JP2006519822A - タキキニン拮抗薬としてのテトラヒドロピラン化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＷは明細書で定義の通りである］およびそれの製薬上許容される塩に関するものである。その化合物は、抑鬱、不安、疼痛、炎症、片頭痛、嘔吐または帯状疱疹後神経痛の治療または予防において特に有用である。

Description

本発明は、タキキニン拮抗薬として有用な種類のテトラヒドロピラン化合物に関する。より詳細には、本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬として有用である。

本発明は、下記式（Ｉ）の化合物およびその化合物の製薬上許容される塩を提供する。

式中、
Ｗは、

を表し；
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フルオロＣ_１−６アルキル、フルオロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＳＲ^ａ、ＳＯＲ^ａ、ＳＯ_２Ｒ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニルまたは（Ｃ_１−４アルコキシによって置換された）Ｃ_１−４アルキルであり；Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ独立に、水素またはＣ_１−４アルキルを表し；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、フルオロＣ_１−６アルキルまたはＣ_１−４アルコキシによって置換されたＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲンまたはフルオロＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フルオロＣ_１−６アルキル、フルオロＣ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＳＲ^ａ、ＳＯＲ^ａ、ＳＯ_２Ｒ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニルまたは（Ｃ_１−４アルコキシによって置換された）Ｃ_１−４アルキルであり；Ｒ^ａおよびＲ^ｂは上記で定義の通りであり；
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、フルオロＣ_１−６アルキルまたは（Ｃ_１−４アルコキシによって置換された）Ｃ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^６は、水素または（ヒドロキシ基によって置換されていても良い）Ｃ_１−４アルキル基を表し；
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−６アルキル、フルオロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはヒドロキシＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＨ_２ＯＲ^ｃ、オキソ、ＣＯ_２Ｒ^ａまたはＣＯＮＲ^ａＲ^ｂを表し；Ｒ^ａおよびＲ^ｂは上記で定義の通りであり；Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルを表し；
Ｗが

である場合、
Ａは、酸素原子またはＣＨ_２基を表し；
Ｂは、酸素原子またはＣＨ_２基を表し；ただし、Ａが酸素原子である場合はＢはＣＨ_２基であり、ＡがＣＨ_２基である場合はＢは酸素原子であり；
ｎは１または２であり；
ｍは１、２または３であり；ただし、ｍ＋ｎの合計は２、３または４であり；
Ｒ^１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり；
Ｒ^１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−４アルキルであり；
あるいはＲ^１０およびＲ^１１が一体となって、オキソ（＝Ｏ）基を表していても良く；ただし、前記オキソ基はＡまたはＢによって表される酸素原子に隣接してはおらず；
Ｒ^１０およびＲ^１１の一方または両方が、ＡまたはＢによって表される前記ＣＨ_２基での一方または両方の水素原子に代わるものであっても良く；
Ｗが

である場合、
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、（Ｃ_１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換された）Ｃ_２−４アルキルであり；
Ｒ^１１は、水素あるいはＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキルまたは（Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシルもしくはフェニルによって置換された）Ｃ_１−４アルキルであり；前記フェニル基は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていても良く；
あるいはＲ^１０、Ｒ^１１およびそれらが結合している窒素原子が、ヒドロキシ、ＣＯＲ^ｅ、ＣＯ_２Ｒ^ｅ、（Ｃ_１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換されていても良い）Ｃ_１−４アルキルまたは（Ｃ_１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換されていても良い）Ｃ_１−４アルコキシから選択される１個または２個の基によって置換されていても良い４〜７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成しており；このヘテロ脂肪族環は、酸素もしくは硫黄環原子、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）_２の基またはＮＨもしくはＮＲ^ｄ部分の一部である第二の窒素原子を有していても良く；Ｒ^ｄは、ヒドロキシもしくはＣ_１−４アルコキシによって置換されていても良いＣ_１−４アルキルであり；Ｒ^ｅは、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ^１２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシまたはフルオロＣ_１−４アルコキシを表し；あるいはｐが２である場合、２個のＲ^９基が一体となって、オキソ（＝Ｏ）基を表していても良く；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３であり；ただし、ｍ＋ｎの合計は２または３であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｗが

である場合、
Ａは、ＮＲ^１２またはＳ（Ｏ）_ｑを表し；
Ｂは、ＮＲ^１２またはＳ（Ｏ）_ｑを表し；ただし、ＡがＳ（Ｏ）_ｑである場合はＢはＮＲ^１２であり、ＡがＮＲ^１２である場合はＢはＳ（Ｏ）_ｑであり；
Ｒ^１０およびＲ^１１はそれぞれ独立に、水素、フッ素、ＣＯＲ^ｅ、ＣＯ_２Ｒ^ｅ、（Ｃ_１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換されていても良い）Ｃ_１−４アルキルまたは（Ｃ_１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換されていても良い）Ｃ_１−４アルコキシを表し；Ｒ^ｅは水素、メチルエチルまたはベンジルであり；
あるいは同一炭素原子に結合している場合、Ｒ^１０とＲ^１１が一体となって、＝Ｏ、＝ＣＨＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ_２ＯＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＯＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｐ−、−ＯＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−または下記式の基：

を表していても良く、Ｒ^ａは上記で定義の通りであり；
隣接する炭素原子に結合している場合には、Ｒ^１０とＲ^１１が一体となって、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）−を表すことができるか；
あるいはＲ^１０とＲ^１１が一体となって、縮合ベンゼン環を形成していても良く；
あるいはＲ^１０とＲ^１１が一体となって、それが結合しているピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジン環を横切るＣ_１−２アルキレン架橋を形成していても良く；
Ｒ^１２は、水素、ベンジル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、ＣＯＣ_１−６アルキル、ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルまたは（Ｃ_１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換された）Ｃ_２−４アルキルを表し；
Ｒ^１３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルまたはフルオロＣ_１−４アルキルを表し；
ｍは１または２であり；
ｐは１、２または３であり；
ｑは０、１または２であり；
Ｗが

である場合、
Ｒ^１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシまたはフルオロＣ_１−４アルコキシを表し；あるいはｐが２である場合は、２個のＲ^１０基が一体となって、オキソ（＝Ｏ）基を表しても良く；
Ｒ^１１は、水素、ベンジル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキルまたは（Ｃ_１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換された）Ｃ_２−４アルキルを表し；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０または１であり；ただし、ｍ＋ｎの合計は１、２または３であり、さらにはｍが２である場合はｎは１であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｗが

である場合、
Ｘは、−ＣＨＦ−、−ＣＦ_２−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ（ＯＣ_１−４アルキル）−を表し；
Ｙは、−ＮＲ^１３Ｒ^１４または

から選択される基を表し；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２またはＮＲ^１２を表し；
Ｒ^１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシまたはフルオロＣ_１−４アルコキシを表し；
Ｒ^１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシまたはフルオロＣ_１−４アルコキシを表し；
あるいはＲ^１０およびＲ^１１が一体となって、オキソ（＝Ｏ）基を表し；
Ｒ^１２は、Ｃ_１−６アルキル、ＣＯＣ_１−６アルキル、ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはフルオロＣ_１−６アルキルを表し；前記アルキルまたはシクロアルキル基はヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＮＨＣＯＣ_１−４アルキルまたは−ＮＨＣＯ_２Ｃ_１−４アルキルから選択される基で置換されていても良く；
ｍは１または２であり；
ｎは１または２であり；
ｐは１または２であり；
Ｗが

である場合、
Ｘは、−ＣＨＲ^１３−、−ＣＦ_２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
Ｒ^１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシまたはフルオロＣ_１−４アルコキシを表し；あるいはｐが２である場合、２個のＲ^１０基が一体となってオキソ（＝Ｏ）基を表しても良く；
Ｒ^１１は、水素、ベンジル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、ＣＯＣ_１−６アルキル、ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルまたは（Ｃ_１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換された）Ｃ_２−４アルキルを表し；
Ｒ^１２は、水素、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシを表し；あるいはＲ^１２がＲ^１１と連結されて環が形成されており、その連結基−Ｒ^１２−Ｒ^１１−が
（ａ）−ＯＣ（Ｏ）−、
（ｂ）−ＯＳ（Ｏ）_２−、
（ｃ）−ＺＣＨ_２ＣＨ_２−、
（ｄ）−ＺＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、
（ｅ）−ＺＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、
（ｆ）−ＺＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、
（ｇ）−ＺＣ（Ｏ）ＣＨ_２−、
（ｈ）−ＺＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２−および
（ｉ）−ＺＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−
から選択され；
Ｚは、Ｏ、ＮＨまたはＮ（Ｃ_１−６アルキル）を表し；
ｍは１または２であり；
ｐは０、１または２である。

本発明のある好ましい化合物群は、下記式（Ｉａ）のものおよびそれの製薬上許容される塩である。

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は本明細書で前記にて定義の通りであり；Ａ、Ｂ、Ｒ^１０、Ｒ^１１、ｍおよびｎは、Ｗが

である場合に関して本明細書で前記にて定義の通りである。

ある好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ^１が水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ_３であるものである。

別の好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ^２が水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ_３であるものである。

特に好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ^１がフッ素、塩素、メチルまたはＣＦ_３であるものである。

別の特に好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ^２が水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ_３であるものである。

Ｒ^３が水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ_３である種類の式（Ｉａ）の化合物も特に好ましい。

好ましくはＲ^１およびＲ^２が、前記フェニル環の３位および５位にある。

より好ましくはＲ^１が、３−フルオロ、３−クロロ、３−メチルまたは３−ＣＦ_３である。

より好ましくはＲ^２が、５−フルオロ、５−クロロ、５−メチルまたは５−ＣＦ_３である。

より好ましくはＲ^３が、水素である。

最も好ましくはＲ^１が、３−Ｆまたは３−ＣＦ_３であり、Ｒ^２が５−ＣＦ_３であり、Ｒ^３が水素である。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ^４がフッ素または水素であるものである。

別の好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ^５が水素、フッ素、塩素、臭素またはＣＦ_３であるものである。

好ましくはＲ^４が、水素または３−フルオロであり、Ｒ^５が水素または４−フルオロである。

Ｒ^６は好ましくは、ヒドロキシによって置換されていても良いＣ_１−４アルキルである。特には、Ｒ^６は好ましくはメチルまたはヒドロキシメチル基である。

別の好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ^７が水素またはメチルであるもの、特には水素であるものである。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ^８およびＲ^９のうちの一つが水素であるもの、特にはＲ^８およびＲ^９がいずれも水素原子であるものである。

別の好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ^１０がヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシを表すものである。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ^１１が水素またはメチルを表すものである。

特に好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ^１０がヒドロキシを表し、Ｒ^１１が水素またはメチル（特には水素）を表し；Ｒ^１０およびＲ^１１の両方が同一の炭素原子に結合しているか、あるいはＲ^１０とＲ^１１が一体となってオキソ基を表すものである。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、ＡがＣＨ_２であり、Ｂが酸素原子であるものである。ＡがＣＨ_２であってＢが酸素原子である場合、Ｒ^１０基およびＲ^１１基がＢに隣接していないことが好ましい。

別の好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、ｎが２であり、ｍが２であるものである。

ｎが１であってｍが３である；ｎが１であってｍが２である；あるいはｎが１であってｍが１である種類の式（Ｉａ）の化合物も好ましい。

ある好ましい式（Ｉａ）の化合物群は、下記式（Ｉａａ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。

式中、
Ａ^１はフッ素またはＣＦ_３であり；
Ａ^２はフッ素またはＣＦ_３であり；
Ａ^３は水素またはフッ素であり；
Ａ^４は水素、フッ素または臭素であり；
Ａ^５はメチルまたはヒドロキシメチルであり；
Ａ、Ｂ、Ｒ^１０およびＲ^１１は式（Ｉａ）に関して定義の通りである。

別の好ましい式（Ｉａ）の化合物群は、下記式（Ｉａｂ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。

式中、
Ｘは、ＣＨＯＨまたはＣ＝Ｏを表し；
Ｒ^１は、フッ素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ^２は、フッ素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ^３は、メチルまたはヒドロキシメチルであり；
Ｒ^４は、水素またはフッ素であり；
Ｒ^５は、水素またはフッ素である。

ある好ましい種類の式（Ｉａｂ）の化合物は、Ｒ^１がトリフルオロメチルであるものである。

別の好ましい種類の式（Ｉａｂ）の化合物は、Ｒ^２がトリフルオロメチルであるものである。

Ｒ^３がメチルである種類の式（Ｉａｂ）の化合物も特に好ましい。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉａｂ）の化合物は、Ｒ^４がフッ素であるものである。

別の好ましい種類の式（Ｉａｂ）の化合物は、Ｒ^５が水素であるものである。

別の好ましい種類の式（Ｉａｂ）の化合物は、ＸがＣＨＯＨであるものである。

別の好ましい式（Ｉａｂ）の化合物群は、式（Ｉａｂａ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。

式中、
Ａ^１は、水素またはフッ素、特には水素であり；
Ａ^２は、水素またはフッ素、特にはフッ素である。

本発明の別の好ましい化合物群は、下記式（Ｉｂ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は本明細書で前記にて定義の通りであり；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、ｍ、ｎおよびｐは、Ｗが

である場合について本明細書で前記にて定義の通りであり；
Ｒ^８は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＨ_２ＯＲ^ｃ、ＣＯ_２Ｒ^ａまたはＣＯＮＲ^ａＲ^ｂを表し；あるいはｑが２である場合に、２個のＲ^８基が一体となってオキソ（＝Ｏ）基を表していても良く；Ｒ^ａおよびＲ^ｂは上記で定義の通りであり；Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルを表し；
ｑは０、１または２である。

ある好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ^１が水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ_３であるものである。

別の好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ^２が水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ_３であるものである。

特に好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ^１がフッ素、塩素、メチルまたはＣＦ_３であるものである。

別の特に好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ^２が水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ_３であるものである。

Ｒ^３が水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ_３である種類の式（Ｉｂ）の化合物も特に好ましい。

好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２が、前記フェニル環の３位および５位にある。

より好ましくは、Ｒ^１が、３−フルオロ、３−クロロ、３−メチルまたは３−ＣＦ_３である。

より好ましくは、Ｒ^２が５−フルオロ、５−クロロ、５−メチルまたは５−ＣＦ_３である。

より好ましくは、Ｒ^３が水素である。

最も好ましくは、Ｒ^１が３−Ｆまたは３−ＣＦ_３であり、Ｒ^２が５−ＣＦ_３であり、Ｒ^３が水素である。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ^４が水素またはフッ素であるものである。

別の好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ^５が水素、フッ素、塩素またはＣＦ_３であるものである。

好ましくは、Ｒ^４が水素または３−フルオロであり、Ｒ^５が水素または４−フルオロである。

Ｒ^６は好ましくは、ヒドロキシによって置換されていても良いＣ_１−４アルキルである。特に、Ｒ^６が好ましくは、メチル基またはヒドロキシメチル基である。最も特別には、Ｒ^６がメチル基である。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ^１０が水素、Ｃ_１−４アルキルまたはヒドロキシルもしくはＣ_１−２アルコキシ基によって置換されたＣ_２−４アルキル基であるものである。

別の好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ^１１が水素、Ｃ_１−４アルキルまたはベンジル基であるものである。

Ｒ^１０およびＲ^１１が連結されて、それらの結合している窒素原子と一体となってヘテロ脂肪族環を形成するようになっている場合、好適な環には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基または［Ｃ_１−４アルキル基または（ヒドロキシもしくはＣ_１−２アルコキシ基によって置換された）Ｃ_２−４アルキル基によって窒素原子上で置換された］ピペラジノ基などがある。−ＮＲ^１０Ｒ^１１によって形成される特に好ましいヘテロ脂肪族環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−メチルピペラジンである。

別の好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ^１２がフッ素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシであるもの、あるいはｐが２である場合に、２個のＲ^１２基が一体となってオキソ（＝Ｏ）基を表すものである。

別の好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ^８がメチルであるものである。

別の好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、ｍが０または１であり、ｎが１または２であるものである。最も好ましくは、ｍは０であり、ｎは２である。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、ｐが０であるものである。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、ｑが０であるものである。

１個または２個のＲ^１２基が存在する場合、各基が（ＣＨ_２）_ｍ基および（ＣＨ_２）_ｎ基中のいずれかの水素原子に代わっても良いことは明らかであろう。同様に、前記−ＣＨ_２−ＮＲ^１０Ｒ^１１部分が、前記（ＣＨ_２）_ｍ基および（ＣＨ_２）_ｎ基のいずれかにおける水素原子に代わっても良い。

ある好ましい式（Ｉｂ）の化合物群は、下記式（Ｉｂａ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。

式中、
Ａ^１は、フッ素またはＣＦ_３であり；
Ａ^２は、フッ素またはＣＦ_３であり；
Ａ^３は、フッ素または水素であり；
Ａ^４は、フッ素または水素であり；
Ａ^５は、メチルであり；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、ｍ、ｎおよびｐは、式（Ｉｂ）に関して定義の通りである。

本発明の化合物の別の好ましい群は、下記式（Ｉｃ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は本明細書で前記にて定義の通りであり；
Ａ、Ｂ、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、ｍ、ｐおよびｑは、Ｗが

である場合について本明細書で前記にて定義の通りであり；
Ｒ^８は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＨ_２ＯＲ^ｃ、ＣＯ_２Ｒ^ａまたはＣＯＮＲ^ａＲ^ｂを表し；あるいはｎが２である場合、２個のＲ^８基が一体となってオキソ（＝Ｏ）基を表していても良く；Ｒ^ａおよびＲ^ｂは上記で定義の通りであり；Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルを表し；
ｎは０、１または２である。

ある好ましい種類の式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ^１が水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ_３であるものである。

別の好ましい種類の式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ^２が水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ_３であるものである。

特に好ましい種類の式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ^１がフッ素、塩素、メチルまたはＣＦ_３であるものである。

別の特に好ましい種類の式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ^２が水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ_３であるものである。

Ｒ^３が水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ_３である種類の式（Ｉｃ）の化合物も特に好ましい。

好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は前記フェニル環の３位および５位にある。

より好ましくはＲ^１が、３−フルオロ、３−クロロ、３−メチルまたは３−ＣＦ_３である。

より好ましくはＲ^２が、５−フルオロ、５−クロロ、５−メチルまたは５−ＣＦ_３である。

より好ましくはＲ^３が、水素である。

最も好ましくは、Ｒ^１が３−Ｆまたは３−ＣＦ_３であり、Ｒ^２が５−ＣＦ_３であり、Ｒ^３が水素である。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ^４が水素またはフッ素であるものである。

別の好ましい種類の式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ^５が水素、フッ素、塩素またはＣＦ_３であるものである。

好ましくは、Ｒ^４が水素または３−フルオロであり、Ｒ^５が水素または４−フルオロである。

Ｒ^６は好ましくは、ヒドロキシによって置換されていても良いＣ_１−４アルキルである。特に、Ｒ^６は好ましくは、メチル基またはヒドロキシメチル基である。最も特別には、Ｒ^６はメチル基である。

別の好ましい種類の式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ^１０が水素、ヒドロキシ、ヒドロキシによって置換されたＣ_１−２アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ（特にはメトキシ）またはＣＯ_２Ｒ^ｅ（Ｒ^ｅは水素、メチルエチルまたはベンジルである）であるものである。特に好ましいものは、Ｒ^１０が水素である式（Ｉｃ）の化合物である。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ^１１が水素またはＣ_１−４アルキル（特にはメチル）であるものである。特に好ましいものは、Ｒ^１１が水素である式（Ｉ）の化合物である。

Ｒ^１０およびＲ^１１は好ましくは、同一の炭素原子に結合していることで、前記式ＣＲ^１０Ｒ^１１の一部を形成している。Ｒ^１０およびＲ^１１が同一炭素原子に結合している場合、それらは特には、一体となって−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２−を表しても良い。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉｃ）の化合物では、Ｒ^１２は好ましくは、水素、メチルまたはエチルを表す。

別の好ましい種類の式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ^８がメチルであるものである。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉｃ）の化合物は、ｎが０であるものである。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉｃ）の化合物は、ＡがＮＲ^１２であり、ＢがＳ（Ｏ）_ｑであるものである。

好ましくは、ｑは０である。

前記式（Ｉｃ）の化合物のある好ましい群は、下記式（Ｉｃａ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。

式中、
Ａ^１は、フッ素またはＣＦ_３であり；
Ａ^２は、フッ素またはＣＦ_３であり；
Ａ^３は、フッ素または水素であり；
Ａ^４は、フッ素または水素であり；
Ａ^５は、メチルであり；
Ａ、Ｂ、Ｒ^１０およびＲ^１１は式（Ｉｃ）に関して定義の通りである。

本発明の化合物の別の好ましい群は、下記式（Ｉｄ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は本明細書で前記にて定義の通りであり；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、ｍ、ｎおよびｐは、Ｗが

である場合について本明細書で前記にて定義の通りであり；
Ｒ^８は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＨ_２ＯＲ^ｃ、ＣＯ_２Ｒ^ａまたはＣＯＮＲ^ａＲ^ｂを表し；あるいはｑが２である場合には、２個のＲ^８基が一体となって、オキソ（＝Ｏ）基を表していても良く；Ｒ^ａおよびＲ^ｂは上記で定義の通りであり；Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルを表し；
ｑは０、１または２である。

ある好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ^１が水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ_３であるものである。

別の好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ^２が水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ_３であるものである。

特に好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ^１がフッ素、塩素、メチルまたはＣＦ_３であるものである。

別の特に好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ^２が水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ_３であるものである。

Ｒ^３が水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ_３である種類の式（Ｉｄ）の化合物も特に好ましい。

好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は前記フェニル環の３位および５位にある。

より好ましくは、Ｒ^１が３−フルオロ、３−クロロ、３−メチルまたは３−ＣＦ_３である。

より好ましくは、Ｒ^２が５−フルオロ、５−クロロ、５−メチルまたは５−ＣＦ_３である。

より好ましくは、Ｒ^３が水素である。

最も好ましくは、Ｒ^１が３−Ｆまたは３−ＣＦ_３であり、Ｒ^２が５−ＣＦ_３であり、Ｒ^３が水素である。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ^４が水素またはフッ素であるものである。

別の好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ^５が水素、フッ素、塩素またはＣＦ_３であるものである。

好ましくは、Ｒ^４が水素または３−フルオロであり、Ｒ^５が水素または４−フルオロである。

Ｒ^６は好ましくは、ヒドロキシによって置換されていても良いＣ_１−４アルキルである。特に、Ｒ^６は好ましくは、メチル基またはヒドロキシメチル基である。最も特別には、Ｒ^６はメチル基である。

別の好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ^１０がフッ素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシであるか、あるいはｐが２である場合には２個のＲ^１０基が一体となってオキソ（＝Ｏ）基を表すものである。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物では、Ｒ^１１は好ましくは、水素、メチルまたはエチルを表す。

別の好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ^８がメチルであるものである。

別の好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物は、ｍが０または１であり、ｎが０または１であり、ｍ＋ｎの合計が１であるものである。最も好ましくは、ｍは０であり、ｎは１である。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物は、ｍが２であり、ｎが１であるものである。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物は、ｐが０であるものである。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物は、ｑが０であるものである。

１個または２個のＲ^１０基が存在する場合、各基が前記（ＣＨ_２）_ｍおよび（ＣＨ_２）_ｎ基におけるいずれかの水素原子に代わることができることは明らかであろう。

前記式（Ｉｄ）の化合物のある好ましい群は、下記式（Ｉｄａ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。

式中、
Ａ^１は、フッ素またはＣＦ_３であり；
Ａ^２は、フッ素またはＣＦ_３であり；
Ａ^３は、フッ素または水素であり；
Ａ^４は、フッ素または水素であり；
Ａ^５は、メチルであり；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、ｍ、ｎおよびｐは、式（Ｉｄ）に関して定義の通りである。

本発明の化合物の別の好ましい群は、下記式（Ｉｅ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は本明細書で前記にて定義の通りであり；
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、ｍ、ｎおよびｐは、Ｗが

である場合について本明細書で前記にて定義の通りであり；
Ｒ^８は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＨ_２ＯＲ^ｃ、ＣＯ_２Ｒ^ａまたはＣＯＮＲ^ａＲ^ｂを表し；あるいはｑが２である場合には２個のＲ^８基が一体となってオキソ（＝Ｏ）基を表しても良く；Ｒ^ａおよびＲ^ｂは上記で定義の通りであり；Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルを表し；
ｑは０、１および２である。

ある好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）−であるものである。

別の好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、Ｙが−ＮＲ^１３Ｒ^１４（Ｒ^１３およびＲ^１４は好ましくは水素またはＣ_１−４アルキルである）または下記の基：

であるものであり；Ｒ^１０およびＲ^１１は好ましくは水素であり；ｍは１または２、特には２である。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、ＺがＯ、ＳまたはＮＲ^１２であるものであり、特にはＲ^１２はメチルまたはエチルなどのＣ_１−４アルキル基である。

ある好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ^１が水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ_３であるものである。

別の好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ^２が水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ_３であるものである。

特に好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ^１がフッ素、塩素、メチルまたはＣＦ_３であるものである。

別の特に好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ^２が水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ_３であるものである。

Ｒ^３が水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ_３である種類の式（Ｉｅ）の化合物も特に好ましい。

好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は前記フェニル環の３位および５位にある。

より好ましくは、Ｒ^１が３−フルオロ、３−クロロ、３−メチルまたは３−ＣＦ_３である。

より好ましくは、Ｒ^２が５−フルオロ、５−クロロ、５−メチルまたは５−ＣＦ_３である。

より好ましくは、Ｒ^３が水素である。

最も好ましくは、Ｒ^１が３−Ｆまたは３−ＣＦ_３であり、Ｒ^２が５−ＣＦ_３であり、Ｒ^３が水素である。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ^４が水素またはフッ素であるものである。

別の好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ^５が水素、フッ素、塩素またはＣＦ_３であるものである。

好ましくは、Ｒ^４が水素または３−フルオロであり、Ｒ^５が水素または４−フルオロである。

Ｒ^６は好ましくは、ヒドロキシによって置換されていても良いＣ_１−４アルキルである。特に、Ｒ^６は好ましくはメチル基またはヒドロキシメチル基である。最も特別には、Ｒ^６はメチル基である。

別の好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ^１０が水素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシであり、Ｒ^１１が水素であるもの；あるいはＲ^１０およびＲ^１１がいずれもフッ素であるもの；あるいはＲ^１０とＲ^１１が一体となってオキソ（＝Ｏ）基を表すものである。

別の好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ^８がメチルであるものである。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ^１２がメチル、エチル、アセチル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであるものである。

別の好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ^１３およびＲ^１５がそれぞれ独立に水素またはＣ_１−４アルキル、特にはメチルを表すものである。

別の好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、ｍが２であるものである。

別の好ましい種類は、ｍが２であり、ｎが２であるものである。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、ｐが１であるものである。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、ｑが０であるものである。

Ｒ^１０およびＲ^１１が、それらが結合している環における（ＣＨ_２）_ｍ基および（ＣＨ_２）_ｐ基中のいずれかの水素原子に代わることができることは明らかであろう。

前記式（Ｉｅ）の化合物のある好ましい群は、下記式式（Ｉｅａ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。

式中、
Ａ^１は、フッ素またはＣＦ_３であり；
Ａ^２は、フッ素またはＣＦ_３であり；
Ａ^３は、フッ素または水素であり；
Ａ^４は、フッ素または水素であり；
Ａ^５は、メチルであり；
ＸおよびＹは、式（Ｉｅ）に関して定義の通りである。

本発明の化合物の別の好ましい群は、下記式（Ｉｆ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、本明細書で前記にて定義の通りであり；
Ｘ、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、ｍおよびｐは、Ｗが

である場合について本明細書で前記にて定義の通りであり；
Ｒ^８は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＨ_２ＯＲ^ｃ、ＣＯ_２Ｒ^ａまたはＣＯＮＲ^ａＲ^ｂを表し、あるいはｑが２である場合には２個のＲ^８基が一体となってオキソ（＝Ｏ）基を表しても良く；Ｒ^ａおよびＲ^ｂは上記で定義の通りであり；Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルを表し；
ｑは０、１または２である。

ある好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ^１が水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ_３であるものである。

別の好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ^２が水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ_３であるものである。

特に好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ^１がフッ素、塩素、メチルまたはＣＦ_３であるものである。

別の特に好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ^２が水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ_３であるものである。

Ｒ^３が水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ_３である種類の式（Ｉｆ）の化合物も特に好ましい。

好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は前記フェニル環の３位および５位にある。

より好ましくは、Ｒ^１が３−フルオロ、３−クロロ、３−メチルまたは３−ＣＦ_３である。

より好ましくは、Ｒ^２が５−フルオロ、５−クロロ、５−メチルまたは５−ＣＦ_３である。

より好ましくは、Ｒ^３が水素である。

最も好ましくは、Ｒ^１が３−Ｆまたは３−ＣＦ_３であり、Ｒ^２が５−ＣＦ_３であり、Ｒ^３が水素である。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ^４が水素またはフッ素であるものである。

別の好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ^５が水素、フッ素、塩素またはＣＦ_３であるものである。

好ましくは、Ｒ^４が水素または３−フルオロであり、Ｒ^５が水素または４−フルオロであるものである。

Ｒ^６は好ましくは、ヒドロキシによって置換されていても良いＣ_１−４アルキルである。特に、Ｒ^６は好ましくはメチル基またはヒドロキシメチル基である。最も特別には、Ｒ^６はメチル基である。

別の好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ^１０がフッ素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシであるか；あるいはｐが２である場合には２個のＲ^１０基が一体となってオキソ（＝Ｏ）基を表すものである。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物では、Ｒ^１１は好ましくは、水素、メチル、エチルまたはＣＯ_２−ｔｅｒｔ−ブチルを表す。

別の好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ^８がメチルであるものである。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物は、Ｘが−ＣＨＲ^１２−であるものである。

特に、Ｒ^１２は好ましくは水素またはヒドロキシである。

Ｒ^１２がＲ^１１に連結されて環が形成されている場合、その連結基−Ｒ^１２−Ｒ^１１−は好ましくは、
（ａ）−ＯＣ（Ｏ）−、
（ｂ）−ＯＳ（Ｏ）_２−、
（ｃ）−ＺＣＨ_２ＣＨ_２−、
（ｄ）−ＺＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−
から選択され；
Ｚは、Ｏ、ＮＨまたはＮ（Ｃ_１−６アルキル）を表す。最も特別には、Ｒ^１２がＲ^１１と連結されて環が形成されている場合、その連結基−Ｒ^１２−Ｒ^１１−は好ましくは−ＯＣ（Ｏ）−である。

別の好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物は、ｍが１であるものである。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物は、ｐが０であるものである。

さらに別の好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物は、ｑが０であるものである。

１個または２個のＲ^１０基が存在する場合、各基が（ＣＨ_２）_ｍ基中のいずれかの水素原子に代わることができることは明らかであろう。

本発明の化合物のある好ましい群は、下記式（Ｉｆａ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。

式中、
Ａ^１は、フッ素またはＣＦ_３であり；
Ａ^２は、フッ素またはＣＦ_３であり；
Ａ^３は、フッ素または水素であり；
Ａ^４は、フッ素または水素であり；
Ａ^５は、メチルであり；
Ｘ、Ｒ^１０、Ｒ^１１、ｍおよびｐは、式（Ｉｆ）に関して定義の通りである。

可変要素が式（Ｉ）またはいずれかの置換基で複数個ある場合、各場合でのそれの定義は、他の全ての場合でのそれの定義から独立である。

本明細書で使用される場合、基または基の一部としての「アルキル」または「アルコキシ」という用語は、その基が直鎖または分岐であることを意味する。好適なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルなどがある。好適なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシなどがある。

本明細書で使用される場合、「フルオロＣ_１−６アルキル」および「フルオロＣ_１−６アルコキシ」という用語は、１以上の（特には、１〜３個の）水素原子がフッ素原子によって置き換わっているＣ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基を意味する。同様に、「フルオロＣ_１−４アルキル」という用語は、１以上の（特には、１〜３個の）水素原子がフッ素原子によって置き換わっているＣ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルキル基を意味する。特に好ましいものは、フルオロＣ_１−３アルキル基およびフルオロＣ_１−３アルコキシ基であり、例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２またはＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、最も特別にはＣＦ_３、ＯＣＦ_３およびＯＣＨ_２ＣＦ_３である。

本明細書で言及されるシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すことができる。好適なシクロアルキルアルキル基は、例えばシクロプロピルメチルであることができる。

同様に、本明細書で言及されるシクロアルコキシ基は、例えばシクロプロポキシまたはシクロブトキシを表すことができる。

本明細書で使用される場合、基または基の一部としての「アルケニル」および「アルキニル」は、その基が直鎖または分岐であることを意味する。好適なアルケニル基の例には、ビニルおよびアリルなどがある。好適なアルキニル基はプロパルギルである。

本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。最も適切なハロゲンはフッ素および塩素であり、別段の断りがない限りフッ素が好ましい。

本発明の範囲に含まれる具体的な化合物には、
（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４Ｓ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４Ｒ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン−４−イル）］メチル−１，１−ジメチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン−４−イル）］メチル−２，２−ジメチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２，２−ジメチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１，１−ジメチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−４−メチル−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；および
これらの製薬上許容される塩などがある。

本発明の範囲に含まれる具体的な化合物には、
（４Ｒ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−４−エチニル−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
（８Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−８−オール；
（８Ｒ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−８−オール；
（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニルテトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−３，３−ジメチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４Ｒ^＊）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４Ｓ^＊）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４Ｒ）−８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−メトキシ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン；
（４Ｒ）−８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−メトキシ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン；
８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−オール；
８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン；および
これらの製薬上許容される塩などがある。

本発明の範囲に含まれる別の具体的な化合物には、
（２ＲまたはＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）−２−フランメタンアミン；
（２ＳまたはＲ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）−２−フランメタンアミン；
（２ＲまたはＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−２−フランメタンアミン；
（２ＳまたはＲ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルテトラヒドロ−２−フランメタンアミン；および
これらの製薬上許容される塩などがある。

本発明の範囲に含まれる具体的な化合物には、
（３ＲまたはＳ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオモルホリン；および
（３ＳまたはＲ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオモルホリン；および
それらの製薬上許容される塩などがある。

本発明の範囲に含まれる別の具体的な化合物には、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチルアゼチジン；
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチルアゼチジン；
４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−オール；
４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−シクロプロピルピペリジン−４−オール；および
４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−オール；および
それらの製薬上許容される塩などがある。

本発明の範囲に含まれる具体的な化合物には、
（αＲまたはＳ）−α−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ピペリジンエタノール；
（αＳまたはＲ）−α−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ピペリジンエタノール；および
（αＲまたはＳ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−α−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール；および
それらの製薬上許容される塩などがある。

本発明の範囲に含まれる別の具体的な化合物には、
（２ＲまたはＳ）−２−［（ＲまたはＳ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドロキシメチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
（１ＲまたはＳ，７ａＲまたはＳ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３−オン；および
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＲまたはＳ）−α−［（２ＲまたはＳ）−２−ピロリジニル］−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール；および
それらの製薬上許容される塩などがある。

本発明のさらに別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、製薬上許容される塩、特には酸付加塩の形態で製造することができる。

医学用途では、式（Ｉ）の化合物の塩は無毒性で製薬上許容される塩である。しかしながら、本発明による化合物の製造およびそれの無毒性の製薬上許容される塩の製造において、他の塩が有用となる場合がある。本発明の化合物の好適な製薬上許容される塩には、例えば塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸または硫酸などの製薬上許容される酸の溶液と混合することで形成することができる酸付加塩などがある。アミン基の塩には、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分などの好適な有機基を有する４級アンモニウム塩が含まれ得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な製薬上許容される塩には、アルカリ金属塩（例：ナトリウム塩またはカリウム塩）ならびにアルカリ土類金属塩（例：カルシウム塩またはマグネシウム塩）などの金属塩などがあり得る。

これらの塩は、従来の手段によって形成することができ、例えば遊離塩基型の生成物を、塩が不溶である溶媒もしくは媒体中にて、または減圧下もしくは凍結乾燥によって除去される水などの溶媒中にて１当量以上の適切な酸と反応させることで、あるいは好適なイオン交換樹脂にで既存の塩のアニオンを別のアニオンに交換することで形成することができる。

本発明の範囲には、上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが含まれる。一般的にそのようなプロドラッグは、in vivoで容易に必要な式（Ｉ）の化合物に変換可能な式（Ｉ）の化合物の官能性誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造についての従来法は、例えばバンガードの編著（″Design of Prodrugs″, ed., H. Bundgaard, Elsevier, 1985）に記載されている。

プロドラッグは、体内で変換して活性薬剤を放出する必要があり、親薬剤分子より改善された送達特性を有する生理活性物質（「親薬剤」または「親分子」）の薬理的に不活性な誘導体であることができる。in vivoでの変換は、例えばカルボン酸エステル、リン酸エステルまたは硫酸エステルの化学的もしくは酵素的加水分解、あるいは感受性官能基の還元もしくは酸化などの代謝プロセスの結果としてのものであることができる。

本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物およびそれの塩の溶媒和物、例えば水和物が含まれる。

本発明による化合物は、少なくとも３個の不斉中心を有することから、エナンチオマーおよびジアステレオマーの両方として存在することができる。理解すべき点として、そのような異性体およびそれらの混合物はいずれも、本発明の範囲に含まれるものである。

式（Ｉａ）および（Ｉａａ）の好ましい化合物は、下記式（Ｉａｃ）および（Ｉａｄ）：

に示したような２位、３位、４位および８位の立体化学を有する。本明細書で挙げた各種置換基の好ましい定義が単独または組み合わせたものであることができ、別段の断りがない限り、本発明の化合物についての一般式だけでなく式（Ｉａａ）、式（Ｉａｃ）および式（Ｉａｄ）によって表される好ましい種類の化合物にも当てはまることは明らかであろう。

式（Ｉａｂ）および（Ｉａｂａ）の好ましい化合物は、下記式（Ｉａｂｂ）および（Ｉａｂｃ）に示したような２位、３位、４位および８位の立体化学を有する。

本明細書で挙げた各種置換基の好ましい定義が単独または組み合わせたものであることができ、別段の断りがない限り、本発明の化合物についての一般式だけでなく式（Ｉａｂａ）、式（Ｉａｂｂ）および式（Ｉａｂｃ）によって表される好ましい種類の化合物にも当てはまることは明らかであろう。

式（Ｉｂ）、（Ｉｂａ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄａ）、（Ｉｅ）、（Ｉｅａ）、（Ｉｆ）および（Ｉｆａ）の好ましい化合物は、下記式（Ｉｇ）および（Ｉｈ）に示したような２位、３位、４位および８位の立体化学を有する。

本明細書で挙げた各種置換基の好ましい定義が単独または組み合わせたものであることができ、別段の断りがない限り、式（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）の化合物についての一般式だけでなく式（Ｉｂａ）、（Ｉｄａ）、（Ｉｅａ）、（Ｉｆａ）、（Ｉｇ）および（Ｉｈ）によって表される好ましい種類の化合物にも当てはまることは明らかであろう。

式（Ｉｃ）および（Ｉｃａ）の好ましい化合物は、下記式（Ｉｃｂ）および（Ｉｃｃ）に示したような２位、３位、４位および８位の立体化学を有する。

本明細書で挙げた各種置換基の好ましい定義が単独または組み合わせたものであることができ、別段の断りがない限り、式（Ｉｃ）の化合物についての一般式だけでなく式（Ｉｃａ）、式（Ｉｃｂ）および式（Ｉｃｃ）によって表される好ましい種類の化合物にも当てはまることは明らかであろう。

本発明はさらに、製薬上許容される担体または賦形剤とともに１種類以上の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。

好ましくは本発明による組成物は、経口投与、非経口投与もしくは直腸投与あるいは吸入もしくは通気による投与用の錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、粒剤、液剤または懸濁液、あるいは坐剤などの単位製剤のものである。錠剤、丸薬、カプセルまたはウェハーなどの経口組成物が特に好ましい。

本発明の化合物の製剤に好適な医薬組成物についてのより詳細な説明は、米国特許第６０７１９２７号に開示されている（その内容は、参照によって本明細書に組み込まれるものとする。特に、第８欄５０行〜第１０欄４行を参照する）。

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物を製薬上許容される担体または賦形剤と組み合わせる段階を有する方法を提供する。

式（Ｉ）の化合物は、過剰のタキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性の存在を特徴とする非常に多様な臨床状態の治療において有用である。本発明の化合物が有用である臨床状態、用途および治療方法の完全なリストが、米国特許第６０７１９２７号に開示されている（その内容は、参照によって本明細書に組み込まれるものとする。特に、第１０欄１４行〜第２２欄１８行を参照する）。

特に、本発明の化合物は、中枢神経系の各種障害の治療において有用である。そのような障害には、抑鬱あるいはより詳細には、例えば単発性または再発性の主要な抑鬱障害および気分変調障害などの抑鬱障害または例えば双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害および循環病などの双極性Ｉ障害などの気分障害；広所恐怖症を伴うまたはそれを伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広所恐怖症、特異的恐怖症（例：特定動物恐怖症）、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害などのストレス障害、ならびに汎発性不安障害などの不安障害などがある。

本発明の化合物はまた、侵害受容および疼痛の治療にも特に有用である。疼痛が支配的である疾患および状態には、急性外傷、骨関節炎、関節リウマチ、筋骨格疼痛（特に外傷後のもの）、脊髄疼痛、筋筋膜疼痛症候群、頭痛、片頭痛、会陰切開痛および火傷などの軟組織および末梢の損傷などがある。

本発明の化合物はまた、呼吸器系疾患、特に、慢性気道閉塞疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性繊維症および喘息、成人呼吸窮迫症候群ならびに気管支痙攣などの過剰な粘液分泌に関連する疾患の治療において、さらには炎症性腸疾患、乾癬、線維炎、骨関節炎、関節リウマチ、掻痒症および日焼けなどの炎症性疾患の治療において、さらには湿疹および鼻炎などのアレルギー障害の治療においても特に有用である。

本発明の化合物はまた、潰瘍性大腸炎、クローン病および過敏性腸症候群などの消化管の炎症性障害および疾患のような消化管（ＧＩ）障害の治療においても特に有用である。

本発明の化合物はまた、化学療法、放射線、毒物、妊娠、前庭障害、運動、手術、片頭痛および脳圧変動によって誘発される嘔吐のような急性、遅発性もしくは期待性の嘔吐などの嘔吐の治療においても特に有用である。とりわけ、式（Ｉ）の化合物は、癌の化学療法に通常使われるものなどの抗新生物剤（細胞毒物）誘発の嘔吐、癌の治療でのものなどの放射線療法などの放射線によって誘発される嘔吐において、そして術後の吐き気および嘔吐の治療において有用である。

本発明の化合物の優れた薬理的プロファイルは、低用量で治療法に用いることで、望ましくない副作用のリスクを低減する機会を提供するものである。

過剰のタキキニンが関連する状態の治療では、好適な用量レベルは、約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、特には約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。

例えば、疼痛感覚の神経伝達が関与する状態の治療では、好適な用量レベルは、約０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、特には約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。その化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回または２回の投与法で投与することができる。

嘔吐の治療では、好適な用量レベルは、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、特には０．０１〜３ｍｇ／ｋｇ／日である。その化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回または２回の投与法で投与することができる。

精神障害の治療では、好適な用量レベルは、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、特には０．０１〜３ｍｇ／ｋｇ／日である。その化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回または２回の投与法で投与することができる。

いずれかの治療での使用で必要な式（Ｉ）の化合物の量は、選択される特定の化合物および組成物だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、患者の年齢および状態によっても変動し、最終的には担当医の裁量によって決まるものであることは明らかであろう。

本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、前記いずれかの状態の発生および再発を予防するための予防的使用を含むものである。

一般法（Ａａ）によれば、式（Ｉａ）の化合物は、下記式（ＩＩａ）の化合物：

［式中、ＬＧは、アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ基（例：メシレートまたはトシレート）またはハロゲン原子（例：臭素、塩素またはヨウ素）などの好適な脱離基である］を下記式（ＩＩＩａ）のアミンと反応させることで製造することができる。

この反応は好ましくは、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩のような塩基の存在下に、アセトニトリルなどの好適な有機溶媒中で行う。この反応は理想的には、高温で、例えば４０℃〜８０℃、特には５０℃〜７０℃で行う。

特に好ましい式（ＩＩａ）の化合物は、ＬＧ基がメシレート、すなわち−ＯＳＯ_２ＣＨ_３基であるものであり、その化合物は、トリエチルアミンなどの塩基および適宜に４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下に、相当するメタノールをメタンスルホニルクロライドと反応させることで製造される。その反応は簡便には、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンなどの溶媒中で行う。

一般法（Ａａ）を用いると、式（Ｉａｂ）の化合物は、下記式（ＩＩａｂ）の化合物：

［式中、ＬＧは、アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ基（例：メシレートまたはトシレート）またはハロゲン原子（例：臭素、塩素またはヨウ素）などの好適な脱離基である］を下記式（ＩＩＩａｂ）のアミンと反応させることで製造することができる。

特に好ましい式（ＩＩａｂ）の化合物は、ＬＧ基がメシレート、すなわち−ＯＳＯ_２ＣＨ_３基であるものであり、その化合物は、トリエチルアミンなどの塩基および適宜に４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下に、相当するメタノールをメタンスルホニルクロライドと反応させることで製造される。その反応は簡便には、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンなどの溶媒中で行う。

別の一般法（Ｂａ）によれば、式（Ｉａ）の化合物は、例えば水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたは水素化ホウ素シアノナトリウムなどの還元剤の存在下に、式（ＩＩＩａ）のアミンを下記式（ＩＶａ）の化合物：

と反応させることで製造することができる。その反応は簡便には、ハロゲン化炭化水素、例えば１，２−ジクロロエタンなどの好適な溶媒中、簡便にはほぼ室温で行う。

好適な手順のさらなる詳細については、添付の実施例に記載している。

一般式（Ｂａ）を用いると、式（Ｉａｂ）の化合物は、例えば水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたは水素化ホウ素シアノナトリウムなどの還元剤の存在下に、式（ＩＩＩａｂ）のアミンを下記式（ＩＶａｂ）の化合物：

と反応させることで製造することができる。その反応は簡便には、ハロゲン化炭化水素、例えば１，２−ジクロロエタンなどの好適な溶媒中、簡便にはほぼ室温で行う。

好適な手順のさらなる詳細については、添付の実施例に記載している。

式（ＩＩａ）および（ＩＩａｂ）の化合物は、国際（ＰＣＴ）特許公開ＷＯ００／５６７２７に記載のものなどの従来の方法によって製造することができる。

ＸがＣＨＯＨである式（ＩＩＩａ）の化合物および式（ＩＩＩａｂ）の化合物は、図式１に示したように、好適に置換された前駆体ピペリジン化合物から製造することができる（図式中、Ｒは例えばエチル基などのＣ_１−６アルキル基であり；Ｐはベンジルオキシカルボニル基などのアミノ保護基である）。

ＸがＣＨＯＨである式（ＩＩＩａ）の化合物および式（ＩＩＩａｂ）の化合物の別の（不斉）合成を図式２に示した。

ＸがＣＨＯＨである式（ＩＩＩａ）の化合物および式（ＩＩＩａｂ）の化合物のさらに別の（不斉）合成を図式３に示した。

当業者には多くの他の経路が容易に明らかになるものであり、どの経路を選択するかは望まれる特定のスピロ−アミンによって決まることは明らかであろう。本明細書に記載の方法は、それに従って調整することができる。そこで例えば、上記の図式１、２および３に示した方法以外に、式（ＩＩＩａ）のアミンは、当業者であれば容易に理解すると考えられる他の方法によって製造することができる。例えば、前記スピロ環状アミンの製造方法は文献に記載されている（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett., 12(2002), 1759-62および国際（ＰＣＴ）特許公開ＷＯ０１／８７８３８を参照）。

式（ＩＶａ）および（ＩＶａｂ）の化合物は、国際（ＰＣＴ）特許公開ＷＯ００／５６７２７に記載のものなどの従来の方法によって、例えば酸素およびオゾンを用いた相当するビニル化合物の酸化によって製造することができる。その反応は簡便には、約−７８℃などの低温で、例えばメタノールなどのアルコールまたは例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素またはそれらの混合物などの有機溶媒の存在下に行う。ジメチルスルフィドで処理することで、所望のアルデヒドを遊離させる。

一般法（Ａｂ）によれば、ｍが０であり、ｎが２または３である式（Ｉｂ）の化合物は、式Ｒ^１０Ｒ^１１ＮＨのアミン存在下に下記式（ＩＩｂ）の化合物：

［式中、ＬＧ^１およびＬＧ^２は独立に、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートまたはトリフレートなどの脱離基である］を環化させることで製造することができる。簡便には、ＬＧ^１およびＬＧ^２は同一でも異なっていても良く、例えばＬＧ^１はメシレートであることができ、ＬＧ^２はトシレートであることができる。

この反応は、高温で、例えば１２０℃〜１６０℃、好ましくは約１４０℃で、メタノールなどのアルコールのような好適な溶媒中で行う。

別の一般法（Ｂｂ）によれば、ｍが１であり、ｎが１または２である式（Ｉｂ）の化合物は、式Ｒ^１０Ｒ^１１ＮＨのアミン存在下に下記式（ＩＩＩｂ）の化合物：

［式中、ＬＧ^１およびＬＧ^２は上記で定義の通りである］を環化させることで製造することができる。

この反応は、高温で、例えば１２０℃〜１６０℃、好ましくは約１４０℃で、メタノールなどのアルコールのような好適な溶媒中で行う。

別の一般法（Ｃｂ）によれば、ｍが２であり、ｎが２である式（Ｉｂ）の化合物は、式Ｒ^１０Ｒ^１１ＮＨのアミン存在下に下記式（ＩＶｂ）の化合物：

［式中、ＬＧ^１およびＬＧ^２は上記で定義の通りである］を環化させることで製造することができる。

この反応は、高温で、例えば１２０℃〜１６０℃、好ましくは約１４０℃で、メタノールなどのアルコールのような好適な溶媒中で行う。

好適な手順のさらなる詳細については、添付の実施例に記載している。

式（ＩＩｂ）の化合物は、ＡＤ−ミックス（AD-mix）−αまたはＡＤ−ミックス−β（Aldrichimica Acta 1994, 27, 70参照）などのジヒドロキシル化剤との反応とそれに続く１級アルコールのＬＧ^２基への変換によって、下記式（Ｖｂ）の化合物から製造することができる。

このジヒドロキシル化反応は簡便には、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコールまたは水あるいはより好ましくはそれらの混合物などの溶媒中にて、室温で行う。

１級アルコールのＬＧ^２基への変換は、従来の方法で、例えばトリエチルアミンなどの塩基存在下での適切なスルホニルクロライドとの反応によって行う。その反応は簡便には、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素などの溶媒中、−２０℃などの低温と次に室温で行う。酸化ジブチルスズを反応液に加えることで、１級アルコール基上での脱離基形成が簡便に促進される。

同様に、式（ＩＩＩｂ）の化合物は、下記式（ＶＩｂ）の化合物から製造することができる。

同様に、式（ＩＶｂ）の化合物は、下記式（ＶＩＩｂ）の化合物から製造することができる。

式（Ｖｂ）の化合物は、下記式（ＶＩＩＩｂ）のアルデヒド：

を好適なグリニャル試薬（ＣＨ_２＝ＣＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２ＭｇＢｒまたはＣＨ_２＝ＣＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２ＭｇＣｌなど）と反応させ、次に２級アルコールＬＧ^１基に変換することで製造することができる。

このグリニャル反応は、テトラヒドロフランなどのエーテルのような好適な溶媒の存在下に、低温で、例えば−４０℃以下、好ましくは約−７８℃にて行う。

２級アルコールのＬＧ^１基への変換は、従来の方法で、例えばトリエチルアミンなどの塩基存在下に適切なスルホニルクロライドとの反応によって行う。その反応は簡便には、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素のような溶媒中、例えば−２０℃以下のような低温と続いて室温で行う。

式（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、国際（ＰＣＴ）特許公開ＷＯ００／５６７２７に記載の方法などの従来の方法によって、例えば相当するビニル化合物を酸素およびオゾンを用いて酸化することで製造することができる。その反応は簡便には、約−７８℃などの低温下で、例えばメタノールなどのアルコールまたは例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素あるいはそれらの混合物のような有機溶媒の存在下にて行う。ジメチルスルフィドで処理することで所望のアルデヒドが遊離される。

式（ＶＩｂ）の化合物は、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素化合物のような還元剤と反応させ、次にそうして形成されたアルコールを前述の方法に従ってＬＧ^１基に変換することで、下記式（ＩＸｂ）の化合物：

から製造することができる。その還元は、例えばエタノールなどのアルコールのような好適な溶媒中、−１０℃〜＋５℃、好ましくは約０℃などの低温にて行う。

同様に、式（ＶＩＩｂ）の化合物は、下記式（Ｘｂ）の化合物から製造することができる。

式（ＩＸｂ）の化合物は、例えば、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基および例えばテトラヒドロフランなどのエーテルのような好適な溶媒の存在下にＰｈ_３Ｐ^＋ＣＨ_２ＯＭｅＣｌ⁻から製造されるものなどのイリドと反応させ、次に例えば塩酸水溶液などの鉱酸のような酸で処理することで、下記式（ＸＩｂ）の化合物：

から製造することができる。

式（ＸＩｂ）の化合物は、ジメチルスルホキシドおよびオキサリルクロライドならびにトリエチルアミンなどの塩基を用いるスウェルン酸化のような好適な酸化反応によって、下記式（ＸＩＩｂ）の化合物：

から製造することができる。その反応は簡便には、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素のような溶媒中、例えば約−７８℃の低温で、そして次に昇温させて室温として行う。

式（ＸＩＩｂ）の化合物は、前述の方法に従って好適なグリニャル試薬と反応させることで、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物から製造することができる。

式（Ｘｂ）の化合物は、式（ＩＸｂ）の化合物の製造について前述した条件下にて、式（ＩＸｂ）の化合物から製造することができる。

一般法（Ａｃ）によれば、ＡがＮＲ^１２であり、ＢがＳ（Ｏ）_ｑ（ｑは０である）である式（Ｉｃ）の化合物は、式Ｒ^１２ＮＨ_２のアミン存在下に、下記式（ＩＩｃ）の化合物：

［式中、ＬＧ^１およびＬＧ^２は独立に、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートまたはトリフレートなどの脱離基である］を反応させることで製造することができる。簡便には、ＬＧ^１およびＬＧ^２は同一でも異なっていても良く、例えばＬＧ^１がメシレートであることができ、ＬＧ^２がトシレートであることができる。

この反応は、例えば１２０℃〜１６０℃、好ましくは約１４０℃という高温にて、例えばメタノールなどのアルコールのような好適な溶媒中で行う。

別の一般法（Ｂｃ）によれば、ＡがＳ（Ｏ）_ｑ（ｑは０である）であり、ＢがＮＲ^１２である式（Ｉｃ）の化合物は、硫化ナトリウムと反応させ、次に所望に応じてアミンの脱保護を行い、次にそのアミンをアルキル化してＲ^１２基を変化させることで、下記式（ＩＩＩｃ）の化合物：

［式中ＬＧ^１およびＬＧ^２は上記で定義の通りであり、Ｐはアミン保護基である］から製造することができる。その環化反応は、溶媒の還流温度のような高温下にて、アセトンなどの好適な溶媒中で行う。

特に好適なアミン保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基であり、それは例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素のような溶媒中、−１０℃〜＋５℃、例えば約０℃などの低温下にてトリフルオロ酢酸で処理することで簡便に脱離される。

好適な手順についてのさらに詳細な説明は、添付の実施例に記載している。

式（ＩＩｃ）の化合物は、下記式（ＩＶｃ）の相当するジオールから製造することができる。

そのアルコールのＬＧ^１基およびＬＧ^２基への変換は、従来の方法により、例えばトリエチルアミンなどの塩基存在下に適切なスルホニルクロライドと反応させることで行う。その反応は簡便には、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素のような溶媒中、−２０℃以下などの低温下と続いて室温で行う。

同様に、式（ＩＩＩｃ）の化合物は、下記式（Ｖｃ）の相当するジオールから製造することができる。

式（ＩＶｃ）の化合物は、例えば水酸化カリウムなどの水酸化物のような塩基の存在下に、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨと反応させることによって、下記式（ＶＩｃ）のエポキシド：

から製造することができる。その反応は簡便には、例えばイソプロパノールなどのアルコールような溶媒中、例えば溶媒の還流温度のような高温下にて行う。

式（Ｖｃ）の化合物は、例えばメタノールなどのアルコールのような溶媒中、例えば溶媒の還流温度のような高温下にてＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２と反応させ、次に例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで２級アミンの保護を行うことで、式（ＶＩｃ）のエポキシドから製造することができる。その反応は簡便には、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素のような溶媒中にて室温で行う。

式（ＶＩｃ）の化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基存在下にヨウ化トリメチルスルホニウムとの反応によって、下記式（ＶＩＩｃ）の化合物：

から製造することができる。その反応は簡便には、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフランなどのエーテルあるいはそれらの混合物などの好適な溶媒中、−１０℃〜＋５℃、例えば約０℃などの低温にて行う。

式（ＶＩＩｃ）の化合物は、国際（ＰＣＴ）特許公開ＷＯ００／５６７２７に記載のものなどの従来の方法によって、例えば酸素およびオゾンを用いた下記式（ＶＩＩＩｃ）の相当するビニル化合物：

の酸化によって製造することができる。その反応は簡便には、例えばメタノールなどのアルコールまたは例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素あるいはそれらの混合物のような有機溶媒の存在下に、約−７８℃などの低温で行う。ジメチルスルフィドで処理することで、所望のアルデヒドが遊離される。

別法では、式（ＶＩｃ）の化合物は、例えばｍ−クロロ過安息香酸などの過酸を用いるエポキシ化反応によって、式（ＶＩＩＩｃ）の化合物から直接製造することができる。その反応は、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素のような溶媒中、簡便には室温で行う。

式（ＶＩＩＩｃ）の化合物は、公知の化合物であるか、あるいは国際（ＰＣＴ）特許公開ＷＯ００／５６７２７およびＷＯ０２／１６３４４に記載の方法などの従来の方法によって製造することができる。

一般法（Ａｄ）によれば、ｍが０であり、ｎが１である式（Ｉｄ）の化合物は、式Ｒ^１１ＮＨ_２のアミン存在下に、下記式（ＩＩｄ）の化合物：

［式中、ＬＧ^１およびＬＧ^２は独立に、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートまたはトリフレートなどの脱離基である］を環化させることで製造することができる。簡便には、ＬＧ^１およびＬＧ^２は同一でも異なっていても良く、例えばＬＧ^１およびＬＧ^２がいずれもメシレートであることができる。

この反応は、例えばメタノールなどのアルコールのような好適な溶媒中、例えば１２０℃〜１６０℃、好ましくは約１４０℃の高温で行う。

別の一般法（Ｂｄ）によれば、ｍが１または２であり、ｎが０である式（Ｉｄ）の化合物は、式Ｒ^１１ＮＨ_２のアミンの存在下で下記式（ＩＩＩｄ）の化合物：

［式中、ＬＧ^１およびＬＧ^２は上記で定義の通りである］を環化させることで製造することができる。

この反応は、例えばメタノールなどのアルコールのような好適な溶媒中、例えば１２０℃〜１６０℃、好ましくは約１４０℃の高温で行う。

別の一般法（Ｃｄ）によれば、ｍが２であり、ｎが１である式（Ｉｄ）の化合物は、式Ｒ^１１ＮＨ_２のアミンの存在下で下記式（ＩＶｄ）の化合物：

［式中、ＬＧ^１およびＬＧ^２は上記で定義の通りである］を環化させることで製造することができる。

この反応は、例えばメタノールなどのアルコールのような好適な溶媒中、例えば１２０℃〜１６０℃、好ましくは約１３０℃の高温で行う。

一般法（Ｂｄ）および（Ｃｄ）に関して、ジェミナルなヒドロキシル基を従来法を用いて脱離させることができることは、当業者には明らかであろう。

好適な手順のさらなる詳細は、添付の実施例に記載している。

式（ＩＩｄ）の化合物は、下記式（Ｖｄ）の化合物から製造することができる。

１級および２級アルコールのＬＧ^１基およびＬＧ^２基への変換は、従来の方法で、例えばトリエチルアミンなどの塩基存在下での適切なスルホニルクロライド（例：メタンスルホニルクロライド）との反応によって行われる。この反応は簡便には、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素のような溶媒中、−２０℃以下などの低温で、そして次に室温で行う。

同様に、式（ＩＩＩｄ）の化合物は、下記式（ＶＩｄ）の化合物から製造することができる。

同様に、式（ＩＶｄ）の化合物は、下記式（ＶＩＩｄ）の化合物から製造することができる。

式（Ｖｄ）の化合物は、オゾンとの反応とそれに続く水素化ホウ素ナトリウムによる処理によって、下記式（ＶＩＩＩｄ）の化合物から製造することができる。

このオゾン分解反応は、例えば−４０℃以下、好ましくは約−７８℃という低温で、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素または例えばメタノールなどのアルコールあるいはそれらの混合物などの好適な溶媒中で行う。

同様に、式（ＶＩｄ）の化合物は、下記式（ＩＸｄ）の化合物：

［式中、Ｑは−ＣＨ＝（ｍが１である化合物の場合）または−ＣＨ_２ＣＨ＝（ｍが２である化合物の場合）である］から製造することができる。

同様に、式（ＶＩＩｄ）の化合物は、下記式（Ｘｄ）の化合物から製造することができる。

式（ＶＩＩＩｄ）の化合物は、ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２ＭｇＢｒまたはＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２ＭｇＣｌなどの好適なグリニャル試薬と下記式（ＸＩｄ）の化合物：

との反応によって製造することができる。この反応は、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテルのような好適な溶媒の存在下、例えば−４０℃以下、好ましくは約−７８℃の低温で行う。

式（ＶＩＩＩｄ）の中間体の立体化学は、クロロビス［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］ボラン（（＋）−ＤＩＰ−Ｃｌ）またはクロロビス［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］ボラン（（−）−ＤＩＰ−Ｃｌ）のグリニャル反応に関与させることで指定でき、それは簡便には、例えば約−４０℃という低温で前記アリルグリニャル試薬と予め混合し、昇温させて室温としてから、冷却し、式（ＸＩｄ）のアルデヒドを添加する。

式（ＸＩｄ）の化合物は、国際（ＰＣＴ）特許公開ＷＯ００／５６７２７号に記載のものなどの従来の方法によって、例えば酸素およびオゾンを用いた相当するビニル化合物の酸化によって製造することができる。この反応は簡便には、約−７８℃などの低温下にて、例えばメタノールなどのアルコールまたは例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素あるいはそれらの混合物などの有機溶媒の存在下で行う。ジメチルスルフィドで処理することで、所望のアルデヒドが遊離される。

Ｑが−ＣＨ＝である式（ＩＸｄ）の化合物および式（Ｘｄ）の化合物は、例えば式ＣＨ_２＝ＣＨＭｇＢｒ（Ｑが−ＣＨ＝である式（ＩＸｄ）の場合）またはＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２ＭｇＢｒ（式（Ｘｄ）の場合）の好適なグリニャル試薬との反応によって、下記式（ＸＩＩｄ）の化合物：

から製造することができる。この反応は、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテルのような好適な溶媒の存在下、例えば−４０℃以下、好ましくは約−７８℃という低温にて行う。塩化セリウム（ＩＩＩ）を加えて、還元およびエノール化の副反応を回避することができる。

式（ＸＩＩｄ）の化合物は、従来の手順によって相当するカルボン酸から、例えばトルエンなどの好適な溶媒中、簡便には室温で、そのカルボン酸を（トリメチルシリル）ジアゾメタンおよびメタノールと反応させることで製造することができる。

Ｑが−ＣＨ_２ＣＨ＝である式（ＩＸｄ）の化合物は、前述の方法に従ってＣＨ_２＝ＣＨＭｇＢｒまたはＣＨ_２＝ＣＨＭｇＣｌなどの好適なグリニャル試薬と反応させることで、下記式（ＸＩＩＩｄ）の化合物から製造することができる。

式（ＸＩＩＩｄ）の化合物は、ジメチルスルホキシドおよびオキサリルクロライドならびにトリエチルアミンなどの塩基を用いるスウェルン酸化のような好適な酸化反応によって、下記式（ＸＩＶｄ）の化合物：

から製造することができる。この反応は簡便には、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素のような溶媒中、例えば約−７８℃などの低温下、そして次に室温まで昇温させて行う。

式（ＸＩＶｄ）の化合物は、前述の方法に従って、ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２ＭｇＢｒまたはＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２ＭｇＣｌなどの好適なグリニャル試薬と反応させることで、下記式（ＸＩｄ）の化合物から製造することができる。

一般法（Ａｅ）によれば、式（Ｉｅ）の化合物は、下記式（ＩＩｅ）の化合物：

を式Ｒ^１３Ｒ^１４ＮＨ、

のアミンと反応させることで製造することができる。

この反応は、例えば１１０℃〜１５０℃、好ましくは約１３０℃の高温下にて、例えばメタノールなどのアルコールのような好適な溶媒中で行う。

好適な手順のさらなる詳細については、添付の実施例に記載している。

式（ＩＩｅ）の化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、ヨウ化トリメチルスルホニウムと反応させることで、下記式（ＩＩＩｅ）の化合物：

から製造することができる。この反応は簡便には、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフランのようなエーテルまたはそれらの混合物などの好適な溶媒中、−１０℃〜＋５℃、例えば約０℃という低温で行う。

式（ＩＩＩｅ）の化合物は、国際（ＰＣＴ）特許公開ＷＯ００／５６７２７に記載のものなどの従来の方法によって、例えば酸素およびオゾンを用いた相当するビニル化合物の酸化によって製造することができる。この反応は簡便には、約−７８℃などの低温下、例えばメタノールなどのアルコールまたは例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素あるいはそれらの混合物などの有機溶媒存在下に行う。ジメチルスルフィドで処理することで、所望のアルデヒドが遊離される。

一般法（Ａｅ）で使用されるアミンは、公知の化合物であるか、あるいは当業者に公知の方法によって製造することができる。例えば、前記スピロ環状アミンの製造方法は、文献に記載されている（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett., 12(2002), 1759-62および国際（ＰＣＴ）特許公開ＷＯ０１／８７８３８を参照）。

一般法（Ａｆ）によれば、Ｒ^１１がＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルを表し、Ｒ^１２がＯＨを表す式（Ｉｆ）の化合物は、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，２−エタンジアミンなどの有機塩基存在下、例えばジエチルエーテルなどのエーテルのような好適な溶媒中にて、−４０℃以下、好ましくは約−７８℃の低温で、例えばｓｅｃ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム化合物のようなリチウム化剤によって下記式（ＩＩｆ）の化合物：

を処理することで製造することができる。その処理の後、下記式（ＩＩＩｆ）の化合物：

と反応させる。その反応は簡便には、例えばジエチルエーテルなどのエーテルのような好適な溶媒中、−４０℃以下、好ましくは約−７８℃という低温で行う。

別の一般法（Ｂｆ）によれば、Ｒ^１２がＲ^１１に連結されて環が形成されていて、連結基−Ｒ^１２−Ｒ^１１−が−ＯＣ（Ｏ）−である式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ^１１がＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルを表し、Ｒ^１２がＯＨを表す式（Ｉｆ）の化合物を、例えば水素化ナトリウムなどの還元剤で処理することで相互変換することによって製造することができ、その反応は、例えばテトラヒドロフランなどのエーテルのような好適な溶媒中、簡便にはほぼ室温で行う。

別の一般法（Ｃｆ）によれば、Ｒ^１１が水素を表し、Ｒ^１２がＯＨを表す式（Ｉｆ）の化合物（その化合物自体が、アミノ部分のさらなる誘導体化の前駆体として働くことができる）は、Ｒ^１２がＲ^１１に連結されて環が形成されていて、連結基−Ｒ^１２−Ｒ^１１−が−ＯＣ（Ｏ）−である式（Ｉｆ）の化合物を水酸化リチウムで処理することで相互変換することによって製造することができ、その反応は、例えばテトラヒドロフランなどのエーテルおよび例えばメタノールなどのアルコールまたは水あるいはそれらの混合物などの好適な溶媒中、４０℃〜６０℃、好ましくは約５０℃の高温で行う。

好適な手順についてのさらなる詳細は、添付の実施例に記載している。

式（ＩＩｆ）の化合物は、公知の化合物であるか、当業者には容易に理解できる方法によって製造することができる。

式（ＩＩＩｆ）の化合物は、国際（ＰＣＴ）特許公開ＷＯ００／５６７２７に記載のものなどの従来の方法によって、例えば酸素およびオゾンを用いた相当するビニル化合物の酸化によって製造することができる。その反応は簡便には、約−７８℃などの低温で、例えばメタノールなどのアルコールまたは例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素あるいはそれらの混合物などの有機溶媒存在下に行う。ジメチルスルフィドで処理することで、所望のアルデヒドが遊離される。

当業者には容易に理解できる方法を用いて上記の一般的方法を調整して、本発明のさらに別の化合物を製造できることは明らかであろう。特に、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−アルキル化またはＯ−アルキル化、酸化または還元などの従来の合成手法を用いて、式（Ｉ）の別の化合物に相互変換することができる。

従って例えば、ＸがＣＨＯＨである式（Ｉａ）、（Ｉａｂ）または（Ｉｂ）の化合物はそれぞれ、デス−マーチンペルヨージナンなどの強い酸化剤との反応で所望のケトンを得ることで、ＸがＣ＝Ｏである相当する式（Ｉａ）の化合物、（Ｉａｂ）または（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。

さらに例えば、式（Ｉｃ）の化合物の場合、Ｒ^１２が水素であるＮＲ^１２部分は、炭酸カリウムまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの酸受容体存在下に、簡便にはほぼ室温でヨウ化メチルまたはヨウ化エチルなどの好適なアルキルハライドと反応させることによってアルキル化することができる。

そのような相互変換反応の別の例では、例えば酢酸中でメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて式（Ｉｃ）の化合物のチオモルホリン感の硫黄原子を酸化することで、相当するスルホキシドまたはスルホンを得ることができる。

さらには例えば、ＮＲ^１１部分（Ｒ^１１は水素および式（Ｉｅ）および（Ｉｆ）の化合物でのＮＨ部分である）を有する式（Ｉｄ）の化合物は、簡便にはほぼ室温で、炭酸カリウムまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの酸受容体の存在下にて、ヨウ化メチルまたヨウ化エチルなどの好適なアルキルハライドと反応させることでアルキル化することができる。

そのような相互変換反応の別の例では、ＺがＳである式（Ｉｅ）または（Ｉｆ）の化合物はそれぞれ、例えば酢酸中でメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いる酸化によって所望のスルホキシドまたはスルホンを得ることで、ＺがＳＯまたはＳ（Ｏ）_２である式（Ｉｅ）または（Ｉｆ）の相当する化合物に変換することができる。

本発明のピランアセタール誘導体の合成に調整可能な他の一般法は、国際（ＰＣＴ）特許公開ＷＯ００／５６７２７およびＷＯ０２／１６３４４に記載されている。

上記合成手順のいずれかの際には、関係する分子のいずれかの位置にある感受性基または反応性基を保護することが必要ないしは望ましい場合がある。それは、文献（Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991）に記載のものなどの従来の保護基によって行うことができる。その保護基は、当業界から公知の方法を用いて、簡便な後段階で脱離させることができる。

本発明の例示化合物について、国際特許公開ＷＯ９３／０１１６５の３６〜３９頁に記載の方法によって試験を行った。それらの化合物は、ＮＫ_１受容体でのＩＣ_５０が当該試験法で１００ｎＭ未満という活性を有することが認められた。

下記の実施例は、本発明の化合物を製造を説明するものであるが、本発明はそれに限定されるものではない。

説明例１
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−エチルエステル
クロルギ酸ベンジル（９５ｇ、０．５６ｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を、イソニペコチン酸エチル（８７ｇ、０．５５ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６０ｇ、０．５７ｍｏｌ）および塩化メチレン（２００ｍＬ）の氷浴冷した攪拌混合物に７０分間かけて滴下した。混合物を室温で２．５日間攪拌し、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を２Ｍ塩酸水溶液とジエチルエーテルとの間で分配した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（酢酸エチル／イソ−ヘキサン）でクロマトグラフィー精製して、標題生成物（１５２ｇ、９４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．４１〜７．２７（５Ｈ、ｍ）、５．１２（２Ｈ、ｓ）、４．２２〜３．９９（２Ｈ、ｍ）、４．１４（２Ｈ、ｑ、Ｊ７．４Ｈｚ）、２．９３（２Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１．６Ｈｚ）、２．４５（２Ｈ、ｍ）、１．９７〜１．８１（２Ｈ、ｍ）、１．７４〜１．５６（２Ｈ、ｍ）、１．２５（３Ｈ、ｔ、Ｊ７．４Ｈｚ）。

説明例２
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシエチル］−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−エチルエステル
４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−エチルエステル（説明例１；１０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とした。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を攪拌し、１．５時間かけて昇温させて室温とした。橙赤色溶液を再度冷却して−７８℃とし、（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（１０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２．５時間かけて昇温させて室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。反応混合物をジエチルエーテルと水との間で分配した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物を、５％から１５％ジエチルエーテル／塩化メチレンを溶離液とするシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１２．４ｇ、７８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．３６〜７．３５（５Ｈ、ｍ）、５．３０（２Ｈ、ｓ）、４．２１（２Ｈ、ｑ、Ｊ７．１Ｈｚ）、４．１５〜４．０４（２Ｈ、ｍ）、３．６６〜３．５７（３Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ４．３Ｈｚ）、２．２３〜２．０５（２Ｈ、ｍ）、１．６３〜１．５６（２Ｈ、ｍ）、１．２９（３Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）、０．８８（９Ｈ、ｓ）、０．０６（６Ｈ、ｓ）。

説明例３
４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
水素化ホウ素リチウム（１ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシエチル］−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−エチルエステル（説明例２；１１．２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液に少量ずつ加えた。その混合物を室温で２時間．攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで反応停止し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮してジオールを得た。それをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、３２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物を１、２、５および１０％メタノール／酢酸エチルを溶離液とするシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５．４ｇ、７３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．３９〜７．２９（５Ｈ、ｍ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、３．８２〜３．７０（６Ｈ、ｍ）、３．５４（１Ｈ、ｔ、Ｊ４．７Ｈｚ）、３．２６〜２．７４（５Ｈ、ｍ）、１．７３〜１．５４（３Ｈ、ｍ）、１．３９〜１．３１（１Ｈ、ｍ）。

説明例４
４−ヒドロキシ−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジルエステル
アゾジカルボン酸ジエチル（１．４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、４−（１、２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（説明例３；２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、１、２および４％メタノール／塩化メチレンを溶離液とするシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１．４３ｇ、７６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．３８〜７．３０（５Ｈ、ｍ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、４．１２〜４．０８（１Ｈ、ｍ）、４．０２〜３．９９（１Ｈ、ｍ）、３．７４〜３．６５（５Ｈ、ｍ）、３．３９〜３．３３（１Ｈ、ｍ）、３．２７〜３．２０（１Ｈ、ｍ）、１．８９〜１．８７（１Ｈ、ｍ）、１．８２〜１．７６（１Ｈ、ｍ）、１．５９〜１．５４（１Ｈ、ｍ）、１．５１〜１．４８（２Ｈ、ｍ）。

説明例５
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシエチル］−ピペリジン−４−ジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）エステル４−エチルエステル
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステルから、説明例２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．２１（２Ｈ、ｑ、Ｊ７．０Ｈｚ）、４．０８〜３．９０（２Ｈ、ｍ）、３．７５〜３．５０（３Ｈ、ｍ）、２．８９〜２．６９（２Ｈ、ｍ）、２．１９（１Ｈ、ｍ）、２．０３（１Ｈ、ｍ）、１．５７（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ４．６，１３．０Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．２９（３Ｈ、ｔ、Ｊ７．４Ｈｚ）、０．８９（９Ｈ、ｓ）、０．０６（６Ｈ、ｓ）。

説明例６
４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル
説明例５の生成物から、説明例３に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．８０〜３．６０（６Ｈ、ｍ）、３．５５（１Ｈ、ｍ）、３．２４〜３．０２（３Ｈ、ｍ）、１．７３〜１．４８（４Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．３３（１Ｈ、ｍ）。

説明例７
４−ヒドロキシ−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル
説明例６の生成物から、説明例４に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．７，１０．２Ｈｚ）、４．０１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ１．６、４．７Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０、１０．７Ｈｚ）、３．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、３．６３（２Ｈ、ｍ）、３．２７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ６．３，１３．７Ｈｚ）、３．１４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ３．５，９．０，１２．９Ｈｚ）、１．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ５５Ｈｚ）、１．７７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ３．９，９．０，１３．３Ｈｚ）、１．５６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ３．５，６．３、１３．３Ｈｚ）、１．５０〜１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）。

説明例８
（ＲＳ）−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール塩酸塩
４−ヒドロキシ−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（説明例７；０．８６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を２Ｍエーテル性塩化水素中にて終夜攪拌した。混合物を濾過し、固体を乾燥させて標題化合物を得た（０．５ｇ、７７％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ４．１５〜４．０６（２Ｈ、ｍ）、３．７１〜３．６１（３Ｈ、ｍ）、３．６９〜３．１３（４Ｈ、ｍ）、２．０８〜２．０３（１Ｈ、ｍ）、１．８０〜１．７４（３Ｈ、ｍ）。

説明例９
（４Ｒ）−４−［（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボニルオキシ］−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジルエステルおよび（４Ｓ）−４−［（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボニルオキシ］−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジルエステル
（１Ｓ）−（−）−カンファニック（Camphanic）クロライド（３３５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジルエステル（説明例４；３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を攪拌したものに加えた。混合物を終夜攪拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、２Ｍ ＨＣｌおよび水で洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をシリカで精製して（ｉ−ヘキサン：酢酸エチル）、標題エステルをジアステレオマー異性体の混合物として得た（４６０ｍｇ）。ジアステレオマー異性体を分取ＨＰＬＣ（ＨＩＲＰＢ、アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）で精製して、異性体Ａ（１９０ｍｇ）および異性体Ｂ（１９５ｍｇ）を得た。

異性体Ａ：標題化合物の（４Ｓ）−異性体
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．４１（５Ｈ、ｍ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、５．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．６、４．７Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．７，１１．３Ｈｚ）、３．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０，１１．３Ｈｚ）、３．７７〜３．６７（２Ｈ、ｍ）、３．６７〜３．５８（１Ｈ、ｍ）、３．４０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ６．３、１４．１Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ、ｍ）、２．３８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ４．３，１１．０，１３．７Ｈｚ）、２．０５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ４．７，９．４，１３．７Ｈｚ）、１．９４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ４．３，１０．６、１２．９Ｈｚ）、１．７７〜１．６７（２Ｈ、ｍ）、１．６６〜１．５６（３Ｈ、ｍ）、１．１２（３Ｈ、ｓ）、１．０７（３Ｈ、ｓ）、０．９６（３Ｈ、ｓ）。

異性体Ｂ：標題化合物の（４Ｒ）−異性体
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．４０〜７．２９（５Ｈ、ｍ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、５．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．６、４．７Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５．１，１１．３Ｈｚ）、３．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、３．７７〜３．６６（３Ｈ、ｍ）、３．４０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ６．３，１４．４Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ、ｍ）、２．４３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ４．３，１０．６，１３．３Ｈｚ）、２．０１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ４．７，９．０，１３．３Ｈｚ）、１．９３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ４．３，１０．６，１２．９Ｈｚ）、１．８０〜１．６５（３Ｈ、ｍ）、１．６４〜１．５６（３Ｈ、ｍ）、１．１２（３Ｈ、ｓ）、１．０４（３Ｈ、ｓ）、０．９７（３Ｈ、ｓ）。

説明例１０
（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（４Ｒ）−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−４−イルエステル・トリフルオロ酢酸塩
説明例９の生成物の異性体Ｂ（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（１０％、７３ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気（風船）下に３０分間室温で攪拌し、セライト（商標名）層で濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（１３０ｍｇ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ５．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０、４．７Ｈｚ）、４．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５．０、１０．８Ｈｚ）、３．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ）、３．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０、１１．１Ｈｚ）、３．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ）、３．２６〜３．１１（３Ｈ、ｍ）、３．０３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ３．５、８．８、１２．６Ｈｚ）、２．５０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ６．１，１２．６、１５．２Ｈｚ）、２．０９〜１．９０（３Ｈ、ｍ）、１．９８〜１．７４（３Ｈ、ｍ）、１．６３（１Ｈ、ｍ）、１．６４〜１．５６（３Ｈ、ｍ）、１．１０（３Ｈ、ｓ）、１．０８（３Ｈ、ｓ）、０．９７（３Ｈ、ｓ）。

説明例１１
２−［１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド
Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド（１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（２ｍＬ、２．５％ｔｅｒｔ−ブタノール溶液）を、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−ビニル−テトラヒドロピラン（ＷＯ００／５６７２７の実施例１４７参照；２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液に加えた。その混合物を室温で１時間攪拌してから、過ヨウ素酸ナトリウム（９ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を４５分間攪拌し、セライト（商標名）で濾過した。濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出液を脱水し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／イソ−ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（１．６ｇ、８０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ９．４７（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．２７（２Ｈ、ｓ）、７．１５〜７．１２（２Ｈ、ｍ）、６．９９〜６．９５（２Ｈ、ｍ）、４．９７（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２８〜４．１６（２Ｈ、ｍ）、３．６０〜３．５８（１Ｈ、ｍ）、３．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．３，１０．６Ｈｚ）、２．８０〜２．７０（１Ｈ、ｍ）、１．８５〜１．８１（２Ｈ、ｍ）、１．３９（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。

説明例１２
（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（４５）−８−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−４−イルエステル
水酸化パラジウム（２０％／炭素品、２０ｍｇ）を、説明例９の生成物の異性体Ａ（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液にエタノール中スラリーとして加えた。混合物をパールの装置（約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ））で３０分間水素化してから、セライト（商標名）で濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物および２−［１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド（説明例１１；２３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に懸濁させ、室温で３０分間攪拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。混合物を塩化メチレンとブラインとの間で分配した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物を、７．５％メタノール／塩化メチレンを溶離液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１３８ｍｇ、７０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）７８６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

説明例１３
（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（４Ｒ）−８−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−４−イルエステル
固体水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１０７ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を、２−［１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド（説明例１１；１２１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（４Ｒ）−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−４−イルエステル・トリフルオロ酢酸塩（説明例１０；１３０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（３ｍＬ）の攪拌混合物に室温で加えた。混合物を４５分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール）によって精製して、標題化合物を得た（１００ｍｇ）。ＨＣｌ塩を製造し、酢酸エチル：メタノールから再結晶した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．１７（２Ｈ、ｓ）、７．０２〜６．８９（４Ｈ、ｍ）、４．９８（１Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．３Ｈｚ）、４．２３〜４．０８（３Ｈ、ｍ）、３．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．６、９．４Ｈｚ）、３．５８〜３．４５（２Ｈ、ｍ）、２．５０〜２．３３（３Ｈ、ｍ）、２．２５〜１．８３（８Ｈ、ｍ）、１．８１〜１．６５（２Ｈ、ｍ）、１．５７〜１．４０（３Ｈ、ｍ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．１１（３Ｈ、ｓ）、１．０２（３Ｈ、ｓ）、０．９４（３Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）７８６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

説明例１４
（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（４Ｒ）−８−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−４−イルエステル
（ｉ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド
ａ）（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）酢酸３−ブロモプロピルエステル
（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセチルクロライド（３０．２ｇ、０．１２ｍｏｌ）を塩化メチレン（７０ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。３−ブロモプロパノール（２４．７ｇ、０．１７７ｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物を、５％から１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカで精製して、生成物を得た（３６ｇ、８２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．３、６．５Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ２．３，４．６、８．５Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．４Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ、ｔ、Ｊ６．１Ｈｚ）、３．５８（２Ｈ、ｓ）、３．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ）、２．１７（２Ｈ、５重線、Ｊ６．２Ｈｚ）。

ｂ）（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロヒドロピラン−２−オン
水素化ナトリウム（４．６２ｇ、０．１１ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液を昇温させて６０℃とした。それに、（３−ブロモ−４−フルオロ）フェニル酢酸３−ブロモプロピルエステル（上記の段階ａ）から；３５．３ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を滴下し、全てのガス発生が停止するまで混合物を３０分間攪拌した。混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で注意深く反応停止し、水（１５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒留去した。得られた粗残留物を１０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、ラクトンを得た（１７．１ｇ、６３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．３，６．２Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ２．２，４．６，８．５Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．４Ｈｚ）、４．４５（２Ｈ、ｍ）、３．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ６．８，１０．２Ｈｚ）、２．３０（１Ｈ、ｍ）、２．０３（３Ｈ、ｍ）。

ｃ）（＋）３−ブロモ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロヒドロピラン−２−オン
（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロヒドロピラン−２−オン（上記段階ｂ）から；１４．８２ｇ、０．０５４ｍｏｌ）を四塩化炭素（２００ｍＬ）に溶かし、過酸化ベンゾイル（１００ｍｇ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（１１．６３ｇ、０．０６５ｍｏｌ）を加えた。混合物を注意深く加熱して還流させ、３時間還流状態を維持した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。得られた粗残留物を１０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液と用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、臭化物を得た（１７．９ｇ、９５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．６，６．３Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ２．６，４．４，８．８Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．６Ｈｚ）、４．６２（１Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｍ）、２．８０〜２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．３８（１Ｈ、ｍ）、２．３０（１Ｈ、ｍ）、１．８８（１Ｈ、ｍ）。

ｄ）３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピラン−２−オン
（±）３−ブロモ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロヒドロピラン−２−オン（上記段階ｃ）から；１７．９ｇ、０．０５１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶かし、臭化リチウム（６．６ｇ、０．０７６ｍｏｌ）および炭酸リチウム（５．６ｇ、０．０７６ｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間加熱還流し、冷却した。混合物を濾過して、無機物を除去した。溶媒を減圧下に除去し、得られた粗残留物を１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、エノンを得た（１１．３６ｇ、８２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．８，６．６Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ２．２，４．６，８．６Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．４Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ４．６Ｈｚ）、４．４９（２Ｈ、ｔ、Ｊ６．３Ｈｚ）、２．６４（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ４．６，６．２Ｈｚ）。

ｅ）（±）３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−ビニル−３，４，５，６−テトラヒドロヒドロピラン−２−オン
ヨウ化銅（３７５ｍｇ、５モル％）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に懸濁させ、混合物を冷却して−７８℃とした。その混合物に、ビニルマグネシウムクロライド（２５ｍＬ、１．７Ｍ）を加え、次に３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピラン−２−オン（上記の段階ｄ）から；１０．６４ｇ、０．０３９ｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロライド（４．９７ｍＬ、０．０３９ｍｏｌ）を滴下した。反応の進行を、薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。２端針によって塩化アンモニウム（飽和水溶液）に投入することで反応混合物を反応停止した。得られた混合物を減圧下に濃縮してテトラヒドロフランを除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒留去した。得られた残留物を再度テトラヒドロフランに溶かし、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．３ｍＬ）を加えた。その溶液を４時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下に除去し、残留物を３０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、ビニルラクトンを得た（１１．５ｇ、８０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ）、５．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０．３Ｈｚ）、４．９２（１Ｈ、ｄ、１７．１Ｈｚ）、４．５７〜４．４３（２Ｈ、ｍ）、３．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０．９Ｈｚ）、２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｍ）、１．９６（１Ｈ、ｍ）。

ｆ）（±）３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−ビニルテトラヒドロピラン−２−オール
（±）３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−ビニル−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２−オン（上記段階ｅ）から；９．５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）をエタノール（９０ｍＬ）に溶かし、塩化セリウム（ＩＩＩ）を加えた。得られた溶液を冷却して−３０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を３０分間攪拌し、アセトン（１８ｍＬ）で反応停止した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分散させた。混合物をセライト（商標名）で濾過して、無機物を除去した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を減圧下に除去して、ラクトールを黄色固体として得た（９．０７ｇ、９４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）３：２混合物：δ７．４８（０．４Ｈ、ｍ）、７．３７（０．６Ｈ、ｍ）、７．２０〜７．１６（０．４Ｈ、ｍ）、７．１２〜７．００（１．６Ｈ、ｍ）、５．５１〜５．４０（１Ｈ、ｍ）、５．１６（０．４Ｈ、ｓ）、４．９６〜４．８２（２Ｈ、ｍ）、４．７３（０．６Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．６，８．１Ｈｚ）、４．２２〜４．１０（１Ｈ、ｍ）、３．７５〜３．６７（１Ｈ、ｍ）、２．９７（０．４Ｈ、ｍ）、２．８４（０．６Ｈ、ｍ）、２．７１（０．４Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．８，１１．８Ｈｚ）、２．５４〜２．４５（０．６Ｈ、ｍ）、２．４０〜２．３２（１Ｈ、ｍ）、１．８０〜１．６０（２Ｈ、ｍ）。

ｇ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−ビニルテトラヒドロピラン
（±）３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−ビニルテトラヒドロピラン−２−オール（上記段階ｆ）から；１０．３２ｇ、０．０３４ｍｏｌ）、（１Ｒ）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルエタノール（１１ｇ、０．０４２ｍｏｌ）、アンバーリスト（Amberlyst）（５ｇ）およびモレキュラーシーブス（８ｇ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を４０℃で３日間振盪した。得られた黄色溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、１％から５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液としてシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、異性体１〜３（保持された）および所望の異性体４（３．６ｇ、２０％）の混合物を無色油状物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．２６〜７．２１（３Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．４Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｍ）、５．４３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ７．１，１０．５，１７．４Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０．６Ｈｚ）、４．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１７．４Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ、ｍ）、３．５６（１Ｈ、ｍ）、２．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．３，１１．６Ｈｚ）、２．３８（１Ｈ、ｍ）、１．７１〜１．６０（２Ｈ、ｍ）、１．４０（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。

ｈ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−ビニルテトラヒドロピラン（段階ｇ）から；０．５ｇ、０．９２４ｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）およびメタノール（７ｍＬ）に溶かし、青色着色が消えなくなるまで、オゾンを−７８℃で溶液に吹き込んだ。溶液を窒素でパージし、ジメチルスルフィド（０．６ｍＬ）を滴下した。混合物を終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を留去した。残留物を、１０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、生成物のアルデヒドを無色油状物として得た（１７０ｍｇ、３４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４２（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．７８〜１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．６８〜２．７４（１Ｈ、ｍ）、３．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．１，１０．３Ｈｚ）、３．５９〜３．６４（１Ｈ、ｍ）、４．１０〜４．１９（１Ｈ、ｍ）、４．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．３Ｈｚ）、７．０８〜７．１１（１Ｈ、ｍ）、７．３１（２Ｈ、ｓ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．２，６．６Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｓ）、９．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．５Ｈｚ）。

（ｉｉ）（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（４Ｒ）−８−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−４−イルエステル
（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（４Ｒ）−８−アザ−８−ベンジルオキシカルボニル−２−オキサ−スピロ［４．５］デク−４−イルエステル（説明例９、異性体Ｂ；１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）およびＰｄ（１０％／炭素、２０ｍｇ）を窒素下に加えた。混合物を水素ガスでパージし、水素風船下に３０分間攪拌した。混合物を窒素でパージし、濾過して、触媒を除去した。溶媒を減圧下に除去して、アミンを無色油状物として得た。

ｍ／ｚ３３８（Ｍ^＋＋１、１００％）。

得られたアミン塩をジクロロエタン（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）に溶かし、次に（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド（説明例１４（ｉ）；１３０ｍｇ、０．２５ｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６３ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で洗浄した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物を、１％から５％メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。それによって、生成物を白色固体として得た（１５０ｍｇ、８３％）。

それをさらに、ＨＣｌ塩のエーテル−酢酸エチルからの再結晶によって精製して、生成物を白色結晶として得た（１４０ｍｇ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．２２（１Ｈ、ｄｄ重複、Ｊ２．０Ｈｚ）、７．２１（３Ｈ、ｓ）、６．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．３Ｈｚ）、６．９２〜６．８９（１Ｈ、ｍ）、５．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．３，４．５Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．５、４．７Ｈｚ）、４．１７〜４．１３（１Ｈ、ｍ）、４．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、３．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１１．０Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ、ｂｒｄ）、２．４３〜２．３３（３Ｈ、ｍ）、２．１７〜２．１１（１Ｈ、ｍ）、２．０７〜１．８３（９Ｈ、ｍ）、１．７２〜１．６２（２Ｈ、ｍ）、１．５０〜１．３８（３Ｈ、ｍ）、１．３８（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．１１（３Ｈ、ｓ）、１．０２（３Ｈ、ｓ）、０．９４（３Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）８６４（Ｍ^＋＋１、１００％）、８６６（Ｍ＋１、９５％）。

説明例１５
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メタノール
水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、２−［１−１（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド（ＷＯ０２／１６３４４の実施例２参照；１０７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に加えた。その混合物を３０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し、濃縮して、標題化合物を得た（１０４ｍｇ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．２１（２Ｈ、ｓ）、７．０５（１Ｈ、ｍ）、６．９７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ１．８、７．４、１０．９Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ、ｍ）、４．９７（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ）、４．２２〜４．１１（２Ｈ、ｍ）、３．５５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ２．５，１２．３Ｈｚ）、３．３９（１Ｈ、ｍ）、３．２４（１Ｈ、ｍ）、２．５７（１Ｈ、ｄｄ、１８．４，１１．２Ｈｚ）、１．９４〜１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．３９（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ）、１．１８（１Ｈ、ｍ）。

説明例１６
メタンスルホン酸［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチルエステル
メタンスルホニルクロライド（５０μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メタノール（説明例１５；２３５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３３ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（５ｍＬ）の混合物に０℃で加えた。混合物を３０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し、濃縮した。生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．２０（２Ｈ、ｓ）、７．０９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ８．６，９．８Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ２．０，７．４，１１．０Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｍ）、４．９７（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ）、４．２１〜４．１２（２Ｈ、ｍ）、３．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．１，９．８Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．４，１０．２Ｈｚ）、３．５５（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ２．４，１２．１Ｈｚ）、２．９０（３Ｈ、ｓ）、２．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．２，１１．７Ｈｚ）、２．１２（１Ｈ、ｍ）、１．８６（１Ｈ、ｍ）、１．７８〜１．６６（１Ｈ、ｍ）、１．３９（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ）。

説明例１７
１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
（ｉ）４−ヒドロキシ−４−（３−トリメチルシリルオキシプロピニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
エチルマグネシウムブロマイド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、７５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を攪拌・冷却（−５℃）したものに、内部温度を０℃以下に維持しながら、トリメチル（２−プロピニルオキシ）シラン（１１．５４ｍＬ、９．６２ｇ、７５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温で９０分間攪拌した。混合物を冷却して−５℃とし、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１５．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）を、内部温度を０℃以下に維持しながらゆっくり加えた。混合物を０℃で３時間攪拌し、室温で９６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た（２４．４ｇ、１００％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．３６（２Ｈ、ｓ）、３．８０〜３．７０（２Ｈ、ｍ）、３．３５〜３．２５（２Ｈ、ｍ）、１．９５〜１．８５（２Ｈ、ｍ）、１．７８〜１．６０（３Ｈ、ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、０．２（９Ｈ、ｓ）。

（ｉｉ）４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−４−（３−トリメチルシリルオキシプロピニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（上記段階（ｉ）から；２４．４ｇ、７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。減圧下に溶媒留去し、水（２００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬで２回）、合わせた有機画分を水（２００ｍＬで２回）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を橙赤色油状物として得た（１６．８ｇ、８８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．３２（２Ｈ、ｓ）、３．８０〜３．６８（２Ｈ、ｍ）、３．３２〜３．２２（２Ｈ、ｍ）、１．９３〜１．８３（２Ｈ、ｍ）、１．７５〜１．６５（２Ｈ、ｍ）、１．６２（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）。

（ｉｉｉ）４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
パラジウム／炭素（５％、８００ｍｇ）を、４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（上記段階（ｉｉ）から；８．３７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）、酢酸（４０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を水素（約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ））雰囲気下に２０時間振盪した。混合物をハイフロ（Hyflo（商標名））で濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０：５０から上昇させて０：１００）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（４．８４ｇ、５７％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．８５〜３．７５（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ６Ｈｚ）、３．１８（２Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１４Ｈｚ）、２．００（２Ｈ、ｂｒｓ）、１．７３〜１．６５（２Ｈ、ｍ）、１．６３〜１．４８（６Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）。

（ｉｖ）１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
アゾジカルボン酸ジエチル（３．３５ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を１５分間かけて、４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（上記段階（ｉｉｉ）から；４．６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．５８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｏｌ）溶液を攪拌・冷却（０℃）したものに加え、混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で２４時間攪拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７５：２５から上昇させて５０：５０）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３．１８ｇ、７０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、３．６３〜３．５３（２Ｈ、ｍ）、３．３８〜３．２８（２Ｈ、ｍ）、１．９３（２Ｈ、５重線、Ｊ７Ｈｚ）、１．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、１．６３〜１．４８（４Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２４２（Ｍ＋１）。

（ｖ）１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
メタノール性塩化水素（３Ｍ、２０ｍＬ）を１０分間かけて、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（上記段階（ｉｖ）から、３．１８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を攪拌・冷却（０℃）したものに加え、混合物を室温で３時間攪拌した。減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た（２．２９ｇ、９８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、３．２７〜３．１５（４Ｈ、ｍ）、１．９８（２Ｈ、５重線、Ｊ７Ｈｚ）、１．８６〜１．７５（６Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）１４２（Ｍ＋１）。

説明例１８
２，２−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
（ｉ）４−（３−エトキシ〜３−オキソ−１−プロピニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
ｎ−ブチルリチウム（１７５ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）を、プロピオル酸エチル（３２ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液を攪拌・冷却（−７０℃）したものに４５分間かけて滴下した。混合物を−７０℃で１０分間攪拌し、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１８．６ｇ、０．０９３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液を、内部温度を−７０℃以下に維持しながら１時間かけて滴下した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、酢酸（２１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を昇温させて室温とし、減圧下に溶媒留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（６５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水系画分を酢酸エチルで抽出し（６５０ｍＬで２回）、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、１：１イソヘキサン：酢酸エチルを溶離液とする短いシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２９．２ｇ、痕跡量の不純物を含む）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．２４（２Ｈ、ｑ、Ｊ７Ｈｚ）、３．７３〜３．６８（２Ｈ、ｍ）、３．３８〜３．３１（２Ｈ、ｍ）、１．９８〜１．９１（２Ｈ、ｍ）、１．８０〜１．７２（２Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．３１（３Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２９８（Ｍ＋１）。

（ｉｉ）４−（３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−イル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
パラジウム／炭素（５％、１ｇ）の水溶液（水１０ｍＬ）を、４−（３−エトキシ−３−オキソ−１−プロピニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（上記段階（ｉ）から；１４．６ｇ、０．０４６ｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に加え、混合物を水素（約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ））下に９０分間振盪した。混合物をガラス繊維層で濾過し、減圧下に溶媒留去して標題化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．１４（２Ｈ、ｑ、Ｊ７Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．２０〜３．１１（２Ｈ、ｍ）、２．４５（２Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、１．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、１．５８〜１．４２（４Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．２６（３Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３０２（Ｍ＋１）。

（ｉｉｉ）１−オキサ−２−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
ｐ−トルエンスルホン酸（１．７５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、４−（３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−イル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（上記段階（ｉｉ）から；２７．６３ｇ、０．０９２ｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液に加え、混合物を還流下に３時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に溶媒留去した。水（４００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、層を分離した。水系画分を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た（２０．８６ｇ、８８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．８４〜３．７９（２Ｈ、ｍ）、３．２６（２Ｈ、ｂｒｔ）、２．６２（２Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、２．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、１．８３〜１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．６８〜１．６２（２Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２５６（Ｍ＋１）。

（ｉｖ）４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
１−オキサ−２−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（上記段階（ｉｉｉ）から；５．０ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を、メチルマグネシウムクロライド（３Ｍテトラヒドロフラン溶液、１９．５８ｍＬ、５８．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を攪拌・冷却（０℃）したものに４５分間かけて滴下した。混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機画分をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３．９ｇ、６９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．８５〜３．７５（２Ｈ、ｍ）、３．２０〜３．１０（２Ｈ、ｍ）、２．５５〜２．２５（２Ｈ、ｍ）、１．５８〜１．４５（６Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．２４（６Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２１４（Ｍ＋１−Ｃ_４Ｈ_８−Ｈ_２Ｏ）。

（ｖ）２，２−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（上記の段階（ｉｖ）から；３．９ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（水溶液）（９０：１０：１）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２．０４ｇ、８９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．２７〜３．１７（４Ｈ、ｍ）、１．９５〜１．８２（６Ｈ、ｍ）、１．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ１３．４Ｈｚ）、１．２２（６Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）１７０（Ｍ＋１）。

説明例１９
６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−８−オール
（ｉ）１−ベンジルオキシカルボニル−３−アゼチジンカルボン酸
３−アゼチジンカルボン酸（４．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。クロルギ酸ベンジル（５．９ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加え、次に追加の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４１ｍＬ）を滴下した。混合物を１６時間高攪拌してから、２Ｎ塩酸で酸性とした。その懸濁液を塩化メチレンで抽出し（１００ｍＬで２回）、抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水した。濃縮によって、標題化合物を得た（９．３ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、１００％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．３７〜７．２９（５Ｈ、ｍ）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、４．２１（４Ｈ、ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ）、３．４３（１Ｈ、５重線、Ｊ７．５Ｈｚ）。

（ｉｉ）１−ベンジルオキシカルボニル−３−アゼチジンカルボン酸メチル
１−ベンジルオキシカルボニル−３−アゼチジンカルボン酸（段階（ｉ）から；９．３ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液を、発泡が止んで黄色が消えなくなるまで滴下した。次に、黄色が消えるまで酢酸を滴下した。溶液を濃縮することで、標題化合物を油状物として得た（９．４８ｇ、３８ｍｍｏｌ、９６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．３６〜７．３１（５Ｈ、ｍ）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、４．１９（４Ｈ、ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．３９（１Ｈ、５重線、Ｊ７．８Ｈｚ）。

（ｉｉｉ）３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル
１−ベンジルオキシカルボニル−３−アゼチジンカルボン酸メチル（段階（ｉｉ）から；１０．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、５８ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、溶液を昇温させて０℃とした。その温度で１５分後、得られた溶液を再度冷却して−７８℃とし、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドを加え、攪拌しながら２時間かけて室温とし、水（２００ｍＬ）で反応停止した。その懸濁液を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物を、２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカにてフラッシュ精製して、３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル：原料の１：２混合物を得た（４．２４ｇ）。

その混合物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素リチウム（３９５ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間後、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、粗３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシエチル）−３−（ヒドロキシルメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。それをテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、１Ｍフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間攪拌後、水（２００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た（９５６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．３７〜７．２９（５Ｈ、ｍ）、５．０９（２Ｈ、ｓ）、３．９６〜３．６４（９Ｈ、ｍ）、３．１３（２Ｈ、ｂｒｍ）、１．６９（１Ｈ、ｂｒｍ）。

（ｉｖ）８−ヒドロキシ−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸ベンジル
３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（段階（ｉｉｉ）から；９５６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶かし、ジブチルスズオキサイド（１７ｍｇ）を加えた。ｐ−トルエンスルホニルクロライド（６８６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を冷却して０℃とした。トリエチルアミン（５２０μＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を室温で１６時間攪拌した。追加のトリエチルアミン（２６０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌後、水（２５０ｍＬ）を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し（２５０ｍＬで２回）、抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た（４５６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、５１％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．３７〜７．２９（５Ｈ、ｍ）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、４．３１〜４．２７（２Ｈ、ｍ）、３．９７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ９．１、２４Ｈｚ）、３．９４〜３．９１（１Ｈ、ｍ）、３．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ９．５Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ９．１，２０Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．９，１０．２Ｈｚ）、１．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ４．４Ｈｚ）。

（ｖ）６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−８−オール
８−ヒドロキシ−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸ベンジル（段階（ｉｖ）から；４５６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム／炭素（５０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、約０．１４ＭＰａ（２０ｐｓｉ）の水素で２時間水素化し、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物をガム状物として得た（２１４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率９８％）。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）１３０（Ｍ＋Ｈ）。

説明例２０
４−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
（ｉ）４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド（J. Med. Chem., 1990, 33, 1958）（５．１５ｇ、０．０１ｍｏｌ）をトルエンに懸濁させ、共沸させて水分を除去した。それを１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、黄色着色が消えなくなるまでｎ−ブチルリチウム（７．０ｍＬ、１．６Ｍ、０．０１１ｍｏｌ）を滴下した。４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加え、混合物を終夜加熱還流した。冷却した混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬで２回）、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗黄色油状物を、１０％から３０％酢酸エチル／イソ−ヘキサンを溶離液として用いるシリカで精製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．０１（６Ｈ、ｓ）、０．８４（９Ｈ、ｓ）、２．０６〜２．１８（４Ｈ、ｍ）、２．２０（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．０Ｈｚ）、３．３３（４Ｈ、多重線の中心（ｍｃ））、３．５３（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．０Ｈｚ）、５．２４（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．２Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２５６（Ｍ^＋＋１−１００、１００％）。

（ｉｉ）４−（１，３−ジヒドロキシプロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記段階（ｉ）から；０．９ｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２．５ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を加え、ＴＬＣ分析（５０：５０酢酸エチル：ヘキサン）で原料が全て反応したことが示されるまで、混合物を３０分間攪拌した。その混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物を再度ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶かし、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド（３２２ｍｇ）を加え、溶解するまで攪拌した。四酸化オスミウム（０．１５ｍＬ、２．５％ｔ−ブタノール溶液）を加え、混合物を１２時間攪拌した。その混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物を、１％から６％メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（４８０ｍｇ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．４０〜１．８５（６Ｈ、ｍ）、３．０２〜３．１５（２Ｈ、ｍ）、３．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１２，４Ｈｚ）、３．８５〜４．００（４Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）１７６（Ｍ^＋＋１−１００、１００％）。

（ｉｉｉ）４−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（１，３−ジヒドロキシプロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記段階（ｉｉ）から；４８０ｍｇ）を塩化メチレンに溶かし、ｐ−トルエンスルホニルクロライドを加え、次にトリエチルアミン（０．４９ｍＬ）を加え、混合物を１２時間攪拌した。追加のトリエチルアミン（０．４９ｍＬ）を加え、混合物を４８時間攪拌した。その混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物を、５０％から９５％酢酸エチル／イソ−ヘキサンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（３００ｍｇ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．４８〜１．６７（２Ｈ、ｂｒｍ）、１．９５（１Ｈ、ｍｃ）、２．３２（１Ｈ、ｍｃ）、３．１８（２Ｈ、ｍｃ）、３．７２〜３．８３（１Ｈ、ｂｒｍ）、３．８５（２Ｈ、ｍｃ）、３．９９（２Ｈ、ｍｃ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）１５８（Ｍ^＋＋１−１００、１００％）。

（ｉｖ）４−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン・トリフルオロ酢酸塩
４−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記段階（ｉｉｉ）から；３００ｍｇ）を塩化メチレンに溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。溶液を２時間攪拌し、減圧下に濃縮して、生成物を無色油状物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．６１〜１．６６（１Ｈ、ｍ）、１．８９〜２．０６（３Ｈ、ｍ）、２．２７〜２．３１（２Ｈ、ｍ）、３．２０〜３．３３（３Ｈ、ｍ）、３．３５〜３．４２（１Ｈ、ｍ）、３．８５（１Ｈ、ｍｃ）、３．９９（１Ｈ、ｑ、Ｊ８．５Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ６．５，４．０Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）１５８（Ｍ^＋＋１、１００％）。

説明例２１
４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
（ｉ）４−（アセチルオキシ）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル
４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル（２．３５ｇ）の溶液をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９ｍＬ、１Ｍ）を窒素下に滴下し、溶液を−２０℃で３０分間攪拌した。溶液を再度冷却して−７８℃とし、１，１−ジメチル−２−オキソ酢酸エチル（１．１７ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、混合物を３０分間攪拌した。混合物を反応停止し（ＮａＨＣＯ_３、３０ｍＬ）、混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、２５％から７５％酢酸エチル／イソ−ヘキサンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（１．４ｇ）。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３７６（Ｍ^＋＋１、１００％）。

（ｉｉ）４−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
４−（アセチルオキシ）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル（上記段階（ｉ）から；１．４ｇ）をテトラヒドロフランに溶かし、水素化ホウ素リチウム（８１ｍｇ）を加えた。混合物を還流下に２時間加熱し、冷却し、水およびＨＣｌ（３０ｍＬ、５Ｎ）で注意深く反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、２％から５％メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（３４０ｍｇ）。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３３８（Ｍ^＋＋１、８０％）３２０（Ｍ^＋＋１−１８、１００％）。

（ｉｉｉ）４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル
４−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（上記段階（ｉｉｉ）から；３４０ｍｇ）を塩化メチレンに溶かし、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１９０ｍｇ）を加え、次にトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間攪拌し、２回目のトリエチルアミンを加え、混合物を１２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物を、５０％から１００％酢酸エチル／イソ−ヘキサンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（１９０ｍｇ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．１８（３Ｈ、ｓ）、１．２９（３Ｈ、ｓ）、１．４６〜１．５９（２Ｈ、ｍ）、１．６２〜１．７８（２Ｈ、ｍ）、３．００〜３．１３（２Ｈ、ｍ）、３．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ９．３Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ９．３Ｈｚ）、３．８４〜３．９５（２Ｈ、ｍ）、５．１２（２Ｈ、ｓ）、７．２９〜７．３６（５Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３２０（Ｍ^＋＋１、１００％）。

（ｉｖ）４−ヒドロキシ−３、３−ジメチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル（上記段階（ｉｉｉ）から；１８０ｍｇ）をメタノールに溶かし、パラジウム／炭素（５％）を加えた。混合物を大気圧下で３０分間水素化した。触媒をハイフロによって濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．１３（３Ｈ、ｓ）、１．２４（３Ｈ、ｓ）、１．４５〜１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．６７〜１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．６４〜２．７１（２Ｈ、ｍ）、２．８９〜３．００（２Ｈ、ｍ）、３．４７（１Ｈ、ｓ）、３．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ９．２Ｈｚ）、３．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ９．２Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）１８６（Ｍ^＋＋１、１００％）。

説明例２２
１−オキサ−８−アザ［４．５］デカン−３−オール
（ｉ）４−ヒドロキシ−４−｛３−［（トリメチルシリル）オキシ］プロプ−１−イン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液（５５ｍＬ、１Ｍ、５５ｍｍｏｌ）を、トリメチル（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）シランのテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に、温度を０℃に維持しながらゆっくり加えた。添加完了後、混合物を室温で４５分間攪拌し、その後にピペリジン−４−オン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくり加えた。その後、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次に、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、全ての固体が溶解するまで、混合物を高攪拌した。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物１６．４２ｇ（９６％）を黄色油状物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．１６（２Ｈ、ｓ）、３．５５（２Ｈ、ｂｒｍ）、３．１２（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ３．８，９．３，１２．８Ｈｚ）、１．７４〜１．６６（２Ｈ、ｍ）、１．５３（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ４，９，１２．８Ｈｚ）、１．２８（９Ｈ、ｓ）。

（ｉｉ）４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ヒドロキシ−４−｛３−［（トリメチルシリル）オキシ］プロプ−１−イン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階（ｉ）からの粗生成物；１６．４２ｇ、約５０ｍｍｏｌ）を、フッ化テトラブチルアンモニウム（９０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）中にて室温で１８時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下に除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を琥珀色油状物として得た。それを５％メタノール／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のジオールを得た（１０．８７ｇ、８５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．３２（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．８０〜３．６９（２Ｈ、ｂｒｍ）、３．２８（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ３．５，９．２，１３．２Ｈｚ）、１．９２〜１．８４（２Ｈ、ｂｒｍ）、１．７４（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ３．８，８．９，１２．７Ｈｚ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）。

（ｉｉｉ）４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階（ｉｉ）から；１０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を、室温でリンドラー触媒（Ｐｂを触媒毒として加えた５％Ｐｄ／ＣａＣＯ_３）（４．１５ｇ、Ｐｄが２ｍｍｏｌ）とともにエタノール中、水素（ｐ≧１気圧）下に１８時間にわたって攪拌した。次に、触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、所望のシス−オレフィン１０．２ｇを淡黄色油状物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ５．６６〜５．５６（２Ｈ、ｍ）、４．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ５．２Ｈｚ）、３．７７〜３．６７（２Ｈ、ｍ）、３．３０〜３．２４（２Ｈ、ｍ）、１．７３〜１．６３（４Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）。

（ｉｖ）１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階（ｉｉｉ）から；８．７９ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．６ｇ、７５．２．ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍｏｌ）溶液に、メタンスルホニルクロライド（４．３１、３７．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、内部温度が−１０℃〜−５℃に維持されるようにした。添加完了後、昇温させて１２℃とし、原料のジオールが全て変換されるまで、その温度に維持した（ＴＬＣによってモニタリング（シリカゲル、１：１ヘキサン／酢酸エチル））。その後、反応混合物を２日間攪拌して環化を完了させてから、それを減圧下に濃縮した。残留物を氷浴下にて水で処理し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物９ｇを黄色油状物として得た。それを、１０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶媒系を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のスピロ環状生成物５．７９ｇ（６４％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ５．８８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ１．７，１．７，６．１Ｈｚ）、５．７４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ２．２，２．２，６．３Ｈｚ）、４．６４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．６，２．２Ｈｚ）、３．７９〜３．６９（２Ｈ、ｂｒｍ）、３．２８（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ３．６４，１０．５，１３．８Ｈｚ）、１．６８〜１．５４（４Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）。

（ｖ）１−オキサ−８−アザ［４．５］デカン−３−オール−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１６．７ｍＬ、１Ｍ、１６．７ｍｍｏｌ）を、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の段階（ｉｖ）から；２ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。室温で１時間後、３５重量％過酸化水素溶液（６ｍＬ、約６７ｍｍｏｌ）および４Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１７ｍＬ）の混合物を０℃でゆっくり加えた。次に、反応混合物を室温で１８時間攪拌してから、それを水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和亜硫酸ナトリウム溶液、次にブラインで洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、生成物の粗混合物を無色油状物として得た。混合物を、５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、次に１％から２％メタノール／酢酸エチルの勾配溶媒系を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物１．０３ｇを得た（４８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．５１〜４．４９（１Ｈ、ｍ）、３．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．４，１０．１Ｈｚ）、３．８４〜３．７９（１Ｈ、ｍ）、３．５９（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．３８〜３．３０（１Ｈ、ｍ）１．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ６．３，１３．６Ｈｚ）、１．８５〜１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．７３〜１．６３（２Ｈ、ｍ）、１．５８〜１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）。

（ｖｉ）１−オキサ−８−アザ［４．５］デカン−３−オール・トリフルオロ酢酸塩
１−オキサ−８−アザ［４．５］デカン−３−オール−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記段階（ｖ）から；１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸および塩化メチレン（８ｍＬ）の１：１体積比混合物中にて室温で０．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、淡琥珀色油状物１．５５ｇを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．５８〜４．６１（１Ｈ、ｍ）、３．８７〜４．０２（２Ｈ、ｍ）、３．３７〜３．４７（２Ｈ、ｍ）、２．２６〜１．７５（６Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）１５８。

説明例２３
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＲＳ）−α−（３−ブテン−１−イル）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール
３−ブテニルマグネシウムブロマイド（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液、７５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（ＷＯ００／５６７２７Ａ１；１１．１ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）溶液を攪拌・冷却（−７８℃）したものにゆっくり加えた。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、室温で１．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）をゆっくり加え、次に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９７：３から上昇させて８０：２０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（アルコールジアステレオマー異性体の８：１混合物）を無色油状物として得た（１０ｇ、８０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（記載の主要異性体）：δ７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．２８〜７．１５（５Ｈ、ｍ）、７．０４（２Ｈ、ｍ）、５．６７（１Ｈ、ｍ）、４．９４（２Ｈ、ｍ）、４．８７（１Ｈ、ｍ）、４．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｍ）、３．５３（１Ｈ、ｍ）、３．２２（１Ｈ、ｍ）、２．８５（１Ｈ、ｍ）、２．０１（１Ｈ、ｍ）、１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．３１（１Ｈ、ｍ）。

説明例２４
メタンスルホン酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＲまたはＳ）−α−（３−ブテン−１−イル）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メチル
メタンスルホニルクロライド（１．６１ｍＬ、２．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＲＳ）−α−（３−ブテン−１−イル）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｒ−ピラン−４−メタノール（説明例２３、ジアステレオマー異性体の８：１混合物；３．５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ、３．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７０ｍＬ）溶液を攪拌・冷却（−７８℃）したものに滴下した。混合物を１．５時間かけて昇温させて室温とし、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５から上昇させて８０：２０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（単一のジアステレオ異性体）を無色油状物として得た（２．７６ｇ、６８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．２５（３Ｈ、ｍ）、７．１４（２Ｈ、ｓ）、７．０７（２Ｈ、ｍ）、５．６２（１Ｈ、ｍ）、４．９２（３Ｈ、ｍ）、４．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．１９（１Ｈ、ｍ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ２．３，１１．０Ｈｚ）、２．９１（３Ｈ、ｓ）、２．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．３，１１．６Ｈｚ）、２．１５（１Ｈ、ｍ）、１．９０（３Ｈ、ｍ）、１．８０（１Ｈ、ｍ）、１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。

説明例２５
（２ＲＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，５−ペンタントリオール５−メタンスルホン酸塩
ＡＤ−ミックス−α（０．５ｇ）の水（２ｍＬ）溶液に２−メチル−２−プロパノール（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間高攪拌した。その黄色溶液を、メタンスルホン酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＲまたはＳ）−α−（３−ブテン−１−イル）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メチル（説明例２４；０．２４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を室温で終夜高攪拌した。亜硫酸ナトリウム（２ｇ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、層を分離し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０：５０から上昇させて１０：９０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（アルコールジアステレオマー異性体の３：１混合物）を無色油状物として得た（０．２０ｇ、７９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．３０（２Ｈ、ｓ）、７．２１（３Ｈ、ｍ）、７．１７（２Ｈ、ｍ）、５．００（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．３３（２Ｈ、ｍ）、４．１０（１Ｈ、ｍ）、３．６５（１Ｈ、ｍ）、３．３５（３Ｈ、ｍ）、３．０３、３．０２（３Ｈ、各ｓ）、２．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．３，１１．６Ｈｚ）、２．２７（１Ｈ、ｍ）、１．９０〜１．４０（６Ｈ、ｍ）、１．３３（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。

説明例２６
（２ＲＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，５−ペンタントリオール・５−メタンスルホン酸塩
ＡＤ−ミックス−αに代えてＡＤ−ミックス−βを用い、説明例２５の方法に従って、標題化合物（アルコールジアステレオマー異性体の１：３混合物）を、メタンスルホン酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＲまたはＳ）−α−（３−ブテン−１−イル）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メチル（説明例２４）から製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．３０（２Ｈ、ｓ）、７．２１（３Ｈ、ｍ）、７．１７（２Ｈ、ｍ）、５．００（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．３３（２Ｈ、ｍ）、４．１０（１Ｈ、ｍ）、３．６５（１Ｈ、ｍ）、３．３５（３Ｈ、ｍ）、３．０３、３．０２（３Ｈ、各ｓ）、２．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．３，１１．６Ｈｚ）、２．２７（１Ｈ、ｍ）、１．９０〜１．４０（６Ｈ、ｍ）、１．３３（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。

説明例２７
（２ＲＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−エトキシ］テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，５−ペンタントリオール・１−（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）５−メタンスルホン酸塩
４−メチルベンゼンスルホニルクロライド（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、（２ＲＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，５−ペンタントリオール・５−メタンスルホン酸塩（アルコールジアステレオマー異性体の３：１混合物；説明例２５；０．１７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ジブチルスズオキサイド（１．４ｍｇ、５．６μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．４ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で３時間高攪拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０から上昇させて５０：５０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（アルコールジアステレオマー異性体の３：１混合物）を無色油状物として得た（０．１４２ｇ、６７％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．７５（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｓ）、７．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ、ｓ）、７．２０（３Ｈ、ｍ）、７．１３（２Ｈ、ｍ）、５．００（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ、ｔ、Ｊ６．４Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ、ｍ）、３．８５〜３．７５（２Ｈ、ｍ）、３．６２（２Ｈ、ｍ）、３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．０１、３．００（３Ｈ、各ｓ）、２．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．３，１１．６Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）、２．２０（１Ｈ、ｍ）、１．９０〜１．４０（６Ｈ、ｍ）、１．３３（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。

説明例２８
（２ＲＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，５−ペンタントリオール・１−（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）５−メタンスルホン酸塩
説明例２７の方法に従って、標題化合物（アルコールジアステレオマー異性体１：３混合物）を、（２ＲＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，５−ペンタントリオール・５−メタンスルホン酸塩（アルコールジアステレオマー異性体の１：３混合物；説明例２６）から製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．７５（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｓ）、７．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ、ｓ）、７．２０（３Ｈ、ｍ）、７．１３（２Ｈ、ｍ）、５．００（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ、ｔ、Ｊ６．４Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ、ｍ）、３．８５〜３．７５（２Ｈ、ｍ）、３．６２（２Ｈ、ｍ）、３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．０１，３．００（３Ｈ、各ｓ）、２．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．３，１１．６Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）、２．２０（１Ｈ、ｍ）、１．９０〜１．４０（６Ｈ、ｍ）、１．３３（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。

説明例２９
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＲまたはＳ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン；および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＳまたはＲ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（異性体ＡおよびＢ）
水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品、３８５ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、混合物を冷却して−１０℃とした。ヨウ化トリメチルスルホニウム（２．１３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を０℃で１０分間攪拌した。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（ＷＯ００／５６７２７Ａ１；３．５８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に室温で３０分間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機画分を水（１００ｍＬで４回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５から上昇させて８０：２０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＲまたはＳ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（異性体Ａ；単一のジアステレオ異性体；エポキシドの立体化学は割り当てていない）を無色油状物として得た（１．３７ｇ、３７％）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．２３（５Ｈ、ｍ）、７．０１（２Ｈ、ｍ）、４．９７（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．５３（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１Ｈｚ）、２．６５（１Ｈ、ｄｄ、１８．４Ｈｚ）、２．６０（１Ｈ、ｍ）、２．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ４．５Ｈｚ）、１．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．５，２．７Ｈｚ）、１．８４（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．５７（１Ｈ、ｍ）、１．３７（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。

そして（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＳまたはＲ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（異性体Ｂ；単一のジアステレオ異性体；エポキシドの立体化学は割り当てていない）を無色油状物として得た（０．５１ｇ、１４％）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．２７〜７．２０（５Ｈ、ｍ）、７．０８（２Ｈ、ｍ）、４．９６（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１２Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１２Ｈｚ）、２．６８（１Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．５，８．３Ｈｚ）、２．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ４．６Ｈｚ）、２．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．６，２．８Ｈｚ）、２．０３（１Ｈ、ｍ）、１．６０（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１２Ｈｚ）、１．４９（１Ｈ、ｍ）、１．３７（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；そして異性体Ａおよび異性体Ｂの１：１混合物（１．１６ｇ、３１％）が得られた。

説明例３０
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＲまたはＳ）−α−｛［（２−ヒドロキシエチル）チオ］メチル｝−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール；および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＳまたはＲ）−α−｛［（２−ヒドロキシエチル）チオ］メチル｝−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＲまたはＳ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピランおよび（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＳまたはＲ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（説明例２９、ジアステレオマー異性体の１：１混合物；０．４６ｇ、１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オール（１０ｍＬ）混合物を脱気したものに、２−メルカプトエタノール（０．７０ｍＬ、０．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に４時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に溶媒留去した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機画分を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２０ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去して、標題化合物（アルコールエピマーの１：１混合物）を黄色油状物として得た（０．５４ｇ、１００％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．２６〜７．２３（３Ｈ、ｍ）、７．１８および７．１５（２Ｈ、各ｓ）、７．０５（２Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｍ）、４．２５、４．２３（１Ｈ、各ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｍ）、３．６２〜３．５３（３Ｈ、ｍ）、３．３０（１Ｈ、ｍ）、２．９０〜１．５１（１０Ｈ、ｍ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。

説明例３１
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＲ）−α−２−プロペニル−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール
アリルマグネシウムブロマイド（１５．４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を、クロロビス［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルボラン（５．９１ｇ、１８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液を攪拌・冷却（−４０℃）したものにゆっくり加えた。混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌してから、冷却して−７８℃とした。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（ＷＯ００／５６７２７Ａ１；５．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液をゆっくり加え、混合物を−７８℃で１．５時間攪拌した。混合物を昇温させて室温とし、さらに１．５時間攪拌した。混合物を冷却して−７８℃とし、酢酸ナトリウム水溶液（３Ｍ、２０ｍＬ）と次に過酸化水素水溶液（３１重量％、１０ｍＬ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（９０：１０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（４．７ｇ、７８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２５（３Ｈ、ｄ、Ｊ７Ｈｚ）、１．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ９Ｈｚ）、１．８０（１Ｈ、ｍ）、２．０５（１Ｈ、ｍ）、２．１４（１Ｈ、ｍ）、２．８８（１Ｈ、ｍ）、３．２７（１Ｈ、ｍ）、３．５３（１Ｈ、ｍ）、４．１７（１Ｈ、ｍ）、４．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、４．９４〜４．９８（２Ｈ、ｍ）、５．０３（１Ｈ、ｍ）、５．６０（１Ｈ、ｍ）、７．０３〜７．０５（２Ｈ、ｍ）、７．１８〜７．２４（５Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）。

説明例３２
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＳ）−α−２−プロペニル−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール
説明例３１の方法に従って、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（ＷＯ００／５６７２７Ａ１）、アリルマグネシウムブロマイドおよびクロロビス［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］ボランから製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．５８（１Ｈ、ｍ）、１．８０（１Ｈ、ｍ）、１．９５（１Ｈ、ｍ）、２．１７（１Ｈ、ｍ）、２．２３（１Ｈ、ｍ）、２．５５（１Ｈ、ｍ）、３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．５５（１Ｈ、ｍ）、４．１７（１Ｈ、ｍ）、４．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ、ｍ）、５．０３〜５．０６（２Ｈ、ｍ）、５．５９（１Ｈ、ｍ）、７．０３〜７．０４（２Ｈ、ｍ）、７．０５（２Ｈ、ｍ）、７．１６〜７．２４（３Ｈ、ｍ）、７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）。

説明例３３
（１Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−プロパンジオール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＲ）−α−２−プロペニル−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｎ−ピラン−４−メタノール（説明例３１；１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン／メタノール（１：１、３０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、窒素と次に酸素でパージした。青色が消えなくなるまで、オゾンを混合物に１５〜２０分間吹き込んだ。混合物を酸素、次に窒素でパージし、昇温させて０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（０．３ｇ、８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液（１０％、４０ｍＬ）を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（７５ｍＬで２回）。合わせた有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（０．５ｇ、５０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．４１（１Ｈ、ｍ）、１．５５（１Ｈ、ｍ）、１．６２（１Ｈ、ｍ）、１．７５（１Ｈ、ｍ）、１．８６（１Ｈ、ｍ）、２．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．６，１１．５Ｈｚ）、３．４５〜３．５１（２Ｈ、ｍ）、３．６２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ_ｄ２．３、Ｊ_ｔ１２．０Ｈｚ）、４．１（１Ｈ、ｍ）、４．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、７．０９〜７．１１（２Ｈ、ｍ）、７．１６〜７．２１（３Ｈ、ｍ）、７．３１（２Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｓ）。

説明例３４
（１Ｓ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−プロパンジオール
説明例３３の方法に従って、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＳ）−α−２−プロペニル−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール（説明例３２）から製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．５７〜１．６０（３Ｈ、ｍ）、１．８０（１Ｈ、ｍ）、１．９５（１Ｈ、ｍ）、２．０６（１Ｈ、ｍ）、２．４３（１Ｈ、ｍ）、２．５０（１Ｈ、ｍ）、３．５４〜３．５７（３Ｈ、ｍ）、３．８０（１Ｈ、ｍ）、４．２３（１Ｈ、ｍ）、４．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ、ｍ）、７．０２〜７．０４（２Ｈ、ｍ）、７．１６〜７．２３（５Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）。

説明例３５
（１Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−プロパンジオール・ジメチルスルホン酸塩
（１Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルエトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−プロパンジオール（説明例３３；０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、冷却して−１０℃とした。トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロライド（０．２３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−２０℃で３０分間攪拌し、室温で１５分間攪拌した。水（７５ｍＬ）を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（７５ｍＬで３回）。合わせた有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を無色泡状物として得た（０．６５ｇ、１００％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ）、１．６５（１Ｈ、ｍ）、１．７７（１Ｈ、ｍ）、２．０５（１Ｈ、ｍ）、２．１５〜２．２０（２Ｈ、ｍ）、２．７５（１Ｈ、ｍ）、２．８４（３Ｈ、ｓ）、２．９２（３Ｈ、ｓ）、３．５５（１Ｈ、ｔ、Ｊ１２Ｈｚ）、４．１５〜４．２２（４Ｈ、ｍ）、４．５５（１Ｈ、ｍ）、４．９２（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、７．０９〜７．１３（４Ｈ、ｍ）、７．２４〜７．２６（３Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）。

説明例３６
（１Ｓ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−プロパンジオール・ジメチルスルホン酸塩
説明例３５の方法に従って、（１Ｓ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−プロパンジオール（説明例３４）から製造した。．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．６０（１Ｈ、ｍ）、１．８０〜１．９０（２Ｈ、ｍ）、１．９９（１Ｈ、ｍ）、２．４８（１Ｈ、ｍ）、２．５５（１Ｈ、ｍ）、２．７２（３Ｈ、ｓ）、２．９２（３Ｈ、ｓ）、３．６０（１Ｈ、ｍ）、４．１（１Ｈ、ｍ）、４．２０〜４．２２（３Ｈ、ｍ）、４．４５（１Ｈ、ｍ）、４．４８（１Ｈ、ｍ）、７．０８〜７．１４（４Ｈ、ｍ）、７．２６〜７．２９（３Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｓ）。

説明例３７
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
トリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン溶液、３．５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を１時間かけて、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（ＷＯ００／５６７２７Ａ１；３．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）およびトルエン（７ｍＬ）の混合物溶液に少量ずつ加えた。減圧下に溶媒留去し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８０：２０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た（２．４ｇ、７３％）。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．２２（５Ｈ、ｍ）、７．０７（２Ｈ、ｍ）、４．９６（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．５８（１Ｈ、ｂｒｔ、ＪＨＨｚ）、３．４５（３Ｈ、ｓ）、３．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．２，１１．４Ｈｚ）、２．８１（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１Ｈｚ）、１．９４（１Ｈ、ｂｒｑ、Ｊ１１Ｈｚ）、１．８６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、１．３８（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。

説明例３８
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−α，α−ジ−（２−プロペニル）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール
アリルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍヘキサン溶液、８．８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（説明例３７；１．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を攪拌・冷却（０℃）したものにゆっくり加えた。混合物を昇温させて室温とし、３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８０：２０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１．４８ｇ、９５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．２２（３Ｈ、ｍ）、７．１６（２Ｈ、ｓ）、７．１１（２Ｈ、ｍ）、５．８８〜５．７０（２Ｈ、ｍ）、５．０８〜４．９７（４Ｈ、ｍ）、４．８９（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ）、４．１５〜４．０９（１Ｈ、ｍ）、３．５０（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１２Ｈｚ）、２．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０．９，７．７Ｈｚ）、２．２１〜２．１１（５Ｈ、ｍ）、１．７８（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１２Ｈｚ）、１．６４（１Ｈ、ｂｒｑ、Ｊ１２Ｈｚ）および１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。

説明例３９
３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，５−プロパントリオール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−α，α−ジ−（２−プロペニル）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール（説明例３９；１．４８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン／メタノール（１：１、３０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、窒素と次に酸素でパージした。青色が消えなくなるまで、オゾンを混合物に１５〜２０分間吹き込んだ。混合物を酸素と次に窒素でパージし、昇温させて０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液（１０％、５０ｍＬ）を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（０．８０ｇ、５５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．１９（３Ｈ、ｍ）、７．１４（２Ｈ、ｓ）、７．０４（２Ｈ、ｍ）、４．８９（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．７０（１Ｈ、ｂｒｍ）、３．５６（２Ｈ、ｍ）、３．４０（１Ｈ、ｓ）、３．２４（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．８４（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．３、８．０Ｈｚ）、２．３７（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１Ｈｚ）、１．８９〜１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．７０〜１．５６（３Ｈ、ｍ）、１．３４（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．１９〜１．１３（１Ｈ、ｍ）。

説明例４０
３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，５−プロパントリオール・１，５−ジメチルスルホン酸塩
３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，５−プロパントリオール（説明例３９；０．８０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４８ｍＬ、０．３５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液を攪拌・冷却（−１０℃）したものに、メタンスルホニルクロライド（０．２４ｍＬ、０．３６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を−１０℃で２０分間攪拌し、水（２５ｍＬ）を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機画分をクエン酸水溶液（１０％、３０ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を無色泡状物として得た（１．０ｇ、１００％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．２８（３Ｈ、ｍ）、７．１３（４Ｈ、ｍ）、４．９０（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．３４〜４．１５（６Ｈ、ｍ）、３．６８（１Ｈ、ｓ）、３．５８（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１Ｈｚ）、２．９７（３Ｈ、ｓ）、２．９５（３Ｈ、ｓ）、２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．２２（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１Ｈｚ）、１．９７〜１．９４（３Ｈ、ｍ）、１．８３〜１．７６（２Ｈ、ｍ）、１．６１（１Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。

説明例４１
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＲまたはＳ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン；および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＳまたはＲ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（異性体ＡおよびＢ）
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品、３８５ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、混合物を冷却して−１０℃とした。ヨウ化トリメチルスルホニウム（２．１３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を０℃で１０分間攪拌した。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（ＷＯ００／５６７２７Ａ１；３．５８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に室温で３０分間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機画分を水（１００ｍＬで４回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５から上昇させて８０：２０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＲまたはＳ）−オキシラニル）−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（異性体Ａ；単一のジアステレオ異性体；エポキシドの立体化学は割り当てていない）を無色油状物として得た（１．３７ｇ、３７％）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．２３（５Ｈ、ｍ）、７．０１（２Ｈ、ｍ）、４．９７（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．５３（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１Ｈｚ）、２．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．４Ｈｚ）、２．６０（１Ｈ、ｍ）、２．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ４．５Ｈｚ）、１．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．５，２．７Ｈｚ）、１．８４（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．５７（１Ｈ、ｍ）、１．３７（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；そして（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＳまたはＲ）−オキシラニル−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（異性体Ｂ；単一のジアステレオ異性体；エポキシドの立体化学は割り当てていない）を無色油状物として得た（０．５１ｇ、１４％）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．２７〜７．２０（５Ｈ、ｍ）、７．０８（２Ｈ、ｍ）、４．９６（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１２Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１２Ｈｚ）、２．６８（１Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．５、８．３Ｈｚ）、２．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ４．６Ｈｚ）、２．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．６，２．８Ｈｚ）、２．０３（１Ｈ、ｍ）、１．６０（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１２Ｈｚ）、１．４９（１Ｈ、ｍ）、１．３７（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；そして異性体Ａおよび異性体Ｂの１：１混合物（１．１６ｇ、３１％）を得た。

（４Ｒ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール
（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（４Ｒ）−８−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−４−イルエステル（説明例１４；１３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かし、窒素下に溶液を冷却して−７８℃とした。水素化アルミニウムジイソブチル（０．９ｍＬ、１Ｍトルエン溶液）を滴下し、溶液を３０分間攪拌した。メタノール（０．１ｍＬ）を滴下し、得られた反応停止溶液を、注意深く水酸化ナトリウム（１０ｍＬ、４Ｍ）に投入した。それを３０分間攪拌した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物を、１％から５％メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。それによって、生成物を白色泡状物として得た（９６ｍｇ、９３％）。

それをさらに、エーテル−塩化メチレンからのＨＣｌ塩の再結晶によって精製して、生成物を白色結晶として得た（８６ｍｇ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．１，６．５Ｈｚ）、７．２１（２Ｈ、ｓ）、６．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．３Ｈｚ）、６．８９〜６．９２（１Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．１０〜４．１４（２Ｈ、ｍ）、４．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．６，１０．０Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．７，４．４Ｈｚ）、３．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．２、１０．０Ｈｚ）、３．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、３．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１２．１，２．０Ｈｚ）、２．３９〜２．３７（１Ｈ、ｍ）、２．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．３，１１．０Ｈｚ）、２．２８〜２．２０（１Ｈ、ｍ）、２．１２〜１．８４（６Ｈ、ｍ）、１．７３〜１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．４９〜１．４３（２Ｈ、ｍ）、１．３９（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）６８４（Ｍ^＋＋１、９５％）、６８６（Ｍ^＋＋１、１００％）。

（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカノール
２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール塩酸塩（説明例８；０．１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（１４０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド（ＷＯ００／５６７２７の実施例４３参照；０．２４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液として得た。その混合物を室温で３０分間攪拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。混合物を塩化メチレンとブラインとの間で分配した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物を、５％メタノール／塩化メチレンを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（７２ｍｇ、２３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．５８（１Ｈ、ｓ）、７．１６〜７．１５（３Ｈ、ｍ）、７．０９（２Ｈ、ｓ）、６．９５〜６．９２（２Ｈ、ｍ）、４．８７（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．５，１１．７Ｈｚ）、３．９６〜３．９３（１Ｈ、ｍ）、３．８３〜３．８１（１Ｈ、ｍ）、３．５９〜３．４３（４Ｈ、ｍ）、２．４１〜２．３８（１Ｈ、ｍ）、２．３４〜２．２９（１Ｈ、ｍ）、２．２１〜２．１５（１Ｈ、ｍ）、２．０５〜１．８５（５Ｈ、ｍ）、１．７４〜１．６６（２Ｈ、ｍ）、１．４５〜１．３４（４Ｈ、ｍ）、１．２９（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。

（４Ｓ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール
（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（４ＲＳ）−８−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−４−イルエステル（説明例１２；１３８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、水素化アルミニウムジイソブチル（１．５Ｍトルエン溶液、０．５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０分間攪拌し、次に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応停止した。混合物を昇温させて室温とし、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、セライト（商標名）によって濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、７％メタノール／塩化メチレンを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２７ｍｇ、２６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．１７（２Ｈ、ｓ）、７．００〜６．９２（４Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．１５〜４．１１（２Ｈ、ｍ）、４．０４〜４．００（１Ｈ、ｍ）、３．９０〜３．８９（１Ｈ、ｍ）、３．６７〜３．６０（２Ｈ、ｍ）、３．５４〜３．４８（２Ｈ、ｍ）、２．５２〜２．４２（１Ｈ、ｍ）、２．４１〜２．３６（１Ｈ、ｍ）、２．３４〜２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．１０〜１．８７（４Ｈ、ｍ）、１．８６〜１．７６（１Ｈ、ｍ）、１．７５〜１．６７（１Ｈ、ｍ）、１．５５〜１．４０（４Ｈ、ｍ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）６０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（４Ｒ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール
実施例３の方法に従って、標題化合物を、（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（４Ｒ）−８−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−４−イルエステル（説明例１３）から製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．１７（２Ｈ、ｓ）、７．０３〜６．８９（４Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．１３（２Ｈ、ｍ）、４．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．７，９．８Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ、ｍ）、３．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０，１０．２Ｈｚ）、３．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ）、３．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．６，１２．１Ｈｚ）、２．５７〜１．５２（１１Ｈ、ｍ）、１．６０〜１．４０（４Ｈ、ｍ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）６０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカノール
メタンスルホン酸［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチルエステル（説明例１６；０．２７５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール塩酸塩（説明例８；０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）の混合物を５５℃で終夜攪拌し、６５℃で１８時間攪拌した。混合物を水で処理し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール）によって精製して、標題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）６２４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
２−［１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド（説明例１１；０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（０．８５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１３６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（３ｍＬ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウムで処理し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１０％から５０％）を用いるアルミナ（等級ＩＩＩ）でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．３８〜１．５５（５Ｈ、ｍ）、１．６１（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）、１．８２〜２．０５（６Ｈ、ｍ）、２．１８〜２．３１（２Ｈ、ｍ）、２．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０．５，８．４Ｈｚ）、３．４３（２Ｈ、ｓ）、３．５１（１Ｈ、ｂｒｔ）、３．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）、４．１０〜４．１４（２Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、６．９１〜７．０１（４Ｈ、ｍ）、７．１７（２Ｈ、ｓ）、７．６７（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５９１（Ｍ^＋＋Ｈ、１００％）。

８−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン−４−イル）］メチル−１，１−ジメチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
（２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン）−４−アルデヒド（ＷＯ００／５６７２７の実施例４３参照）および１，１−ジメチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（Bioorg. and Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1759）の混合物を、実施例６に記載の手順に従って反応および精製して標題化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．０７（３Ｈ、ｓ）、１．０８（３Ｈ、ｓ）、１．２０〜１．３７（３Ｈ、ｍ）、１．４６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．５０〜１．６４（３Ｈ、ｍ）、１．７８〜１．９１（３Ｈ、ｍ）、２．０〜２．１５（３Ｈ、ｍ）、２．５７〜２．７１（３Ｈ、ｍ）、２．９７〜３．０２（１Ｈ、ｍ）、３．７２〜３．７９（３Ｈ、ｍ）、４．０４〜４．１０（１Ｈ、ｍ）、４．４１（１Ｈ、ｄ、３．２Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、７．２４〜７．２６（５Ｈ、ｍ）、７．３６（２Ｈ、ｓ）、７．６７（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）６００（Ｍ^＋＋Ｈ、１００％）。

８−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２，２−ジメチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン）−４−アルデヒド（ＷＯ００／５６７２７の実施例４３参照）および２，２−ジメチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（説明例１８）の混合物を、実施例６に記載の手順に従って反応および精製して、標題化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２０（６Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．４６〜１．５５（４Ｈ、ｍ）、１．６０〜１．７１（１Ｈ、ｍ）、１．７２〜１．８２（４Ｈ、ｍ）、１．８２〜１．９５（１Ｈ、ｍ）、１．９５〜２．１８（３Ｈ、ｍ）、２．２５〜２．３８（２Ｈ、ｍ）、２．５０〜２．６５（３Ｈ、ｍ）、３．７３〜３．７５（１Ｈ、ｍ）、３．９７〜４．０４（１Ｈ、ｍ）、４．４１（１Ｈ、ｄ、２．３Ｈｚ）、４．８７（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ、ｓ）、７．１８〜７．３２（５Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）６００（Ｍ^＋＋Ｈ、１００％）。

８−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン）−４−アルデヒド（ＷＯ００／５６７２７の実施例４３参照）および１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（説明例１７）の混合物を、実施例６に記載の手順に従って反応および精製して、標題化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．４６〜１．７０（７Ｈ、ｍ）、１．８６〜２．３２（７Ｈ、ｍ）、２．４０〜２．７５（４Ｈ、ｍ）、３．７３〜３．７８（３Ｈ、ｍ）、４．０４〜４．１０（１Ｈ、ｍ）、４．４１（１Ｈ、ｄ、３．０Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、７．１８〜７．２９（５Ｈ、ｍ）７．３５（２Ｈ、ｓ）、７．６７（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５７２（Ｍ^＋＋Ｈ、１００％）。

８−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
（２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン）−４−アルデヒド（ＷＯ００／５６７２７の実施例４３参照）および２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（Bioorg. and Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1759）の混合物を、実施例６に記載の手順に従って反応および精製して、標題化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．４８〜１．７０（５Ｈ、ｍ）、１．６６（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）、１．８６〜１．９８（１Ｈ、ｍ）、２．０１〜２．２０（４Ｈ、ｍ）、２．３６〜２．４８（２Ｈ、ｍ）、２．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．９，３．０Ｈｚ）、２．５８〜２．７０（１Ｈ、ｍ）、３．４８（２Ｈ、ｓ）、３．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．１，３．７Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）、３．９７〜４．０４（１Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ３．０Ｈｚ）、４．８７（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ、ｓ）、７．１９〜７．２９（５Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５７２（Ｍ^＋＋Ｈ、１００％）。

８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン）−４−アルデヒド（ＷＯ００／５６７２７の実施例４５参照）および２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（Bioorg. and Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1759）の混合物を、実施例６に記載の手順に従って反応および精製して、標題化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．４０〜１．５０（３Ｈ、ｍ）、１．６０（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）、１．８５〜２．０５（６Ｈ、ｍ）、２．２０〜２．４２（３Ｈ、ｍ）、３．４２（２Ｈ、ｓ）、３．５２（１Ｈ、多重中心（ｍｃ））、３．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）、４．１０〜４．１６（１Ｈ、ｍ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、６．９９〜７．０１（２Ｈ、ｓ）、７．１６（２Ｈ、ｓ）、７．２１〜７．２５（３Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５７２（Ｍ^＋＋Ｈ、１００％）。

８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２，２−ジメチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン）−４−アルデヒド（ＷＯ００／５６７２７の実施例４５参照）および２，２−ジメチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（説明例１８）の混合物を、実施例６に記載の手順に従って反応および精製して、標題化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．１６（６Ｈ、ｓ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．３８〜１．６１（５Ｈ、ｍ）、１．７１（４Ｈ、ｂｒｓ）、１．８６〜２．０２（５Ｈ、ｍ）、２．１５〜２．２２（２Ｈ、ｍ）、２．３１〜２．４８（２Ｈ、ｍ）、３．５０（１Ｈ、ｂｒｔ）、４．０８〜４．１５（１Ｈ、ｍ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、６．９８〜７．００（２Ｈ、ｍ）、７．１６（２Ｈ、ｓ）７．２０（３Ｈ、ｂｒｓ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）６００（Ｍ^＋＋Ｈ、１００％）。

８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン）−４−アルデヒド（ＷＯ００／５６７２７の実施例４５参照）および１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（説明例１７）の混合物を、実施例６に記載の手順に従って反応および精製して、標題化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．４６〜１．６６（８Ｈ、ｍ）、１．８４（２Ｈ、ｑｎ）、１．９０〜２．３２（６Ｈ、ｍ）、２．３７（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）、３．５３（１Ｈ、ｂｒｔ）、３．７３（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．７，３．４Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、８．２Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、６．９６〜７．０１（２Ｈ、ｍ）、７．１６（２Ｈ、ｓ）、７．２１（３Ｈ、ｂｒｓ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５７２（Ｍ^＋＋Ｈ、１００％）。

８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１，１−ジメチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン）−４−アルデヒド（ＷＯ００／５６７２７の実施例４５参照）および１、１−ジメチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（Bioorg. and Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1759）の混合物を、実施例６に記載の手順に従って反応および精製して、標題化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．０３（６Ｈ、ｓ）、１．１５〜１．２８（２Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．３８〜１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．５０〜１．５９（３Ｈ、ｍ）、１．７４（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）、１．８６〜２．０５（４Ｈ、ｍ）、２．３８（１Ｈ、ｂｒｔ）、２．５１〜２．５８（１Ｈ、ｍ）、２．６１〜２．６８（１Ｈ、ｍ）、３．５２（１Ｈ、ｂｒｔ）、３．７３（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）、４．１３〜４．１９（２Ｈ、ｍ）、４．９３（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、６．９８〜７．０１（２Ｈ、ｍ）、７．１６（２Ｈ、ｓ）７．２２（３Ｈ、ｂｒｓ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）６００（Ｍ^＋＋Ｈ、１００％）。

８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
デス−マーチンペルヨージナン（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、（４Ｓ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール（実施例３；０．８５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えることで反応停止した。３０分後、混合物を水と塩化メチレンとの間で分配した。有機抽出液を脱水し、濃縮したあ。残留物を、２％メタノール／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（５１０ｍｇ、６０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．１７（２Ｈ、ｓ）、６．９９〜６．９１（４Ｈ、ｍ）、４．９６（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．１５〜４．１０（２Ｈ、ｍ）、３．９６〜３．９０（４Ｈ、ｍ）、３．５０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ２，１２．１Ｈｚ）、２．６４〜２．６２（１Ｈ、ｍ）、２．５２〜２．４９（１Ｈ、ｍ）、２．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．４，１０．９Ｈｚ）、２．０２〜１．８７（５Ｈ、ｍ）、１．７６〜１．６６（３Ｈ、ｍ）、１．４５〜１．３９（３Ｈ、ｍ）、１．３７（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。

（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−４−メチル−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（実施例１５；１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに室温でメチルマグネシウムクロライド（３．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、９０μＬ）を加えた。２時間後、飽和塩化アンモニウムを加えることで反応を停止した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出液を分離し、脱水し、濃縮した。残留物を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア混合物を溶離液とするシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（６６ｍｇ、６５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．１７（２Ｈ、ｓ）、７．０３〜６．８９（４Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．１３（２Ｈ、ｍ）、３．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５．９，８．５Ｈｚ）、３．６８〜３．６１（３Ｈ、ｍ）、３．５４〜３．５１（１Ｈ、ｍ）、２．６９〜２．５３（２Ｈ、ｍ）、２．３９（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ２．９，１０．９Ｈｚ）、２．０１〜１．８８（５Ｈ、ｍ）、１．６２〜１．４１（５Ｈ、ｍ）、１．３７（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．３６〜１．３５（１Ｈ、ｍ）、１．１５（３Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）６２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−４−エチニル−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（実施例１５）（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、それにエチニルマグネシウムブロマイド（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．５ｍＬ）を加えた。２時間後、飽和塩化アンモニウムを加えることで反応停止した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出液を分離し、脱水し、濃縮した。残留物を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア混合物を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５１ｍｇ、４９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．２６（２Ｈ、ｓ）、７．１７〜６．９０（４Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．１５〜４．１０（２Ｈ、ｍ）、３．９７〜３．９５（１Ｈ、ｍ）、３．９０〜３．８４（２Ｈ、ｍ）、３．６２〜３．４８（２Ｈ、ｍ）、２．６９〜２．５７（３Ｈ、ｍ）、２．４５〜２．３６（１Ｈ、ｍ）、２．０８〜１．３９（１１Ｈ、ｍ）、１．３７（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）６３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（８Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタノール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（ＷＯ００／５６７２７）（７６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタノール（説明例１９）（２１４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した懸濁液を室温で１６時間攪拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で反応停止した。生成した２相混合物を塩化メチレンで抽出し（５０ｍＬで２回）、抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮してガム状物を得た。残留物をシリカクロマトグラフィーによって精製して、２種類のジアステレオマーの混合物を得た。それをキラルＨＰＬＣ（シクロボンド（Cyclobond）ＩＩ、７．５％ＥｔＯＨ／ヘキサン）によって分離して、異性体Ａ（異性体Ｂについては、実施例１９を参照）を得ることができた。

異性体Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．２４〜７．２１（３Ｈ、ｍ）、７．１５（２Ｈ、ｓ）、７．０３〜６．９９（２Ｈ、ｍ）、４．９３（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．９，４．６Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ１．７，４．６，１１．７Ｈｚ）３．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．６，９．９Ｈｚ）、３．７６（２Ｈ、ｓ）、３．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．８，９．０Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ２．４，１２．３Ｈｚ）、３．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．４Ｈｚ）、３．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ６．９Ｈｚ）、２．８０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．４，１４．８Ｈｚ）、２．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．０，１１．３Ｈｚ）、２．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９．５，１２．３Ｈｚ）、２．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．３，１１．８Ｈｚ）１．８５〜１．７５（２Ｈ、ｍ）、１．６３（１Ｈ、ｂｒｍ）、１．５２〜１．４１（１Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５６０（Ｍ＋Ｈ）。

（８Ｒ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−８−オール
この生成物は、実施例１８で説明した分取ＨＰＬＣ操作から溶出した第２のピークであった。

異性体Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．２７〜７．１２（５Ｈ、ｍ）、７．０１〜６．９９（２Ｈ、ｍ）、４．９３（１Ｈ、ｑ、１６．６Ｈｚ）、４．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．２，５．３Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９．３Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ２．０，７．３，１１．８Ｈｚ）、３．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．６，９．８Ｈｚ）、３．７５（２Ｈ、ｓ）、３．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．１，９．８Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ２．４，１２．３Ｈｚ）、３．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．３Ｈｚ）、３．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ）、２．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ）、２．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．５，１１Ｈｚ）、２．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９．２，１２．０Ｈｚ）、２．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．６，１２．６Ｈｚ）、１．８６〜１．７６（３Ｈ、ｍ）、１．５２〜１．４１（１Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５６０（Ｍ＋Ｈ）。

（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−オール
この生成物は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド（ＷＯ００５６７２７）および４−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（説明例２０）を用いて、実施例２に記載の手順に従って製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．３８〜１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．６〜１．９８（４Ｈ、ｍ）、２．００〜２．２５（４Ｈ、ｍ）、２．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．２，８．４Ｈｚ）、２．３９〜２．７（２Ｈ、ｍ）、３．５３（１Ｈ、ｔ、Ｊ１２．０Ｈｚ）、３．７２〜３．７６（１Ｈ、ｍ）、３．８９（１Ｈ、多重線中心（ｍｃ））、４．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．８，３．４Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、６．９９〜７．００（２Ｈ、ｍ）、７．１６（２Ｈ、ｓ）、７．２１〜７．２２（３Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５８８（Ｍ^＋＋１、１００％）。

（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−３，３−ジメチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカノール
この生成物は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド（説明例１１）および４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（説明例２１）を用いて、実施例６に記載の手順に従って製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ１．１２（３Ｈ、ｓ）、１．２４（３Ｈ、ｓ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．３９〜１．４４（２Ｈ、ｍ）、１．５６〜１．７８（４Ｈ、ｍ）、１．８２〜２．０６（４Ｈ、ｍ）、２．３７（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．１Ｈｚ）、２．３９〜２．５６（２Ｈ、ｍ）、３．４４（１Ｈ、ｓ）、３．４５〜３．５８（３Ｈ、ｍ）、４．１０〜４．１４（２Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、６．９１〜６．９９（４Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｓ）、７．６７（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）６３４（Ｍ^＋＋１、１００％）。

（４Ｒ ^＊ ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−オール
この化合物は、実施例６に記載の手順に従った、説明例１１および２０の化合物の反応から製造した。生成物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、２種類のジアステレオマーの混合物として得た。それをキラルＨＰＬＣ（シクロボンドＩＩ、７．５％ＥｔＯＨ／ヘキサン）によって分離して、異性体Ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．１７（２Ｈ、ｓ）、６．９８〜６．９０（４Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．４Ｈｚ）、４．１２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．１，８．３Ｈｚ）、３．９３〜３．８９（２Ｈ、ｍ）、３．７８〜３．７４（１Ｈ、ｍ）、３．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１２．１，１２．１Ｈｚ）、２．３８（２Ｈ、ｔ、Ｊ８．７Ｈｚ）、２．２９〜２．１９（３Ｈ、ｍ）、２．０１（２Ｈ、ｍ）、１．９３（２Ｈ、ｍ）、１．８５（１Ｈ、ｍ）、１．７１（１Ｈ、ｍ）、１．４１（３Ｈ、ｓ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）６０６。

（４Ｓ ^＊ ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−オール
この化合物は、実施例６に記載の手順に従った、説明例１１および２０の化合物の反応から製造した。生成物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、２種類の異性体の混合物として得た。それをキラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ、２％ＥｔＯＨ／ヘキサン）によって分離して、異性体Ａ（実施例２２参照）および異性体Ｂを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．１７（２Ｈ、ｓ）、６．９８〜６．９０（４Ｈ、ｍ）、４．９７〜４．９３（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．１２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．６，８．４Ｈｚ）、３．９３〜３．８７（２Ｈ、ｍ）、３．７９〜３．７３（１Ｈ、ｍ）、３．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０，１０Ｈｚ）、２．４７（１Ｈ、ｍ）、２．３８（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．６Ｈｚ）、２．２６〜２．１９（３Ｈ、ｍ）、２．０３〜１．９３（５Ｈ、ｍ）、１．８８〜１．８２（１Ｈ、ｍ）、１．４０〜１．３４（６Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）６０６。

（４Ｒ）−８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−メトキシ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
（４Ｒ）−８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカノール（実施例２）（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散品（４０ｍｇ）を氷冷しながら加えた。攪拌を０℃で１５分間行った後、ヨウ化メチル（３１ｍｇ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌してから、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を無色油状物として得た。それを次に、３％から５％メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を無色粘稠油状物として得た（７６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．２２（３Ｈ、ｍ）、７．１６（２Ｈ、ｓ）、７．０１（２Ｈ、ｍ）、４．９４（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．３，１５Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．４，９．８Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０，９．９Ｈｚ）、３．５６〜３．４８（３Ｈ、ｍ）、３．３８〜３．３４（１Ｈ、ｍ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）、２．４１〜２．３５（２Ｈ、ｍ）、２．１９〜２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．０６〜１．８７（７Ｈ、ｍ）、１．７９〜１．７３（１Ｈ、ｍ）、１．４７〜１．３９（４Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）６０２。

（４Ｒ）−８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−メトキシ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
この化合物は、実施例２４に記載の手順に従って、実施例４の化合物から製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．１７（２Ｈ、ｓ）、７．００〜６．９２（４Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．１６〜４．０９（２Ｈ、ｍ）、３．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．４，９．９Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．１，９．９Ｈｚ）、３．５６〜３．４８（３Ｈ、ｍ）、３．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．１，４．３Ｈｚ）、３．２６（３Ｈ、ｓ）、２．４１〜２．３３（２Ｈ、ｍ）、２．１６〜２．０７（２Ｈ、ｍ）、２．０２〜１．８４（５Ｈ、ｍ）、１．７９〜１．７１（１Ｈ、ｍ）、１．４９〜１．３９（２Ｈ、ｍ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）６２０、３６２。

８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−オール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（ＷＯ００／５６７２７）（０．９７ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液に、１−オキサ−８−アザ［４．５］デカン−３−オール・トリフルオロ酢酸塩（説明例２２）（７７５ｍｇ）と次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、希水酸化ナトリウム溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を明褐色油状物として得た。５％から１０％メタノール／塩化メチレン勾配溶媒系を用いるシリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物をエピマーの混合物として得た（５３％、０．８５ｇ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．２２（３Ｈ、ｓ）、７．１６（２Ｈ、ｓ）、７．００（２Ｈ、ｍ）、４．９４（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．３，１１．９Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．２，９．９Ｈｚ）、３．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０．１Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１２，１２Ｈｚ）、２．５９〜１．４１（約２０Ｈ、メチレンエンベロープ）、１．２４（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５８８。

８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
この化合物は、実施例１５に記載の手順に従って、実施例２６の化合物から製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．２３〜７．１９（３Ｈ、ｍ）、７．１７（２Ｈ、ｓ）、７．０９〜６．９７（２Ｈ、ｍ）、４．９４（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．２，１１．７Ｈｚ）、３．９２（２Ｈ、ｓ）、３．５３（１Ｈ、ｔ、Ｊ１１．１Ｈｚ）、２．４９〜２．４２（１Ｈ、ｍ）、２．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．４，１０．８Ｈｚ）、２．３１〜２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．０５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０．２，１２．６Ｈｚ）、２．００〜１．９３（３Ｈ、ｍ）、１．７６〜１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．６７〜１．５８（２Ｈ、ｍ）、１．４８〜１．３８（１Ｈ、ｍ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５８６。

（２ＲまたはＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）−２−フランメタンアミン
（２ＲＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１、２、５−ペンタントリオール１−（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）５−メタンスルホン酸塩（アルコールジアステレオマー異性体の３：１混合物；説明例２７；０．４８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびベンゼンメタンアミン（０．６９ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を封管に入れ、マイクロ波オーブンで１４０℃にて１０分間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に溶媒留去した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍｏｌ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（水溶液）（９８：２：０．２）を展開液とするシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（単一のジアステレオ異性体）を無色油状物として得た（０．１２ｇ、３１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．７１（１Ｈ、ｓ）、７．３１〜７．０６（１２Ｈ、ｍ）、４．９９（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ、ｍ）、３．９４（１Ｈ、ｍ）、３．６３（３Ｈ、ｍ）、３．５３（１Ｈ、ｍ）、２．４１（３Ｈ、ｍ）、２．２９（１Ｈ、ｍ）、１．９２（１Ｈ、ｍ）、１．７１（３Ｈ、ｍ）、１．５１（１Ｈ、ｍ）、１．３６（１Ｈ、ｍ）、１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）６０８（Ｍ＋１）。

（２ＳまたはＲ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）−２−フランメタンアミン
標題化合物（単一のジアステレオ異性体）を、実施例２８の方法に従って（２ＲＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，５−ペンタントリオール・１−（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）５−メタンスルホン酸塩（アルコールジアステレオマー異性体の１：３混合物；説明例２８）から製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．７１（１Ｈ、ｓ）、７．３１〜７．０６（１２Ｈ、ｍ）、４．９９（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ、ｍ）、３．７８（１Ｈ、ｍ）、３．６３（２Ｈ、ＡＢＸ）、３．６０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ２．０，１１．８Ｈｚ）、３．４５（１Ｈ、ｍ）、２．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．７，１２．０Ｈｚ）、２．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．４，１２．０Ｈｚ）、２．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．３，１１．８Ｈｚ）、２．２７（１Ｈ、ｍ）、１．８０（１Ｈ、ｍ）、１．６５（３Ｈ、ｍ）、１．４２（２Ｈ、ｍ）、１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）６０８（Ｍ＋１）。

（２ＲまたはＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−２−フランメタンアミン
乾燥水酸化パラジウム／炭素（２０ｍｇ）を、（２ＲまたはＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）−２−フランメタンアミン（実施例２８；０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に加え、混合物を水素下に（１雰囲気）１２時間攪拌した。混合物をセライト（商標名）で濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（水溶液）（９０：１０：１）を展開液とするシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィーと、次に分取ＨＰＬＣ（スペルソジル（Supelsosil；商標名）ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ １００×内径１．２ｍｍ；１０分間かけての勾配０．１％ＴＦＡ−Ｈ_２Ｏ／４５％ＭｅＣＮから０．１％ＴＦＡ−Ｈ_２Ｏ／５５％ＭｅＣＮ；２０ｍＬ／分；２１０ｎｍ；２０ｍｇ／ｍＬＭｅＣＮ溶液を４００μＬずつ注入）によって精製して、標題化合物（単一のジアステレオ異性体）を無色油状物として得た（０．３０ｍｇ、２９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．７１（１Ｈ、ｓ）、７．３１（２Ｈ、ｍ）、７．１７（３Ｈ、ｍ）、７．０９（２Ｈ、ｍ）、４．９９（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ、ｍ）、３．８３（１Ｈ、ｍ）、３．６３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ２．３，１１．０Ｈｚ）、３．５７（１Ｈ、ｍ）、２．５３（１Ｈ、ｍ）、２．４３（２Ｈ、ｍ）、２．３２（１Ｈ、ｍ）、１．９２（１Ｈ、ｍ）、１．７３（３Ｈ、ｍ）、１．５３（１Ｈ、ｍ）、１．４０（１Ｈ、ｍ）、１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５１８（Ｍ＋１）、２６０（Ｍ＋１−Ｃ_１０Ｈ_８Ｆ_６Ｏ）。

（２ＳまたはＲ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルテトラヒドロ−２−フランメタンアミン
標題化合物を、実施例３０の方法に従って（２ＳまたはＲ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）−２−フランメタンアミン（実施例２９）から製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．７１（１Ｈ、ｓ）、７．３１（２Ｈ、ｓ）、７．１７（３Ｈ、ｍ）、７．０９（２Ｈ、ｍ）、４．９９（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ、ｍ）、３．６３（１Ｈ、ｍ）、３．４５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ２．３，１１．０Ｈｚ）、３．３０（１Ｈ、ｍ）、２．７０〜２．５３（５Ｈ、ｍ）、２．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．１，１２．０Ｈｚ）、２．３３（１Ｈ、ｍ）、１．８８（１Ｈ、ｍ）、１．７０（３Ｈ、ｍ）、１．５３（１Ｈ、ｍ）、１．４０（１Ｈ、ｍ）、１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．０２（６Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５７４（Ｍ＋１）。

（３ＲまたはＳ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオモルホリン；および（３ＳまたはＲ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオモルホリン
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＲまたはＳ）−α−｛［（２−ヒドロキシエチル）チオ］メチル｝−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノールおよび（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＳまたはＲ）−α−｛［（２−ヒドロキシエチル）チオ］メチル｝−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール（説明例３０、ジアステレオマー異性体の１：１混合物；２６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、０．２０ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を攪拌・冷却し（−１０℃）、それにメタンスルホニルクロライド（０．１２ｍＬ、０．１７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−１０℃で１０分間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機画分を、クエン酸水溶液（１０％、２０ｍＬで２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／水（１：１、２０ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去した。残留物をメタノール性アンモニア（７Ｍ、５ｍＬ）に溶かし、封管に入れ、マイクロ波オーブン中にて６０℃で１０分間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（水溶液）（９９：１：０．１から上昇させて９６：４：０．４）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（チオモルホリンエピマーの１：１混合物）を無色泡状物として得た（８１ｍｇ、３１％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．７１、７．７０（１Ｈ、各ｓ）、７．３２〜７．１２（７Ｈ、ｍ）、４．９９（１Ｈ、ｍ）、４．３９、４．３２（１Ｈ、各ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ）、４．０８（１Ｈ、ｍ）、３．５８（１Ｈ、ｍ）、３．１３〜２．３６（８Ｈ、ｍ）、２．０８（１Ｈ、ｍ）、１．８２〜１．５５（２Ｈ、ｍ）および１．３２、１．３１（３Ｈ、各ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５２０（Ｍ＋１）および２６２（Ｍ＋１−Ｃ_１０Ｈ_８Ｆ_６Ｏ）。

（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチルアゼチジン
（１Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−プロパンジオール・ジメチルスルホン酸塩（説明例３５；０．２５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、メチルアミン（２．０Ｍメタノール溶液、４ｍＬ）に溶かし、スミス（Smith）マイクロ波リアクタ中にて封管中１４０℃で１０分間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に溶媒留去した。飽和炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（水溶液）（１００：１０：１）を展開液とするシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２０ｍｇ、１０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ１．３１（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．５８（１Ｈ、見かけのｄｑ）、１．７５（１Ｈ、ｍ）、１．８１（１Ｈ、ｍ）、２．００（１Ｈ、ｍ）、２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．２，１１．６Ｈｚ）、２．５９（１Ｈ、ｑ、Ｊ９．４Ｈｚ）、２．８０（１Ｈ、ｍ）、３．２２（１Ｈ、ｍ）、３．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９．７，１２．０Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ、ｍ）、４．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、７．０７〜７．０９（２Ｈ、ｍ）、７．１９〜７．２４（３Ｈ、ｍ）、７．３１（２Ｈ、ｓ）、７．７１（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４８８（Ｍ＋１）および２３０（Ｍ＋１−Ｃ_１０Ｈ_８Ｆ_６Ｏ）。

（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチルアゼチジン
実施例３３の方法に従って、（１Ｓ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−プロパンジオール・ジメチルスルホン酸塩（説明例３６）から製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ１．０５（１Ｈ、ｍ）、１．１４（１Ｈ、ｍ）、１．３１（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．４２（１Ｈ、ｍ）、１．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４，２Ｈｚ）、２．１２（１Ｈ、ｍ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）、２．３６（１Ｈ、ｍ）、２．６２（１Ｈ、ｍ）、２．９３（１Ｈ、ｍ）、３．１４（１Ｈ、ｍ）、３．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１２．１，２．１Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｍ）、７．０５〜７．０６（２Ｈ、ｍ）、７．１５〜７．１８（３Ｈ、ｍ）、７．３２（２Ｈ、見かけのｓ）、７．７１（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４８８（Ｍ＋１）および２３０（Ｍ＋１−Ｃ_１０Ｈ_８Ｆ_６Ｏ）。

４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−オール
３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２−ピラン−４−イル）−１，３，５−プロパントリオール・１，５−ジメチルスルホン酸塩（説明例４０；０．１３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、メタノールアンモニア（７Ｍ、２ｍＬ）に溶かし、スミスマイクロ波リアクタ中の封管で１３０℃にて２０分間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に溶媒留去した。残留物を水（２５ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸カリウム水溶液で塩基性とした。混合物を塩化メチレンで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（水溶液）（９０：１０：１）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（２５ｍｇ、２５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．２４〜７．１８（３Ｈ、ｍ）、７．１６（２Ｈ、ｓ）、７．１２（２Ｈ、ｍ）、４．９０（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．４Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１Ｈｚ）、２．８４〜２．７９（４Ｈ、ｍ）、２．７２（１Ｈ、ｓ）、２．０２（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１Ｈｚ）、１．８（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．７８（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、１．６４（１Ｈ、ｂｒｑ、Ｊ１１Ｈｚ）、１．５６〜１．５１（３Ｈ、ｍ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．３１（１Ｈ、ｍ）、１．２（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）、５１８（Ｍ＋１）および２６０（Ｍ＋１−Ｃ_１０Ｈ_８Ｆ_６Ｏ）。

４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−シクロプロピルピペリジン−４−オール
実施例３３の方法に従って、３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，５−プロパントリオール・１，５−ジメチルスルホン酸塩（説明例４０）およびシクロプロピルアミンから製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．２７（２Ｈ、ｓ）、７．１６〜７．１０（５Ｈ、ｍ）、４．９２（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１２Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１２Ｈｚ）、２．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．１，８．１Ｈｚ）、２．６５（１Ｈ、ｍ）、２．５２〜２．４４（２Ｈ、ｍ）、２．３４（１Ｈ、ｍ）、２．０８（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１２Ｈｚ）、１．７８（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１２Ｈｚ）、１．６９（１Ｈ、ｂｒｑ、Ｊ１２Ｈｚ）、１．５６（１Ｈ、ｍ）、１．４５（１Ｈ、ｍ）、１．３４（１Ｈ、ｍ）、１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．１２（２Ｈ、ｍ）、０．４１（２Ｈ、ｍ）、０．３０（２Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５５８（Ｍ＋１）および３００（Ｍ＋１−Ｃ_１０Ｈ_８Ｆ_６Ｏ）。

４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−オール
実施例３３の方法に従って、３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，５−プロパントリオール・１，５−ジメチルスルホン酸塩（説明例４０）およびイソプロピルアミンから製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．２７（２Ｈ、ｓ）、７．１８〜７．１１（５Ｈ、ｍ）、４．９３（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１２Ｈｚ）、３．６１（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１２Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ、ｍ）、２．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．１，８．１Ｈｚ）、２．７６〜２．５５（４Ｈ、ｍ）、２．１２（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１２Ｈｚ）、１．７９（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１２Ｈｚ）、１．７０（１Ｈ、ｂｒｑ、Ｊ１２Ｈｚ）、１．６０（１Ｈ、ｍ）、１．４７（１Ｈ、ｍ）、１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．２４（２Ｈ、ｍ）、１．０９（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ）、１．０８（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５６０（Ｍ＋１）。

（αＲまたはＳ）−α−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ピペリジンエタノール塩酸塩
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−［（２ＲまたはＳ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（説明例４１、異性体Ａ；７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（４５μＬ、３９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を封管に入れ、マイクロ波オーブン中１３０℃で２０分間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃと次にＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（水溶液）（９５：５：０．５）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー、次にＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９０：１０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（αＲまたはＳ）−α−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ピペリジンエタノールを固体として得た（２８ｍｇ、３４％）。固体をジエチルエーテルに溶かし、エーテル性塩化水素（１Ｍ、０．２ｍＬ）を加えた。固体を回収し、減圧下に脱水して、標題化合物を無色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１１．０（１Ｈ、ｓ）、７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．２４（３Ｈ、ｍ）、７．１８（２Ｈ、ｓ）、７．０３（２Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．７６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．４３（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．３１（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、２．９４（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．２，８．５Ｈｚ）、２．５５（１Ｈ、ｂｒｑ、Ｊ１１Ｈｚ）、２．４０〜２．１０（４Ｈ、ｍ）、１．９５〜１．０５（６Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．３２（１Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５４６（Ｍ＋１）および２８８（Ｍ＋１−Ｃ_１０Ｈ_８Ｆ_６Ｏ）。

（αＳまたはＲ）−α−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ピペリジンエタノール塩酸塩
実施例３８の方法に従って（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−［（２ＳまたはＲ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（説明例４１、異性体Ｂ）およびピペリジンから製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１１．１８（１Ｈ、ｓ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．２５（３Ｈ、ｍ）、７．１２（２Ｈ、ｓ）、７．０５（２Ｈ、ｍ）、４．９２（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．５５（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．４０（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．０６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、２．７６〜２．５８（３Ｈ、ｍ）、２．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１２．２、８．１Ｈｚ）、２．２９〜１．４５（１１Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５４６（Ｍ＋Ｈ）および２８８（Ｍ＋１−Ｃ_１０Ｈ_８Ｆ_６Ｏ）。

（αＲまたはＳ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−α−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール塩酸塩
実施例３８の方法に従って、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−［（２ＲまたはＳ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（説明例４１、異性体Ａ）およびジメチルアミンから製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１１．３（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．２４〜７．２６（３Ｈ、ｍ）、７．１９（２Ｈ、ｓ）、７．０４〜７．０５（２Ｈ、ｍ）、４．９６（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．７，３．３Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ９．７Ｈｚ）、３．５２（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１．８Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１２．１Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．０，８．６Ｈｚ）、２．６４（６Ｈ、ｂｒｓ）、２．４３（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１２．３Ｈｚ）、１．８９（１Ｈ、ｍ）、１．７７（１Ｈ、ｍ）、１．６０（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１２．８Ｈｚ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５０６（Ｍ＋１）および２４８（Ｍ＋１−Ｃ_１０Ｈ_８Ｆ_６Ｏ）。

（２ＲまたはＳ）−２−［（ＲまたはＳ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドロキシメチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（異性体ＡおよびＢ）
１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．４ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，２−エタンジアミン（０．３ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４．５ｍＬ）溶液を攪拌・冷却（−７８℃）しながら、それにｓｅｃ−ブチルリチウム（１．４Ｍヘキサン溶液、１．６ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（ＷＯ００／５６７２７Ａ１；０．５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、昇温させて室温とした。水（２ｍＬ）をゆっくり加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５から上昇させて７５：２５）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２ＲまたはＳ）−２−［（ＲまたはＳ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドロキシメチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（異性体Ａ；単一のジアステレオ異性体；立体化学は割り当てていない）を無色油状物（０．２５ｇ、３６％）として得た；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．２１（５Ｈ、ｍ）、７．２０（２Ｈ、ｓ）、７．０３（２Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ、ｍ）、３．８７（１Ｈ、ｍ）、３．５３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ１．６，１０．８Ｈｚ）、３．３３（２Ｈ、ｍ）、３．１１（１Ｈ、ｍ）、２．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．３，１１．３Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ、ｍ）、２．０４（１Ｈ、ｍ）、１．７５（３Ｈ、ｍ）、１．６０（１Ｈ、ｍ）、１．４４（１１Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。そして、（２ＲまたはＳ）−２−［（ＲまたはＳ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドロキシメチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（異性体Ｂ；単一のジアステレオ異性体；立体化学は割り当てていない）を無色油状物として得た（０．２６ｇ、３８％）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．２１（５Ｈ、ｍ）、７．２０（２Ｈ、ｓ）、７．０３（２Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ、ｍ）、４．００〜２．８１（５Ｈ、ｍ）、１．９３（２Ｈ、ｍ）、１．７０（３Ｈ、ｍ）、１．４４（１１Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。

（１ＲまたはＳ，７ａＲまたはＳ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３−オン（異性体Ａ）
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を（２ＲまたはＳ）−２−［（ＲまたはＳ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドロキシメチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（実施例４１、異性体Ａ；７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。水（２ｍＬ）をゆっくり加え、次に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０から上昇させて６０：４０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（単一のジアステレオ異性体；立体化学は割り当てていない）を無色泡状物として得た（５４ｍｇ、８２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．２６（３Ｈ、ｍ）、７．２０（２Ｈ、ｓ）、７．０６（２Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ１１．４，３．４Ｈｚ）、３．９６（１Ｈ、ｔ、Ｊ３．５Ｈｚ）、３．５３（２Ｈ、ｍ）、３．３４（１Ｈ、ｍ）、３．０６（１Ｈ、ｍ）、２．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．３，１１．３Ｈｚ）、１．９３（２Ｈ、ｍ）、１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．２０（１Ｈ、ｍ）。

（１ＲまたはＳ，７ａＲまたはＳ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３−オン（異性体Ｂ）
実施例４２の方法に従って（２ＲまたはＳ）−２−［（ＲまたはＳ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドロキシメチル］−１−ピロリジンカルボキシレート（実施例４１、異性体Ｂ）から製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．３０（２Ｈ、ｓ）、７．２４（３Ｈ、ｍ）、７．０８（２Ｈ、ｍ）、４．９８（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ６．５，８．６Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．２Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ１１．９，４．０Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ１．６，１０．８Ｈｚ）、３．５５（１Ｈ、ｍ）、２．９５（２Ｈ、ｍ）、２．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．３，９．５Ｈｚ）、２．１４（１Ｈ、ｍ）、１．９８（１Ｈ、ｍ）、１．８６（１Ｈ、ｍ）、１．７８（１Ｈ、ｍ）、１．５２（１Ｈ、ｍ）、１．３９（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．１８（１Ｈ、ｍ）、１．０４（１Ｈ、ｍ）。

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＲまたはＳ）−α−［（２ＲまたはＳ）−２−ピロリジニル］−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール（異性体Ｂ）
（１ＲまたはＳ，７ａＲまたはＳ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３−オン（実施例４３、異性体Ｂ；７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３日間攪拌した。混合物を冷却し、水（５ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（水溶液）（８５：１５：１．５）を溶離液とするシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（単一のジアステレオ異性体；立体化学は割り当てていない）を無色油状物として得た（５０ｍｇ、７０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．７１（１Ｈ、ｓ）、７．３２（２Ｈ、ｓ）、７．２２〜７．１２（５Ｈ、ｍ）、５．００（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ１１．４，３．４Ｈｚ）、３．６４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ２．４，１２．０Ｈｚ）、２．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０，８．２Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ、ｑ、Ｊ７．８Ｈｚ）、２．７９（２Ｈ、ｍ）、２．７０（１Ｈ、ｍ）、２．１０（１Ｈ、ｍ）、１．８３（１Ｈ、ｍ）、１．７３（１Ｈ、ｍ）、１．６３（３Ｈ、ｍ）、１．４１（１Ｈ、ｍ）、１．３３（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５１８（Ｍ＋１）、２６０（Ｍ＋１−Ｃ_１０Ｈ_８Ｆ_６Ｏ）。

Claims (13)

1. 下記式（Ｉ）の化合物あるいは該化合物の製薬上許容される塩。
   

   

   ［式中、
   Ｗは、
   

   

   を表し；
   Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フルオロＣ_１−６アルキル、フルオロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＳＲ^ａ、ＳＯＲ^ａ、ＳＯ_２Ｒ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニルまたは（Ｃ_１−４アルコキシによって置換された）Ｃ_１−４アルキルであり；Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ独立に、水素またはＣ_１−４アルキルを表し；
   Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、フルオロＣ_１−６アルキルまたはＣ_１−４アルコキシによって置換されたＣ_１−６アルコキシであり；
   Ｒ^３は、水素、ハロゲンまたはフルオロＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フルオロＣ_１−６アルキル、フルオロＣ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＳＲ^ａ、ＳＯＲ^ａ、ＳＯ_２Ｒ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニルまたは（Ｃ_１−４アルコキシによって置換された）Ｃ_１−４アルキルであり；Ｒ^ａおよびＲ^ｂは上記で定義の通りであり；
   Ｒ^５は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、フルオロＣ_１−６アルキルまたは（Ｃ_１−４アルコキシによって置換された）Ｃ_１−６アルコキシであり；
   Ｒ^６は、水素または（ヒドロキシ基によって置換されていても良い）Ｃ_１−４アルキル基を表し；
   Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−６アルキル、フルオロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはヒドロキシＣ_１−６アルキルを表し；
   Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＨ_２ＯＲ^ｃ、オキソ、ＣＯ_２Ｒ^ａまたはＣＯＮＲ^ａＲ^ｂを表し；Ｒ^ａおよびＲ^ｂは上記で定義の通りであり；Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルを表し；
   Ｗが
   

   

   である場合、
   Ａは、酸素原子またはＣＨ_２基を表し；
   Ｂは、酸素原子またはＣＨ_２基を表し；ただし、Ａが酸素原子である場合はＢはＣＨ_２基であり、ＡがＣＨ_２基である場合はＢは酸素原子であり；
   ｎは１または２であり；
   ｍは１、２または３であり；ただし、ｍ＋ｎの合計は２、３または４であり；
   Ｒ^１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり；
   Ｒ^１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−４アルキルであり；
   あるいはＲ^１０およびＲ^１１が一体となって、オキソ（＝Ｏ）基を表していても良く；ただし、前記オキソ基はＡまたはＢによって表される酸素原子に隣接してはおらず；
   Ｒ^１０およびＲ^１１の一方または両方が、ＡまたはＢによって表される前記ＣＨ_２基での一方または両方の水素原子に代わるものであっても良く；
   Ｗが
   

   

   である場合、
   Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、（Ｃ_１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換された）Ｃ_２−４アルキルであり；
   Ｒ^１１は、水素あるいはＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキルまたは（Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシルもしくはフェニルによって置換された）Ｃ_１−４アルキルであり；前記フェニル基は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていても良く；
   あるいはＲ^１０、Ｒ^１１およびそれらが結合している窒素原子が、ヒドロキシ、ＣＯＲ^ｅ、ＣＯ_２Ｒ^ｅ、（Ｃ_１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換されていても良い）Ｃ_１−４アルキルまたは（Ｃ_１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換されていても良い）Ｃ_１−４アルコキシから選択される１個または２個の基によって置換されていても良い４〜７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成しており；このヘテロ脂肪族環は、酸素もしくは硫黄環原子、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）_２の基またはＮＨもしくはＮＲ^ｄ部分の一部である第二の窒素原子を有していても良く；Ｒ^ｄは、ヒドロキシもしくはＣ_１−４アルコキシによって置換されていても良いＣ_１−４アルキルであり；Ｒ^ｅは、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはベンジルであり；
   Ｒ^１２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシまたはフルオロＣ_１−４アルコキシを表し；あるいはｐが２である場合、２個のＲ^９基が一体となって、オキソ（＝Ｏ）基を表していても良く；
   ｍは０、１または２であり；
   ｎは１、２または３であり；ただし、ｍ＋ｎの合計は２または３であり；
   ｐは０、１または２であり；
   Ｗが
   

   

   である場合、
   Ａは、ＮＲ^１２またはＳ（Ｏ）_ｑを表し；
   Ｂは、ＮＲ^１２またはＳ（Ｏ）_ｑを表し；ただし、ＡがＳ（Ｏ）_ｑである場合はＢはＮＲ^１２であり、ＡがＮＲ^１２である場合はＢはＳ（Ｏ）_ｑであり；
   Ｒ^１０およびＲ^１１はそれぞれ独立に、水素、フッ素、ＣＯＲ^ｅ、ＣＯ_２Ｒ^ｅ、（Ｃ_１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換されていても良い）Ｃ_１−４アルキルまたは（Ｃ_１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換されていても良い）Ｃ_１−４アルコキシを表し；Ｒ^ｅは水素、メチルエチルまたはベンジルであり；
   あるいは同一炭素原子に結合している場合、Ｒ^１０とＲ^１１が一体となって、＝Ｏ、＝ＣＨＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ_２ＯＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＯＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｐ−、−ＯＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−または下記式の基：
   

   

   を表していても良く、Ｒ^ａは上記で定義の通りであり；
   隣接する炭素原子に結合している場合には、Ｒ^１０とＲ^１１が一体となって、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）−を表すことができるか；
   あるいはＲ^１０とＲ^１１が一体となって、縮合ベンゼン環を形成していても良く；
   あるいはＲ^１０とＲ^１１が一体となって、それが結合しているピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジン環を横切るＣ_１−２アルキレン架橋を形成していても良く；
   Ｒ^１２は、水素、ベンジル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、ＣＯＣ_１−６アルキル、ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルまたは（Ｃ_１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換された）Ｃ_２−４アルキルを表し；
   Ｒ^１３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルまたはフルオロＣ_１−４アルキルを表し；
   ｍは１または２であり；
   ｐは１、２または３であり；
   ｑは０、１または２であり；
   Ｗが
   

   

   である場合、
   Ｒ^１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシまたはフルオロＣ_１−４アルコキシを表し；あるいはｐが２である場合は、２個のＲ^１０基が一体となって、オキソ（＝Ｏ）基を表しても良く；
   Ｒ^１１は、水素、ベンジル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキルまたは（Ｃ_１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換された）Ｃ_２−４アルキルを表し；
   ｍは０、１または２であり；
   ｎは０または１であり；ただし、ｍ＋ｎの合計は１、２または３であり、さらにはｍが２である場合はｎは１であり；
   ｐは０、１または２であり；
   Ｗが
   

   

   である場合、
   Ｘは、−ＣＨＦ−、−ＣＦ_２−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ（ＯＣ_１−４アルキル）−を表し；
   Ｙは、−ＮＲ^１３Ｒ^１４または
   

   

   から選択される基を表し；
   Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２またはＮＲ^１２を表し；
   Ｒ^１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシまたはフルオロＣ_１−４アルコキシを表し；
   Ｒ^１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシまたはフルオロＣ_１−４アルコキシを表し；
   あるいはＲ^１０およびＲ^１１が一体となって、オキソ（＝Ｏ）基を表し；
   Ｒ^１２は、Ｃ_１−６アルキル、ＣＯＣ_１−６アルキル、ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルを表し；
   Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはフルオロＣ_１−６アルキルを表し；前記アルキルまたはシクロアルキル基はヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＮＨＣＯＣ_１−４アルキルまたは−ＮＨＣＯ_２Ｃ_１−４アルキルから選択される基で置換されていても良く；
   ｍは１または２であり；
   ｎは１または２であり；
   ｐは１または２であり；
   Ｗが
   

   

   である場合、
   Ｘは、−ＣＨＲ^１３−、−ＣＦ_２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
   Ｒ^１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシまたはフルオロＣ_１−４アルコキシを表し；あるいはｐが２である場合、２個のＲ^１０基が一体となってオキソ（＝Ｏ）基を表しても良く；
   Ｒ^１１は、水素、ベンジル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、ＣＯＣ_１−６アルキル、ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルまたは（Ｃ_１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換された）Ｃ_２−４アルキルを表し；
   Ｒ^１２は、水素、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシを表し；あるいはＲ^１２がＲ^１１と連結されて環が形成されており、その連結基−Ｒ^１２−Ｒ^１１−が
   （ａ）−ＯＣ（Ｏ）−、
   （ｂ）−ＯＳ（Ｏ）_２−、
   （ｃ）−ＺＣＨ_２ＣＨ_２−、
   （ｄ）−ＺＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、
   （ｅ）−ＺＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、
   （ｆ）−ＺＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、
   （ｇ）−ＺＣ（Ｏ）ＣＨ_２−、
   （ｈ）−ＺＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２−および
   （ｉ）−ＺＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−
   から選択され；
   Ｚは、Ｏ、ＮＨまたはＮ（Ｃ_１−６アルキル）を表し；
   ｍは１または２であり；
   ｐは０、１または２である。］
2. 下記式（Ｉａ）の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
   

   

   ［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ^１０、Ｒ^１１、ｍおよびｎは、Ｗが
   

   

   である場合に関して前記にて定義の通りである。］
3. 下記式（Ｉａａ）の請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
   

   

   ［式中、
   Ａ^１はフッ素またはＣＦ_３であり；
   Ａ^２はフッ素またはＣＦ_３であり；
   Ａ^３は水素またはフッ素であり；
   Ａ^４は水素、フッ素または臭素であり；
   Ａ^５はメチルまたはヒドロキシメチルであり；
   Ａ、Ｂ、Ｒ^１０およびＲ^１１は請求項２で定義の通りである。］
4. 下記式（Ｉａｂ）の請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
   

   

   ［式中、
   Ｘは、ＣＨＯＨまたはＣ＝Ｏを表し；
   Ｒ^１は、フッ素またはトリフルオロメチルであり；
   Ｒ^２は、フッ素またはトリフルオロメチルであり；
   Ｒ^３は、メチルまたはヒドロキシメチルであり；
   Ｒ^４は、水素またはフッ素であり；
   Ｒ^５は、水素またはフッ素である。］
5. 下記式（Ｉａｂａ）の請求項４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
   

   

   ［式中、
   Ａ^１は、水素またはフッ素であり；
   Ａ^２は、水素またはフッ素である。］
6. （４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
   （４Ｓ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
   （４Ｒ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
   （４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
   ８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
   ８−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン−４−イル）］メチル−１，１−ジメチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
   ８−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン−４−イル）］メチル−２，２−ジメチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
   ８−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
   ８−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
   ８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
   ８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２，２−ジメチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
   ８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
   ８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１，１−ジメチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
   ８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
   （４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−４−メチル−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
   （４Ｒ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
   （４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−４−エチニル−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
   （８Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−８−オール；
   （８Ｒ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−８−オール；
   （４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニルテトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−オール；
   （４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−３，３−ジメチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−オール；
   （４Ｒ^＊）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−オール；
   （４Ｓ^＊）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−オール；
   （４Ｒ）−８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−メトキシ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン；
   （４Ｒ）−８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−メトキシ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン；
   ８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−オール；
   ８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
   （２ＲまたはＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）−２−フランメタンアミン；
   （２ＳまたはＲ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）−２−フランメタンアミン；
   （２ＲまたはＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−２−フランメタンアミン；
   （２ＳまたはＲ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルテトラヒドロ−２−フランメタンアミン；
   （３ＲまたはＳ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオモルホリン；
   （３ＳまたはＲ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオモルホリン；
   （２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチルアゼチジン；
   （２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチルアゼチジン；
   ４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−オール；
   ４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−シクロプロピルピペリジン−４−オール；
   ４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−オール；
   （αＲまたはＳ）−α−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ピペリジンエタノール；
   （αＳまたはＲ）−α−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ピペリジンエタノール；
   （αＲまたはＳ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−α−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール；
   （２ＲまたはＳ）−２−［（ＲまたはＳ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドロキシメチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
   （１ＲまたはＳ，７ａＲまたはＳ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３−オン；および
   （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＲまたはＳ）−α−［（２ＲまたはＳ）−２−ピロリジニル］−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール
   から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
7. 治療で使用される請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
8. 少なくとも１種類の製薬上許容される担体または賦形剤とともに請求項１から７のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
9. 過剰のタキキニン類に関連する生理的障害の治療または予防方法であって、それを必要とする患者に対して、タキキニンを減少させる量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
10. 疼痛もしくは炎症、片頭痛、嘔吐、帯状疱疹後神経痛、抑鬱または不安の治療または予防方法であって、それを必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
11. 過剰のタキキニンに関連する生理的障害の治療または予防のための医薬の製造における請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
12. 疼痛もしくは炎症、片頭痛、嘔吐、帯状疱疹後神経痛、抑鬱または不安の治療または予防のための医薬の製造における請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
13. 請求項１から７のいずれかに記載の化合物の製造方法。