EP1896472A1 - Alpha-carboline als cdk-1 inhibitoren - Google Patents

Alpha-carboline als cdk-1 inhibitoren

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Publication number
EP1896472A1
EP1896472A1 EP06763603A EP06763603A EP1896472A1 EP 1896472 A1 EP1896472 A1 EP 1896472A1 EP 06763603 A EP06763603 A EP 06763603A EP 06763603 A EP06763603 A EP 06763603A EP 1896472 A1 EP1896472 A1 EP 1896472A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
membered
group
stirred
pyrido
aav
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06763603A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Peter Sennhenn
Andreas Mantoulidis
Matthias Treu
Ulrike Tontsch-Grunt
Walter Spevak
Darryl Mcconnell
Andreas Schoop
Ralph Brueckner
Albrecht Jacobi
Ulrich Guertler
Gisela Schnapp
Christian Klein
Frank Himmelsbach
Alexander Pautsch
Bodo Betzemeier
Lars Herfurth
Juergen Mack
Dieter Wiedenmayer
Gerd Bader
Ulrich Reiser
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority to EP06763603A priority Critical patent/EP1896472A1/de
Publication of EP1896472A1 publication Critical patent/EP1896472A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to novel ⁇ -carbolines of the general formula (1)
  • radicals R 2 to R 5 and X have the meanings mentioned in the claims and the description, their isomers, processes for the preparation of these ⁇ -carbolines and their use as medicaments.
  • Cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors play a crucial role in regulating the passage of eukaryotic cells through the cell cycle.
  • CDK Cyclin-dependent kinase
  • Interaction with CDK inhibitors inhibits the activity of CDKs and leads to cell-cycle arrest at the appropriate "checkpoint" in the cell cycle and to programmed cell death.
  • a particularly suitable target molecule for the development of substances in cancer therapy is the CDK1 receptor. This protein controls the last checkpoint in the cell cycle between G2 and M phase. Intervention with the CDK1 / cyclin B complex by inhibitory substances leads to arrest of the proliferating cells in the G2 phase and finally to cell death.
  • compounds of the general formula (1) in which the radicals R 2 to R 5 and X have the meanings mentioned below act as inhibitors of specific cell cycle kinases.
  • the compounds of the present invention can be used to treat diseases related to the activity of specific cell cycle kinases and characterized by excessive or abnormal cell proliferation.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (1)
  • X is O, NR 1 or CHR 1 , and
  • R 1 is a radical selected from the group consisting of hydrogen, C 1-3 alkyl and
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen or a radical selected from among
  • R a , R b and R a substituted by one or more, identical or different R b and / or R c and
  • R 5 is a radical selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1-3 alkyl and
  • R 6 is a radical selected from the group consisting of R a , R b and R a substituted by one or more, identical or different R b and / or R c , and each R a independently selected from the group consisting of C 1- 6 alkyl,
  • R 2 is a radical selected from the group consisting of C 3-10 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl and 5-10 membered heteroaryl.
  • R 2 is a radical selected from the group consisting of phenyl and pyridyl.
  • One aspect of the invention are compounds of the general formula (1) wherein R 3 is phenyl.
  • R 4 is a radical selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 6-14 aryl, 3-8 membered heterocyclyl and 5-10 membered heteroaryl.
  • R 4 is a radical selected from the group consisting of phenyl, isoxazolyl, thienyl and imidazolyl.
  • One aspect of the invention are compounds of general formula (1), or their pharmacologically acceptable salts, for use as pharmaceuticals.
  • One aspect of the invention is the use of compounds of general formula (1), or their pharmacologically acceptable salts, for the preparation of a medicament having an antiproliferative action.
  • One aspect of the invention is a pharmaceutical preparation containing as active ingredient one or more compounds of general formula (1), or their pharmacologically acceptable salts, optionally in combination with customary excipients and / or carriers.
  • One aspect of the invention are compounds of general formula (1) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of cancer, infections, inflammatory and autoimmune diseases.
  • One aspect of the invention is a pharmaceutical preparation comprising a compound of general formula (1) and at least one further cytostatic or cytotoxic active ingredient other than formula (1), optionally in the form of their tautomers, their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures , and optionally their pharmacologically acceptable salts.
  • Alkyl substituents are in each case saturated, unsaturated, straight-chain or branched aliphatic hydrocarbon radicals (alkyl radical) and include both saturated alkyl radicals and also unsaturated alkenyl and alkynyl radicals.
  • Alkenyl substituents are each straight-chain or branched, unsaturated alkyl radicals which have at least one double bond.
  • Alkynyl substituents are to be understood as meaning in each case straight-chain or branched, unsaturated alkyl radicals which have at least one triple bond.
  • Heteroalkyl represents straight-chain or branched aliphatic hydrocarbon chains which are interrupted by 1 to 3 heteroatoms, wherein each of the available carbon and nitrogen atoms in the heteroalkyl chain may optionally be substituted independently of one another and the heteroatoms are each independently selected from the group consisting of O, N and S (eg
  • Haloalkyl refers to alkyl radicals in which one or more hydrogen atoms are replaced by halogen atoms.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and / or iodine atoms.
  • Cycloalkyl is a monocyclic or bicyclic ring, it being possible for the ring system to be a saturated ring but also an unsaturated, nonaromatic ring which may optionally also contain double bonds, for example cyclopropyl, cyclopropenyl, cyclobutyl, cyclobutenyl, cyclopentyl, Cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, norbornyl and norbornenyl.
  • Aryl refers to monocyclic or polycyclic rings of 6-14 carbon atoms such as phenyl, naphthyl, anthracene and phenanthrene.
  • Heteroaryl is to be understood as meaning mono- or polycyclic rings which, instead of one or more carbon atoms, contain one or more identical or different heteroatoms, for example nitrogen, sulfur or oxygen atoms.
  • Examples which may be mentioned are furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, Imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl.
  • bicyclic heteroaryl radicals are indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, isoquinolinyl, quinolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl and benzotriazinyl, indolizinyl,
  • Triazolyl-N-oxide, tetrazolyl-N-oxide, benzothiopyranyl-S-oxide and benzothiopyranyl-S, S-dioxide Triazolyl-N-oxide, tetrazolyl-N-oxide, benzothiopyranyl-S-oxide and benzothiopyranyl-S, S-dioxide.
  • Heteroarylalkyl includes a non-cyclic alkyl group in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom, usually at a terminal carbon atom, is replaced by a heteroaryl group.
  • Heterocyclyl refers to saturated or unsaturated, non-aromatic monocyclic or polycyclic rings containing 3-12 carbon atoms which carry, instead of one or more carbon atoms, heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur.
  • heterocyclyl radicals are tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidinyl, piperazinyl, indolinyl, isoindolinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homomorpholinyl, homopiperidinyl, homopiperazinyl, homothiomorpholinyl, thiomorpholinyl-S-oxide, thiomorpholinyl-S ', S'-dioxide, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, Homothiomorph
  • Heterocyclylalkyl refers to a non-cyclic alkyl group in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom, usually at a terminal C atom, is replaced by a heterocyclyl group.
  • the compounds according to the invention can be prepared by the synthesis process described below, the substituents of the general formulas having the abovementioned meanings.
  • the system is constructed in such a way that, subsequent to the chromatography (column: Xterra MS Cl 8 2.5 ⁇ m, 2.1 ⁇ 50 mm, from Waters), a diode array detector (Gl 315B from Agilent) and a mass detector (1100 series LC / MSD trap / ESI mode, Agilent) are connected in series.
  • the system is operated with a flow of 0.6 mL / min.
  • a gradient is run through within 2 min (gradient Aniang: 90% water and 10%
  • the system is operated with a flow of 0.6 mL / min.
  • a gradient is run through within 3.5 min (initial gradient: 95% water and 5%
  • the organic phase is separated, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and stirred at 100 ° C until the evolution of gas.
  • the iminophosphorane (0.8 equivalents) is added dropwise, stirred for a further 4 h and then passed through the reaction mixture at this temperature for 12 h.
  • reaction mixture is freed from the solvent on a rotary evaporator, taken up in CH 2 Cl 2 , washed with saturated ammonium chloride solution and saturated brine, dried (Na 2 SO 4 ), filtered through silica gel and strongly concentrated on a rotary evaporator. The residue is fractionated at -4 ° C. from EtOAc or purified by chromatography.
  • Triethylamine and Phosphorkladiphenylesterazid (1.5 equivalents) are added to a suspension or solution of the carbolinecarboxylic acid in DMF (15-30 mL / g starting material) and stirred at RT for 12-24 h. It is mixed with water (0.6 mL / mL DMF) and stirred for 1 - 5 h at 100 ° C. After completion of the reaction is diluted with water and the product is recovered by extraction or filtration.
  • Formic acid (10 mL / g starting material) and acetic anhydride (2-5 equivalents) are stirred at 10-50 ° C for 1-5 h and diluted with anhydrous THF (20-30 mL / 1 g starting material). Thereafter, the amine is added in portions over a period of 10 min and stirred for 1 h at RT.
  • the product is recovered either by precipitation with tert-butyl methyl ether or by extraction and optionally purified by chromatography.
  • Tetramethylethylenediamine (10 - 50 equivalents) is added and stirred at RT for 48 h.
  • Diluted NaHCO 3 solution is added, the aqueous phase is exhaustively extracted with EtOAc and the combined organic phases are washed with NaHCO 3 , water and brine, dried (MgSO 4 ), filtered and the solvent is removed on a rotary evaporator. The residue is optionally purified by chromatography. Work up according to method 2
  • Rotary evaporator freed from the solvent and optionally purified by chromatography.
  • the reaction mixture is degassed with nitrogen and the catalyst is filtered through Celite.
  • the solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is optionally purified by chromatography.
  • Freshly ground potassium carbonate (anhydrous, 1-4 equivalents) and the alkylating agent (methyl iodide or dimethyl sulfate or ethyl iodide, 1.1-1.5 equivalents, as a 10% strength solution) are successively added to a solution of the sulfonamide in anhydrous DMF (10-30 ml / g starting material) in DMF) at 0 ° C and stirred for 12-36 h at RT.
  • a mixture of starting material (20-200 mg, prepared according to AAV H / method 1 for carboxylic acid amides or AAV J for sulfonamides) and secondary amine (1.5-10 equivalents) are dissolved in N-methylpyrrolidinone, DMF or DMA (10 - 50 ⁇ L / mg starting material) in a microwave reactor for 5 - stirred at 150 ° C for 20 min.
  • the reaction mixture is purified by preparative HPLC and the eluate is freed from the solvent by freeze-drying.
  • the substances are manufactured according to AAV A - M.
  • the amine component is added to a mixture of triphenylphosphine dibromide (1 equivalent) and triethylamine (2 equivalents) in anhydrous toluene (15-25 mL / g amine) under argon and stirred at RT for 16-36 hours.
  • triphenylphosphine dibromide and triethylamine are replenished in a stagnant reaction.
  • the solution is diluted with EtOAc (5 mL / 100 mL toluene) and basified Alumina stirred. It is filtered over basic alumina and the solvent is removed on a rotary evaporator. The oily crude product is washed several times at 55 ° C with cyclohexane and finally crystallized under cyclohexane.
  • reaction mixture is freed from the solvent on a rotary evaporator, taken up in CH 2 Cl 2 , washed with saturated ammonium chloride solution and saturated brine, dried (Na 2 SO 4 ), filtered through silica gel and strongly concentrated on a rotary evaporator. The residue is fractionated at -4 ° C. from EtOAc or purified by chromatography.
  • the organic phase is separated, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and stirred at 100 ° C until the evolution of gas.
  • the iminophosphorane (0.8 equivalent) is added dropwise, stirred for 4 h and then passed at this temperature 12 h of air through the reaction mixture.
  • reaction mixture is freed from the solvent on a rotary evaporator, taken up in CH 2 Cl 2 , washed with saturated ammonium chloride solution and saturated brine, dried (Na 2 SO 4 ), filtered through silica gel and strongly concentrated on a rotary evaporator. The residue is fractionated at -4 ° C. from EtOAc or purified by chromatography.
  • Diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H) (20% in toluene, 3-5 equivalents) is added at 0 ° C. to a solution of the carboline ester in anhydrous THF (20-40 ml / g starting material) and stirred at RT for 3 to 12 h. With stagnant sales reductant is postdosed. It is hydrolyzed with water and 15% NaOH until a precipitate forms, which is separated by filtration and boiled with methanol.
  • DIBAL-H Diisobutylaluminum hydride
  • the combined organic phases are freed from the solvent on a rotary evaporator, taken up in CH 2 Cl 2 , washed with water and saturated brine, dried (Na 2 SO 4 ), filtered, freed from solvent on a rotary evaporator and purified by chromatography or by crystallization. Similarly, it can also be reduced with lithium aluminum hydride.
  • Arylsulfinic acid sodium salt (3 - 10 equivalents) was added firmly and stirred at 100 ° C for 2 - 24 h. The mixture is concentrated, poured into water and neutralized with potassium carbonate. The product is obtained by extraction or filtration and by
  • a mixture of nitro compound and palladium on activated carbon (5% or 10%) or Raney nickel (5-25 mg / g nitro compound) in methanol, THF, 50% methanol in THF or DMF is at a hydrogen pressure of 3 to 10 bar at hydrogenated at a temperature between 15 and 60 ° C over a period of 3 - 48 h.
  • the reaction mixture is degassed with nitrogen and the catalyst is filtered through Celite.
  • the solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is optionally purified by chromatography.
  • the following intermediates are produced according to AAV S
  • Triethylamine (1 - 2 equivalents) and 4-nitrophenol in anhydrous CH 2 Cl 2 (2 - 10 mL / g 4-nitrophenol) are added successively to a solution of the sulphonyl chloride in anhydrous CH 2 Cl 2 (0.5-10 mL / g sulphonyl chloride) at 0 ° C and Stirred at RT for 12-48 h. With stagnant conversion sulfonic acid chloride and base are replenished. Work-up method 1
  • the deposited precipitate is separated by filtration, the filtrate strongly concentrated, precipitated product filtered off and optionally purified by chromatography.
  • Workup Method 2 The precipitate which separates out is separated by filtration, the filtrate is diluted with CH 2 Cl 2 and washed with 1 N HCl, water and brine, and dried (Na 2 SO 4 ), filtered and freed from the solvent on a rotary evaporator. The residue is optionally purified by chromatography.
  • the reaction mixture is degassed with nitrogen and the catalyst is filtered through Celite.
  • the solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is optionally purified by chromatography.
  • NBS N-bromosuccinimide
  • Aryl [4-amino-3- (arylethenyl) phenyl] sulfonic acid esters are prepared analogously to AAV N.
  • Aryl [2- (2-arylcylcyl) -4-trifluorophosphoryl (nylphosphine) -phenyl] -phenyl] sulfonic acid esters are prepared according to AAV O.
  • Ring closure to 3,4-biaryl- ⁇ -carboline derivatives is performed after AAV P.
  • the reduction of the nitrocarboline derivatives to the amine is carried out according to AAV S.
  • Formic acid (10 mL / g starting material) and acetic anhydride (2-5 equivalents) are stirred at 10-50 ° C for 1-5 h and diluted with anhydrous THF (20-30 mL / g starting material). Thereafter, the amine is added in portions over a period of 10 min and stirred for 1 h at RT.
  • the product is recovered either by precipitation with tert-butyl methyl ether or by extraction and optionally purified by chromatography.
  • Tetramethylethylenediamine (10 - 50 equivalents) is added and stirred at RT for 48 h.
  • Diluted NaHCO 3 solution is added, the aqueous phase is exhaustively extracted with EtOAc and the combined organic phases are washed with NaHCO 3 , water and brine, dried (MgSO 4 ), filtered and the solvent is removed on a rotary evaporator. The residue is optionally purified by chromatography. Work up according to method 2
  • Rotary evaporator freed from the solvent and the crude product optionally purified by chromatography.
  • a solution of amine, carboxylic acid (1 equivalent), TBTU (1.2 equivalents) and a base (triethylamine, N-ethyldiisopropylamine or pyridine, 1-5 equivalents) in anhydrous DMF (10-20mL / g amine) are allowed for 2-24 hours stirred at RT. If necessary, carboxylic acid and TBTU are replenished.
  • the reaction solution is freed from solvent on a rotary evaporator, the residue taken up in CH 2 Cl 2, with water, saturated ammonium chloride solution, saturated NaHCO 3 solution and saturated Washed brine, dried (Na 2 SO 4 ), filtered, freed from solvent on a rotary evaporator and the crude product optionally purified by chromatography.
  • a mixture of starting material (prepared according to AAV L / method 1, 20-200 mg) and secondary amine (1.5-10 equivalents) are dissolved in N-methylpyrrolidinone, DMF or DMA (10 -50 ⁇ L / mg starting material) in microwave reactor 5. Stirred at 150 ° C for 20 min. The reaction mixture is purified by preparative HPLC and the eluate is freed from the solvent by freeze-drying. Analogously, the reaction is carried out with phenols or sulfur electrophiles.
  • a mixture of amine, sodium cyanoborohydride (1.5 equivalents), glycylaldehyde dimer (1.5 equivalents) and ground molecular sieve (0.4 nM, 700-900 mg / mmol starting material) is dissolved in a mixture of anhydrous methanol and anhydrous DMF (3-5 mL each).
  • g amine for 18 to 36 h at RT.
  • sodium cyanoborohydride and glycylaldehyde dimer are replenished.
  • the suspension is diluted with saturated NaHCO 3 solution and exhaustively extracted with EtOAc.
  • the combined organic phases are washed with saturated brine, dried (Na 2 SO 4 ), filtered, freed from solvent on a rotary evaporator and optionally purified by chromatography.
  • reaction with methanesulfonyl chloride is carried out after AAV Y.
  • the following intermediates are prepared analogously.
  • Aminocarbolincn (AAV AB) A mixture of the appropriate starting compound and the secondary amine (5 10 equivalents) in anhydrous DMF (4 - 10 mL / g starting material) are stirred at 60 - 100 ° C for 4-16 h and on a rotary evaporator freed from the solvent. The residue is purified by chromatography.
  • reaction of the phenol to the sulfonic acid phenyl ester is carried out in analogy to AAV Y.
  • a solution of the trimethylsilylacetylene derivative in methanol (20-100 ml / g starting material) is admixed with 1N potassium hydroxide (5-50 equivalents) and stirred at 15-55 ° C. for 24-72 h.
  • the product is isolated by filtration or extraction and optionally purified by chromatography.
  • 6- (thiophene-2-sulfonylmethyl) -9H-pyrido [2,3-b] indole is prepared analogously to A4 from thiophene-2-sulfinic acid (Lee, C. et al., Synthesis 1990, 5, 391-397). produced.
  • reaction solution is poured into water (500 ml), the precipitate is filtered off and washed with water (3 ⁇ 150 ml), iPrOH (3 ⁇ 150 ml) and iPr 2 O (2 ⁇ 150 ml) to give 6-benzenesulfonylmethyl-9H-pyrido [2,3-b] indole, 1-oxide (A6) as a solid.
  • a mixture of educt (20-100 mg) and secondary amine (10 molar equivalents) are stirred in N-methylpyrrolidinone (10 .mu.l / mg starting material) in a microwave reactor at 210.degree. C. for 45-60 min.
  • the reaction mixture is purified by preparative HPLC and the eluate is freed from the solvent by freeze-drying.
  • Examples 338-362 are prepared analogously to AAV AI.
  • Diluted Na ⁇ CO 3 solution (300 ml) is added, the aqueous phase is exhaustively extracted with EtOAc, and the combined organic phases are washed with NaHCO 3 (3 x 300 ml), water (1 x 300 ml) and brine (1 x 300 mL), dried (MgSO 4 ), filtered and freed from the solvent on a rotary evaporator.
  • the residue is dissolved in 1N HCl (300 mL) and washed with CHCl 3 (3 x 50 mL).
  • the pH of the aqueous phase is adjusted to 9 with 5 N NaOH, and the aqueous phase is exhaustively extracted with EtOAc.
  • a mixture of starting material (20-100 mg) and secondary amine (10 molar equivalents) are dissolved in N-methylpyrrolidinone, DMF or N, N-dimethylacetamide (10-20 ⁇ L / mg starting material) in the microwave reactor for 45-60 min at 200-210 ° C stirred.
  • the reaction mixture is purified by preparative HPLC and the eluate is freed from the solvent by freeze-drying or distillation on a rotary evaporator.
  • Examples 363-369 are prepared analogously to AAV AJ.
  • the reaction mixture is freed from the solvent on a rotary evaporator and the residue is digested with water (4 ⁇ 25 ml), iPrO ⁇ (2 ⁇ 25 ml) and tert-butyl methyl ether (3 ⁇ 25 ml), dissolved in formic acid (5 ml) and between 0.1 N HCl (100 mL) and water (100 mL).
  • the organic phase is exhaustively extracted with 0.1N HCl and the combined aqueous phases are washed with EtOAc (5 x 100 mL).
  • the pH of the aqueous phase is adjusted to 9 with 5N NaOH, the precipitate is isolated by filtration and dried (50.degree.
  • Examples 379-390 are prepared analogously to AAV AL.
  • 6- [1- (Thiophene-2-sulfonyl) -ethyl] -9H-pyrido [2,3-b] indole (A29) is prepared analogously to 6- (1-benzenesulfonylethyl) -9H-pyrido [2,3-b ] indole (A28) from thiophenesulfinic acid sodium salt (Crowell et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 2436-2442).
  • 6- (1-Benzenesulfonylethyl) -4-bromo-9H-pyrido [2,3-b] indole (A31) (30 mg, 0.07 mmol) and N-methylpiperazine (300 ⁇ L) are stirred in the microwave reactor at 170 ° C for 80 min stirred and concentrated on a rotary evaporator.
  • AAV AM Nucleophilic Substitution
  • Example 394 A suspension of 3- (6-benzenesulfonylmethyl-4-morpholin-4-yl-9H-pyrido [2,3-b] indol-3-yl) -prop-2-yn-1-ol (56) (56) 14 mg, 0.03 mmol) in 2 mL of anhydrous dichloromethane is added successively under argon with diisopropylamine (0.01 mL, 0.1 mmol) and methanesulfonyl chloride (3.6 ⁇ L, 0.05 mmol) and stirred at RT for 3 h.
  • reaction solution is freed from the solvent on a rotary evaporator, the residue taken up in CH 2 Cl 2, washed with water, saturated ammonium chloride solution, saturated NaHCO 3 solution and saturated brine, dried (Na 2 SO 4 ), filtered, the solvent removed on a rotary evaporator and the crude product optionally purified by chromatography.
  • proliferation inhibition caused by the compounds of the present invention is mediated primarily by arrest of the cells in the G2 / M phase of the cell cycle.
  • the cells arrest for a certain period of time in this cell cycle phase, depending on the cell type used, before the programmed cell death is initiated.
  • An arrest in the G2 / M phase of the cell cycle can be triggered, for example, by the inhibition of specific cell cycle kinases.
  • the compounds of the general formula (1) according to the invention, their isomers or their physiologically tolerable salts are suitable for the treatment of diseases characterized by excessive or abnormal cell proliferation. Inhibition of cyclin / CDK enzyme activity in vitro
  • High Five TM insect cells (Trichoplusia ni) infected with a high titer of recombinant baculovirus are used for the production of active human cyclin / CDK holoenzymes.
  • cDNA for cyclin B1 or CDK1 is expressed in the Baculo virus expression system.
  • Cyclin Bl is used as a fusion protein with GST, while CDK1 is expressed without a tag.
  • Insect cells are co-infected with Baculo viruses for CycBl-GST and CDK1 and incubated for 3 days to obtain optimal expression of the complex.
  • cells are lysed and the total soluble protein fraction is separated by centrifugation of cell debris and insoluble components. This whole cell lysate is used as a protein source for kinase assays.
  • the substrate Histon Hl (Sigma) is used. Lysates of recombinant baculovirus-infected insect cells are incubated with ATP (final concentration 8 ⁇ M), radioactively labeled 33 P-ATP in the presence of the substrate with various concentrations of the inhibitor (12 concentrations, starting at 166 ⁇ M and 16 ⁇ M, respectively) for 30 min ° C incubated. The reaction is stopped with 5% TCA (trichloroacetic acid) and cooled for 30 min.
  • the substrate proteins with associated radioactivity are transferred to GFB filter plates (Perkin Elmer), washed 4 times with water, dried and measured after addition of scintillation cocktail in a Wallace 1450 Microbeta liquid scintillation counter. Double measurements are carried out per concentration of the substance; IC5 Q values for enzyme inhibition are calculated using GraphPad Prizm.
  • NCI-H460 cells Penicillin / l OO ⁇ g / mL streptomycin and 10% fetal bovine serum (Gibco) and cultured in the log growth phase harvested.
  • the NCI-H460 cells are then seeded in 96 multi- well flat bottom plates (Nunc) with a density of 2500 cells per well in 190 ⁇ L medium and incubated overnight in an incubator.
  • Various concentrations of the compounds (dissolved in DMSO, final concentration: ⁇ 1%) are added to the cells in a volume of 10 ⁇ L. Seven different ones
  • 1.7 5x 10 6 cells are seeded in T75 cell culture snap. After 24 h, test substance is added and incubated for a further 24 h. Then the supernatant is collected, the cells are detached with trypsin, combined with the supernatant and centrifuged. The cell pellet is washed with buffered saline (PBS) and the cells are then fixed with 80% ethanol at -20 ° C for at least 2 h.
  • PBS buffered saline
  • the cells are permeabilized with Triton-XIOO (Sigma, 0.25% in PBS) for 5 min on ice and then with a solution of propidium iodide (Sigma; 10 ⁇ g / ml) and RNAse (Serva; mL) in the ratio 9: 1 incubated. All compounds shown have an EC 50 value below 1000 nM in the test.
  • the substances of the present invention are serine-threonine kinase inhibitors. Due to their biological properties, the new compounds of the general formula (1), their isomers and their physiologically acceptable salts for the treatment of diseases characterized by excessive or abnormal cell proliferation.
  • Such diseases include, for example: viral infections (e.g., HIV and Kaposi sarcoma); Inflammation and autoimmune diseases (e.g., colitis, arthritis, Alzheimer's disease, glomerulonephritis, and wound healing); bacterial, fungal and / or parasitic infections; Leukemias, lymphomas and solid tumors; Skin disorders (e.g., psoriasis); Bone diseases; cardiovascular diseases (e.g., restenosis and hypertrophy). Further, they are useful as protection of proliferating cells (e.g., hair, intestinal, blood and progenitor cells) against DNA damage by radiation, UV treatment and / or cytostatic treatment (Davis et al., 2001).
  • proliferating cells e.g., hair, intestinal, blood and progenitor cells
  • the following cancers may be treated with compounds of the present invention: brain tumors such as acoustic neuroma, astrocytomas such as pilocytic astrocytomas, fibrillar astrocytoma, protoplasmic astrocytoma, gemocytic astrocytoma, anaplastic astrocytoma and glioblastoma, brain lymphoma, brain metastasis, pituitary tumor such as prolactinoma, HGH (human growth hormone) producing tumor and ACTH producing tumor (adrenocorticotropic hormone), craniopharyngioma,
  • astrocytomas such as pilocytic astrocytomas, fibrillar astrocytoma, protoplasmic astrocytoma, gemocytic astrocytoma, anaplastic astrocytoma and glioblastoma
  • brain lymphoma brain metastasis
  • pituitary tumor such as prolactinoma, HGH (
  • Nerve tumors such as tumors of the autonomic nervous system such as neuroblastoma sympathicum, ganglioneuroma, paraganglioma (pheochromocytoma, chromaffinoma) and carotid tumor, peripheral nervous system tumors such as amputation neuroma, neurofibroma, neuroma (neurilemmoma, schwannoma) and malignant schwannoma, and Tumors on the central nervous system as brain and spinal cord tumors; Colon cancer such as rectal cancer, colon carcinoma, anal carcinoma, small intestinal tumors and duodenal tumors; Eyelid tumors such as basal cell carcinoma or basal cell carcinoma; Pancreatic cancer or pancreatic carcinoma; Bladder cancer or bladder carcinoma; Lung cancer (bronchial carcinoma) such as small cell lung carcinoma (oat cell carcinoma) and non-small cell lung carcinoma such as squamous cell
  • Endometrial carcinoma or corpus carcinoma CUP syndrome (Cancer of Unknown Primary); Ovarian cancer or ovarian carcinoma such as mucinous, endometrial or serous cancer; Gallbladder cancer; Bile duct cancer such as Klatskin's tumor; Testicular cancer such as seminomas and non-seminomas; Lymphoma (lymphosarcoma) such as malignant lymphoma, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma (NHL) such as chronic lymphocytic leukemia, hairline leukemia, immunocytoma, plasmocytoma (multiple myeloma), immunoblastoma, Burkitt's lymphoma, T-zone mycosis fungoides , large cell anaplastic lymphoblastoma and lymphoblastoma; Throat cancer such as vocal cord tumors, supraglottic, glottic and subglottic laryngeal tumors; Bone cancer
  • novel compounds may also be used, if appropriate, in combination with other state-of-art compounds, such as other anti-tumor substances, cytotoxic substances, cell proliferation inhibitors, anti-angiogenic substances, steroids, or for the prevention, short-term or long-term treatment of the abovementioned diseases Antibodies can be used.
  • other state-of-art compounds such as other anti-tumor substances, cytotoxic substances, cell proliferation inhibitors, anti-angiogenic substances, steroids, or for the prevention, short-term or long-term treatment of the abovementioned diseases
  • Antibodies can be used.
  • Chemotherapeutics which may be administered in combination with the compounds of the present invention include, but are not limited to, hormones, hormone analogs and antihormones (eg tamoxifen, toremifene, raloxifene, fulvestrant, megestrol acetate, flutamide, nilutamide, bicalutamide, aminoglutethimide, cyproterone acetate, finasteride, Buserelin acetate, fludrocortinson, fluoxymesterone, medroxyprogesterone, octreotide), aromatase inhibitors (eg, anastrozole, letrozole, liarozole, vorozole, exemestane, atamestane,), LHRH agonists and antagonists (eg, gosereli
  • goserelin eg, tamoxifen, toremifene, raloxifene, fulvestrant, me
  • anthracyclines such as doxorubicin, daunorubicin, epirubicin and idarubicin, mitomycin-C, bleomycin, dactinomycin, plicamycin, streptozocin
  • Platinum derivatives eg cisplatin, oxaliplatin, carboplatin
  • Alkylating agents eg estramustine, meclorethamine, melphalan, chlorambucil, busulphan, dacarbazine, cyclophosphamide, ifosfamide, temozolomide, nitrosoureas such as
  • Carmustin and Lomustin, Thiotepa); antimitotic agents e.g., vinca alkaloids such as vinblastine, vindesine, vinorelbine and vincristine; and taxanes such as paclitaxel, docetaxel
  • Topoisomerase inhibitors eg, epipodophyllotoxins such as etoposide and etopophos, teniposide, amsacrine, topotecan, irinotecan, mitoxantrone
  • various chemotherapeutics such as amifostine, anagrelide, clodronate, filgrastine, interferon alpha, leucovorin, rituximab, procarbazine, levamisole, mesna, mitotane, pamidronate and porfimer.
  • Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, in particular solutions for injection (s.c., i.V., i.m.) and infusion juices,
  • Emulsions or dispersible powders In this case, the proportion of the pharmaceutically active compound (s) in each case in the range of 0.1 to 90 wt .-%, preferably 0.5 to 50 wt .-% of the total composition, that is, in amounts which are sufficient to those below reach the specified dosage range.
  • the said doses may, if necessary, be given several times a day.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants, such as
  • Magnesium stearate or talc, and / or agents for obtaining the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate are obtained.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • dragees can be prepared by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example Kollidon or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • the dragee wrapper to achieve a depot effect of several layers, wherein the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. You can also use suspension aids or
  • Thickening agents such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Injection and infusion solutions are prepared in a conventional manner, e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, where, for example, when using water as the diluent, organic solvents are optionally used as the solvent or auxiliary solvent can be prepared, manufactured and filled into injection vials or ampoules or infusion bottles.
  • isotonic agents e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, where, for example, when using water as the diluent, organic solvents are optionally used as the solvent or auxiliary solvent can be prepared,
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • auxiliaries for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (eg petroleum fractions), oils of vegetable origin (eg peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (eg ethanol or Glycerol), excipients such as natural minerals (eg kaolins, clays, talc, chalk) synthetic minerals (eg fumed silica and silicates), sugars (eg, cane, milk and dextrose) emulsifiers (eg lignin, liquors, methylcellulose, starch and Polyvinylpyrrolidone) and lubricants (eg, magnesium stearate, talc, stearic acid, and sodium lauryl sulfate).
  • paraffins eg petroleum fractions
  • oils of vegetable origin eg peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols eg ethanol or Glycerol
  • excipients such as natural minerals (eg kaolins, clays, talc,
  • the application is carried out in a customary manner, preferably orally or transdermally, particularly preferably orally.
  • the tablets may also contain additives other than those mentioned.
  • Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various adjuvants such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
  • lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
  • the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
  • solutions of the active ingredients may be employed using suitable liquid carrier materials.
  • the dosage for intravenous use is 1 - 1000 mg per hour, preferably between 5 - 500 mg per hour.
  • the finely ground active ingredient, lactose and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is sieved, then with a solution of
  • the finely ground active ingredient, a portion of the corn starch, lactose, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture sieved and processed with the remainder of the corn starch and water to a granulate which is dried and sieved.
  • the active ingredient is dissolved in water at its own pH or optionally at pH 5.5-6.5 and treated with sodium chloride as isotonan.
  • the resulting solution is filtered pyrogen-free and the filtrate filled under aseptic conditions in ampoules, which are then sterilized and sealed.
  • the vials contain 5 mg, 25 mg and 50 mg active ingredient.

Abstract

Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin R<SUP>2</SUP> bis R<SUP>5</SUP> und X wie in Anspruch 1definiert sind, welche zur Behandlung von Krankheiten, die durch exzessive oder anomale Zellproliferation charakterisiert sind, geeignet sind, sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels mit den vorstehend genannten Eigenschaften.

Description

α-Carboline als CDK-I Inhibitoren
Die vorliegende Erfindung betrifft neue α-Carboline der allgemeinen Formel (1)
wobei die Reste R2 bis R5 und X die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Isomere, Verfahren zur Herstellung dieser α-Carboline sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
Hintergrund der Erfindung Cyclin-abhängige Kinase (CDK) Inhibitoren spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulation des Durchlaufens eukaryotischer Zellen durch den Zellzyklus. Durch Assoziation mit regulatorischen Untereinheiten, den Cyclinen, und durch entsprechende Phosphorylierung werden Cyclin-abhängige Kinasen aktiviert. Interaktion mit CDK Inhibitoren hemmt die Aktivität der CDKs und führt zu Zellzyklus Arrest bei dem entsprechenden "Checkpoint" im Zellzyklus und zu programmiertem Zelltod. Ein besonders geeignetes Zielmolekül zur Entwicklung von Substanzen in der Krebstherapie ist der CDKl Rezeptor. Dieses Protein kontrolliert den letzten Checkpoint im Zellzyklus zwischen G2 und M Phase. Intervention mit dem CDKl/Cyclin B Komplex durch inhibitorische Substanzen führt zu Arretierung der proliferierenden Zellen in der G2 Phase und schließlich zum Zelltod.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Wirkstoffe aufzuzeigen, welche zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Krankheiten, die durch exzessive oder anomale Zellpro liferation charakterisiert sind, eingesetzt werden können. Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin die Reste R2 bis R5 und X die nachstehend genannten Bedeutungen haben, als Inhibitoren spezifischer Zellzykluskinasen wirken. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Aktivität spezifischer Zellzykluskinasen in Zusammenhang stehen und durch exzessive oder anomale Zellpro liferation charakterisiert sind, verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
worin
X gleich O, NR1 oder CHR1, und
R1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-3Alkyl und
C1-3Haloalkyl, und R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Ra, Rb und Ra substituiert mit einem oder mehreren, gleich oder verschiedenen Rb und/oder Rc und
R4 -NRcRc oder ein Rest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R6, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6Alkyl, C3-10Cycloalkyl, 3-8 gliedriges Heterocyclyl, C6-14Aryl und 5-15 gliedriges Heteroaryl, und
R5 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-3Alkyl und
C1-3Haloalkyl, und
R6 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ra, Rb und Ra substituiert mit einem oder mehreren, gleich oder verschiedenen Rb und/oder Rc, und jedes Ra unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6Alkyl,
C3-10Cycloalkyl, C4-16Cycloalkylalkyl, C6-10Aryl, C7-16Arylalkyl, 2-6 gliedriges Heteroalkyl, 3-8 gliedriges Heterocyclyl, 4-14 gliedriges Heterocyclylalkyl, 5-10 gliedriges Heteroaryl und 6-16 gliedriges Heteroarylalkyl, und jedes Rb ein geeigneter Rest und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus =O, -ORd, C1-3Haloalkyloxy, -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc, Halogen, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd,
-S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(S)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(O)NRdORd, -C(O)N(Rd)NRcRc, -CN(Rd)NRcRc, -CN(OH)Rd, -CN(OH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -OCN(Rd)NRcRc, -N(Rd)C(O)Rd, -N(Rd)C(S)Rd, -N(Rd)S(O)2Rd, -N(Rd)C(O)ORd, -N(Rd)C(O)NRcRc, und -N(Rd)C(NRd)NRcRc, und jedes Rc unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleich oder verschiedenen Rd und/oder Re substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6Alkyl, C3-10Cycloalkyl, C4-16Cycloalkylalkyl, C6-10Aryl, C7-16Arylalkyl, 2-6 gliedriges Heteroalkyl, 3-8 gliedriges Heterocyclyl, 4-14 gliedriges Heterocyclylalkyl, 5-10 gliedriges Heteroaryl und 6-16 gliedriges Heteroarylalkyl; und jedes Rd unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleich oder verschiedenen Re und/oder Rf substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6Alkyl, C3-10Cycloalkyl, C4-16Cycloalkylalkyl, C6-10Aryl, C7-16Arylalkyl, 2-6 gliedriges Heteroalkyl, 3-8 gliedriges Heterocyclyl, 4-14 gliedriges Heterocyclylalkyl, 5-10 gliedriges Heteroaryl und 6-16 gliedriges Heteroarylalkyl; jedes Re ein geeigneter Rest und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus =O, -OR8, C1-3Haloalkyloxy, -OCF3, =S, -SR8, =NR8, =NOR8, -NRfRf, Halogen, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2OR8, -S(O)NRfRf, -S(O)2NRfRf, -OS(O)R8, -OS(O)2R8, -OS(O)2OR8, -OS(O)2NRfRf, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NRfRf, -CN(R8)NRfRf, -CN(OH)R8,
-C(NOH)NRfRf, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -OC(O)NRfRf, -OCN(R8)NRfRf, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(S)R8, -N(R8)S(O)2R8, -N(R8)C(O)OR8, -N(R8)C(O)NRfRf, und -N(R8)C(NR8)NRfRf, und jedes Rf unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleich oder verschiedenen R8 substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6Alkyl, C3-10Cycloalkyl, C4-16Cycloalkylalkyl, C6-10Aryl, C7-16Arylalkyl, 2-6 gliedriges Heteroalkyl, 3-8 gliedriges Heterocyclyl, 4-14 gliedriges Heterocyclylalkyl, 5-10 gliedriges Heteroaryl und 6-16 gliedriges Heteroarylalkyl, und jedes Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6Alkyl, C3-10Cycloalkyl, C4-16Cycloalkylalkyl, C6-10Aryl, C7-16Arylalkyl, 2-6 gliedriges Heteroalkyl, 3-8 gliedriges Heterocyclyl, 4-14 gliedriges Heterocyclylalkyl, 5-10 gliedriges Heteroaryl und 6-16 gliedriges Heteroarylalkyl bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch verträglichen Salze.
Ein Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R2 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-10Cycloalkyl, 3-8 gliedriges Heterocyclyl, C6-14Aryl und 5-10 gliedriges Heteroaryl bedeutet.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R2 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Pyridyl bedeutet.
Ein Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R3 Phenyl bedeutet.
Ein Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6Alkyl, C6-14Aryl, 3-8 gliedriges Heterocyclyl und 5-10 gliedriges Heteroaryl bedeutet.
Ein Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Isoxazolyl,Thienyl und Imidazolyl bedeutet.
Ein Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1), oder deren pharmakologisch verträglichen Salze, zur Verwendung als Arzneimittel. Ein Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), oder deren pharmakologisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels mit antiproliferativer Wirkung.
Ein Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (1), oder deren pharmakologisch verträglichen Salze, gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Ein Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs, Infektionen, Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen.
Ein Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Präperation umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) und mindestens eine weitere zytostatische oder zytotoxische, von Formel (1) verschiedene Wirksubstanz, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch verträglichen Salze.
Definitionen
Wie hierin verwendet treffen folgenden Definitionen zu, falls nicht anders beschrieben.
Unter Alkyl-Substitutenten sind jeweils gesättigte, ungesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste (Alkylrest) zu verstehen und umfasst sowohl gesättigte Alkylreste als auch ungesättigte Alkenyl- und Alkinylreste. Alkenyl- Substituenten sind jeweils geradkettige oder verzweigte, ungesättigte Alkylreste, die mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Unter Alkinyl-Substituenten sind jeweils geradkettige oder verzweigte, ungesättigte Alkylreste, die mindestens eine Dreifachbindung aufweisen, zu verstehen. Heteroalkyl repräsentiert geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoff- ketten, die durch 1 bis 3 Heteroatome unterbrochen sind, wobei jedes der verfugbaren Kohlenstoff- und Stickstoffatome in der Heteroalkylkette gegebenenfalls jeweils unabhängig voneinander substituiert sein kann und die Heteroatome jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus O, N und S (z. B.
Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl, Diethylaminomethyl, Diethylaminoethyl, Diethylaminopropyl, 2-Disopropylaminoethyl, Bis-2- methoxyethylamino, [2-(Dimethylamino-ethyl)-ethyl-amino]-methyl, 3-[2- (Dimethylamino-ethyl)-ethyl-amino]-propyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3- Hydroxypropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl).
Halogenalkyl bezieht sich auf Alkylreste, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind. Halogenalkyl umfasst sowohl gesättigte Alkylreste als auch ungesättigte Alkenyl- und Alkinylreste, wie beispielsweise -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF35-CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -CJ=CH2, -C≡C-CF3, -CHFCH2CH3 und -CHFCH2CF3. Halogen bezieht sich auf Fluor-, Chlor-, Brom- und/oder Jodatome.
Unter Cycloalkyl ist ein mono- oder bizyklischer Ring zu verstehen, wobei das Ringsystem ein gesättigter Ring aber auch ein ungesättigter, nicht-aromatischer Ring sein kann, welcher gegebenenfalls auch Doppelbindungen enthalten kann, wie zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclopropenyl, Cyclobutyl, Cyclobutenyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Norbornyl und Norbornenyl.
Aryl bezieht sich auf monozyklische oder polyzyklische Ringe mit 6 - 14 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Anthracen und Phenanthren.
Unter Heteroaryl sind mono- oder polyzyklische Ringe zu verstehen, welche anstelle eines oder mehrere Kohlenstoffatome ein oder mehrere, gleich oder verschiedene Heteroatome enthalten, wie z.B. Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome. Beispielsweise genannt seien Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Beispiele für bizyklische Heteroarylreste sind Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Isoquinolinyl, Quinolinyl, Quinoxalinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Quinazolinyl und Benzotriazinyl, Indolizinyl,
Oxazolopyridinyl, Imidazopyridinyl, Naphthyridinyl, Indolinyl, Isochromanyl, Chromanyl, Tetrahydroisochinolinyl, Isoindolinyl, Isobenzotetrahydrofuranyl, Isobenzotetrahydrothienyl, Isobenzothienyl, Benzoxazolyl, Pyridopyridinyl, Benzotetrahydrofuranyl, Benzotetrahydrothienyl, Purinyl, Benzodioxolyl, Triazinyl, Phenoxazinyl, Phenothiazinyl, Pteridinyl, Benzothiazolyl, Imidazopyridinyl, Imidazothiazolyl, Dihydrobenzisoxazinyl, Benzisoxazinyl, Benzoxazinyl, Dihydrobenzisothiazinyl, Benzopyranyl, Benzothiopyranyl, Coumarinyl, Isocoumarinyl, Chromonyl, Chromanonyl, Pyridinyl-N-oxid Tetrahydroquinolinyl, Dihydroquinolinyl, Dihydroquinolinonyl, Dihydroisoquinolinonyl, Dihydrocoumarinyl, Dihydro isocoumarinyl, Isoindolinonyl, Benzodioxanyl, Benzoxazolinonyl, Pyrrolyl-N- oxid, Pyrimidinyl-N-oxid, Pyridazinyl-N-oxid, Pyrazinyl-N-oxid, Quinolinyl-N-oxid, Indolyl-N-oxid, Indolinyl-N-oxid, Isoquinolyl-N-oxid, Quinazolinyl-N-oxid, Quinoxalinyl- N-oxid, Phthalazinyl-N-oxid, Imidazolyl-N-oxid, Isoxazolyl-N-oxid, Oxazolyl-N-oxid, Thiazolyl-N-oxid, Indolizinyl-N-oxid, Indazolyl-N-oxid, Benzothiazolyl-N-oxid, Benzimidazolyl-N-oxid, Pyrrolyl-N-oxid, Oxadiazolyl-N-oxid, Thiadiazolyl-N-oxid,
Triazolyl-N-oxid, Tetrazolyl-N-oxid, Benzothiopyranyl-S-oxid und Benzothiopyranyl-S,S- dioxid.
Heteroarylalkyl umfasst eine nicht-zyklische Alkylgruppe, in der ein an einem Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom, üblicherweise an einem terminalen C- Atom, durch eine Heteroarylgruppe ersetzt ist.
Heterocyclyl bezieht sich auf 3 - 12 Kohlenstoffatome umfassende gesättigte oder ungesättigte, nicht-aromatische mono- oder polyzyklische Ringe, welche anstelle eines oder mehrere Kohlenstoffatome Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, tragen. Beispiele für solche Heterocylylreste sind Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Homomorpholinyl, Homopiperidinyl, Homopiperazinyl, Homothiomorpholinyl, Thiomorpholinyl-S-oxid, Thiomorpholinyl-S',S'-dioxid, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothienyl, Homothiomorpholinyl-S,S-Dioxid, Oxazolidinonyl, Dihydropyrazolyl, Dihydropyrrolyl, Dihydropyrazinyl, Dihydropyridinyl, Dihydropyrimidinyl, Dihydrofuryl, Dihydropyranyl, Tetrahydrothienyl-S-oxid, Tetrahydrothienyl-S,S-dioxid, Homothiomorpholinyl-S-oxid, 2- Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan, 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]octan, 3,8-Diaza-bicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]heptan, 3,8-Diaza-bicyclo[3.2.1]octan, 3,9-Diaza-bicyclo[4.2.1]nonan und 2,6-Diaza- bicyclo[3.2.2]nonan.
Heterocyclylalkyl bezieht sich auf eine nicht-zyklische Alkylgruppe, in der ein an einem Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom, üblicherweise an einem terminalen C- Atom, durch eine Heterocyclylgruppe ersetzt ist.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang einzuschränken.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach den, im Folgenden beschriebenen Syntheseverfahren erfolgen, wobei die Substituenten der allgemeinen Formeln die zuvor genannten Bedeutungen haben.
Chromatographie
Für die Mitteldruck Chromatographie (MPLC) wird Kieselgel der Firma Millipore (Bezeichnung: Granula Silica Si-60A 35-70μm) oder C-18 RP-Kieselgel der Firma Macherey Nagel (Bezeichnung: Polygoprep 100-50 Cl 8) eingesetzt. Für die Hochdruck Chromatographie (HPLC) werden Säulen der Firma Agilent (Bezeichnung: Zorbax SB-C8, 5 μM, 21.2 x 50 mm) verwendet. Massenspektroskopie / UV-Spcktromctcr
Diese Daten werden mit Hilfe einer HPLC-MS Anlage (high Performance liquid chromatography mit Massendetektor) der Firma Agilent (1100 Serie) erzeugt.
Die Anlage ist so aufgebaut, dass anschließend an die Chromatographie (Säule: Xterra MS Cl 8 2.5μm, 2.1 x 50 mm, Fa. Waters) ein Diodenarray-Detektor (Gl 315B von Fa. Agilent) und ein Massendetektor (1100 Serie LC/MSD Trap / ESI-Mode, Fa. Agilent) in Reihe geschalten sind.
HPLC-Methode 1 (analytisch)
Die Anlage wird mit einem Fluß von 0.6 mL/min betrieben. Für einen Trennvorgang wird ein Gradient innerhalb von 2 min durchlaufen (Gradient Aniang: 90% Wasser und 10%
Acetonitril; Gradient Ende: 10% Wasser und 90% Acetonitril; beiden Lösungsmitteln wird jeweils 0.1% Ameisensäure beigemischt).
HPLC-Methode 2 (analytisch)
Die Anlage wird mit einem Fluß von 0.6 mL/min betrieben. Für einen Trennvorgang wird ein Gradient innerhalb von 3.5 min durchlaufen (Gradient Anfang: 95% Wasser und 5%
Acetonitril; Gradient Ende: 5% Wasser und 95% Acetonitril; beiden Lösungsmitteln wird jeweils 0.1% Ameisensäure beigemischt).
Verwendete Abkürzungen bzw. beziehungsweise
CH2Cl2 Methylenchlorid
DMA Dimethylacetamid
DMF iV,N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
Et2O Diethylether
EtOAc Ethylacetat h Stunde(n)
H2O2 Wasserstoffperoxid
HPLC Hochdurchsatzflüssigchromatographie iPrOH Propan-2-ol
IPr2O Diisopropylether LiOH Lithiumhydroxid
M Molar min Minute(n) mL Milliliter
MS Massenspektrometrie
N Normal
NaHCO3 Natriumhydrogencarbonat
NaOH Natriumhydroxid
Na2SO4 Natriumsulfat
Pd(OAc)2 Palladiumacetat
RP Reversed Phase
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit tert tertiär
TBTU O-(Benzotriazol- 1 -y\)-N,N,N', iV'-tetramethyluroniumtetrafluorborat
THF Tetrahydroiuran
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt, kommerziell erhältlich oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
1.1) 4-Nitro-2-(arylethenyl)benzenaminen - Allgemeine Arbeits Vorschrift A (AAV A)
2-Brom-4-nitrobenzenamin (Ando, W.; Tsumaki, H. Synthesis 1982, 10, 263-264), Vinylaromat oder Acrylnitril (1.1 - 2 Äquivalente), Pd(OAc)2 (0.01 - 0.05 Äquivalente) und Tri-o-tolylphosphin (0.03 - 0.05 Äquivalente) werden in Gegenwart einer Base (Triethylamin, Cyclohexylmethylamin oder N-Ethyldiisopropylamin; 1.8 Äquivalente) unter Argon in wasserfreiem DMF, Toluol oder Acetonitril (2.5 - 5 mL/g 2-Brom-4- nitrobenzenamin) 5 - 12 h unter Rückfluss gerührt. Gegebenenfalls werden bei stagnierendem Umsatz erneut Pd(OAc)2 und Tri-o-tolylphosphin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in EtOAc (1 L) aufgenommen, über Celite filtriert, mit 1 N NaOH und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert, wodurch das Produkt als Feststoff erhalten wird.
Folgende Zwischenverbindungen werden ebenfalls nach der AAV A hergestellt.
ILl) 4-Nitro-2-[2-arylethenyl]-N-(triphenylphosphoranyliden)-benzenainin (AAV B)
Zu einer Lösung von Triphenylphosphin (1.1 Äquivalente) in wasserfreiem THF (5 - 15 mL/g Amin) wird unter Argon Azodicarbonsäurediisopropyl- oder -diethylester (1.1 Äquivalente) bei 0 °C zugetropft und 1 h gerührt. Die Aminkomponente in wasserfreiem THF (1-3 mL/g Amin) wird zugesetzt und 2 - 5 h bei RT gerührt. Das Reaktions- gemisch wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und aus EtOAc fraktioniert kristallisiert.
Weiters werden folgende Zwischenverbindungen nach der AAV B oder in Analogie dazu hergestellt.
Ringschluß zu 3,4-Biaryl-α-Carbolinderivaten (AAV C)
Methode 1
Zu einer Mischung aus Zimtsäurederivat oder Fumarsäurederivat und Triethylamin (1 Äquivalent) in wasserfreiem Toluol (10 - 50 mL/g Zimtsäurederivat) wird unter Argon
Phosphorsäurediphenylesterazid (1 Äquivalent) zugetropft und 12 h bei RT gerührt.
Danach wird auf Siedetemperatur erhitzt und 3 h gerührt. Man gibt das Iminophosphoran
(0.8 Äquivalente) fest zu, rührt weitere 4 h und leitet dann bei dieser Temperatur 12 h Luft durch das Reaktionsgemisch. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit, in CH2CI2 aufgenommen, mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), über Kieselgel filtriert und am Rotationsverdampfer stark eingeengt. Der Rückstand wird bei - 4 °C fraktioniert aus EtOAc kristallisiert oder chromatographisch gereinigt. Methode 2
Zu einer Lösung des substituierten Zimtsäurechlorids in wasserfreiem Toluol (15 - 30 mL/g Zimtsäurechlorid) wird bei 5 °C ein Gemisch aus Natriumazid (1 Äquivalent) und Tetrabutylammoniumchlorid (0.1 Äquivalente) in Wasser (15 - 25 mL/g Natriumazid) zugetropft und 40 - 90 min bei 15 - 40 °C gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und bei 100 °C bis zum Ende der Gasentwicklung gerührt. Man gibt das Iminophosphoran (0.8 Äquivalente) fest zu, rührt weitere 4 h und leitet dann bei dieser Temperatur 12 h Luft durch das Reaktionsgemisch. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit, in CH2Cl2 aufgenommen, mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), über Kieselgel filtriert und am Rotationsverdampfer stark eingeengt. Der Rückstand wird bei - 4 °C fraktioniert aus EtOAc kristallisiert oder chromatographisch gereinigt.
Folgende Ringschlußreaktionen werden nach der AAV C durchgeführt.
Esterspaltung an Carbolinderivaten (AAV D)
Zu einer Lösung des Carbolinesters in DMF, THF, Methanol oder einem Gemisch aus den genannten Lösungsmitteln (10 - 60 mL/g Ester) wird 1 N wässrige LiOH-Lösung (10 Äquivalente) bei RT zugegeben und 12 - 48 h gerührt. Man verdünnt gegebenenfalls mit 1 N LiOH, wäscht mit Et2O oder EtOAc, säuert die wässrige Phase mit 2 N HCl an und gewinnt die ausfallende Carbonsäure durch Extraktion oder Filtration.
Folgende Zwischenverbindungen werden nach der AAV D oder analog dazu hergestellt.
Säureabbau (AAV E)
Zu einer Suspension oder Lösung der Carbolincarbonsäure in DMF (15 - 30 mL/g Edukt) werden Triethylamin und Phosphorsäurediphenylesterazid (jeweils 1.5 Äquivalente) zugegeben und 12 - 24 h bei RT gerührt. Man versetzt mit Wasser (0.6 mL/mL DMF) und rührt 1 - 5 h bei 100 °C. Nach beendeter Umsetzung wird mit Wasser verdünnt und das Produkt durch Extraktion oder Filtration gewonnen.
Folgende Zwischenverbindungen werden nach der AAV E oder analog dazu hergestellt.
Formylierung von Carbolinamincn (AAV F)
Ameisensäure (10 mL/g Edukt) und Essigsäureanhydrid (2 - 5 Äquivalente) werden 1 - 5 h bei 10 - 50 °C gerührt und mit wasserfreiem THF (20 - 30 mL/1 g Edukt) verdünnt. Danach wird das Amin portionsweise über einen Zeitraum von 10 min zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Das Produkt wird entweder durch Ausfallen mit tertt-Butylmethylether oder durch Extraktion gewonnen und gegebenenfalls chromatographisch gereinigt.
Folgende Zwischenverbindungen werden nach der AAV F hergestellt.
Reduktion zu N-Mcthylcarbolinamincn (AAV G)
Zu einer Lösung der Ausgangsverbindung in wasserfreiem THF (10 - 50 mL) wird Boran- Dimethylsulfid-Komplex oder Boran-THF-Komplex (2 - 20 Äquivalente) bei RT zugetropft und 2 - 10 h bei RT gerührt. Danach wird gegebenenfalls zusätzlicher Boran- Komplex zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Aufarbeitung nach Methode 1
Tetramethylethylendiamin (10 - 50 Äquivalente) wird zugesetzt und 48 h bei RT gerührt. Man gibt verdünnte NaHCO3 -Lösung zu, die wässrige Phase wird erschöpfend mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit NaHCO3, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird gegebenenfalls chromatographisch gereinigt. Aufarbeitung nach Methode 2
Man stellt mit 2 N HCl einen pH- Wert von etwa 1 ein und rührt 2 h bei RT, neutralisiert danach mit 1 N NaOH, isoliert das Produkt durch Extraktion mit CH2CI2 und reinigt gegebenenfalls chromatographisch. Folgende Zwischenverbindungen werden nach der AAV G hergestellt.
Amidbildung (AAV H)
Methode 1 ausgehend von Säurechloriden oder Anhydriden
Zu einer Lösung des primären oder sekundären Amins in wasserfreiem CH2CI2
(10 - 100 mL/g Edukt) werden nacheinander das Säurechlorid bzw. Anhydrid (1.1 - 5
Äquivalente) in Substanz oder als Lösung in wasserfreiem CH2CI2 und danach Pyridin (3
50 Äquivalente) zugegeben und 1 - 12 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit
CH2CI2 verdünnt, mit Wasser, gesättigter Ammoniumchloridlösung, gesättigter NaHCO3-
Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, am
Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und gegebenenfalls chromatographisch gereinigt.
Methode 2 ausgehend von Carbonsäuren unter Verwendung von TBTU
Eine Lösung von Amin, Carbonsäure (1 Äquivalent), TBTU (1.2 Äquivalente) und einer
Base (Triethylamin, Pyridin oder N-Ethyldiisopropylamin; 1 - 5 Äquivalente) in wasserfreiem DMF (10 - 20 mL/g Amin) werden 2 - 15 h bei RT gerührt. Gegebenenfalls werden Carbonsäure und TBTU nachdosiert. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in CH2CI2 aufgenommen, mit Wasser, gesättigter Ammoniumchloridlösung, gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und gegebenenfalls chromatographisch gereinigt.
Folgende Zwischenverbindungen werden nach der AAV H hergestellt.
Die Herstellung von gegebenenfalls am Stickstoffatom substituierten Sulfonamiden wird analog zur AAV H oder AAV J vorgenommen.
Reduktion von Nitrocarbolindcrivatcn zu den entsprechenden Aminen (AAV I)
Ein Gemisch aus Nitroverbindung und Palladium auf Aktivkohle (5% oder 10%) beziehungsweise Raney-Nickel (5 - 25 mg/g Nitroverbindung) in Methanol, THF, 50% Methanol in THF oder DMF wird bei einem Wasserstoffdruck von 3 - 10 bar bei einer Temperatur zwischen 15 - 60 °C über einen Zeitraum von 3 - 48 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wird mit Stickstoff entgast und der Katalysator über Celite abfiltriert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand gegebenenfalls chromatographisch gereinigt.
Folgende Zwischenverbindungen werden nach der AAV I hergestellt.
Sulfonamidbildung (AAV F)
Zu einer Mischung aus Amin und Sulfonsäurechlorid (1 - 5 Äquivalente) in wasserfreiem CH2CI2 (10 - 50 mL/g Amin) wird bei 0 °C unter Argon wasserfreies Pyridin, Triethylamin oder N-Ethyldiisopropylamin (3 - 15 Äquivalente) zugegeben und 2 bis 24 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wässriger Ammoniumchloridlösung, gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird durch Kristallisation oder säulenchromatographisch gereinigt.
Folgende Zwischenverbindungen werden nach der AAV J hergestellt.
Die Einführung einer Methylgruppe in Carbolin-6-amine wird durch Formylierung und nachfolgende Reduktion gemäß den AAV F und G durchgeführt.
Folgende Zwischenverbindungen werden durch Formylierung beziehungsweise nachfolgende Reduktion gemäß den AAV F und G hergestellt.
N-Alkylierung von Sulfonamiden (AAV K)
Zu einer Lösung des Sulfonamids in wasserfreiem DMF (10 - 30 mL/g Edukt) werden nacheinander frisch vermahlenes Kaliumcarbonat (wasserfrei, 1 - 4 Äquivalente) und das Alkylierungsmittel (Methyliodid beziehungsweise Dimethylsulfat oder Ethyliodid; 1.1 - 1.5 Äquivalente, als 10%ige Lösung in DMF) bei 0 °C zugegeben und 12 - 36 h bei RT gerührt. Man versetzt mit konzentrierter Ammoniaklösung, verdünnt mit CH2CI2, extrahiert die wässrige Phase quantitativ mit CH2CI2, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, gesättigter NaHCO3 -Lösung und gesättigter Kochsalzlösung, trocknet (Na2SO4), filtriert und befreit das Gemisch am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie gereinigt. Folgende Verbindungen werden gemäß der AAVH hergestellt.
Reaktion von Carbolin-ω-Halogcncarbonsäurc-amidcn und Carbolin-ω- Halogcnsulfonsäurcamidcn mit sekundären Aminen (AAV L)
R1 , R2 = H, Me
Eine Mischung aus Edukt (20 - 200 mg; hergestellt nach der AAV H/Methode 1 für Carbonsäureamide beziehungsweise AAV J für Sulfonamide) und sekundärem Amin (1.5 - 10 Äquivalente) werden in N-Methylpyrrolidinon, DMF oder DMA (10 - 50 μL/mg Edukt) im Mikrowellenreaktor 5 - 20 min bei 150 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt und das Eluat durch Gefriertrocknung vom Lösungsmittel befreit.
Folgende Verbindungen werden gemäß der AAV H hergestellt.
Reduktion von Carbolincarbonsäurcamidcn zu Aminen (AAV M)
Zu einer Lösung des Carbonsäureamids in wasserfreiem THF (10 - 50 mL/g Edukt) wird Lithiumaluminiumhydrid (3 - 7 Äquivalente) bei 0 °C zugegeben und 2 - 24 h bei RT gerührt. Bei stagnierendem Umsatz wird bei Siedetemperatur weitergerührt. Man hydrolysiert mit Wasser in THF (50%), bis ein Niederschlag entsteht, der durch Filtration abgetrennt und mit Methanol ausgekocht wird. Die vereinigten organischen Phasen werden am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt und das Eluat durch Gefriertrocknung vom Lösungsmittel befreit.
Folgende Verbindungen werden gemäß der AAV M hergestellt.
Beispiele 1 - 173
Die Substanzen werden gemäß den AAV A - M hergestellt.
Schema I
Herstellung von 4-Amino-3-(arylcthcnyl)-bcnzcncarbonsäurcmcthylcstcrn (AAV N)
4-Amino-3-brombenzencarbonsäuremethylester (Costa et al., Heterocycles 1991, 32, 2343- 2355) oder 4-Amino-3-iodbenzencarbonsäuremethylester (Spivey et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 5, 1843-1851.) (1.1 - 2 Äquivalente), Pd(OAc)2 (0.01 - 0.05 Äquivalente) und Tri-o-tolylphosphin (0.03 - 0.05 Äquivalente) werden in Gegenwart einer Base (Triethylamin, Cyclohexylmethylamin oder N-Ethyldiisopropylamin; 1.8 Äquivalente) unter Argon in wasserfreiem DMF, Toluol oder Acetonitril (2.5 - 5 mL/1 g 2-Brom-4- nitrobenzenamin) 5 - 12 h unter Rückfluß gerührt. Gegebenenfalls werden bei stagnierendem Umsatz erneut Pd(OAc)2 und Tri-o-tolylphosphin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in EtOAc aufgenommen, über Celite filtriert, mit 1 N NaOH und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert, wodurch das Produkt als Feststoff erhalten wird.
Folgende Zwischenverbindungen werden nach der AAV N hergestellt.
Herstellung von 2-(2-Arylcthcnyl)-4-triphcnyl-phosphoranylidcnaminobcnzcn- carbonsäurcmcthylcstcrn (AAV O) Methode 1
Zu einer Lösung von Triphenylphosphin (1.1 Äquivalente) in wasserfreiem THF (5 - 15 mL/g Amin) wird unter Argon Azodicarbonsäurediisopropyl- oder -diethylester (1.1 Äquivalente) bei O °C zugetropft und 1 h gerührt. Die Aminkomponente in wasserfreiem THF (1 - 3 mL/g Amin) wird zugesetzt und 2 - 5 h bei RT gerührt. Das Reaktions- gemisch wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und aus EtOAc fraktioniert kristallisiert oder chromatographisch gereinigt. Methode 2
Die Aminkomponente wird zu einem Gemisch aus Triphenylphosphindibromid (1 Äquivalent) und Triethylamin (2 Äquivalente) in wasserfreiem Toluol (15 - 25 mL/g Amin) unter Argon zugegeben und 16 - 36 h bei RT gerührt. Gegebenenfalls werden bei stagnierender Reaktion Triphenylphosphindibromid und Triethylamin nachdosiert. Die Lösung wird mit EtOAc verdünnt (5 mL/100 mL Toluol) und mit basischem Aluminiumoxid gerührt. Man filtriert über basisches Aluminiumoxid und entfernt das Lösungsmittel am Rotations Verdampfer. Das ölige Rohprodukt wird mehrfach bei 55 °C mit Cyclohexan gewaschen und abschließend unter Cyclohexan kristallisiert.
Folgende Zwischenverbindungen werden nach der AAV O hergestellt.
Ringschluß zu 3,4-Biaryl-α-Carbolinderivaten (AAV P)
Methode 1
Zu einer Mischung aus Zimtsäurederivat und Triethylamin (1 Äquivalent) in wasserfreiem Toluol (10 - 50 mL/g Zimtsäurederivat) wird unter Argon Phosphorsäurediphenylesterazid (1 Äquivalent) zugetropft und 12 h bei RT gerührt. Danach wird auf Siedetemperatur erhitzt und 3 h gerührt. Man gibt das Iminophosphoran (0.8 Äquivalente) fest zu, rührt weitere 4 h und leitet dann bei dieser Temperatur 12 h Luft durch das Reaktionsgemisch. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit, in CH2CI2 aufgenommen, mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), über Kieselgel filtriert und am Rotationsverdampfer stark eingeengt. Der Rückstand wird bei - 4 °C fraktioniert aus EtOAc kristallisiert oder chromatographisch gereinigt. Methode 2
Zu einer Lösung des substituierten Zimtsäurechlorids in wasserfreiem Toluol (15 - 30 mL/1 g Zimtsäurechlorid) wird bei 5 °C ein Gemisch aus Natriumazid (1 Äquivalent) und Tetrabutylammoniumchlorid (0.1 Äquivalente) in Wasser (15 - 25 mL/g Natriumazid) zugetropft und 40 - 90 min bei 15 - 40 °C gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und bei 100 °C bis zum Ende der Gasentwicklung gerührt. Man gibt das Iminophosphoran (0.8 Äquivalente) fest zu, rührt 4 h und leitet dann bei dieser Temperatur 12 h Luft durch das Reaktionsgemisch. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit, in CH2Cl2 aufgenommen, mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), über Kieselgel filtriert und am Rotationsverdampfer stark eingeengt. Der Rückstand wird bei - 4 °C fraktioniert aus EtOAc kristallisiert oder chromatographisch gereinigt.
Folgende Zwischenverbindungen werden nach der AAV P hergestellt.
Reduktion von Carbolin-Carbonsäureestern zum Alkohol (AAV Q)
Zu einer Lösung des Carbolinesters in wasserfreiem THF (20 - 40 mL/g Edukt) wird Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) (20% in Toluol; 3 - 5 Äquivalente) bei 0 °C zugegeben und 3 - 12 h bei RT gerührt. Bei stagnierendem Umsatz wird Reduktionsmittel nachdosiert. Man hydrolysiert mit Wasser und 15% NaOH, bis ein Niederschlag entsteht, der durch Filtration abgetrennt und mit Methanol ausgekocht wird. Die vereinigten organischen Phasen werden am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit, in CH2CI2 aufgenommen, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und chromatographisch oder durch Kristallisation gereinigt. Analog dazu kann auch mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden.
Folgende Zwischenverbindungen werden nach der AAV Q hergestellt.
Umsetzung des Alkohols mit Sulfinsäuresalzen zum Sulfon (AAV R)
Methode 1
Zu einer Suspension der Ausgangsverbindung in 3 - 5 N wässriger Salzsäure
(10 - 100 mL/g Edukt) wird Arylsulfinsäure-Natriumsalz (3 - 10 Äquivalente) fest zugegeben und 2 - 12 h bei 100 °C gerührt. Das Produkt wird durch Extraktion oder
Filtration gewonnen und durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt.
Methode 2
Zu einer Suspension der Ausgangsverbindung in Ameisensäure (5 - 20 mL/g Edukt) wird
Arylsulfinsäure-Natriumsalz (3 - 10 Äquivalente) fest zugegeben und 2 - 24 h bei 100 °C gerührt. Die Mischung wird eingeengt, auf Wasser gegossen und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Das Produkt wird durch Extraktion oder Filtration gewonnen und durch
Kristallisation oder Chromatographie gereinigt.
Folgende Zwischenverbindungen werden nach der AAV R hergestellt.
Reduktion von Nitrocarbolindcrivatcn zu den entsprechenden Aminen (AAV S)
Ein Gemisch aus Nitroverbindung und Palladium auf Aktivkohle (5% oder 10%) beziehungsweise Raney-Nickel (5 - 25 mg/g Nitroverbindung) in Methanol, THF, 50% Methanol in THF oder DMF wird bei einem Wasserstoffdruck von 3 bis 10 bar bei einer Temperatur zwischen 15 und 60 °C über einen Zeitraum von 3 - 48 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wird mit Stickstoff entgast und der Katalysator über Celite abfiltriert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand gegebenenfalls chromatographisch gereinigt. Folgende Zwischenverbindungen werden nach der AAV S hergestellt.
Herstellung von Arylsulfonsäurc-4-nitrophcnylcstcrn (AAV T)
Zu einer Lösung des Sulfonsäurechlorids in wasserfreiem CH2CI2 (0.5 - 10 mL/g Sulfonsäurechlorid) werden nacheinander Triethylamin (1 - 2 Äquivalente) und 4-Nitrophenol in wasserfreiem CH2CI2 (2 - 10 mL/g 4-Nitrophenol) bei 0 °C zugegeben und 12 - 48 h bei RT gerührt. Bei stagnierendem Umsatz werden Sulfonsäurechlorid und Base nachdosiert. Aufarbeitungsmethode 1
Der ausgefallene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, das Filtrat stark eingeengt, ausgefallenes Produkt abfiltriert und gegebenenfalls chromatographisch gereinigt. Aufarbeitungsmethode 2 Der ausgefallene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, das Filtrat mit CH2CI2 verdünnt und mit 1 N HCl, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird gegebenenfalls chromatographisch gereinigt.
Folgende Zwischenverbindungen werden nach der AAV T hergestellt.
Reduktion von Nitrocarbolinderivaten (AAV U)
Ein Gemisch aus Nitroverbindung und Palladium auf Aktivkohle (5% oder 10%) in Methanol, THF, 50% Methanol in THF oder DMF wird bei einem Wasserstoffdruck von 3 bis 10 bar bei einer Temperatur zwischen 15 - 60 °C über einen Zeitraum von 3 bis 168 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wird mit Stickstoff entgast und der Katalysator über Celite abfiltriert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand gegebenenfalls chromatographisch gereinigt.
Folgende Zwischenverbindungen werden nach AAV U hergestellt.
Bromierung (AAV V)
Zu einer Lösung des Amins in wasserfreiem DMF (5 - 20 mL/1 g Amin) wird bei -15 bis O °C N-Bromsuccinimid (NBS) (1 - 1.1 Äquivalente) in wasserfreiem DMF (5 - 10 mL/g NBS) langsam zugetropft und 2 - 5 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegossen, 1 - 3 h gerührt und der Niederschlag durch Filtration gewonnen. Falls kein Kristallisat erhalten wird, wird das Produkt durch Extraktion isoliert und gegebenenfalls chromatographisch gereinigt.
Folgende Zwischenverbindungen werden nach AAV I hergestellt.
Aryl-[4-amino-3-(arylethenyl)phenyl]sulfonsäureester werden analog zur AAV N hergestellt.
Aryl- [2-(2-arylcthcnyl] -4-triphcnylphosphor anylidcn-amino)-phcnyl] -phenyl] - sulfonsäureester werden nach der AAV O hergestellt.
Der Ringschluß zu 3,4-Biaryl-α-Carbolinderivaten wird nach der AAV P vorgenommen.
Folgende Zwischenverbindungen werden gemäß der AAV P, Methode 2, hergestellt.
Die Reduktion der Nitrocarbolinderivate zum Amin wird gemäß der AAV S durchgeführt.
Folgende Zwischenverbindungen werden gemäß der AAV S hergestellt.
Formylierung von Carbolinamincn (AAV Wl)
Ameisensäure (10 mL/g Edukt) und Essigsäureanhydrid (2 - 5 Äquivalente) werden 1 - 5 h bei 10 - 50 °C gerührt und mit wasserfreiem THF (20 - 30 mL/g Edukt) verdünnt. Danach wird das Amin portionsweise über einen Zeitraum von 10 min zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Das Produkt wird entweder durch Ausfällen mit tert-Butylmethylether oder durch Extraktion gewonnen und gegebenenfalls chromatographisch gereinigt.
Folgende Zwischenverbindungen werden nach der AAV Wl hergestellt.
Acylierung von Carbolinamincn (AAV W2)
Ein Lösung aus XXXVII.1 (100 mg, 0.2 mol) und Säurechlorid oder Säureanhydrid (0.27 mmol, 1.3 Äquivalente) in 2 mL Pyridin wird 2 - 5 h bei RT gerührt. Es wird mit dem dreifachen Volumen an Wasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt und mit 1 N Salzsäure und Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60 °C getrocknet.
Folgende Zwischenverbindungen werden nach der AAV W2 hergestellt.
Reduktion zu N-Methylcarbolinaminen (AAV X)
Zu einer Lösung der Ausgangsverbindung in wasserfreiem THF (10 - 50 mL) wird Boran- Dimethylsulfid-Komplex oder Boran-THF-Komplex (2 - 20 Äquivalente) bei RT zugetropft und 2 - 10 h bei RT gerührt. Danach wird gegebenenfalls zusätzlicher Boran- Komplex zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Aufarbeitung nach Methode 1
Tetramethylethylendiamin (10 - 50 Äquivalente) wird zugesetzt und 48 h bei RT gerührt. Man gibt verdünnte NaHCO3 -Lösung zu, die wässrige Phase wird erschöpfend mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit NaHCO3, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird gegebenenfalls chromatographisch gereinigt. Aufarbeitung nach Methode 2
Man stellt mit 2 N HCl einen pH- Wert von 1 ein und rührt 2 h bei RT, neutralisiert danach mit 1 N NaOH, isoliert das Produkt durch Extraktion mit CH2CI2 und reinigt gegebenenfalls chromatographisch. Folgende Zwischenverbindungen werden nach der AAV X hergestellt.
Bildung von Carboxamiden und Sulfonamiden (AAV Y)
Methode 1 ausgehend von Säurechloriden oder Anhydriden
Zu einer Lösung des primären oder sekundären Amins in wasserfreiem CH2CI2 (10 - 100 mL/g Edukt) werden nacheinander das Säurechorid bzw. der Anhydrid (1.1 - 5 Äquivalente) in Substanz oder als Lösung in wasserfreiem CH2CI2 und danach eine Base (Triethylamin, Pyridin, N-Ethyldiisopropylamin oder Kaliumcarbonat; 3 - 50 Äquivalente) zugegeben und 1 - 12 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH2CI2 verdünnt, mit Wasser, gesättigter Ammoniumchloridlösung, gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, am
Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt gegebenenfalls chromatographisch gereinigt.
Methode 2 ausgehend von Carbonsäuren unter Verwendung von TBTU
Eine Lösung von Amin, Carbonsäure (1 Äquivalent), TBTU (1.2 Äquivalente) und einer Base (Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin oder Pyridin; 1 - 5 Äquivalente) in wasserfreiem DMF (10 - 20 mL/g Amin) werden 2 - 24 h bei RT gerührt. Gegebenenfalls werden Carbonsäure und TBTU nachdosiert. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in CH2CI2 aufgenommen, mit Wasser, gesättigter Ammoniumchloridlösung, gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt gegebenenfalls chromatographisch gereinigt.
Folgende Zwischenverbindungen werden nach der AAV Y hergestellt.
Reaktion von Carbolin-co-Halogcnsäurcamidcn mit sekundären Aminen (AAV Z)
Eine Mischung aus Edukt (hergestellt nach der AAV L/Methode 1 ; 20 - 200 mg) und sekundärem Amin (1.5 - 10 Äquivalente) werden in N-Methylpyrrolidinon, DMF oder DMA (10 - 50 μL/mg Edukt) im Mikrowellenreaktor 5 - 20 min bei 150 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt und das Eluat durch Gefriertrocknung vom Lösungsmittel befreit. Analog erfolgt die Umsetzung mit Phenolen oder Schwefel-Elektrophilen.
Umsetzung von Carbolinaminen mit Glycylaldehyd-Dimer (AAV AA)
Ein Gemisch aus Amin, Natriumcyanoborhydrid (1.5 Äquivalente), Glycylaldehyd-Dimer (1.5 Äquivalente) und gemahlenem Molsieb (0.4 nM; 700 - 900 mg/mmol Edukt) wird in einem Gemisch aus wasserfreiem Methanol und wasserfreiem DMF (jeweils 3 - 5 mL/g Amin) 18 - 36 h bei RT gerührt. Bei stagnierendem Umsatz werden Natriumcyanoborhydrid und Glycylaldehyd-Dimer nachdosiert. Die Suspension wird mit gesättigter NaHCO3 -Lösung verdünnt und mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organische Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und gegebenenfalls chromatographisch gereinigt.
Die Umsetzung mit Methansulfonsäurechlorid wird nach der AAV Y vorgenommen. Folgende Zwischenverbindungen werden analog hergestellt.
Umsetzung zu aminocthylsubstituicrtcn Aminocarbolincn (AAV AB) Ein Gemisch aus der entsprechenden Ausgangsverbindung und dem sekundären Amin (5 10 Äquivalente) in wasserfreiem DMF (4 - 10 mL/g Edukt) werden bei 60 - 100 °C 4 - 16 h gerührt und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt.
Folgende Verbindungen werden nach der AAV Z hergestellt.
Diazoticrung und Verkochen zum Phenol (AAV AC)
Zu einer Lösung oder Suspension des Amins in Essigsäure (20 - 30 mL/g Amin) wird konzentrierte Schwefelsäure (3.5 Äquivalente) zugegeben und auf 0 °C gekühlt. Eine bei 0 °C gesättigte Lösung von Natriumnitrit (3 Äquivalente) in Wasser wird bei 0 °C zugetropft und 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Überschüssiges Nitrit wird mit Harnstoff zerstört. Man setzt Wasser zu und verkocht das Diazoniumsalz 10 - 16 h bei 100 °C. Das Produkt wird mit Wasser ausgefällt und durch Filtration gewonnen.
Die Umsetzung des Phenols zum Sulfonsäurephenylester wird in Analogie zur AAV Y vorgenommen.
Die Umsetzung halogensubstituierter Sulfonsäurephenylester zu den entsprechenden Aminoderivaten wird nach der AAV Z vorgenommen.
Sonogashira-Kupplung (AAV AD)
Ein Gemisch aus Bromverbindung, Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (0.1 Äquivalente), Kupfer(I)iodid (0.1 Äquivalente), Trimethylsilylacetylen (1.1 Äquivalente), Triphenylphosphin (0.2 Äquivalente) und Diethylamin (15 - 20 Äquivalente) in wasserfreiem DMF (5 - 15 mL/g Bromverbindung) werden im Mikrowellenreaktor unter Argon 25 min bei 125 °C gerührt. Die Mischung wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand chromatographisch gereinigt.
Abspaltung der Trimcthylsilylschutzgruppc (AAV AE)
Eine Lösung des Trimethylsilylacetylenderivats in Methanol (20 - 100 mL/g Edukt) wird mit 1 N Kaliumhydroxid (5 - 50 Äquivalente) versetzt und 24 - 72 h bei 15 - 55 °C gerührt. Das Produkt wird durch Filtration oder Extraktion isoliert und gegebenenfalls chromatographisch gereinigt.
Cycloaddition zum Triazol (AAV AF) Eine Mischung aus Acetylen- und Azidkomponente (1 Äquivalent) in Wasser/tertt-Butanol (jeweils 25 - 50 mL/g Acetylenkomponente) wird mit frisch hergestellter 1 M Natrium-Z,- ascorbatlösung (0.1 Äquivalente) und Kupfer(II)sulfat (0.01 Äquivalente) versetzt und 12 - 24 h bei 70 - 80 °C gerührt. Bei stagnierendem Umsatz werden weiteres Azid, Natrium-Z,- ascorbatlösung und Kupfer(II)sulfat nachdosiert. Das Produkt wird durch Zugabe von Wasser ausgefallt, durch Filtration oder Extraktion isoliert und gegebenenfalls chromatographisch gereinigt.
Die benötigten, literaturbekannten Azide sind nach folgenden Referenzen zugänglich.
Umsetzung von Bromphcnylcarbolincn zu den entsprechenden Carbosäureestern
(AAV AG)
Zu einer Lösung der Bromverbindung in wasserfreiem THF (50 - 100 mL/g Edukt) wird unter Argon bei - 78 °C tert-Butyllithium (4 Äquivalente) zugegeben und 20 min bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird wasserfreies Dimethylcarbonat (2 - 5 Äquivalente) zugegeben und 3 h gerührt. Man versetzt mit Methanol und Wasser und extrahiert erschöpfend mit CH2CI2. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und gegebenenfalls chromatographisch gereinigt.
Esterspaltung an Carbolinderivaten (AAV AH)
Zu einer Lösung des Biarylcarbolinesters in DMF, THF, Methanol oder einem Gemisch aus den genannten Lösungsmitteln (10 - 60 mL/g Ester) wird 1 N wässrige LiOH-Lösung (10 Äquivalente) bei RT zugegeben und 12 - 48 h gerührt. Man verdünnt gegebenenfalls mit 1 N LiOH, wäscht mit Et2O oder EtOAc, säuert die wässrige Phase mit 2 N HCl an, gewinnt die ausfallende Carbonsäure durch Extraktion oder Filtration und reinigt das Rohprodukt gegebenenfalls durch Säulenchromatographie.
Die Umsetzung der Carbonsäuren mit substituierten Aminen zu Amiden beziehungsweise mit substituierten Hydrazinderivaten zu Hydraziden wird nach der AAV L, Methode 2, unter Verwendung von TBTU durchgeführt. Trimethylhydrazin ist nach der Methode von Ankersen et al. (Eur. J. Med. Chem. 2000, 35(5), 487-497) zugänglich. Beispiele 174 - 337 werden gemäß den AAV N - AH hergestellt.
Schema II
Al) 9H-Pyrido[2,3-b]indol (α-Carbolin ) α-Carbolin (Al) wird gemäß Stephenson et al., J. Chem. Soc. C, 1970, 10, 1355 - 1364 hergestellt.
A2) 9H-Pyrido [2,3-b] indol-6-carbonsäuremethylester
Zu einer Suspension von wasserfreiem Aluminiumchlorid (72.4 g, 543 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (1.2 L) wird bei O - 5 °C α-Carbolin (Al) (36.5 g, 217 mmol) zugegeben. Oxalylchlorid (37.3 mL, 434 mmol) wird innerhalb von 40 min bei dieser Temperatur zugetropft und 1 h gerührt. Man gießt langsam auf eine gekühlte Mischung aus wasserfreiem CH2Cl2 (800 mL) und wasserfreiem Methanol (800 mL) und rührt 30 min. Die Mischung wird filtriert und mit Wasser (1 L) gewaschen. Die wässrige Phase wird erschöpfend mit CH2Cl2 extrahiert und der Filterrückstand mit CH2Cl2 ausgerührt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (2 x 500 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (I x 500 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit tertt-Butylmethylether (2 x 50 mL) digeriert, wodurch 9H-Pyrido[2,3-b]indol-6-carbonsäuremethylester (A2) in Form von Kristallen erhalten wird. A3) 9H-Pyrido[2,3-b]indol-6-methanol
Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (9.29 g, 245 mmol) in wasserfreiem THF (600 mL)/wasserfreiem Et2O (900 mL) wird bei 0 - 5 °C 9H-Pyrido[2,3-b]indol-6- carbonsäuremethylester (A2) (27.7 g, 122 mmol) zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Man hydrolysiert mit Wasser in TΗF (50%), bis ein Niederschlag entsteht, der durch Filtration abgetrennt und mit Methanol (5 x 100 mL) ausgekocht wird. Die vereinigten organischen Phasen werden am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und getrocknet (0.01 mbar/20 °C), wodurch 9H-Pyrido[2,3-b]indol-6-methanol (A3) als Kristallisat erhalten wird.
A4) 6-Benzensulfonylinethyl-9H-pyrido [2,3-b] indol
Zu einer Suspension von 9H-Pyrido[2,3-b]indol-6-methanol (A3) (13.0 g, 65.6 mmol) in 3 M HCl (100 mL) wird Benzensulfinsäure Natriumsalz (54.2 g, 328 mmol) zugegeben und 24 h bei 80 °C gerührt. Die Mischung wird mit NaHCO3 neutralisiert und mit EtOAc : THF = 1 : 1 extrahiert (4 x 250 mL). Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung (I x 500 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit iPr2O (2 x 50 mL) digeriert, wodurch 6-Benzensulfonylmethyl-9H-pyrido[2,3-b]indol (A4) als Kristallisat erhalten wird.
A5) 6-(Thiophen-2-sulfonylmethyl)-9H-pyrido[2,3-b]indol
6-(Thiophen-2-sulfonylmethyl)-9H-pyrido[2,3-b]indol wird analog zu A4 aus Thiophen-2- sulfinsäure (Lee, C. et al., Synthesis. 1990, 5, 391 - 397) hergestellt.
A6) 6-Benzensulfonylmethyl-9H-pyrido[2,3-b]indol-l-oxid
Zu einer Suspension von 6-(Thiophen-2-sulfonylmethyl)-9H-pyrido[2,3-b]indol (A5) (6 g, 18.61 mmol) in Eisessig (100 mL) wird 36% H2O2 (4.6 mL) zugegeben und 4 h bei 80 °C gerührt. Danach wird erneut 36% H2O2 (0.6 mL) zugegeben und weitere 3 h bei 80 °C gerührt. Die Reaktionslösung wird auf Wasser (500 mL) gegossen, der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser (3 x 150 mL), iPrOH (3 x 150 mL) und iPr2O (2 x 150 mL) digeriert, wodurch 6-Benzensulfonylmethyl-9H-pyrido[2,3-b]indol, 1-oxid (A6) als Feststoff erhalten wird.
A7) 6-(Thiophen-2-sulfonylmethyl)-9H-pyrido[2,3-b]indol-l-oxid 6-(Thiophen-2-sulfonylmethyl)-9H-pyrido[2,3-b]indol, 1-oxid wird analog zu A6 aus 6- (Thiophen-2-sulfonylmethyl)-9H-pyrido[2,3-b]indol (A5) hergestellt.
A8) 4-Chlor-6-benzensulfonylmethyl-9H-pyrido [2,3-A] indol
Zu 6-Benzensulfonylmethyl-9H-pyrido[2,3-b]indol-l-oxid (A6) (3.5 g, 10.34 mmol) in wasserfreiem DMF (100 mL) wird Phosphoroxychlorid (7.2 mL, 77.6 mmol) bei 10 °C zugegeben und 1 h bei 10 °C und 5 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser (1 L) gegossen und 20 min gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser (4 x 50 mL) digeriert, in der Mindestmenge TΗF gelöst, getrocknet (MgSO4), filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxid, Chloroform : Methanol = 95 : 5) gereinigt, wodurch 4-Chlor-6-benzensulfonylmethyl-9H-pyrido[2,3-b]indol (A8) als Feststoff erhalten wird.
A9) 4-Brom-6-benzensulfonylmethyl-9H-pyrido [2,3-A] indol 4-Brom-6-benzensulfonylmethyl-9H-pyrido[2,3-b]indol wird analog zu A8 hergestellt.
AlO) 4-Brom-6-(thiophcn-2-sulfonylmcthyl)-977-pyrido [2,3-b] indol 4-Brom-6-(thiophen-2-sulfonylmethyl)-9H-pyrido[2,3-b]indol wird analog zu A9 aus 6- (Thiophen-2-sulfonyhnethyl)-9H-pyrido[2,3-b]indol-l-oxid (A7) hergestellt.
Nukleophile Substitution (AAV AI)
Eine Mischung aus Edukt (20 - 100 mg) und sekundärem Amin (10 Moläquivalente) werden in N-Methylpyrrolidinon (10 μL/mg Edukt) im Mikrowellenreaktor 45 - 60 min bei 210 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt und das Eluat durch Gefriertrocknung vom Lösungsmittel befreit.
Beispiele 338 - 362 werden analog zur AAV AI hergestellt.
Schema III
A13) 4-Chlor-6-nitro-9H-pyrido[2,3-b]indol
4-Chlor-6-nitro-9H-pyrido[2,3-b]indol wird gemäß DE1913124 hergestellt.
A14) 4-Chlor-9H-pyrido [2,3-b] i ndol-6-ami n
4-Chlor-6-nitro-9H-pyrido[2,3-b]indol (Al 3) (1.4 g, 5.65 mmol) und SnCl2*2 H2O (5.1 g, 22.6 mmol) werden in Wasser (35 mL)/konzentrierter HCl (10 mL) 2 h bei Siedetemperatur und 12 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und in 10% NaOH (40 mL) 30 min bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser (2 x 10 mL) digeriert und im Vakuum getrocknet (50 °C/mbar), wodurch 4-Chlor-9H-pyrido[2,3- b]indol-6-amin (A14) als Feststoff erhalten wird. A15) N-(4-Chlor-9H-pyrido[2,3-b]indol-6-yl)-forinainid
Ameisensäure (5 mL) und Essigsäureanhydrid (10 mL) werden 2 h bei 10 °C gerührt und mit wasserfreiem THF (20 mL) verdünnt. 4-Chlor-9H-pyrido[2,3-b]indol-6-amin (1 g, 4.59 mmol) wird portionsweise über einen Zeitraum von 10 min zugegeben und 1 h bei RT gerührt. tert-Butylmethylether (50 mL) wird zugesetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit tert-Butylmethylether (2 x 10 mL) digeriert und im Vakuum getrocknet (50 °C/mbar), wodurch N-(4-Chlor-9H-pyrido[2,3-b]indol-6-yl)-formamid (A15) als Feststoff erhalten wird.
A16) 4-Chlor-N-methyl-9H-pyrido[2,3-b]indol-6-amin
Zu N-(4-Chlor-9H-pyrido[2,3-b]indol-6-yl)-formamid (Al 5) (4.36 g, 8.64 mmol) in wasserfreiem TΗF (40 mL) wird Boran-Dimethylsulfid-Komplex (4.46 mL) bei RT zugetropft und 2 h bei RT gerührt. Danach wird zusätzlicher Boran-Dimethylsulfid- Komplex (1 mL) zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Tetramethylethylendiamin (50 mL) wird zugesetzt und 48 h bei RT gerührt. Man gibt verdünnte NaΗCO3-Lösung (300 mL) zu, die wässrige Phase wird erschöpfend mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit NaHCO3 (3 x 300 mL), Wasser (1 x 300 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 300 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 1 N HCl (300 mL) gelöst und mit CHCl3 gewaschen (3 x 50 mL). Der pH- Wert der wässrigen Phase wird mit 5 N NaOH auf 9 gestellt, und die wässrige Phase erschöpfend mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung (1 x 200 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit, wodurch 4-Chlor-N-methyl-9H-pyrido[2,3-b]indol-6-amin (Al 6) als Feststoff erhalten wird.
A17) N-(4-Chlor-9H-pyrido [2,3-b] indol-6-yl)-N-methyl-thiophen-2-sulfonsäureainid
Zu 4-Chlor-N-methyl-9H-pyrido[2,3-b]indol-6-amin (A16) (2.1 g, 7.25 mmol) und Thiophen-2-sulfonsäurechlorid (1.81 g, 9.93 mmol) in wasserfreiem CΗ2CI2 (150 mL) wird Pyridin (4.8 mL) zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionmischung wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand zwischen EtOAc (100 mL) und Wasser (50 mL) verteilt. Die wässrige Phase wird erschöpfend mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (2 x 100 mL), 1 N NaOH (2 x 100 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 100 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (SiO2, CH2Cl2 : Methanol = 95 : 5) gereinigt und mit Et2O (3 x 5 mL) digeriert, wodurch N-(4-Chlor-9H-pyrido[2,3-b]indol-6- yl)-N-methyl-thiophen-2-sulfonsäureamid (Al 7) als Feststoff erhalten wird.
Nukleophile Substitution (AAV AJ)
Eine Mischung aus Edukt (20 - 100 mg) und sekundärem Amin (10 Moläquivalente) werden in N-Methylpyrrolidinon, DMF oder N,N-Dimethylacetamid (10 - 20 μL/mg Edukt) im Mikrowellenreaktor 45 - 60 min bei 200 - 210 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative ΗPLC gereinigt und das Eluat durch Gefriertrocknung oder Destillation am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit.
Beispiele 363 - 369 werden analog zur AAV AJ hergestellt.
Suzuki-Kupplung
Eine Mischung aus Tetrakistriphenylph Na2CO3-Lösung/To im Mikrowellenrea quantitativ mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft; der Rückstand wird durch präparative HPLC gereinigt und das Eluat durch Gefriertrocknung oder Destillation am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit.
Schema IV
A21) 9H-Pyrido[2,3-b]indol-6-ylamin 9H-Pyrido[2,3-b]indol-6-ylamin (A21) wird gemäß Stephenson, L et al.; J. Chem. Soc. C, 1970, 10, 1355 - 1364 hergestellt. A22a) N-(9H-Pyrido[2,3-b]indol-6-yl)-forinainid
Ameisensäure (1.34 mL) und Essigsäureanhydrid (3 mL) werden 1 h bei 60 °C gerührt und danach mit wasserfreiem Dioxan (40 mL) verdünnt. 9H-Pyrido[2,3-b]indol-6-ylamin (A21) (2 g, 10.91 mmol) wird portionsweise über einen Zeitraum von 10 min bei 10 °C zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit Wasser (4 x 25 mL), iPrOΗ (2 x 25 mL) und tertt-Butylmethylether (3 x 25 mL) digeriert, in Ameisensäure (5 mL) gelöst und zwischen 0.1 N HCl (100 mL) und Wasser (100 mL) verteilt. Die organische Phase wird mit 0.1 N HCl erschöpfend extrahiert, und die vereinigten wässrigen Phasen werden mit EtOAc (5 x 100 mL) gewaschen. Der pH- Wert der wässrigen Phase wird mit 5 N NaOH auf 9 gestellt, der Niederschlag durch Filtration isoliert und getrocknet (50 °C,
1 mbar), wodurch N-(9H-Pyrido[2,3-b]indol-6-yl)formamid (A22a) als Feststoff erhalten wird.
A22b) N-Methyl-9H-pyrido[2,3-b]indol-6-ainin
Zu einer Suspension vonN-(9H-Pyrido[2,3-b]indol-6-yl)-formamid (A22a) (450 mg, 2.13 mmol) in wasserfreiem Et2O (200 mL) wird Lithiumaluminiumhydrid (3.5 M in Et2O,
2 mL, 7 mmol) innerhalb von 5 min bei RT zugetropft und 5 h bei dieser Temperatur gerührt. TΗF (50 mL), Wasser (40 mL) und 5 N NaOH (20 mL) werden zugegeben, und die wässrige Phase wird erschöpfend mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung (1 x 100 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit iPr2O (2 x 50 mL) digeriert, wodurch N-Methyl-9H-pyrido[2,3-b]indol-6-amin (A22b) als Kristallisat erhalten wird.
Sulfonsäurcamidbildung (AAV AL)
Zu einer Mischung aus dem entsprechenden Amin (A14, A16, A21 bzw. A22b, 50 - 200 mg) und Arylsulfonsäurechlorid (1.1 bis 2 Äquivalente) in wasserfreiem CH2Cl2 (5 mL/100 mg Amin) wird Pyridin (6 Äquivalente) zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt und das Eluat durch Gefriertrocknung oder Destillation am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit.
Beispiele 379 - 390 werden analog zur AAV AL hergestellt.
Schema V
A24) (4-Chlor-977-pyrido [2,3-6] indol-6-yl)-thiophcn-2-sulfonsäurcamid
Zu 4-Chlor-9H-pyrido[2,3-b]indol-6-amin (A14) (65 mg, 0.3 mmol) und Thiophen-2- sulfonsäurechlorid (62 mg, 0.33 mmol) in wasserfreiem CΗ2CI2 (2 mL) wird Pyridin (145 μL) zugegeben und 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und durch präparative HPLC gereinigt. Nach Eindampfen der entsprechenden Fraktionen erhält man (4-Chlor-9H-pyrido[2,3-b]indol-6- yl)-thiophen-2-sulfonsäureamid (A24) als Schaum.
Beispiel 391
(4-Chlor-9H-pyrido[2,3-b]indol-6-yl)-thiophen-2-sulfonsäureamid (A24) (50 mg, 0,137 mmol), Piperidin (52 μL) und DMF (800 μL) werden im Mikrowellenreaktor 25 min bei 200 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und durch präparative ΗPLC gereinigt. Nach Eindampfen der entsprechenden Fraktionen erhält man 4-(Piperidin-l-yl)-9H-pyrido[2,3-b]indol-6-yl)thiophen-2- sulfonsäureamid als Schaum.
A26) 9H-Pyrido[2,3-b]indol-6-carbaldehyd
Zu 9H-Pyrido[2,3-b]indol-6-methanol (A3) (4.4 g, 22.2 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (60 mL) wird Dess-Martin-Periodinan (15.1 g, 35.4 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2
(60 mL) bei RT über einen Zeitraum von 2 min zugegeben und 2.5 h gerührt. Die gleiche Menge an Periodinan wird nachdosiert und weitere 30 min gerührt. Man verdünnt mit CH2Cl2 (200 mL) und wäscht mit halbgesättigter NaHCO3 -Lösung, der Natriumthiosulfat zugesetzt wird. Die wässrige Phase wird erschöpfend mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbgesättigter NaHCO3 -Lösung (2 x 300 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 100 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit iPr2O (2 x 20 mL) digeriert, wodurch 9H-Pyrido[2,3-b]indol-6-carbaldehyd (A26) als Kristallisat erhalten wird.
A27) l-(9H-Pyrido[2,3-b]indol-6-yl)ethanol
Zu einer Lösung von 9H-Pyrido[2,3-b]indol-6-carbaldehyd (A26) (2.2 g, 11.2 mmol) in wasserfreiem TΗF (220 mL) wird Methylmagnesiumbromid (3 M in Ether, 15 mL, 45 mmol) bei 0 °C zugegeben und 2 h bei RT gerührt. Man versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (150 mL) und extrahiert die wässrige Phase quantitativ mit EtOAc. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (2 x 300 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 100 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit, wodurch l-(9H-Pyrido[2,3-b]indol-6- yl)ethanol (A27) als Kristallisat erhalten wird.
A28) 6-(l-Benzensulfonylethyl)-9H-pyrido[2,3-b]indol l-(9H-Pyrido[2,3-b]indol-6-yl)ethanol (A27) (1 g, 4.71 mmol) und Benzolsulfinsäure Natriumsalz (3.09 g, 18.8 mmol) werden in Ameisensäure (40 mL) 2 h bei 95 °C gerührt. Man befreit am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel, verteilt den Rückstand zwischen Wasser (500 mL) und EtOAc (500 mL) und extrahiert die wässrige Phase quantitativ mit EtOAc. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung (2 x 500 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (I x 500 mL) gewaschen, getrocknet
(MgSO4), filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird unter EtOAc kristallisiert, wodurch 6-(l-Benzensulfonyl-ethyl)-9H-pyrido[2,3- b]indol (A28) als Kristallisat erhalten wird.
A29) 6-[l-(Thiophen-2-sulfonyl)ethyl]-9Η-pyrido[2,3-b]indol
6-[l-(Thiophen-2-sulfonyl)-ethyl]-9H-pyrido[2,3-b]indol (A29) wird analog zu 6-(l- Benzensulfonylethyl)-9H-pyrido[2,3-b]indol (A28) aus Thiophensulfinsäure Natriumsalz (Crowell et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 2436-2442) hergestellt.
A30) 6-(l-Benzensulfonylethyl)-9H-pyrido[2,3-b]indol-l-oxid
6-(l-Benzensulfonylethyl)-9H-pyrido[2,3-b]indol (A28) (1 g, 2.97 mmol) und 30% H2O2 (2.5 mL) werden in Essigsäure (10 mL) 12 h bei 80 °C gerührt. Man verteilt das Gemisch zwischen Wasser (200 mL) und EtOAc (200 mL) und extrahiert die wässrige Phase quantitativ mit EtOAc. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (5 x 150 mL), gesättigter Natriumthiosulfatlösung (2 x 100 mL), gesättigter Kaliumcarbonatlösung (2 x 100 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 100 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit, wodurch 6-(l- Benzensulfonylethyl)-9H-pyrido[2,3-b]indol-l-oxid (A30) als Kristallisat erhalten wird. A31) 6-(l-Benzensulfonylethyl)-4-brom-9H-pyrido[2,3-b]indol
6-(l-Benzensulfonylethyl)-9H-pyrido[2,3-b]indol-l-oxid (A30) (200 mg, 0.31 mmol) und Phosphoroxybromid (325 mg, 1.13 mmol) werden in wasserfreiem N-Methylpyrrolidinon (3 mL) 1 h bei RT gerührt. Man verteilt das Gemisch zwischen Wasser (50 mL) und EtOAc (50 mL) und extrahiert die wässrige Phase quantitativ mit EtOAc. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (3 x 50 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 50 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit, wodurch 6-(l-Benzensulfonylethyl)-4-brom-9H-pyrido[2,3-b]indol (A31) als Schaum erhalten wird.
Beispiel 392
6-(l-Benzensulfonylethyl)-4-brom-9H-pyrido[2,3-b]indol (A31) (30 mg, 0.07 mmol) und N-Methylpiperazin (300 μL) werden im Mikrowellenreaktor 80 min bei 170 °C gerührt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (neutrales Aluminiumoxid, CΗ2CI2 : Methanol = 20 : 1) gereinigt, wodurch 6-(l- Benzensulfonylethyl)-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-9H-pyrido[2,3-b]indol als Öl erhalten wird.
Schema VII
A33) 3-Brom-9H-pyrido [2,3-b] indol-6-carbonsäurcmcthylcstcr
Zu einer Suspension aus 9H-Pyrido[2,3-b]indol-6-carbonsäuremethylester (A2) (5.13 g, 22.67 mmol) und Kaliumcarbonat (3.16 g, 22.89 mmol) wird unter Argonatmosphäre bei -60 °C ein Lösung von Brom (1.18 ml, 22.89 mmol) in 10 mL DMF langsam zugetropft und über Nacht im Kühlbad gerührt, wobei die Temperatur auf RT ansteigt. Zur Aufarbeitung wird die Suspension mit 10 mL DMF versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Ethylacetat digeriert, abfiltriert und das Filtrat mit Wasser versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 3-Brom- 9H-pyrido[2,3-b]indol-6-carbonsäuremethylester (A33) in Form von Kristallen. A34) (3-Brom-9H-pyrido [2,3-b] i ndol-6-y I)- mclh anol
Zu einer Suspension aus 3-Brom-9H-pyrido[2,3-b]indol-6-carbonsäuremethylester (A33) (7.35 g, 24.08 mmol) in 100 mL TΗF gibt man unter Argonatmosphäre portionsweise Lithiumaluminiumhydrid (1.37 g, 34.92 mmol). Danach wird 1.5 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird unter Eiskühlung mit Kaliumnatriumtartratlösung versetzt und bis Beendigung der Gasentwicklung gerührt. Es wird mit Natriumsulfat (wasserfrei) versetzt, kurz gerührt, über Celite abfiltriert und mit wenig EtOAc nachgewaschen. Eindampfen des Filtrats zur Trockne, Digerieren mit 50 mL EtOAc, Abfiltrieren über Celite und erneutes Eindampfen im Vakuum ergibt (3-Brom-9H-pyrido[2,3-b]indol-6-yl)-methanol (A34) in Form von Kristallen.
A35) 6-Benzensulfonylmethyl-3-brom-9H-pyrido [2,3-b] indol
Eine Lösung von (3-Brom-9H-pyrido[2,3-b]indol-6-yl)-methanol (A34) (5.48 g, 19.78 mmol) und Benzensulfinsäure Natriumsalz (16.35 g, 99.62 mmol) in 60 mL Ameisensäure wird 3 h bei 90 °C erhitzt. Es wird auf RT abgekühlt und mit dem doppelten Volumen EtOAc aufgenommen und 5 mal mit gesättigter NaHCO3 -Lösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat (wasserfrei) getrocknet und im Vakuum eingedampft. Digerieren des Rohprodukts mit 100 mL Toluol, Abfiltrieren der Kristalle und Trocknen am Hochvakuum ergibt 6-Benzensulfonylmethyl-3-brom-9H- pyrido[2,3-b]indol.
A36) 6-Benzensulfonylmethyl-3-brom-9H-pyrido [2,3-b] indol 1-oxid
Eine Lösung 6-Benzensulfonylmethyl-3-brom-9H-pyrido[2,3-b]indol (A35) (5.64 g, 14.06 mmol) in 240 mL Essigsäure wird mit 45 mL 30% wässriger Η2θ2-Lösung versetzt und 12 h bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, der entstehende Niederschlag abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 6- Benzensulfonyl-methyl-3-brom-9H-pyrido[2,3-b]indol 1-oxid (A36) als Feststoff.
A37) 6-Benzensulfonylmethyl-3-brom-4-chlor-9H-pyrido [2,3-b] indol Zu einer Suspension von 6-Benzensulfonylmethyl-3-brom-9H-pyrido[2,3-b]indol-l-oxid (A36) (3 g, 7.20 mmol) in 40 mL N-Methylpyrrolidon gibt man unter Argonatmosphäre bei -20 °C portionsweise Phosphoroxychlorid (POCl3) (3.3 mL, 36 mmol) und lässt innerhalb von 2 h unter Rühren auf RT auftauen. Danach wird unter Eiskühlung mit dem doppelten Volumen an Wasser versetzt und 15 min im Eisbad gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 6-Benzensulfonylmethyl-3-brom-4-chlor-9H-pyrido[2,3-b]indol (A37) in Form von Kristallen.
Nukleophile Substitution (AAV AM) Eine Mischung aus 6-Benzensulfonylmethyl-3-brom-4-chlor-9H-pyrido[2,3-b]indol (A37) (20 - 100 mg) und sekundärem Amin (10 Moläquivalente) wird in N-Methylpyrrolidinon, DMF oder iV,N-Dimethylacetamid (10 - 20 μL/1 mg Edukt) im Mikrowellenreaktor 20 - 40 min bei 180 - 210 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative ΗPLC gereinigt und das Eluat durch Gefriertrocknung oder Destillation am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Beispiel 393
Eine Lösung von 6-Benzensulfonylmethyl-3-brom-4-morpholin-4-yl-9H-pyrido[2,3- b]indol (56) (0.1 g, 0.21 mmol), Propargylalkohol (0.03 mL, 0.51 mmol), Diethylamin (0.32 mL, 3.08 mmol), CuI (2.2 mg, 0.01 mmol), Triphenylphosphin (10.8 mg, 0.04 mmol) und Bis [Diphenyl- [4-( IH, lH,2H,2H-perfluordecyl)phenyl]phosphin]palladium(II)chlorid [(PPΗ3)2PdCl2] (8.2 mg, 0.01 mmol) in 0.5 mL wasserfreiem DMF wird 30 min unter Argon im Mikrowellenreaktor auf 120 °C erhitzt. Es wird mit 60 mL EtOAc aufgenommen und 2 mal mit gesättigter, wässriger Ammoniumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natrimsulfat (wasserfrei) getrocknet, das Rohprodukt in 1.5 mL DMF aufgenommen und durch präparative HPLC gereinigt. Das Eluat wird durch Gefriertrocknung vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 3-(6-Benzensulfonylmethyl-4- morpholin-4-yl-9H-pyrido[2,3-b]indol-3-yl)-prop-2-in-l-ol in Form von Kristallen.
Beispiel 394 Eine Suspension von 3-(6-Benzensulfonylmethyl-4-morpholin-4-yl-9H-pyrido[2,3-b]indol- 3-yl)-prop-2-in-l-ol (56) (14 mg, 0.03 mmol) in 2 mL wasserfreiem Dichlormethan wird unter Argon nacheinander mit Diisopropylamin (0.01 mL, 0.1 mmol) und Methansulfonylchlorid (3.6 μL, 0.05 mmol) versetzt und 3 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird am Vakuum ohne zu erwärmen entfernt und der Rückstand in 2 mL wasserfreiem DMF aufgenommen, mit N-Methylpiperazin (0.05 mL, 0.45 mmol) und Triethylamin (0.1 mL) versetzt und 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, in DMF aufgenommen und durch präparative ΗPLC gereinigt. Das Eluat wird durch Gefriertrocknung vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 6- Benzensulfonylmethyl-3 - [3 -(4-methyl-piperazin- 1 -yl)-prop- 1 -inyl] -4-morpholin-4-yl-9H- ρyrido[2,3-b]indol als Feststoff.
Schema VIII
Beispiel 399
Eine Suspension von 6-Benzensulfonylmethyl-3-brom-4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-9H- pyrido[2,3-b]indol (58) (0.1 g, 0.2 mmol), N-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan- 2-yl)-phenyl)-formamid, P(PΗ3)4 (23 mg, 0.02 mmol) in jeweils 1 mL DMF/ Ethanol/gesättigter Na2CO3-Lösung wird 15 min unter Argonatmosphäre im Mikrowellenreaktor bei 120 °C gerührt. Es wird mit EtOAc versetzt, 2 mal mit gesättigter Na2CO3- Lösung und 1 mal mit Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum eingedampft. Das Reaktionsgemisch wird in DMF aufgenommen und durch präparative HPLC gereinigt. Gefriertrocknung des Eluats ergibt N-{4-[6-Benzensulfonyl-methyl-4-(4-methyl-piperazin- 1 -yl)-9H-pyrido[2,3-b]indol-3-yl]-phenyl} -formamid.
Reduktion zu N-Methylcarbolinaminen (AAV AN)
Zu einer Lösung der Ausgangsverbindung in wasserfreiem THF (10 - 50 mL) wird Boran- Dimethylsulfid-Komplex oder Boran-THF-Komplex (2 - 20 Äquivalente) bei RT zugetropft und 2 - 10 h bei RT gerührt. Danach wird gegebenenfalls zusätzlicher Boran- Komplex zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Tetramethylethylendiamin (10 - 50 Äquivalente) wird zugesetzt und 48 h bei RT gerührt. Man gibt verdünnte NaHCO3- Lösung zu, die wässrige Phase wird erschöpfend mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit NaHCO3, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Produkt wird ohne Reinigung direkt zur weiteren Umsetzung eingesetzt.
Beispiel 400
Bildung von Carboxamiden (AAV AO)
Methode 1 ausgehend von Säurechloriden oder Anhydriden
Zu einer Lösung des Amins in wasserfreiem CH2CI2 (10 - 100 mL/1 g Edukt) werden nacheinander das Säurechlorid bzw. der Anhydrid (1.1 - 5 Äquivalente) in Substanz oder als Lösung in wasserfreiem CH2CI2 und danach eine Base (Triethylamin, Pyridin, N- Ethyldiisopropylamin oder Kaliumcarbonat; 3 - 50 Äquivalente) zugegeben und 1 - 12 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH2CI2 verdünnt, mit Wasser, gesättigter Ammoniumchloridlösung, gesättigter NaHCO3 -Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt gegebenenfalls chromatographisch gereinigt. Methode 2 ausgehend von Carbonsäuren unter Verwendung von TBTU Eine Lösung von Amin, Carbonsäure (1 Äquivalent), TBTU (1.2 Äquivalente) und einer Base (Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, oder Pyridin; 1 - 5 Äquivalente) in wasserfreiem DMF (10 - 20 mL/1 g Amin) werden 2 - 24 h bei RT gerührt. Gegebenenfalls werden Carbonsäure und TBTU nachdosiert. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in CH2CI2 aufgenommen, mit Wasser, gesättigter Ammoniumchloridlösung, gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt gegebenenfalls chromatographisch gereinigt.
Beispiel 401
Biologische Eigenschaften
Wie durch DNA-Färbung mit darauf folgender FACS Analyse gezeigt werden konnte, ist die, durch die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirkte, Proliferationsinhibition vor allem durch einen Arrest der Zellen in der G2/M Phase des Zellzyklus vermittelt. Die Zellen arretieren abhängig von dem verwendeten Zelltyp für eine bestimmte Zeitspanne in dieser Zellzyklus Phase, bevor der programmierte Zelltod eingeleitet wird. Ein Arrest in der G2/M Phase des Zellzyklus kann z.B. durch die Inhibition spezifischer Zellzyklus- kinasen ausgelöst werden. Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (1), deren Isomere oder deren physiologisch verträgliche Salze, zur Behandlung von Erkrankungen, die durch exzessive oder anomale Zellproliferation charakterisiert sind. Inhibierung von Cyclin/CDK-Enzym-Aktivität in vitro
High FiveTM Insekten-Zellen (Trichoplusia ni), die mit einem hohen Titer an rekombinantem Baculo virus infiziert sind, werden fiir die Produktion von aktiven humanen Cyclin/CDK Holoenzymen benutzt. cDNA für CyclinBl beziehungsweise CDKl wird im Baculo virus Expressionssystem exprimiert. Dabei wird Cyclin Bl als Fusionsprotein mit GST verwendet, CDKl hingegen wird ohne tag exprimiert. Insektenzellen werden mit Baculo viren für CycBl-GST und CDKl co-infiziert und 3 Tage inkubiert, um optimale Expression des Komplexes zu erhalten.
Zur Herstellung des aktiven Holoenzyms werden Zellen lysiert und die lösliche Gesamtproteinfraktion durch Zentrifugation von Zellresten und unlöslichen Komponenten abgetrennt. Dieses Gesamtzelllysat wird als Proteinquelle für Kinasetests eingesetzt.
Für den Kinaseassay wird das Substrat Histon Hl (Sigma) verwendet. Lysate der mit rekombinanten Baculovirus-infizierten Insektenzellen werden zusammen mit ATP (Endkonzentration 8μM), radioaktiv markiertem 33P-ATP in Gegenwart des Substrates mit verschiedenen Konzentrationen des Inhibitors (12 Konzentrationen, beginnend bei 166 μM bzw. 16 μM) 50 min lang bei 30 °C inkubiert. Die Reaktion wird mit 5% TCA (Trichlor- essigsaure) gestoppt und 30 min gekühlt. Die Substratproteine mit assoziierter Radioaktivität werden auf GFB Filterplatten (Perkin Eimer) transferiert, 4 mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und nach Zugabe von Szintillationscocktail in einem Wallace 1450 Microbeta Flüssig-Scintillations-Zähler gemessen. Pro Konzentration der Substanz werden Doppelmessungen durchgeführt; IC5Q-Werte für die Enzym-Inhibition werden mit GraphPad Prizm berechnet.
Inhibierung der Profileration von kultivierten humanen Tumorzellen
Zellen der non-small cell Lungentumor Zelllinie NCI-H460 (American Type Culture Collection (ATCC HTB 177)) werden in Iscove's Modifiziertem Dulbecco Medium IMDM (Bio Whittaker), ergänzt mit 25 nM Hepes, L-Glutamin (2 mMol), 100 U/mL
Penicillin/l OOμg/mL Streptomycin und 10% fötalem Rinderserum (Gibco) kultiviert und in der log- Wachstumsphase geerntet. Anschließend werden die NCI-H460-Zellen in 96 multi- well Flachbodenplatten (Nunc) mit einer Dichte von 2500 cells per well in 190 μL Medium ausgesät und über Nacht in einem Inkubator inkubiert. Verschiedene Konzentrationen der Verbindungen (gelöst in DMSO; Endkonzentration: <1%) werden zu den Zellen in einem Volumen von 10 μL zugegeben. Sieben unterschiedliche
Verdünnungen (von 5.5 μM in Dreierschritten abwärts) werden getestet. Kontrollwells bleiben ohne Zugabe von Testverbindungen. Bei Bedarf (je nach Wirkstärke der Substanzen) wird der getestete Konzentrationsbereich angepasst. Nach 72 h Inkubation wird 3H-Thymidin (Amersham) zu jedem well zugesetzt und weitere 16 h inkubiert. Die Menge an 3H-Thymidin, die in Gegenwart des Inhibitors in die Tumorzellen eingebaut wird und die die Zahl der Zellen in der S-Phase repräsentiert, wird in einem Wallace 1450 Microbeta Flüssig Scintillations Zähler gemessen. IC5Q-Werte für die Inhibierung der Proliferation (= Inhibierung von eingebautem 3H-Thymidin) werden - unter Korrektur für die Hintergrundstrahlung - berechnet und mit GraphPad Prizm analysiert. Alle Messungen werden dreifach ausgeführt.
Alle gezeigten Verbindungen weisen im Test einen IC50-Wert unter 500 nM auf.
Arretierung der Tumorzcllcn in der G2/M Phase des Zellzyklus
1.7 5x 106 Zellen (non-small cell Lungen-Tumor NCI-H460) werden in T75 Zellkultur- Haschen ausgesät. Nach 24 h wird Testsubstanz zugegeben und für weitere 24 h inkubiert. Dann wird der Überstand gesammelt, die Zellen mit Trypsin abgelöst, mit dem Überstand vereint und zentrifugiert. Das Zellpellet wird mit gepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen und die Zellen anschließend mit 80% Ethanol bei -20 °C für mindestens 2 h fixiert. Nach einem weiteren Waschschritt mit PBS werden die Zellen mit Triton-XIOO (Sigma; 0.25% in PBS) für 5 min auf Eis permeabilisiert und anschließend mit einer Lösung aus Propidium Iodid (Sigma; lOμg/ml) und RNAse (Serva; 1 mg/mL) im Verhältnis 9:1 inkubiert. Alle gezeigten Verbindungen weisen im Test einen EC50-Wert unter 1000 nM auf.
Die Substanzen der vorliegenden Erfindung sind Serin-Threonin Kinaseinhibitoren. Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (1), deren Isomere und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Erkrankungen, die durch exzessive oder anomale Zellpro liferation charakterisiert sind.
Zu solchen Erkrankungen gehören beispielsweise: Virale Infektionen (z.B. HIV und Kaposi Sarkoma); Entzündung und Autoimmun-Erkrankungen (z.B. Colitis, Arthritis, Alzheimer Erkrankung, Glomerulonephritis und Wund-Heilung); bakterielle, fungale und/oder parasitäre Infektionen; Leukämien, Lymphome und solide Tumore; Haut- Erkrankungen (z.B. Psoriasis); Knochen-Erkrankungen; kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Restenose und Hypertrophie). Ferner sind sie nützlich als Schutz von proliferierenden Zellen (z.B. Haar-, Intestinal-, Blut- und Progenitor-Zellen) gegen DNA- Schädigung durch Strahlung, UV-Behandlung und/oder zytostatischer Behandlung (Davis et al., 2001).
Beispielsweise können folgende Krebserkrankungen mit erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: Hirntumore wie beispielsweise Akustikusneurinom, Astrozytome wie pilozytisches Astrozytome, fibrilläres Astrozytom, protoplasmatisches Astrozytom, gemistozytäres Astrozytom, anaplastisches Astrozytom und Glioblastome, Hirnlymphome, Hirnmetastasen, Hypophysentumor wie Prolaktinom, HGH (human growth hormon) produzierender Tumor und ACTH produzierender Tumor (adrenocorticotropes Hormon), Kraniopharyngiome,
Medulloblastome, Meningeome und Oligodendrogliome; Nerventumore (Neoplasmen) wie zum Beispiel Tumore des vegetativen Nervensystems wie Neuroblastoma sympathicum, Ganglioneurom, Paragangliom (Phäochromozytom, Chromaffinom) und Glomus- caroticum-Tumor, Tumore am peripheren Nervensystem wie Amputationsneurom, Neurofibrom, Neurinom (Neurilemmom, Schwannom) und malignes Schwannom, sowie Tumore am zentralen Nervensystem als Hirn- und Rückenmarkstumoren; Darmkrebs wie zum Beispiel Rektumkarzinom, Kolonkarzinom, Analkarzinom, Dünndarmtumore und Zwölffingerdarmtumore; Lidtumore wie Basaliom oder Basalzellkarzinom; Bauchspeicheldrüsenkrebs oder Pankreaskarzinom; Blasenkrebs oder Blasenkarzinom; Lungenkrebs (Bronchialkarzinom) wie beispielsweise kleinzellige Bronchialkarzinome (Haferzellkarzinome) und nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome wie Plattenepithelkarzinome, Adenokarzinome und großzellige Bronchialkarzinome; Brustkrebs wie zum Beispiel Mammakarzinom wie infiltrierend duktales Karzinom, Kolloidkarzinom, lobulär invasives Karzinom, tubuläres Karzinom, adenozystisches Karzinom und papilläres Karzinom; Non- Hodgkin-Lymphomen (NHL) wie beispielsweise Burkitt-Lymphom, niedrigmaligne Non- Hodgkin-Lymphomen (NHL) und Mucosis fungoides; Gebärmutterkrebs oder
Endometriumkarzinom bzw. Corpuskarzinom; CUP- Syndrom (Cancer of Unknown Primary); Eierstockskrebs oder Ovarial-Karzinom wie mucinöse, endometriale oder seröse Krebs; Gallenblasenkrebs; Gallengangskrebs wie beispielsweise Klatskin-Tumor; Hodenkrebs wie zum Beispiel Seminome und Nicht-Seminome; Lymphom (Lymphosarkom) wie zum Beispiel malignes Lymphom, Morbus Hodgkin, Non-Hodgkin- Lymphomen (NHL) wie chronisch lymphatische Leukämie, Haarzeil-Leukämie, Immunozytom, Plasmozytom (multiples Myelom), Immunoblastom, Burkitt-Lymphom, T-Zonen-Mycosis fungoides, großzellig-anaplastisches Lymphoblastom und Lymphoblastom; Kehlkopfkrebs wie zum Beispiel Stimmbandtumoren, supraglottisch, glottisch und subglottisch Kehlkopftumore; Knochenkrebs wie zum Beispiel
Osteochondrom, Chondrom, Chondroblastom, Chondromyxoidfibrom, Osteom, Osteoid- Osteom, Osteoblastom, eosinophiles Granulom, Riesenzell-Tumor, Chondrosarkom, Osteosarkom, Ewing-Sarkom, Retikulo-Sarkom, Plasmozytom, Riesenzell-Tumor, fibröse Dysplasie, juvenile Knochenzyste und aneurysmatische Knochenzyste; Kopf-Hals- Tumoren wie zum Beispiel Tumoren der Lippen, Zunge, Mundboden, Mundhöhle, Zahnfleisch, Gaumen, Speicheldrüsen, Rachen, Nasenhöhlen, Nasennebenhöhlen, Kehlkopf und Mittelohr; Leberkrebs wie zum Beispiel das Leberzellkarzinom oder hepatozelluläres Karzinom (HCC); Leukämien wie zum Beispiel akute Leukämien wie akute lymphatische/lymphoblastische Leukämie (ALL), akute myeloische Leukämie (AML); chronische Leukämien wie chronisch lymphatische Leukämie (CLL), chronisch myeloische Leukämie (CML); Magenkrebs oder Magenkarzinom wie zum Beispiel papilläres, tubuläres und muzinöses Adenokarzinom, Siegelringzellkarzinom adenosquamöses Karzinom, kleinzelliges Karzinom und undifferenziertes Karzinom; Melanome wie zum Beispiel oberflächlich spreitendes, knotiges, lenitgo-maligna und akral-lentiginöse Melanom; Nierenkrebs wie zum Beispiel Nierenzellkarzinom oder Hypernephrom oder Grawitz-Tumor; Speiseröhrenkrebs oder Ösophaguskarzinom; Peniskrebs; Prostatakrebs; Rachenkrebs oder Pharynxkarzinome wie zum Beispiel Nasopharynxkarzinome, Oropharynxkarzinome und Hypopharynxkarzinome; Retinoblastom; Scheidenkrebs oder Vaginalkarzinom; Plattenepithelkarzinome, Adenokarzinome, in situ Karzinome, maligne Melanome und Sarkome; Schilddrüsen- Karzinome wie zum Beispiel papilläre, follikuläre und medulläre Schilddrüsen-Karzinom, sowie anaplastische Karzinome; Spinaliom, Stachelzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom der Haut; Thymome, Urethrakrebs und Vulvakrebs.
Die neuen Verbindungen können zur Prävention, Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend erwähnten Krankheiten auch gegebenenfalls in Kombination mit anderen "State-of-art" Verbindungen, wie anderen anti-Tumor Substanzen, zytotoxische Substanzen, Zellpro liferationshemmer, anti-angiogene Substanzen, Steroide oder Antikörper, verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Chemotherapeutica welche in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht werden können, umfassen ohne darauf eingeschränkt zu sein, Hormone, Hormonanaloge und Antihormone (z.B. Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Fulvestrant, Megestrol Acetat, Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Aminoglutethimid, Cyproteron Acetat, Finasterid, Buserelin Acetat, Fludrocortinson, Fluoxymesteron, Medroxyprogesteron, Octreotid), Aromatase Inhibitoren (z.B. Anastrozol, Letrozol, Liarozol, Vorozol, Exemestan, Atamestan,), LHRH Agonisten und Antagonisten (z.B. Goserelin Acetat, Luprolid), Inhibitoren von Wachstumsfaktoren (growth factors wie zum Beispiel "platelet derived growth factor" und "hepatocyte growth factor", Inhibitoren sind z. B. "growth factor"-Antikörper, "growth factor receptor"-Antikörper und Tyrosinkinase Inhibitoren, wie zum Beispiel Gefitinib, Imatinib, Lapatinib und Trastuzumab); Antimetabolite (z.B. Antifolate wie Methotrexat, Raltitrexed, Pyrimidinanaloge wie 5- Fluorouracil, Capecitabin und Gemcitabin, Purin- und Adenosinanaloge wie
Mercaptopurin, Thioguanin, Cladribin und Pentostatin, Cytarabin, Fludarabin); Antitumor- Antibiotica (z.B. Anthracycline wie Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin und Idarubicin, Mitomycin-C, Bleomycin, Dactinomycin, Plicamycin, Streptozocin); Platinderivate (z.B. Cisplatin, Oxaliplatin, Carboplatin); Alkylierungsagentien (z.B. Estramustin, Meclorethamin, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan, Dacarbazin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Temozolomid, Nitrosoharnstoffe wie zum Beispiel
Carmustin und Lomustin, Thiotepa); antimitotische Agentien (z.B. Vinca-Alkaloide wie beispielsweise Vinblastin, Vindesin, Vinorelbin und Vincristin; und Taxane wie Paclitaxel, Docetaxel); Topoisomerase Inhibitoren (z.B. Epipodophyllotoxine wie zum Beispiel Etoposid und Etopophos, Teniposid, Amsacrin, Topotecan, Irinotecan, Mitoxantron) und verschiedene Chemotherapeutica wie Amifostin, Anagrelid, Clodronat, Filgrastin, Interferon alpha, Leucovorin, Rituximab, Procarbazin, Levamisol, Mesna, Mitotan, Pamidronat und Porfimer.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, - insbesondere Lösungen zur Injektion (s.c, i.V., i.m.) und Infusion - Säfte,
Emulsionen oder dispersible Pulver. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0,1 - 90 Gew.-%, bevorzugt 0,5 - 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, das heißt in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen. Die genannten Dosen können, falls erforderlich, mehrmals täglich gegeben werden.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie
Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder
Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektions- und Infusionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoate, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und /oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Lösever- mittler bzw. Hilfslösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder transdermal, insbesondere bevorzugt oral. Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dikalziumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Die Dosierung für die intravenöse Anwendung liegt bei 1 - 1000 mg pro Stunde, vorzugsweise zwischen 5 - 500 mg pro Stunde.
Trotzdem kann es gegebenenfalls notwendig sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Formulierungsbeispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
Der fein gemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, danach mit einer Lösung von
Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, geknetet, feucht granuliert und getrocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpresst.
Der fein gemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpresst das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 - 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.

Claims

Ansprüche
1.) Verbindungen der allgemeinen Formel (1),
worin
X gleich O, NR1 oder CHR1, und
R1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-3Alkyl und
C1-3Haloalkyl, und
R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ra, Rb und Ra substituiert mit einem oder mehreren, gleich oder verschiedenen Rb und/oder Rc und
R4 -NRcRc oder ein Rest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R6, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6Alkyl, C3-10Cycloalkyl, 3-8 gliedriges
Heterocyclyl, C6-14Aryl und 5-15 gliedriges Heteroaryl, und R5 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1- 3Alkyl und C1-3Haloalkyl, und
R6 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ra, Rb und Ra substituiert mit einem oder mehreren, gleich oder verschiedenen Rb und/oder Rc, und jedes Ra unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6Alkyl, C3-10Cycloalkyl, C4-16Cycloalkylalkyl, C6-10Aryl, C7-16Arylalkyl, 2-6 gliedriges Heteroalkyl, 3-8 gliedriges Heterocyclyl, 4-14 gliedriges
Heterocyclylalkyl, 5-10 gliedriges Heteroaryl und 6-16 gliedriges Heteroarylalkyl, und jedes Rb ein geeigneter Rest und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus =O, -ORd, C1-3Haloalkyloxy, -OCF3, =S, -SRd, =NRd,
=NORd, -NRCRC, Halogen, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(S)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(O)NRdORd, -C(O)N(Rd)NRcRc, -CN(Rd)NRcRc, -CN(OH)Rd, -CN(OH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -OCN(Rd)NRcRc, -N(Rd)C(O)Rd, -N(Rd)C(S)Rd, -N(Rd)S(O)2Rd, -N(Rd)C(O)ORd, -N(Rd)C(O)NRcRc, und
-N(Rd)C(NRd)NRcRc, und jedes Rc unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleich oder verschiedenen Rd und/oder Re substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6Alkyl, C3-10Cycloalkyl, C4-16Cycloalkylalkyl, C6-10Aryl, C7-16Arylalkyl, 2-6 gliedriges Heteroalkyl, 3-8 gliedriges Heterocyclyl, 4-14 gliedriges Heterocyclylalkyl, 5-10 gliedriges Heteroaryl und 6-16 gliedriges Heteroarylalkyl; und jedes Rd unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleich oder verschiedenen Re und/oder Rf substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6Alkyl, C3-10Cycloalkyl, C4-
16Cycloalkylalkyl, C6-10Aryl, C7-16Arylalkyl, 2-6 gliedriges Heteroalkyl, 3-8 gliedriges Heterocyclyl, 4-14 gliedriges Heterocyclylalkyl, 5-10 gliedriges Heteroaryl und 6-16 gliedriges Heteroarylalkyl; jedes Re ein geeigneter Rest und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus =O, -OR8, C1-3Haloalkyloxy, -OCF3, =S, -SR8, =NR8,
=NOR8, -NRfRf, Halogen, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2OR8, -S(O)NRfRf, -S(O)2NRfRf, -OS(O)R8, -OS(O)2R8, -OS(O)2OR8, -OS(O)2NRfRf, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NRfRf, -CN(R8)NRfRf, -CN(OH)R8, -C(NOH)NRfRf, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -OC(O)NRfRf, -OCN(R8)NRfRf, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(S)R8, -N(R8)S(O)2R8, -N(R8)C(O)OR8,
-N(R8)C(O)NRfRf, und -N(R8)C(NR8)NRfRf, und jedes Rf unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleich oder verschiedenen R8 substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6Alkyl, C3-10Cycloalkyl, C4-16Cycloalkylalkyl, C6-10Aryl, C7-16Arylalkyl, 2-6 gliedriges Heteroalkyl, 3-8 gliedriges Heterocyclyl, 4-14 gliedriges Heterocyclylalkyl, 5-10 gliedriges Heteroaryl und 6-16 gliedriges Heteroarylalkyl, und jedes R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6Alkyl, C3-10Cycloalkyl, C4-16Cycloalkylalkyl, C6-10Aryl, C7-16Arylalkyl, 2-6 gliedriges Heteroalkyl, 3-8 gliedriges Heterocyclyl, 4-14 gliedriges Heterocyclylalkyl, 5-10 gliedriges Heteroaryl und 6-16 gliedriges Heteroarylalkyl bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch verträglichen Salze.
2.) Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R2 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-10Cycloalkyl, 3-8 gliedriges Heterocyclyl, C6-14Aryl und 5-10 gliedriges Heteroaryl bedeutet.
3.) Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R2 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Pyridyl bedeutet.
4.) Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R3 Phenyl bedeutet.
5.) Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6Alkyl, C6-14Aryl, 3-8 gliedriges Heterocyclyl und 5-10 gliedriges Heteroaryl bedeutet.
6.) Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Isoxazolyl,Thienyl und Imidazolyl bedeutet.
7.) Verbindungen, oder deren pharmakologisch verträglichen Salze, gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Arzneimittel.
8.) Verbindungen, oder deren pharmakologisch verträglichen Salze, gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels mit antiproliferativer Wirkung.
9.) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere
Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder deren pharmakologisch verträglichen Salze, gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
10.) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs, Infektionen, Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen.
11.) Pharmazeutische Präperation umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel
(1) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und mindestens eine weitere zytostatische oder zytotoxische, von Formel (1) verschiedene Wirksubstanz, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch verträglichen Salze.
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