CN110590724A

CN110590724A - 一种新型含芳基脲的4-芳基吡喃类衍生物及其应用

Info

Publication number: CN110590724A
Application number: CN201910953766.4A
Authority: CN
Inventors: 卢久富; 靳玲侠; 季晓晖; 于小虎; 葛红光; 赵蔡斌; 宋娟
Original assignee: Shaanxi University of Technology
Current assignee: Shaanxi University of Technology
Priority date: 2019-10-09
Filing date: 2019-10-09
Publication date: 2019-12-20
Anticipated expiration: 2039-10-09
Also published as: CN110590724B

Abstract

本发明属医药领域，具体涉及一种具有通式(I)结构的新型含芳基脲的4‑芳基吡喃类衍生物及其应用。衍生物如通式(I)所示，其可药用加酸成盐，其中R和Ar如权利说明书所定义。该类化合物的药理活性筛选结果显示其对人结肠癌细胞HT‑29、人肺腺癌细胞A549和人大细胞肺癌细胞H460具有显著抑制作用，具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。

Description

一种新型含芳基脲的4-芳基吡喃类衍生物及其应用

技术领域

本发明属医药领域，具体涉及一种具有通式(I)结构的新型含芳基脲的4-芳基吡喃类衍生物及其应用。

背景技术

癌症目前是世界上夺走人类生命最多的疾病之一，也是最难攻克的科学难题。近些年来，随着人口老龄化问题的日益严重，人口数量的不断增大，以及对不健康生活方式的忽视，导致人们因癌症而死亡的问题日趋严重。2015年全世界一共有近880万人死于癌症，约占全球死亡人数的六分之一。其中肺癌、结肠癌、胃癌、肝癌和乳癌是每年大多数癌症死亡的罪魁祸首。全球癌症死亡人数将继续增加，预计2030年因癌症死亡人数预计将达1200万。因此，寻找切实有效的癌症治疗手段和方法已成为世界医药学领域刻不容缓的研究重点。大量文献研究表明含吡喃的化合物是一类重要的杂环化合物，吡喃衍生物具有多种生物活性和药理活性，如抗抗癌、过敏、抗菌等。在抗肿瘤方面，有大量文献报道了分离自植物和海洋鱼类含有吡喃母核的天然化合物具有抗癌活性，如：Tephrosin(抗肺癌)、Calanone(抗白血病和宫颈癌)、Acronycine(抗肺癌,结肠癌和卵巢癌)、seselin(抗皮肤癌)。这些分离得到的天然产物往往成药性较差，需要进一步结构改造。目前，人工合成的4-芳基吡喃类化合物在抗肿瘤领域的报道相对较少，并且这些化合物活性均相对较差，有待进一步的结构修饰。另一方面，芳基脲结构片段其分子结构独特，脲基部分既具有氢键受体，也具有氢键供体，并且整个分子表现出适当柔性等特征，可以与多种受体结合产生氢键作用；末端芳基部分，可以很好的和多种受体结合产生疏水作用或π-π相互作用。从而提高化合物与靶点的结合能力。芳基脲结构片段是一类非常重要的有机合成及药物合成组成片段。近几十年，含芳基脲结构片段的小分子激酶抑制剂引起了药物化学家的广泛关注，含有芳基脲片段的化合物常常表现抗癌、抗凝血、抗炎等多种生物活性。特别是在恶性肿瘤类药物研究中显示出该片段的独特的治疗功能。比如：瑞戈非尼、Linifanib等化合物均已经上市或进入不同的临床试验阶段。因此，本发明将芳基脲结构片段引入到吡喃母核中，制备结构新颖的具有抗肿瘤开发前景的化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有通式(I)结构的新型含芳基脲的4-芳基吡喃类衍生物及其应用。

为实现上述目的，本发明采用技术方案为：

一种新型含芳基脲的4-芳基吡喃类衍生物，衍生物如通式(I)所示

其中：

R为选自氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基或C₁-C₆卤代烷基；

Ar为未取代或被1-5个相同或不同的R₁取代的呋喃基、吡咯基、噻吩基、苯基、吡啶基、萘基或喹啉基；

R₁为氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二甲氨基或二乙氨基；

或，通式(I)所述化合物药学上可接受的盐。

优选所述衍生物为6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-[3-(3-苯脲基)苯基)-4H-吡喃-3-甲酸甲酯；

6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(4-甲氧基苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯；

6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(3-甲氧基苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯；

6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(4-甲基苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯；

6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(4-氟苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯；

6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(4-氯苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯；

6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(3-氯苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯；

6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(2-三氟甲氧基苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯；

6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(4-三氟甲基苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯；

6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(3-三氟甲基苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯；

6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(4-二甲氨基苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯；

6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(3-硝基苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯；

6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(3,4-二甲氧基苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯；

6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯；

6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(4-氟-3-三氟甲基苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯；

6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(2,4-二氯苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯；

6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(2,4-二溴苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯；

6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(2,4-二氟苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯；

6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(2-甲基-5-氟苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯；

或，上述所述化合物药学上可接受的盐。

上述化合物的盐，可按照本发明所属领域的一些通常方法，将式(I)所示的新型含芳基脲的4-芳基吡喃类衍生物与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等。

一种新型含芳基脲的4-芳基吡喃类衍生物的应用，所述通式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。

一种新型含芳基脲的4-芳基吡喃类衍生物的应用，所述通式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。

一种新型含芳基脲的4-芳基吡喃类衍生物的应用，其特征在于：所述通式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防肺癌和结肠癌药物中的应用。

一种药用组合物，包含以通式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的赋形剂；其中，活性成分占组合物质量的0.1-99％。

一种药用组合物的应用，所述组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。

一种药用组合物的应用，所述组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。

一种药用组合物的应用，所述组合物在制备治疗和/或预防肺癌和结肠癌药物中的应用。

本发明含芳基脲的4-芳基吡喃类化合物，具体反应过程如下所示：

以上合成路线描述了本发明的含芳基脲的4-芳基吡喃类化合物的制备过程，所有的原料都是通过该合成路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者直接商购得到。本发明的全部最终衍生物都是通过以上合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。路线中所有化合物的取代基R和Ar如说明书中所定义。

相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：本发明含芳基脲的4-芳基吡喃类衍生物，其利用基团的特殊性将吡喃和双芳基脲拼合到一个骨架上，再经结构修饰，获得结构新颖且具有多靶向为点的抗肿瘤化合物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有显著的抗肿瘤活性；进一步的通过体外抑制人结肠癌细胞HT-29、人肺腺癌细胞A549和人大细胞肺癌细胞H460活性试验，可知本发明新型含芳基脲的4-芳基吡喃类衍生物类衍生物对人结肠癌细胞和肺癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防结肠癌和肺癌的药物。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

以下实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-600或Bruker ARX-300测定，质谱用Agilent 6460QQQ测定；无特殊说明，所用试剂均为分析纯或化学纯。

实施例1：化合物1 6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-[3-(3-苯脲基)苯基)-4H-吡喃-3-甲酸甲酯

步骤A 2-(3-硝基亚苄基)丙二腈的制备

取一个250mL的反应瓶，加入3-硝基苯甲醛(15.00g，99.3mmol)，用100mL乙醇溶解，向上述溶解中加入丙二腈(7.20g，109.2mmol)的60mL乙醇溶液，加入三乙胺2.0mL，室温搅拌反应2h，反应过程中有大量固体析出，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤三次，干燥，得到黄色固体17.6g，即为2-(3-硝基亚苄基)丙二腈。

步骤B 6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(3-硝基苯基)-4H-吡喃-3-甲酸甲酯的制备

取一个250mL反应瓶，分别加入2-(3-硝基亚苄基)丙二腈(13.00g，65.3mmol)，丙酮二羧酸二甲酯(12.50g，71.8mmol)，150mL乙醇，搅拌下加入三乙胺2.0mL。将反应混合物冷却降至室温，析出大量白色沉淀，过滤，所得滤饼冷乙醇洗涤三次，干燥，得米白色固体产物18.1g，即为6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(3-硝基苯基)-4H-吡喃-3-甲酸甲酯。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.12(br,2H,Ar-H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H,,Ar-H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),4.77(s,2H,NH₂),4.61(s,1H,CH),4.07(d,J＝16.8Hz,1H,CH₂),3.79(s,3H,CH₃),3.71(d,J＝16.8Hz,1H,CH₂),3.60(s,3H,CH₃)

步骤C 6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(3-氨基苯基)-4H-吡喃-3-甲酸甲酯的制备

取一个500mL反应瓶，加入6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(3-硝基苯基)-4H-吡喃-3-甲酸甲酯(16.50g，44.2mmol)，溶于150mL乙酸乙酯中，向该溶液中加入水20mL，还原铁粉(12.34g，221.0mmol)和冰乙酸(26.5g，442.0mmol)，回流反应18h，趁热过滤，分出乙酸乙酯层，水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去大部分溶剂，瓶中析出固体，过滤，干燥得固体9.8g，即为6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(3-氨基苯基)-4H-吡喃-3-甲酸甲酯。ESI-MS[M+H](m/z):344.1。

步骤D 6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-[3-(3-苯脲基)苯基)-4H-吡喃-3-甲酸甲酯的制备

取一个50mL反应瓶，加入6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(3-氨基苯基)-4H-吡喃-3-甲酸甲酯(0.60g，1.75mmol)，用10mL乙酸乙酯溶解，搅拌下加入异氰酸苯酯(0.27g，2.27mmol)，室温搅拌反应，TLC跟踪反应进程，18h反应完毕。将反应瓶中析出固体过滤，滤饼少量乙酸乙酯洗涤，干燥得固体0.55g，即为6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-[3-(3-苯脲基)苯基)-4H-吡喃-3-甲酸甲酯。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ8.71(s,1H),8.64(s,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,2H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.32–7.19(m,4H),7.02–6.92(m,3H),6.81(d,J＝7.4Hz,1H),4.29(s,1H),3.82(m,2H),3.67(s,3H),3.54(s,3H).

按上述实施例1的记载，替换适当的原料及试剂即可获得本发明通式(I)所示化合物，化合物2～化合物19的结构确证：

化合物2:6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(4-甲氧基苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯，结构式如下：

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ8.60(s,1H),8.41(s,1H),7.44–7.29(m,3H),7.27–7.15(m,2H),6.97(s,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),6.79(d,J＝7.5Hz,1H),4.28(s,1H),3.89–3.75(m,2H),3.71(s,3H),3.67(s,3H),3.54(s,3H).

化合物3:6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(3-甲氧基苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯，结构式如下：

MS(ESI)m/z(％):493.2[M+H]⁺,515.1[M+Na]⁺.

化合物4:6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(4-甲基苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯，结构式如下：

MS(ESI)m/z(％):477.2[M+H]⁺,499.2[M+Na]⁺.

化合物5:6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(4-氟苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯，结构式如下：

MS(ESI)m/z(％):481.1[M+H]⁺,503.1[M+Na]⁺.

化合物6:6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(4-氯苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯，结构式如下：

MS(ESI)m/z(％):497.1[M+H]⁺.

化合物7:6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(3-氯苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯，结构式如下：

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ8.83(s,1H),8.78(s,1H),7.71(s,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.33–7.17(m,4H),7.09–6.92(m,3H),6.83(d,J＝7.3Hz,1H),4.30(s,1H),3.93–3.73(m,2H),3.67(s,3H),3.54(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):497.1[M+H]⁺.

化合物8:6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(2-三氟甲氧基苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯，结构式如下：

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.32(s,1H),8.45(s,1H),8.28(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.44(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.40–7.31(m,2H),7.29–7.19(m,2H),7.09(td,J＝8.2,1.5Hz,1H),6.99(s,2H),6.85(d,J＝7.7Hz,1H),4.31(s,1H),3.91–3.74(m,2H),3.67(s,3H),3.54(s,3H).

化合物9:6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(4-三氟甲基苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯，结构式如下：

MS(ESI)m/z(％):531.1[M+H]⁺.

化合物10:6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(3-三氟甲基苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯，结构式如下：

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ8.99(s,1H),8.83(s,1H),8.01(s,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.28–7.21(m,2H),6.99(s,2H),6.84(d,J＝7.7Hz,1H),4.30(s,1H),3.91–3.74(m,2H),3.68(s,3H),3.54(s,3H).

化合物11:6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(4-二甲氨基苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯，结构式如下：

MS(ESI)m/z(％):506.2[M+H]⁺.

化合物12:6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(3-硝基苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯，结构式如下：

MS(ESI)m/z(％):508.1[M+H]⁺.

化合物13:6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(3,4-二甲氧基苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯，结构式如下：

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ8.60(s,1H),8.45(s,1H),7.43–7.34(m,1H),7.25–7.14(m,3H),6.97(s,2H),6.87(d,J＝0.8Hz,2H),6.80(d,J＝7.7Hz,1H),4.29(s,1H),3.82(dd,J＝49.6,17.0Hz,2H),3.74(s,3H),3.71(s,3H),3.68(s,3H),3.54(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):523.2[M+H]⁺,545.2[M+Na]⁺.

化合物14:6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯(4-Cl-3-CF3，甲基)；结构式如下：

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.12(s,1H),8.89(s,1H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.69–7.55(m,2H),7.39(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.25(dd,J＝15.3,7.5Hz,2H),6.99(s,2H),6.85(d,J＝7.7Hz,1H),4.30(s,1H),3.90–3.73(m,2H),3.68(s,3H),3.54(s,3H).

化合物15:6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(4-氟-3-三氟甲基苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯，结构式如下：

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.00(s,1H),8.85(s,1H),7.99(dd,J＝6.4,2.6Hz,1H),7.71–7.57(m,1H),7.50–7.34(m,2H),7.25(dd,J＝15.0,7.1Hz,2H),6.98(s,2H),6.84(d,J＝7.7Hz,1H),4.30(s,1H),3.82(dd,J＝50.4,17.0Hz,2H),3.67(s,3H),3.54(s,3H).

化合物6:6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(2,4-二氯苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯，结构式如下：

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.47(s,1H),8.38(s,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.5Hz,1H),7.46–7.33(m,2H),7.30–7.19(m,2H),6.99(s,2H),6.85(d,J＝7.7Hz,1H),4.31(s,1H),3.90–3.74(m,2H),3.67(s,3H),3.54(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):531.1[M+H]⁺,553.1[M+Na]⁺.化合物17:6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(2,4-二溴苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯，结构式如下：

MS(ESI)m/z(％):619.1[M+H]⁺.

化合物18:6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(2,4-二氟苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯，结构式如下：

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.05(d,J＝6.8Hz,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.24–7.93(m,1H),7.50–7.12(m,4H),7.11–6.64(m,4H),4.29(d,J＝7.1Hz,1H),3.91–3.71(m,2H),3.67(d,J＝7.2Hz,3H),3.53(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z(％):499.1[M+H]⁺.

化合物19:6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-{3-[3-(2-甲基-5-氟苯脲基)]苯基}-4H-吡喃-3-甲酸甲酯，结构式如下：

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.19(s,1H),8.02(s,1H),7.86(dd,J＝12.1,2.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.33–7.11(m,3H),6.99(s,2H),6.84(d,J＝7.7Hz,1H),6.78–6.66(m,1H),4.31(s,1H),3.89–3.74(m,2H),3.67(s,3H),3.54(s,3H),2.22(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):495.2[M+H]⁺,517.2[M+Na]⁺.

应用例:新型含芳基脲的4-芳基吡喃类衍生物的体外抗肿瘤细胞增殖活性测试

对按照本发明的通式(I)的新型含芳基脲的4-芳基吡喃类衍生物进行了体外抑制人结肠癌细胞HT-29、人肺腺癌细胞A549和人大细胞肺癌细胞H460活性筛选。

按照常规的体外抑制实验，将培养瓶中培养到细胞对数生长期的细胞用胰酶消化下来，用含10％血清的1640培养液终止消化，800rpm离心8min，弃上清液，用含10％血清的1640培养液吹打均匀再用培养液调整细胞悬液浓度，加入96孔板中，96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余每孔100uL，大约1×10⁴/孔(细胞浓度可以调整)，置于37℃，5％CO₂温箱培养24小时。以上述获得化合物作为受试药物(2mg左右)，将受试药物经50μL DMSO溶解混匀，加入950μL 1640培养液稀释并混匀，制成2mg/mL药液，然后用24孔板稀释成10μg/mL。将埋好细胞的96孔板中的培养液用力甩出，每浓度药液加3个孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，为空白细胞孔使用。将96孔板放入于37℃、5％CO₂的培养箱中培养72小时。用力甩出96孔板中的液体，每孔加200μL生理盐水清洗，使残留药物洗去，甩出液体。将事先配制好的5％MTT液体用培养液稀释成0.5％MTT溶液，然后将稀释好的MTT按照100uL/孔加入96孔板，置于37℃、5％CO₂的培养箱中培养4小时以促进其反应完全。4小时后，用力甩出96孔板中的液体，每孔加入100μL DMSO，置于磁力震荡器上震荡3min，使结晶物充分溶解后，放入酶标仪中测定结果，见表1。

表1

从表1试验结果可以清楚地看出，本发明的含芳基脲的4-芳基吡喃类化合物在浓度为5.0μmol/L时对人结肠癌细胞HT-29、人肺腺癌细胞A549和人大细胞肺癌细胞H460具有很好的抑制活性。抑制率效果突出，表明本发明所要保护的通式(I)的化合物具有良好的体外抗肿瘤活性。该类化合物具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节。凡在本发明的技术构思范围内所做的任何修改、等同替换或改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种新型含芳基脲的4-芳基吡喃类衍生物，其特征在于：衍生物如通式(I)所示

其中：

R为选自氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基或C₁-C₆卤代烷基；

或，通式(I)所述化合物药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的新型含芳基脲的4-芳基吡喃类衍生物，其特征在于，所述衍生物为

6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-[3-(3-苯脲基)苯基)-4H-吡喃-3-甲酸甲酯；

或，上述所述化合物药学上可接受的盐。

3.一种权利要求1-2任一项所述的新型含芳基脲的4-芳基吡喃类衍生物的应用，其特征在于：所述通式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。

4.一种权利要求1-2任一项所述的新型含芳基脲的4-芳基吡喃类衍生物的应用，其特征在于：所述通式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。

5.一种权利要求1-2任一项所述的新型含芳基脲的4-芳基吡喃类衍生物的应用，其特征在于：所述通式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防肺癌和结肠癌药物中的应用。

6.一种药用组合物，其特征在于，包含以通式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的赋形剂；其中，活性成分占组合物质量的0.1-99％。

7.一种权利要求6所述的药用组合物的应用，其特征在于：所述组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。

8.一种权利要求6所述的药用组合物的应用，其特征在于：所述组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。

9.一种权利要求6所述的药用组合物的应用，其特征在于：所述组合物在制备治疗和/或预防肺癌和结肠癌药物中的应用。