CN116891456A - 杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为抑制剂在治疗癌症的用途。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种杂环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerases，PARP)是真核细胞中催化蛋白ADP核糖基化的一个蛋白超家族，包括至少17种蛋白亚型。PARP能催化底物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD+裂解为烟酰胺和ADP-核糖，并使其靶蛋白产生多聚ADP-核糖基化。PARP定位于细胞核内，是细胞DNA损伤修复的一种关键性酶。
PARP1是发现最早和研究最多的PARP亚型，包括三个主要的结构域，即N端的DNA结合区域(DBD)，自身修饰区域(AMD)和C端的催化区域。PARP1是DNA损伤修复过程中重要的功能蛋白，PARP1作为DNA单链损伤的感应器，DNA损伤可导致PARP1激活，并对其靶蛋白如组蛋白等进行多聚ADP-核糖基化修饰，并招募相关修复蛋白促进DNA损伤修复。PARP1对于正常细胞的基因组的稳定非常重要，但在肿瘤治疗中，PARP1对放化疗破坏的肿瘤细胞DNA修复会拮抗放化疗产生的肿瘤杀伤效果，因此PARP1抑制剂可开发作为肿瘤放化疗的增敏剂。
乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)是一种重要的抑癌基因，主要有BRCA1和BRCA2两种亚型。BRCA在DNA同源重组中修复双链断裂DNA过程中发挥重要作用，肿瘤细胞经常发生BRCA缺陷，使得双链断裂DNA损伤修复功能丧失，如果PARP1功能同时发生缺失或抑制，导致单链DNA损伤修复也缺失，最终会导致肿瘤细胞死亡，产生“合成致死”效应。因此，使用PARP1抑制剂阻断单链断裂DNA损伤修复功能，对BRCA缺陷肿瘤具有选择性杀伤效果。
PARP抑制剂目前在肿瘤领域精准治疗方面取得了巨大成功，特别是针对BRCA突变或缺陷的肿瘤疗效突出。目前已上市的PARP抑制剂包括阿斯利康公司的Olaparib(AZD2281)、Clovis公司的Rucaparib(CO-338)、Tesaro公司的Niraparib(MK-4827)和辉瑞公司的Talazoparib(BMN-673)，适应症主要是针对带有BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌等，还有很多处于临床研究阶段的PARP抑制剂。PARP家族中PARP2与PARP1的同源性最高，因此目前已上市或处于临床阶段的PARP抑制剂大多是非选择性PARP抑制剂，对PARP1和PARP2亚型都具有强效的抑制作用，研究表明PARP2在调节红细胞的生成中发挥重要作用，对PARP2的抑制与临床上PARP抑制剂的血液毒性如贫血等副作用密切相关。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
其中，环A、环B、环C和环D独立地选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或者，环C不存在；
R1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nR11、-(CH2)nOR11、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nNR22R33、-(CH2)nNR22C(O)OR33、-(CH2)nNR22C(O)(CH2)n1R33、-(CH2)nNR22C(O)NR22R33、-(CH2)nC(O)NR22(CH2)n1R33、-OC(R11R22)n(CH2)n1R33和-(CH2)nNR22S(O)mR33，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R11、R22和R33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
L1、L2和L3各自独立地选自键、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n3-、-(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-、-(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-、-(CH2)nNRaaC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRaa-和-(CH2)nNRaaS(O)m-；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Ra独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nRa1、-(CH2)nORa1、-(CH2)nC(O)Ra1、-(CH2)nC(O)ORa1、-(CH2)nS(O)mRa1、-(CH2)nNRa2Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)ORa3、-(CH2)nNRa2C(O)(CH2)n1Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)NRa2Ra3、-(CH2)nC(O)NRa2(CH2)n1Ra3、-OC(Ra1Ra2)n(CH2)n1Ra3和-(CH2)nNRa2S(O)mRa3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Ra1、Ra2和Ra3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Rb独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nRb1、-(CH2)nORb1、-(CH2)nC(O)Rb1、-(CH2)nC(O)ORb1、-(CH2)nS(O)mRb1、-(CH2)nNRb2Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)ORb3、-(CH2)nNRb2C(O)(CH2)n1Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)NRb2Rb3、-(CH2)nC(O)NRb2(CH2)n1Rb3、-OC(Rb1Rb2)n(CH2)n1Rb3和-(CH2)nNRb2S(O)mRb3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Rb1、Rb2和Rb3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Rc独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nRc1、-(CH2)nORc1、-(CH2)nC(O)Rc1、-(CH2)nC(O)ORc1、-(CH2)nS(O)mRc1、-(CH2)nNRc2Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)ORc3、-(CH2)nNRc2C(O)(CH2)n1Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)NRc2Rc3、-(CH2)nC(O)NRc2(CH2)n1Rc3、-OC(Rc1Rc2)n(CH2)n1Rc3和-(CH2)nNRc2S(O)mRc3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Rc1、Rc2和Rc3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Rd独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nRd1、-(CH2)nORd1、-(CH2)nC(O)Rd1、-(CH2)nC(O)ORd1、-(CH2)nS(O)mRd1、-(CH2)nNRd2Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)ORd3、-(CH2)nNRd2C(O)(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)NRd2Rd3、-(CH2)nC(O)NRd2(CH2)n1Rd3、-OC(Rd1Rd2)n(CH2)n1Rd3和-(CH2)nNRd2S(O)mRd3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Rd1、Rd2和Rd3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
w、x、y和z各自独立地为1、2、3或4；
m各自独立地为0、1或2；
n各自独立地为0、1、2、3或4；
p各自独立地为0或1；且
n1、n2、n3和n4各自独立地为0、1、2、3或4。
在本发明的某些实施方案中，R1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)nR11、-(CH2)nOR11、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nNR22R33、-(CH2)nNR22C(O)OR33、-(CH2)nNR22C(O)(CH2)n1R33、-(CH2)nNR22C(O)NR22R33、-(CH2)nC(O)NR22(CH2)n1R33、-OC(R11R22)n(CH2)n1R33、-(CH2)nNR22S(O)mR33，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被任选的被羟基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、5-12元杂芳基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明的某些实施方案中，R1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)nR11、-(CH2)nOR11、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nNR22R33、-(CH2)nNR22C(O)OR33、-(CH2)nNR22C(O)(CH2)n1R33、-(CH2)nNR22C(O)NR22R33、-(CH2)nC(O)NR22(CH2)n1R33、-OC(R11R22)n(CH2)n1R33、-(CH2)nNR22S(O)mR33，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被任选的被羟基、卤素、氨基、C1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明的某些实施方案中，R11、R22和R33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-O(CH2)n1R66、-OC(R44R55)m1(CH2)n1R66、-NR44(CH2)n1R66、-(CH2)n1-、-(CH2)n1R66、-(CH2)n1OR66、-(CH2)n1SR66、-(CH2)n1C(O)R66、-(CH2)n1C(O)OR66、-(CH2)n1S(O)m1R66、-(CH2)n1NR44R55、-(CH2)n1C(O)NR44R55、-(CH2)n1NR44C(O)R66和-(CH2)n1NR44S(O)m1R66，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基和C3-12环烷基的一个或多个取代基所取代。
在本发明的某些实施方案中，R44、R55和R66各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基和C3-12环烷基的一个或多个取代基所取代。
在本发明的某些实施方案中，R1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基。
在本发明的某些实施方案中，R1选自氢、氘、C1-3氘代烷基、C1-3烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基或氧代的4-6元杂环基。
在本发明的某些实施方案中，R1选自氢、氘、C1-6氘代烷基、C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基。
在本发明的某些实施方案中，R1选自氢、-CH3、-CD3、-CH2CN、乙基、甲氧基、氰基、环丙基、
在本发明的某些实施方案中，R1选自氢、-CH3、-CD3、乙基、甲氧基、氰基、环丙基、
在本发明的某些实施方案中，R1选自氢、-CH3、-CD3、环丙基、
在本发明的某些实施方案中，所述化合物进一步如通式(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(III-6)或(III-7)所示：
其中，
表示单键或双键；
M1为N或CH；
M2为N、CH或CH2；
M3为N或CH；
M4为N或CH；
M9为CH或N；
M10为N或CH；
M11为N或CH；
M12为N或CH；
M13为N或CH；
x为0、1或2；
u为0、1、2、3或4；
n7和n8各自独立的为0、1、2或3；
环E为3-12元杂环基或C6-14芳基；优选为5-10元杂环基；更优选为5-6元杂环基；更进一步优选为
Re为氢、氘、氟、氯、溴、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基；
Rf选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被任选的被氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，Rf选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被任选的被氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明的某些实施方案中，Ra独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)nRa1、-(CH2)nORa1、-(CH2)nC(O)Ra1、-(CH2)nC(O)ORa1、-(CH2)nS(O)mRa1、-(CH2)nNRa2Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)ORa3、-(CH2)nNRa2C(O)(CH2)n1Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)NRa2Ra3、-(CH2)nC(O)NRa2(CH2)n1Ra3、-OC(Ra1Ra2)n(CH2)n1Ra3和-(CH2)nNRa2S(O)mRa3，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、硝基、巯基、氧代、氰基、卤素、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，Ra独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)nRa1、-(CH2)nORa1、-(CH2)nC(O)Ra1、-(CH2)nC(O)ORa1、-(CH2)nS(O)mRa1、-(CH2)nNRa2Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)ORa3、-(CH2)nNRa2C(O)(CH2)n1Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)NRa2Ra3、-(CH2)nC(O)NRa2(CH2)n1Ra3、-OC(Ra1Ra2)n(CH2)n1Ra3和-(CH2)nNRa2S(O)mRa3，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，Ra独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)nRa1、-(CH2)nORa1、-(CH2)nC(O)Ra1、-(CH2)nC(O)ORa1、-(CH2)nS(O)mRa1、-(CH2)nNRa2Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)ORa3、-(CH2)nNRa2C(O)(CH2)n1Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)NRa2Ra3、-(CH2)nC(O)NRa2(CH2)n1Ra3、-OC(Ra1Ra2)n(CH2)n1Ra3和-(CH2)nNRa2S(O)mRa3，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C1-3烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，Ra1、Ra2和Ra3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，Ra独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被C1-3烷基取代的氨基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4炔基、C3-6环烷基。
在本发明的某些实施方案中，Ra独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基、C3-6环烷基。
在本发明的某些实施方案中，Ra独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-3烷基、C3-6环烷基。
在本发明的某些实施方案中，Ra独立地选自氢、乙基、氧代、环丙基、甲基、甲氧基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基或氰基。
在本发明的某些实施方案中，Ra独立地选自氢、乙基、氧代、环丙基、甲基、甲氧基、乙炔基、三氟甲基或氰基。
在本发明的某些实施方案中，Ra独立地选自氢、乙基、氧代、环丙基、甲基、三氟甲基或氰基。
在本发明的某些实施方案中，Ra独立地选自氢、乙基、氧代、环丙基和甲基。
在本发明的某些实施方案中，x为1、2或3。
在本发明的某些实施方案中，Rb独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)nRb1、-(CH2)nORb1、-(CH2)nC(O)Rb1、-(CH2)nC(O)ORb1、-(CH2)nS(O)m Rb1、-(CH2)nNRb2Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)ORb3、-(CH2)nNRb2C(O)(CH2)n1Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)NRb2Rb3、-(CH2)nC(O)NRb2(CH2)n1Rb3、-OC(Rb1Rb2)n(CH2)n1Rb3和-(CH2)nNRb2S(O)mRb3，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、硝基、巯基、氧代、氰基、卤素、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，Rb独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)nRb1、-(CH2)nORb1、-(CH2)nC(O)Rb1、-(CH2)nC(O)ORb1、-(CH2)nS(O)m Rb1、-(CH2)nNRb2Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)ORb3、-(CH2)nNRb2C(O)(CH2)n1Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)NRb2Rb3、-(CH2)nC(O)NRb2(CH2)n1Rb3、-OC(Rb1Rb2)n(CH2)n1Rb3和-(CH2)nNRb2S(O)mRb3，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、卤素、氨基、C1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，Rb独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)nRb1、-(CH2)nORb1、-(CH2)nC(O)Rb1、-(CH2)nC(O)ORb1、-(CH2)nS(O)mRb1、-(CH2)nNRb2Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)ORb3、-(CH2)nNRb2C(O)(CH2)n1Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)NRb2Rb3、-(CH2)nC(O)NRb2(CH2)n1Rb3、-OC(Rb1Rb2)n(CH2)n1Rb3和-(CH2)nNRb2S(O)mRb3，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C1-3烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，Rb1、Rb2和Rb3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，Rb独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基。
在本发明的某些实施方案中，Rb独立地选自氢、F、-CF3、氰基、甲基、环丙基。
在本发明的某些实施方案中，y为1。
在本发明的某些实施方案中，Rc独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)nRc1、-(CH2)nORc1、-(CH2)nC(O)Rc1、-(CH2)nC(O)ORc1、-(CH2)nS(O)m Rc1、-(CH2)nNRc2Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)ORc3、-(CH2)nNRc2C(O)(CH2)n1Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)NRc2Rc3、-(CH2)nC(O)NRc2(CH2)n1Rc3、-OC(Rc1Rc2)n(CH2)n1Rc3、-(CH2)nNRc2S(O)mRc3，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、硝基、巯基、氧代、氰基、卤素、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，Rc独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)nRc1、-(CH2)nORc1、-(CH2)nC(O)Rc1、-(CH2)nC(O)ORc1、-(CH2)nS(O)m Rc1、-(CH2)nNRc2Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)ORc3、-(CH2)nNRc2C(O)(CH2)n1Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)NRc2Rc3、-(CH2)nC(O)NRc2(CH2)n1Rc3、-OC(Rc1Rc2)n(CH2)n1Rc3、-(CH2)nNRc2S(O)mRc3，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、卤素、氨基、C1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，Rc独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)nRc1、-(CH2)nORc1、-(CH2)nC(O)Rc1、-(CH2)nC(O)ORc1、-(CH2)nS(O)mRc1、-(CH2)nNRc2Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)ORc3、-(CH2)nNRc2C(O)(CH2)n1Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)NRc2Rc3、-(CH2)nC(O)NRc2(CH2)n1Rc3、-OC(Rc1Rc2)n(CH2)n1Rc3、-(CH2)nNRc2S(O)mRc3，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C1-3烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，Rc1、Rc2和Rc3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，Rc独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被C1-3烷基取代的氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基。
在本发明的某些实施方案中，Rc独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基。
在本发明的某些实施方案中，Rc独立地选自氢、氘、F、羟基、甲基、甲氧基、氧代和氰基。
在本发明的某些实施方案中，Rc独立地选自氢、F、羟基、甲基、甲氧基、氧代和氰基。
在本发明的某些实施方案中，Rc独立地选自氢、F、甲基、氧代和氰基。
在本发明的某些实施方案中，Rc独立地选自氢、F、甲基和氧代。
在本发明的某些实施方案中，z为1或2。
在本发明的某些实施方案中，Rd独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)nRd1、-(CH2)nORd1、-(CH2)nC(O)Rd1、-(CH2)nC(O)ORd1、-(CH2)nS(O)m Rc1、-(CH2)nNRd2Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)ORd3、-(CH2)nNRd2C(O)(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)NRd2Rd3、-(CH2)nC(O)NRd2(CH2)n1Rd3、-OC(Rd1Rd2)n(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2S(O)mRd3，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、硝基、巯基、氧代、氰基、卤素、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，Rd独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)nRd1、-(CH2)nORd1、-(CH2)nC(O)Rd1、-(CH2)nC(O)ORd1、-(CH2)nS(O)m Rc1、-(CH2)nNRd2Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)ORd3、-(CH2)nNRd2C(O)(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)NRd2Rd3、-(CH2)nC(O)NRd2(CH2)n1Rd3、-OC(Rd1Rd2)n(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2S(O)mRd3，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、卤素、氨基、C1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，Rd独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)nRd1、-(CH2)nORd1、-(CH2)nC(O)Rd1、-(CH2)nC(O)ORd1、-(CH2)nS(O)m Rc1、-(CH2)nNRd2Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)ORd3、-(CH2)nNRd2C(O)(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)NRd2Rd3、-(CH2)nC(O)NRd2(CH2)n1Rd3、-OC(Rd1Rd2)n(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2S(O)mRd3，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C1-3烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，Rd1、Rd2和Rd3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，Rd独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被C1-3烷基取代的氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基。
在本发明的某些实施方案中，Rd独立地选自氢、环丙基、氰基、F、Cl、甲基、-NHCH3、甲氧基和氧代。
在本发明的某些实施方案中，Rd独立地选自氢、环丙基、氰基、F、甲基、-NHCH3、甲氧基和氧代。
在本发明的某些实施方案中，Rd独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基。
在本发明的某些实施方案中，Rd独立地选自氢、环丙基、氰基、F、甲基、甲氧基和氧代。
在本发明的某些实施方案中，w为1或2。
在本发明的某些实施方案中，w为1。
在本发明的某些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物为通式(VII)所示的化合物：
其中，
L2为键或O；
为单键或双键；
M1为N、C或CR2；
M2为N或CR3；
M3为N或CR4；
M4为N或CR5；
M5为-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-、-CR6＝CR8-、-CR6R7-NR8-、-NR8-C(＝O)-、-CR6R7-O-或-CR6＝N-；
M6为N或CR10；
R1选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)nR11、-(CH2)nOR11、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nNR22R33或-(CH2)nNR22C(O)OR33；
R11、R22和R33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
R2、R3、R4和R5相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被C1-3烷基取代的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；优选地，R3、R4、R5和R6独立地为氢、氘、卤素、C1-3烷基或C3-6环烷基；
Rb选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被C1-3烷基取代的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；
Rc选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被C1-3烷基取代的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；
Rd选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被C1-3烷基取代的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；
R6、R7、R8、R9和R10相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被C1-3烷基取代的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；优选地，R6、R7、R8和R9独立地为氢、氘、卤素、氰基、C1-3烷基或C3-6环烷基；
或者，R6、R7同相邻的碳原子相连形成C3-6环烷基，所述的C3-6环烷基任选地被氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基和氨基中的一个或多个取代；
或者，R6、R8同相邻的碳原子相连形成C3-6环烷基，所述的C3-6环烷基任选地被氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基和氨基中的一个或多个取代；
n5和n6独立地为0、1或2；
w为1或2，
y为1或2，
z为1或2，且
n为0、1、2或3。
在本发明的某些实施方案中，M6为N或C-CN。
在本发明的某些实施方案中，M3为N、CH或CF。
在本发明的某些实施方案中，M1为N、CH或C。
在本发明的某些实施方案中，M1为N、CH或CD。
在本发明的某些实施方案中，R6、R7、R8和R9独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙炔基、丙炔基或环丙基；或者，R6、R7同相邻的碳原子相连形成环丙基；或者，R6、R8同相邻的碳原子相连形成环丙基。
在本发明的某些实施方案中，R6、R7、R8和R9独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙炔基或环丙基；或者，R6、R7同相邻的碳原子相连形成环丙基；或者，R6、R8同相邻的碳原子相连形成环丙基。
在本发明的某些实施方案中，R1为-NHCH3或-NH-环丙基。
在本发明的某些实施方案中，Rd为氢、氟、氯或环丙基。
在本发明的某些实施方案中，Rd为氢或环丙基。
在本发明的某些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VIII)所示的化合物：
其中，
代表单键或双键；
M1为N、C或CR2；
M2为N或CR3；
M6为N或CR10；
M7为CR12或N；
M8为CR13或O；优选地，为/>或；
R2、R3、R10、R12和R13相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被一个或多个C1-3烷基取代的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；优选地，R2、R3、R10、R12和R13相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被一个或多个C1-3烷基取代的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基；
Rb选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被一个或多个C1-3烷基取代的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；优选为氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被一个或多个C1-3烷基取代的氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基；
Rc选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被一个或多个C1-3烷基取代的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；优选为氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被一个或多个C1-3烷基取代的氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基；
Rd选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被一个或多个C1-3烷基取代的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；优选为氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被一个或多个C1-3烷基取代的氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基；
w、y和z各自独立地为1、2、3或4。
在通式(VIII)中，优选为或。
在通式(VIII)中，M2优选为CH。
在通式(VIII)中，M6优选为N或CH。
在通式(VIII)中，M7优选为CH或N。
在通式(VIII)中，优选为/>或；
在通式(VIII)中，Rb优选为氢、氘或F。
在通式(VIII)中，Rc优选为氢。
在通式(VIII)中，Rd优选为氢、氘、F、Cl、甲基、-CD3、-NHCH3。
在通式(VIII)中，w优选为1或2。
在通式(VIII)中，y优选为1。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物进一步如通式(III-1-1)所示：
其中，
M3为N或CH，优选为N；
M10为N或CH，优选为CH；
Ra选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；优选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基；更优选为C1-3烷基或C3-6环烷基；
Rb独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基；优选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基；更优选为氢、氘或卤素；
Rc独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基；优选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基；更优选为氢、氘或卤素；
Rd独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基；优选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基；更优选为氢、氘或卤素；
Re选自氢、氘、氟、氯、溴、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基；优选自氢、氘、氟、氯、溴、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基；更优选为氟；
w为1、2、3或4；
y为1、2、3或4；
z为1、2、3或4。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的给药剂量为1mg-1000mg，优选为1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg。
在本发明的某些实施方案中，以药物组合物总重计，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在组合物中所占的重量百分比为0.1％～95％，优选0.5％～85％，更优选1％～60％，进一步优选10％～50％，更进一步优选15-40％，更进一步优选20-30％，更进一步优选20-25％。
本发明进一步涉及任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备PARP抑制剂药物中的应用；其中所述的PARP优选为PARP1。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症、缺血性疾病或神经退行性疾病的药物中的应用，其中所述癌症优选选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃癌、结直肠癌、胃肠癌和肺癌。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物治疗癌症、缺血性疾病或神经退行性疾病的方法。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗缺血性疾病、神经退行性疾病、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠癌或肺癌的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。优选地，胃肠癌选自胃癌和结直肠癌。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与PARP激酶功能障碍有关的状况。PARP优选为PARP1或PARP2。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的癌症病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在本发明的某些实施方案中，本方法涉及诸如癌症、缺血性疾病或神经退行性疾病等病症的治疗。
在本发明的某些实施方案中，本方法涉及乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠癌或肺癌的治疗；优选地，胃肠癌选自胃癌和结直肠癌。
在本发明的某些实施方案中，本方法涉及卵巢癌或乳腺癌的治疗。
在本发明的某些实施方案中，所述的癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳；其中所述的环原子可以进一步为硼或P(O)p(其中p是整数0至2)。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
杂环基的非限制性实例包括
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙腈。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“药学上可接受盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
1'-((5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步：1'-(叔-丁基)6-甲基3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1',6(2'H)-二羧酸酯的制备
室温下，甲基5-溴甲基吡啶酸酯(1.0g，4.6mmol)，叔-丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(1.6g，5.1mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(146mg，0.2mmol),碳酸钾(1.6g，11.6mmol)溶于氮氮二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气置换空气1分钟，升温至140度微波反应30分钟，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取，分离有机相并用饱和食盐水洗涤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到棕色油状化合物1'-(叔-丁基)6-甲基3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1',6(2'H)-二羧酸酯(620mg,42％)。
MS m/z(ESI):319.1[M+H]+.
第二步：叔-丁基6-(甲基氨基甲酰)-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸酯的制备
室温下，往1'-(叔-丁基)6-甲基3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1',6(2'H)-二羧酸酯(620mg,1.9mmol)的甲醇(8mL)溶液中，加入甲胺醇溶液(30wt％,2.0g,19.5mmol)，然后在室温下搅拌4小时，减压浓缩反应液，加入饱和氯化铵水溶液，用DCM萃取三次，合并有机相，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂得到粗品叔-丁基6-(甲基氨基甲酰)-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸酯(600mg)，未作进一步纯化，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):318.2[M+H]+.
第三步：N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备
冰浴下，往叔-丁基6-(甲基氨基甲酰)-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸酯(200mg,0.6mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入三氟醋酸(1mL)，反应在室温下搅拌4小时，减压浓缩有机溶剂得到粗品N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺(155mg)，未作进一步纯化，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):218.2[M+H]+.
第四步：(4-溴-3-氟-2硝基苯基)丙氨酸甲酯的制备
往1-溴-2,4-二氟-3-硝基苯(12.5g,52.52mmol)和DL-丙氨酸甲酯盐酸盐(7.3g,52.52mmol)的DMF溶液(80mL)中缓慢加入DIPEA(27.4mL,157.56mmol)，室温下搅拌18小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，再加入二氯甲烷(20mL)室温搅拌0.5小时，过滤得到化合物(4-溴-3-氟-2硝基苯基)丙氨酸甲酯(15.5g,92％)。
MS m/z(ESI):321.3[M+H]+.
第五步：7-溴-8-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的制备
冰浴下，往(4-溴-3-氟-2硝基苯基)丙氨酸甲酯(10.0g,31.14mmol)和氯化铵(13.3g,249.14mmol)的甲醇/水(150mL/3mL)混合溶液中，缓慢加入锌粉(16.3g,249.14mmol)，室温下搅拌2小时，过滤收集滤液，滤饼用20％的MeOH/DCM溶液洗涤。滤液用饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，分离有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，加入乙酸乙酯(50mL)和甲醇(50mL)混合溶剂，再加入4M的盐酸二氧六环(0.5mL)，室温下搅拌1小时，减压浓缩有机溶剂得到粗品化合物7-溴-8-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(7.8g)。
MS m/z(ESI):259.0[M+H]+.
第六步：7-溴-8-氟-3-甲基喹啉-2(1H)-酮的制备
往7-溴-8-氟-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(7.5g,28.95mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中，加入DDQ(7.8g,34.73mmol)，得到粘稠的悬浮液，再补加二氯甲烷(300mL)，室温搅拌2小时，反应液减压浓缩，残余固体加入饱和碳酸钠溶液(200mL)，室温搅拌过夜，过滤，滤饼用水洗涤，干燥过夜，再用乙醚洗涤，干燥，得到化合物7-溴-8-氟-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(5.73g，77％)。
MS m/z(ESI):257.1[M+H]+.
第七步：8-氟-7-羟甲基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮的制备
室温下，将7-溴-8-氟-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(5.5g,21.39mmol)，三丁基锡甲醇(7.55g,23.53mmol)和XPhosG2(0.84g,1.07mmol)溶于1，4-二氧六环溶液(100mL)中，氮气置换三次，加热至80℃下搅拌8小时。反应冷却至室温后，减压浓缩后柱层析分离得到化合物8-氟-7-羟甲基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(3.43g,69％)。
MS m/z(ESI):209.0[M+H]+.
第八步：7-溴甲基-8-氟-3-甲基喹啉-2(1H)-酮的制备
冰浴下，往8-氟-7-羟甲基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(3.2g,15.37mmol)和1，2二溴四氯乙烷(11.0g,33.81mmol)的DCM(80mL)溶液中，缓慢加入三乙基膦(4.5mL,30.74mmol)，置换氮气三次，室温下搅拌3小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到化合物7-溴甲基-8-氟-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(2.11g,52％)。
MS m/z(ESI):271.2[M+H]+.
第九步：1'-((5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备
往7-溴甲基-8-氟-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(40mg,0.15mmol)，N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺盐酸盐(45mg,0.18mmol)的乙腈(5mL)溶液中，加入DIPEA(96mg,0.75mmol)和碘化钾(25mg,0.15mmol)，加热至80℃下搅拌3小时。反应冷却至室温后，减压过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离得到化合物1'-((5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺(25.5mg,42％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.76-8.62(m,2H),8.01-7.92(m,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),6.40(s,1H),3.76(s,2H),3.20-3.14(m,2H),2.81(d,J＝4.8Hz,3H),2.75-2.68(m,2H),2.57-2.51(m,2H),2.42(s,3H)；
MS m/z(ESI):408.2[M+H]+.
实施例2
1'-((3-乙基-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢
-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-乙基-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):405.2[M+H]+.
实施例3
5-(1-((3-乙基-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)甲基)哌啶-4-基)-N-甲基甲基吡啶酰胺
5-(1-((3-乙基-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)甲基)哌啶-4-基)-N-甲基甲基吡啶酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):407.2[M+H]+.
实施例4
1'-((2-乙基-3-羰基-3,4-二氢喹喔啉-6-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((2-乙基-3-羰基-3,4-二氢喹喔啉-6-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),8.71-8.69(m,2H),8.00-7.96(m,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-7.20(m,2H),6.43(s,1H),3.69(s,2H),2.90-2.85(m,2H),2.75-2.61(m,5H),2.59-2.55(m,2H),2.03-1.97(m,2H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)；
MS m/z(ESI):404.2[M+H]+.
实施例5
5-(1-((2-乙基-3-羰基-3,4-二氢喹喔啉-6-基)甲基)哌啶-4-基)-N-甲基甲基吡啶酰胺
5-(1-((2-乙基-3-羰基-3,4-二氢喹喔啉-6-基)甲基)哌啶-4-基)-N-甲基甲基吡啶酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):406.2[M+H]+.
实施例6
1’-((3-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶[2,3-b]吡嗪-7-基)甲基)-N,2-二甲基-1',2',3',6'-四氢
-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1’-((3-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶[2,3-b]吡嗪-7-基)甲基)-N,2-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):419.2[M+H]+.
实施例7
1'-((2-乙基-5-氟-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((2-乙基-5-氟-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。也可按照以下步骤合成：
第一步：(4-溴-3-氟-2硝基苯基)丁氨酸甲酯的制备
往1-溴-2,4-二氟-3-硝基苯(15.0g,63.02mmol)和DL-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(9.8g,63.80mmol)的DMF溶液(100mL)中缓慢加入DIPEA(32.9mL,189.07mmol)，室温下搅拌18小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，再加入二氯甲烷(25mL)室温搅拌0.5小时，过滤得到化合物(4-溴-3-氟-2硝基苯基)丁氨酸甲酯(18.9g,90％)。
MS m/z(ESI):335.0[M+H]+.
第二步：7-溴-8-氟-3-乙基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的制备
冰浴下，往(4-溴-3-氟-2硝基苯基)丁氨酸甲酯(11.4g,34.13mmol)和氯化铵(14.6g,274.05mmol)的甲醇/水(150mL/3mL)混合溶液中，缓慢加入锌粉(17.9g,274.05mmol)，室温下搅拌2小时。过滤收集滤液，滤饼用20％的MeOH/DCM溶液洗涤。滤液用饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，加入乙酸乙酯(50mL)和甲醇(50mL)混合溶剂，再加入4M的盐酸二氧六环(0.5mL)溶液，室温下搅拌1小时，减压浓缩有机溶剂得到粗品化合物7-溴-8-氟-3-乙基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(9.2g)。
MS m/z(ESI):273.0[M+H]+.
第三步：7-溴-8-氟-3-乙基喹啉-2(1H)-酮的制备
/>
往7-溴-8-氟-3-乙基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(7.9g,29.04mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中，加入DDQ(7.8g,34.36mmol)，得到粘稠的悬浮液，再补加二氯甲烷(300mL)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，残余固体加入饱和碳酸钠溶液(200mL)，室温搅拌过夜，过滤，滤饼用水洗涤，收集滤饼干燥过夜，再用乙醚洗涤，干燥，得到化合物7-溴-8-氟-3-乙基喹啉-2(1H)-酮(5.72g，73％)。
MS m/z(ESI):271.0[M+H]+.
第四步：8-氟-7-羟甲基-3-乙基喹啉-2(1H)-酮的制备
室温下，将7-溴-8-氟-3-乙基喹啉-2(1H)-酮(8.7g,32.22mmol)，三丁基锡甲醇(11.3g,35.30mmol)和XPhosG2(1.26g,1.61mmol)溶于1，4-二氧六环溶液(150mL)中，氮气置换三次，加热至80℃搅拌8小时。反应冷却至室温后，减压浓缩后柱层析分离得到化合物8-氟-7-羟甲基-3-乙基喹啉-2(1H)-酮(4.36g,61％)。
MS m/z(ESI):223.1[M+H]+.
第五步：7-溴甲基-8-氟-3-乙基喹啉-2(1H)-酮的制备
冰浴下，往8-氟-7-羟甲基-3-乙基喹啉-2(1H)-酮(3.6g,16.20mmol)和1，2二溴四氯乙烷(11.6g,35.50mmol)的DCM(80mL)溶液中，缓慢加入三乙基膦(4.7mL,32.28mmol)，置换氮气三次，室温下搅拌3小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到化合物7-溴甲基-8-氟-3-乙基喹啉-2(1H)-酮(2.67g,58％)。
MS m/z(ESI):285.0[M+H]+.
第六步：1'-((5-氟-2-乙基-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备
往7-溴甲基-8-氟-3-乙基喹啉-2(1H)-酮(45mg,0.16mmol)，N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺盐酸盐(45mg,0.18mmol)的乙腈(5mL)溶液中，加入DIPEA(96mg,0.75mmol)和碘化钾(25mg,0.15mmol)，加热至80℃搅拌3小时。反应冷却至室温后，减压过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离得到化合物1'-((5-氟-2-乙基-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺(26.7mg,40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),8.56(d,J＝5.0Hz,1H),7.79(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),5.70(s,1H),3.78(s,2H),3.13(d,J＝3.4Hz,2H),2.88-2.77(m,5H),2.71(t,J＝5.6Hz,2H),2.35(s,2H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):422.2[M+H]+.
实施例8
1'-((2-乙基-5-氟-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)-N,2-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-
联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((2-乙基-5-氟-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)-N,2-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1或7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),8.56(d,J＝5.0Hz,1H),7.79(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),5.70(s,1H),3.78(s,2H),3.13(d,J＝3.4Hz,2H),2.88-2.77(m,5H),2.71(t,J＝5.6Hz,2H),2.50(d,J＝1.9Hz,3H),2.35(s,2H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):436.2[M+H]+.
实施例9
3-乙基-8-氟-7-((4-(8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮
3-乙基-8-氟-7-((4-(8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1或7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),8.63(d,J＝2.7Hz,1H),7.77(d,J＝5.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.44-7.21(m,3H),6.67(d,J＝5.8Hz,1H),3.71(s,2H),3.39-3.35(m,4H),2.95(d,J＝4.8Hz,3H),2.82(q,J＝7.4Hz,2H),2.61(s,4H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):448.2[M+H]+.
实施例10
3-乙基-8-氟-7-((4-(2-甲基-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-
酮
3-乙基-8-氟-7-((4-(2-甲基-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1或7。
MS m/z(ESI):462.2[M+H]+.
实施例11
3-乙基-8-氟-7-((4-(8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)喹恶啉
-2(1H)-酮
3-乙基-8-氟-7-((4-(8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)喹恶啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1或7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),8.91(d,J＝2.2Hz,1H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.90(d,J＝5.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.37-7.28(m,1H),6.83(d,J＝5.8Hz,1H),6.52(s,1H),3.78(s,2H),3.20(s,2H),2.98(d,J＝4.8Hz,3H),2.83(q,J＝7.4Hz,2H),2.75(t,J＝5.5Hz,2H),2.60(s,2H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):445.2[M+H]+.
实施例12
3-乙基-8-氟-7-((4-(2-甲基-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)喹恶啉-2(1H)-酮
3-乙基-8-氟-7-((4-(2-甲基-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)喹恶啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1或7。
MS m/z(ESI):459.2[M+H]+.
实施例13
2-氟-1'-(5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-
四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
2-氟-1'-(5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),8.66-8.59(m,1H),8.10-8.03(m,1H),7.91(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),6.24(s,1H),3.75(s,2H),3.20-3.14(m,2H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H),2.72-2.66(m,2H),2.54-2.48(m,2H),2.42(s,3H)；
MS m/z(ESI):426.2[M+H]+.
实施例14
2-氟-4-(4-((5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基苯甲酰胺
2-氟-4-(4-((5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基苯甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),7.81-7.68(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.24(t,J＝7.7Hz,1H),6.80-6.67(m,2H),3.67(s,2H),3.29-3.22(m,4H),2.74(d,J＝4.5Hz,3H),2.58-2.50(m,4H),2.40(s,3H)；
MS m/z(ESI):428.2[M+H]+.
实施例15
2,3-二氟-4-(4-((5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-
甲基苯甲酰胺
2,3-二氟-4-(4-((5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基苯甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):446.2[M+H]+.
实施例16
3-乙基-8-氟-7-((4-(2-氟-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹恶啉-2(1H)-酮
3-乙基-8-氟-7-((4-(2-氟-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹恶啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1或7。
MS m/z(ESI):466.2[M+H]+.
实施例17
3-乙基-8-氟-7-((4-(8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹恶啉-2
(1H)-酮
3-乙基-8-氟-7-((4-(8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹恶啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1或7。
MS m/z(ESI):448.2[M+H]+.
实施例18
8-氟-7-((4-(2-氟-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-甲基喹恶啉-2(1H)-酮
8-氟-7-((4-(2-氟-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-甲基喹恶啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):449.2[M+H]+.
实施例19
8-氟-3-甲基-7-((4-(8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)喹诺沙林-2(1H)-酮
8-氟-3-甲基-7-((4-(8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)喹诺沙林-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),8.91(d,J＝2.2Hz,1H),8.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(d,J＝5.8Hz,1H),7.59-7.50(m,2H),7.35-7.28(m,1H),6.83(d,J＝5.8Hz,1H),6.51(s,1H),3.77(s,2H),3.23-3.17(m,2H),2.98(d,J＝4.9Hz,3H),2.78-2.72(m,2H),2.63-2.57(m,2H),2.42(s,3H)；
MS m/z(ESI):431.2[M+H]+.
实施例20
3-乙基-7-((4-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)
-1,5-萘啶-2(1H)-酮
3-乙基-7-((4-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1或7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.41(s,1H),8.36(s,1H),8.30(s,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.64(s,1H),7.42(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),4.08(s,3H),3.66(s,2H),3.29-3.23(m,4H),2.62-2.52(m,6H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):431.2[M+H]+.
实施例21
3-乙基-7-((6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3'，6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)
-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
3-乙基-7-((6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3'，6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1或7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.69(s,1H),8.54(s,1H),8.42(d,J＝1.8Hz,1H),8.01-7.89(m,2H),7.76(s,1H),7.66(s,1H),6.34(s,1H),4.11(s,3H),3.73(s,2H),3.20-3.10(m,2H),2.71(t,J＝5.6Hz,2H),2.59-2.53(m,4H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):428.2[M+H]+.
实施例22
8-氟-7-((4-(2-氟-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)
-3-甲基喹恶啉-2(1H)-酮
8-氟-7-((4-(2-氟-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基喹恶啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):453.2[M+H]+.
实施例23
8-氟-7-((2-氟-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3'，6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)
-基)甲基)-3-甲基喹恶啉-2(1H)-酮
8-氟-7-((2-氟-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3'，6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-3-甲基喹恶啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):450.2[M+H]+.
实施例24
8-氟-3-甲基-7-((4-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹诺沙林-2(1H)-酮
8-氟-3-甲基-7-((4-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹诺沙林-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):435.2[M+H]+.
实施例25
8-氟-3-甲基-7-((6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3'，6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)
-基)甲基)喹诺沙林-2(1H)-酮
8-氟-3-甲基-7-((6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3'，6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)喹诺沙林-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):432.2[M+H]+.
实施例26
3-乙基-7-((4-(6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
3-乙基-7-((4-(6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1或7。
MS m/z(ESI):485.2[M+H]+.
实施例27
3-乙基-7-((4-(6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)
-1,5-萘啶-2(1H)-酮
3-乙基-7-((4-(6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1或7。
MS m/z(ESI):431.2[M+H]+.
实施例28
3-乙基-7-((6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3'，6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'
(2'H)-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
3-乙基-7-((6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3'，6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1或7。
MS m/z(ESI):482.2[M+H]+.
实施例29
3-乙基-7-((6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3'，6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)
-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
3-乙基-7-((6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3'，6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1或7。
MS m/z(ESI):428.2[M+H]+.
实施例30
8-氟-7-((4-(2-氟-6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-
基)甲基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮
8-氟-7-((4-(2-氟-6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):507.2[M+H]+.
实施例31
8-氟-7-((4-(2-氟-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)
-3-甲基喹恶啉-2(1H)-酮
8-氟-7-((4-(2-氟-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基喹恶啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):453.2[M+H]+.
实施例32
8-氟-3-甲基-7-((4-(6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)哌嗪
-1-基)甲基)喹恶啉-2(1H)-酮
8-氟-3-甲基-7-((4-(6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹恶啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.15(s,1H),12.47(s,1H),8.41(d,J＝2.7Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),3.70(s,2H),3.40-3.34(m,4H),2.60-2.55(m,4H),2.42(s,3H)；
MS m/z(ESI):489.2[M+H]+.
实施例33
8-氟-3-甲基-7-((4-(6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹诺沙林-2(1H)-酮
8-氟-3-甲基-7-((4-(6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹诺沙林-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.94(s,1H),12.46(s,1H),8.34(s,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(d,J＝6.7Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),3.70(s,2H),3.30-3.23(m,4H),2.61-2.54(m,4H),2.42(s,3H),2.27(s,3H)；
MS m/z(ESI):435.2[M+H]+.
实施例34
8-氟-7-((2-氟-6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3'，6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-3-甲基喹恶啉-2(1H)-酮
8-氟-7-((2-氟-6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3'，6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-3-甲基喹恶啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):504.2[M+H]+.
实施例35
8-氟-7-((2-氟-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3'，6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)
-基)甲基)-3-甲基喹恶啉-2(1H)-酮
8-氟-7-((2-氟-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3'，6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-3-甲基喹恶啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):450.2[M+H]+.
实施例36
8-氟-3-甲基-7-((6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3'，6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)喹恶啉-2(1H)-酮
8-氟-3-甲基-7-((6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3'，6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)喹恶啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):486.2[M+H]+.
实施例37
8-氟-3-甲基-7-((6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3'，6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)
-基)甲基)喹恶啉-2(1H)-酮
8-氟-3-甲基-7-((6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3'，6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)喹恶啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):432.2[M+H]+.
实施例38
1'-(2-环丙基-5-氟-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢
-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-(2-环丙基-5-氟-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):434.2[M+H]+.
实施例39
4-(4-((2-环丙基-5-氟-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氟-N-
甲基苯甲酰胺
4-(4-((2-环丙基-5-氟-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):454.2[M+H]+.
实施例40
4-(4-((2-环丙基-5-氟-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,3-二氟
-N-甲基苯甲酰胺
4-(4-((2-环丙基-5-氟-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,3-二氟-N-甲基苯甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):472.2[M+H]+.
实施例41
3-环丙基-8-氟-7-((4-(2-氟-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹恶啉-2(1H)-酮
3-环丙基-8-氟-7-((4-(2-氟-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹恶啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):478.2[M+H]+.
实施例42
3-环丙基-8-氟-7-((4-(8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹恶啉
-2(1H)-酮
3-环丙基-8-氟-7-((4-(8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹恶啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):460.2[M+H]+.
实施例43
3-环丙基-8-氟-7-((4-(2-氟-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-
基)甲基)喹诺沙林-2(1H)-酮
3-环丙基-8-氟-7-((4-(2-氟-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹诺沙林-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):479.2[M+H]+.
实施例44
3-环丙基-8-氟-7-((4-(2-氟-6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-
基)哌嗪-1-基)甲基)喹诺沙林-2(1H)-酮
3-环丙基-8-氟-7-((4-(2-氟-6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹诺沙林-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):533.2[M+H]+.
实施例45
7-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶
[2,3-d]氮杂吡啶-2-甲酰胺
7-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶[2,3-d]氮杂吡啶-2-甲酰胺的制备方法参照实施例1或7。
MS m/z(ESI):392.2[M+H]+.
实施例46
7-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶
[3,4-d]氮杂-3-甲酰胺
7-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶[3,4-d]氮杂-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1或7。
MS m/z(ESI):392.2[M+H]+.
实施例47
7-((5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)-N-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶[2,3-d]氮杂-2-甲酰胺
7-((5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)-N-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶[2,3-d]氮杂-2-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):396.2[M+H]+.
实施例48
7-((5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)-N-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶[3,4-d]氮杂-3-甲酰胺
/>
7-((5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)-N-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶[3,4-d]氮杂-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):396.2[M+H]+.
实施例49
1-氟-7-((5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)-N-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-
吡啶[3,4-d]氮平-3-甲酰胺
1-氟-7-((5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基)甲基)-N-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶[3,4-d]氮平-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):414.2[M+H]+.
实施例50
1'-((2-环丙基-5-氟-3-羰基-3,4-二氢喹喔啉-6-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1',2',3',6'-四氢
-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((2-环丙基-5-氟-3-羰基-3,4-二氢喹喔啉-6-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):452.2[M+H]+.
实施例51
1'-((7-乙基-4-氟-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢
-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((7-乙基-4-氟-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1或7。
MS m/z(ESI):422.2[M+H]+.
实施例52
1'-((7-乙基-4-氟-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1',2',3',6'-
四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((7-乙基-4-氟-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1或7。
MS m/z(ESI):440.2[M+H]+.
实施例53
1'-((4-氟-7-甲基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢
-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((4-氟-7-甲基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):408.2[M+H]+.
实施例54
2-氟-1'-((4-氟-7-甲基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-
四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
2-氟-1'-((4-氟-7-甲基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):426.2[M+H]+.
实施例55
1'-((3-乙基-8-氟-2-羰基-1,2-二氢喹啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-乙基-8-氟-2-羰基-1,2-二氢喹啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1或7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),8.73-8.65(m,2H),7.97(d,J＝2.8Hz,2H),7.76(s,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.30-7.14(m,1H),6.40(s,1H),3.74(s,2H),3.16(s,2H),2.81(d,J＝4.9Hz,3H),2.71(t,J＝5.5Hz,2H),2.55-2.51(m,4H),1.17(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):421.2[M+H]+.
实施例56
1'-((3-乙基-8-氟-2-羰基-1,2-二氢喹啉-7-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1',2',3',6'-四氢
-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-乙基-8-氟-2-羰基-1,2-二氢喹啉-7-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1或7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),8.69-8.52(m,1H),8.07(dd,J＝9.8,7.8Hz,1H),7.91(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.30-7.15(m,1H),6.24(s,1H),3.74(s,2H),3.16(d,J＝2.7Hz,2H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H),2.69(t,J＝5.5Hz,2H),2.54-2.51(m,4H),1.17(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):439.2[M+H]+.
实施例57
1'-((8-氟-3-甲基-2-羰基-1,2-二氢喹啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((8-氟-3-甲基-2-羰基-1,2-二氢喹啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):407.2[M+H]+.
实施例58
2-氟-1'-((8-氟-3-甲基-2-羰基-1,2-二氢喹啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢
-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
2-氟-1'-((8-氟-3-甲基-2-羰基-1,2-二氢喹啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):425.2[M+H]+.
实施例59
3-乙基-8-氟-7-((4-(8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
3-乙基-8-氟-7-((4-(8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1或7。
MS m/z(ESI):445.2[M+H]+.
实施例60
3-乙基-8-氟-7-((4-(2-氟-8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
3-乙基-8-氟-7-((4-(2-氟-8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1或7。
MS m/z(ESI):463.2[M+H]+.
实施例61
8-氟-3-甲基-7-((4-(8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
8-氟-3-甲基-7-((4-(8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):431.2[M+H]+.
实施例62
8-氟-7-((4-(2-氟-8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-甲基-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
8-氟-7-((4-(2-氟-8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-甲基-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):449.2[M+H]+.
实施例63
3-乙基-8-氟-7-((4-(8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮
3-乙基-8-氟-7-((4-(8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1或7。
MS m/z(ESI):444.2[M+H]+.
实施例64
3-乙基-8-氟-7-((4-(2-氟-8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮
3-乙基-8-氟-7-((4-(2-氟-8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1或7。
MS m/z(ESI):462.2[M+H]+.
实施例65
8-氟-3-甲基-7-((4-(8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮
8-氟-3-甲基-7-((4-(8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):430.2[M+H]+.
实施例66
8-氟-7-((4-(2-氟-8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮
8-氟-7-((4-(2-氟-8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):448.2[M+H]+.
实施例67
3-乙基-8-氟-7-((4-(8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
3-乙基-8-氟-7-((4-(8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1或7。
MS m/z(ESI):448.2[M+H]+.
实施例68
3-乙基-8-氟-7-((4-(2-氟-8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
3-乙基-8-氟-7-((4-(2-氟-8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1或7。
MS m/z(ESI):466.2[M+H]+.
实施例69
8-氟-3-甲基-7-((4-(8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
8-氟-3-甲基-7-((4-(8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):434.2[M+H]+.
实施例70
8-氟-7-((4-(2-氟-8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
8-氟-7-((4-(2-氟-8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):452.2[M+H]+.
实施例71
3-乙基-8-氟-7-((4-(8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-
酮
3-乙基-8-氟-7-((4-(8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1或7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),8.63(d,J＝2.7Hz,1H),7.79-7.73(m,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),7.24-7.16(m,1H),6.68(d,J＝5.9Hz,1H),3.70(s,2H),3.37-3.31(m,4H),2.95(d,J＝4.9Hz,3H),2.64-2.58(m,4H),2.56-2.52(m,2H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):447.2[M+H]+.
实施例72
3-乙基-8-氟-7-((4-(2-氟-8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹啉
-2(1H)-酮
3-乙基-8-氟-7-((4-(2-氟-8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1或7。
MS m/z(ESI):465.2[M+H]+.
实施例73
8-氟-3-甲基-7-((4-(8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-
酮
8-氟-3-甲基-7-((4-(8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):433.2[M+H]+.
实施例74
8-氟-7-((4-(2-氟-8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基喹啉
-2(1H)-酮
8-氟-7-((4-(2-氟-8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):451.2[M+H]+.
实施例75
1'-((2-乙基-5-氟-3-羰基-3,4-二氢喹喔啉-6-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1',2',3',6'-四氢
-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((2-乙基-5-氟-3-羰基-3,4-二氢喹喔啉-6-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1或7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),8.68-8.57(m,1H),8.07(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),7.91(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.42-7.27(m,1H),6.24(s,1H),3.76(s,2H),3.29-3.27(m,2H),3.17(d,J＝2.7Hz,2H),2.87-2.74(m,5H),2.71-2.68(m,2H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):440.2[M+H]+.
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对PARP1酶活性抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测量化合物对PARP1酶活性的抑制作用。
实验仪器：
离心机(Eppendorf 5810R)
酶标仪(BioTek Synergy H1或PerkinElmer Envision)
移液器(Eppendorf或Rainin)
实验试剂：
PARP1 Chemiluminescent Assay Kit购自BPS bioscience，货号为80569
20×PBST购自Thermo，货号为28352
PBS购自Gibco，货号为10010023
实验方法：
本实验采用化学发光的方法进行化合物对PARP1酶活性的检测。本实验在384孔板中开展，首先在384孔板中包被组蛋白：将5×histone溶液使用PBS稀释5倍，加入到384孔ELISA板中，每孔25μL，4摄氏度孵育过夜。将包被好的ELISA板子用1×PBST缓冲液洗涤后再用封闭液(试剂盒中的blocking buffer3)封闭30到120分钟，每孔100μL，用1×PBST缓冲液洗涤3到6次。加入PARP反应生物素标记底物、激活DNA、10×PARP buffer以及水的混合液，每孔12.5μL。使用实验缓冲液(含10％DMSO的水溶液)配制不同浓度的化合物溶液，检测终浓度为100nM起始，3倍稀释，8个浓度,加入到384孔板反应孔中，每孔2.5μL，阳性对照组和空白孔加入2.5μL含1.25mM DTT的10％DMSO水溶液，每孔2.5μL，再加10μL使用1×PARPbuffer配制的PARP1酶溶液启动反应，1000rpm离心机离心1分钟，室温反应60分钟。反应完后倒去反应液，用1×PBST缓冲液洗涤后加入使用Blocking buffer 3稀释50倍的Streptavidin-HRP溶液，每孔25μL，室温孵育30分钟。倒去反应液后用1×PBST缓冲液洗涤3到6次。加入ECL substrate A和ELISA ECL substrate B 1：1混合的发光反应液反应，每孔50μL。立即使用BioTek Synergy H1或Envision仪器进行化学发光读数。
实验数据处理方法：
通过用BioTek Synergy H1或Envision仪器进行读数，记录化学发光读数，计算抑制率，并将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值。结果如下表所示：
表1
| 实施例 | PARP1 IC50(nM) |
| 4 | 2.1 |
| 7 | 1.0 |
| 8 | 1.9 |
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的化合物在PARP1酶活性抑制实验中显示出较强的抑制活性。
测试例2、本发明化合物对PARP2酶活性抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测量化合物对PARP2酶活性的抑制作用。
实验仪器：
离心机(Eppendorf 5810R)
酶标仪(BioTek Synergy H1或PerkinElmer Envision)
移液器(Eppendorf或Rainin)
实验试剂：
PARP2 Chemiluminescent Assay Kit购自BPS bioscience，货号为80552
20×PBST购自Thermo，货号为28352
PBS购自Gibco，货号为10010023
实验方法：
本实验采用化学发光的方法进行化合物对PARP2酶活性的检测。本实验在96孔板中开展，首先在96孔板中包被组蛋白：将5×histone溶液使用PBS稀释5倍，加入到96孔ELISA板中，每孔50μL，4摄氏度孵育过夜。将包被好的ELISA板子用1×PBST缓冲液洗涤后再用封闭液(试剂盒中的blocking buffer 3)封闭30到120分钟，每孔200μL，用1×PBST缓冲液洗涤3到6次。加入PARP反应生物素标记底物、激活DNA、10×PARP buffer以及水的混合液，每孔25μL。使用实验缓冲液(含10％DMSO的水溶液)配制不同浓度的化合物溶液，检测终浓度为10μM起始，3倍稀释，8个浓度,加入到96孔板反应孔中，每孔5μL，阳性对照组和空白孔加入5μL含1.25mM DTT的10％DMSO水溶液，每孔5μL，再加入20μL使用1×PARP buffer配制的PARP2酶溶液启动反应，1000rpm离心机离心1分钟，室温反应60分钟。反应完后倒去反应液，用1×PBST缓冲液洗涤后加入使用Blocking buffer 3稀释50倍的Streptavidin-HRP溶液，每孔50μL，室温孵育30分钟。倒去反应液后用1×PBST缓冲液洗涤3到6次。加入ECLsubstrate A和ELISA ECL substrate B 1：1混合的发光反应液反应，每孔100μL。立即使用BioTek Synergy H1或Envision仪器进行化学发光读数。
实验数据处理方法：
通过用BioTek Synergy H1或Envision仪器进行读数，记录化学发光读数，计算抑制率，并将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值。实验结果如下表所示：
表2
| 实施例 | PARP2 IC50(nM) |
| 7 | 1731 |
| 8 | 952 |
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的化合物在PARP2酶活性抑制实验中显示出较弱的活性，本发明所示的化合物对PARP2具有选择性。
测试例3、本发明化合物对BRCA2 Knockout DLD-1细胞增殖活性抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测量化合物对BRCA2 Knockout DLD-1细胞增殖活性的抑制作用。
实验仪器：
离心机(Eppendorf 5810R)
酶标仪(BioTek Synergy H1或PerkinElmer Envision)，
移液器(Eppendorf或Rainin)
实验试剂：
BRCA2 Knockout DLD-1细胞购自Creative Biogene公司
Cell Titer-Glo购自Promega公司，货号为G7573
RPMI 1640购自Gibco，货号为22400089；
FBS购自Gibco，货号为10091148；
PBS购自Gibco，货号为10010023；
胰酶购自Gibco，货号为25200056；
细胞培养板购自Corning公司，货号为3610
实验方法：
使用含10％FBS的RPMI1640培养基培养BRCA2 Knockout DLD-1细胞至合适的细胞密度时，收集细胞，使用完全培养基将细胞调整为合适的细胞浓度，将细胞悬液铺于96孔板，每孔90μL，放入37℃，5％CO2培养箱贴壁过夜，使用DMSO以及培养基配制不同浓度的化合物溶液，设置溶媒对照，将化合物溶液加入到96孔板中，每孔10μL，放入37℃，5％CO2培养箱中继续培养144h后，加入CellTiter-Glo溶液，振荡混合均匀后，避光孵育10到30分钟，用Synergy H1或Envision酶标仪进行读数。
实验数据处理方法：
使用发光信号值计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值。实验结果如下表所示：
表3
| 实施例 | DLD-1IC50(nM) |
| 7 | 4.6 |
| 55 | 3.8 |
| 56 | 4.2 |
| 75 | 4.1 |
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的化合物在BRCA2 Knockout DLD-1细胞增殖活性的抑制试验中显示出较好的抑制生物活性。
测试例4、化合物穿过Caco-2细胞模型的双向渗透性测试
1、实验目的：
本试验目的是测试化合物穿过Caco-2细胞模型的双向渗透性，评估其是否为外排转运体的底物。
2、实验仪器及材料：
液相质谱联用仪、离心机、涡旋仪、移液枪、24孔测试板、，加入内标的乙腈溶液、Caco-2细胞(ATCC)、汉克斯平衡液(HBSS)、二甲基亚砜(DMSO)3、实验步骤：
1)培养Caco-2单层细胞：选取状态良好的Caco-2细胞铺板，每隔2～3天更换培养基，培养21～28天，形成致密的细胞单层用于渗透性测试。
2)评估测试化合物的渗透性：
a.A到B的给药端添加100μL转运缓冲液(含10μM测试化合物，0.5％BSA和0.5％DMSO的HBSS)
b.A到B的接收端添加300μL转运缓冲液(含0.5％BSA的HBSS)
c.B到A的给药端添加300μL转运缓冲液(含10μM测试化合物，0.5％BSA和0.5％DMSO的HBSS)
d.B到A的接收端添加100μL转运缓冲液(含0.5％BSA的HBSS)
e.孵育2h。
d.取样进行处理并用质谱检测。
4、色谱条件：
仪器：液相色谱；
色谱柱：Waters XSelect HSS T3 C18(2.1*50mm,2.5um)；
流动相：A相：含0.1％甲酸的水溶液；B相：含0.1％甲酸的乙腈溶液。
5、质谱条件：
仪器：API4000型液相色谱质谱联用仪；
离子源为电喷雾离子化源(ESI)；
检测方式为正离子检测；
扫描方式为选择反应监测(MRM)方式。
6、实验数据和结果：
实验表明：发明的化合物具有较高的渗透性。
测试例5、Balb/C小鼠药代动力学测定
1、实验目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究以下化合物实施例，在1mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内血浆的药代动力学行为。
2、实验方案
2.1试验药品：
本发明实施例，自制。
2.2试验动物：
Balb/C Mouse 6只/实施例，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3药物配制：
称取5g羟乙基纤维素(HEC，CMC-Na，粘度：800-1200Cps)，溶于1000mL纯净水，加入10g Tween80。混合均匀成澄清溶液。
称取2.05mg，溶于该溶液中，摇匀，细胞破碎机打碎1min，超声15分钟，得到混悬溶液，浓度为0.1mg/mL。
2.4给药：
Balb/C小鼠，雄性；禁食一夜后p.o.给药，剂量为1mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.5样品采集：
小鼠给药后，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用眼眶采血0.04mL，置于EDTA-K2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存，给药后4h进食。
2.6样品处理：
1)血浆样品40μL加入160μL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液100μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
2.7液相分析
·液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
·质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
·色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
·移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
·流速：0.8mL/min
·洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
3、实验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 8.2计算得到，小鼠药代实验结果见下表所示：
表4
4、实验结论
本发明实施例化合物具有良好的药代效果。
Claims (13)
1.一种如通式(VII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中，
L2为键或O；
为单键或双键；
M1为N、C或CR2；
M2为N或CR3；
M3为N或CR4；
M4为N或CR5；
M5为-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-、-CR6＝CR8-、-CR6R7-NR8-、-NR8-C(＝O)-、
-CR6R7-O-或-CR6＝N-；
M6为N或CR10；
R1选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)nR11、-(CH2)nOR11、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nNR22R33或-(CH2)nNR22C(O)OR33；
R11、R22和R33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
R2、R3、R4和R5相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被C1-3烷基取代的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；优选地，R3、R4、R5和R6独立地为氢、氘、卤素、C1-3烷基或C3-6环烷基；
Rb选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被C1-3烷基取代的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；
Rc选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被C1-3烷基取代的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；
Rd选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被C1-3烷基取代的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；
R6、R7、R8、R9和R10相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被C1-3烷基取代的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；优选地，R6、R7、R8和R9独立地为氢、氘、卤素、氰基、C1-3烷基或C3-6环烷基；
或者，R6、R7同相邻的碳原子相连形成C3-6环烷基，所述的C3-6环烷基任选地被氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基和氨基中的一个或多个取代；
或者，R6、R8同相邻的碳原子相连形成C3-6环烷基，所述的C3-6环烷基任选地被氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基和氨基中的一个或多个取代；
n5和n6独立地为0、1或2；
w为1或2，
y为1或2，
z为1或2，且
n为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：所述化合物进一步如通式(III-1)或(III-6)所示：
其中，
表示单键或双键；
M1为N或CH；
M2为N、CH或CH2；
M3为N或CH；
M10为N或CH；
x为0、1或2；
Re为氢、氘、氟、氯、溴、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基；
Ra独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nRa1、-(CH2)nORa1、-(CH2)nC(O)Ra1、-(CH2)nC(O)ORa1、-(CH2)nS(O)mRa1、-(CH2)nNRa2Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)ORa3、-(CH2)nNRa2C(O)(CH2)n1Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)NRa2Ra3、-(CH2)nC(O)NRa2(CH2)n1Ra3、-OC(Ra1Ra2)n(CH2)n1Ra3和-(CH2)nNRa2S(O)mRa3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Ra1、Ra2和Ra3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Rb独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nRb1、-(CH2)nORb1、-(CH2)nC(O)Rb1、-(CH2)nC(O)ORb1、-(CH2)nS(O)mRb1、-(CH2)nNRb2Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)ORb3、-(CH2)nNRb2C(O)(CH2)n1Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)NRb2Rb3、-(CH2)nC(O)NRb2(CH2)n1Rb3、-OC(Rb1Rb2)n(CH2)n1Rb3和-(CH2)nNRb2S(O)mRb3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Rb1、Rb2和Rb3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Rc独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nRc1、-(CH2)nORc1、-(CH2)nC(O)Rc1、-(CH2)nC(O)ORc1、-(CH2)nS(O)mRc1、-(CH2)nNRc2Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)ORc3、-(CH2)nNRc2C(O)(CH2)n1Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)NRc2Rc3、-(CH2)nC(O)NRc2(CH2)n1Rc3、-OC(Rc1Rc2)n(CH2)n1Rc3和-(CH2)nNRc2S(O)mRc3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Rc1、Rc2和Rc3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Rd独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nRd1、-(CH2)nORd1、-(CH2)nC(O)Rd1、-(CH2)nC(O)ORd1、-(CH2)nS(O)mRd1、-(CH2)nNRd2Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)ORd3、-(CH2)nNRd2C(O)(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)NRd2Rd3、-(CH2)nC(O)NRd2(CH2)n1Rd3、-OC(Rd1Rd2)n(CH2)n1Rd3和-(CH2)nNRd2S(O)mRd3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Rd1、Rd2和Rd3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
w、y和z各自独立地为1、2、3或4；
m各自独立地为0、1或2；
n各自独立地为0、1、2、3或4；且
n1各自独立地为0、1、2、3或4。
3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
R1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)nR11、-(CH2)nOR11、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nNR22R33、-(CH2)nNR22C(O)OR33、-(CH2)nNR22C(O)(CH2)n1R33、-(CH2)nNR22C(O)NR22R33、-(CH2)nC(O)NR22(CH2)n1R33、-OC(R11R22)n(CH2)n1R33、-(CH2)nNR22S(O)mR33，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被任选的被羟基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、5-12元杂芳基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R11、R22和R33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-O(CH2)n1R66、-OC(R44R55)m1(CH2)n1R66、-NR44(CH2)n1R66、-(CH2)n1-、-(CH2)n1R66、-(CH2)n1OR66、-(CH2)n1SR66、-(CH2)n1C(O)R66、-(CH2)n1C(O)OR66、-(CH2)n1S(O)m1R66、-(CH2)n1NR44R55、-(CH2)n1C(O)NR44R55、-(CH2)n1NR44C(O)R66和-(CH2)n1NR44S(O)m1R66，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基和C3-12环烷基的一个或多个取代基所取代；
R44、R55和R66各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基和C3-12环烷基的一个或多个取代基所取代；
更优选地，R1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基。
4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
Ra独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)nRa1、-(CH2)nORa1、-(CH2)nC(O)Ra1、-(CH2)nC(O)ORa1、-(CH2)nS(O)mRa1、-(CH2)nNRa2Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)ORa3、-(CH2)nNRa2C(O)(CH2)n1Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)NRa2Ra3、-(CH2)nC(O)NRa2(CH2)n1Ra3、-OC(Ra1Ra2)n(CH2)n1Ra3和-(CH2)nNRa2S(O)mRa3，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代；
优选地，Ra独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)nRa1、-(CH2)nORa1、-(CH2)nC(O)Ra1、-(CH2)nC(O)ORa1、-(CH2)nS(O)mRa1、-(CH2)nNRa2Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)ORa3、-(CH2)nNRa2C(O)(CH2)n1Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)NRa2Ra3、-(CH2)nC(O)NRa2(CH2)n1Ra3、-OC(Ra1Ra2)n(CH2)n1Ra3和-(CH2)nNRa2S(O)mRa3，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C1-3烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基取代；
Ra1、Ra2和Ra3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代；
更优选地，Ra独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-3烷基、C3-6环烷基；
x优选为1、2或3。
5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
Rb独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)nRb1、-(CH2)nORb1、-(CH2)nC(O)Rb1、-(CH2)nC(O)ORb1、-(CH2)nS(O)mRb1、-(CH2)nNRb2Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)ORb3、-(CH2)nNRb2C(O)(CH2)n1Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)NRb2Rb3、-(CH2)nC(O)NRb2(CH2)n1Rb3、-OC(Rb1Rb2)n(CH2)n1Rb3和-(CH2)nNRb2S(O)mRb3，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、卤素、氨基、C1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代；
优选地，Rb独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)nRb1、-(CH2)nORb1、-(CH2)nC(O)Rb1、-(CH2)nC(O)ORb1、-(CH2)nS(O)mRb1、-(CH2)nNRb2Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)ORb3、-(CH2)nNRb2C(O)(CH2)n1Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)NRb2Rb3、-(CH2)nC(O)NRb2(CH2)n1Rb3、-OC(Rb1Rb2)n(CH2)n1Rb3和-(CH2)nNRb2S(O)mRb3，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C1-3烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基取代；
Rb1、Rb2和Rb3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代；
更优选地，Rb独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基；
y优选为1。
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
Rc独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)nRc1、-(CH2)nORc1、-(CH2)nC(O)Rc1、-(CH2)nC(O)ORc1、-(CH2)nS(O)mRc1、-(CH2)nNRc2Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)ORc3、-(CH2)nNRc2C(O)(CH2)n1Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)NRc2Rc3、-(CH2)nC(O)NRc2(CH2)n1Rc3、-OC(Rc1Rc2)n(CH2)n1Rc3、-(CH2)nNRc2S(O)mRc3，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、卤素、氨基、C1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代；
优选地，Rc独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)nRc1、-(CH2)nORc1、-(CH2)nC(O)Rc1、-(CH2)nC(O)ORc1、-(CH2)nS(O)mRc1、-(CH2)nNRc2Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)ORc3、-(CH2)nNRc2C(O)(CH2)n1Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)NRc2Rc3、-(CH2)nC(O)NRc2(CH2)n1Rc3、-OC(Rc1Rc2)n(CH2)n1Rc3、-(CH2)nNRc2S(O)mRc3，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C1-3烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基取代；
Rc1、Rc2和Rc3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代；
更优选地，Rc独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基；
z优选为1或2。
7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
Rd独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)nRd1、-(CH2)nORd1、-(CH2)nC(O)Rd1、-(CH2)nC(O)ORd1、-(CH2)nS(O)mRc1、-(CH2)nNRd2Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)ORd3、-(CH2)nNRd2C(O)(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)NRd2Rd3、-(CH2)nC(O)NRd2(CH2)n1Rd3、-OC(Rd1Rd2)n(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2S(O)mRd3，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、卤素、氨基、C1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代；
优选地，Rd独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)nRd1、-(CH2)nORd1、-(CH2)nC(O)Rd1、-(CH2)nC(O)ORd1、-(CH2)nS(O)m Rc1、-(CH2)nNRd2Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)ORd3、-(CH2)nNRd2C(O)(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)NRd2Rd3、-(CH2)nC(O)NRd2(CH2)n1Rd3、-OC(Rd1Rd2)n(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2S(O)mRd3，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C1-3烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基取代；
Rd1、Rd2和Rd3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代；
更优选地，Rd独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基；
w优选为1或2，更优选为1。
8.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：所述化合物进一步如通式(III-1-1)所示：
其中，
M3为N或CH，优选为N；
M10为N或CH，优选为CH；
Ra选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；优选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基；更优选为C1-3烷基或C3-6环烷基；
Rb独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基；优选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基；更优选为氢、氘或卤素；
Rc独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基；优选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基；更优选为氢、氘或卤素；
Rd独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基；优选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基；更优选为氢、氘或卤素；
Re选自氢、氘、氟、氯、溴、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基；优选自氢、氘、氟、氯、溴、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基；更优选为氟；
w为1、2、3或4；
y为1、2、3或4；
z为1、2、3或4。
9.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下化合物：
10.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～9任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，以药物组合物总重计，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在组合物中所占的重量百分比为0.1％～95％，优选0.5％～85％，更优选1％～60％，进一步优选10％～50％，更进一步优选15-40％，更进一步优选20-30％，更进一步优选20-25％。
12.根据权利要求1～9任一所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求10或11所述的药物组合物在制备PARP抑制剂药物中的应用；其中所述的PARP优选为PARP1。
13.根据权利要求1～9任一所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求10或11所述的药物组合物在制备治疗癌症、缺血性疾病或神经退行性疾病中的应用；优选地，其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃癌、结直肠癌、胃肠癌和肺癌。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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