(1H, m), 3.76(1H, dd J 11.3Hz 및 4.0Hz), 4.06(1H, td J 13.3Hz 및 2.52Hz), 4.48(1H, d J 3.08Hz), 4.86(2H, m), 4.97(1H, d J 17.2Hz), 5.52(1H, m), 7.27-7.18(7H, m), 7.59(1H, s).
이성체 2 및 3
(미측정된 관련 입체화학적 배치를 갖는 이성체의 대략 1:1 혼합물):1HNMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(3H, d J 6.5Hz), 1.07(3H, d J 6.4Hz), 1.72(4H, m), 2.55(1H, dd J 11.5Hz 및 7.9Hz), 2.62(1H, m), 2.81(1H, dd J 12.0Hz 및 3.2Hz), 3.02(1H, m), 3.60(2H, m), 3.75(1H, td J 11.3Hz 및 3.8Hz), 4.07(1H, dm J 대략 11.4Hz), 4.59(1H, d J 8.0Hz), 4.67(1H, q J 6.41Hz), 4.73(1H, q J 6.4Hz), 4.82-4.97(5H, m), 5.47-5.57(2H, m), 7.20-7.65(12H, m), 7.65(2H, s), 7.71(1H, s), 7.77(2H, s), 7.78(1H, s).
이성체 4
(2R,3R,4S,8R) 3,4-트랜스-2,3-트랜스(후기 용출) 이성체:1H NMR(360MHz, CDCl3) δ1.36(3H, d J 6.6Hz), 1.73-1.67(2H, m), 2.55-2.42(2H, m), 3.62-3.55(1H, m), 4.13(1H, dt J 11.8Hz 및 3.6Hz), 4.23(1H, d J 8.0Hz), 4.77(1H, d, J 2.2Hz), 4.81(1H, 명백한 s), 4.96(1H, q J 6.6Hz), 4.48(1H, m), 6.99-7.02(2H, m), 7.25-7.18(5H, m), 7.66(1H, s).
실시예 2
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-하이드록시메틸-3-페닐테트라하이드로피란
(2R,3S,4S,8R) 2-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸-1-옥시)-3-페닐-4-비닐테트라하이드로피란(3,4-트랜스-2,3-시스; 이성체 1; 실시예 1; 3.95g)을 디클로로메탄(40㎖) 및 메탄올(40㎖)에 용해시킨다. 상기 용액을 불활성 대기하에서 -78℃로 냉각시키고, 용액이 지속적인 청색을 발현할 때까지 용액을 통해 오존을 버블링시킨다. 이후, 상기 용액을 질소로 퍼징한 후 나트륨 보로하이드라이드 (1.68g)를 조심스럽게 부가한다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 증발 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배시키고 유기상을 추가로 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 진공에서 제거한 후, 잔사를 실리카 겔(에틸 아세테이트 5 내지 15%의 증가량을 함유하는 이소헥산으로 용출시킴) 상에서 크로마토그래피로 정제한다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ1.07(1H, t, J 5.4Hz), 1.46(3H, d, J 6.6Hz), 1.66-1.80(1H, m), 1.92-2.00(1H, m), 2.58-2.72(1H, m), 2.75(1H, dd, J 12.0, 3.0Hz), 3.27-3.32(1H, m), 3.48-3.52(1H, m), 3.79(91H, dd, J 11.1, 3.6Hz), 4.06(1H, t app, J 10.8Hz), 4.46(1H, d, J 3.1Hz), 4.89(1H, q, J 6.6Hz), 7.22(2H, s), 7.25-7.29(5H, m), 7.60(1H, s).
실시예 3
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(메탄설포닐옥시)메틸-3-페닐테트라하이드로피란
실시예 2의 화합물(2.63㎎)을 디클로로메탄(20㎖)에 용해시키고 트리에틸아민(1.23㎖)을 부가한다. 메탄설포닐 클로라이드(0.68㎖)을 적가하고 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 물로 세척하고, 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 진공에서 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물(3.18g)을 수득한다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.46(3H, d, J 6.6Hz), 1.79(1H, dddd, J 12.0, 12.0, 12.0, 5.1Hz), 1.98(1H, d br), 2.77(3H, s), 2.77(1H, dd, J 12.0, 3.1Hz), 2.87-2.97(1H, m), 3.78-3.85(2H, m), 4.02-4.10(2H, m), 4.47(1H, d, J 3.1Hz), 4.89(1H, q, J 6.6Hz), 7.20(2H, s), 7.23-7.34(5H, m), 7.60(1H, s).
실시예 4
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-하이드록시메틸-3-페닐테트라하이드로피란
표제 화합물은 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방법으로 실시예 1의 이성체 4로부터 제조한다.
1H NMR(CDCl3, 360MHz): δ1.07(1H, t, J 5.5Hz), 1.37(3H, d J 6.6Hz), 1.63(1H, m), 1.81(1H, dm), 1.97(1H, m), 2.55(1H, dd J 11.6Hz 및 8.4Hz), 3.26(1H, m), 3.40(1H, m), 3.57(1H, td 12.0Hz 및 2.4Hz), 4.18(1H, dm), 4.25(1H, d J 8.4Hz), 4.95(1H, q J 6.6Hz), 7.03(1H, m), 7.18(2H, s), 7.22-7.27(3H, m), 7.66(1H, s).
실시예 5
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(메탄설포닐옥시)메틸-3-페닐테트라하이드로피란
표제 화합물은 실시예 3에서 기술된 것과 유사한 방법으로 실시예 4의 화합물로부터 제조한다.
1H NMR(CDCl3, 360MHz): δ1.37(3H, d J 6.6Hz), 1.73(1H, qd J 11.8Hz 및 4.6Hz), 1.83(1H, dm, J 11.5Hz), 2.2(1H, m), 2.58(1H, dd J 11.7Hz 및 8.3Hz), 2.83(3H, s), 3.56(1H, td J 12Hz 및 2.5Hz), 3.80(1H, dd J 9.8Hz 및 6.8Hz), 3.94(1H, dd J 9.9Hz 및 3.4Hz), 4.17(1H, dm J 11.9Hz), 4.24(1H, d J 8.3Hz), 4.95(1H, q J 6.59Hz), 7.04(2H, m), 7.17(2H, s), 7.27(3H, m), 7.67(1H, s).
실시예 6
(2R,3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(3-에톡시카보닐-3-메틸피페리딘-1-일)메틸-3-페닐테트라하이드로피란; 및
실시예 7
(2R,3R,4R,8R,9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(3-에톡시카보닐-3-메틸피페리딘-1-일)메틸-3-페닐테트라하이드로피란
실시예 5의 화합물(0.2g) 및 에틸 3-메틸피페리딘-3-카복실레이트(기술 4, 0.2g)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열한다. 냉각시킨 잔사를 이소헥산 중에틸 아세테이트(5% 내지 10%)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 두 개의 개별적인 디아스테레오머를 수득한다.
실시예 6(빨리 용출) (2R,3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(3-에톡시카보닐-3-메틸피페리딘-1-일)메틸-3-페닐테트라하이드로피란
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ1.06(3H, s, CH3), 1.23(3H, t, J 7.2Hz), 1.35(3H, d, J 6.6Hz, CH3), 1.4-1.6(5H, m), 1.62-1.79(1H, m), 1.88-1.97(5H, m), 2.33-2.38(2H, m), 2.57-2.69(1H, m), 3.49(1H, brt), 4.08-4.14(3H, m), 4.15(1H, d, J 8.3Hz), 4.93(1H, q, J 6.5Hz), 6.99-7.02(2H, m), 7.15(2H, s), 7.19-7.22(3H, m), 7.65(1H, s).
MS (ES+) m/z 602 (M+H, 100%).
실시예 7(천천히 용출) (2R,3R,4R,8R,9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(3-에톡시카보닐-3-메틸피페리딘-1-일)메틸-3-페닐테트라하이드로피란
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.04(3H, s), 1.27(4H, m), 1.32(3H, d, J 6.6Hz), 1.41-1.47(2H, m), 1.61-1.68(2H, m), 1.82-2.07(6H, m), 2.35(2H, dd J 10.3Hz 및8.3Hz), 2.95(1H, d J 10.7Hz), 3.54(1H td J 10.7Hz 및 2.1Hz), 3.99-4.20(4H, m), 4.96(1H, q J 6.6Hz), 7.02(2H, m), 7.17(2H, s), 7.22-7.26(3H, m), 7.66(1H, s).
MS (ES+) m/z 602 (M+H, 100%).
실시예 8
(2R,3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(3-카복시-3-메틸피페리딘-1-일)메틸-3-페닐테트라하이드로피란
실시예 6의 생성물(0.13g)을 60℃에서 16시간 동안 메탄올(3㎖) 및 4M-NaOH(0.5㎖, 수성)에서 가열한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 증발시켜 메탄올을 제거한다. 용액을 고체 CO2를 부가하여 pH 7.0으로 조정한 후 에틸 아세테이트(3회)로 추출한다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 증발 건조시킨다. 잔사를 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH/CH2Cl2중 농축 수성 NH3(100:10:0.4) 0% 내지 100%의 증가량으로 용출시킴) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ1.09(3H, s), 1.35(3H, d J 6.6Hz), 1.45-1.75(5H, m), 1.90(2H, v 브로드 d J 13.1Hz), 2.0(1H, d J 11.7Hz), 2.1-2.25(3H, m), 2.38(1H, dd J 11.2Hz 및 9.2Hz), 2.75(1H, d J 11.8Hz), 2.90(1H, d J 9.2Hz),3.55(1H, td J 12.1Hz 및 2.2Hz), 4.16(1H dd J 12.0Hz 및 3.1Hz), 4.95(1H q J 6.5Hz), 7.00(2H, m), 7.16(2H, s), 7.25(3H, m), 7.66(1H, s).
CH2Cl2중 유리 염기(78㎎)의 용액에 1M-에테르계 HCl(0.16㎖)을 부가한다. 용액을 증발 건조시키고 염산염으로서의 생성물을 디에틸 에테르로부터 결정화시킨다. 융점 166 내지 167℃.
1H NMR(400MHz, MeOH) δ1.19(3H, s, CH3), 1.33(3H, d, J 6.6Hz, CH3), 1.40(1H, ddd, J 3.9, 3.9, 13.7Hz), 1.60-1.71(2H, m), 1.76-1.81(1H, m), 2.01-2.12(2H, m), 2.45-2.51(2H, m), 2.56(1H, ddd, J 3.0, 3.0, 12.7Hz), 2.72(1H, d, J 13.2Hz), 2.77(1H, d, 12.4Hz), 3.01-3.07(1H, m), 3.24-3.27(1H, m), 3.50(1H, d, J 12.4Hz), 3.69(1H, ddd, J 1.9, 1.9, 12.0Hz), 4.17(1H, dd, J 3.0, 12.0Hz), 4.42(1H, d, J 7.8Hz), 5.04(1H, q, J 6.5Hz), 7.15-7.17(2H, m), 7.24-7.32(3H, m), 7.33(2H, s), 7.74(1H, s).
MS (ES+) m/z 574 (MH+, 100%).
실시예 9
(2R,3R,4R,8R,9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(3-카복시-3-메틸피페리딘-1-일)메틸-3-페닐테트라하이드로피란
실시예 7의 생성물(0.087g)을 실시예 8에 기술된 것과 유사한 방법으로 탈보호시키고 분리시킨다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ1.08(3H, s), 1.35(3H, d J 5.9Hz), 1.54(1H, ddd J 11.1Hz 및 3.6Hz), 1.60(2H, d J 11.7Hz), 1.88(2H, m), 2.0-2.2(4H, m), 2.32(2H, m), 2.87(m), 3.56(td J 11.0Hz 및 1.6Hz), 4.12(2H, m), 4.21(1H, d J 7.5Hz), J 4.94(1H, q J 5.9Hz), 7.01(2H, m), 7.16(2H, s), 7.26(3H, m), 7.66(1H, s).
MS (ES+) m/z 574(MH+, 100%).
CH2Cl2중 유리 염기(74㎎)의 용액에 1M-에테르계 HCl(0.16㎖)을 부가한다. 상기 용액을 증발 건조시키고 염산염으로서의 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨다. 융점 166℃.
실시예 10
(2R,3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시-4-(3-카복시-3-메틸피페리딘-1-일)메틸-3-(4-플루오로페닐)테트라하이드로피란
이는 실시예 8에서 기술된 것과 유사한 방법으로 4-플루오로페닐 그룹을 함유하는 상응하는 중간체로부터 제조된다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ1.16-1.20(3H, s), 1.34(3H, d, J 6.6Hz), 1.37-1.48(1H, m), 1.55-1.84(3H, m), 2.08(2H, t, J 14.0Hz), 2.40-2.63(3H, m),2.69(1H, d, J 13.1Hz), 2.78(1H, d, J 12.4Hz), 3.04(1H, dd, J 13.4, 9.5Hz), 3.46-3.55(1H, m), 3.68(1H, td, J 12.0, 1.9Hz), 4.15(1H, dd, J 11.9, 2.9Hz), 4.37(1H, d, J 7.7Hz), 5.04(1H, q, J 6.5Hz), 7.01(2H, t, J 8.7Hz), 7.16-7.20(2H, m), 7.34(2H, s), 7.76(1H, s).
MS (ES+) m/z 592(MH+, 100%).
실시예 11
(2R,3R,4R,8R,9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(3-카복시-3-메틸피페리딘-1-일)메틸-3-(4-플루오로페닐)테트라하이드로피란
이는 실시예 9에서 기술된 것과 유사한 방법으로 4-플루오로페닐 그룹을 함유하는 상응하는 중간체로부터 제조한다.
MS (ES+) m/z 592(MH+, 100%).
Claims (9)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.화학식 I상기식에서,R1은 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 플루오로C1-6알킬, 플루오로C1-6알콕시, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb(여기서, Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타낸다), C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C1-4알콕시로 치환되는 C1-4알킬이고;R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 플루오로C1-6알킬 또는 C1-4알콕시로 치환되는 C1-6알콕시이고;R3은 수소, 할로겐 또는 플루오로C1-6알킬이고;R4는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 플루오로C1-6알킬, 플루오로C1-6알콕시, 하이드록시, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb(여기서, Ra및 Rb는 상기 정의된 바와 같다), C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C1-4알콕시로 치환되는 C1-4알킬이고;R5는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 플루오로C1-6알킬 또는 C1-4알콕시로 치환되는 C1-6알콕시이고;R6은 수소 또는 치환되지 않거나 하이드록시 그룹으로 치환되는 C1-4알킬 그룹이고;R7은 할로겐, 하이드록시, C2-4알케닐, N3, -NR11R12, -NRaCORb, -OSO2Ra, -(CH2)pNRa(CH2)qCOORb, CORa, COORa, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 부가적인 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로방향족 환(여기서, 헤테로방향족 환은 치환되지 않거나, 모든 치환가능한 위치에서 =O, =S, 할로겐, 하이드록시, -SH, CORa, CO2Ra, -ZNR11R12, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 플루오로C1-4알콕시 또는 C1-4알콕시 또는 하이드록실 그룹으로 치환된 C1-4알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 치환된다)이고;R8은 수소, C1-6알킬, 플루오로C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시 또는 하이드록시C1-6알킬이고;R9및 R10은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, CH2ORc, 옥소, CO2Ra또는 CONRaRb(여기서, Ra및 Rb는 상기 정의된 바와 같고 Rc는 수소, C1-6알킬 또는 페닐이다)이고;R11은 수소, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시 또는 하이드록실 그룹으로 치환되는 C2-4알킬이거나, R11은 상기 정의된 바와 같은 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로방향족 환이고;R12는 수소, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시 또는 하이드록실 그룹으로 치환되는 C2-4알킬이거나;R11, R12및 이들이 부착되는 질소 원자는 치환되지 않거나 하이드록시, CORe, CO2Re(여기서, Re는 수소, C1-4알킬 또는 벤질이다), 치환되지 않거나 C1-4알콕시 또는 하이드록실 그룹으로 치환되는 C1-4알킬, 또는 치환되지 않거나 C1-4알콕시 또는 하이드록실 그룹으로 치환되는 C1-4알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 그룹에 의해 치환되는 4 내지 7개 환 원자의 헤테로지방족 환, 또는 상기 정의된 바와 같은 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로방향족 환을 형성하거나, 상기 헤테로지방족 환은 스피로-융합된 락톤 환으로 치환되며, 상기 헤테로지방족 환은 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않을 수 있으며, 헤테로지방족 환은 산소 또는 황 환 원자, 그룹 S(O) 또는 S(O)2, 또는 NH 또는 NRd(여기서, Rd는 치환되지 않거나 하이드록시 또는 C1-4알콕시로 치환되는 C1-4알킬이다) 잔기의 일부가 될 제2 질소 원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있거나,R11, R12및 이들이 부착되는 질소 원자는 6 내지 12개 환 원자의 비-방향족 아자비사이클릭 환계를 형성하거나,R11, R12및 이들이 부착되는 질소 원자는 벤젠 환, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 부가적인 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로방향족 환이 이에 융합되는 4 내지 7개 환 원자의 헤테로지방족 환을 형성하고;Z는 결합, C1-6알킬렌 또는 C3-6사이클로알킬렌이고;n은 0, 1 또는 2이고;p는 1 또는 2이며;q는 1 또는 2이다.
- 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.화학식 Ia상기식에서,A1은 불소 또는 CF3이고;A2는 불소 또는 CF3이고;A3은 불소 또는 수소이고;A4는 메틸 또는 하이드록시메틸이며;R7및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 제1항에 있어서,(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(메탄설포닐옥시)메틸-3-페닐테트라하이드로피란;(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-하이드록시메틸-3-페닐테트라하이드로피란;(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(메탄설포닐옥시)메틸-3-페닐테트라하이드로피란;(2R,3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(3-에톡시카보닐-3-메틸피페리딘-1-일)메틸-3-페닐테트라하이드로피란;(2R,3R,4R,8R,9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(3-에톡시카보닐-3-메틸피페리딘-1-일)메틸-3-페닐테트라하이드로피란;(2R,3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(3-카복시-3-메틸피페리딘-1-일)메틸-3-페닐테트라하이드로피란;(2R,3R,4R,8R,9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(3-카복시-3-메틸피페리딘-1-일)메틸-3-페닐테트라하이드로피란;(2R,3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(3-카복시-3-메틸피페리딘-1-일)메틸-3-(4-플루오로페닐)테트라하이드로피란; 및(2R,3R,4R,8R,9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)옥시)-4-(3-카복시-3-메틸피페리딘-1-일)메틸-3-(4-플루오로페닐)테트라하이드로피란으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 2-, 3-, 4- 및 8-위치의 입체화학적 배치가 화학식 Ib 및 Ic에 나타낸 바와 같은 화합물.화학식 Ib화학식 Ic
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료용 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물.
- 타키키닌을 감소시키는 양의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 통증 또는 염증, 편두통, 구토, 포진후신경통, 우울증 또는 불안증을 치료하거나 예방하기 위한 방법.
- 통증 또는 염증, 편두통, 구토, 포진후신경통, 우울증 또는 불안증을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- (A) n이 1인 경우, 화학식 II의 화합물을 화학식 HNR11R12의 적합한 아민, 제1항에서 정의된 바와 같은 5원 또는 6원 질소 함유 헤테로방향족 환의 부가에 적합한 헤테로방향족 화합물, 또는 아지드와 반응시키거나;(B) R7이 하이드록시이고 n이 1 또는 2인 경우, n이 0이고 R7이 비닐인 화학식 I의 상응하는 화합물(이후, 화학식 III의 화합물로 인용함)을, 오존과 반응시킨 후 환원제와 함께 반응시키거나, 환원제와 반응시킨 후 염기의 존재하에서 과산화수소와 함께 반응시켜 상호전환시키거나;(C) 수지 촉매의 존재하에서 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물을 반응시키거나;(D) R6이 메틸 또는 하이드록시메틸인 경우, 화학식 VI의 화합물을, (a) (R6이 메틸인 경우) 촉매 수소화 조건하에서, 또는 (b) (R6이 하이드록시메틸인 경우) 환원 조건 후 과산화수소 및 염기로 처리하는 조건하에서 반응시키며;각각의 공정 후, 경우에 따라서 존재하는 모든 보호 그룹을 제거하며,화학식 I의 화합물이 에난티오머 또는 디아스테레오 이성체의 혼합물로서 수득되는 경우, 임의로 혼합물을 분해하여 목적하는 에난티오머를 수득하고/하거나,바람직한 경우, 수득되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하여, 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법.화학식 II화학식 III화학식 IV화학식 V화학식 VI상기식에서,LG는 적합한 이탈 그룹이고,R7a는 제1항과 관련하여 R7에 대하여 정의한 바와 같거나, 이의 전구체이다.
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