TWI827016B - 吡啶衍生物及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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TWI827016B TW111115534A TW111115534A TWI827016B TW I827016 B TWI827016 B TW I827016B TW 111115534 A TW111115534 A TW 111115534A TW 111115534 A TW111115534 A TW 111115534A TW I827016 B TWI827016 B TW I827016B
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Abstract

本申請涉及吡啶衍生物及其在醫藥上的應用。

Description

吡啶衍生物及其在醫藥上的應用
本申請涉及吡啶衍生物及其在醫藥上的應用。
PARP(ploy(ADP-ribose)polymerases)是一類聚ADP-核糖聚合酶，催化多種蛋白聚二磷酸腺苷核糖基化(Poly-ADP-ribosylation)，該過程在DNA損傷修復、轉錄調控、染色質重組和重塑等許多細胞過程中發揮重要作用。目前，雖然有多個PARP1/PARP2抑制劑成功上市，但在臨床上無論單獨用藥還是聯用用藥，仍然普遍存在血液、胃腸道等副作用，導致臨床應用受到限制。因此，開發更安全有效的PARP抑制劑依然是臨床亟需解決的問題。一系列研究表明，與PARP1/PARP2抑制劑相比，高選擇性PARP1抑制劑具有更好的療效和更低的毒性，有望減少目前臨床上PARP類藥物的潛在風險，拓寬臨床應用範圍，提高患者的生活品質。
本申請的目的之一是提供吡啶衍生物或者其藥物可接受的鹽或立體異構物以及包含上述化合物的藥物組合物，以及其在醫藥上的應用。
本申請的一個或多個實施方式提供式(I)的化合物或者其藥物可接受的鹽或立體異構物： (I) 其中： R 1為C 3-8環烷基或C 3-8雜環烷基，所述C 3-8雜環烷基包含1至4個選自N、O和S的雜原子； L為-NH-、-CO-或-(CR L1R L2) n-； R L1、R L2各自獨立地為H或C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任選地被1個或者多個選自鹵素、羥基和氰基的取代基取代； A為4至12元雜環，所述4至12元雜環為4至12元單環、5至12元螺環、4至12元並環或4至12元橋環，所述4至12元雜環包含1至4個選自N、O和S的雜原子； R 2為H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或C 3-8雜環烷基，所述C 3-8雜環烷基包含1至4個選自N、O和S的雜原子；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或C 3-8雜環烷基任選地被1個或者多個選自鹵素、羥基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基和C 3-8雜環烷基的取代基取代； n為1或2。
在一個或多個實施方式中，所述式(I)的化合物被1個或多個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)氘取代。
在一個或多個實施方式中，所述C 3-8雜環烷基或4至12元雜環包含1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子。
在一個或多個實施方式中，所述R 1為 或 。
在一個或多個實施方式中，L為-CH 2-、-CH(CH 3)-或-CD 2-。
在一個或多個實施方式中，A為 、 或 。
在一個或多個實施方式中，R 2為氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丁基、甲基、乙基或丙基；所述氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丁基、甲基、乙基或丙基任選地被一個或多個選自甲基、甲氧基和羥基的取代基取代。
在一個或多個實施方式中，所述化合物為： 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一個或多個實施方式中，上述化合物被1個或者多個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)氘取代。
在一個或多個實施方式中，鹵素為F、Cl或Br。
本申請的一個或多個實施方式提供藥物組合物，所述藥物組合物包含： (1) 本申請的上述化合物或者其藥物可接受的鹽或立體異構物； (2) 任選的一種或多種其他活性成分；以及 (3) 藥物可接受的載體和/或賦形劑。
本申請的一個或多個實施方式提供通式(I’)所示的化合物或者其立體異構物： (I’) 其中： R 1選自C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基，所述的C 3-8雜環烷基可以包含1至4個選自N、O或S的雜原子； L選自-NH-、-CO-或者-(CR L1R L2) n-； R L1、R L2各自獨立地選自H或C 1-6烷基，所述的C 1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素、羥基或者氰基的取代基取代； A為4至12元雜環，所述的4至12元雜環選自4至12元單環、5至12元螺環、4至12元並環或者4至12元橋環，所述的4至12元雜環可以包含1至4個選自N、O或S的雜原子； R 2選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基，所述的C 3-8雜環烷基可以包含1至4個選自N、O或S的雜原子；所述的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素、羥基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基的取代基取代； n為1或者2。
本申請的一個或多個實施方式提供通式(I’’)所示的化合物或者其立體異構物： (I’’) 其中： R 1選自H、鹵素、C 2-6烯基或者C 2-6炔基，所述的C 2-6烯基或者C 2-6炔基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素或者C 1-6烷基的取代基取代； L選自-NH-、-CO-或者-(CR L1R L2) n-； R L1、R L2各自獨立地選自H或C 1-6烷基，所述的C 1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素、羥基或者氰基的取代基取代； A為4至12元雜環，所述的4至12元雜環選自4至12元單環、5至12元螺環、4至12元並環或者4至12元橋環，所述的4至12元雜環可以包含1至4個選自N、O或S的雜原子； R 2選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基，所述的C 3-8雜環烷基可以包含1至4個選自N、O或S的雜原子，所述的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素、羥基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基的取代基取代； n為1或者2。
本申請的一個或多個實施方式提供通式(I’’’)所示的化合物或者其立體異構物： (I’’’) 其中： R 1選自C 1-6烷基； L選自-NH-、-CO-或者-(CR L1R L2) n-； R L1、R L2各自獨立地選自H或C 1-6烷基，所述的C 1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素、羥基或者氰基的取代基取代； A為7至12元雜環，所述的7至12元雜環選自7至12元單環、7至12元螺環、7至12元稠環或者7至12元橋環，所述的7至12元雜環可以包含1至4個選自N、O或S的雜原子； R 2選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基，所述的C 3-8雜環烷基可以包含1至4個選自N、O或S的雜原子，所述的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素、羥基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基的取代基取代； n為1或者2。
本申請的一個或多個實施方式提供通式(II’)所示的化合物或者其立體異構物： (II’) 其中： R 1選自C 1-6烷基； L選自-NH-、-CO-或者-(CR L1R L2) n-； R L1、R L2各自獨立地選自H或C 1-6烷基，所述的C 1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素、羥基或者氰基的取代基取代； X 1、X 2各自獨立地選自CR X或者N； R X選自H、羥基、氰基或者C 1-6烷基； 當X 1、X 2均為N時，R a選自羥基、氰基、=O或C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自羥基、鹵素或者氰基的取代基取代； 當X 1、X 2有一個為CR X時，R a選自H、羥基、氰基、=O或C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自羥基、鹵素或者氰基的取代基取代； R 2選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基，所述的C 3-8雜環烷基可以包含1至4個選自N、O或S的雜原子，所述的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素、羥基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基的取代基取代； m為1、2或者3； n為1或者2。
本申請的一個或多個實施方式提供通式(III’)所示的化合物或者其立體異構物： (III’) 其中： R 1選自C 1-6烷基； L選自-NH-、-CO-或者-(CR L1R L2) n-； R L1、R L2各自獨立地選自H或C 1-6烷基，所述的C 1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素、羥基或者氰基的取代基取代； R 3選自H、鹵素、羥基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基；所述的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基任選地進一步被1個或者多個選自H、鹵素、羥基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基的取代基取代； R 2選自C 5-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基，所述的C 3-8雜環烷基可以包含1至4個選自N、O或S的雜原子；所述的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素、羥基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基的取代基取代； n為1或者2。 m為0、1、2或者3
本申請的一個或多個實施方式提供通式(III’’)所示的化合物或者其立體異構物： (III’’) 其中： R 1選自C 1-6烷基； L選自-NH-、-CO-或者-(CR L1R L2) n-； R L1、R L2各自獨立地選自H或C 1-6烷基，所述的C 1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素、羥基或者氰基的取代基取代； R 2選自C 5-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基，所述的C 3-8雜環烷基可以包含1至4個選自N、O或S的雜原子；所述的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素、羥基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基的取代基取代； n為1或者2。
本申請的一個或多個實施方式提供本申請的上述化合物或者其藥物可接受的鹽或立體異構物或上述藥物組合物在製備抗腫瘤或抗癌藥物中的用途。
本申請的一個或多個實施方式提供本申請的上述化合物或者其藥物可接受的鹽或立體異構物或上述藥物組合物，其用作藥物。
本申請的一個或多個實施方式提供本申請的上述化合物或者其藥物可接受的鹽或立體異構物或上述藥物組合物，其用於治療/預防癌症的方法。
本申請的一個或多個實施方式提供治療/預防腫瘤或癌症的方法，其包括將本申請的上述化合物或者其藥物可接受的鹽或立體異構物或上述藥物組合物用於有此需要的物件。
本申請的一個或多個實施方式提供抑制PARP1和/或PARP2的方法，其包括將本申請的上述化合物或者其藥物可接受的鹽或立體異構物或上述藥物組合物用於有此需要的物件。
除非有相反的陳述，在說明書和專利申請範圍中使用的術語具有下述含義。
本申請所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況，及本申請所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氫的同位素包括氕 (H)、氘 (D，又叫重氫)、氚 (T，又叫超重氫)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素包括 17F和 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
「烷基」是指1至20個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，優選為1至8個(例如1、2、3、4、5、6、7、8個)碳原子的烷基，更優選為1至6個碳原子的烷基，進一步優選為1至4個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構物；當烷基被取代基時，可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「烷氧基」是指烷基中至少1個碳原子被氧原子取代所形成的基團。非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基。所述的烷基定義與上文所述的「烷基」定義相同。
「烯基」是指含有1至10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個)碳-碳雙鍵，由2至20個碳原子組成的直鏈或者支鏈不飽和脂肪族烴基，優選2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個)碳原子的烯基，更優選2至8個碳原子的烯基，進一步優選2至6個碳原子的烯基。非限制性實例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「炔基」是指含有1至10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個)碳-碳三鍵，由2至20個碳原子組成的直鏈或者支鏈不飽和脂肪族烴基，優選2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子的炔基，更優選2至8個碳原子的炔基，進一步優選2至6個碳原子的炔基。非限制性實例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任選進一步被一至多個取代基所取代。
「芳基」是指是指取代的或未取代的芳香環，其可以是5至8元(例如5、6、7、8元)的單環、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，其可以是橋環或者螺環，非限制性實例包括苯基、萘基。所述的芳基可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「雜芳基」是指取代的或未取代的芳香環，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的單環、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，且包含1至6個(例如1、2、3、4、5、6個)選自N、O或S的雜原子，優選5至8元雜芳基，雜芳基的環中選擇性取代的1至4個(例如1、2、3、4個)N、S可被氧化成各種氧化態。雜芳基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜芳基可以是橋環或者螺環，非限制性實例包括環吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基。雜芳基任選進一步被1個或多個取代基所取代。
「碳環基」或「碳環」是指飽和或者不飽和的芳香環或者非芳香環。當為芳香環時，其定義與上文「芳基」的定義相同；當為非芳香環時，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，可以是橋環或者螺環，非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊基-1-烯基、1-環戊基-2-烯基、1-環戊基-3-烯基、環己基、1-環己基-2-烯基、1-環己基-3-烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基、 、 、 、 。所述的「碳環基」或「碳環」任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「雜環基」或「雜環」是指飽和或不飽和的芳香性雜環或者非芳香性雜環，當為芳香性雜環時，其定義與上文「雜芳基」定義相同；當為非芳香性雜環時，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，且包含1至4個(例如1、2、3、4個)選自N、O或S的雜原子，優選3至8元雜環基。「雜環基」或「雜環」的環中選擇性取代的1至4個(例如1、2、3、4個)N、S可被氧化成各種氧化態；「雜環基」或「雜環」可以連接在雜原子或者碳原子上；「雜環基」或「雜環」可以為橋環或者螺環。「雜環基」或「雜環」的非限制性實例包括環氧乙基、環氧丙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、硫雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、氧氮雜卓基、二氮雜卓基、硫氮雜卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、1,3-二噻烷基、二氫呋喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並二氫呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧雜環己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氫噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、氮雜雙環[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代嗎啉基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基。所述的「雜環基」或「雜環」可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「環烷基」是指飽和的環烴基，其環可以為3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至20元(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)多環體系，環碳原子優選3至10個碳原子，進一步優選3至8個碳原子。「環烷基」非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、1,5-環辛二烯基、1,4-環己二烯基和環庚三烯基等。當環烷基被取代時，可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「雜環烷基」是指取代的或未取代的飽和非芳香環基，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，且包含1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，優選3至8元雜環基。「雜環烷基」的環中選擇性取代的1、2或3個N、S可被氧化成各種氧化態；「雜環烷基」可以連接在雜原子或者碳原子上；「雜環烷基」可以為橋環或者螺環。「雜環烷基」非限制性實例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、哌啶基、哌叮基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基。
當上文所述的「烷基」、「烷氧基」、「烯基」、「炔基」、「芳基」、「雜芳基」、「碳環基」、「碳環」、「雜環基」、「雜環」、「環烷基」、「雜環烷基」或者「雜環基」被取代時，可以選進一步被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、C 1-6烷基氨基、=O、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR q4R q5、=NR q6、-C(=O)OC 1-6烷基、-OC(=O)C 1-6烷基、-C(=O)NR q4R q5、C 3-8環烷基、C 3-8雜環烷基、C 6-10芳基、C 5-10雜芳基、-C(=O)OC 6-10芳基、-OC(=O)C 6-10芳基、-OC(=O)C 5-10雜芳基、-C(=O)OC 5-10雜芳基、-OC(=O)C 3-8雜環烷基、-C(=O)OC 3-8雜環烷基、-OC(=O)C 3-8環烷基、-C(=O)OC 3-8環烷基、-NHC(=O)C 3-8雜環烷基、-NHC(=O)C 6-10芳基、-NHC(=O)C 5-10雜芳基、-NHC(=O)C 3-8環烷基、-NHC(=O)C 3-8雜環烷基、-NHC(=O)C 2-6烯基或者-NHC(=O)C 2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、C 3-8雜環烷基、C 6-10芳基、C 5-10雜芳基、-NHC(=O)C 6-10芳基、-NHC(=O)C 5-10雜芳基、-NHC(=O)C 3-8雜環烷基或者-NHC(=O)C 3-8環烷基任選進一步被1至3個選自OH、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NR q4R q5或者=O的取代基所取代；R q1選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或者C 6-10芳基；R q2、R q3選自H或者C 1-6烷基；其中，R q4、R q5選自H、C 1-6烷基、-NH(C=NR q1)NR q2R q3、-S(=O) 2NR q2R q3、-C(=O)R q1或者-C(=O)NR q2R q3，其中所述的C 1-6烷基任選進一步被1個或者多個選自OH、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-10芳基、C 5-10雜芳基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基的取代基所取代；或者R q4與R q5及N原子形成一個3至8元雜環，所述雜環可以含有1個或者多個選自N、O或者S的雜原子。
鹵素包括F、Cl、Br和I。
「藥物可接受的鹽」或者「其藥物可接受的鹽」是指本申請化合物保持游離酸或者游離鹼的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或者有機鹼，所述的游離鹼通過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。
「藥物組合物」是指一種或多種本申請所述化合物、其藥物可接受的鹽或前藥和其它化學組分形成的混合物，其中，「其它化學組分」是指藥物可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。
「載體」是指不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。
「賦形劑」是指加入到藥物組合物中以促進化合物給藥的惰性物質。非限制性實施例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物 (包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。
「立體異構物」是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構物，包括順反異構物、對映異構物和構象異構物。
「任選」或「任選地」或「選擇性的」或「選擇性地」是指隨後所述的事件或狀況可以但未必發生，該描述包括其中發生該事件或狀況的情況及其中未發生的情況。例如，「選擇性地被烷基取代的雜環基」是指該烷基可以但未必存在，該描述包括其中雜環基被烷基取代的情況，及其中雜環基未被烷基取代的情況。
以下實施例詳細說明本申請的技術方案，但本申請的保護範圍包括但是不限於此。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或(和)質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)； MS的測定用Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI)； 薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法 (TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm - 0.20 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm - 0.5 mm； 柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體。
實施例 15-(4-((7-環丙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶醯胺
化合物 15-(4-((7-cyclopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-methylpicolinamide
第一步 6-甲醯基-5-硝基煙酸乙酯 1bethyl 6-formyl-5-nitronicotinate 將6-甲基-5-硝基煙酸乙酯 1a(購自江蘇艾康生物醫藥研發有限公司，10 g，45.6 mmol)、二氧化硒(7.6 g，68.4 mmol)溶於二氧六環(100 mL)，在110 ℃下回流4 h，反應完後熱過濾，將濾液減壓濃縮，柱層析得到化合物 1b(黃色固體，9.7 g，產率90%)。 LC-MS m/z (ESI) = 225.10 [M+1]。
第二步 6-(2-溴-3-乙氧基-3-氧丙烷-1-烯-1-基)-5-硝基煙酸乙酯 1cethyl 6-(2-bromo-3-ethoxy-3-oxoprop-1-en-1-yl)-5-nitronicotinate 將2-溴-2-(二乙氧基磷醯)乙酸乙酯(購自上海邁瑞爾化學技術有限公司，20 g，66.6 mmol)溶於四氫呋喃(100 mL)，-78 ℃下緩慢加入氫化鈉(1.6 g，66.6 mmol)，緩慢升溫至40 ℃反應10 min，再降溫到-78 ℃下緩慢滴加 1b(9.7 g，44.4 mmol)的四氫呋喃溶液，反應15 min後加入飽和氯化銨水溶液(100 mL)淬滅，乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相減壓濃縮，柱層析得到 1c(黃色固體，13 g，產率81%，E/Z=10 : 3)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, 1H), 9.23 (d, 0.3H), 8.86 (d, 1H), 8.80 (d, 0.3H), 8.61 (s, 1H), 7.89 (s, 0.3H), 4.46-4.38 (m, 2.6H), 4.34 (q, 2H), 4.16 (q, 0.6H), 1.39-1.34 (m, 3.9H), 1.32 (t, 3H), 1.08 (t, 0.9H)。 LC-MS m/z (ESI) = 373.00 [M+1]。
第三步 5-氨基-6-(2-溴-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)煙酸乙酯 1dethyl 5-amino-6-(2-bromo-3-ethoxy-3-oxoprop-1-en-1-yl)nicotinate 化合物 1c(13 g，34.8 mmol)溶於醋酸(130 mL)中，加入鐵粉(5.8 g，104.5 mmol)，室溫反應2 h後加入蒸餾水(100 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相減壓濃縮，得到化合物 1d(黃色固體，10 g，產率83 %)。 LC-MS m/z (ESI) = 343.00 [M+1]。
第四步 7-溴-6-氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯 1eethyl 7-bromo-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridine-3-carboxylate 將化合物 1d(10 g，29.1 mmol)置於反應瓶中，氮氣保護下加入溴化氫的醋酸溶液(100 mL), 50 ℃下反應4 h後減壓濃縮，飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，減壓濃縮，柱層析得到化合物 1e(黃色固體，2 g，產率23%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.54 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 4.37 (q, 2H), 1.35 (t, 3H)。 LC-MS m/z (ESI) = 297.00 [M+1]。
第五步 7-環丙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯 1fethyl 7-cyclopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridine-3-carboxylate 將化合物 1e(400 mg，1.3 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(購自成都叮噹時代醫藥科技有限公司，328 mg，0.40 mmol)、碳酸鉀(745 mg，5.4 mmol)、環丙基硼酸(杭州艾康生物技術有限公司，231 mg，2.7 mmol)溶於二氧六環(4 mL)，110 ℃下回流8 h後加水(5 mL)淬滅，乙酸乙酯(5 mL×3)萃取，減壓濃縮柱層析純化，得到化合物 1f(黃色固體，270 mg，產率77 %)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.07 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.36 (q, 2H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.34 (t, 3H), 1.02 (dt, 2H), 0.90 (dt, 2H)。 LC-MS m/z (ESI) = 259.10 [M+1]。
第六步 3-環丙基-7-(羥甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮 1g3-cyclopropyl-7-(hydroxymethyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one 將化合物 1f(270 mg，1 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)，在冰水浴下緩慢滴加四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(購自安耐吉化學，2 mL，2 mmol)，滴加完攪拌10 min，加入乙酸乙酯(1 mL)，減壓濃縮柱層析得到化合物 1g(黃色固體，100 mg，產率44%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.92 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.45 (t, 1H), 4.60 (d, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 0.96 (dt, 2H), 0.82 (dt, 2H)。 LC-MS m/z (ESI) = 217.10 [M+1]。
第七步 7-(溴甲基)-3-環丙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮 1h7-(bromomethyl)-3-cyclopropyl-1,5-naphthyridin-2(1H)-one 將化合物 1 g(100 mg，0.46 mmol)和三苯基膦(購自上海阿達瑪斯試劑有限公司，242 mg，0.92 mmol)溶於二氯甲烷(1 mL)，在冰水浴下加入四溴化碳(購自安耐吉化學，306 mg，0.92 mmol)的二氯甲烷(0.5 mL)溶液，反應0.5 h，反應液減壓濃縮後經柱層析得到化合物 1h(黃色固體，100 mg，產率78%)。 LC-MS m/z (ESI) = 279.00 [M+1]。
第八步 5-(4-((7-環丙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶醯胺 化合物 15-(4-((7-cyclopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-methylpicolinamide 將化合物 1h(100 mg，0.36 mmol)、N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲醯胺 1i(江蘇藥澤醫藥科技有限公司，86 mg，0.39 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(230 mg，1.8 mmol)溶解在乙腈(4 mL)中，80 ℃下反應4 h，反應液減壓濃縮經製備色譜得到 化合物 1(白色固體，40 mg，產率27%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.34-3.31 (s, 4H), 2.77 (d, 3H), 2.56-2.53 (d, 4H), 2.19-2.09 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.84-0.76 (m, 2H)。 LC-MS m/z (ESI) = 419.20 [M+1]。
實施例 2( R)-5-(4-((7-環丙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)- N-(四氫呋喃-3-基)吡啶醯胺 化合物 2( R)-5-(4-((7-cyclopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)- N-(tetrahydrofuran-3-yl)picolinamide 將化合物 2a(22.08 mg，0.08 mmol)和化合物 1h(22.32 mg，0.08 mmol)溶解於乙腈(5 mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(購自上海麥克林生化科技有限公司，51.7 mg，0.4 mmol)，70 °C下反應3 h，旋幹反應液，粗品經柱層析分離(MeOH:DCM=1:60到1:15)，得到 化合物 2(白色固體，26 mg，產率71%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.13 (s, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 4.47-4.42 (m, 1H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 4H), 2.56-2.54 (m, 4H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 1H), 0.99-0.93 (m, 2H), 0.82-0.80(m, 2H)。 LC-MS m/z (ESI) = 475.24 [M+1]。
實施例 35-(4-((7-環丙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)- N-(2-羥乙基)吡啶醯胺 化合物 35-(4-((7-cyclopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)- N-(2-hydroxyethyl)picolinamide 參考 化合物 2的合成方法，得到 化合物 3(白色固體，31 mg，產率76%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.90 (s, 1H), 8.41-8.33 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 4.79 (t, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.49 (q, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 4H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.01-0.93 (m, 2H), 0.85-0.80 (m, 2H)。 LC-MS m/z (ESI) = 449.22 [M+1]。
實施例 45-(4-((7-環丙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)- N-(2-甲氧基乙基)吡啶醯胺 化合物 45-(4-((7-cyclopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)- N-(2-methoxyethyl)picolinamide 參考 化合物 2的合成方法，得到 化合物 4(白色固體，28 mg，產率74%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 8.36 (d, 2H), 8.28 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.46-3.42(m, 4H), 3.39-3.35 (t, 2H), 3.33-3.10 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.56-2.53 (m, 4H), 2.18-2.11 (m, 1H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.85-0.79 (m, 2H)。 LC-MS m/z (ESI) = 463.24 [M+1]。
實施例 5( R)-5-(4-((7-環丙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基- N-(四氫呋喃-3-基)吡啶醯胺 化合物 5( R)-5-(4-((7-cyclopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-6-methyl- N-(tetrahydrofuran-3-yl)picolinamide 參考 化合物 2的合成方法，得到 化合物 5(白色固體，29 mg，產率76%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.41 – 8.34 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 3.92 – 3.77 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.59 (dd, 1H), 2.96-2.93 (m, 4H), 2.60-2.56 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.22 – 2.10 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 1H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.85 – 0.79 (m, 2H)。 LC-MS m/z (ESI) =489.25 [M+1]。
實施例 6( R)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基- d 2 )哌嗪-1-基)- N-(四氫呋喃-3-基)吡啶醯胺 化合物 6( R)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl- d 2 )piperazin-1-yl)- N-(tetrahydrofuran-3-yl)picolinamide
第一步 3-環丙基-7-(羥甲基- d 2 )-1,5-萘啶-2(1 H)-酮 6a3-cyclopropyl-7-(hydroxymethyl- d 2 )-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one 參考 1g的合成方法，使用四氘鋰鋁代替四氫鋰鋁，得到 6a(白色固體，700 g，產率58%)。 LC-MS m/z (ESI) = 219.1 [M+1]。
第二步 7-(溴甲基- d 2 )-3-環丙基-1,5-萘啶-2(1 H)-酮 6b7-(bromomethyl- d 2 )-3-cyclopropyl-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one 參考 1h的合成方法，得到 6b(白色固體，310 mg，產率69%)。 LC-MS m/z (ESI) = 281.1 [M+1]。
第三步 ( R)-5-(4-((7-環丙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基- d 2 )哌嗪-1-基)- N-(四氫呋喃-3-基)吡啶醯胺 化合物 6( R)-5-(4-((7-cyclopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl- d 2 )piperazin-1-yl)- N-(tetrahydrofuran-3-yl)picolinamide 參考 化合物 2的合成方法，得到 化合物 6(白色固體，26 mg，產率49%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.13 (s, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 4.47-4.42 (m, 1H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 4H), 2.56-2.54 (m, 4H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 1H), 0.99-0.93 (m, 2H), 0.82-0.80(m, 2H)。 LC-MS m/z (ESI) = 477.2 [M+1]。
生物評價
1. PARP1、PARP2活性抑制試驗
通過PARP1化學發光分析(Chemiluminescent assay，購買自BPS Bioscience公司，貨號：80551)、PARP2化學發光分析(Chemiluminescent assay，購買自BPS Bioscience公司，貨號：80552)分別檢測化合物對PARP1、PARP2的抑制活性。利用化學發光對結果進行定量，具體實驗方案如下： (1) 使用1×組蛋白混合物(histone mixture，50 μL/孔)對96孔板進行過夜包被； (2) 棄包被液；每孔加入封閉緩衝液3(Blocking buffer 3) (200 μL)，室溫孵育90 min； (3) 棄封閉液，PBST洗2遍；加25 μL主混合物(含2.5 μL 10×PARP buffer、2.5 μL 10×PARP Assay mixture、5 μL活化DNA、15 μL ddH2O)、5 μL抑制劑 (抑制劑初始濃度為10 μM，按1:5倍比稀釋8個濃度)、20 μL酶 (2 ng/µL)；室溫孵育1小時； (4) 棄液體，PBST洗2遍；加入鏈黴親和素(Streptavidin)-HRP封閉緩衝液3(Blocking buffer 3，稀釋50倍) 50 μL；室溫孵育30 min； (5) 棄液體，PBST洗3遍；加入100 μL ELISA ECL Substrate A/B混合(各50 μL)； (6) 酶標儀檢測結果，利用GraphPad Prism 8進行IC 50的計算。 結果表明，本申請化合物對PARP1具有顯著的抑制活性，且相對於PARP2具備良好的選擇性。
2. PARP1/PARP2捕獲(trapping)試驗：
2.1 PARP1捕獲(trapping)試驗： (1) 用緩衝液製備4×PARP1(購買自BPS Bioscience公司，貨號：80501)和Mab anti GST-Tb(購買自cisbio公司，貨號：61GSTTLA)混合液，向384孔板(購買自Greiner公司，貨號：784075)中加入該混合液4 μL/孔； (2) 用緩衝液製備4×DSB DNA probe-1(購買自Generay)，向384孔板中加入4 μL/孔； (3) 向384孔板中加入4 μL/孔抑制(初始濃度為10 μM，按1:5倍比稀釋10個濃度)，室溫孵育1 h； (4) 用緩衝液製備4×NAD(購買自Sigma公司，貨號：10127965001)，向384孔板中加入4 μL/孔，室溫孵育10 min； (5) 結果採用TR-FRET檢測，利用GraphPad 5.0擬合曲線，並進行IC50的計算。
2.2 PARP2捕獲(trapping)試驗： (1) 用緩衝液製備4×PARP2(購買自BPS Bioscience公司，貨號：80502)和Mab anti GST-Tb(購買自cisbio公司，貨號：61GSTTLA)混合液，向384孔板(購買自Greiner公司，貨號：784075)中加入該混合液4 μL/孔； (2) 用緩衝液製備4×PARP2 probe2(購買自Generay公司)，向384孔板中加入4 μL/孔； (3) 向384孔板中加入4 μL/孔抑制(初始濃度為10 μM，按1:5倍比稀釋10個濃度)，室溫孵育45 min； (4) 用緩衝液製備4×NAD(購買自Sigma公司，貨號：10127965001)，向384孔板中加入4 μL/孔，室溫孵育10 min； (5) 結果採用TR-FRET檢測，利用GraphPad 5.0擬合曲線，並進行IC50的計算。
化合物編號 PARP1捕獲(trapping) IC 50(nM) PARP2捕獲(trapping) IC 50(μM) PARP2/PARP1
對照例 1 1.87 1.16 619
化合物 1 1.08 0.93 861
註： 對照例 1為J. Med. Chem(2021), 64(19) ,14498–14512的化合物25，其按照化合物25的製備方法得到。 結果表明，本申請化合物對PARP1捕獲(trapping)具有顯著抑制活性，且相對於PARP2捕獲(trapping)具有良好的選擇性。
3. DLD1 BRCA2-/-細胞增殖抑制實驗 用1640 (10% FBS，1% PS)培養基培養DLD-1 BRCA2(-/-)細胞(購買自Horizon Discovery Ltd.公司)，培養條件為37 ℃，5% CO 2。當細胞生長至對數生長期時，重懸細胞，並用1640培養基稀釋至15000個/mL。使用Echo移液器向384孔白板 (PerkinElmer)中每孔加入40 nL待測化合物(終濃度分別為10 μM、2 μM、400 nM、80 nM、16 nM、3.2 nM、0.64 nM、0.128 nM、0.0256 nM、0.00512 nM)；每個濃度梯度做2個重複，設置對照組1(加入0.1% DMSO)和對照組2 (空白培養基)。隨後384孔白板(PerkinElmer)每孔加入40 μL (600個)細胞懸液(對照組2不加細胞)。 將上述384孔板置於CO 2培養箱(37 ℃，5% CO 2)中繼續培養7天，取出384孔板，室溫放置30分鐘。每孔加入20 μL Celltiter Glo檢測液，震板機震盪2分鐘，室溫放置30分鐘。用酶標儀(PerkinElmer；EnVision)測定化學發光值。 用GraphPad Prism 8.0進行曲線擬合併計算IC 50。酶標儀檢測結果，利用GraphPad Prism 8進行IC 50的計算。
化合物編號 DLD1 BRCA2-/-細胞 IC 50(nM)
化合物 1 2.00
結果表明，本申請化合物對DLD1 BRCA2-/-細胞增殖具有明顯抑制作用。
4. MDA-MB-436細胞增殖抑制實驗 用DMEM培養基(10% FBS，1% PS)培養MDA-MB-436細胞(供應商ATCC)，培養條件為37℃，5% CO 2。當細胞生長至對數生長期時，用DMEM培養基重懸並稀釋細胞至1500個/ml。在384孔板中以每孔40μL加入待測化合物(終濃度分別為10000 nM, 2000 nM, 400 nM, 80 nM, 16 nM, 3.2 nM, 0.64 nM, 0.128 nM, 0.0256 nM, 0.00512 nM)；每個濃度梯度做2個重複，設置對照組1 (加入0.1%DMSO)和對照組2 (空白培養基)。隨後向384孔板中加入40 μL細胞懸液 (對照組2不加細胞)。 將上述384孔板置於培養箱(37℃，5% CO 2)中連續培養7天，然後取出384孔板，在室溫放置30min。每孔加入30 µL Celltiter Glo assay kit檢測液，用震板機震盪3min，在室溫放置30min。用酶標儀(PerkinElmer; EnVision)測定化學發光值。 檢測結果用GraphPad Prism 8進行曲線擬合併計算IC 50。
化合物編號 MDA-MB-436細胞 IC50 (nM)
對照例 2 ＞10000
化合物 1 4.96
化合物 4 24.68
註： 對照例 2為專利WO200905337的化合物62，其按照化合物62的製備方法得到。 結果表明，本申請化合物對MDA-MB-436細胞增殖具有明顯抑制作用。
5. 小鼠體內藥代動力學實驗 (1) 試驗動物：ICR雄鼠，5-6周齡，購自成都達碩實驗動物有限公司； (2) 受試物配製：精密稱取適量對照例1和化合物1，配置成0.3 mg/mL透明澄清的溶液，溶媒為5 % DMSO+30 % HP-β-CD； (3) 動物給藥及采血：每只小鼠按照3mg/kg的劑量，分別灌胃給予對照例1和化合物1，每組3只小鼠。按照給藥前(0 h)、給藥後5 min、15 min、0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、24 h ，10個採血時間點分別通過眼眶靜脈叢採血0.1 mL，血樣經4℃ 2000g離心10min，收集血漿用於後續檢測； (4) 採用LC-MS/MS法測定血漿內原型藥物濃度，Winnolin 8.2非房室模型計算主要藥動學參數。
化合物編號 C max(ng/mL) AUC all(ng*h/mL) t 1/2(h)
對照例 1 8730 85513 9.27
化合物 1 22667 326458 13.50
註： 對照例 1為J. Med. Chem(2021), 64(19) ,14498–14512的化合物25，其按照化合物25的製備方法得到。 結果表明，本申請化合物在小鼠體內顯示出明顯優於對照例的藥代動力學特徵。
本申請說明書對具體實施方案進行了詳細描述，本領域技術人員應認識到，上述實施方案是示例性的，不能理解為對本申請的限制，對於本領域技術人員來說，在不脫離本申請原理的前提下，通過對本申請進行若干改進和修飾，這些改進和修飾獲得技術方案也落在本申請的發明申請專利範圍的保護範圍內。

Claims (7)

  1. 一種式(I)的化合物或者其藥物可接受的鹽或立體異構物：
    Figure 111115534-A0305-02-0037-3
     其中：R1為C3-8環烷基；L為-(CRL1RL2)n-；RL1、RL2各自獨立地為H或C1-6烷基； A為
    Figure 111115534-A0305-02-0037-4
    ； R2為C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-8雜環烷基，所述C3-8雜環烷基包含1至2個選自O和S的雜原子；所述C1-6烷基任選地被1個或者多個選自羥基和C1-6烷氧基的取代基取代；n為1；以及任選地，所述式(I)的化合物被1個或者多個氘取代； 式(I)的化合物不包含
    Figure 111115534-A0305-02-0038-8
    和
    Figure 111115534-A0305-02-0038-5
  2. 根據請求項1所述的化合物或者其藥物可接受的鹽或立 體異構物，其中所述R1為
    Figure 111115534-A0305-02-0038-6
    。
  3. 根據請求項1所述的化合物或者其藥物可接受的鹽或立體異構物，其中L為-CH2-、-CH(CH3)-或-CD2-。
  4. 根據請求項1所述的化合物或者其藥物可接受的鹽或立體異構物，其中R2為氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丁基、甲基、乙基或丙基；所述氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丁基、甲基、乙基或丙基任選地被一個或多個選自甲基、甲氧基和羥基的取代基取代。
  5. 一種化合物或者其藥物可接受的鹽或立體異構物，所述化合物為：
    Figure 111115534-A0305-02-0038-2
    Figure 111115534-A0305-02-0039-1
     任選地，所述化合物被1個或者多個氘取代。
  6. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：(1)請求項1至5中任一項所述的化合物或者其藥物可接受的鹽或立體異構物；(2)任選的一種或多種其他活性成分；以及(3)藥物可接受的載體和/或賦形劑。
  7. 請求項1至5中任一項所述的化合物或者其藥物可接受的鹽或立體異構物或請求項6所述的藥物組合物在製備抗腫瘤藥物中的用途。
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