BG107507A - Акридинови производни и тяхното използване като лекарствени средства - Google Patents

Акридинови производни и тяхното използване като лекарствени средства Download PDF

Info

Publication number
BG107507A
BG107507A BG107507A BG10750703A BG107507A BG 107507 A BG107507 A BG 107507A BG 107507 A BG107507 A BG 107507A BG 10750703 A BG10750703 A BG 10750703A BG 107507 A BG107507 A BG 107507A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
mono
radical
alkylamino
unsubstituted
Prior art date
Application number
BG107507A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Emig
Eckhard Gunther
Silke Baasner
Gerald Bacher
Thomas Beckers
Beate Aue
Original Assignee
Zentaris Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Gmbh filed Critical Zentaris Gmbh
Publication of BG107507A publication Critical patent/BG107507A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови акридинови производни с формула@@в която заместителите имат значенията, посочени в описанието, до получаване на съединенията и до използването им като лекарствени средства, по-специално за лечение на тумори.

Description

АКРИДИНОВИ ПРОИЗВОВДНИ И ТЯХНОТО ИЗПОЛЗВАНЕ КАТО ЛЕКАРСТВЕНИ СРЕДСТВА
Област на техниката
Това изобретение се отнася до нови хетероарилови производни с общата формула 1, до тяхното получаване и до използването им като лекарствени средства, по-специално за лечение на тумори.
Техническа същност на изобретението
Съгласно един вариант на изобретението, се осигуряват нови акридинови производни с формула 1
формула 1 в която
R, Ri, R2, R3 могат да са свързани по избор с акридиновите въглеродни атоми Сх до С9, които са еднакви или различни и независимо един от друг означават водород, линеен или разклонен (СхС8)-алкил, (Сз-С7)-циклоалкил, линеен или разклонен (Сх-С8)алкилкарбонил, предимно ацетил, линеен или разклонен (Ci-C8)···· ·· · · · · · ·· · · ·· ··· ·· ·· алкокси, халоген, арил-(С1-С8)-алкокси, предимно бензилокси или фенилетилокси, нитро, амино, моно-(С1-С4)-алкиламино, ди-(С1-С4)алкиламино, (С1-С8)-алкоксикарбониламино, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино-(С1-С8)-алкил, циано, линеен или разклонен циано-(С1Сб)-алкил, карбокси, (С1-С8)-алкоксикарбонил-, (С1-С4)-алкил заместен с един или няколко флуорни атоми, предимно трифлуорометил, карбокси-(С1-С8)-алкил или (С1-С8)-алкоксикарбонил-(С1-Сб)-алкил, (Сг-Сб)-алкенил, предимно алил, (С2-Сб)-алкинил, предимно етинил или пропаргил, линеен или разклонен циано-(С1-Сб)-алкил, предимно цианометил, арил, при което ариловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата халоген, линеен или разклонен (CiСзфалкил, (Сз-С7)-циклоалкил, карбокси, линеен или разклонен (Ср С8)-алкоксикарбонил, предимно трет-бутоксикарбонил, с трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен (С1-С8)-алкокси, предимно метокси или етокси, бензилокси, нитро, амино, моно-(С1-С4)алкиламино, ди-(С1-С4)-алкиламино, циано, линеен или разклонен циано-(С1-Сб)-алкил,
Z означава кислород или сяра, при което радикалът (СН2)П / (СН2)т заместен при акридиновия хетероцикъл може да бъде свързан с С атомите С1-С9 на акридиновия пръстен;
Р, Q независимо един от друг представляват кислород или съответно два водородни атома (т.е. -СН2-);
X означава азот или C-R5, където R5 представлява водород или (С1-С6)алкил;
n,m независимо един от друг означават цяло число между 0-3, при условие, че когато n=0, X означава CR5R.6 група, където R5 и R6 независимо един от друг представляват водород или (С1-Сб)-алкил и че при азотния атом, съседен на C=Z-rpynaTa е заместен водороден атом или (С1-Сб)-алкилова група;
R4 означава линеен или разклонен (С1-С2о)-алкилов радикал, който може да бъде наситен или ненаситен с една до три двойни и/или тройни връзки, и който може да бъде незаместен или евентуално заместен при един и същ или различни С атоми с един, два или няколко арил, хетероарил, халоген, циано, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино, (С1-Сб)-алкокси, амино, моно-(С1-С4)-алкиламино или ди-(С1-С4)-алкиламино; (Сб-С14)-арилов радикал, (Сб-С14)-арил-(С1-С4)алкилов радикал, или (С2-Сю)-хетероарилов или (С2-Сю)-хетероарил(С1-С-4)-алкилов радикал, съдържащ един или няколко хетероатоми, избрани от групата N, О и S, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0), и при което (Сб-С14)-ариловият или (С2-Сю)хетероариловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата линеен или разклонен (С1-С8)-алкил, (Сз-С7)-циклоалкил, халоген, циано, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино, (С1-Сб)-алкокси, карбокси, (Ср С8)-алкоксикарбонил, линеен или разклонен (СгСб)-алкил заместен с един или няколко флуорни атоми, предимно трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен (С1-С8)-алкокси, предимно метокси или етокси, където съседни кислородни атоми могат също така да бъдат свързани чрез (С1-С2)-алкиленови групи, предимно чрез метиленова група, бензилокси, нитро, амино, моно-(С1-С4)алкиламино, ди-(С1-С4)-алкиламино, арил, който от своя страна може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата линеен или разклонен (С1-С8)-алкил, (Сз-С7)-циклоалкил, карбокси, линеен или разклонен (Ci-Cs)-
алкоксикарбонил, с трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен (С1-С8)-алкокси, предимно метокси или етокси, бензилокси, нитро, амино, моно-(С1-С4)-алкиламино, ди-(С1-С4)-алкиламино, циано, линеен или разклонен циано-(С1-С6)-алкил;
както и техни структурни изомери и стереоизомери, поспециално тавтомери, диастереоизомери и енантиомери и техните фармацевтично приемливи соли, по-специално киселиноприсъединителни соли;
Така например, съединенията с общата формула (1) съгласно изобретението, които имат един или повече хирални центрове и които се намират под формата на рацемати могат да се разделят чрез добре известни методи на техните оптични изомери, т.е. енантиомери или диастереоизомери. Разделянето може да се проведе чрез разделяне в колона върху хирални фази или чрез прекристализация от оптично активен разтворител или като се използва оптично активна киселина или база или чрез получаване с оптично активен реагент, като например, оптично активен алкохол, и следващо отстраняване на остатъка.
Освен това, акридиновите производни с обща формула (1) съгласно изобретението могат да се превърнат в техните соли с неорганични или органични киселини, по-специално, за приложение във фармацията, в техните физиологично поносими соли. Подходящи киселини за тази цел са, например, солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, млечна киселина, лимонена киселина, оцетна киселина, винена киселина, ябълчна киселина, малонова киселина, ембонова киселина, трифлуороцетна киселина или малеинова киселина.
Освен това, съединенията с общата формула (1) съгласно изобретението могат, ако съдържат достатъчно кисела група, като •е·· ·· • · · ·
например карбокси група, да бъдат превърнати при необходимост в техните соли с неорганични или органични бази, по-специално, за приложение във фармацията, в техните физиологично поносими соли. Подходящи за тази цел бази са, например, натриев хидроксид, калиев хидроксид, калциев хидроксид, лизин, циклохексиламин, етаноламин, диетаноламин и триетаноламин.
Съгласно един предпочитан вариант се осигуряват, акридинови производни с формула 1, в която R, Rl, R2, R3, X, Z, Р, Q, η и m имат по-горе дадените значения и
R4 означава линеен или разклонен (С1-С2о)-алкилов радикал, който може да бъде наситен или ненаситен с една до три двойни и/или тройни връзки, и който може да бъде незаместен или евентуално заместен при един и същ или различни С атоми с един, два или няколко арил, хетероарил, халоген, (СгС6)-алкокси, амино, моно-(Сг С^-алкиламино или ди-(С1-С4)-алкиламино;
фенилов радикал или нафтилов радикал, всеки от които може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата линеен или разклонен (С1-С8)-алкил, (Сз-С7)-циклоалкил, халоген, циано, (Сх.Сб) алкоксикарбониламино, (Сх.Сб) алкокси, карбокси, (С1-С8)-алкоксикарбонил, линеен или разклонен (С1-Сб)-алкил, заместен с един или няколко флуорни атоми, предимно трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен (Ci-Cs)алкокси, предимно метокси или етокси, където съседни кислородни атоми могат също така да бъдат свързани чрез (С1-С2)-алкиленови групи, предимно метиленова група, бензилокси, нитро, амино, моно(С1-С4)-алкиламино, ди-(С1-С4)-алкиламино, арил, който от своя страна може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата линеен или разклонен (С1-С8)-алкил, (Сз-С7)-циклоалкил, карбокси, линеен или разклонен (С1-С8)-алкоксикарбонил, с трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен (С1-С8)-алкокси, предимно метокси или етокси, бензилокси, ···· ·· нитро, амино, моно-(С1-С4)-алкиламино, ди-(С1-С4)-алкиламино, циано, линеен или разклонен циано-(С1-Сб)-алкил;
2- , 4-, 5- или 6-пиримидинилов радикал, или 2-, 4-, 5- или 6пиримидинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, 5- или 6-пиримидиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (СцСб)алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
3- , 4-, 5- или 6-пиридазинилов радикал, или 3-, 4-, 5- или 6пиридазинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 3-, 4-, 5- или 6-пиридазиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Ci-C6)алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 3-, 5- или 6-пиразинилов радикал, или 2-, 3-, 5- или 6пиразинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 5- или 6-пиразиниловият радикал може да бъде ··»··· · · · * ··· · « ·» · • · · · I · Ав · · · · ···» · · · · · ♦ · незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С}-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)алкокси, бензилокси, карбокси, (СгСб)-алкоксикарбонил, (Ci-Сб)алкоксикарбониламино или (СгСб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)арил и (Сб-С1о)-арил-(С1-Сб)-алкил;
3-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-цинолинилов радикал, или 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-цинолинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8цинолиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до петкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбонил амино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиназолинилов, или 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8хиназолинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиназолиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до петкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-С6)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (СрСб)алкоксикарбонил, (СгСб)-алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
···· ·· ·· · · « ···· : : ; is*; ;; .· ······ ···· · • ·· · ·· · ···· • · · · ·· ··· ·· ··
2-, 3-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиноксалинилов радикал, или 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиноксалинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, или 8хиноксалиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до петкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонил, (СгСб)-алкоксикарбониламино или (СгСб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1- , 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-фталазинилов радикал, или 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-фталазинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8фталазиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до петкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (Сх-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолилов радикал, или 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7 или 8-хинолил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до шесткратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С]-Сб)-алкил, предимно • · · · · · ·· з ······ ···· · • · · · ·· · ···· • · ·· ·· ··· ·· ·· метил, особено 2-метил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (СгСб)-алкоксикарбониламино или (СгСб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолилов радикал, или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (Ci-C4)алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8изохинолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до шесткратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-С6)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-С6)-алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-С6)-алкил;
2- , 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринилов, или 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринил(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуриниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-См)арил-(С 1-Сб)-алкил;
2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринилов, или 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринил(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може .·: : : :ю: : : .· ······ ···· · • · · · ·· · ···· • · · · · · ··· · · · · да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринилов може да бъде незаместен или монодо трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-С6)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (СгСб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (С1-С6)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (С6-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинилов радикал, или 1-, 2-, 3, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С6)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9акридиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до осемкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-С6)-алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-фенантридинилов радикал, или 1-,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-фенантридинил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 2-, 3-, 4, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-фенантридиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до осемкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-С6)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкокси, предимно бензилокси, карбокси, (Ci-C6)- алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (С1-С6)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (С6-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридилов радикал при което 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до четирикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (СгС6)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-С6)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (СгСб)-алкоксикарбонил, (СгСб)-алкокси-карбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (С6-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридинил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (СгСб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С]-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 4-, 5- или 6пиридиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до четирикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 3-, 4- или 5-тиенилов радикал, или 2-, 3-, 4- или 5-тиенил-(Сг Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 4- или 5-тиениловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкокси.·: : : : 12: :: .· ······ ···· · ···· ·· · ···· •· · · ·· ··· ·« ·« карбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (С6-Сю)арил-(С1-С6)-алкил;
2- , 4-, или 5-тиазолилов радикал, или 2-, 4-, или 5-тиазолил-(С1Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-С6)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, или 5-тиазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-С6)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(СгСб)алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С]-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Св)-алкоксикарбонил, (Сх-Сб)алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
3- , 4-, или 5-изотиазолилов радикал, или 3-, 4-, или 5изотиазолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (СгСб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-С6)-алкил, халоген или оксо (=0), и 3-, 4-, или 5-изотиазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)алкокси, бензилокси, карбокси, (СгСб)-алкоксикарбонил, (Сх-Сб)алкоксикарбониламино или (Сх-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил
2-, 4-, 5-, 6-, или 7-бензотиазолилов радикал, или 2-, 4-, 5-, 6-, или 7-бензотиазолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (Сц-Сб)алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата
Мм* .·: : : из: :: .· ·····» · · · · · • · · · · · · · · · · • · · · ♦ · · · · · · · · (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, 5-, 6-, или 7бензотиазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до четирикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкокси-карбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1-, 2-, 4-, или 5-имидазолилов радикал, или 1-, 2-, 4-, или 5имидазолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 2-, 4-, или 5-имидазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (СрСб)алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1-, 3-, 4-, или 5-пиразолилов радикал, или 1-, 3-, 4- или 5пиразолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 3-, 4- или 5-пиразолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СрСб)алкокси, бензилокси, карбокси, (СгСб)-алкоксикарбонил, (Сх-Сб)алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или ·· · ·· ···· : м: .: :
• · · · · · · ···· • · · · ·· · ·· · · · · многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)арил и (Сб-С1о)-арил-(СгСб)-алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, или 5-пиролилов радикал, или 1-, 2-, 3-, 4-, или 5пиролил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 2-, 3-, 4- или 5-пиролиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до четирикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Ci-Ce)алкоксикарбонил, (СгСб)-алкоксикарбониламино или (СгСб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1-, 3-, или 5-[1.2.4]-триазолилов радикал, или 1-, 3-, или 5-[1.2.4]триазолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 3-, или 5-[1.2.4]-триазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонил, (Ср Сб)-алкоксикарбониламино или (СгСб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1-, 4-, или 5-[1.2.3]-триазолилов радикал, или 1-, 4-, или 5-[1.2.3]триазолил-(С1-С6)-алкилов радикал, при което (С1-С6)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 4-, или 5-[1.2.3]-триазолиловият радикал може да : : : : is: ;;
······ · · · · · • · · · ·· · · «** ·· ·· ·· ····· ·· бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-С6)-алкоксикарбониламино или (СгСб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1- или 5-[1Н]-тетразолилов радикал, или 1-, или 5-[1Н]тетразолил-(С1-С6)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, или 5-[1Н]-тетразолиловият радикал може да бъде незаместен или заместен с водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Св)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (Ср Сб)-алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2- или 5-[2Н]-тетразолилов радикал, или 2- или 5-[2Н]тетразолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2- или 5-[2Н]-тетразолиловият радикал може да бъде незаместен или заместен с водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (Ср Сб)-алкоксикарбониламино или (СрСб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 4-, или 6-[1.3.5]-триазинилов радикал, или 2-, 4-, или 6-[1.3.5]триазинил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (СрСб)-алкиловият • · · · · ιυ· · · · ······ ···« · • · · · ·· · · · · · • · ·· ·· ··· 99 · 9 радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, или 6-[1.3.5]-триазиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Ci-Ce)алкоксикарбонил, (Сх-Сб)-алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2- , 4-, или 5-оксазолилов радикал, или 2-, 4-, или 5-оксазолил-(С1Сб)-алкилов радикал, при което (СгСб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, или 5-оксазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (СгСб)-алкоксикарбониламино или (СгСб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)арил-(С1 -Сб)-алкил;
3- , 4-, или 5-изоксазолилов радикал, или 3-, 4-, или 5изоксазолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 3-, 4-, или 5-изоксазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сц-Сб)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (Ci-C6)алкоксикарбонил аминО* ййи (Ci-d^-amoni,··* който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (С6-Сю)арил и (С6-С1о)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолилов радикал, или 1-, 2-, 3-, 4-, 5,б- или 7-индолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-С6)-алкилов радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен е еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до шесткратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Ci-C6)алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (С1-С6)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
както и изомерите, по-специално тавтомерите, диастереоизомерите и енантиомерите и техните фармацевтично приемливи соли, по-специално киселиноприсъединителни соли.
Съгласно един друг вариант, се осигуряват акридинови производни с формула (1) които се характеризират с това, че R, Ri, R2, R3, X, Z, Р, Q, η и m имат по-горе дадените значения и R4 представлява фенил, който е незаместен или заместен с една до пет еднакви или различни (СгСб)-алкокси групи, където съседни кислородни атоми могат също така да бъдат свързани чрез (С1-С2)-алкиленови групи.
Съгласно един друг вариант, се осигуряват акридинови производни с формула (1), които се характеризират с това, че R, Rb R2, R3, X, Z, Р, Q, η и m имат по-горе дадените значения и R4 представлява
3,5-диметоксифенил.
Съгласно един друг вариант, се осигуряват акридинови производни с формула (1), които се характеризират с това, че R4 има • · • · ·· ·· ·· ··· ·· ·· по-горе дадените значения, R, R1} R2, R3 съответно представляват водороден атом, Z представлява кислороден атом и X представлява азотен атом, Р и Q съответно представляват два водородни атоми (т.е. СН2-), m е нула и η означава цялото число 2.
Съгласно един друг вариант, акридинови производни с формула (1) които се характеризират с това, че R, Rb R2 и R3 съответно представляват водороден атом, Z представлява кислороден атом, X представлява азотен атом, Р и Q съответно представляват два Еодородни атоми (т.е. -СН2-), m е нула, η представлява цялото число 2 и R4 представлява 3,5-диметоксифенилов радикал.
Съгласно един друг вариант на изобретението, се осигурява метод за получаване на акридинови производни съгласно една от претенциите 1 до 6, който се характеризира с това, че акридинкарбоксилна киселина с общата формула (2) формула 2 в която R, Rl, R2, R3 имат по-горе дадените значения, Ζ означава кислороден или серен атом и Υ представлява отцепваща се група като например халоген, хидрокси, (С]-С6)-алкокси, предимно метокси или етокси, -О-тозил, -О-мезил или имидазолил, взаимодейства с амин с общата формула (3)
(СН2)т формула 3 ··♦· ·· ·· · · ···· .·: : : : : .· ······ ···· · ···· ·· · ···· ·· ·· ·· · · · ·· ·· в която R4, Р, Q, X, m и η имат значенията, дадени по-горе, като се използват, ако е необходимо, разредители и помощни средства, при което се получават желаните акридинови производни.
Схема на синтез:
Съединенията с общата формула 1 могат да се получат съгласно схема 1 по-долу:
Схема 1
Ру-ВОР
------->
N-метил морфолин
ОСН3
Изходните съединения (2) и (3) или се намират в търговската мрежа, или могат да се получат по известни методи. Изходните съединения (2) и (3) са ценни междинни съединения за получаване на акридинови производни с формула (1) съгласно изобретението.
Евентуално използваните разтворители и помощни вещества, и необходимите реакционни параметри, като например реакционна температура и реакционно време, са известни на специалиста в областта, от професионалния им опит.
Акридиновите производни с общата формула (1) съгласно изобретението са подходящи лекарствени средства, по-специално като противотуморни средства, за лечение на бозайници, по-специално на • •V ···· ·· ·
·.: :.: :20: .: : ·.
···· ·· · ....
·· ·· ·. ... .. .« хора, но също така и на домашни животни като например коне, крави, кучета, котки, зайци, овце, птици и др.
Съгласно един друг вариант на изобретението, се осигурява метод за борба с тумори при бозайници., по-специално на хора, който се характеризира с това, че най-малко едно акридиново производно с общата формула (1) се прилага към бозайник в количество, ефективно за лечение на тумори. Терапевтично ефективната доза от съответното за прилагане акридиново производно съгласно изобретението зависи между другото от вида и стадия на развитие на туморното заболяване, от възрастта и пола на пациента, от начина на прилагане и продължителността на лечение. Прилагането може да се извърши орално, ректално, букално (например под езика), парентерално (например субкутанно, интрамускулно, интрадермално или интравенозно), локално или трансдермално.
Съгласно един друг вариант на изобретението, се осигуряват лекарствени средства за лечение на тумори, които се характеризират с това, че като активно вещество включват най-малко едно акридиново производно съгласно коя да е от претенциите 1 до 5 или негова фармацевтично приемлива сол, евентуално заедно с фармацевтично приемливи помощни средства, допълнителни вещества и носители. При това става въпрос за твърди, полутвърди, течни или аерозолни препарати. Подходящи твърди препарати са например, капсули, прахове, гранули, таблетки. Подходящи полутвърди препарати са например, мехлеми, кремове, гелове, унгвенти, суспензии, емулсии на масло във вода и на вода в масло. Подходящи течни препарати са например, стерилни течни препарати за парентерално приложение, които са изотонични с кръвта на пациента.
Изобретението се илюстрира по-подробно с дадения по-долу пример, без да се ограничава от примера.
Пример за изпълнение на изобретението
-(3,5-диметоксифенил)-4-(4-акридинил-карбонил)пиперазин (D43411) g (35.84 mmol) акридин-9-карбоксилна киселина се суспендират при разбъркване в 3000 ml DMF. При разбъркване, към тази смес се добавят 5.79 g (57.34 mmol) N-метилморфолин и след това разтвор на 24.24 g (46.59 mmol) Ру-ВОР (1-бензотриазолилтрипиролидинофосфониев хексафлуорофосфат) и 7.96 g (35.81 mmol)
1-(3,5-диметоксифенил)пиперазин в 50 ml DMF. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 12 h, DMF се отдестилира при понижено налягане и остатъкът се пречиства върху колона със '’Ши* силикагел (Kieselgel 60, Merck AG, Darmstadt) като за подвижна фаза се използва дихлорометан/метанол (95:5 об/об).
Добив: 12.9 g (84.2% от теор. стойност)
Т.т.: 172-175° С.
1. Антипролиферативно действие при различни туморни клетъчни линии
Веществото D-43411 се изследва при установени туморни клетъчни линии за антипролиферативно действие. Използваният анализ определя клетъчната дехидрогеназна активност и позволява определяне на клетъчната виталност и индиректно на броя на клетките. Използваните клетъчни линии са клетъчна линия на човешки цервикален карцином KB/HeLa (ATCC CCL17), на мишата лимфоцитна левкемия L1210 (ATCC CCL-219), линията на човешки аденокарцином на гърдата MCF7 (ATCC НТВ22) и линията на овариален аденокарцином SKOV-3 (ATCC НТВ77). Те представляват добре характеризирани установени клетъчни линии, които са получени от АТСС и са взети като култура.
• · · ♦ · · · ·· * · • · · · · · · ···· ·· ·· ·· · · · · · · ·
Представените в Таблица 1 резултати показват силно антипролиферативно действие на D43411 върху клетъчните линии SKOV-3, L1210 и HeLa/KB. Поради особеността на клетъчната линия MCF7 бавно да нараства, действието на D-43411 е оценено като незначително в опитния период от 48 часа (18% инхибиране при 3.16 pg/ml; поради това и показанието >3.16).
Таблица 1 Цитотоксичност при туморни клетъчни линии in vitro (стойностите са определени от 5 концентрации на веществото)
XI Ύ-проба 1С50 [pg/ml]
D- номер структурна ф-ла MG SKOV-3 L1210 KB/HeLa MCF7
D-43411 ,СНз о А °γθ Сш н 429 <0.0003 <0.0003 <0.0003 >3.16
2. Метод
ХТТ-тест за клетъчна дехидрогеназна активност
Адхерентно растящите туморни клетъчни линии HeLa/KB, SKOV-3 и MCF7, както и растящите в суспензия L1210 линии на левкемия се инкубират в инкубатор при стандартни условия при 37°С, 5% СО2 и 95% влага на въздуха. През 1-вия ден на опита адхерентните клетки се отделят с трипсин/ EDTA и се пелетират чрез центрофугиране. След това клетъчната утайка се ресуспендира в културална среда RPMI със съответния брой клетки и се прехвърля в 96 ямково микротитърно плато. След това платата се инкубират през нощта. Изпитваните вещества се приготвят като изходни разтвори в
DMSO и през 2-рия ден на опита се разреждат с културална среда до съответната концентрация. След това веществата в културална среда се прибавят към клетките и се инкубира 45 часа. За контрола служат клетки, които не са обработени с вещества за изпитване.
За ХТТ анализа се разтваря 1 mg/ml ХТТ (натриев 3’-[1(фениламинокарбонил)-3,4-тетразолий]-бис(4-метокси-6-нитро)бензенсулфонова киселина) в среда RPMI-1640 без фенолово червено. Допълнително се приготвя разтвор от 0.383 mg/ml PMS (N-метил дибензопиразин метилсулфат) в солеви фосфатен буфер (PBS). На 4-ия ден върху платата с клетки, които междувременно са инкубирани 45 часа се отпипетирват 75 μΐ/ямка смес ХТТ-PMS. За тази цел, непосредствено преди употреба се смесва разтвора на ХТТ с разтвора на PMS в съотношение 50:1 (об/об). След това платата с клетките се инкубират допълнително 3 часа и след това с фотометър се определя оптичната ПЛЪТНОСТ (OD490nm)·
Посредством определената OD49onm се изчислява процентното инхибиране спрямо контролата. Антипролиферативното действие се оценява посредством регресионен анализ.
Пример 1
Таблетки, съдържащи 50 mg активно вещество
състав:
1. активно вещество 50,0 mg
2. млечна захар 98,0 mg
3. царевично нишесте 50,0 mg
4. поливинилпиролидон 15,0 mg
5. магнезиев стеарат 2,0 mg
общо 215,0 mg
Получаване:
···· ♦· ·· * ♦ *···· : : :2Ц : :.· • · · ф ф ф ф ф ф вф • · · · · · · · · ·ф ·· > · ·· * ·· ·«ф«
1), 2) и 3) се смесват и се гранулират с воден разтвор на 4). Към изсушения гранулат се добавя 5). От тази смес се пресоват таблетки.
Пример II
Капсули, съдържащи 50 mg активно вещество
състав:
1. активно вещество 50,0 mg
2. царевично нишесте (изсушено) 58,0 mg
3. млечна захар, пулверизирана 50,0 mg
5. магнезиев стеарат 2,0 mg
общо 160,0 mg
Получаване:
1. се стрива с 3. Тази стрита смес се добавя към смес от 2. и 4 при интензивно смесване. Тази прахообразна смес се пълни на машина за пълнене на капсули в твърди желатинови капсули 3 размер.

Claims (11)

  1. ···· · · · ···· ·· ·· ·· · · · · · · ·
    Патентни претенции:
    1. Акридинови производни с общата формула 1 (СН2)т формула 1 в която
    R, Ri, R2, R3 могат да са свързани с акридиновите въглеродни атоми Ci до С9, и са еднакви или различни и независимо един от друг означават водород, хидрокси, линеен или разклонен Сц8 алкил, С3.7 циклоалкил, линеен или разклонен Ci.8 алкилкарбонил, предимно ацетил, линеен или разклонен Ci.8 алкокси, халоген, арил-С1_8 алкокси, предимно бензилокси или фенилетилокси, нитро, амино, моно-См алкиламино, ди-См алкиламино, Ci.8 алкоксикарбониламино, Ci.8 алкоксикарбониламино-С1.8 алкил, циано, линеен или разклонен цианоС1_б алкил, карбокси, Ci.8 алкоксикарбонил, С1.4 алкил, заместен с един или няколко флуорни атоми, предимно трифлуорометил, карбокси-С}.8 алкил или С1_8 алкоксикарбонил-Сх.б алкил, С2-б алкенил, С2-б алкинил, предимно етинил или пропаргил, линеен или разклонен циано-С^б алкил, предимно цианометил, арил, при което ариловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата халоген, линеен или разклонен Сд.8 алкил, С3.7 циклоалкил, карбокси, линеен или разклонен Сд.8 алкоксикарбонил, предимно трет-бутоксикарбонил, с трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен Ci.8 алкокси,предимно метокси или
    ·.: :26: : :.:: ·.
    • · · · ·· · · · · · •· ·· ·· · · · ·· ·· етокси бензилокси, нитро, амино, moho-Ci-4 алкиламино, ди-С1_4 алкиламино, циано, линеен или разклонен циано-Сьб алкил,
    Z означава кислород или сяра, при което радикалът заместен при акридиновия хетероцикъл може да бъде свързан с С-атомите С1.9;
    V P,Q означават независимо един от друг кислород или съответно два водородни атома (т.е.-СН2-);
    X означава азот или C-R5, където R5 означава водород или Сьв алкил;
    n,m независимо един от друг означават цяло число между 0 и 3, при условието, че когато η означава 0, X е CR5R6 група, при което R5 и Re независимо един от друг означават водород или Ci-б алкил и че при азотния атом, съседен на C=Z-rpynaTa е заместен водороден атом или С1-6 алкилова група;
    w R4 означава линеен или разклонен (Сь2о)-алкилов радикал, който може да бъде наситен или ненаситен с една до три двойни и/или тройни връзки, и който може да бъде незаместен или може да бъде заместен при един и същ или различни С атоми с един, два или няколко арил, хетероарил, халоген, циано, См алкоксикарбониламино, С1-6 алкокси, амино, моно-С1_4 алкиламино или ди-С1_4 алкиламино; Сбι4 арилов радикал, Сб-и арил-С1.4 алкилов радикал или С2.ю хетероарилов или С2-ю хетероарил-С1_4 алкилов радикал, съдържащ един или няколко хетероатоми N, 0 и S, при което С1.4 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата С^б алкил, халоген или
    ·.: :27: : :.:: ·.
    • · · · ·· · ···· ·· ·· ·· ··· ·· ·· оксо (=О) и при което С6.14 арилият или С2-ю хетероариловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата линеен или разклонен Сь 8 алкил, С3.7 циклоалкил, халоген, циано, Ci_6 алкоксикарбониламино, Ci-6 алкокси, карбокси, Ci_8 алкоксикарбонил, линеен или разклонен Ci. 6 алкил заместен с един или няколко флуорни атоми, предимно трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен С1.8-алкокси, предимно метокси или етокси, където съседни кислородни атоми могат да бъдат свързани също така и чрез Ci-г алкиленови групи, предимно метиленова група, бензилокси, нитро, амино, моно-С1.4 алкиламино, ди-С1.4 алкиламино, арил, който от своя страна може да бъде w незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата линеен или разклонен Ci_8 алкил, С3.7 циклоалкил, карбокси, линеен или разклонен Ci.8 алкоксикарбонил, с трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен См алкокси, предимно метокси или етокси, бензилокси, нитро, амино, моно-С1_4 алкиламино, ди-С1.4 алкиламино, циано, линеен или разклонен цианоCi-6 алкил;
    както и техни структурни изомери и стереоизомери, поспециално тавтомери, диастереоизомери и енантиомери и техните фармацевтично приемливи соли, по-специално киселиноприсъединителни соли.
  2. 2. Акридинови производни с формула 1 съгласно претенция 1, където R, Ri, R2, R3, X, Z, Р, Q, η и m имат значенията, дадени в претенция 1 и
    R4 означава линеен или разклонен С1.20 алкилов радикал, който може да бъде наситен или ненаситен с една до три двойни и/или тройни връзки, и който може да бъде незаместен или евентуално заместен при един и същ или различни С атоми с един, два или
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 99 99 999 9 9 99 няколко арил, хетероарил, халоген, Ci-б алкокси, амино, моно- См алкиламино или ди-См алкиламино;
    фенилов пръстен или нафтилов пръстен, всеки от които може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата линеен или разклонен Ci.g алкил, С3.7 циклоалкил, халоген, циано, См алкоксикарбониламино, Сьв алкокси, карбокси, С1_8 алкоксикарбонил, линеен или разклонен См алкил заместен с един или няколко флуорни атоми, предимно трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен См алкокси, предимно метокси или етокси, бензилокси, нитро, амино, моно-С1_4 алкиламино, ДИ-С1.4 алкиламино, арил, който от своя страна може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата линеен или разклонен См алкил, С3.7 циклоалкил, карбокси, линеен или разклонен Ci_s алкоксикарбонил, с трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен См алкокси, предимно метокси или етокси, бензилокси, нитро, амино, моно-Съ4 алкиламино, ДИ-С1.4 алкиламино, циано, линеен или разклонен цианоС1-6 алкил;
    2-, 4-, 5- или 6-пиримидинилов радикал, или 2-, 4-, 5- или 6пиримидинил-С1-4 алкилов радикал, където См алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата См алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, 5- или 6-пиримидиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, См алкил, халоген, нитро, амино, моно-См алкиламино, ди-См алкиламино, хидрокси, См алкокси, бензилокси, карбокси, См алкоксикарбонил, Срб алкоксикарбониламино или См алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сбдо арилСм алкил;
    ·.: :25: : :.:: ·.
    ···· · · · · · · · • · ·· ·· » · · ·· · ·
  3. 3-, 4-, 5- или 6-пиридазинилов радикал, или 3-, 4-, 5- или 6пиридазинил-См алкилов радикал, където С1.4 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата См алкил, халоген или оксо (=0), и 3-, 4-, 5- или 6-пиридазиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, См алкил, халоген, нитро, амино, moho-Ci-6 алкиламино, ди-См алкиламино, хидрокси, Сьб алкокси, бензилокси, карбокси, Cj-б алкоксикарбонил, См алкоксикарбониламино или См алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, С6-ю арил или Сб-ю арилС С1-6 алкил;
    2- , 3-, 5- или 6-пиразинилов радикал, или 2-, 3-, 5- или 6пиразинил-С1_4 алкилов радикал, където См алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата См алкил, халоген или оксо (=0), и
    2-, 3-, 5- или 6-пиразиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, См алкил, халоген, нитро, амино, моно-С^б алкиламино, ди-См алкиламино, хидрокси, Ci-e алкокси, бензилокси, карбокси, Сьб алкоксикарбонил, См алкокси-карбониламино или См w алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-io арил или C6.io арил-С1.6 алкил;
    3- , 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-цинолинилов радикал, или 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-цинолинил-См алкилов радикал, където Ci_4 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата См алкил, халоген или оксо (=0), и 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-цинолиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до петкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, См алкил, халоген, нитро, амино, moho-Ci-6 алкиламино, ди-См алкиламино, хидрокси, С^б ···· ·· ·· · · ···· • · · ···· ·· · *·: :з«: : :.:: ’.
    • · · · ·· · ···· • · ·· ·· ··· ·· ·· алкокси, бензилокси, карбокси, Ci_6 алкоксикарбонил, Ci_6 алкоксикарбониламино или С1-6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арилCi-6 алкил
    2-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиназолинилов, или 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8хиназолинил-С1_4 алкилов радикал, където С1.4 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci_6 алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиназолиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до петкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, См алкил, ** халоген, нитро, амино, моно-См алкиламино, ди-См алкиламино, хидрокси, Сьб алкокси, бензилокси, карбокси, Cj_6 алкоксикарбонил, Сьб алкокси-карбониламино или Ci_6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-С1_б алкил
    2-, 3-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиноксалинилов радикал, или 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиноксалинил-С1_4 алкилов радикал, където С1.4 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Сьб алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиноксалиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до петкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, См алкил, халоген, нитро, амино, моно-Сьб алкиламино, ди-Сьв алкиламино, хидрокси, Ci_6 алкокси, бензилокси, карбокси, Ci-б алкоксикарбонил, См алкоксикарбониламино или Сьб алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арилС1-6 алкил
    1-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-фталазинилов радикал, или 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-фталазинил-С1.4 алкилов радикал, където См алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен ···· ·· · ···· ·· ·· · · ··· ·· ·· с еднакви или различни заместители от групата См алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-фталазиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до петкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, См алкил, халоген, нитро, амино, moho-Ci-6 алкиламино, ди-С^б алкиламино, хидрокси, Ci_6 алкокси, бензилокси, карбокси, См алкоксикарбонил, С]_6 алкоксикарбониламино или С].6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ιο арил или Сб-ιο арилС1.6 алкил;
    2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолилов радикал, или 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7 или 8-хинолил-С1.4 алкилов радикал, където См алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата См алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до шесткратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci.6 алкил, предимно метил, особено 2-метил, халоген, нитро, амино, моно-С^б алкиламино, ди-Сх-б алкиламино, хидрокси, Срб алкокси, бензилокси, карбокси, Ci-б алкоксикарбонил, См алкоксикарбониламино или См алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ιο арил или Сб-ю арил-См алкил
    1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолилов радикал, или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил-См алкилов радикал, където См алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата См алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до шесткратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, См алкил, халоген, нитро, амино, moho-Ci-6 алкиламино, ди-Съб алкиламино, хидрокси, См алкокси, бензилокси, карбокси, См алкоксикарбонил, Ci_6 алкоксикарбониламино или Ci-б алкил, който е моно- или многократно
    ·.: :дз: : : .: : ·.
    ···· ·· · ···· • · ·· · · ··· · · · · заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-io арил или Сб-ю арилС1-6 алкил;
    2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринилов, или 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринилCi-4 алкилов радикал, където См алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата См алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуриниловият пръстен може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, См алкил, халоген, нитро, амино, моно-Сьб алкиламино, ди-См алкиламино, хидрокси, См алкокси, бензилокси, карбокси, Сьб алкоксикарбонил, Срб алкокси-карбониламино или С^б алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ιο арил или Сб-ю арил-См алкил;
    2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринилов, или 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринилCi-4 алкилов радикал, където С1.4 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата См алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуриниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, или См алкил, халоген, нитро, амино, моно-См алкиламино, ди-См алкиламино, хидрокси, См алкокси, бензилокси, карбокси, См алкоксикарбонил, См алкокси-карбониламино или См алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-См алкил;
    1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинилов радикал, или 1-, 2-, 3, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил-С1.4 алкилов радикал, при което С^б алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Сьб алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9акридиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до осемкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата ♦ · · · · · · · * • · - - * · ··♦· • ? : : *: : : .· • * · · * * * ···« .
    водород, Ci-6 алкил, халоген, нитро, амино*,*конб-СДб алкиламино, диС1-6 алкиламино, хидрокси, Ci_6 алкокси, бензилокси, карбокси, Ci_6 алкоксикарбонил, Cj.6 алкоксикарбониламино или Срб алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-io арил или Сб-ю арил-С^б алкил;
    1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-фенантридинилов радикал, или 1-,
    2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-фенантридинил-С1-б алкилов радикал, където Ci-6 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моноили многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci-б алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6, 7-, 8- или 9-фенантридиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до осемкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата Ci-б алкил, халоген, нитро, амино, моно-Сгб алкиламино, диС1.6 алкиламино, хидрокси, Ci-б алкокси, (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкокси, предимно бензилокси, карбокси, Срб алкоксикарбонил, Ci.6 алкоксикарбониламино или Ci_6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арилСьб алкил;
    2- , 3-, 4-, 5- или 6-пиридилов радикал, при което 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до четирикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci-б алкил, халоген, нитро, амино, моно-Сгв алкиламино, диС1-6 алкиламино, хидрокси, Сьб алкокси, бензилокси, карбокси, Ci_6 алкоксикарбонил, С^б алкоксикарбониламино или Cj.6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-С1.6 алкил;
    2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридинил-С1_б алкилов радикал, където С^б алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Ci-6 алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до четирикратно заместен
    ·.: : и: : .
    ···· ·· · · · · · ·· · · ·· * · · · · · · с еднакви или различни заместители от групата водород, С].0 алкил, халоген, нитро, амино, моно-С^б алкиламино, ди-Сьб алкиламино, хидрокси, С1-6 алкокси, бензилокси, карбокси, Ci-б алкоксикарбонил, С1-6 алкоксикарбониламино или Ci-6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-Сьб алкил;
    2-, 3-, 4- или 5-тиенилов радикал, или 2-, 3-, 4- или 5-тиенил- Сьб алкилов радикал, където Ci_6 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Ci.6 алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 4- или 5-тиениловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Сц.6 алкил, халоген, нитро, амино, моно-Спб алкиламино, ди-Срб алкиламино, хидрокси, Ci.6 алкокси, бензилокси, карбокси, Ci.6 алкоксикарбонил, Ci-б алкоксикарбониламино или Сьб алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-С^б алкил;
    2- , 4-, или 5-тиазолилов радикал, или 2-, 4-, или 5-тиазолил Ci.6 алкилов радикал, където Cj.e алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Ci_6 алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, или 5-тиазолиловият радикал може да бъде незаместен или моноили двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci-б алкил, халоген, нитро, амино, моно-Сх-б алкиламино, ди-Сьб алкиламино, хидрокси, Ci-б алкокси, бензилокси, карбокси, Сьб алкоксикарбонил, Ci-б алкоксикарбониламино или Ci-б алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или С6.ю арил-С1.6 алкил;
    3- , 4-, или 5-изотиазолилов радикал, или 3-, 4-, или 5изотиазолил-Сьб алкилов радикал, където Ci-б алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с • · · · · · · · · е · · · · • · · ·«·· · · * ·· · 3»5 · * · ·· * · ···· · · · ·»·· ·· ♦ · ·· ь·· ♦« ** еднакви или различни заместители от групата С]_6 алкил, халоген или оксо (=0), и 3-, 4-, или 5-изотиазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, С].6 алкил, халоген, нитро, амино, моно-Сьб алкиламино, ди-См алкиламино, хидрокси, Cj.6 алкокси, бензилокси, карбокси, Ci_6 алкоксикарбонил, Ci-б алкоксикарбониламино или Ci_6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Ce-io арил или Сб-ю арилС1_6 алкил;
    2-, 4-, 5-, 6-, или 7-бензотиазолилов радикал, или 2-, 4-, 5-, 6-, или 7-бензотиазолил-С1_б алкилов радикал, където С].б алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Ci-б алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, 5-, 6-, или 7-бензотиазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до четирикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, С^б алкил, халоген, нитро, амино, моно-Сьб алкиламино, ди-См алкиламино, хидрокси, Ci_6 алкокси, бензилокси, карбокси, Ci-β алкоксикарбонил, Cj.6 алкоксикарбониламино или Ci-б алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арилСьб алкил;
    1-, 2-, 4-, или 5-имидазолилов радикал, или 1-, 2-, 4-, или 5имидазолил-С1_б алкилов радикал, където Сьб алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Ci.6 алкил, халоген или оксо (=0), и
    1-, 2-, 4-, или 5-имидазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, С^б алкил, халоген, нитро, амино, моно-С].6 алкиламино, ди-Сьб алкиламино, хидрокси, Ci-б алкокси, бензилокси, карбокси, Ci-б алкоксикарбонил, Ci-б алкоксикарбониламино или Ci.6 ···· · · • · ♦ · алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-Сьб алкил;
    1-, 3-, 4-, или 5-пиразолилов радикал, или 1-, 3-, 4- или 5пиразолил-С1_б алкилов радикал, където Сь6 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата См алкил, халоген или оксо (=0), и
    1-, 3-, 4- или 5-пиразолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci-б алкил, халоген, нитро, амино, моно-С1.6 алкиламино, ди-Сц.б алкиламино, хидрокси, Сцб алкокси, бензилокси, карбокси, Ci.6 алкоксикарбонил, Ci_6 алкоксикарбониламино или Ci.6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ιο арил-С^б алкил;
    1-, 2-, 3-, 4-, или 5-пиролилов радикал, или 1-, 2-, 3-, 4-, или 5пиролил-С1_б алкилов радикал, където Cj.e алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Ci_6 алкил, халоген или оксо (=0), и
    1-, 2-, 3-, 4- или 5-пиролиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до четирикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci-б алкил, халоген, нитро, амино, моно-См алкиламино, ди-Срб алкиламино, хидрокси, Сцб алкокси, бензилокси, карбокси, Сьб алкоксикарбонил, См алкокси-карбониламино или Ci_6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-См алкил;
    1-, 3-, или 5-[1.2.4]-триазолилов радикал, или 1-, 3-, или 5-[ 1.2.4]триазолил-Сгб алкилов радикал, където Ci_6 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci_6 алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 3-, или 5-[1.2.4]-триазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата С]_б алкил, халоген, нитро, амино, моно-См ···· ·· · · · · · •· ·· ·· ··· ·. ·· алкиламино, ди-С^б алкиламино, хидрокси, Ci_6 алкокси, бензилокси, карбокси, С1-6 алкоксикарбонил, С].6 алкокси-карбониламино или С].6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-Срб алкил;
    1-, 4-, или 5-[1.2.3]-триазолилов радикал, или 1-, 4-, или 5-[1.2.3]триазолил-Сгб алкилов радикал, където Ci_6 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Сх.б алкил, халоген или оксо (=0), и
    1-, 4-, или 5-[1.2.3]-триазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci-6 алкил, халоген, нитро, амино, моно-Съб алкиламино, ди-Съб алкиламино, хидрокси, Ci_6 алкокси, бензилокси, карбокси, С1.6 алкоксикарбонил, С]_б алкоксикарбониламино или Cj_6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или C6-io арил-Срб алкил;
    1- или 5-[1Н]-тетразолилов радикал, или 1-, или 5-[1Н]тетразолил-Съб алкилов радикал, където Сх.б алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Сье алкил, халоген или оксо (=0), и
    1- , или 5-[1Н]-тетразолиловият радикал може да бъде незаместен или заместен с водород, С^б алкил, халоген, нитро, амино, моно-Съб алкиламино, ди-СЦ.б алкиламино, хидрокси, СЦ.б алкокси, бензилокси, карбокси, С1-6 алкоксикарбонил, Срв алкокси-карбониламино или Ci-6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-С^б алкил;
    2- или 5-[2Н]-тетразолилов радикал, или 2- или 5-[2Н]тетразолил-С1„б алкилов радикал, където Ci.6 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата С]_б алкил, халоген или оксо (=0), и
    2- или 5-[2Н]-тетразолиловият радикал може да бъде незаместен или заместен с водород, или Сх.б алкил, халоген, нитро, амино, моно-Съб ··· ···· · · ф
    ·.: : 38: , ; : ·
    ............
    ·· ·· ·· · · · ·· · · алкиламино, ди-См алкиламино, хидрокси, См алкокси, бензилокси, карбокси, См алкоксикарбонил, См алкоксикарбониламино или См алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-См алкил;
    2-, 4-, или 6-[1.3.5]-триазинилов радикал, или 2-, 4-, или 6-[1.3.5]триазинил-Ci- 6 алкилов радикал, където См алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, См алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, или 6-[1.3.5]-триазиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, См алкил, халоген, нитро, амино, моно-См алкиламино, ди-См алкиламино, хидрокси, Ci.6 алкокси, бензилокси, карбокси, См алкоксикарбонил, См алкоксикарбониламино или С1_6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-io арилС1_б алкил;
    2- , 4-, или 5-оксазолилов радикал, или 2-, 4-, или 5-оксазолил-См алкилов радикал, където См алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата См алкил, халоген или оксо (=0), и
    2-, 4-, или 5-оксазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, См алкил, халоген, нитро, амино, моно-См алкиламино, ди-См алкиламино, хидрокси, См алкокси, бензилокси, карбокси, См алкоксикарбонил, См алкокси-карбониламино или См алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-Съб алкил;
    3- , 4-, или 5-изоксазолилов радикал, или 3-, 4-, или 5изоксазолил-С1-б алкилов радикал, където См алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата См алкил, халоген или • · ··· · · ·· оксо (=0), и 3-, 4-, или 5-изоксазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, С}_6 алкил, халоген, нитро, амино, moho-Ci-6 алкиламино, ди-С1.б алкиламино, хидрокси, Сьб алкокси, бензилокси, карбокси, Ci-б алкоксикарбонил, Ci.6 алкоксикарбониламино или Ci.6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арилС1.6 алкил;
    1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-ин до ли лов радикал, или 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил-С1.б алкилов радикал, където Ci.6 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата С^б алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до шесткратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Сд.б алкил, халоген, нитро, амино, MOHO-Ci.6 алкиламино, ди-С^б алкиламино, хидрокси, Ci,6 алкокси, бензилокси, карбокси, Ci_e алкоксикарбонил, Ci.6 алкоксикарбониламино или Ci.6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арилС1-6 алкил.
    3. Акридинови производни съгласно претенция 1 или 2, където R, Ri, R2, R3, X, Z, Р, Q, η и m имат по-горе дадените значения, и R4 означава фенил, който е незаместен или заместен с една до пет еднакви или различни Ci_6 алкокси групи, където съседни кислородни атоми могат да бъдат свързани също така и чрез Ci_2 алкиленови групи.
  4. 4. Акридинови производни съгласно една от претенциите 1 до 3, където R, Ri, R2, R3, Р, Q, X, Ζ, η и m имат по-горе дадените значения и R4 означава 3,5-диметоксифенил.
  5. 5. Акридинови производни съгласно една от предходните претенции, където R4 има по-горе дадените значения, R, Ri, R2, R3 • · · · • · ·, ; ; , ; · 40* · · ·* • · · · ·· · ···« • · · · · · ··· · · ·· означават поотделно водород, Z означава кислороден атом, X означава азотен атом, Р и Q означават поотделно два водородни атома (т.е. СН2), m е нула, и η означава 2.
  6. 6. Акридинови производни съгласно една от предходните претенции, където R, Rb R2, R3 означават поотделно водороден атом, Z означава кислороден атом, X означава азотен атом, Р и Q означават поотделно два водородни атома (т.е. -СН2-), m е нула, η означава цялото число 2, и R4 означава 3,5-диметоксифенилов радикал.
  7. 7. Акридинови производни съгласно една от претенциите 1 до 6 за използване като лекарствено средство.
  8. 8. Използване на акридинови производни съгласно една от претенциите от 1 до 6 за получаване на лекарствено средство за лечение на тумори при бозайници.
  9. 9. Метод за получаване на акридинови производни съгласно една от претенциите 1 до 6, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на акридинкарбоксилна киселина с формула (2) формула 2 в която R, Rl, R2, R3 имат по-горе дадените значения, Ζ означава кислороден или серен атом, и Υ означава отцепваща се група като халоген, хидрокси, См алкокси, предимно метокси и етокси, -О-тозил, -О-мезил, или имидазолил, с амин с формула (3) • · • · · · · (CH2)n HN^ V
    R4 формула 3 в която R4, X, P, Q, m и n имат по-горе дадените значения, евентуално при използване на разредители и помощни вещества, при което се получава желаното акридиново производно.
  10. 10. Използване на най-малко едно акридиново производно съгласно една от претенциите 1 до 6 в доза ефективна за лечение на тумори при бозайници.
  11. 11. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че включва като активно вещество най-малко едно акридиново производно съгласно една от претенциите от 1 до 6, евентуално заедно с обичайни фармацевтично поносими помощни и допълнителни средства и носители.
BG107507A 2000-07-21 2003-01-30 Акридинови производни и тяхното използване като лекарствени средства BG107507A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10035927A DE10035927A1 (de) 2000-07-21 2000-07-21 Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2001/008263 WO2002008194A1 (de) 2000-07-21 2001-07-18 Acridin-derivate und deren verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107507A true BG107507A (bg) 2003-09-30

Family

ID=7649979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107507A BG107507A (bg) 2000-07-21 2003-01-30 Акридинови производни и тяхното използване като лекарствени средства

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6706722B2 (bg)
EP (1) EP1301485B1 (bg)
JP (1) JP2004504382A (bg)
KR (1) KR20030022296A (bg)
CN (1) CN1296359C (bg)
AR (1) AR033383A1 (bg)
AT (1) ATE365717T1 (bg)
AU (2) AU8967501A (bg)
BG (1) BG107507A (bg)
BR (1) BR0112591A (bg)
CA (1) CA2353360A1 (bg)
CY (1) CY1106890T1 (bg)
CZ (1) CZ2003427A3 (bg)
DE (2) DE10035927A1 (bg)
DK (1) DK1301485T3 (bg)
ES (1) ES2291349T3 (bg)
HK (1) HK1057549A1 (bg)
HU (1) HUP0303729A3 (bg)
IL (1) IL153476A0 (bg)
MX (1) MXPA02012564A (bg)
NO (1) NO324939B1 (bg)
NZ (1) NZ524155A (bg)
PL (1) PL358808A1 (bg)
PT (1) PT1301485E (bg)
RU (1) RU2267488C2 (bg)
SK (1) SK1932003A3 (bg)
UA (1) UA75085C2 (bg)
WO (1) WO2002008194A1 (bg)
ZA (1) ZA200210411B (bg)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10035928A1 (de) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
MXPA04012959A (es) * 2002-06-29 2005-05-16 Zentaris Gmbh Arilcarbonilpiperacinas y heteroarilcarbonilpiperacinas y su uso para tratamiento de enfermedades de tumor benigno y maligno.
EP1521748A1 (de) * 2002-07-17 2005-04-13 Zentaris GmbH Neue anthracen-derivate und deren verwendung als arzneimittel
US7125461B2 (en) * 2003-05-07 2006-10-24 L & L Products, Inc. Activatable material for sealing, baffling or reinforcing and method of forming same
FR2855825B1 (fr) * 2003-06-04 2008-08-22 Aventis Pharma Sa Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
PE20050226A1 (es) * 2003-06-04 2005-05-18 Aventis Pharma Sa Productos aril-heteroaromaticos y composiciones que los contienen
US7249415B2 (en) * 2003-06-26 2007-07-31 Zephyros, Inc. Method of forming members for sealing or baffling
DE10331500A1 (de) * 2003-07-11 2005-02-24 Zentaris Gmbh Neue Acridin-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US20070299093A1 (en) * 2005-01-27 2007-12-27 Alma Mater Studiorum-Universitá Di Bologna Organic Compounds Useful for the Treatment of Alzheimer's Disease, Their Use and Method of Preparation
CA2595994A1 (en) * 2005-01-27 2006-08-03 Alma Mater Studiorum - Universita' Di Bologna Organic compounds useful for the treatment of alzheimer's disease, their use and method of preparation
CA2678577A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
AR067673A1 (es) * 2007-07-26 2009-10-21 Vitae Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,3 oxazinan - 2 - ona como inhibidores ciclicos de la 11 beta -hidroxiesteroide deshidrogenasa 1. composiciones farmaceuticas.
AR069207A1 (es) * 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
US8440658B2 (en) 2007-12-11 2013-05-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) * 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2009094169A1 (en) * 2008-01-24 2009-07-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5734666B2 (ja) * 2008-02-11 2015-06-17 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の１，３−オキサアゼパン−２−オン及び１，３−ジアゼパン−２−オン阻害剤
JP5730021B2 (ja) * 2008-02-15 2015-06-03 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤としてのシクロアルキルラクタム誘導体
CA2718264A1 (en) * 2008-03-18 2009-09-24 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
EP2291373B1 (en) * 2008-05-01 2013-09-11 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2723034A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
ES2421537T3 (es) 2008-05-01 2013-09-03 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores cíclicos de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
US8569292B2 (en) 2008-05-01 2013-10-29 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
PL2324018T3 (pl) 2008-07-25 2014-02-28 Boehringer Ingelheim Int Cykliczne inhibitory dehydrogenazy 11 beta-hydroksysteroidowej typu 1
US8846668B2 (en) 2008-07-25 2014-09-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010127237A2 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2744946A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW201039034A (en) * 2009-04-27 2010-11-01 Chunghwa Picture Tubes Ltd Pixel structure and the method of forming the same
US8680093B2 (en) 2009-04-30 2014-03-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8927539B2 (en) 2009-06-11 2015-01-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3-oxazinan-2-one structure
JP5749263B2 (ja) 2009-07-01 2015-07-15 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
US8933072B2 (en) 2010-06-16 2015-01-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
JP5813106B2 (ja) 2010-06-25 2015-11-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝障害の処置のための１１−β−ＨＳＤ１のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン
AU2011325286B2 (en) 2010-11-02 2015-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2538388B1 (fr) 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
US5030631A (en) * 1989-11-27 1991-07-09 Schering Corporation Tricylclic arylsulfonamides
CZ59398A3 (cs) * 1996-06-29 1998-07-15 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazinové deriváty a způsob jejich přípravy
US5861395A (en) 1996-09-13 1999-01-19 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl proteins transferase
FR2753706B1 (fr) 1996-09-20 1998-10-30 Nouvelles amines cycliques n-substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
MXPA01002173A (es) 1998-08-28 2003-07-14 Scios Inc Inhibidores de p38-alfa cinasa.
JP2002538121A (ja) 1999-03-03 2002-11-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
NO324939B1 (no) 2008-01-07
JP2004504382A (ja) 2004-02-12
DK1301485T3 (da) 2007-11-05
MXPA02012564A (es) 2003-09-22
ATE365717T1 (de) 2007-07-15
AR033383A1 (es) 2003-12-17
NO20030301L (no) 2003-03-11
PL358808A1 (en) 2004-08-23
UA75085C2 (en) 2006-03-15
NZ524155A (en) 2005-04-29
IL153476A0 (en) 2003-07-06
PT1301485E (pt) 2007-08-30
WO2002008194A8 (de) 2003-05-08
ES2291349T3 (es) 2008-03-01
SK1932003A3 (en) 2003-10-07
CN1296359C (zh) 2007-01-24
HK1057549A1 (en) 2004-04-08
RU2267488C2 (ru) 2006-01-10
HUP0303729A2 (hu) 2004-03-01
WO2002008194A1 (de) 2002-01-31
US6706722B2 (en) 2004-03-16
DE50112669D1 (de) 2007-08-09
AU8967501A (en) 2002-02-05
CZ2003427A3 (cs) 2003-06-18
US20020132821A1 (en) 2002-09-19
CY1106890T1 (el) 2012-09-26
ZA200210411B (en) 2003-02-26
CA2353360A1 (en) 2002-01-21
HUP0303729A3 (en) 2009-01-28
CN1443172A (zh) 2003-09-17
DE10035927A1 (de) 2002-03-07
EP1301485A1 (de) 2003-04-16
NO20030301D0 (no) 2003-01-20
EP1301485B1 (de) 2007-06-27
BR0112591A (pt) 2003-07-22
KR20030022296A (ko) 2003-03-15
AU2001289675B2 (en) 2005-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107507A (bg) Акридинови производни и тяхното използване като лекарствени средства
BG107508A (bg) Нови хетероарилови производни и тяхното използване като лекарствени средства
BG107506A (bg) Нови хетероарилови производни и тяхното използване като лекарствени средства
US7989453B2 (en) Indole derivatives and their use as medicament
CN113527195B (zh) 一类5-芳基烟酰胺类lsd1/hdac双靶点抑制剂、其制备方法及应用
CA2435399A1 (en) New anthracene derivatives and their use as pharmaceutical preparations