BG105859A

BG105859A - Тетрахидропиранови производни и тяхното използване като терапевтични вещества

Info

Publication number: BG105859A
Application number: BG105859A
Authority: BG
Inventors: Simon OWEN; Eileen SEWARD; Christopher Swain; Brian WILLLIAMS
Original assignee: Merck Sharp & Dohme Limited
Priority date: 1999-03-19
Filing date: 2001-08-30
Publication date: 2002-04-30
Also published as: EA200100902A1; DE60004504D1; CA2367985A1; DE60004504T2; PE20001556A1; EP1165540B1; CO5150225A1; HUP0200441A2; NO20014529L; WO2000056727A1; US6458830B1; AU746251B2; SK13322001A3; WO2000056728A1; AU3304200A; NO20014529D0; KR20010113773A; EE200100491A; CN1344264A; BR0009127A

Abstract

Съединенията се използват по-специално при лечение или профилактика на депресия, чувство на мъчително безпокойство, болка, раздразнение, мигрена, повръщане (емезис) или постхерпетична невралгия. Те имат формула@@в която R1, R2, R3, R4, R5, R9 и R10 означават различни заместители; R6 означава водород или С1-4 алкилна група, която по избор е заместена с хидроксилна група; R7 е халоген, хидрокси, С2-4 алкенил, N3, -NR11R12, -NRaCORb, -OSO2Ra, -(CH2)pNRa(CH2)qCOORb, CORa, COORa или петчленен или шестчленен азотсъдържащ хетероароматен пръстен, който по избор съдържа 1, 2 или 3 допълнителни хетероатома, избрани от N, O или S. Пръстенът е заместен по избор при всяка една позиция за заместване със заместител, избран от =O, =S, халоген, хидрокси, -SH, CORa, CO2Ra, ZNR11R12, C1-4 алкил, хидрокси С1-4 алкил, флуор С1-4 алкил, С1-4 алкокси, флуор С1-4 алкокси или С1-4 алкокси, заместен с С1-4 алкокси или хидроксилна група; R8 представлява водород,С1-6 алкил, флуор С1-6 алкил, хидрокси, С1-6 алкокси или хидрокси С1-6 алкил; и n е нула, 1 или 2. Изобретението се отнася и до фармацевтично приемлива сол на посочените съединения.

Description

Област на приложение

Това изобретение се отнася до един клас на © тетрахидропиранови съединения, които са полезни като антагонисти на тахикинин. По-специално, съединенията на изобретението са полезни като антагонисти на неврокининовия рецептор 1 (NK-1).

Техническа същност на изобретението

Настоящото изобретение осигурява съединения е формула (I):

• · · където

R означава водород, халоген, С_Ь6 алкил, С_Ь6 алкокси, флуор С_ь6 алкил, флуор С_Ь6 алкокси, С₃.₇ циклоалкил, С3.7 циклоалкил алкил, NO₂, CN, SR^a, SOR^a, SO2R^a, CO2R^a, CONR^aR^b, C2-6 алкенил, алкинил или C].4 алкил, заместен c Q.4 алкокси, при което R^a и R^b независимо един от друг означават водород или СГ4 алкил;

R² е водород, халоген, С_Ь6 алкил, флуор алкил или Ο]_₆ алкокси, заместен с С_Ь6 алкокси;

R⁴ е водород, халоген, С_ь6 алкил, С_ь6 алкокси, флуор С_Ь6алкил, флуор Ci_₆ алкокси, хидрокси, NO₂, CN, SR^a, SOR^a, SO2R^a, CO2R^a, CONR^aR^b, C2_₆ алкенил, C2.₆ алкинил или C₁₄алкил, заместен c алкокси, при което R u R са дефинирани както преди;

R⁵ е водород, халоген, алкил, флуор С_Ь6 алкил или С].₆ алкокси, заместен с С_Ь6 алкокси;

R⁶ представлява водород или С_Ь4 алкил, заместен по избор с хидроксилна група;

© R⁷ представлява халоген, хидрокси, С2.4 алкенил, Ν3, NRⁿR¹², -NR^aCOR^b, -OSO2R^a, -(CH2)p NR^a(CH2)_qCOOR^b, COR^a, COOR^huau петчленен или шестчленен азотсъдържащ хетероароматен пръстен, който по избор съдържа 1,2 или 3 допълнителни хетероатома, избрани от N, О или S, който хетероароматен пръстен е заместен по избор при всяка една коя да е позиция за заместване със заместител, избран от =О, = S, халоген, хидрокси, -SH, COR^a, CO2R^a, ZNR¹¹R¹², См алкил, хидрокси С_м алкил, флуор С_ь4 алкил, С_Ь4 алкокси, флуор С_г4 алкокси или С_Ь4алкокси, заместен с С_Ь4 алкокси или хидроксилна група;

• · • ·· ·· ···· · • · · ···· · ··· • · ···· · ·· • · ··· ·· ··· ·· ·· · · ·· · · ·· ·· ·· ·· ·· ··♦ g

R означава водород,, 0_μ6 алкил, флуор Ο_μ6 алкил, хидрокси, С_Ь6 алкокси или хидрокси С_Ь6 алкил;

R⁹ и R¹⁰ означават независимо един от друг водород, халоген, С].6 алкил, CH2OR^c, оксо, CO2R^a или CONR^aR^b , където R^a и R^b са дефинирани както преди и R^cпредставлява водород, С_Ь6 алкил или фенил;

R¹¹ е водород, С_м алкил, С3.7 циклоалкил,

Сз_₇ циклоалкил С_Г4 алкил, алкил, заместен с Cj.₄ алкокси _ 1 -1 или хидроксилна група, или R е петчленен или шестчленен • азот-съдържащ хетероароматен пръстен, който е дефиниран както преди;

R¹² е водород или С_Ь4 алкил, С3.7 циклоалкил, Сз_₇циклоалкил С_м алкил или алкил, заместен с С₁₄ алкокси или хидроксилна група;

или R¹¹, R¹² и азотния атом, към който те са прикрепени, образуват един хетероалифатен пръстен от 4 до 7 пръстенни атома, по избор заместен с една или две групи, избрани от хидрокси, COR^c, CO2R^e, Cb4 алкил, заместен по избор с С_м алкокси или хидроксилна група, или 0 алкокси, заместен по избор с алкокси или хидроксилна група, или петчленен или шестчленен азотсъдържащ хетероароматен пръстен, който е дефиниран както преди, или гореспоменатият хетероалифатен пръстен е заместен със спиро кондензиран лактонен пръстен, и гореспоменатият хетероалифатен пръстен по избор съдържа двойна връзка, като хетероалифатният пръстен по избор може да съдържа пръстеннен кислороден или серен атом, една група S(O) или S(O)₂ или втори азотен атом, който ще бъде част от NH или NR^d частта, като R^d ft··· ·♦

e Cj.₄ алкил, заместен по избор с хидроксил или С_ь4 алкокси и R^e е водород, алкил или бензил;

или R¹¹, R¹² и азотния атом, към който те са прикрепени, образуват една неароматна азабициклична пръстенна система от 6 до 12 пръстенни атома;

или R¹¹, R¹² и азотния атом, към който те са прикрепени, образуват един хетероалифатен пръстен от 4 до 7 пръстенни атома, към който е кондензиран бензенов

пръстен или петчленен или шестчленен азотсъдържащ © хетероароматен пръстен, който по избор съдържа 1,2 или 3 допълнителни хетероатома, избрани от N, О или S;

Z означава една връзка, С_ь6 алкилен ил Сз.₆ j циклоалкилен;

п е нула, 1 или 2;

pel или 2; и q е 1 или 2;

и фармацевтично приемлива тяхна сол.

: Един предпочитан клас на съединения с формула (I) е > този, при който:

© R⁷ означава халоген, хидрокси, алкенил, N3, NR^UR¹², -NR^aCOR^b, -OSO2R^a, -(CH2)pNR^a(CH2)_qCOOR^b, COR^a, COOR^a или петчленен или шестчленен азотсъдържащ хетероароматен пръстен, който по избор съдържа 1, 2 или 3 допълнителни хетероатома, избрани от N, О или S, който хетероароматен пръстен е заместен по избор при всяка една коя да е позиция за заместване със J заместител, избран от =О, = S, халоген, хидрокси, - SH, | COR^a, CO2R^a, ZNRⁿR¹², Cw алкил, хидрокси C_w алкил,

Ι флуор алкил, алкокси, флуор алкокси или

Ι алкокси, заместен с С_1Л алкокси или хидроксилна група;

R¹¹ е водород или Ο_Μ алкил, С3.7 циклоалкил, Сз_₇циклоалкил С_Ь4 алкил или С2.₄ алкил, заместен с 0_μ4 алкокси или хидроксилна група;

R¹² е водород или С_Ь4 алкил, С₃.₇ циклоалкил, С₃.₇циклоалкил алкил или алкил, заместен с Cj.₄ алкокси или хидроксилна група;

или R¹¹, R¹² и азотния атом, към който те са прикрепени, образуват един хетероалифатен пръстен от 4 до 7 пръстенни атома, по избор заместен с една или две групи, избрани от хидрокси, COR^a, CO2R^a или СЬ4 алкокси, заместен по избор с С_Ь4 алкокси или хидроксилна група и гореспоменатият пръстен по избор съдържа двойна връзка, като пръстенът по избор може да съдържа пръстеннен кислороден или серен атом, една група S(O) или S(O)₂ или втори азотен атом, който ще бъде част от NH или NR^dчастта, като R^d е С_Ь4 алкил, заместен по избор с хидроксил или Ο_μ4 алкокси;

или R¹¹, R¹² и азотния атом, към който те са прикрепени, образуват една неароматна азабициклична пръстенна система от 6 до 12 пръстенни атома.

Един допълнителен предпочитан клас на съединения с формула (I) е този, при който R¹ е водород, С_Ь4 алкил, С_ь4алкокси, халоген или CF₃.

Един друг предпочитан клас на съединения с формула (I) е този, при който R е водород, С_Ь4 алкил, С_х_₄ алкокси, халоген или CF₃.

Също така предпочитан клас на съединения с формула (I) е този, при който R е водород, флуор, хлор или CF₃.

Особено предпочитан клас на съединения с формула (I) е този, при който R¹ е флуор, хлор или CF₃.

···· ··

Един друг особено предпочитан клас на съединения с формула (I) е този, при който R² е водород, флуор, хлор или CF₃.

Също така особено предпочитан клас на съединения с формула (I) е този, при който R³ е водород, флуор, хлор или CF₃.

За предпочитане, R и R са при позиция 3 и 5 във фенилния пръстен.

За по-предпочитане, R¹ е З-флуор или 3-CF₃.

За по-предпочитане, R² е 5-флуор или 5-CF₃.

За по-предпочитане, R е водород.

За най-предпочитане, R е З-флуор или 3-CF₃, R е 5-CF₃и R³ е водород.

Един друг предпочитан клас на съединения с формула (I) е този, при който R⁴ е водород.

Друг предпочитан клас на съединения с формула (I) е този, при който R⁵ е водород, флуор, хлор или CF₃.

За предпочитане, R⁴ е водород и R⁵ е водород или 4флуор.

За предпочитане, R⁶ е С_Ь4 алкил по избор, заместен с хидроксил. По-специално, R⁶ е за предпочитане метилна или хидроксиметилна група.

В случаите, при които NR R е дефиниран като заместиел R⁷ или като заместител в хетероароматен пръстен при определянето на R⁷, тогава R¹¹ може подходящо да бъде С_Ь4 алкилна група или С_Ь4 алкилна група, заместена с хидроксилна или Q.2 алкоксилна група или алкилна група, заместена с хидроксилна или С_ь2 алкоксилна група или RⁿuR¹² може да бъдат така свързани, щото заедно с азотния атом, към който са прикрепени, да образуват ацетидилна, пиролидинилна, пиперидинилна, морфолино, тиоморфолино, пиперазино или , пиперазино група, заместена при азотния атом с С_Ь4 алкилна група или С2.4 алкилна група, заместена с хидроксилна или С_ь2алкоксилна група. Особено предпочитани хетероалифатни пръстени, образувани от NRⁿR¹² са ацетидин, пиролидин, пиперидин, пиперазин и N-метилпиперазин, и ососбено пиперидин.

В случаите, при които NRⁿR¹² представя хетероалифатен пръстен от 4 до 7 пръстенни атома, заместен от две групи, първият заместител, където присъства, за предпочитане е избран от хидрокси, CO2R^e (R^eе водород, метил, етил или бензил), или Сь4 алкил, заместен е хидроксилна група. Където присъства, вторият заместител е за предпочитане метилна група. Където присъстват два заместителя, гореспоменатите заместители са за предпочитане свързани към един и същ въглероден атом от хетероалифатния пръстен.

В случаите, при които NRⁿR¹² представя хетероалифатен пръстен от 4 до 7 пръстенни атома, заместен от спиро-кондензиран лактонов пръстен, специално предпочитан пример е:

В случаите, при които NRⁿR¹² представя хетероалифатен пръстен от 4 до 7 пръстенни атома и ·· ·· ·· · гореспоменатият пръстен съдържа двойна връзка, особено предпочитана е 3-пиролинова група.

В случаите, при които NR¹¹R¹² представя неароматна азабициклична пръстенна система, като подобна система може да съдържа между 6 и 12, и за предпочитане между 7 и 10, пръстенни атома. Подходящите пръстени включват

5- азабицикло[2.1.1 .]хексил, 5-азабицикло[2.2.1 .]хептил,

6- азабицикло[3.2.1.]октил, 2-азабицикло[2.2.2.]октил,

6-азабицикло[3.2.2.]нонил, 6-азабицикло[3.3.1.]нонил,

6- азабицикло[3.3.2.]децил, 6-азабицикло[4.3.1.]децил,

7- азабицикло[4.3.1.]децил, 7-азабицикло[4.4.1.]ундецил и

8- азабицикло[5.4.1.]додецил, специално 5азабицикло[2.2.1.]хептил и

6-азабицикло[3.2.1.]октил.

В случаите, при които NRⁿR¹² означава един хетероалифатен пръстен от 4 до 7 пръстенни атома, към който е кондензиран бензенов пръстен или петчленен или шестчленен азотсъдържащ хетероароматен пръстен, който по избор съдържа 1, 2 или 3 допълнителни хетероатома, избрани от N, О или S, то този хетероароматен пръстен, за предпочитане е петчленен пръстен, по-специално пиролов, имидазолов или триазолов пръстен, като техният азотен атом, за предпочитане е включен в хетероалифатен пръстен. Подходящите примери за подобни кондензирани пръстенни системи обхващат

/ —N N^ⁿ .	/—О^1и —N	ЬК γΎ и —N N-М
\___/	\__7

Особено подходящите NRⁿR¹²4acmu включват тези, при които NRⁿR¹²e аминно, метиламино,диметиламино, диетиламино, азетидино, пиролидино, пиперидино, морфолино и пиперазино.

В случаите, при които R⁷ означава заместен по избор петчленен или шестчленен азотсъдържащ хетероароматен пръстен, които по избор съдържа 1, 2 или 3 допълнителни хетероатома, избрани от N, О или S, хетероароматният пръстен е избран от пирол, пиридин, пиразол, имидазол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пиразин, пиримидин,пиридазин, тризол, оксадиазол, тиадиазол, триазин и тетразол.

Предпочитаните съединения от настоящото изобретение са тези, при които R е група, избрана от имидазол, 1,2,3-триазол и 1,2,4-триазол.

Особено предпочитани съединения от настоящото изобретение са тези, при които R⁷ е група, избрана от имидазол-1-ил и 1,2,4-триазол-1-ил.

В случаите, при които R⁷ означава заместен по избор петчленен или шестчленен азот-съдържащ хетероароматен пръстен, предпочитани заместители са -ZNR¹¹R¹²u алкил (специално метил). По отношение на групата ZNR R , дефинирана като заместител в хетероароматен пръстен при определянето на R⁷ , Z може да бъде една връзка или линейна, разклонена или циклична група. За предпочитане, Z е една връзка или съдържа 1 до 4 въглеродни атома и за най-предпочитане, 1 до 2 въглеродни атома. Една особено предпочитана Z група е -СН₂-. В този случай, особено подходящите ZNRⁿR¹²части включват тези, при които ZNRⁿR¹² е аминно, ···· ·· ·· метиламино, диметиламино, диетиламино, азетидино, пиролидино, пиперидино, морфолино и пиперазино. Най-специално, ZNRⁿR¹² като заместител в хетероароматен пръстен при определянето на R⁷, за предпочитане е CH₂N(CH₃)₂

Един друг предпочитан клас на съединения с формула (I) е този, при който R означава халоген (специално йод), хидрокси, винил, N₃ или -OSO₂R^a (специално, когато R^a е метил).

Друг предпочитан клас на съединения с формула (I) е този, при който R⁸ е водород или метил и специално водород.

Един друг предпочитан клас на съединения с формула (I) е този, при който п е 1 или 2 и специално този, при който п е 1.

Друг предпочитан клас на съединения с формула (I) е този, при който R⁹u R¹⁰e водород и специално този, при който и двата заместителя R⁹u R¹⁰ca водородни атоми.

Една предпочитана група съединения от настоящото изобретение са съединения с формула (1а) и техни фармацевтично приемливи соли:

(1а) ·· където

А¹ е флуор или CF₃;

А² е флуор или CF₃;

А³ е флуор или водород;

А⁴ е метил или хидроксиметил; и

R и η са както дефинирани по отношение на формула (I)·

Когато коя да е променлива се явява повече от един път във формула (I) или в кой да е заместител, нейната © дефиниция при всяко явяване е независимо от всяко друго явяване.

Както се използва тук, терминът “алкил” или “алкокси” като група или част от група означава, че групата е с права или с разклонена верига. Примерите за подходящи алкилни групи включват метил, етил, п-пропил, iпропил, п-бутил, s-бутил и t-бутил. Примерите за подходящи алкокси групи включват метокси, етокси, п-пропокси, iпропокси, п-бутокси, s-бутокси и t-бутокси.

Както се използват тук, термините “флуорС₁.₆алкил” © и “флуорСх.балкокси” означават една С₁.₆алкил или

С^алкокси група, при която един или повече (по-специално 1 до 3) водородни атоми са заместени с флуорни атоми. По аналогичен начин, терминът “флуорС^алкил” означава една С_К4алкил група, при която един или повече (по-специално 1 до 3) водородни атоми са заместени с флуорни атоми. Особено предпочитани са флуорС₁.₃алкилна или флуорС^алкокси групи, например CF₃, CH₂CH₂F, CH₂CHF₂, CH₂CF₃, OCF₃, OCH₂CH₂F, или OCH₂CF₃ u най-специално CF₃, OCF₃ u OCH₂CF₃.

**«· ·· ·· 99 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 99 ··· · · · · ·· · • 9 9 · · · 9 9 9 9 · ·· ·· ·· ·· ·· ···

Циклоалкилните групи, споменати тук, могат да означават, например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклохексил. Една подходяща циклоалкилна група може да бъде, например циклопропилметил.

По подобен начин, споменатите тук циклоалкоксилни групи могат да означават, например циклопропопокси или циклобутокси.

Както се използват тук, термините “алкенил” или “алкинил” като група или част от група означават, че групата е с права или с разклонена верига. Примерите за подходящи алкенилни групи включват винил и алил. Една подходяща алкинилна група е пропаргил.

Когато се използва тук, терминът “халоген” означава флуор, хлор, бром и йод. Най-подходящите халогени са флуор и хлор, при което се предпочита флуор, освен ако е споменато друго.

Специфичните съединения от областта на това изобретение включват:

(2К,38,4И,8К)-2-(1-(1-(3,5-бис(трифлуорметил) фенил)етил)окси)-3-фенил-4-винилтетрахидропиран;

(2К,ЗК,48,8К)-2-(1-(1-(3,5-бис(трифлуорметил) фенил)етил)окси)-3-фенил-4-винилтетрахидропиран; (2К,38,48,8К)-2-(1-(1-(3,5-бис(трифлуорметил)фенил) етил)окси)--4-хидроксиметил-З-фенилтетрахидропиран; (2К,38,48,81<)-2-(1-(1-(3,5-бис(трифлуорметил)фенил) етил)окси)-4-(метансулфонилокси)метил-3фенилтетрахидропиран;

(2RS,3SR,4SR,8RS)-4-a3ugoMemuA-2-(l-(l-(3,5-6uc (трифлуорметил)фенил)етил)окси)-3фенилтетрахидропиран;

(2RS,3SR,4SR,8RS)-4-aMUHOMemuA-2-(l-(l-(3,5-6uc (трифлуорметил)фенил)етил)окси)-3фенилтетрахидропиран;

(2RS,3SR,4SR,8RS)-2-(l-(l-(3,5-6uc(mpiK])AyopMemuA) фенил)етил)окси)-4-(диметиламино)метил-3фенилтетрахидропиран;

(2RS,3SR,4SR,8RS)-2-(l-(l-(3,5-6uc(mpi^AyopMemuA) фенил)етил)окси)-4-(пиролидин-1-ил)метил-3* фенилтетрахидропиран;

ф (2RS,3SR,4SR,8RS)-2-(l-(l-(3,5-6uc(mp^AyopMemuA) фенил)етил)окси) -4-( 1,2,4-триазол-1 -ил)метил-3фенилтетрахидропиран;

(2R,3S,4S,8R)-2-(l-(l-(3,5-6uc(mp^AyopMemuA) фенил)етил)окси)-4-(2-хидроксиетил)-3фенилтетрахидропиран;

(2R,3S,4R,8R)-2-(l-(l-(3,5-6uc(mp^AyopMemuA) фенил)етил)окси)-4-(2-метансулфонилокси)етил)-3фенилтетрахидропиран;

(2R,3R,4R,8R)-2-( 1-(1-(3,5-бис(трифлуорметил) ф фенил)етил)окси)-4-хидроксиметил-3фенилтетрахидропиран;

(2R,3R,4R,8R)-2-(l-(l-(3,5-6uc(mpiKj>AyopMemuA) фенил)етил)окси)-4-(метансулфонилокси)метил-3фенилтетрахидропиран;

(2R,3R,4R,8R)-2-(l-(l-(3,5-6uc(mpi^AyopMemuA) фенил)етил)окси)-4-(2-хидроксиетил)-3фенилтетрахидропиран;

(2R,3R,4R,8R)-2-(l-(l-(3,5-6uc(mpi^AyopMemuA) фенил)етил)окси)-4-(2-метансулфонилокси)етил-3фенилтетрахидропиран;

···· ·· ·· ·· ft · ft ft ft· • ft ft ft ft·· ft ft ft ft ft ftft ft···ft··· ·· ft· ···· « · ft u техните фармацевтично приемливи соли.

Други специфични съединения от настоящото изобретение включват: (2И,38,4К,8К)-2-(1-(1-(3,5-бис(трифлуормегпил) фенил)етил)окси)-4-(йодетил)-3-фенилтетрахидропиран; (2R,3R,4S,8R)-2-( 1-( 1-(3,5-бис(трифлуорметил) фенил)етил)окси)-4-(2-йодетил)-3-фенилтетрахидропиран; (2^38,48да)-2-(1-(1-(3,5-бис(трифлуорметил) фенил)етил)окси)-4-формил-3-фенилтетрахидропиран;

• (2R,3S,4R,8R)-2-(l-(l-(3,5-6uc(n^^AyopMemuA) фенил)етил)окси)-4-(2-формилметил)-3фенилтетрахидропиран;

ДОда^да)-2-(1-(1-(3,5-бис(трифлуорметил) фенил)етил)окси)-4-формил-3-фенилтетрахидропиран; (2R,3S,4R,8R)-2-(l-(l-(3,5-6uc(nq^^AyopMemuA) фенил)етил)окси)-4-карбоксиметил-3фенилтетрахидропиран;

(2R,ЗR,4R,8R)-2-(l-(l-(3,5-бuc(mpuφлyopмemuл) фенил)етил)окси)-4-карбокси-3-фенилтетрахидропиран;

• (2R,3R,4R,8R)-2-(l-(l-(3,5-6uc(nq^j)AyopMemuA) фенил)етил)окси)-4-(4-метил-4-карбоксипиперидин-1ил)метил-3-фенилтетрахидропиран;

(2R,ЗR,4R,8R)-2-(l-(l-(3_}5-бuc(mρuφлyopмemuл) фенил)етил)окси)-4-(4-карбоксипиперидин-1-ил)метил-3фенилтетрахидропиран;

(2R, 3R,4R,8R, 9(3 ’R))-2-(l-(l-(3,5-бис(трифлуорметил) фенил)етил)окси)~4-(3-етоксикарбонил-3-метилпиперидин-1ил)метил-3-фенилтетрахидропиран;

(2R,3R,4R,8R,9(3 ’S))-2-( 1-( 1-(3,5-бис(трифлуорметил) фенил)етил)окси)-4-(3-етоксикарбонил-3-метилпиперидин-1ил)метил-3-фенилтетрахидропиран;

(2R3R^R,8R,9(3^))-2-(l-(l-(3,5-6uc(mp^AyopMemuA) фенил)етил)окси)-4-(3-карбокси-3-метилпиперидин-1ил)метил-3-фенилтетрахидропиран;

(2R,3R,4R,8R,9(3 ’S))-2-( 1-(1-(3,5-бис(трифлуорметил) фенил)етил)окси)-4-(3-карбокси-3-метилпиперидин-1ил)метил-3-фенилтетрахидропиран;

(2R, 3R,4R,8R)-2-(l-(1-(3,5-бис(трифлуорметил) © фенил)етил)окси)-3-фенил-3-(1,2,4-триазол-3ил)метилтетрахидропиран;

(2R,3S,4S,8R)-2-(l-(l-(3,5-6uc(mpik£AyopMemuA) фенил)етил)окси)-3-фенил-3-(1,2,4-триазол-3ил)метилтетрахидропиран;

(2R,3R,4R,8R)-2-( 1-(1-(3,5-бис(трифлуорметил) фенил)етил)окси)-3-фенил-4-(5-метоксикарбонил-1,2,3триазол-1-ил)етилтетрахидропиран;

(2R,3R,4R,8R)-2-(l-(l-(3,5-6uc(mpt^AyopMemuA) фенил)етил)окси)-3-фенил-4-(4-метоксикарбонил-1,2,3© триазол-1 -ил)етил-3-фенилтетрахидропиран;

и техните фармацевтично приемливи соли.

Съгласно един друг признак на настоящото изобретение, съединенията с формула (I) може да бъдат получени под формата на фармацевтично приемлива сол, специално под формата на кисела присъединителна сол.

За използване в медицината солите на съединенията с формула (I) са нетоксични фармацевтично приемливи соли. Обаче, другите соли може да бъдат полезни при получаването на съединенията в съответствие с изобретението или на техните нетоксични

фармацевтично приемливи соли. Подходящите фармацевтично приемливи соли на съединенията на това изобретение включват кисели присъединителни соли, които може да бъдат получени, например посредством смесване на разтвор на фармацевтично приемлива киселина, като например хлороводородна киселина, фумарова киселина, ртолуенсулфонова киселина, малеинова киселина,янтарна киселина, оцетна киселина, лимонена киселина, винена киселина, вълеродна киселина, фосфорна киселина или сярна киселина. Солите на амино групите могат също така да съдържат кватернерни амониеви соли, при които аминният азотен атом носи една подходяща органична група, като например една алкилна, алкенилна, алкинилна или арилалкилна част. Освен това, в случаите, когато съединенията на изобретението носят киселинна част, техните подходящи фармацевтично приемливи соли могат да включват метални соли, като например соли на алкалните метали, например натриеви или калиеви соли; и соли на алкалоземните метали, например калциеви или магнезиеви соли.

Солите може да бъдат получени по общоприетите начини, като например посредством взаимодействие на свободната основа на продукта с един или повече еквивалента от съответната киселина в разтворител или среда, в която солта е неразтворима или в разтворител, като вода, който се отстранява под вакуум или посредством сушене чрез сублимация или чрез обмен на аниони на съществуващата сол с друг анион на подходяща йонно-обменна смола.

ММ

Настоящото изобретение включва в областта си солвати на съединенията с формула (I) и техните соли, например хидрати.

Съединенията, съгласно изобретението притежават поне три асиметрични центрове и в съответствие с това могат да съществуват и като енантиомери и като диастереоизомери. Трябва да се изясни, че всички подобни изомери и техни смеси са обхванати от областта на настоящото изобретение.

Предпочитаните съединения с формула (I) и (1а) притежават стерохимията на 2-, 3-, 4- и 8-позициите, както е показано във формулите (lb) и (1с)

(1Ь) (1с)

Ще бъде високо оценено, че предпочитаните дефиниции на различните заместители, споменати тук, може да се вземат самостоятелно или в комбинация и, освен ако е казано друго, да се използват в генеричния състав на съединенията на настоящото изобретение, както и на ······ ·· ·· ·· · ******** ******** **·* ··* предпочитаните класове съединения, представени от формулата (1а), формулата (lb) и формулата (1с).

Настоящото изобретение допълнително осигурява фармацевтични състави, включващи едно или повече съединение с формула (I), които са свързани с фармацевтично приемлив носител или инертен пълнител.

За предпочитане, съставите съгласно изобретението са в единици дозирани форми, като например таблетки, пилули, капсули, прахове, гранули, разтвори или суспенсии, или супозитори за парентерален или ректален прием или прием чрез инхалация или инсуфлация. Пероралните състави, като таблетки, пилули, капсули или нишестени капсули, са особено предпочитани.

При приготвянето на твърдите лекарствени форми, като например таблетки, главният активен съставен компонент (ингредиент) се смесва с фармацевтичния носител, например традиционните ингредиенти при таблетиране, като царевично нишесте, лактоза (млечна захар), захароза, сорбитол, талк, стеаринова киселина, магнезиев стеарат, калциев монохидроген фосфат или растителни смоли и други фармацевтични разредители, например вода, за да се получи състава на твърдата предварителна лекарствена форма (титрирна смес), съдържаща хомогенна смес от съединение от настоящото изобретение или от негова нетоксична фармацевтично приемлива сол. Когато се споменават тези състави на предварителните лекарствени форми, се има предвид, че активният ингредиент е диспергиран напълно равномерно в състава, така че този състав може да бъде бързо подразделен в еднакви ефективни единици дозирани форми, като например таблетки, пилули и капсули.След това, твърдата предварителна лекарствена форма (титрирна смес) се подразделя в единици дозирани форми от типа, описан по-горе, които съдържат от 0.1 до 500 mg от активния ингредиент от настоящото изобретение. Таблетките или пилулите на новия състав може да бъдат

обвити или по друг начин изготвени, за да осигурят една дозирана форма, позволяваща предимството на продължителното действие Например, таблетката или пилулата могат да съдържат един вътрешен и един външен дозиран компонент, като последният е под формата на плик върху вътрешния компонент. Двата компонента може да бъдат разделени посредством ентеричен слой, който служи за постигане на резистентност спрямо разпадане в стомаха и позволява на вътрешния компонент да преминава непроменен през дванадесетопръстника или да бъде със забавено освобождаване. Множество материали може да се използват за подобни ентерични слоеве или покрития, такива материали обхващат голям брой полимерни киселини и смеси от полимерни киселини с подобни материали, като например шеллак, цетилов алкохол и целулозен ацетат.

Течните форми, в които новите състави на настоящото изобретение може да бъдат включени за перорален прием или чрез инжектиране, обхващат водни разтвори, подходящо ароматизирани сиропи, водни или масленни суспенсии и ароматизирани емулсии с хранителни масла, като масло от памучни семена, сусамово масло, кокосово масло или фъстъчено масло, както и еликсири и подобни фармацевтични инертни пълнители. Подходящите диспергиращи или суспендиращи вещестВа за водните ···· · · · · ·· ·· ··· ···· ··· ··· ···· ·· ·· · · суспенсии Включваш синтетични и природни смоли, като например трагаканта, акация, алгинат, декстран, натриева сол на карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза, поливинилпиролидон или желатин.

Предпочитаните състави за прием чрез инжекция включват тези, които съдържат съединение (I) като активен ингредиент свързано със повърхностноактивно вещество (или омокрящо вещество или повърхностноактивно вещество) или под формата на емулсия (като вода в масло или масло във вода емулсия).

Съставите за инхалация или за инсуфлация включват разтвори или суспенсии във фармацевтично приемливи водни или органични разтворители или техни смеси и прахове. Течните или твърдите състави могат да съдържат фармацевтично приемливи инертни пълнители, както бе изложено по-горе.За предпочитане, съставите се приемат посредством перорален или назален (през носа) респираторен начин за локален или систематичен ефект.Съставите за предпочитане в стерилни фармацевтично приемливи разтворители може да се пулверизират чрез използване на инертни газове. Пулверизиращите разтвори може да бъдат вдишвани директно от пулверизиращото устройство или пулверизиращото устройство може да бъде прикрепено към маска за лице, тампон или апарат за интермитентно (с прекъсване) вдишване при положително налягане. Съставите на разтвора, суспенсията или праха може да бъдат приемани, за предпочитане перорално или назално от устройствата, които доставят лекарствената форма по съответния начин.

Настоящото изобретение, освен това осигурява един метод за получаване на фармацевтичен състав, включващ съединение с формула (I), който метод обхваща свързването на съединение с формула (I) с фармацевтично приемлив носител или инертен пълнител.

Съединенията с формула (I) са ценни при лечение на множество клинични състояния, които се характеризират е присъствието на излишък от активност на тахикинин, по-специално на Р- субстанция.

По този начин, например съединенията с формула (I) са ценни при лечението или предотвратяването на разнообразни (смущения) разтройства на централната нервна система. Разстройствата от подобен тип включват разстройства на настроението, като депресия или поспециално депресивни разстройства, например единични епизодични или повтарящи се на интервали (рекурентни) депресивни смущения и дистимични разстройства или двуполюсни разстройства, например двуполюсно разстройство I, двуполюсно разстройство II и циклотемично (циклично психозно) разстройство; разстройства, свързани с чувство на безпокойство, като страхово разстройство с или без агорафобия, агорафобия без история на страхово разстройство, специфични фобии, например специфична фобия от животни, социални фобии, натрапчиво компулсивно разстройство, стресови разстройства, включващи посттравматично стресово разстройство и остро стресово разстройство и генерализирани разстройства, свързани с чувство на безпокойство (анксиолитични); шизофрения и други психотични разстройства, например шизофренични ···· ·· «· ·· ·· • · · · · · 9 9 9 9

9 9 9 9 99 9 9 разстройства, шизоафективни разстройства, делусионални разстройства (налудничавост), кратки психотични разстройства, споделени психотични разстройства и психотични разстройства с делусия (налудничавост) или халюцинации; делириум, деменция и амнезия и други известни или невродегенеративни разстройства, като например болест на Alzheimer, старческа деменция, деменция от Alzheimer-ов тип, васкуларна деменция и други деменции, например дължащи се на HIV-болест, травма на глава, болест на Parkinson, болест на Huntington, болест на Pick, болест на Creutzfeld-Jakob или дължащи се на многобройни етиологии; болест на Parkinson и други разстройства на екстра-пирамидното движение, като разстройства на движението, медикаментозно индуцирано, например невролептично индуциран паркинсонизъм, невролептичен злокачествен синдром, невролептично индуцирана акутна (остра) акатизия (неспособност да се стои неподвижен, спокоен), невролептично индуцирана късна дискинезия и медикаментозно индуциран посторален тремор (зад устата треперене); разстройства, свързани със субстанция, произтичащи от използване на алкохол, амфетамини (или амфетамино подобни субстанции), кофеин, канабис, кокаин, халюциногени, инхаланти и аерозолни реактивни горива, никотин, опиати, фенилглицидинови производни, успокояващи средства, хипнотизиращи средства, средства намаляващи потиснатостта (анксиолитични средства), като субстанционно свързаните разстройства включват зависимост и злоупотреба, интоксикация, отказване от наркотици, интоксикационен делириум, делириум вследствие отказване от наркотици,остатъчен делириум^ психотични ···· ·♦ 99 9996

9 · ' · 9 9 9 9 99

9 9 9 9 99 99

ΟΊ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99

99 99 69 ····· разстройства, разстройства на настроението, разстройства, свързани с чувство на безпокойство, нарушена сексуална функция и разстройства на съня; епилепсия; синдром на Down; демиелизационни заболявания, като MS и ALS и други невропатологични разстройства, като например периферна невропатия, например диабетна и индуцирана от хемотерапия невропатия и постхерпетична невралгия, тригеминална невралгия, сегментална или междуребренна (интеркостална) невралгия и други невралгии; и церебралноваскуларни разстройства, дължащи се на остро или хронично цереброваскуларно увреждане, като например инфаркт на главния мозък, субарахноидален кръвоизлив или церебрален оток.

Активността на тахикинин и по-специално на Рсубстанция е също така включена при чувствителността към болка и усещането за болка. Съединенията от настоящото изобретение, следователно, ще са от полза при предотвратяване или лечение на заболявания и състояния, при които болката преобладава, включваща гладка тъкан и периферно увреждане, като например остра травма, остеоартрит, ревматоидни артрити, мускулно-скелетална болка, специално след травма, гръбначномозъчна болка, болкови синдроми на лицевите мускули, главоболие, епизиотомична болка и изгаряния; дълбока и висцерална болка, като сърдечна болка, мускулна болка, очна болка, мезолицева болка, например одонталгия (зъбна болка), абдоминална (коремна) болка, гинекологична болка, например дисменорея (болезнена менструация) и болка от физически труд; болка, свързана с увреждане на нерв и мозъчен ствол, като болка, свързана с разстройство на

периферния нерв, например брахиален плексит, ампутация, периферни невропатии, невралгия на тригеминус, атипична лицева болка, увреждане на нерв и арахноидеи (смущения на паяжиновидна мозъчна обвивка); болка, свързана с карцинома, често цитирана като болка на рак; болка на централната нервна система, като болка, дължаща се на гръбначния мозък или увреждане на мозъчния ствол; болка в кръста (лумбаго); ишиас; анкилозен спондилит (болест на Бехтеров), подагра; и цикатриксна болка.

Съединенията с формула (I) могат също така да се използват при лечение на респираторни заболявания, специално при тези, които са свързани с излишък на слузна секреция, като хронично обструктивно заболяване на дихателните пътища, бронхопневмония, хронични бронхити, кистозна фиброза и астма, синдром на възрастов респираторен дистрес ( мъчително чувство на притискане на гърдите) и бронхоспазъм; възпалителни заболявания, като например заболяване на възпалени черва, псориазис, фиброзит (мускулен ревматизм), остеоартрити, ревматоидни артрити, сърбежи и слънчево изгаряне; алергии, като екзема и ринити; разстройства на свръхчувствителността, като бръшляново отравяне; офталмични заболявания, като например конюнктивити, пролетни конюнктивити и подобни; офталмични състояния, свързани с клетъчна пролиферация, като пролиферационна витреоретинопатия; кожни заболявания, като контактни дерматити, атопични (фамилни) дерматити, уртикария и други екземни дерматити.

Съединенията с формула (I) могат също така да се използват при лечение на неоплазми, включителн и тумори ···· ·· ·· ·· ·· ··· ···· ··· ··· ···· ·· на гърдата, невроганглиобластоми и карциноми на малки клетки, като белодробен рак.

Съединенията с формула (I) могат също така да се използват при лечение на стомашночревни разстройства (GI, гастро-ентерални), включително и възпалителни разстройства и заболявания на стомашно-чревния тракт, като например гастрити, стомашни и на дванадесетопръстника язви, стомашни карциноми, стомашни лимфоми, разстройства, свързани с контрола на © нервите на вътрешните органи, язвени колити, болест на

Crohn, синдром на раздразними черва и емезис (повръщане), включително и остър забавен или предварителен емезис, като емезис, индуциран от хемотерапия, облъчване, токсини, вирусни или бактериални инфекции, бременост, вестибуларни смущения, например болест на движението, световъртеж, замаяност и болест на Meniere, хирургия, мигрена, промени в интеркраниално налягане, заболяване на стомашно-хранопроводния рефлакс, кисела индигестия (киселинно нарушение на храносмилането), свръхугаждане • спрямо храна или пиене, стомашни киселини, иироза ( отделяне на киселини от стомаха) или оригване, пироза, например епизодична, нощна или индуцирана от храна пироза и диспепсия.

Съединенията с формула (I) могат също така да се използват при лечение на множество други състояния, вкючващи соматични разстройства, свързани със стрес; рефлексна симпатетична дистрофия, като синдром на рамо/ръка; нежелани имунологични реакции, като отхвърляне на трансплантирани тъкани и разстройства, свързани с повишаване на имунитета или с потискането му, ···· ·· ·· ·· ·· • · · ···· ··· като системен лупус еритематодес; плазмена екстравазация в резултат от хемотерапия на цитокин, разстройства на функцията на пикочния мехур, като цистит, хиперрефлексия на мускула на пикочния мехур и неволно изпускане (инконтиненция); фиброзно и колагенно заболявания, като склеродерма и еозинофилична фасциолиаза; разстройства на кръвотечение, причинено от вазодилаторни и вазоспастични заболявания, като ангина, васкуларно главоболие, мигрена и болест на Reynaud; болка © или чувствителност към болка, приписващи се на или свързани с всяко едно от придидущите състояния, специално предаването на болка при мигрена; пълнота, булимична невроза; и компулсивни нарушения при хранене.

Съединенията с формула (I) са ценни също така и при лечението на комбинация от горните състояния, поспециално при лечение на комбинирани постоперативна болка и постоперативно гадене и повръщане.

Настоящото изобретение допълнително осигурява съединение с формула (I) за използване при терапия.

© Съгласно един друг признак или алтернативен признак, настоящото изобретението осигурява съединение с формула (I) за използване при производство на лекарствено средство за лечение на физиологични смущения, свързани с излишък на тахикинин, специално на субстанция Р.

Настоящото изобретение също така осигурява метод за лечение или предотвратяване на физиологични смущения, свързани с излишък на тахикинин, специално на субстанция Р, който се характеризира с това, че включва приемането на количество от съединение с формула (I) или ··· · · · · ··· • · · · ·· · · на състав, съдържащ съединение с формула (I) за намаляване на тахикинин от нуждаещия се от това пациент.

Съгласно един друг признак на настоящото изобретението, може да бъде желателно да се лекува всяко кое да е от по-горе споменатите състояния посредством комбинация от съединение, съгласно настоящото изобретение и едно или повече други фармакологично активни вещества, подходящи за лечението на специфичното състояние. Съединението с формула (I) и • другото фармакологично активно вещество (другите фармакологично активни вещества) може да бъдат приемани от пациента едновременно, последователно или в комбинация.

Отличният фармакологичен профил на съединенията от настоящото изобретение предлага възможност за тяхното използване при терапия при ниски дози, като по този начин се намалява до минимум риска от нежелани странични ефекти.

При лечението на състояния, които са свързани с ф излишък на тахикинин, подходящото ниво на дозиране е около 0.001 до 50 mg/kg дневно, специално около 0.01 до около 25 mg/kg, като например от около 0.05 приблизително до 10 mg/kg дневно.

Например, при лечение на състояния, включващи невропредаване на чувства от болка, подходящото ниво на дозиране е около 0.001 до 25 mg/kg дневно, за предпочитане около 0.005 до 10 mg/kg дневно и специално 0.005 до 5 mg/kg дневно. Съединенията може да се приемат при дозировъчна схема от 1 до 4 пъти дневно, за предпочитане еднократно или двукратно дневно.

···· ♦· ·· ·· ·· ··· ···· ··· ··· ···· ··

При лечение на емезис подходящото ниво на дозиране е около 0.001 до 10 mg/kg дневно, за предпочитане около 0.005 до 5 mg/kg дневно и специално 0.01 до 3 mg/kg дневно. Съединенията може да се приемат при дозировъчна схема от 1 до 4 пъти дневно, за предпочитане еднократно или двукратно дневно.

При лечение на психиатрични смущения подходящото ниво на дозиране е около 0.001 до 10 mg/kg дневно, за препочитане около 0.005 до 5 mg/kg дневно и специално 0.01 • до 3 mg/kg дневно. Съединенията може да се приемат при дозировъчна схема от 1 до 4 пъти дневно, за предпочитане еднократно или двукратно дневно.

Ще се оцени високо, че количеството от съединение с формула (I), изисквано за приложение за кое да е лечение, ще се променя в зависимост не само според отделните съединения или избрания състав, но също така и от естеството на състоянието, което се лекува, както и от възрастта и състоянието на пацента и в основата си ще бъде под дискретността на лекуващия лекар.

• Съгласно общия метод (А), съединенията с формула (I), при които п е 1, може да бъдат получени при реакция на съединение с формула (II), в което LG е подходяща напускаща група, като например алкил- или арилсулфонилокси група (т.е. мезилатна или тозилатна) или халогенен атом (т.е. бром, хлор или йод); при реакция с подходящ амин с формула HNRⁿR¹²

(II)

или хешероароматно съединение, подходящо за присъединяване на пет или шестчленен азотсъдържащ хетероароматен пръстен, както е дефинирано по отношение на формула (I) или азид, като например натриев азид.

При всеки случай реакцията се осъществява за предпочитане при повишена температура, например между 40° С и 80° С, специално между 50° С и 60° С. Реакцията с хетероароматно съединение протича за предпочитане в присъствието на подходящ органичен разтворител, като например диметилформамид. За предпочитане, реакцията с азида протича в присъствието на диметилсулфоксид.

Особено предпочитано съединение с формула (II) е това, при което групата LG е мезилат, т.е. съединение с формула (I), при което R е OSO₂CH₃ -група.

Съгласно един друг общ метод (В), съединения с формула (I), при които R е хидрокси и п е 1 или 2, може да бъдат получени посредством взаимнопревръщане на ···· ·· ·· ·· ·· · ·· · · ·· · · ··· ··· · · ·· ··· ·· ·· · · ·· ·· ··· съответното съединение с формула (I), при което п е нула и R⁷ е винил, от тук нататък цитирани с формула (III)

(III) посредством реакция с озон, последвана от реакция с редуциращ реагент, като натриев борхидрат (п е 1) или чрез реакция с бороводород.тетрахидрофуранов комплекс, последвана от взаимодействие с водороден пероксид в присъствивето на оснва, като натриев хидроксид.

(IV) (V) ·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · • · · · · · · ·· ·· ·· ··· за предпочитане в присъствието на смолообразен ’T’Xji катализатор, като например Amberlyst 15 и молекулни сита с големина 3 Angstrom.

Реакцията протича традиционно в подходящ разтворител, като халогениран въглеводород, например дихлорметан, и както е общоприето при стайна температура.

Съгласно един друг общ метод (D), съединения с формула (I), при които R⁶ е или метил или хидроксиметил, може да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула (VI)

(VI) при което R^7a е както R⁷ , дефиниран при формула (I) или за предпочитане е негов прекурсор; било при (a) (където R⁶ е метил) условия на каталитично хидрогениране (например Н₂, Pd(OH)₂ върху въглен) в среда от подходящ разтворител, като естер, например етил ацетат; или (b) (където R⁶ е хидроксиметил) при условия на редукция (например бороводород или BH₃.THF), последвано от обработка с водороден пероксид и основа, като натриев хидроксид, традиционно в разтворител като етер, например тетрахидрофуран.

При случаите, където R^7ae прекурсорна група (като TBDMS-защитена хидроксилна група), освобождаването на защитната група се извършва по общоприетия начин чрез обработка с органична киселина, като тетрабутиламониев флуорид.

Допънителни подробности за подходящи процедури ще се открият в придружените примери.

Съединенията с формула (II) може да се получат посредством общоприети методи, например от съответно гч съединение с формула (I), при което R е хидроксилна група. По този начин, например когато LG е мезилатна група, съответното съединение с формула (I), при което R е хидроксил, може да реагира с метансулфонил хлорид в присъствието на основа, като например триетиламин.

Реакцията протича по общоприетия начин в разтворител като халогениран въглеводород, например дихлорметан.

Съединенията с формула (III) може да се получат, например по гореспоменатия общ метод (С).

Съединенията с формула (IV) може да се получат чрез редукция на съединение с формула (VII)

···· ·· ·· ·· 999 ··· · · · · ···· ······· 9 99

5 ···· ···· ··· □J 99 99 99 99 99999 използвайки общоприети условия, като натриев борохидрид в присъствието на катализатор преходен метал, като цериев хлорид хексахидрат, в разтворител като алкохол, например етанол; или използвайки DiBAL в разтворител, като халогениран въглеводород, например дихлорметан.

Съединенията с формула (VII), при които R⁷ е винил, R⁸ е водород и п е 1, могат да се получат от съединение с формула (VIII)

посредством взаимодействие с винил Grignard реагент като BuHUAMgBr, за предпочитане в присъствието на мед (1)йодид © и подходящ разтворител, като етер, например тетрахидрофуран. Тази реакция протича при ниска температура, например под - 40 °C и за предпочитане при 78 °C.

Съединенията с формула (VI) могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула (X) • ·

с диметилтишаноцен в разтворител като толуен, пиридин или тетрахидрофуран или тяхна смес.

Съединенията с формула (X) могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула (VII) с L-Selectride (литиев три sec-бутилборохидрид), последвана с обработка със съединение с формула (XI)

(XI) където Hal е халогенен атом, за предпочитане хлор. Съединенията с формула (V), (VIII) и (XI) са или известни съединения или може да се получат по методи аналогични на тези, които са описани тук.

mmMnMII

•··· ♦· • · · • · ·	·· ·· « · · · • · ··	·· ♦ • · ·· • · ·

«· · ·	• · · ·	• · · · ·

Ще се оцени Високо, че описаната по-горе обща методология може да бъде приспособена, като се използват методи, които очевидно са лесни за обикновения опитен експерт в областта, за да се получат другите съединения от настоящото изобретение.

През време на коя да е от горните синтетични поредици може да бъде необходимо и/или желателно да се защитят чувствителните или реакционноспособните групи от коя да е една молекула от разглежданите молекули. Това е възможно да се постигне посредством общоприетите защитаващи групи, като например тези, описани в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; u T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,1991. Защитаващите групи могат да се отстранят при подходящ последващ стадий, като се използват методите известни в областта.

Пояснените с примери съединения на това изобретение са изпитани с помощта на методите, изложени на страници 36 до 39 на Спецификация на Международен Патент No. WO 93/01165. Бе установено, че съединенията са активни с 1С₅₀при NKj рецептор с по-малко от 100 пМ въз основа на споменатия метод на изпитване.

Следните примери, неограничаващи областта на изобретението служат, за до пояснят получаването на съединенията на настоящото изобретение:

99·· ·· 99 99·· • · 9 ······· • · · ······

ОПИСАНИЕ 1

3-фенил-4-8инил-3,4^,6-тетрахидропиран-2-он Винилмагнезиев бромид (77ml, IM THF) се прибавя към суспенсия на мед (1)йодид (7.37 g) в тетрахидрофуран (80т1) при -78 °C в атмосфера от азот. Тази смес се разбърква в продължение на 30 минути при -40 °C, след което се повторно охлажда до -78 °C. Разтвор на З-фенил-5,6дихидро-2-пирон (J.Org.Chem. 1967,32,2354) (4.6 g) и хлортриметилсилан (3.28 ml) в THF (80 ml) се прибавят към разбъркваната смес. Тънкослойната хроматография показва, че всички изходни вещества са реагирали. Сместа се изстудява чрез прибавяне на амониев хлорид (наситен воден разтвор) при -78 °C и образуваната смес се оставя да достигне стайна температура и се разбърква в продължение на 2 часа, докато водният слой стане тъмно син. Сместа се филтрува през Celite , за да се отстранят всички неразтворими неорганични вещества и разтворът се екстрахира с етил ацетат (3x100 ml). Събраните органични екстракти се промиват със солен разтвор, сушат се (над MgSO₄) и концентрират до получаването на жълто масло. Маслото се пречиства препаративно хроматографиране върху силициев диоксид посредством 30-40% етер в хексан като елуент, за да се изолира основното съединение (4.9 g кристализиращо при престояване) като смес от cis и trans изомери (2:1). Прекристализацията на тази смес из етерхексан позволява отделянето на чист cis изомер като бели призми.

Сигнали за cis лактон: ^ХН NMR (360 MHz, CDC1₃) δ 1.952.15(2Н, т), 2.91-3.00 (1Н, т), 3.51 (1Н, d, J 5.8 Hz), 4.59-4.65 ···· ·· 99 9999

9 9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9· ·· 99 99 99 99999 (2Н, m), 4.93-5.00 (2Н, m), 5.48-5.58 (1Н, m), 7.17-7.19 (2H, m) 7.26-7.35 (3H, m).

Сигнали за trans лактон: ^]H NMR (360 MHz, CDC1₃) δ 1.891.99(1H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 2.79-2.85 (1H, m,), 3.51 (1H, d, J

10.3 Hz), 4.43-4.57 (2H, m), 4.90-5.01 (2H, m), 5.66 (1H, hept, J 7.0 Hz)7.16-7.20 (2H, m) 7.23-7.36 (3H, m).

ОПИСАНИЕ 2 trans 3-фенил-4-винил-3,4,5,6-тетрахидропиран-2-он ® Смес от cis- и Цап8-3-фенил-4-винил-5,6-дихидропиран-2-он (

Описание 1; 5.25g; съотношение 2:1) в тетрахидрофуран (10ml) се нагрява на маслена баня (80 °C ) с 1.8диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (0.2g) за 30 минути.

Охладеният разтвор се изпарява под вакуум и разтворът на остатъка в дихлорметан (50 ml) се филтрува през силикагелов филтър. След промиване на силикагела с дихлорметан (50 ml), събраният филтрат се изпарява на ротационен изпарител до сухо (4.8 g, cis:trans съотношение 1:19) и се използва без допълнително пречистване.

• ’н NMR (360 MHz, CDCI₃) δ 1.89-1.99(1Н, т), 2.18-2.10 (1Н,

т), 2.79-2.88 (1Н, т,), 3.50 (1Н, d, J 10.3 Hz), 4.57-4.443 (2Н, т), 4.90-5.03 (2Н, т), 5.71-5.63 (1Н, т)7.36-7.16 (5Н, т).

ОПИСАНИЕ3 trans 3-фенил-4-винил-тетрахидропиран-2-ол

Към охладен (-30 °C) разтвор на 1гап8-3-фенил-4-винил-5,6дихидропиран-2-он (Описание 2; 0.97 g) в етанол (21 ml) се прибавя разтвор на цезиев хлорид хексахидрат (1.79 g) във вода (7 ml), последвано от бавно прибавяне на натриев борохидрид (0.18 g) (така, че да се поддържа в разтвора

····	··	··	··	··
•	• ·	• ·	• ·	• ·	99
•	• 9	• ·	··	• ·
• ·	9 9	• ·	9 9	• ·
99	··	··	«·	··	99

температура от -20 °C go -30 °C) След разбъркване при -30 °C в продължение на 30 минути се добавя ацетон (2 т1).Разтворът се изпарява и остатъкът се разпределя между етил ацетат и вода. Органичната фаза се суши (над MgSO₄) и се изпарява на ротационен изпарител до сухо (0.92

g), като се получава смес от 2,3-cis:trans изомери на лактол ( приблизително в съотношение 30:70 въз основа на NMR). ‘н NMR (360 MHz, CDC1₃) 8 1.67-1.80( ш), 2.35 (d, J 2.0 Hz),

2.38 (1.6 Н, dd, J 11.4 Hz u J 8.3 Hz), 2.6 (1.9 H,m), 2.8 ( dd, J 12.0 Hz u 2.7 Hz), 3.2 (m), 3.75 (m), 4.15(m), 4.24 (dd, J 12.2 Hz u 3.0 Hz), 4.78-4.87 (m), 4.95 (dt, J 17.2 Hz u 1.36 Hz), 5.20 (dd, J

5.8 Hz u 2.9 Hz), 5.46-5.57 (m), 7.18-7.34 (m).

ОПИСАНИЕ 4

Бензил 4-метилттеридин-4-карбоксилат (1)Ь1-бутоксикарбонилпиперидин-4-карбоксилна киселина Изонипекотинова киселина (6.42 g) се разтваря в 4:1 смес от тетрахидрофуран:вода (100 ml), калиев карбонат (10.3 g) и ди-трет-бутил дикарбонат (11.4 g) се прибавят и се разбъркват при стайна температура в продължение на цяла нощ. Тетрахидрофуранът се отстранява под вакуум и остатъкът се диспергира между вода (100 ml) и етил ацетат (100 ml), водната фаза се екстрахира с етил ацетат (3x75 ml). Събраните органични екстракти се промиват със солен разтвор, сушат се (над MgSO₄). Разтворът се филтрува, изпарява се до сухо, за да се отдели бял твърд продукт от N-бутоксикарбонил пиперидин-4-карбоксилна киселина (11.6 g).

• · · ·

^!H NMR (360 MHz, CDC1₃) δ 1.46(9H, s), 1.58-1.71 (2H, m),

1.87- 1.95 (2 H, m), 2.45-2.53 (1 H,m), 2.81-2.90 ( 2H, m), 3.974.04 (2H, m).

(ii) Бензил Н-бутоксикарбонилпиперидин-4-карбоксилат N-6ymokcukap6oHUAnunepuguH-4-kap6okcuAHa киселина (4.6 g) се разтваря в диметилформамид (20 ml) и се оставя под атмосфера от азот. Бензил бромид (2.9 ml) и калиев карбонат (8.3 g) се прибавят и се нагрява при 60 °C в продължение на 3 часа. Диметилформамидът се отстранява под вакуум и се ацеотропира с толуен (три пъти). Остатъкът се диспергира между етил ацетат и вода, водната фаза се екстрахира с етил ацетат (3x75 ml). Събраните органични екстракти се промиват със солен разтвор, сушат се (над MgSO₄). Разтворът се филтрува, изпарява се до сухо и остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел ( елуира се с изохексан, съдържащ нарастващи концентрационни количества от етил ацетат 5-30%), като се получава безцветно масло от бензил К-бутоксикарбонилпиперидин-4-карбоксилат (7.68 g). ‘н NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 1.45(9Н, s), 1.61-1.70 (2Н, т),

1.87- 1.94 (2 Н, т), 2.45-2.53 (1 Н,т), 2.77-2.87 ( 2Н, т), 3.964.06 (2Н, т), 5.13 (2Н, s), 7.28-7.38 (5Н, т).

(iii) Бензил N-бутоксикарбонил 4-метилпиперидин-4карбоксилат

Бензилов естер (5.18 g) се разтваря в тетрахидрофуран (40 т1)под атмосфера от азот и се охлажда -78 °C, калиев бис(триметилсилил)амид (32.5 ml 0.5 М в толуен) се прибавя на капки, като се поддържа температура на реакцинната смес под -60 °C. Реакционната смес се разбърква при -78 °C в продължение на 15 минути, прибавя се метил йодид (2.5 ml) и се оставя температурата да се повиши до стайна температура. Прибавя се вода (5 ml), разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се диспергира между етил ацетат (100 ml) и вода (100 ml). Водната фаза се екстрахира с етил ацетат (3x60 ml), събраните органични екстракти се промиват със солен разтвор, сушат се над MgSO₄. Разтворът се филтрува, изпарява се до сухо, и остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел ( елуира се с изохексан, съдържащ нарастващи концентрационни количества от етил ацетат 2.5-5%), като се получава безцветно масло (3.4 g).

'н NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.22(ЗН, s), 1.33-1.42 (2Н, т), 1.44 (9 Н, s), 2.05-2.12 (2 Н, т), 2.95-3.03 ( 2Н, т), 3.68-3.78 (2Н, т), 5.14 (2Н, s), 7.30-7.39 (5Н, т).

(iv) Бензил 4-метилпиперидин-4-карбоксилат

Вос- защитеният амин (2.8 g) се разтваря в дихлорметан (4 ml) и се охлажда до 0 °C, на капки се прибавя трифлуороцетна киселина (2 ml) и се оставя реакцията да достигне стайна температура. След 1 час разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се диспергира между етил ацетат (50 ml) и наситен К₂СО₃ (50 ml). Водната фаза се екстрахира с етил ацетат (3x30 ml), събраните органични екстракти се промиват със солен разтвор, сушат се над MgSO₄. Разтворът се филтрува,

ШКйИМ* ’··**··’ ‘.....

изпарява се до сухо до получаването на бял твърд продукт (191 g).

MS m/z (ES⁺) 234 (M+H)

Ή NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.22(3H, s), 1.40 (2H, ddd J 10 Hz, 10 Hz, 3.9 Hz), 1.98 (1 H, s), 2.10 (2 H, dm, J 16.5 Hz), 2.67 ( 2H, ddd, J 10.3 Hz, 10.3 Hz, 2.8 Hz), 2.91 (2H, m), 5.14 (2H, s), 7.28-

7.39 (5H, m).

ПРИМЕР 1 (2R3S,4R,8R)-2-(l-(l-(3,5-6uc(mpu<|)AyopMemiiA) фенил) етил) окси) -З-фенил-4-винилтетрахидропиран; и (2КЗК,48,8К)-2-(1-(1-(3^-бис(трифлуорметил) фенил)етил)окси)-3-фенил-4-винилтетрахидропиран

Разтвор от смес от лактолни изомери на Иап8-3-фенил-4винилтетрахидропиран-2-ол (Описание 1; 15.8 g) и (R)- 1-(3,5бис(трифлуорметил)фенил)етанол (20 g) в дихлорметан (200т1) се разбъркват със смола Amberlyst™ tm 15 (5 g) и молекулно сито с размери 3 А(15 g) за 72 часа. Разтворът се филтрува, изпарява се до сухо и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел ( елуира се с нарастващи количества от дихлорметан в изохексан, 0-20%).

Изомер 1 (2R,3S,4R,8R) 3,4-trans-2,3-cis (по-рано елуиращ се) изомер: ’н NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.45(ЗН, d, J 6.6 Hz), 1.75 (1H, qd J 12.3 Hz u 4.9 Hz), 2.71 (1 H, dd, J 12.0 Hz u 3.1 Hz), 3.14 (1 H, m), 3.76 (1H, dd, J 11.3 Hz u 4.0 Hz), 4.06 (1H, td, J 13.3 Hz u • · ····

’-*’··* .....

2.52 Hz), 4.48 (1H, d, J 3.08 Hz), 4.86 (2H, m), 4.97 (1H, d, J 12.7 Hz), 5.52 (1H, m) 7.27-7.18 (7H, m), 7.59 (1H, s)

Изомер 2 u 3 (приблизително 1:1 смес от изомери с неопределена относителна стереохимия):

‘н NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.00 (ЗН, d, J 6.5 Hz), 1.07(3H, d, J 6.4 Hz), 1.72 (4H, m), 2.55 (1 H, dd, J 11.5 Hz u 7.9 Hz), 2.62 (1 H, m), 2.81 (1H, dd, J 12.0 Hz u 3.2 Hz), 3.02 (1H, m), 3.60 (2H,m), 3.75 (1H, td, J 11.3 Hz u 3.8 Hz), 4.07 (1H, приблизително J 11.4 Hz), 4.59 (1H, d, J 8.0 Hz), 4.67 (1H, q, J 6.41 Hz), 4.73 (1H, q, J 6.4 Hz), 4.82-4.97 (5H, m), 5.47-5.57 (2H, m), 7.20-7.65 (12H, m), 7.65 (2H, s), 7.71 (1H, s), 7.77 (2H,s), 7.78 (1H,S).

Изомер 4 (2R,3R,4S,8R) 3,4-trans-2,3-cis (по-рано елуиращ се) изомер: 'н NMR (360 MHz, CDC1₃) δ 1.36(3H, d, J 6.6 Hz), 1.73-1.67 (2H, m), 2.55-2.42 (2 H, m), 3.62-3.55 (1 H, m), 4.13 (1H, dt, J

11.8 Hz u 3.6 Hz), 4.23 (1H, d, J 8.0 Hz), 4.77 (1H, d, J 2.2 Hz), 4.81 (1H, приблизително s),4.96 (1H, q, J 6.6 Hz), 4.48 (1H, m), 6.99-7.02 (2H, m), 7.25-7.18 (5Ц, m), 7.66 (1H, s)

ПРИМЕР 2 (2R3 S,4S,8R) -2- (1-(1- (3,5-бис(трифлуорметил) фениА)етиА) окси-4-хидроксиметил-Зфенилтетрахидропиран (2R,3S,4S,8R) 2-(1-(3,5-бис(трифлуорметил)фенил)етил-1окси)-4-винилтетрахидропиран (3,4-trans-2,3-cis; изомер 1;

Пример 1; 3.95 g) се разтваря в дихлорметан (40 ml) и метанол (40 ml). Разтворът се охлажда до -78 °C в инертна ft····· · · ··· · · ft · · · ·· · ···· ··· ft····· · ’··**··* ’··**··* ‘.....

атмосфера и през разтвора се пропуска озон (барботира), докато се образува трайно синьо оцветяване на разтвора. След това разтворът се продухва с азот, след което внимателно се прибавя натриев борхидрид (1.68 g). Разтворът се разбърква при стайна температура за 1 час и след това се изпарява до сухо. Остатъкът се разпределя между етил ацетат и вода и органичната фаза се промива допълнително със солен разтвор и се суши (над MgSO₄). След отстраняването на разтворителя под вакуум, остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силициев диоксид ( елуира се с нарастващи концентрации от етил ацетат (5-15%) в изохексан).

'н NMR (360 MHz, CDC1₃) δ 1.07(1Н, t, J 5.4 Hz), 1.46 (ЗН, d, J

6.6 Hz), 1.66-1.80 (1H, m), 1.92-2.00 (1H, m), 2.58-2.72 (1 H, m),

2.75 (lH,dd, J 12.0 Hz, 3.0 Hz), 3.27-3.32 (1 H, m), 3.48-3.52 (1H, m), 3.79 (1H, dd, J 11.1 Hz, 3.6 Hz), 4.06 (1H, приблизително t, J 10.8 Hz), 4.46 (1H, d, J 3.1 Hz), 4.89 (1H, q, J 6.6 Hz), 7.22 (2H, s), 7.25-7.29 (5H, m), 7.60 (1H, s).

ПРИМЕР 3 (2R3S,4S,8R) -2- (1-(1- (3,5-бис(трифлуорметил) фенил)етил)окси-4-(метансуАфонилокси)метиА-3фенилтетрахидропиран

Съединение от Пример 2 (2.63 mg) се разтваря в дихлорметан (20 ml) и се прибавя триетиламин (1.23 ml). Метансулфонил хлорид се прибавя на капки (0.68 ml) и сместа се разбърква в продължение на 1 час. Сместа се промива с вода, солен ратвор и се суши ······ ·· ·· ·· · • · · · ·· · · ··· • · · ···· · · ·

·..··..· ·..··..· ·..· .:.

(над MgSO₄) и се концентрира под вакуум, за да се получи основното съединение като безцветно масло (3.18 g).

‘н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.46 (ЗН, d, J 6.6 Hz), 1.79 (1H, dddd, J 12.0,12.0,12.0,5.1 Hz), 1.98 (1H, d br), 2.77 (3 H, s), 2.77 (lH,dd, J 12.0 Hz, 3.1 Hz), 2.87-2.97 (1 H, m), 3.78-3.85 (2H, m), 4.02-4.10 (2H, m), 4.47 (1H, d, J 3.1 Hz), 4.89 (1H, q, J 6.6 Hz), 7.20 (2H, s), 7.23-7.34 (5H, m), 7.60 (1H, s).

ПРИМЕР 4 * (2ВЗК41ЦП1)-2-(1-(1-(3,5-бис(трифлуорметил) фенил) етил) окси)-4-хидроксим етил-3фенилтетрахидропиран

Основното съединение се получава от изомер 4 в Пример 1 чрез процедура аналогична на описаната в Пример 2.

‘Н NMR (360 MHz, CDCI₃) δ 1.07(1Н, t, J 5.5 Hz), 1.37 (3H, d, J

6.6 Hz), 1.63 (1H, m), 1.81 (1H, dm), 2.55 (lH,dd, J 11.6 Hz u 8.4 Hz), 3.26 (1 H, m), 3.40 (1H, m), 3.57 (1H, td, J 12.0 Hz u 2.4 Hz), 4.18 (1H, dm), 4.25 (1H, d, J 8.4 Hz), 4.95 (1H, q, J 6.6 Hz), • 7.03 (1H, m), 7.18 (2H, m), 7.22-7.27 (3H, m), 7.60 (1H, s).

ПРИМЕР 5 (2ИЗК,4Е,8К)-2-(1-(1-(3,5-бис(трифАуорметиА) фенил)етил)окси) -4-(метансулфониАокси)метил-3фенилтетрахидропиран

Основното съединение се получава от съединението от Пример 4 чрез процедура аналогична на описаната в Пример

3.

···· «· • · ‘н NMR (360 MHz, CDC1₃) δ 1.37 (ЗН, d, J 6.6 Hz), 1.73 (1H, dq, J 11.8 Hz u 4.6 Hz), 1.83 (1H, dm, J 11.5 Hz), 2.2 (1H, m),

2.58 (1 H, dd, J 11.7 Hz u 8.3 Hz), 2.83 (3H, s), 3.56 (1H, td, J 12.0 Hz u 2.5 Hz), 3.80 (1H, dd, J 9.8 Hz u 6.8 Hz), 3.94 (1H, dd, J 9.9 Hz u 3.4 Hz), 4.17 (1H, dm, J 11.9 Hz), 4.24 (lH,d J 8.3 Hz),

4.95 (1H, q, J 6.59 Hz), 7.04 (2H, m), 7.17 (2H, s), 7.27 (3H, m),

7.67 (1H, s).

ПРИМЕР 6 (2К4В,41^8К9(3’К))-2-(1-(1-(33-бис(трифлуормеш1и) фенил)етил)окси)-4-(3-етоксикарбонил-3-метилпиперидин1-ua) метил-З-фенилтетрахидропиран и

ПРИМЕР 7 (2R3R₉4R,8R₉9(3’S))-2*(l-(l>(33*6uc(mpu4^AyopMemuA) фенил)етил)окси)-4-(3-етоксикарбонил-3-метилпиперидин1-ил)метил-3-фенилтетрахидропиран

Смес от съединението от Пример 5 (0.2 g) и етил 3Ф метилттеридин-3-карбоксилат (Описание 4,0.2g) се нагрява при 90°С за 16 часа. Охладеният остатък се пречиства с помощта на колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с етил ацетат в изохексан (5% до 10%) до изолирането на два отделни диастереоизомера.

Пример 6 (по-бързо елуиране) (2R,3R,4R,8R,9(3’R))-2-(l-(l(3,5-бис(трифлуорметил)фенил)етил)окси)-4(3-етоксикарбонил-3-метилпиперидин-1-ил)метил-3фенилтетрахидропиран

‘H NMR (360 MHz, CDC1₃) δ 1.06 (ЗН, s, СНЗ), 1.23 (ЗН, t, J 7.2 Hz), 1.35 (ЗН, d, J 6.6 Hz, CH3),1.4-1.6 (5H, m), 1.62-1.79 (1H, m), 1.88-1.97 (5H, m), 2.33-2.38 (2 H, m), 2.57-2.69 (1H, m),

3.49 (1H, br t), 4.08-4.14 (3H, m), 4.15 (1H, d, J 8.3 Hz), 4.93 (1H, q J 6.5 Hz), 6.99-7.02 (2H, m), 7.15 (2H, s), 7.19-7.22 (3H, m),

7.65 (1H, s).

MS m/z (ES⁺) 602 (M+H, 100%)

Пример 7 (по-бавно елуиране) (2R,3R,4R,8R,9(3 ^))-2-(1-( 1® (3,5-бис(трифлуорметил)фенил)етил)окси)-4-(3етоксикарбонил-3-метилпиперидин-1-ил)метил-3фенилтетрахидропиран ^гН NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.04 (ЗН, s), 1.27 (4H, m), 1.32 (ЗН, d, J 6.6 Hz),1.41-1.47 (2H, m), 1.61-1.68 (2H, m), 1.82-2.07 (6H, m), 2.35 (2 H, dd, J 10.3 Hz u 8.3 Hz), 2.95 (1H, d, J 10.7 Hz), 3.54 (1H, td, J 10.7 Hz u J 2.1 Hz), 3.99-4.20 (4H, m), 4.93 (1H, q J 6.6 Hz), 7.02 (2H, m), 7.17 (2H, s), 7.22-7.26 (3H, m),

7.66 (1H, s).

• MS m/z (ES⁺) 602 (M+H, 100%)

ПРИМЕР 8 (2R3R,4R,8R,9(3’R)) -2- (1-(1- (3,5-бис(трифлуорметиА) фенил) етил) окси) -4- (З-карбокси-З-метилпиперидин-1ил) метил-З-фенилтетрахидропиран

Продуктът от Пример 6 (0.13 g) се нагрява в метанол (3 ml) и 4М NaOH (0.5 ml, водна) при 60 °C в продължение на 16 часа. Разтворът се охлажда до стайна температура и метанолът се отстранява чрез изпаряване.Разтворът се ···· ·· ·· ·· ·· ··· · · · · ··· ··· ···· ·· довежда go pH 7.0 чрез прибавяне на твърд СО₂ и след това се екстрахира с етил ацетат (три пъти). Събраните органични фази се сушат (Na₂SO₄) и изпаряват до сухо. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография върху силикагел (елуира се с нарастващи концентрации от СН₂С1₂/МеОН/концентриран воден NH₃(100:10:0.4) в СН₂С1₂(0%-100%), при което се получава основното съединение като свободна основа.

‘н NMR (360 MHz, CDC1₃) δ 1.09 (ЗН, s), 1.35(3H, d, J 6.6 Hz),1.45-1.75 (5H, m), 1.90 (2H, v broad d, J 13.1 Hz), 2.0 (lH,d, J 11.7 Hz), 2.1-2.25 (3H, m), 2.38 (1 H, dd, J 11.2 Hz u 9.2 Hz),

2.75 (1H, d, J 11.8 Hz), 2.90 (1H, d, J 9.2 Hz), 3.55 (1H, td, J 12.1 Hz u J 2.2 Hz), 4.16 (1H, dd, J 12.0 Hz u 3.1Hz), 4.95 (1H, q J 6.5 Hz), 7.00 (2H, m), 7.16 (2H, s), 7.25 (3H, m), 7.66 (1H, s).

Към разтвора на свободната основа (87 mg) в СН₂С1₂ се прибавя IM НС1 (0.16 ml), наситена с етер. Разтворът се изпарява до сухо и продуктът кристализира из диетилов етер като хидрохлоридна сол.

Точка на топене 166-167° С.

Ή NMR (400 MHz, МеОН) δ 1.19 (ЗН, s, СНЗ), 1.33 (ЗН, d, J

6.6 Hz, СНЗ), 1.40 (1H, ddd, J 3.9,3.9,13.7 Hz), 1.60-1.71 (2H, m), 1.76-1.81 (1H, m), 2.01-2.12 (2 H, m), 2.45-2.51 (2H, m), 2.56 (1H, ddd, J 3.0, 3.0,12.7 Hz), 2.72 (1H, d, J 13.2 Hz), 2.77 (1H, d, J 12.4 Hz), 3.01-3.07 (1H, m), 3.24-3.27 (1H, m), 3.50 (1H, d, J

12.4 Hz), 3.69 (1H, ddd, J 1.9,1.9,12.0 Hz), 4.17 (1H, dd, J 3.0, 12.0 Hz), 4.42 (1H, d, J 7.8 Hz), 5.04 (1H, q, J 6.5 Hz), 7.15-7.17 (2H, m), 7.24-7.32 (3H, m), 7.33 (2H, s), 7.74 (1H, s).

···· • •	·· • · • ·	·· ·· * · · · • · · ·	·· • · • ·	• ·

··	• ·	·· ··	··	• · ·

MS m/z (ES⁺) 574 (MH+, 100%)

ПРИМЕР 9 (2I^R,4R,8R,9(3’S))-2-(l-(l-(3,5-6uc(mpii<])AyopMemiiA) фенил)етил)окси)-4-(3-карбокси-3-метилпиперидин-1ил)метил*3-фенилтетрахидропиран

Продуктът от Пример 7 (0.087 g) се обработва, за да се отстрани защитаващата група и се изолира чрез процедура, аналогична на описаната в Пример 8.

‘н NMR (360 MHz, CDC1₃) δ 1.08 (ЗН, s), 1.35(3H, d, J 5.9 Hz),1.54 (1H, ddd, J 11.1 Hz u 3.6 Hz), 1.60 (2H, d, J 11.7 Hz),

I. 88 (2H, m),2.0 -2.2 (4H, m), 2.32 (2H, m), 2.87 (m), 3.56 (td, J

II. 0 Hz u J 1.6 Hz), 4.12 (2H, m), 4.21 (1H, d, J 7.5 Hz), 4.94 (1H, q J 5.9 Hz), 7.01' (2H, m), 7.16 (2H, s), 7.26 (3H, m), 7.66 (1H, s).

MS m/z (ES⁺) 574 (MH+, 100%)

Към разтвора на свободната основа (74 mg) в СН₂С1₂ се прибавя 1М НО (0.16 ml), наситена с етер. Разтворът се изпарява до сухо и продуктът кристализира из етил ацетат като хидрохлоридна сол.

Точка на топене 166° С.

ПРИМЕР 10 (2R3Ri4R,8R,9(3’R))-2-(l-(l-(3^-6uc(mpu4>AyopMemuA) фенил)етил)окси)-4-(3-карбокси-3-метилпиперидин-1ил)метил-3-(4-флуорфенил)тетрахидропиран

• ft»·		ft ft		• ft		ft ft		ft ft
•	ft	ft	ft		ft	ft ft	ft		ft	• ·
•	ft	ft	•		•	ft ft	ft		•
• ·	ft	•	ft		ft	ft ft	ft		ft
• ft		ft ft		• ft		ft ft		ft ft		ft ft

Получава се посредством методи аналогични на тези описани в Пример 8 от съответните междинни продукти, съдържащи 4-флуорфенилна група.

^JH NMR (360 MHz, CDC1₃) δ 1.16-1.20 (ЗН, s), 1.34(3H, d, J 6.6 Hz),1.37-1.48 (1H, m), 1.55-1.84 (3H, m), 2.08 (2H, t, J 14.0 Hz), 2.40-2.63 (3H, m), 2.69 (1H, d, J 13.1 Hz), 2.78 (1H, d, J 12.0 Hz), 3.04 (1H, dd, J 13.4, 9.5 Hz), 3.46-3.55 (Ш, m), 3.68 (1H, td, J 12.0,1.9 Hz) 4.15 (1H, dd, J 11.9, 2.9 Hz), 4.37 (1H, d, J 7.7 Hz), 5.04 (1H, q J 6.5 Hz), 7.01 (2H, t, J 8.7 Hz), 7.16-7.20 (2H, m), 7.34 (2H, s), 7.76 (1H, s).

MS m/z (ES⁺) 592 (MH+, 100%)

ПРИМЕР 11 (2КДК,4К,8К,9(3’8))-2-(1-(1-(3^-бис(трифлуормет11А) фенил)етил)окси)-4-(3-карбокси-3-метилпиперидин-1ил) метил-3-(4-флуорфенил) тетрахидропиран

Получава се посредством методи аналогични на тези, описани в Пример 9 от съответните междинни продукти, съдържащи 4-флуорфенилна група.

MS m/z (ES⁺) 592 (МН+, 100%) ·· ·· ·· • · 4 · · 4 · · ·4 ··· «··· · · • 9 9 ·

99

9 9 9 9 9·

99 99999

Claims

1. Съединение с формула (I):

където

R¹ означава водород, халоген, Сь6 алкил, Сьб алкокси, флуор Ci.6 алкил, флуор С^б алкокси, С3.7 циклоалкил, С3.7 циклоалкил Сь4 алкил, NO2, CN, SR^a, SOR^a, SO2R^a, CO2R^a, CONR R , C2.6 алкенил, C^g алкинил или Сь4 алкил, заместен с С₃^ алкокси, при което R и R независимо един от друг означават водород или С_ь4 алкил;

R²e водород, халоген, С_ь6 алкил, флуор С_г.₆ алкил или С_Ь6 алкокси, заместен с С_1Ч5 алкокси;

R е водород, халоген или флуор C^g алкил;

R⁴e водород, халоген, С2.6 алкил, Q.6 алкокси, флуор алкил, флуор С2.6 алкокси, хидрокси, NO2, CN, SR^a, SOR^a, SO2R^a, CO2R^a, CONR^aR^b, C2.6 алкенил, C^g алкинил или Cb4 алкил, заместен c C_V4 алкокси, при което R^au R^bca дефинирани както преди;

£

R е водород, халоген, алкил, флуор С_Ь6 алкил или Q. ₆ алкокси, заместен с С_Ь6 алкокси;

R представлява халоген, хидрокси, алкенил, N₃, NRⁿR¹², -NR^aCOR^b, -OSO2R^a, -(CH2)_p NR^a(CH₂)_qCOOR^b, COR^a, COOR^huau петчленен или шестчленен азотсъдържащ хетероароматен пръстен, който по избор съдържа 1, 2 или 3 допълнителни хетероатома, избрани от © N, О или S, който хетероароматен пръстен е заместен по избор при всяка една коя да е позиция за заместване със заместител, избран от =О, = S, халоген, хидрокси, -SH, COR^a, CO2R^a, ZNRⁿR¹², См алкил, хидрокси С_м алкил, флуор С]_4 алкил, С|_₄ алкокси, флуор С]_₄ алкокси или С_Ь4алкокси, заместен с С_1Ч алкокси или хидроксилна група;

R⁸ означава водород, С_Т.₆ алкил, флуор алкил, хидрокси, Cj.6 алкокси или хидрокси алкил;

R⁹ и R¹⁰ означават независимо един от друг водород, халоген, алкил, CH2OR^c, оксо, CO2R^a или CONR^aR^b, © където R^a и R^b са дефинирани както преди и R^c представлява водород, C_w алкил или фенил;

R е водород, С_Ь4 алкил, С3.7 циклоалкил, С3.7 циклоалкил алкил, С₂.₄ алкил, заместен с С^д алкокси или хидроксилна група, или R¹¹ е петчленен или шестчленен азотсъдържащ хетероароматен пръстен, който е дефиниран както преди;

R¹² е водород или С_Ь4 алкил, С3.7 циклоалкил, Сз_₇циклоалкил С_ь4 алкил или С2.₄ алкил, заместен с С_м алкокси или хидроксилна група;

Sga или R¹¹, R¹² u азотния атом, към които те са прикрепени, образуват един хетероалифатен пръстен от 4 до 7 пръстенни атома, по избор заместен с една или две групи, избрани от хидрокси, COR^e, CO2R^e, См алкил, заместен по избор с С_ь4 алкокси или хидроксилна група, или Cj-4 алкокси, заместен по избор с алкокси или хидроксилна група, или петчленен или шестчленен азотсъдържащ хетероароматен пръстен, който е дефиниран както преди, или гореспоменатият хетероалифатен © пръстен е заместен със спиро кондензиран лактонен пръстен, и гореспоменатият хетероалифатен пръстен по избор съдържа двойна връзка, като хетероалифатният пръстен по избор може да съдържа пръстеннен кислороден или серен атом, една група S(O) или S(O)₂ или втори азотен атом, който ще бъде част от NH или NR^d частта, като R^dе Сь4 алкил, заместен по избор с хидроксил или См алкокси и R^e е водород, СЬ4 алкил или бензил;

или R¹¹, R¹² и азотния атом, към който те са прикрепени, образуват една неароматна азабициклична © пръстенна система от 6 до 12 пръстенни атома;

11 12 или R , R и азотния атом, към който те са прикрепени, образуват един хетероалифатен пръстен от 4 до 7 пръстенни атома, към който е кондензиран бензенов пръстен или петчленен или шестчленен азот-съдържащ хетероароматен пръстен, който по избор съдържа 1,2 или 3 допълнителни хетероатома, избрани от N, О или S;

Z означава една връзка, С_Ь6 алкилен ил Сз_₆циклоалкилен;

π е нула, 1 или 2;

pel или 2; и

53’··’’··’ ·..··..* q е 1 или 2;

и фармацевтично приемливи негови соли.

2. Съединение с формула (1а): където

А¹ е флуор или CF₃;

А² е флуор или CF₃;

А³ е флуор или водород;

А^{4 * *} е метил или хидроксиметил; и

R⁷ и п са дефинирани както в претенция 1; или фармацевтично приемлива негова сол.

3. Съединение, съгласно претенция 1, което е избрано от:

(2R,3S,4S,8R)-2-(l-(l-(3,5-6uc(nqxK|)AyopMemuA) фенил)етил)окси) -4-(метансулфонилокси)метил-3-фенил тетрахидропиран;

• ·· ·· ·· ·· · ·· · · ·· · · ··· ··· ···· ··· ···· ···· ·· ·

- . ·· ·· ·· ·· ·· ··· (2R,3R,4R,8R)-2-(l-(l-(3,5-6uc(nqn^AyopMemuA) фенил)етил)окси)-4-хидроксимешил-3-фенил mempaxugponupan;

(2R,3R,4R,8R)-2-(l-(l-(3,5-6uc(mpi^AyopMemuA^eHUA) етил)окси)-4-(метансулфонилокси)метил-3фенилтетрахидропиран;

(2R,3R,4R,8R,9(3R))-2-(l-(l-(3,5-6uc(mpiK|)AyopMemuA) фенил)етил)окси)-4-(3-етоксикарбонил-3-метилпиперидин-1ил)метил-3-(4-флуорфенил)тетрахидропиран;

ф (2R,3R,4R,8R,9(3’S))-2-(l-(l-(3,5-6uc(mp^AyopMemuA) фенил)етил)окси)-4-(3-етоксикарбонил-3-метилпиперидин-1ил)метил-3-фенилтетрахидропиран;

(2R,3R,4R,8R,9(3R))-2-(l-(l-(3,5-6uc(mp^AyopMemuA) фенил)етил)окси)-4-(3-карбокси-3-метилпиперидин-1ил)метил-3-фенилтетрахидропиран;

(2R,3R,4R,8R,9(3’S))-2-(l-(l-(3,5-6uc(mpi^AyopMemuA) фенил)етил)окси)-4-(3-карбокси-3-метилпиперидин-1ил)метил-3-фенилтетрахидропиран;

(2R,3R,4R,8R,9(3R))-2-(l-(l-(3,5-6uc(mpiK|)AyopMemuA) ф фенил)етил)окси)-4-(3-карбокси-3-метилпиперидин-1ил)метил-3-(4-флуорфенил)тетрахидропиран; и (2R,3R,4R,8R,9(3^))-2-(1-(1-(3,5-бис(трифлуорметил)фенил) етил)окси)-4-(3-карбокси-3-метилпиперидин-1-ил) метил-3-(4-флуорфенил)тетрахидропиран;

или фармацевтично приемлива негова сол.

4. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че стереохимията на 2-, 3-, 4- и 8-позиция е както показаната във формули (lb) и (1с):

···· · (lb) (Ic)

5. Съединение, съгласно коя да е една от предшестващите претенции, характеризиращо се с приложение при терапия.

6. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение,съгласно коя да е една от претенции 1 до 4, заедно с поне един фармацевтично приемлив носител или инертен пълнител.

7. Метод за лечение или предпазване от болка или раздразнение, мигрена, емезис (повръщане), постхерпетична невралгия, депресия или чувство на мъчително безпокойство, характеризиращ се с прием на количество от съединение, съгласно коя да е една от претенции 1 до 4, което намалява тахикинин, от нуждаещ се от това пациент.

···· ·· ·· ·· ·· • · · ···· · · · • · · · · · · 9 9

8. Използване на съединение, съгласно коя да е една от претенции 1 до 4 за производство на лекарствно средство за лечение или предпазване от болка или раздразнение, мигрена, емезис (повръщане), постхерпетична невралгия, депресия или чувство на мъчително безпокойство.

9. Метод за получаване на съединение, съгласно коя да е една от претенции 1 до 4, характеризиращ се с:

(А), където п е 1, реакция на съединение с формула (II), (II) в която LG е подходяща напускаща група; с подходящ амин с формула HNRⁿR¹² или хетероароматно съединение, подходящо за присъединяване на пет или шестчленен азотсъдържащ пръстен, както се дефинира съгласно, претенция 1 или азид; или (В), където R⁷ е хидрокси и п е 1 или 2, взаимнопревръщане на съответното съединение с формула (I), при което п е нула и R е винил, от тук нататък цитирано с формула (III) • · ···· ft* • · · ♦··· · · ·· ··· ·· ··· · Λ а е ···· ·· посредством реакция с озон, последвана от реакция с редуциращ реагент или чрез реакция с редуциращ реагент, последвана от взаимодействие с водороден пероксид в присъствивето на оснва; или (С) реакция на съединение с формула (IV) със съединение с формула (V) в присъствието на смолообразен катализатор; или • ••ft ft··· ft • ft ft· ·· ft ft ®· (D), където R⁶ е или метил или хидроксиметил, може да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула (VI) (VI) при която R^7a е както R⁷ , дефиниран, съгласно претенция 1 или е негов прекурсор; било при (a) (където R⁶ е метил) условия на каталитично хидрогениране; или (b) (където R⁶ е хидроксиметил) при условия на редукция, последвана от обработка с водороден пероксид и основа;

всеки метод се последва, където е необходимо, от отстраняването на коя да е защитна група, когато присъства;

и когато съединението с формула (I) се получава като смес от енантиомери или от диастереоизомери, по избор сместа се разделя, за да се получи желания енантиомер;

···· • • • 9 • · 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 99 9 • · ·· 9 9 99 9 9 99 9 9 99 9 9 99 9 999

и/или, ако е желателно, превръщане на полученото съединение с формула (I) или на солта му, във фармацевтично приемлива негова сол.