CN118119629A - 含氮杂环类化合物及其医药用途 - Google Patents

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CN118119629A CN202380013999.0A CN202380013999A CN118119629A CN 118119629 A CN118119629 A CN 118119629A CN 202380013999 A CN202380013999 A CN 202380013999A CN 118119629 A CN118119629 A CN 118119629A
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李斌
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Abstract

公开了一种含氮杂环类化合物及其医药用途。具体地，公开了通式(I)所示的含氮杂环类化合物，其制备方法，含有其的药物组合物，以及其作为多聚ADP核糖聚合酶1(PARP1)抑制剂，用于治疗与PARP1活性相关的疾病的用途。其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

含氮杂环类化合物及其医药用途 技术领域
本发明涉及含氮杂环类化合物及其医药用途。具体地，本发明涉及通式(I)所示的含氮杂环类化合物，其制备方法，含有其的药物组合物，以及其作为多聚ADP核糖聚合酶1(PARP1)抑制剂，用于治疗与PARP1活性相关的疾病的用途。
背景技术
多聚ADP核糖聚合酶(PARPs)在DNA复制、重组、染色质重塑和DNA损伤修复等过程中发挥重要作用。该家族包括18个成员，具有ADP-核糖转移酶活性，催化ADP-核糖单位添加到DNA或不同的受体蛋白，影响多种细胞过程。PARP1和PARP2因为其在DNA损伤修复中的作用，是研究最广泛的PARPs。PARP1是PARP家族中最主要的成员，是一种核蛋白，由三个结构域组成：N端含有两个锌指的DNA结合结构域、自修饰结构域和C端催化结构域，其在细胞中承担着PARPs家族90％以上的功能，是DNA损伤修复中的关键作用因子。PARP2与PARP1功能类似，但两者在底物的选择上不同。PARP1和PARP2能修复DNA单链断裂(SSBs)，PARP1还能修复DNA双链断裂(DSBs)以及复制叉损伤。PARP1作为DNA断裂的感受器，在DNA损伤后被激活，通过锌指结构域识别并结合到DNA断裂部位，减少重组发生并避免受损DNA受到核酸外切酶的作用。在与DNA缺口结合后，通过自身的糖基化来催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)分解为烟酰胺和ADP核糖，再以ADP核糖为底物，使受体蛋白以及PARP1自身发生“PAR化”，形成PARP-ADP-核糖支链，一方面可防止附近的DNA分子与损伤的DNA进行重组，另一方面能够吸引DNA修复蛋白结合并降低PARP1与DNA的亲和性，使PARP1从DNA断裂处解离，然后DNA修复蛋白与DNA缺口结合，对损伤部位进行修复。而PARP1的“PAR化”会被其他酶清除，使得PARP1恢复活性，寻找下一个DNA断裂。在真核细胞中，不仅有PAR链的形成，还有由多聚ADP核糖酵解酶(poly(ADP-ribose)glycohydrolase，PARG]、3型ADP核糖水解酶(ADP-ribosylhydrolase 3，ARH3)催化的PAR链的降解。PARP1、PARP2、PARP5A和PARP5B四种酶可以催化合成PAR链。超家族中的其他绝大多数酶仅能催化合成单个ADP核糖单元，因此它们也被称为单ADP-核糖基酶(mono(ADP-ribosyl)ases，MARs)。
PARP与DNA损伤位点的结合、催化活性以及从DNA中释放都是肿瘤细胞对化疗药物和放疗引起的DNA损伤做出反应的重要步骤。抑制PARP家族酶已被作为一种策略，通过抑制DNA修复途径选择性地杀死肿瘤细胞。小分子抑制PARP1已被证明可使肿瘤细胞对细胞毒性治疗敏感(例如：替莫唑胺、铂、拓扑异构酶抑制剂和放疗)。大量临床前和临床研究表明，具有有害的BRCA1或BRCA2 突变的肿瘤细胞，对PARP抑制剂敏感，突变携带者产生的肿瘤通常失去了野生型等位基因，会导致双链断裂时出现肿瘤特异性同源重组修复(HRR)功能障碍，因而依赖于PARP的功能生存。当PARP1被抑制时，碱基切除修复减少，正常细胞周期中产生的单链断裂持续存在，复制叉遇到未修复的断裂可以形成双链断裂，因此，与野生型细胞相比，缺乏同源重组修复的肿瘤细胞，如BRCA1和BRCA2突变体，对PARP抑制高度敏感。目前PARP抑制剂治疗主要针对BRCA突变的癌症患者，但具有同源重组修复缺陷的癌症，每一个相关基因都可能成为PARP抑制剂合成致死的潜在靶点，PARP抑制剂有着巨大的治疗价值。例如在T淋巴细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病和乳腺癌患者中发现的ATM缺失，在肉瘤、乳腺癌、卵巢癌和脑肿瘤中发现的CHK2生殖系突变，FANCC和FANCG突变在胰腺癌中被证实，FANCF启动子甲基化在卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌中也均有发生。其他同源重组修复相关基因也被证明与PARP构成合成致死。同源重组修复是一个多因素的过程，确保了在受损的复制叉处修复DNA双键断裂，PARP1将MRE11招募到复制叉以促进碱基切除，PARP1/2结合到5‘-脱氧核糖核酸上，PARP活化后利用DNA聚合酶β(Polβ)和连接酶III招募BER支架蛋白XRCC1，XRCC1和Polβ缺陷的细胞对PARPis高度敏感。PARP-DNA复合物是复制的障碍，在对复制损伤和应激的反应中，共济失调毛细血管扩张和rad3相关蛋白激酶(ATR)和周期检查点激酶1(CHK1)激活S期检查点，减慢复制叉并阻止复制起始，保持基因组的稳定性，抑制ATR或CHK1导致S期检查点丢失，复制起始，引起双键断裂，与PARP抑制剂联合使用显示出协同效应。FANCI-FANCD2可稳定RAD51-DNA复合体，PALB2与BRCA2结合，促进BRCA2核内稳定和积累，BRCA1与许多HRR相关因子相互作用(BARD1、CtIP、RAD51、BRCA2、PALB2、Abraxas和RAP80)，并在多个步骤加速HRR。BRD家族和BET蛋白识别和招募多种蛋白到染色质和转录位点，以及结合乙酰化的组蛋白，BET/BRD4抑制剂通过阻断DNA修复基因(如CtIP、BRCA1、WEE1、TOPBP1、RAD51)的转录抑制HRR，在BRCA正常的细胞中显示与PARPis的协同作用。
目前已上市或处于临床的PARP1/2抑制剂作为单一治疗药物，有严重的血液学毒性，限制了慢性治疗计划或联合治疗，因此需要开发对PARP1具有高选择性、毒性更小的PARP1抑制剂以满足临床需求。
发明内容
本发明人经过潜心研究，设计合成了一系列含氮杂环类化合物，其显示出多聚ADP-核糖聚合酶1(PARP1)的抑制活性，可以被开发为预防或治疗与PARP1活性相关的疾病的药物。
因此，本发明的目的是提供一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中：
X1、X2、X3、X4独立地选自N或C(R3)；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5各自独立地选自N或C(R4)；
环A选自杂环基，其任选被R2取代；
R1选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2选自氢、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基；
每个R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素；
每个R4各自独立地选自氢、烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)NRaRb、-C(O)Rc、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)Rc、-S(O)2Rc，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
L选自键、-C(R5R6)-、N(R7)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基，其中所述亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5、R6各自独立地选自氢、氘、烷基、烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未 取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；或者，
Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
Rc选自氢、卤素、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代。
在本发明的一个实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环A为4-10元杂环基，优选4-8元单环杂环基、6-10元桥杂环基、7-11元螺杂环基、8-10元稠杂环基；环A任选被R2取代；R2如通式(I)所定义。
在本发明的另一个实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环A选自：
环A任选被R2取代；R2如通式(I)所定义。
在本发明的另一个实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R2选自氢、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基；
m、n分别为0至3的整数。
X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、R1、L如通式(I)所定义。
在本发明的另一个实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IIA)或(IIB)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
p为0至2的整数；
R1、R2、R3、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、L、m、n如通式(II)所定义。
在本发明的另一个实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)或通式(IIA)、(IIB)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5独立地选自N或C(R4)；
R1选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选C1-6烷基或C1-6氟烷基，更优选C1-4烷基；
R2选自氢、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基；优选氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、羟基、氰基；
每个R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素；
每个R4各自独立地选自氢、烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)NRaRb、-C(O)Rc、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)Rc、-S(O)2Rc；优选氢、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代，当被取代时，取代基选自氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一种或多种；
L选自键、-C(R5R6)-、-N(R7)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基，优选自键、-C(R5R6)-、-N(R7)-、-O-、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基；其中所述亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或 未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代，当被取代时，取代基选自氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一种或多种；
R5、R6各自独立地选自氢、氘、烷基、烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，优选自氢、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、卤素、C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代，当被取代时，取代基选自氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一种或多种；
R7选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，优选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代，当被取代时，取代基选自氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一种或多种；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；或者，
Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
Rc选自氢、卤素、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；
p为0至2的整数；
m、n分别为0至3的整数。
在本发明的另一个实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)或通式(IIA)、(IIB)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IIIA)或(IIIB)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
p为0至2的整数；
Y4、Y5各自独立地选自N或CH；
R4a和R4b各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基；优选自卤素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、C3-8环烷基；所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代 的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代，当被取代时，取代基选自氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一种或多种；
R1、R2、R3、Ra、Rb、L、m、n如通式(II)所定义。
在本发明的另一个实施方案中，所述的通式(IIIA)、(IIIB)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R4a选自-C(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb，优选-C(O)NRaRb；Ra和Rb如通式(I)所定义。
在本发明的另一个实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IVA)或(IVB)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
p为0至2的整数；
Y4、Y5各自独立地选自N或CH；
R4b选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基；优选自卤素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤 代烷基、-C(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、C3-8环烷基；所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代，当被取代时，取代基选自氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一种或多种；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；或者，
Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
R1、R2、R3、L、m、n如通式(II)所定义。
在本发明的另一个实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(V)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：
L选自键、-C(R5R6)-、-N(R7)-、-O-、-S-、C3-8亚环烷基、4至10元亚杂环基、C6-10亚芳基、5至10元亚杂芳基，优选自键、-C(R5R6)-、-N(R7)-、-O-、4至10元亚杂环基，其中所述4至10元亚杂环基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基；
R5、R6各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、卤素、C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基，优选自氢、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、卤素、 C3-8环烷基、4至10元杂环基，其中所述C3-8环烷基、4至10元杂环基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代，当被取代时，取代基选自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟烷基、烷基磺酰基、卤素、氰基、羟基；
R7选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、4至10元杂环基，优选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基，其中所述C3-8环烷基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基。
在本发明的另一个实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(IIA)、(IIIA)、(IVA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(VA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，R1、Y4、Y5、R2、R3、R4b、L、m、n、p如通式(IVA)所定义。
Rb选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基，所述C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或 多个取代基所取代；当被取代时，取代基选自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素。
在本发明的另一个实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，Y4为N，Y5为CH；或者Y4为CH，Y5为N。
在本发明的另一个实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：
L选自键、-C(R5R6)-、-N(R7)-、-O-、4至10元亚杂环基，其中所述4至10元亚杂环基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素，进一步优选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素；
R5、R6各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C3-8环烷基、4至10元杂环基，进一步优选自氢、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C3-8环烷基，其中所述C3-8环烷基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代，当被取代时，取代基选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素；
R7选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基，进一步优选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基，其中所述C3-8环烷基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素；
Rb选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基，优选自C1-6烷基、C3-8环烷基、4至10元杂环 基、C6-10芳基、5至10元杂芳基，所述C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素。
在本发明的另一个实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：
L选自键、-C(R5R6)-、-N(R7)-、-O-、4至10元杂环基，优选自键、-N(R7)-、-O-、4至10元杂环基，其中所述4至10元杂环基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素；
R5、R6各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C3-8环烷基，其中所述C3-8环烷基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代，当被取代时，取代基选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素；
R7选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基，其中所述C3-8环烷基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素；
Rb选自C1-6烷基、C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳 基，优选自C1-6烷基、C3-8环烷基、4至10元杂环基，所述C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素，优选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素。
在本发明的另一个实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：
L选自键、-N(R7)-、O、4至10元杂环基，其中所述4至10元杂环基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素；
R7选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基，优选自氢、C1-6烷基，其中所述C3-8环烷基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素；
Rb选自C1-6烷基、C3-8环烷基、4至10元杂环基，所述C3-8环烷基、4至10元杂环基进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素。
在本发明的另一个实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)、(IIA)、(IIB)、 (IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：
L选自键、-N(R7)-、-O-、4至10元杂环基，其中所述4至10元杂环基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素；
R7选自氢、C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：R2选自氢、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、羟基、氰基。
在本发明的另一个实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：R3选自氢或卤素，p为0或1。
在本发明的另一个实施方案中，所述的通式(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：R4b选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基；优选自卤素、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、4至10元杂环基；所述烷基、环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代，当被取代时，取代基选自氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一种或多种。
在本发明的另一个实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：m为1或2， n为1或2。
在本发明的另一个实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：m为1，n为1或2。
在本发明的另一个实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：L为-O-。
在本发明的另一个实施方案中，所述的通式(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(VA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：R4b选自氢、卤素、C1-6烷基。
在一个具体的实施方案中，根据本发明所述的Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基，优选Ra为氢，Rb选自C1-6烷基和C3-6环烷基。
本发明的典型化合物，包括但不限于：
或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐。
本发明进一步提供一种制备根据本发明所述的通式(IVA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
在碱性条件下，化合物IVe与化合物IVf发生取代反应得到通式(IVA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐；
其中，Y4、Y5、R1、R2、R3、R4b、Ra、Rb、L、m、n、p如通式(IVA)所定 义。
本发明进一步提供一种药物组合物，其包含根据本发明所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明进一步涉及根据本发明所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者包含其的药物组合物在制备多聚ADP核糖聚合酶1(PARP1)抑制剂中的用途。
本发明进一步涉及根据本发明所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者包含其的药物组合物在制备预防和/或治疗与多聚ADP-核糖聚合酶1活性相关的疾病的药物中的用途，所述疾病优选肿瘤疾病，所述肿瘤疾病例如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等。
本发明进一步涉及一种根据本发明所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用作多聚ADP-核糖聚合酶1(PARP1)抑制剂。
本发明进一步涉及一种根据本发明所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于预防和/或治疗与多聚ADP-核糖聚合酶1活性相关的疾病，所述疾病优选肿瘤疾病，所述肿瘤疾病例如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等。
本发明进一步涉及一种根据本发明所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用作药物，所述药物用于预防和/或治疗与多聚ADP-核糖聚合酶1活性相关的疾病，所述疾病优选肿瘤疾病，所述肿瘤疾病例如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等。
本发明进一步涉及一种抑制多聚ADP-核糖聚合酶1(PARP1)的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的根据本发明所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明进一步涉及一种预防和/或治疗与多聚ADP-核糖聚合酶1活性相关的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用预防或治疗有效量的根据本发明所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物；其中所述疾病优选肿瘤疾病，所述肿瘤疾病例如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目 和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制的糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒和溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将 注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。
本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员熟知，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等。另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
本发明可以含有通式(I)所示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成分，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应等。本发明化合物可作为唯一的活性成分，也可以与其它治疗与聚ADP-核糖聚合酶1相关的疾病的药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、分开或相继给药来实现。
术语说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙 基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“炔基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上定义的烷基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，进一步优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为6至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为6至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为6至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；进一步优选包含4至10个环原子，其中1～3个是杂原子；进一步优选包含4至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至6个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选1、2、5-噁二唑基、吡喃基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为6至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为6至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为6至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤 素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基和环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同环原子或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基即“亚环烷基”、“亚杂环基”、“亚芳基”和“亚杂芳基”。
本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或或者同时包含和两种构型。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指被一个或多个氘取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷氧基”指被一个或多个氘取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被一个或多个羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“硫代基”指＝S。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。
术语“烷基酰基”指-C(O)R基团，其中R为如上所定义的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
术语“烷基磺酰基”指-S(O)2R基团，其中R为如上所定义的烷基、环烷基、 杂环基、芳基、杂芳基。
术语“氨酰基”指-C(O)NHR基团，其中R为如上所定义的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
本发明化合物可以为氘化形式。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明化合物的合成方法
本发明通式(IVA)的化合物可以通过以下方案制得。
方案1
步骤1)在碱的存在下，通式IVa化合物发生水解反应得到通式IVb化合物；
步骤2)在缩合剂存在下，通式IVb化合物与通式IVc化合物发生缩合反应得到通式IVd化合物；
步骤3)在酸性条件下，通式IVd化合物发生脱保护反应得到通式IVe化合物；
步骤4)在碱性条件下，通式IVe化合物与通式IVf化合物发生取代反应得到通式(IVA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐；
其中，R1、R2、R3、R4b、Ra、Rb、Y4、Y5、L、m、n、p如通式(IVA)所定义。
提供酸性条件的试剂包括但不限于氯化氢的1,4-二氧六环溶液、三氟乙酸和甲酸。
提供碱性条件的试剂包括但不限于氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂。
所述缩合剂包括但不限于EDCI和HOBT、HATU、DCC、FDPP。
上述反应可以在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
具体实施方式
进一步通过实施例来理解本发明的化合物及其制备，这些实施例说明了一些制备或使用所述化合物的方法。然而，要理解的是，这些实施例不限制本发明。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和要求保护的本发明范围之内。
本发明化合物是利用便利的起始原料和通用的制备步骤来完成制备的。本发明给出了典型的或倾向性的反应条件，诸如反应温度、时间、溶剂、压力、反应物的摩尔比。但是除非特殊说明，其他反应条件也能采纳。优化条件可能随着具体的反应物或溶剂的使用而改变，但在通常情况下，反应优化步骤和条件都能得到确定。
另外，本发明中可能用到了一些保护基团来保护某些官能团避免不必要的反应。适宜于各种官能团的保护基以及它们的保护或脱保护条件已经为本领域技术人员广泛熟知。例如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有机制备中的保护基团》(第3版,Wiley,New York,1999和书中的引用文献)详细描述了大量的保护基团的保护或脱保护。
化合物和中间体的分离和纯化依据具体的需求采取适当的方法和步骤，例如过滤、萃取、蒸馏、结晶、柱层析、制备薄层板色谱、制备高效液相色谱或上述方法的混合使用。其具体使用方法可参阅本发明描述的实例。当然，其他类似的分离和纯化手段也是可以采用的。可以使用常规方法(包括物理常数和波谱数据)对其进行表征。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Brukerdps 300型核磁仪，测定溶 剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用LC(Agilent 1260Infinity)/MS(G6125B)质谱仪(生产商：安捷伦)。
制备液相色谱法使用lc6000高效液相色谱仪(生产商：创新通恒)。色谱柱为Daisogel C18 10μm 100A(30mm×250mm)，流动相：乙腈/水。
薄层色谱法(TLC)使用青岛海洋化工GF254硅胶板，反应监测用薄层色谱法使用的硅胶板采用的规格是0.20mm～0.25mm，分离纯化用薄层色谱法使用的硅胶板采用的规格是0.5mm。
硅胶柱层析色谱法使用青岛海洋硅胶100～200目、200～300目和300～400目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自网化商城、北京偶合、Sigma、百灵威、易世明、上海书亚、上海伊诺凯、安耐吉化学、上海毕得、南京药石等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
反应溶剂、有机溶剂或惰性溶剂各自表述为使用的该溶剂在所描述的反应条件下不参与反应，包括，如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、氮-甲基吡咯碄酮(NMP)、吡啶等。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
本发明中所描述的化学反应一般在常压下进行。反应时间和条件为，例如，一个大气压下，-78℃至200℃之间，大约1至24小时内完成。如果反应过夜，则反应时间一般为16小时。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，C：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和三氟乙酸等碱性或酸性试剂进行调节。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
实施例
实施例1：5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基吡啶酰胺(1)的制备
步骤1：6-甲酰基-5-硝基烟酸乙酯(1a)的制备
将6-甲基-5-硝基-吡啶-3-甲酸乙酯(10.0g，47.6mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，加入二氧化硒(7.92g，71.4mmol)，氮气氛下，于110℃搅拌12小时，将反应液冷却至室温，硅藻土过滤，EA洗滤饼(10mL x 2)，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相PE/EA＝3:1)，得淡黄色固体标题化合物9.65g，收率90.6％。
LC-MS：m/z 225[M+H]+。
步骤2：6-[(E)-2-乙氧基羰基丁-1-烯基]-5-硝基-吡啶-3-甲酸乙酯(1b)的制备
将氢化钠(2.03g，51.1mmol)溶于THF(100mL)中，于0℃慢慢加(二乙氧基磷酰基)丁酸乙酯(13.9g，55.1mmol)，于0℃搅拌10分钟，于40℃搅拌5分钟，于-78℃缓慢加入6-甲酰基-5-硝基烟酸乙酯(1a)(9.50g，42.4mmol)的THF溶液(20ml)。饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭，EA(100mL x 3)萃取。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相PE/EA＝4:1)，得淡黄色固体标题化合物9.40g，收率69.1％。
LC-MS：m/z 323[M+H]+。
步骤3：5-氨基-6-(2-(乙氧基羰基)丁基)烟酸乙酯(1c)的制备。
于室温，将6-[(E)-2-乙氧基羰基丁-1-烯基]-5-硝基-吡啶-3-甲酸乙酯(1b)(8.40g，26.5mmol)溶于100mL乙醇中，向反应液中加入Pd/C(1.25g)，氢气氛下，室温搅拌过夜。硅藻土过滤，MeOH洗涤滤饼(50mL x 1)，滤液减压浓缩，得黄色油状的标题化合物6.40g(粗品)。
LC-MS：m/z 295[M+H]+。
步骤4：7-乙基-6-氧代-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯(1d)的制备
于室温，将5-氨基-6-(2-(乙氧基羰基)丁基)烟酸乙酯(1c)(1.00g，3.40mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(10ml)中，氮气氛下，室温搅拌过夜。加入30mL PE和EA混合溶液(PE/EA＝5:1)，于室温搅拌1小时。过滤，PE/EA＝5:1的混合溶液(5mL x 3)洗涤滤饼，得黄色固体状标题化合物600mg(粗品)。
LC-MS：m/z 249[M+H]+。
步骤5：7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯(1e)制备
于室温，将7-乙基-6-氧代-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯(1d)(3.60g，14.5mmol)溶于40mL 1,4-二氧六环中，向反应液中加入DDQ(3.95g，17.4mmol)，氮气氛下，于110℃搅拌4小时，加入50mL水，EA萃取(50mL x 3)，饱和食盐水洗涤(40mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100:1-1:1)，得浅黄色固体的标题化合物2.8g，收率：77.7％。
LC-MS：m/z 247[M+H]+。
步骤6：3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(1f)的制备
将7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯(1e)(2.60g，1.02mmol)溶于THF(40ml)，于0℃加入LiAlH4(12.5mL，1mol/L)，于0℃搅拌1小时。依次加入0.5mL水，0.5mL 4mol/L氢氧化钠溶液，1.5mL水淬灭，于室温搅拌1小时，过滤，THF洗滤饼(20mL x 4)，滤液减压浓缩，得黄色油状标题化合物1.8g粗品。
LC-MS：m/z 205[M+H]+。
步骤7：7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(1g)的制备
于室温，将3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(1f)(720mg，3.53mmol)溶于10mL DCM中，向反应液中加入SOCl2(2.50g，21.2mmol)，DMF(51.0mg，0.353mmol)，于室温搅拌4小时。减压浓缩，得白色固体标题化合物760mg(粗品)。
LC-MS：m/z 223[M+H]+。
步骤8：5-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(1h)的制备
将5-溴吡啶甲酸甲酯(500mg，2.33mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(476mg，2.56mmol)、碳酸铯(1.51g，4.65mmol)、Ruphos pd G3(68.1mg，0.0814mmol)。氮气氛下，于110℃搅拌16小时。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20.0mL x 3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝100:1-7:3)，得浅黄色固体状标题化合物600mg，收率：67.4％。
LC-MS：m/z 322.2[M+H]+。
步骤9：5-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)吡啶甲酸(1i)的制备
将5-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(1h)(600mg，1.87mmol)溶于水(2mL)、甲醇(6mL)中，加入氢氧化锂(89.7mg，3.74mmol)。于室温搅拌16小时。减压浓缩，得白色固体状标题化合物730mg(粗品)。
LC-MS：m/z 308.2[M+H]+。
步骤10：3-(甲基(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1j)的制备
将5-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)吡啶甲酸(1i)(680mg，2.21mmol)溶于DMF(7mL)中，加入甲胺盐酸盐(223mg，3.32mmol)、DIEA(857mg，6.64mmol)、HATU(1.26g，3.32mmol)，于室温搅拌16小时。加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝100％)，得浅黄色固体状标题化合物550mg，收率(71.3％)。
LC-MS：m/z 321.2[M+H]+。
步骤11：5-(氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基)-N-甲基吡啶酰胺(1k)的制备
于室温，将3-(甲基(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1j)(80.0mg，0.250mmol)溶于甲醇(0.5mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(4mol/L，1.5mL)，于室温搅拌16小时。减压浓缩，得淡黄色固体状标题化合物60mg(粗品)。
LC-MS：m/z 221.1[M+H]+。
步骤12：5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基吡啶酰胺(1)制备
于室温，将5-(氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基)-N-甲基吡啶酰胺(1k)(55.0mg，0.250mmol)、7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(1g)(55.5mg，0.250mmol)溶于乙腈(2mL)中，加入DIEA(161mg，1.25mmol)、碘化钠(7.50mg，0.0500mmol)，于室温搅拌16小时。减压浓缩，残余物通过高压制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水，梯度：10％-50％,0.05％甲酸，30min)，得白色固体状标题化合物13.0mg，收率11.5％。
LC-MS：m/z 407.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.39-8.31(m,2H),8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.16(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.34(p,J＝6.8Hz,1H),3.74(s,2H),3.68(td,J＝6.8,1.6Hz,2H),3.13(td,J＝6.8,1.6Hz,2H),2.98(s,3H),2.77(d,J＝4.8Hz,3H),2.57-2.52(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例2：5-(1'-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-[3,3'-二氮杂环丁烷]-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(2)的制备
步骤1：1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯(2a)的制备
于-20℃，将甲磺酰氯(11.4g，100mmol)加入到1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇(20.0g，83.7mmol)和吡啶(9.90g，125mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，氮气氛下，于-20℃搅拌30分钟。反应液加入到水(500mL)中，用二氯甲烷(300mL x 3)萃取，饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到28.3g白色固体标题化合物(粗品)。
LC-MS：m/z 318.1[M+H]+。
步骤2：2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)丙二酸二乙酯(2b)的制备
于0℃，将氢化钠(7.07g，177mmol)加入到丙二酸二乙酯(31.1g，194mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中，于0℃搅拌1小时。加入1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯(2a)(28.0g，88.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液，氮气氛下，于70℃搅拌过夜。反应液降至室温，加入乙酸乙酯(500mL)稀释，加水(300mL x 4)洗涤有机相，饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100:1-4:1)，得到34.0g无色油状液体标题化合物(粗品)。
LC-MS：m/z 382.1[M+H]+。
步骤3：2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)丙烷-1,3-二醇(2c)的制备
于0℃，将氢化铝锂(8.14g，214mmol)加入到2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)丙二酸二乙酯(2b)(34.0g，89.2mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液中，氮气氛下，于室温搅拌过夜，加水8mL淬灭，加入8mL 15％氢氧化钠溶液，加入24mL水，搅拌半小时，过滤，滤液减压浓缩，得到16.0g无色油状液体标题化合物(粗品)。
LC-MS：m/z 298.2[M+H]+。
步骤4：1-二苯甲基-3-(1,3-二溴丙烷-2-基)氮杂环丁烷(2d)的制备
于0℃，将溴素(25.9g，162mmol)溶于二氯甲烷(200mL)溶液中，加入三苯基膦(42.3g，162mmol)，氮气氛下，于0℃搅拌过夜1小时，加入三乙胺(16.3mg,162mmol)，于0℃搅拌过夜1小时，加入2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)丙烷-1,3-二醇(2c)(16.0g，53.9mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液，于室温搅拌过夜。加入饱和亚硫酸钠溶液(300mL)淬灭，二氯甲烷(300mL x 3)萃取，饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100/1-9/1)，得到无色油状液体标题化合物17.7g，收率：78.0％。
LC-MS：m/z 422.1[M+H]+。
步骤5：1-二苯甲基-1'-(3,4-二甲基苄基)-3,3'-二氮杂环丁烷(2e)的制备
于室温，将(3,4-二甲基苯基)甲胺(6.94g，41.6mmol)加入到1-二苯甲基-3-(1,3-二溴丙烷-2-基)氮杂环丁烷(2d)(17.5g，41.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(16.1 g，125mmol)的乙腈(600mL)溶液中，氮气氛下，于70℃搅拌过夜，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法分离纯化(流动相：DCM/MeOH＝100/1-15/1)，得到16.0g黄色固体标题化合物，收率：89.9％。
LC-MS：m/z 397.3[M+H]+。
步骤6：1'-(3,4-二甲基苄基)-[3,3'-二氮杂环丁烷]-1-羧酸叔丁酯(2f)的制备
于室温，将钯碳(4.0g)加入到1-二苯甲基-1'-(3,4-二甲基苄基)-3,3'-二氮杂环丁烷(2e)(16.0g，37.4mmol)和二碳酸二叔丁酯(16.3g，74.5mmol)的乙醇(150mL)溶液中，氢气氛下，于室温搅拌过夜，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法分离纯化(流动相：DCM/MeOH＝100/1-10/1)，得到6.79g类白色固体标题化合物，收率：50.0％。
LC-MS：m/z 331.2[M+H]+。
步骤7：[3,3'-二氮杂环丁烷]-1-羧酸叔丁酯(2g)的制备
于0℃，将1-氯乙基氯甲酸酯(2.36g，16.5mmol)加入到1'-(3,4-二甲基苄基)-[3,3'-二氮杂环丁烷]-1-羧酸叔丁酯(2f)(3.00g，8.26mmol)和三乙胺(3.34g，33.1mmol)的二氯乙烷(100mL)溶液中，于80℃搅拌3小时，减压浓缩，残余物加甲醇(20mL)溶解，于80℃搅拌过夜。减压浓缩，残余物加水(50mL)溶解，加二氯甲烷(50mL x 3)洗涤。水相减压浓缩，得到1.20g黄色油状液体粗品标题化合物。
LC-MS：m/z 213[M+H]+。
步骤8：1'-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-[3,3'-二氮杂环丁烷]-1-羧酸叔丁酯(2i)的制备
于室温，将5-氟吡啶甲酸甲酯(200mg，1.29mmol)溶于DMF(5mL)中，加入[3,3'-二氮杂环丁烷]-1-羧酸叔丁酯(270mg，1.29mmol)、碳酸钾(530mg，3.87mmol)，于80℃搅拌16小时。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝1/99-99/1),得浅黄色固体状标题化合物120mg，收率：26.7％。
LC-MS：m/z 348.2[M+H]+。
其余步骤与实施例1的制备方法相同，除了用1'-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-[3,3'-二氮杂环丁烷]-1-羧酸叔丁酯(2i)代替步骤9中的5-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(1h)，制得标题化合物2。
LC-MS:m/z 433.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.41(d,J＝1.8Hz,1H),8.29(q,J＝5.3,4.9Hz,1H),7.85(d,J＝2.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(d,J＝1.4Hz,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,1H),6.93(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),3.99(d,J＝6.6Hz,1H),3.51(dt,J＝6.6,4.2Hz,3H),3.08(dd,J＝10.3,8.5Hz,2H),2.91(dd,J＝8.7,5.5Hz,2H),2.77(d,J＝4.8Hz,2H),2.67(dd,J＝10.4,8.3Hz,2H),2.55(td,J＝7.4,1.2Hz, 3H),2.40(t,J＝5.2Hz,2H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例3：5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-N-甲基吡啶酰胺(3)的制备
步骤1：5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(3a)的制备
将5-溴吡啶-2-羧酸甲酯(2.00g，9.30mmol)溶于50mL二氧六环，加入4-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.38g，11.2mmol)、碳酸铯(6.08g，18.6mmol)、Ruphos-Pd-G3(389mg，0.470mmol)，于105℃搅拌过夜。加入100mL EA稀释，饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100/1-1/1)，得黄色油状标题化合物1.50g，收率：46.8％。
LC-MS：m/z 350.2[M+H]+。
其余步骤与实施例1的制备方法相同，除了用5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(3a)代替步骤9中的5-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(1h)，制得标题化合物3。
LC-MS:m/z 435.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.39(d,1H),8.27(q,1H),8.11(d,1H),7.78-7.75(m,2H),7.60(d,1H),7.26-7.23(dd,1H),3.61(s,2H),2.90(d,2H),2.84(s,3H),2.78(d,3H),2.57-2.53(m,2H),2.49(s,1H),2.22-2.17(m,2H),1.82-1.74(m,2H),1.62(d,2H),1.18(t,3H)。
实施例4：5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基吡啶酰胺(4)的制备
步骤1：5-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)吡啶甲酸酯(4a)的制备
将5-溴吡啶-2-羧酸甲酯(500mg，2.33mmol)溶于5mL二氧六环，加入3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(558mg，2.79mmol)、碳酸铯(1.52g，4.66mmol)、Ruphos-Pd-G3(97.5mg，0.12mmol)，于105℃搅拌过夜。加入50mL EA稀释，饱和食盐水洗涤(50mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝10:1-1:1)，得黄色油状标题化合物107mg，收率：13.7％。
LC-MS：m/z 336.2[M+H]+。
其余步骤与实施例1的制备方法相同，除了用5-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)吡啶甲酸酯(4a)代替步骤9中的5-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(1h)，制得标题化合物4。
LC-MS：m/z 421.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.41(d,1H),8.30(d,1H),8.11(d,1H),7.77-7.74(m,2H),7.63(s,1H),7.23(dd,1H),4.64-4.62(m,1H),3.79(d,1H),3.65(d,1H),2.97-2.89(m,4H),2.78-2.71(m,4H),2.58-2.53(m,3H),2.36-2.22(m,2H),1.74(dd,1H),1.18(t,3H)。
实施例5：5-(1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)-N-甲基吡啶酰胺(5)的制备
步骤1：4-(6-溴吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5a)的制备
将2-溴-5-碘吡啶(1.00g，3.52mmol)溶于干燥的四氢呋喃(15mL)中，氮气氛下，于-20℃慢慢加入异丙基氯化镁(2mol/L，1.76mL)，搅拌20分钟，于-20℃慢慢加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(841mg，4.22mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)， 于室温搅拌过夜。于0℃，加入10％的柠檬酸溶液淬灭(20mL)，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mL x 1)，饱和食盐水(30mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝100/1-9/1)，得无色油状标题化合物310mg，收率：24.7％。
LC-MS：m/z 357.1[M+H]+。
步骤2：5-(1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酸甲酯(5b)的制备
将4-(6-溴吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5a)(260mg，0.728mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(26.6mg，0.0363mmol)、三乙胺(1.2mL)，一氧化碳气氛下(压力约为0.5kPa)，于90℃搅拌过夜。减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝100/1-1/1)，得红棕色固体标题化合物180mg，收率：73.4％。
LC-MS：m/z 337.2[M+H]+。
其余步骤与实施例1的制备方法相同，除了用5-(1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酸甲酯(5b)代替步骤9中的5-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(1h)，制得标题化合物5。
LC-MS：m/z 422.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(br,1H),8.78-8.68(m,2H),8.40(d,J＝2.8Hz,1H),8.08-8.02(m,1H),7.99-7.94(m,1H),7.74(s,1H),7.63(s,1H),5.19(s,1H),3.64(s,2H),2.83(d,J＝4.8Hz,3H),2.70-2.62(m,2H),2.58-2.52(m,4H),2.06-1.94(m,2H),1.71-1.60(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例6：5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(6)的制备
步骤1：5-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶甲酸甲酯(6a)的制备
将5-羟基吡啶甲酸甲酯(100mg，0.653mmol)溶于DMF(2mL)中，加入3-碘代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(221mg，0.784mmol)、碳酸钾(135mg，0.980mmol)，氮气氛下，于80℃搅拌16小时。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得浅黄色固体状标题化合物150mg(粗品)。
LC-MS：m/z 309.1[M+H]+。
其余步骤与实施例1的制备方法相同，除了用5-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶甲酸甲酯(6a)代替步骤9中的5-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(1h)，制得标题化合物6。
LC-MS：m/z 394.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.56(q,J＝4.7Hz,1H),8.37(d,J＝1.9Hz,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),5.02(p,J＝5.5Hz,1H),3.83-3.74(m,4H),3.21-3.13(m,2H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H),2.59-2.52(m,2H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例7：5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)-6-氟-N-甲基吡啶酰胺(7)的制备
步骤1：5-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯(7a)的制备
将5-溴哌啶甲酸甲酯(2.00g，9.30mmol)溶于乙腈(25mL)中，加入氟化银(5.43g，37.2mmol)，氮气氛下，于室温搅拌16小时。用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100/1-1/1)，得白色固体状标题化合物1.0g，收率：46.1％。
LC-MS：m/z 233.9[M+H]+。
步骤2：5-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)-6-氟吡啶甲酸甲酯(7b)的制备
将5-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯(7a)(500mg，2.15mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(439mg，2.36mmol)、碳酸铯(1.39g，4.29mmol)、Ruphos pd G3(62.9mg，0.0751mmol)，氮气氛下，于 110℃搅拌16小时。用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100/1-1/1)，得黄色油状标题化合物620mg，收率：85.1％。
LC-MS：m/z 340.2[M+H]+。
其余步骤与实施例1的制备方法相同，除了用5-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)-6-氟吡啶甲酸甲酯(7b)代替步骤9中的5-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(1h)，制得标题化合物7。
LC-MS：m/z 425.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.42-8.31(m,2H),7.82-7.70(m,2H),7.61-7.54(m,1H),7.34(dd,J＝10.4,8.0Hz,1H),4.14(d,J＝7.6Hz,1H),3.75(d,J＝43.6Hz,4H),3.14(s,2H),2.85(d,J＝1.6Hz,3H),2.76(d,J＝4.8Hz,3H),2.57-2.52(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例8：5-(乙基(1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-N-甲基吡啶酰胺(8)的制备
步骤1：5-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶甲酸甲酯(8a)的制备
将5-溴吡啶甲酸甲酯(1.00g，4.65mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，加入3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(880mg，5.12mmol)、碳酸铯(3.02g，9.30mmol)、Ruphos pd G3(136mg，0.163mmol)。氮气氛下，于110℃搅拌4小时。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100/1-3/7)，得浅黄色固体状标题化合物900mg，收率：63.0％。
LC-MS：m/z 308.2[M+H]+。
步骤2：5-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶甲酸(8b)的制备
将5-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶甲酸甲酯(8a)(900mg，2.93mmol)溶于水(3mL)与四氢呋喃(10mL)中，加入氢氧化锂(141mg，5.86mmol)，于室温搅拌16小时。减压浓缩，得白色固体状标题化合物820mg(粗品)。
LC-MS；m/z 294.1[M+H]+。
步骤3：3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(8c)的制备
将5-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶甲酸(8b)(770mg，2.63mmol)溶于DMF(10mL)中，加入甲胺盐酸盐(211mg，3.15mmol)、DIEA(1.02g，7.88mmol)、HATU(1.50g，3.94mmol)，于室温搅拌16小时。加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100/1-1/9)，得浅黄色固体状标题化合物810mg，两步收率：90.3％。
LC-MS：m/z 307.2[M+H]+。
步骤4：3-(乙基(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(8d)的制备
将3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(8c)(200mg，0.654mmol)溶于DMF(4mL)中，加入氢化钠(52.3mg，1.31mmol)、碘乙烷(71.4mg，0.458mmol)，于室温搅拌2小时。加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE/EA＝100/1-1/1)，得浅黄色固体状标题化合物120mg，收率：54.9％。
LC-MS：m/z 335.2[M+H]+。
其余步骤与实施例1的制备方法相同，除了用3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(8d)代替步骤11中的3-(甲基(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1j)，制得标题化合物8。
LC-MS：m/z 421.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.37(d,J＝1.6Hz,1H),8.33(q,J＝4.8Hz,1H),8.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.60-7.55(m,1H),7.14(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.25(p,J＝6.8Hz,1H),3.80-3.68(m,4H),3.51(q,J＝6.8Hz,2H),3.05(s,2H),2.77(d,J＝4.8Hz,3H),2.58-2.52(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H),1.04(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例9：5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-烷基)(异丙基)氨基)-N-甲基吡啶酰胺(9)的制备
与实施例8的制备方法相同，除了用碘丙烷代替步骤4中的碘乙烷，制得标题化合物9。
LC-MS：m/z 435.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.44(q,J＝4.8Hz,1H),8.34(d,J＝1.6Hz,1H),8.12(d,J＝2.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.54(d,J＝1.6Hz,1H),7.33(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),4.23(p,J＝6.8Hz,1H),3.74-3.62(m,5H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.55(dd,J＝7.2,1.2Hz,2H),1.22-1.09(m,9H)。
实施例10：5-(1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基吡啶酰胺(10)的制备
步骤1：3-(6-溴吡啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(10a)的制备
将2-溴-5-碘吡啶(2.00g，7.04mmol)溶于干燥的四氢呋喃(15mL)中，氮气氛下，于-20℃慢慢加入异丙基氯化镁(2mol/L，3.9mL)，搅拌20分钟，于-20℃慢慢加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.44g，8.42mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，于室温搅拌过夜。于0℃，加入10％的柠檬酸溶液淬灭(20mL)，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mL x 1)，饱和食盐水(30mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝100/1-10/1)，得黄色油状标题化合物660mg，收率：28.5％。
LC-MS：m/z 329.0[M+H]+。
步骤2：5-(1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)吡啶甲酸甲酯(10b)的 制备
将3-(6-溴吡啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(10a)(560mg，1.70mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(62.3mg，0.0851mmol)、三乙胺(2mL)，一氧化碳气氛下(压力约为0.5kPa)，于90℃搅拌过夜。减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝100/1-1/1)，得红棕色半固体标题化合物240mg，收率：45.8％。
LC-MS：m/z 309.1[M+H]+。
其余步骤与实施例1的制备方法相同，除了用5-(1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)吡啶甲酸甲酯(10b)代替步骤9中的5-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(1h)，制得标题化合物10。
LC-MS：m/z 394.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(br,1H),8.88(d,1H),8.78-8.70(m,1H),8.40(d,J＝2.8Hz,1H),8.27-8.21(m,1H),8.08-8.02(m,1H),7.74(s,1H),7.63(s,1H),6.31(s,1H),3.85(s,2H),3.67-3.59(m,2H),3.44-3.38(m,2H),2.83(d,J＝4.8Hz,3H),2.59-2.54(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例11：5-(1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)-N-甲基吡啶酰胺(11)的制备
步骤1：5-(1-(叔丁氧基羰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)吡啶甲酸甲酯(11a)的制备
将5-溴吡啶甲酸甲酯(500mg，2.33mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(819mg，2.78mmol)和Pd(dppf)2Cl2(84.9mg，0.116mmol)溶于乙腈(15mL)中，加入磷酸钾溶液(2mol/L，3.5mL)，氮气氛下，于85℃搅拌3小时。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝100/1-3/2)，得类白色固体状标题化合物360mg，收率：50.6％。
LC-MS：m/z 305.1[M+H]+。
步骤2：5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)吡啶甲酸甲酯(11b)的制备
将5-(1-(叔丁氧基羰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)吡啶甲酸甲酯(11a)(150mg，0.492mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入Pd/C(50mg)，氢气氛下，于室温搅拌过夜。过滤，甲醇洗滤饼，减压浓缩，得黄色油状标题化合物190mg(粗品)。
LC-MS：m/z 307.2[M+H]+。
其余步骤与实施例1的制备方法相同，除了用5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)吡啶甲酸甲酯(11b)代替步骤9中的5-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(1h)，制得标题化合物11。
LC-MS：m/z 392.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(br,1H),8.72-8.63(m,1H),8.53(d,J＝2.8Hz,1H),8.42(d,J＝2.8Hz,1H),8.01-7.90(m,2H),7.74(s,1H),7.63(s,1H),3.84-3.70(m,2H),3.51-3.43(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.81(d,J＝4.8Hz,3H),2.70-2.63(m,1H),2.60-2.52(m,4H),2.41-2.38(m,1H),1.81-1.77(m,1H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例12：5-(1-(5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基吡啶酰胺(12)的制备
步骤1：1-溴-2,4-二氟-3-硝基苯(12a)的制备
将1,3-二氟-2-硝基苯(20.0g，126mmol)溶于浓硫酸(150mL)中，加入NBS(26.9g，151mmol)，于80℃搅拌16小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取，饱和食盐水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝5％)，得黄色油状标题化合物27.6g，收率：94.2％。
LC-MS：m/z 237.9[M+H]+。
步骤2：(4-溴-3-氟-2-硝基苯基)丙氨酸甲酯(12b)的制备
将1-溴-2,4-二氟-3-硝基苯(12a)(27.6g，116mmol)、丙氨酸甲酯盐酸盐(16.2g，116mmol)溶于DMF(220mL)中，加入DIEA(45.1g，349mmol)，于室温搅拌16小时。用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取，饱和食盐水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用DCM(20mL)打浆，得红色固体状标题化合物14.5g，收率：39.1％。
LC-MS：m/z 321.0[M+H]+。
步骤3：(2-氨基-4-溴-3-氟苯基)丙氨酸甲酯(12c)的制备
将(4-溴-3-氟-2-硝基苯基)丙氨酸甲酯(12b)(14.5g，45.3mmol)、锌粉(23.6g，363mmol)、氯化铵(19.2g，363mmol)溶于水(5mL)与甲醇(150mL)中，于0℃搅拌0.5小时，室温搅拌3小时。过滤，减压浓缩，用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取，饱和食盐水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得黑色油状标题化合物13.5g(粗品)。
LC-MS：m/z 291.0[M+H]+。
步骤4：7-溴-8-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(12d)的制备
将(2-氨基-4-溴-3-氟苯基)丙氨酸甲酯(12c)(12.5g，43.1mmol)溶于乙酸乙酯(12.5mL)与甲醇(12.5mL)中，加入浓盐酸(0.5mL)，于室温搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠调节pH>7，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，饱和食盐水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得棕色固体状标题化合物11.5g(粗品)。
LC-MS：m/z 259.0[M+H]+。
步骤5：7-溴-8-氟-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(12e)的制备
将7-溴-8-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(12d)(10.5g，40.7mmol)、二氧化锰(35.4g，407mmol)溶于1,4-二氧六环(210mL)中，于85℃搅拌16小时。过滤，滤液减压浓缩，得棕色固体状标题化合物10.5g(粗品)。
LC-MS：m/z 257.0[M+H]+。
步骤6：8-氟-7-(羟甲基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(12f)的制备
将7-溴-8-氟-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(12e)(6.72g，26.3mmol)、(三丁基锡烷基)甲醇(9.30g，28.9mmol)、Xphos Pd G2(1.03g，1.32mmol)溶于1,4-二氧六环(135mL)中，于0℃搅拌16小时。减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分 离纯化(流动相：MeOH/DCM＝10％)，得棕色固体状标题化合物5.0g，收率：91.4％。
LC-MS：m/z 209.1[M+H]+。
步骤7：7-(溴甲基)-8-氟-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(12g)的制备
将8-氟-7-(羟甲基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(12f)(500mg，2.40mmol)，溶于DCM(10mL)中，于0℃加入三溴化磷(714mg，2.64mmol)，于室温搅拌16小时。减压浓缩，用EA/PE＝1/10(10mL)打浆，得棕色固体状标题化合物1.0g，收率：98.2％。
LC-MS：m/z 271.0[M+H]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用7-(溴甲基)-8-氟-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(12g)代替步骤12中的7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(1g)，制得标题化合物12。
LC-MS：m/z 411.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),8.35(q,J＝4.8Hz,1H),8.02(d,J＝2.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.27(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.31(p,J＝6.8Hz,1H),3.75(d,J＝1.6Hz,2H),3.68(td,J＝6.4,1.8Hz,2H),3.14(t,J＝7.2Hz,2H),2.96(s,3H),2.77(d,J＝4.8Hz,3H),2.41(s,3H)。
实施例13：6-氟-5-(1-((5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基吡啶酰胺(13)的制备
步骤1：5-(氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基)-6-氟-吡啶甲酸甲酯(13a)的制备
于室温，将5-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)-6-氟吡啶甲酸甲酯(7b)(80.0mg，0.236mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入TFA(0.2mL)，于室温搅拌1.5小时，减压浓缩，得淡黄色油状标题化合物150mg(粗品)。
LC-MS：m/z 239.1[M+H]+。
步骤2：6-氟-5-(1-((5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基吡啶酰胺(13)制备
于室温，将5-(氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基)-6-氟-吡啶甲酸甲酯(13a)(55.0mg，0.250mmol)、7-(溴甲基)-8-氟-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(12g)(67.5mg，0.250mmol)溶于乙腈(3mL)中，加入DIEA(161mg，1.25mmol)、碘化钠(7.5mg，0.050mmol)，于室温搅拌16小时。减压浓缩，残余物通过高压制备液相分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水，梯度：10％-50％,0.05％甲酸，30min)，得白色固体状标题化合物30.0mg，收率29.6％。
LC-MS：m/z 429.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.36(q,J＝4.4Hz,1H),7.76(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(dd,J＝10.4,8.0Hz,1H),7.24(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),4.07(p,J＝6.4Hz,1H),3.72(s,2H),3.62(dd,J＝7.6,6.0Hz,2H),3.02(t,J＝7.2Hz,2H),2.83(d,J＝1.6Hz,3H),2.76(d,J＝4.8Hz,3H),2.41(s,3H)。
实施例14：6-(1-(7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基烟酰胺
与实施例1的制备方法相同，除了用6-氯烟酸甲酯代替步骤8中的5-溴吡啶甲酸甲酯，制得标题化合物14。
LC-MS：m/z 407.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.60-8.53(m,2H),8.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(dd,J＝9.2,1.9Hz,1H),7.80(q,J＝1.2Hz,1H),7.64(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),7.08(dd,J＝9.6,0.8Hz,1H),4.79(d,J＝11.2Hz,1H),4.68(dd,J＝12.4,6.8Hz,1H),4.37(ddt,J＝10.8,7.2,3.6Hz,1H),3.95(d,J＝3.2Hz,2H),3.19-3.09(m,4H),2.91(s,4H),2.65(qd,J＝7.2,1.2Hz,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例15：4-(1-(7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺(15)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了4-溴苯甲酸甲酯代替步骤8中的5-溴吡啶甲酸甲酯，制得标题化合物15。
LC-MS：m/z 406.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.41(s,1H),8.10(d,J＝4.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.73-7.65(m,2H),7.62(s,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,2H),4.30(s,1H),3.81(s,6H),2.92(s,3H),2.73(d,J＝4.4Hz,3H),2.58-2.52(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例16：1'-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺(16)的制备
步骤1：1'-(叔丁基)6-甲基3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1',6(2'H)-二羧酸酯(16a)的制备
将5-溴吡啶-2-羧酸甲酯(500mg，2.33mmol)溶于7.5mL二氧六环和0.75mL水的混合溶剂中，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(862mg，2.79mmol)、碳酸钾(643mg，4.66mmol)、Pd(dppf)Cl2(85.3mg，0.120mmol)，氮气氛下，于120℃搅拌过夜。加入10mL EA稀释，饱和食盐水洗涤(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过高压制备液相分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水(0.05％甲酸)，梯度：30％-70％)，得红棕色油状标题化合物125mg，收率：16.9％。
LC-MS：m/z 319.2[M+H]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用1'-(叔丁基)6-甲基3',6'-二氢-[3,4'- 联吡啶]-1',6(2'H)-二羧酸酯(16a)代替步骤9中的5-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(1h)，制得标题化合物16。
LC-MS：m/z 404.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(br,1H),8.74-8.67(m,2H),8.43-8.39(m,1H),8.01-7.95(m,2H),7.76(s,1H),7.65(s,1H),6.42(s,1H),3.72(s,2H),3.16(br,2H),2.82(d,3H),2.71(t,2H),2.58-2.54(m,4H),1.18(t,3H)。
实施例17：5-(1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-N-甲基吡啶酰胺(17)的制备
步骤1：5-(1-(叔丁氧基羰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)吡啶甲酸甲酯(17a)的制备
将5-溴吡啶甲酸甲酯(500mg，2.33mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(819mg，2.78mmol)和Pd(dppf)2Cl2(84.9mg，0.116mmol)溶于乙腈(15mL)中，加入磷酸钾溶液(2mol/L，3.5mL)，氮气氛下，于85℃搅拌3小时。加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝100/1-3/2)，得类白色固体状标题化合物360mg，收率：50.6％。
LC-MS：m/z 305.1[M+H]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用5-(1-(叔丁氧基羰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)吡啶甲酸甲酯(17a)代替步骤9中的5-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(1h)，制得标题化合物17。
LC-MS：m/z 390.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(br,1H),8.73-8.66(m,2H),8.45(d,J＝2.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(s,1H),7.67(d,J＝1.6Hz,1H),6.68(t,1H),3.99(br,2H),3.91-3.85(m,2H),3.72-3.66(m,2H),2.81(d,J＝4.8Hz,3H),2.59-2.54(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例18：5-(1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)-N-甲基吡啶酰胺(18)的制备
步骤1：5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)吡啶甲酸甲酯(18a)的制备
将5-(1-(叔丁氧基羰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)吡啶甲酸甲酯(17a)(150mg，0.492mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入Pd/C(50mg)，氢气氛下，于室温搅拌过夜。过滤，甲醇洗滤饼，滤液减压浓缩，得黄色油状标题化合物190mg(粗品)。
LC-MS：m/z 307.2[M+H]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)吡啶甲酸甲酯(18a)代替步骤9中的5-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(1h)，制得标题化合物18。
LC-MS：m/z 392.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(br,1H),8.72-8.63(m,1H),8.53(d,J＝2.8Hz,1H),8.42(d,J＝2.8Hz,1H),8.01-7.90(m,2H),7.74(s,1H),7.63(s,1H),3.84-3.70(m,2H),3.51-3.43(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.81(d,J＝4.8Hz,3H),2.70-2.63(m,1H),2.60-2.52(m,4H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例19：5-(3-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-甲基吡啶酰胺(19)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯代 替步骤8中的3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，制得标题化合物19。
LC-MS：m/z 433.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.35-8.28(m,2H),8.15(d,J＝2.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(d,J＝1.2Hz,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.28(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.45(d,J＝4.4Hz,2H),3.51(s,2H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.57-2.51(m,4H),2.38(d,J＝10.8Hz,2H),2.05(q,J＝6.0,5.2Hz,2H),1.96-1.86(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例20：5-(7-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-4-基)-N-甲基吡啶酰胺(20)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用4,7-二氮螺环[2.5]辛烷-7-羧酸叔丁酯代替步骤8中的3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，制得标题化合物20。
LC-MS：m/z 433.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.41-8.38(m,1H),8.34(t,J＝2.3Hz,2H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),3.70-3.38(m,4H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.57-2.54(m,4H),2.13(br,2H),1.17(t,J＝7.4Hz,3H),0.80(br,4H)。
实施例21：5-(6-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-N-甲基吡啶酰胺(21)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用2,6-二氮螺环[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯代替步骤8中的3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，制得标题化合物21。
LC-MS：m/z 419.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.38-8.27(m,2H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),6.87(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),4.05(s,4H),3.66(s,2H),3.37(s,4H),2.77(d,J＝4.8Hz,3H),2.58-2.52(m,2H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例22：5-(6-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2,6-二氮杂螺 [3.4]辛-2-基)-N-甲基吡啶酰胺(22)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯代替步骤8中的3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，制得标题化合物22。
LC-MS：m/z 433.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.31(d,J＝1.8Hz,1H),8.26(q,J＝4.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝2.9Hz,2H),7.53(d,J＝1.8Hz,1H),6.79(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),3.92-3.78(m,4H),3.63(s,2H),2.70(d,J＝4.8Hz,5H),2.57-2.44(m,6H),2.02(t,J＝7.0Hz,2H),1.11(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例23：5-(2-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-N-甲基吡啶酰胺(23)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用2,6-二氮螺环[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯代替步骤8中的3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，制得标题化合物23。
LC-MS：m/z 433.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.38-8.21(m,2H),7.87(d,J＝2.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.57(s,1H),6.95(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),3.71(s,2H),3.49(s,2H),3.35(t,J＝6.8Hz,2H),3.22(s,4H),2.77(d,J＝4.8Hz,3H),2.55(d,J＝7.2Hz,2H),2.17(t,J＝6.8Hz,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例24：5-(7-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-N-甲基吡啶酰胺(24)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用2,7-二氮螺环[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯代替步骤8中的3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，制得标题化合物24。
LC-MS：m/z 447.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.39(d,J＝1.8Hz,1H),8.30-8.20(m,2H),7.85(d,J＝2.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),6.93(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),3.71(s,2H),3.40-3.28(m,4H),2.77(d,J＝4.9Hz,3H),2.70-2.60(m,2H),2.57-2.52(m,4H),2.00(ddt,J＝19.6,12.1,6.0Hz,2H),1.88-1.78(m,2H),1.17(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例25：5-(5-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-甲基吡啶酰胺(25)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯代替步骤8中的3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，制得标题化合物25。
LC-MS：m/z 433.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.37-8.30(m,2H),7.96(d,J＝2.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.06(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),3.69(s,2H),3.56(dd,J＝9.6,8.0Hz,2H),3.21(dd,J＝10.0,3.3Hz,2H),2.96(s,2H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.62(dd,J＝8.8,6.4Hz,2H),2.57-2.52(m,4H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例26：5-(3-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-N-甲基吡啶酰胺(26)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-羧酸叔丁酯代替步骤8中的3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，制得标题化合物26。
LC-MS：m/z 419.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.76(s,1H),8.34(d,1H),8.07(d,1H),7.81(dd,2H),7.68(s,1H),7.43(s,1H),6.98(dd,1H),4.42(d,2H),3.59(s,2H),3.07(d,2H),2.79(t,6H),2.59-2.53(m,2),1.97(d,1H),1.18(t,3H)。
实施例27：5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-1,4-二氮杂-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(27)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯代替步骤8中的3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，制得标题化合物27。
LC-MS：m/z 421.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.35-8.27(m,2H),8.06(d,1H),7.80-7.73(m,2H),7.61(s,1H),7.17(dd,1H),3.74(s,2H),3.62-3.58(m,3H),2.79-2.75(m,6H),2.56-2.52(m,4H),1.89(s,2H),1.18(t,3H)。
实施例28：5-(5-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-N-甲基吡啶酰胺(28)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯代替步骤8中的3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，制得标题化合物28。
LC-MS：m/z 419.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),8.36(d,1H),8.30(dd,1H),7.96(d,1H),7.80(d,1H),7.72(s,1H),7.60(d,1H),7.06(dd,1H),4.56(s,1H),3.80(s,2H),3.63(s,1H),3.47-3.44(m,1H),2.78-2.71(m,4H),2.55-2.51(m,4H),1.99(d,1H),1.83(d,1H),1.17(t,3H)。
实施例29：5-(1'-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-[1,3'-二氮杂环丁烷]-3-基)-N-甲基吡啶酰胺(29)的制备
步骤1：5-溴吡啶酸(29a)的制备
将5-溴哌啶酸甲酯(2.00g，9.30mmol)溶于四氢呋喃(20mL)与水(10mL)中，加入氢氧化锂(446mg，18.6mmol)，于室温搅拌2小时。减压浓缩，得白色油状标题化合物2.5g(粗品)。
LC-MS：m/z 201.9[M+H]+。
步骤2：5-溴-N-甲基吡啶酰胺(29b)的制备
将5-溴吡啶酸(29a)(2.50g，12.4mmol)溶于DMF(60mL)中，加入甲氨盐酸盐(1.00g，14.9mmol)、HATU(6.10g，16.2mmol)、DIEA(4.80g，37.3mmol)，于室温搅拌16小时。加入100mL水，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，饱和食盐水(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100/1-4/1),得浅黄色油状标题化合物1.90g，收率：71.3％。
LC-MS：m/z 215.0[M+H]+。
步骤3：(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)硼酸(29c)的制备。
将5-溴-N-甲基吡啶酰胺(29b)(1.00g，4.67mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，加入联硼酸频那醇酯(1.78g，7.01mmol)、乙酸钾(916mg，9.35mmol)、Pd(dppf)Cl2(678mg，0.935mmol)，氮气氛下，于110℃搅拌2小时。过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100/1-4/1),得黄色油状标题化合物700mg，收率：83.3％。
LC-MS：m/z 181.1[M+H]+。
步骤4：3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(29d)的制备
将(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)硼酸(29c)(1.40g，7.78mmol)溶于DMF(15mL)与水(3mL)中，加入3-碘代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.20g，7.78mmol)、碳酸钾(3.22g，23.3mmol)、Pd(PPh3)4(898mg，0.778mmol)，氮气氛下，于60℃搅拌16小时。加入30mL水，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，饱和食盐水(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100/1-3/7)，得浅黄色油状标题化合物100mg，收率：4.42％。
LC-MS：m/z 292.2[M+H]+。
步骤5：5-(氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基吡啶酰胺(29e)的制备
于室温，将3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(29d)(90.0mg，0.309mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入TFA(0.2mL)，于室温搅拌16小时。减压浓缩，得淡黄色油状标题化合物100mg(粗品)。
LC-MS：m/z 192.1[M+H]+。
步骤6：3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-1'-羧酸叔丁酯(29f)的制备
将5-(氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基吡啶酰胺(29e)(59.1mg，0.309mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(79.3mg，0.464mmol)、乙酸(1滴)，于室温搅拌0.5小时，加入氰基硼氢化钠(39.0mg，0.618mmol)，于室温搅拌16小时。加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100/1-1/1),得浅黄色油状标题化合物50.0mg，收率：46.8％。
LC-MS：m/z 347.2[M+H]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-1'-羧酸叔丁酯(29f)代替步骤11中的3-(甲基(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1j)，制得标题化合物29。
LC-MS：m/z 433.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.71(q,J＝4.8Hz,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),4.35(t,J＝8.0Hz,1H),3.60(s,2H),3.38-3.27(m,2H),3.21(dt,J＝14.4,6.8Hz,2H),3.15-3.06(m,1H),2.91(t,J＝6.4Hz,1H),2.82(dd,J＝9.2,5.6Hz,4H),2.55(dd,J＝7.2,1.2Hz,2H),2.32(dtd,J＝10.0,7.6,2.0Hz,1H),2.02(p,J＝9.2Hz,1H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例30：5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(30)的制备
与实施例6的制备方法相同，除了用3-碘吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替3-碘代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，制得标题化合物30。
LC-MS:m/z 408.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.47(q,J＝4.8Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.17(d,J＝2.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(d,J＝1.5Hz, 1H),7.53(d,J＝1.8Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.98(s,1H),3.66(d,J＝2.7Hz,2H),2.84(dd,J＝10.6,6.0Hz,1H),2.75-2.63(m,5H),2.49(dd,J＝7.4,1.2Hz,2H),2.42-2.24(m,2H),1.80-1.71(m,1H),1.11(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例31：5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)-N,6-二甲基吡啶酰胺(31)的制备
步骤1：5-溴-N,6-二甲基吡啶酰胺(31a)的制备
将5-溴-6-甲基吡啶酸(300mg，1.40mmol)溶于DMF(4mL)中，加入甲氨盐酸盐(112mg，1.67mmol)、HATU(689mg，1.81mmol)、DIEA(540mg，4.19mmol)，于室温搅拌2小时。加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100/1-9/1)，得浅黄色固体状标题化合物330mg，收率：88.8％。
LC-MS：m/z 229.0[M+H]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用5-溴-N,6-二甲基吡啶酰胺(31a)代替步骤8中的3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，制得标题化合物31。
LC-MS：m/z 421.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.41(q,J＝4.8Hz,1H),8.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.76-7.69(m,2H),7.57-7.51(m,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),3.96(p,J＝6.4Hz,1H),3.68(s,2H),3.53(dd,J＝7.6,6.0Hz,2H),2.95-2.85(m,2H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H),2.61(s,3H),2.56-2.51(m,5H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例32：N-乙基-5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)吡啶酰胺(32)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用乙胺盐酸盐代替步骤10中的甲胺盐酸盐，制得标题化合物32。
LC-MS：m/z 420.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.42-8.33(m,2H),8.03(d,J＝2.9Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.17(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),4.34(q,J＝6.8Hz,1H),3.74(s,2H),3.68(td,J＝6.6,1.7Hz,2H),3.30-3.24(m,2H),3.16-3.09(m,2H),2.98(s,3H),2.55(td,J＝7.4,1.2Hz,2H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例33：5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)-N,4-二甲基吡啶酰胺(33)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用5-溴-4-甲基吡啶甲酸甲酯代替步骤8中的5-溴吡啶甲酸甲酯，制得标题化合物33。
LC-MS：m/z 420.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),8.51(d,J＝5.1Hz,1H),8.34(d,J＝1.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.81(s,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.54(d,J＝1.8Hz,1H),4.10(p,J＝6.5Hz,1H),3.68(s,2H),3.60-3.53(m,2H),2.93(t,J＝6.9Hz,2H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.64(s,3H),2.57-2.52(m,2H),2.33(s,3H),1.17(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例34：N-乙基-5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶酰胺(34)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用3-((6-(乙基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(6a)代替步骤8中的3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，用乙胺盐酸盐代替步骤10中的甲胺盐酸盐，制得标题化合物34。
LC-MS：m/z 408.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.58(t,J＝4.7Hz,1H),8.37(d,J ＝1.9Hz,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),5.02(p,J＝5.5Hz,1H),3.86-3.70(m,4H),3.29-3.24(m,2H),3.20-3.12(m,2H),2.59-2.52(m,2H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H),1.10(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例35：N-环丙基-5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶酰胺(35)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用3-((6-(乙基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(6a)代替步骤8中的3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，用环丙胺代替步骤10中的甲胺盐酸盐，制得标题化合物35。
LC-MS：m/z 420.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.51(d,J＝12Hz,1H),8.37(d,J＝1.9Hz,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.57(br,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),5.07-4.97(m,1H),3.81-3.73(m,4H),3.21-3.13(m,2H),2.91-2.82(m,1H),2.59-2.52(m,2H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H),0.69-0.60(m,4H)。
实施例36：5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-N,6-二甲基吡啶酰胺(36)的制备
步骤1：5-羟基-6-甲基吡啶甲酸甲酯(36a)的制备
于室温，将6-氯-2-甲基吡啶-3-醇(500mg，3.50mmol)溶于甲醇(10mL)，加入三乙胺(4mL)和Pd(dppf)Cl2(100mg，0.137mmol)，一氧化碳氛下，于80℃搅拌16小时。加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离 纯化(流动相：DCM/MeOH＝100/1-15/1)，得浅黄色固体状标题化合物120mg，收率：20.1％。
LC-MS：m/z 168.1[M+H]+。
步骤2：5-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(36b)的制备
于室温，将5-羟基-6-甲基吡啶甲酸甲酯(36a)(100mg，0.595mmol)溶于DMF(2mL)，加入3-碘代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(238mg，0.835mmol)和K2CO3(132mg，0.955mmol)，氮气氛下，于80℃搅拌16小时。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100/1-2/1)，得浅黄色固体状标题化合物90mg，收率：48.3％。
LC-MS：m/z 323.2[M+H]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用5-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(36b)代替步骤8中的3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，制得标题化合物36。
LC-MS：m/z 408.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),8.39-8.25(m,2H),7.75-7.64(m,2H),7.50(d,J＝1.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),4.87(p,J＝5.6Hz,1H),3.77-3.73(m,1H),3.71(d,J＝7.0Hz,2H),3.13-3.05(m,2H),2.72(d,J＝4.9Hz,3H),2.48(dd,J＝7.7,6.4Hz,3H),2.38(s,3H),1.11(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例37：5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-N,3-二甲基吡啶酰胺(37)的制备
与实施例36的制备方法相同，除了用6-溴-5-甲基吡啶-3-醇代替步骤1中的6-氯-2-甲基吡啶-3-醇，制得标题化合物37。
LC-MS：m/z 408.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.43-8.34(m,2H),8.05(d,J＝2.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.57(s,1H),7.18(d,J＝2.7Hz,1H),4.99(p,J＝5.6Hz,1H),3.78(d,J＝8.1Hz,4H),3.15(dd,J＝8.0,5.2Hz,2H),2.74(d,J＝4.7Hz,3H),2.53(d,J＝5.5Hz,5H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例38：5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3- 基)氧基)-3-氟-N-甲基吡啶酰胺(38)的制备
与实施例36的制备方法相同，除了用6-氯-5-氟吡啶-3-醇代替步骤1中的6-氯-2-甲基吡啶-3-醇，制得标题化合物38。
LC-MS：m/z 412.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(br,1H),8.47-8.41(m,1H),8.37-8.34(m,1H),8.14-8.10(m,1H),7.74(s,1H),7.57(s,1H),7.40(dd,J＝6.0Hz,1H),5.07-5.00(m,1H),3.83-3.72(m,4H),3.20-3.13(m,2H),2.74(d,J＝4.7Hz,3H),2.57-2.52(m,2H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例39：5-(3-(1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(39)的制备
步骤1：3-(1-(((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(39a)的制备
于室温，将3-(吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(60.0mg，0.265mmol)和7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(1g)(58.9mg，0.265mmol)溶于乙腈(2mL)中，加入DIEA(103mg，0.798mmol)和碘化钠(7.96mg，0.0531mmol)。 于室温搅拌过夜。减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM/MeOH＝100/1-92/8)，得黄色油状标题化合物98mg，收率：89.9％。
LC-MS：m/z 413.2[M+H]+。
步骤2：7-((3-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(39b)的制备
于室温，将3-(1-(((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(39a)(98.0mg，0.238mmol)溶于DCM(2mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(0.5mL，4mol/L)，于室温搅拌1小时。减压浓缩，PE/EA＝1/1打浆，过滤，收集滤饼，得黄色固体状标题化合物80mg(粗品)。
LC-MS：m/z 313.2[M+H]+。
步骤3：5-(3-(1-(((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酸甲酯(39c)的制备
将5-氟吡啶甲酸甲酯(36.9mg，0.238mmol)溶于DMF(2mL)中，加入7-((3-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(39b)(80.0mg，0.238mmol)和碳酸铯(155mg，0.476mmol)。氮气氛下，于75℃搅拌过夜。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM/MeOH＝100/1-10/1)，得浅黄色油状标题化合物22mg，收率：20.6％。
LC-MS：m/z 448.2[M+H]+。
步骤4：5-(3-(1-(((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(39)的制备
将5-(3-(1-(((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酸甲酯(39c)(20.0mg，0.0447mmol)溶于甲醇(0.5mL)中，加入甲胺水溶液(33％，0.5mL)。于室温搅拌过夜，减压浓缩，残余物通过高效制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水，梯度：10％-50％,0.05％甲酸，30min)，得白色固体状标题化合物2.5mg，收率：12.5％。
LC-MS：m/z 447.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(br,1H),8.36(d,1H),8.34-8.28(m,1H),8.22(s,1H),7.78(d,1H),7.74-7.69(m,2H),7.59(d,1H),6.83(dd,1H),4.09-3.96(m,2H),3.74-3.57(m,4H),2.76(d,J＝4.8Hz,3H),2.65-2.52(m,5H),2.47-2.39(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.05-1.90(m,2H),1.45-1.35(m,1H),1.17(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例40：5-(1-(1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基吡啶酰胺(40)的制备
步骤1：3-(3-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40a)的制备
将5-(氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基吡啶甲酰胺(29e)(170mg，0.890mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入乙酸(3滴)和3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(247mg，1.34mmol)，于室温搅拌1小时，加入氰基硼氢化钠(112mg，1.78mmol)，于室温搅拌16小时。用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM/MeOH＝100/1-98/2)，得黄色油状标题化合物95.0mg，收率：29.7％。
LC-MS：m/z 361.2[M+H]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用3-(3-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40a)代替步骤10中的3-(甲基(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1j)，制得标题化合物40。
LC-MS：m/z 447.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.69(q,J＝4.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.37(d,J＝1.6Hz,1H),8.24(s,1H),7.98(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.59(d,J＝1.6Hz,1H),3.66(d,J＝7.2Hz,3H),3.57(dt,J＝14.0,7.2Hz,2H),3.10(q,J＝6.4Hz,2H),3.02(tt,J＝8.0,4.4Hz,1H),2.81(d,J＝4.8Hz,3H),2.64–2.52(m,4H),2.27(dd,J＝9.2,4.0Hz,2H),1.82(dt,J＝14.4,7.2Hz,1H),1.51(q,J＝4.8,3.5Hz,1H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例41：5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-N-异丙基吡啶酰胺(41)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用3-((6-(乙基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(6a)代替步骤8中的3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔 丁酯，用异丙胺代替步骤10中的甲胺盐酸盐，制得标题化合物41。
LC-MS：m/z 422.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.37(d,1H),8.27-8.20(m,2H),7.94(d,1H),7.73(s,1H),7.57(br,1H),7.40(dd,1H),5.07-4.97(m,1H),4.14-4.02(m,1H),3.84-3.73(m,4H),3.21-3.13(m,2H),2.91-2.82(m,1H),2.59-2.52(m,2H),1.22-1.12(m,9H)。
实施例42：5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-6-氟-N-甲基吡啶酰胺(42)的制备
步骤1：5-氟-6-羟基烟酸甲酯(42a)的制备
于室温，将5-氯-3-氟吡啶-2-醇(500mg，3.38mmol)溶于甲醇(10mL)，加入醋酸钾(1.66g，16.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(124mg，0.169mmol)。一氧化碳氛下，于90℃搅拌过夜。加入水(20mL)，用DCM(20mL x 3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM/MeOH＝100/1-10/1)，得红棕色油状标题化合物170mg，收率：29.4％。
LC-MS：m/z 172.0[M+H]+。
步骤2：6-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟烟酸甲酯(42b)的制备
于室温，将5-氟-6-羟基烟酸甲酯(42a)(150mg，0.877mmol)溶于DMF(20mL)，加入3-碘-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(248mg，0.877mmol)和K2CO3(242mg，1.75mmol)。氮气氛下，于80℃搅拌过夜。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100/1-1/2)，得黄色油状标题化合物130mg，收率：45.5％。
LC-MS：m/z 327.1[M+H]+。
步骤3：3-((3-氟-5-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(42c)的制备
于室温，将6-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟烟酸甲酯(42b)(100 mg，0.307mmol)溶于甲醇(2mL)，加入甲胺水溶液30％(0.8mL)。氮气氛下，于室温搅拌过夜。减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100/1-1/9)，得浅黄色固体状标题化合物15mg，收率：15.0％。
LC-MS：m/z 326.1[M+H]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用3-((3-氟-5-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(42c)代替步骤10中的3-(甲基(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1j)，制得标题化合物42。
LC-MS：m/z 412.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(br,1H),8.50-8.44(m,1H),8.39-8.34(m,1H),7.85(d,1H),7.74(s,1H),7.60-7.52(m,2H),5.07-5.00(m,1H),3.83-3.72(m,4H),3.23-3.17(m,2H),2.77(d,3H),2.58-2.13(m,2H),1.18(t,3H)。
实施例43：5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(43)的制备
步骤1：5-氟-N-甲基吡啶酰胺(43a)的制备
于室温，将5-氟吡啶甲酸(1.00g，7.09mmol)溶于DMF(10mL)，加入DIEA(3.66g，28.4mmol)、甲胺盐酸盐(950mg，14.2mmol)和HATU(4.04g，10.6mmol)，于室温搅拌16小时。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100/1-1/100)，得浅黄色固体状标题化合物900mg，收率：81.8％。
LC-MS：m/z 155.1[M+H]+。
步骤2：3-甲基-3-((6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(43b)的制备
于室温，将3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.642mmol)溶于DMF/ACN(1mL/1mL)，加入5-氟-N-甲基吡啶酰胺(43a)(100mg，0.534mmol)和NaH(64.0mg，16.1mmol)。氮气氛下，于80℃搅拌16小时。加入水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝100％), 得浅黄色固体状标题化合物60mg，收率：29.1％。
LC-MS：322.2[M+H]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了3-甲基-3-((6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(43b)代替步骤10中的3-(甲基(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1j)，制得标题化合物43。
LC-MS：m/z 408.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.53(d,1H),8.37(d,J＝1.8Hz,1H),8.13(d,J＝2.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.60-7.55(m,1H),7.28(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),3.77(s,2H),3.61-3.54(m,2H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H),2.55(dd,J＝7.5,6.3Hz,4H),1.64(s,3H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例44：5-((3-乙基-1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(44)的制备
步骤1：3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(44a)的制备
将3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(5.00g，24.4mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中。氮气氛下，于-78℃加入乙基溴化镁(36.5mL，2M)，于室温搅拌1小时。用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝50％)，得黄色固体状标题化合物4.00g，收率：69.8％。
LC-MS：m/z 236.1[M+H]+。
步骤2：5-((1-((苄氧基)羰基)-3-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶甲酸甲酯(44b)的制备
将3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(44a)(1.00g，4.26mmol)溶于1,4-二氧六环(15.0mL)中，加入5-氟吡啶甲酸甲酯(660mg，4.26mmol)和碳 酸铯(2.77g，8.51mmol)。于110℃微波搅拌10小时。过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝40％)，得黄色油状标题化合物130mg，收率：8.2％。
LC-MS：m/z 371.2[M+H]+。
步骤3：3-乙基-3-((6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(44c)的制备
将5-((1-((苄氧基)羰基)-3-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶甲酸甲酯(44b)(130mg，0.351mmol)溶于甲醇(2.5mL)中，加入甲胺水溶液(2.5mL，30％)，于室温搅拌2小时。减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝95％)，得黄色油状标题化合物130mg，收率：99.9％。
LC-MS：m/z 370.2[M+H]+。
步骤4：5-((3-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺(44d)的制备
于室温，将3-乙基-3-((6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(44c)(50.0mg，0.136mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入含水钯炭(50mg)，氢气氛下，于室温搅拌2小时。过滤，滤液减压浓缩，得无色油状标题化合物50mg(粗品)。
LC-MS：m/z 236.1[M+H]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用5-((3-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺(44d)代替步骤11中的5-(氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基)-N-甲基吡啶酰胺(1k)，制得标题化合物44。
LC-MS：m/z 422.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.54(q,J＝4.8Hz,1H),8.36(d,J＝1.6Hz,1H),8.15(d,J＝2.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),3.78(s,2H),3.66-3.59(m,2H),3.31-3.24(m,2H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H),2.55(td,J＝7.2,1.2Hz,2H),2.10-1.98(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例45：5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘吡啶-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(45)的制备
步骤1：3-((6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(45a)的制备
于室温，将3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.622mmol)溶于DMF(1mL)，加入5-氟-N-甲基吡啶酰胺(43a)(100mg，0.534mmol)和K2CO3(286mg，2.10mmol)。氮气氛下，于110℃搅拌16小时。加入水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝100％)，得浅黄色固体状标题化合物110mg，收率：47.2％。
LC-MS：m/z 376.1[M+H]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用3-((6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(45a)代替步骤10中的3-(甲基(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1j)，制得标题化合物45。
LC-MS：m/z 462.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.64(d,J＝4.9Hz,1H),8.33(dd,J＝6.2,2.3Hz,2H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.58-7.49(m,2H),3.96-3.87(m,2H),3.80(s,2H),3.58(d,J＝9.6Hz,2H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H),2.55(dd,J＝7.9,6.7Hz,2H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例46：5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(46)的制备
步骤1：5-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶甲酸甲酯(46a)的制备
于室温，将5-羟基吡啶甲酸甲酯(500mg，1.61mmol)溶于DMF(10mL)，加入4-碘哌啶-1-羧酸叔丁酯(291mg，1.93mmol)和K2CO3(630mg，4.83mmol)。氮气氛下，于80℃搅拌16小时。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得浅黄色固体状标题化合物100mg粗品。
LC-MS：m/z 337.2[M+H]+。
其余步骤与实施例1的制备方法相同，除了用5-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶甲酸甲酯(46a)代替步骤9中的5-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)(甲 基)氨基)吡啶甲酸甲酯(1h)，制得标题化合物46。
LC-MS：m/z 422.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.38(d,J＝1.7Hz,1H),8.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.64-7.49(m,2H),4.65-4.60(m,1H),3.62(s,2H),2.78(d,J＝4.9Hz,3H),2.69(s,2H),2.60-2.51(m,2H),2.31(t,J＝9.7Hz,2H),1.97(s,2H),1.68(d,J＝9.2Hz,2H),1.24-1.08(m,3H)。
实施例47：5-((2-(((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(47)的制备
步骤1：6-(6-(甲氧羰基)吡啶-3-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(47a)的制备
于室温，将6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(330mg，1.55mmol)溶于DMF(4mL)中，加入5-氟吡啶甲酸甲酯(200mg，1.29mmol)和碳酸钾(534mg，3.87mmol)。氮气氛下，于80℃搅拌16小时。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝60％)，得白色固体状标题化合物100mg，收率：22.3％。
LC-MS：m/z 349.2[M+H]+。
其余步骤与实施例1的制备方法相同，除了用6-(6-(甲氧羰基)吡啶-3-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(47a)代替步骤9中的5-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(1h)，制得标题化合物47。
LC-MS：m/z 434.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.53(d,J＝4.9Hz,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(q,J＝1.0Hz,1H),7.55-7.51(m,1H),7.39(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.78(t,J＝6.8Hz,1H),3.62(s,2H),3.26(s,2H),3.17(s,2H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.70(ddd,J＝10.1,6.9,3.1Hz,2H),2.54(td,J＝7.4,1.2Hz,2H),2.24-2.15(m,2H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例48：5-(3-(1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(48)的制备
与实施例39的制备方法相同，除了3-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯代替步骤1中的3-(吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，制得标题化合物48。
LC-MS：m/z 461.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.38-8.29(m,2H),8.22(s,1H),7.85(d,J＝2.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.75-7.71(m,2H),7.58(d,J＝1.8Hz,1H),6.84(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.02(t,2H),3.70-3.65(m,2H),3.56(s,2H),2.82(d,2H),2.77(d,J＝4.8Hz,3H),2.57-2.51(m,3H),1.96(t,2H),1.64(d,2H),1.53-1.46(m,1H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)。
生物学测试
试验例1：PARP1捕获实验
实验材料：受试化合物，PARP1(BPS，80501)，NAD(Sigma，10127965001)，DSB DNA probe-1(康龙化成)，Mab anti GST-Tb cryptate(cisbio，61GSTTLA)。
实验步骤：
(一)试剂配制
准备实验缓冲液：10mM磷酸钾(pH7.9)，50mM NaCl，1mM EDTA，0.05％Brij-35，1mM DTT。
(二)实验方法
通过以上方法配制缓冲溶液，通过DMSO溶解化合物并且梯度稀释，使用实验缓冲液将化合物稀释到测试浓度，振荡器震荡15min。
使用实验缓冲液将PARP1酶稀释为4X，同时加入GST-Tb。
将准备好的酶溶液加入到实验板中，4μL每孔。
使用实验缓冲液将PARP1probe1稀释为4X，每孔4μL加入到实验板中。
将待测化合物加入到实验板中，每孔4μL，放置在室温培养箱孵育1小时。
使用实验缓冲液将NAD稀释为4X，每孔4μL加入实验板中，室温培养箱孵育10分钟。
通过Envision(2105)读取最终数值(Ex:340nm，Em 665nm和615nm)。
数据分析：
％抑制率计算如下： 抑制％＝(Signal cmpd-Signal Ave_PC)/(Signal Ave_VC-Signal Ave_PC)×100
Signal cmpd：不同浓度化合物的荧光信号值
SignalAve_PC：体系荧光信号最大值的平均值
SignalAve_VC：阴性对照荧光信号值的平均值
计算IC50，绘制化合物效应剂量曲线：
通过使用Graphpad 5.0将化合物浓度的百分比抑制值和对数拟合到非线性回归(剂量反应-可变斜率)，计算IC50。 Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X：抑制剂浓度的对数值；Y：抑制率的百分比
表1提供了本发明的化合物对PARP1捕获的体外活性(IC50)。
在表1中，化合物的PARP1捕获体外活性值：A是指IC50<10nM；B是指10nM<IC50<100nM；C是指100nM<IC50<1000nM；D是指IC50>1000nM。
表1本发明化合物对PARP1捕获的活性
结果：本发明化合物对PARP1-DNA复合物具有很好的捕获活性。
试验例2：PARP2捕获实验
实验材料：受试化合物，PARP2(BPS，80502)，NAD(Sigma,10127965001)，DSB DNA probe-2(康龙化成)，Mab anti GST-Tb cryptate(cisbio,61GSTTLA)
实验步骤：
(一)试剂配制
准备实验缓冲液：10mM磷酸钾(pH7.9)，50mM NaCl，1mM EDTA，0.05％Brij-35，1mM DTT。
(二)实验方法:
通过以上方法配制试剂。通过DMSO溶解化合物并且梯度稀释，使用实验缓冲液将化合物稀释到测试浓度，振荡器震荡15min。
使用实验缓冲液将PARP2酶稀释为4X，同时加入GST-Tb。
将准备好的酶溶液加入到实验板中，4μL每孔。
使用实验缓冲液将PARP2probe2稀释为4X，每孔4μL加入到实验板中。
将待测化合物加入到实验板中，每孔4μL，放置在室温培养箱孵育1小时。
使用实验缓冲液将NAD稀释为4X，每孔4μL加入实验板中，室温培养箱孵育10分钟。
通过Envision(2105)读取最终数值(Ex:340nm，Em 665nm和615nm)。
数据分析：
％抑制率计算如下： 抑制％＝(Signal cmpd-Signal Ave_PC)/(Signal Ave_VC-Signal Ave_PC)×100
Signal cmpd：不同浓度化合物的荧光信号值
SignalAve_PC：体系荧光信号最大值的平均值
SignalAve_VC：阴性对照荧光信号值的平均值
计算IC50，绘制化合物效应剂量曲线：
通过使用Graphpad 5.0将化合物浓度的百分比抑制值和对数拟合到非线性回归(剂量反应-可变斜率)，计算IC50。 Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X：抑制剂浓度的对数值；Y：抑制率的百分比.
表2提供了本发明的化合物对PARP2捕获的体外活性(IC50)。
在表2中，化合物的PARP2捕获体外活性值：A是指IC50<10nM；B是指10nM<IC50<100nM；C是指100nM<IC50<1000nM；D是指IC50>1000nM。
表2本发明化合物对PARP2捕获的活性
结果：本发明化合物对PARP2-DNA复合物的捕获活性较低。
试验例3：DLD-1野生型(WT)和DLD-1BRCA2(-/-)细胞抗增殖实验
实验材料：受试化合物，RPMI1640培养基(Corning，10-040-CV)，胎牛血清(Aus GeneX，FBS500-S)，盘尼西林/链霉素抗生素(Gibco，15140-122)，CelltiterGlo分析试剂盒(CTG)(Promega，G7573)，DLD-1WT(普诺赛，CL-0074)和DLD-1BRCA2(-/-)(Horizon,HD 105-007)细胞系。
实验方法如下：
第1天，Echo转移40nl受试化合物(10mM,溶于DMSO)到384孔板中，将DLD-1WT和DLD-1BRCA2(-/-)细胞种于白色384孔板中，每孔加入40ul细胞悬液，其中包含600个DLD-1WT或DLD-1BRCA2(-/-)细胞，细胞板置于37℃，5％二氧化碳培养箱中培养7天。
然后进行Promega CellTiter-Glo检测，将细胞板取出，室温平衡30分钟，每孔加入20μL CTG，振荡混匀，室温孵育30分钟，Envision(2105)多标记分析仪读取Luminescence。
数据分析：
抑制率计算如下： 抑制％＝(Signal cmpd-Signal Ave_PC)/(Signal Ave_VC-Signal Ave_PC)×100
Signal cmpd：不同浓度化合物的化学发光值
SignalAve_PC：体系化学发光值最大值的平均值
SignalAve_VC：阴性对照化学发光值的平均值
计算IC50，绘制化合物效应剂量曲线： Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X：化合物浓度的对数值；Y：抑制率的百分比.
表3提供了本发明的化合物对DLD-1WT和DLD-1BRCA2(-/-)细胞增殖的抑制活性。
在表3中，化合物对DLD-1WT和DLD-1BRCA2(-/-)细胞增殖的抑制活性值：A是指IC50<100nM；B是指100nM<IC50<1000nM；C是指1000nM<IC50<10000nM；D是指IC50>10000nM。
表3本发明化合物对DLD-1WT和BRCA2(-/-)细胞增殖的抑制活性
结果：本发明化合物对BRCA2突变的DLD-1细胞具有良好的抗增殖活性，对野生型的DLD-1细胞抑制活性较差，说明本发明化合物对BRCA2突变的DLD-1细胞具有良好的选择性。
试验例4：本发明化合物对三阴乳腺癌MDA-MB-436细胞增殖活性抑制作用的测定
实验目的：测定化合物对MDA-MB-436细胞增殖活性的抑制作用。
实验材料：MDA-MB-436细胞(武汉普诺赛生命科技有限公司，CL-0383A)，Leibovitz's L-15细胞专用培养基(武汉普诺赛生命科技有限公司，CM-0383A)， PBS(Gibco，8121763)，CellTiter Glo试验试剂盒(Promega，G7572)，384孔板(Thermo，164610)，酶标仪(Biotek，Cytation 3)。
实验方法：MDA-MB-436细胞培养于专用Leibovitz's L-15培养基中，复苏细胞后传代1-3次，收集细胞，1000rpm，离心5min，制备细胞悬液，细胞计数，调整细胞密度达到1.33×104/mL。将细胞悬液加入384孔板中，每孔45μL，即600个活细胞/孔。使用DMSO以及培养基配制不同浓度的化合物溶液，同时设置溶媒对照孔和空白对照孔。取5μL化合物溶液加入384孔板的45μL细胞中，2个复孔，50μL反应体系中DMSO终浓度为0.1％。化合物终浓度为：10000nM、2500nM、625nM、156.25nM、39.06nM、9.77nM、2.44nM、0.61nM、0.15nM、0nM。将细胞培养板置于37℃，5％CO2培养箱中培养7天后取出，室温平衡30min，每孔加入20μL CTG，振荡混匀，室温孵育10min后，酶标仪读取发光值(Luminescence)。
细胞增殖活性抑制率计算如下： 抑制％＝100-(Signalcmpd-SignalAve_PC)/(SignalAve_VC-SignalAve_PC)×100
其中，Signalcmpd：各浓度化合物的化学发光值，SignalAve_VC：溶媒对照化学发光值的平均值，SignalAve_PC：空白对照化学发光值的平均值。
将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值。 Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
其中，X：化合物浓度的对数值；Y：抑制率的百分比
表4提供了本发明的化合物对MDA-MB-436细胞增殖的抑制活性。
在表4中，化合物对MDA-MB-436细胞增殖的抑制活性值：A是指IC50<100nM；B是指100nM<IC50<1000nM；C是指1000nM<IC50<10000nM；D是指IC50>10000nM。
表4本发明化合物对MDA-MB-436细胞增殖活性抑制IC50
结果：本发明化合物对MDA-MB-436细胞具有良好的抗增殖活性。
试验例5：本发明化合物在wistar大鼠体内药代动力学评价
对雄性6～8周龄wistar大鼠(北京市维通利华实验动物技术有限公司)口服给予本发明化合物，化合物配制溶媒含5％DMSO以及20％羟丙基-β-环糊精，给药体积为10mL/kg。分别于给药前和给药后0.25、0.50、1.00、2.00、4.00、6.00、8.00和24.00小时从眼眦静脉丛进行采血，血液经肝素钠抗凝，于4℃，3500rpm 离心10分钟，获取血浆并在-20℃保存直至测试。取待测血浆样品20μL加入96孔板中，加入200μL含有5ng/mL盐酸维拉帕米(内标)(100223-200102，中国药品生物制品检测所)的乙腈工作液，涡旋5分钟充分混匀，4000rpm离心10分钟。移取上清液50μL，加入150μL乙腈混匀，4000rpm离心10min，取上清液，置于96孔进样盘中经LC/MS(Waters UPLC I Class/LC 30AD，Waters)分析得出血药浓度，应用MassLynx V4.2 SCN977数据处理软件分析药代动力学参数，本发明化合物药代动力学主要参数见下表。
表5单次口服给予雄性wistar大鼠本发明化合物的药动学参数
结果：本发明化合物在大鼠体内具有较好的药代动力学性质。

Claims (25)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中：
    X1、X2、X3、X4各自独立地选自N或C(R3)；
    Y1、Y2、Y3、Y4、Y5各自独立地选自N或C(R4)；
    环A选自杂环基，其任选被R2取代；
    R1选自烷基或卤代烷基；
    R2选自氢、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基；
    每个R3各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、卤素；
    每个R4各自独立地选自氢、烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)NRaRb、-C(O)Rc、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)Rc、-S(O)2Rc，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    L选自键、-C(R5R6)-、N(R7)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基，其中所述亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R5、R6各自独立地选自氢、氘、烷基、烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、 羟基、氰基、氧代基、硫代基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R7选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；或者，
    Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
    Rc选自氢、卤素、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环A为4-10元杂环基，优选4-8元单环杂环基、6-10元桥杂环基、7-11元螺杂环基、8-10元稠杂环基；环A任选被R2取代；R2如权利要求1所定义。
  3. 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)所 示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中，
    R2选自氢、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基；
    m、n分别为0至3的整数；
    X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、R1、L如权利要求1所定义。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IIA)或(IIB)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中，
    p为0至2的整数；
    R1、R2、R3、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、L、m、n如权利要求2所定义。
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：
    Y1、Y2、Y3、Y4、Y5独立地选自N或C(R4)；
    R1选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选C1-6烷基或C1-6氟烷基，更优选C1-4烷基；
    R2选自氢、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基；优选氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、羟基、氰基；
    每个R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素；
    每个R4各自独立地选自氢、烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)NRaRb、-C(O)Rc、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)Rc、-S(O)2Rc；优选氢、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代，当被取代时，取代基选自氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一种或多种；
    L选自键、-C(R5R6)-、-N(R7)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基，优选自键、-C(R5R6)-、-N(R7)-、-O-、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基；其中所述亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代，当被取代时，取代基选自氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一种或多种；
    R5、R6各自独立地选自氢、氘、烷基、烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，优选自氢、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、卤素、C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自氘、 取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代，当被取代时，取代基选自氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一种或多种；
    R7选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，优选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代，当被取代时，取代基选自氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一种或多种；
    Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；或者，
    Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
    Rc选自氢、卤素、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；
    p为0至2的整数；
    m、n分别为0至3的整数。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IIIA)或(IIIB)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中，
    p为0至2的整数；
    Y4、Y5各自独立地选自N或CH；
    R4a和R4b各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基；优选自卤素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、C3-8环烷基；所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代，当被取代时，取代基选自氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一种或多种；
    R1、R2、R3、Ra、Rb、L、m、n如权利要求2所定义。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中， R4a选自-C(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb，优选-C(O)NRaRb；Ra和Rb如权利要求1所定义。
  8. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IVA)或(IVB)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中，
    p为0至2的整数；
    Y4、Y5各自独立地选自N或CH；
    R4b选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基；优选自卤素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、C3-8环烷基；所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代，当被取代时，取代基选自氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一种或多种；
    Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、 杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；或者，
    Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
    R1、R2、R3、L、m、n如权利要求2所定义。
  9. 根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：
    L选自键、-C(R5R6)-、-N(R7)-、-O-、-S-、C3-8亚环烷基、4至10元亚杂环基、C6-10亚芳基、5至10元亚杂芳基，优选自键、-C(R5R6)-、-N(R7)-、-O-、4至10元亚杂环基，其中所述4至10元亚杂环基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基；
    R5、R6各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、卤素、C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基，优选自氢、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C3-8环烷基、4至10元杂环基，其中所述C3-8环烷基、4至10元杂环基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代，当被取代时，取代基选自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟烷基、烷基磺酰基、卤素、氰基、羟基；
    R7选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、4至10元杂环基，优选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基，其中所述C3-8环烷基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或 未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基。
  10. 根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(VA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中，R1、Y4、Y5、R2、R3、R4b、L、m、n、p如权利要求7所定义；
    Rb选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基，所述C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素；优选地Rb选自C1-6烷基和C3-6环烷基。
  11. 根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，Y4为N，Y5为CH；或者Y4为CH，Y5为N。
  12. 根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐， 其中：
    L选自键、-C(R5R6)-、-N(R7)-、-O-、4至10元亚杂环基，其中所述4至10元亚杂环基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素，进一步优选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素；
    R5、R6各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C3-8环烷基、4至10元杂环基，进一步优选自氢、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C3-8环烷基，其中所述C3-8环烷基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代，当被取代时，取代基选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素；
    R7选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基，进一步优选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基，其中所述C3-8环烷基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素；
    Rb选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基，优选自C1-6烷基、C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基，所述C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素。
  13. 根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：
    L选自键、-C(R5R6)-、-N(R7)-、-O-、4至10元杂环基，优选自键、-N(R7)-、-O-、4至10元杂环基，其中所述4至10元杂环基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素；
    R5、R6各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C3-8环烷基，其中所述C3-8环烷基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代，当被取代时，取代基选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素；
    R7选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基，其中所述C3-8环烷基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素；
    Rb选自C1-6烷基、C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基，优选自C1-6烷基、C3-8环烷基、4至10元杂环基，所述C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选自氘、 C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素，优选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素。
  14. 根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：
    L选自键、-N(R7)-、O、4至10元杂环基，其中所述4至10元杂环基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素；
    R7选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基，优选自氢、C1-6烷基，其中所述C3-8环烷基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选自氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素；
    Rb选自C1-6烷基、C3-8环烷基、4至10元杂环基，所述C3-8环烷基、4至10元杂环基进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素。
  15. 根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：
    L选自键、-N(R7)-、-O-、4至10元杂环基，其中所述4至10元杂环基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰 基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当被取代时，取代基选选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素；
    R7选自氢、C1-6烷基。
  16. 根据权利要求1至15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，L为-O-。
  17. 根据权利要求1至16中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：R2选自氢、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、羟基、氰基。
  18. 根据权利要求1至17中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：R3选自氢或卤素，p为0或1。
  19. 根据权利要求6至18中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：R4b选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、4至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基；优选自卤素、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、4至10元杂环基；所述烷基、环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的烷基酰基、氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代，当被取代时，取代基选自氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一种或多种；优选地，R4b选自氢、卤素、C1-6烷基。
  20. 根据权利要求1至18中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：m为1或2，n为1或2，优选m为1，n为1或2。
  21. 根据权利要求1至20中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中所述化合物选自：
  22. 一种制备通式(IVA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
    在碱性条件下，化合物IVe与化合物IVf发生取代反应得到通式(IVA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐；
    其中，Y4、Y5、R1、R2、R3、R4b、Ra、Rb、L、m、n、p如权利要求8所定 义。
  23. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1至21中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
  24. 根据权利要求1至21中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或根据权利要求23所述的药物组合物在制备多聚ADP核糖聚合酶1(PARP1)抑制剂中的用途。
  25. 根据权利要求1至21中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或根据权利要求23所述的药物组合物在制备预防或/和治疗与多聚ADP核糖聚合酶1活性相关的疾病的药物中的用途，所述疾病优选肿瘤疾病，所述肿瘤疾病例如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌。
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