NO324939B1 - Akridinderivater, anvendelse derav, fremgangsmate for fremstilling derav samt medikament inneholdende minst ett akridinderivat - Google Patents
Akridinderivater, anvendelse derav, fremgangsmate for fremstilling derav samt medikament inneholdende minst ett akridinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- NO324939B1 NO324939B1 NO20030301A NO20030301A NO324939B1 NO 324939 B1 NO324939 B1 NO 324939B1 NO 20030301 A NO20030301 A NO 20030301A NO 20030301 A NO20030301 A NO 20030301A NO 324939 B1 NO324939 B1 NO 324939B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acridine
- alkyl
- acridine derivatives
- derivatives according
- formula
- Prior art date
Links
- 229940027998 antiseptic and disinfectant acridine derivative Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 125000000641 acridinyl group Chemical class C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 title abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- -1 3,5-dimethoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OOGYVVYCCYJADG-UHFFFAOYSA-N acridine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(C(=O)O)=CC=CC3=NC2=C1 OOGYVVYCCYJADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001484259 Lacuna Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- COWMQOCYJSUFSB-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCNCC2)=C1 COWMQOCYJSUFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000283986 Lepus Species 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- IYRYQBAAHMBIFT-UHFFFAOYSA-N acridine-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 IYRYQBAAHMBIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- SRZWJXLDVCHJGO-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen sulfate;10-methyl-5h-phenazine Chemical compound COS(O)(=O)=O.C1=CC=C2N(C)C3=CC=CC=C3NC2=C1 SRZWJXLDVCHJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000021603 oncosis Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Nye akridinderivater av generell formel (1) fremgangsmåte for deres fremstilling og anvendelsen derav som farmasøytika, spesielt for behandling av tumorer.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye akridinderivater, anvendelser derav, fremgangsmåte for fremstilling av derivatene samt medikament inneholdende minst ett akridinderivat.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig akridinderivater, kjennetegnet ved at de har formel 1:
hvor
Z er O, svovel,
X er N, C-R5, hvor R5 er hydrogen
R4 er fenyl, eventuelt substituert med (C1-C6) alkoksy, halogen, (C1-C6) alkyl,
hydroksyl,
fenyl (Cl-C4)-alkyl
(Cl-C6)-alkylsulfonyl
(Cl-C6)-alkyl-CN
naftyl
naftyl-(Cl-C4)-alkyl
alkyl
(Cl-C6)-alkylhalogen
pyridyl, eventuelt substituert med (Cl-C6)-alkyl, (Cl-C6)-alkoksy, halogen, CN pyrimidinyl
morfolinyl-(C 1 -C4)-alkyl
pyrazinyl
P er to hydrogenatomer
Q er to hydrogenatomer
n er et helt tall fra 0 til 2
mer et helt tall fra 0 til 3.
Forbindelsene av formel (1) ifølge oppfinnelsen som har ett eller flere chirale sentre og som er tilstede som racemater kan for eksempel separeres ved hjelp av i og for seg kjente metoder til deres optiske isomerer, dvs. enantiomerer eller diastereomerer. Separeringen kan utføres ved kolonneseparering på chirale faser eller ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel eller ved anvendelse av en optisk aktiv syre eller base eller ved derivatisering med en optisk aktiv reagens slik som for eksempel en optisk aktiv alkohol, og etterfølgende fjerning av radikalet.
Videre kan akridinderivatene av formel (1) ifølge oppfinnelsen omdannes til deres salter med uorganiske eller organiske syrer, spesielt, for farmasøytisk bruk, til deres fysiologisk akseptable salter. Syrer som er egnet for dette formål er for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, eddiksyre, vinsyre, eplesyre, malonsyre, embonsyre, trifluoreddiksyre eller maleinsyre.
Forbindelsene av formel (1) ifølge oppfinnelsen kan dessuten, dersom de inneholder en tilstrekkelig sur gruppe, slik som en karboksylgruppe, omdannes, om ønsket, til deres salter med uorganiske eller organiske baser, spesielt for farmasøytisk bruk, til deres fysiologisk akseptable salter. Baser som er egnet for dette formål er for eksempel natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, lysin, cykloheksylamin, etanolamin, dietanolamin og trietanolamin.
Ifølge en foretrukket utførelse tilveiebringes akridinderivater av formel I hvor X, Z, P, Q, n og m har de ovenfor angitte betydninger og Pm representerer fenyl som er usubstituert eller substituert med én til fem like eller forskjellige (Ci-Ce)-alkoksygrupper, hvor tilstøtende oksygenatomer også kan være koblet sammen ved hjelp av (Ci-C2)-alkylengrupper.
Ifølge en ytterligere utførelse er det tilveiebrakt akridinderivater av formel (1) som er kjennetegnet ved at X, Z, P, Q, n og m har de ovenfor angitte betydninger og R4 representerer 3,5-dimetoksyfenyl.
Ifølge en ytterligere utførelse er det tilveiebrakt akridinderivater av formel (1) som er kjennetegnet ved at og R4 har de ovenfor angitte betydninger, Z representerer et oksygenatom og X representerer et nitrogenatom, P og Q representerer hver to hydrogenatomer (dvs. -CH2-), m er null og n er det hele tallet 2.
Ifølge en ytterligere utførelse er det tilveiebrakt akridinderivater av formel (1) som er kjennetegnet ved at Z representerer et oksygenatom og X representerer et nitrogenatom, P og Q representerer hver to hydrogenatomer, (dvs. -CH2-), m er null, n representerer det hele tallet 2 og R4 representerer et 3,5-dimetoksyfenyl.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse av akridinderivatene omtalt ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av tumorer i pattdyr.
Ifølge et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av akridinderivater ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 [lacuna], kjennetegnet ved at en akridinkarboksylsyre av formel (2) hvor Z betegner et oksygen-eller svovelatom og Y representerer en avspaltningsgruppe slik som halogen, hydroksyl, (Cl-C6)-alkoksy, fortrinnsvis metoksy eller etoksy, -O-tosyl, -O-mesyl eller imidazolyl, omsettes med et amin av formel (3) hvor R4, P, Q, X, m og n er som definert ovenfor, om hensiktsmessig ved anvendelse av fortynningsmidler og hjelpestoffer, og de ønskede akridinderivatene dannes.
Syntesevei:
Forbindelsene av formel 1 kan oppnås ifølge nedenstående reaksjonsskjema 1:
Utgangsmaterialene (2) og (3) er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved prosedyrer som er i og for seg kjente. Utgangsmaterialene (2) og (3) er nyttige mellomprodukter for fremstilling av akridinderivatene av formel (1) ifølge oppfinnelsen.
Oppløsningsmidlene og hjelpestoffene som kan anvendes, etter behov, og de reaksjonsparametrene som skal anvendes, slik som reaksjonstemperatur og reaksjonstid, er kjent for fagfolk innen teknikken.
Akridinderivater av formel (1) ifølge oppfinnelsen er egnet som medikamenter, spesielt som antitumormidler, for behandling av pattedyr, spesielt menneske, men også husdyr slik som hester, kveg, hunder, katter, harer, sauer, fjærkre og lignende.
Forbindelsene med formel (1) kan anvendes i en fremgangsmåte for bekjempelse av tumorer i pattedyr, spesielt menneske, hvor i det minste ett akridinderivat av formel (1) administreres til et pattedyr i en mengde som er effektiv for behandling av tumoren. Den terapeutisk effektive dosen av det angjeldende akridinderivatet ifølge oppfinnelsen som kan administreres for behandlingen, avhenger blant annet av onkosens type og stadium, pasientens alder og kjønn, administrasjonstypen og behandlingens varighet. Administrasjon kan foretas oralt, rektalt, bukalt (for eksempel sublingualt), parenteralt (for eksempel subkutant, intrarnuskulært, intradermalt eller intravenøst), topisk eller transdermalt.
Ifølge et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt medikamenter for behandling av tumorer, som er kjennetegnet ved at de som aktiv bestanddel innbefatter minst ett akridinderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, dersom det passer sammen med vanlige farmasøytisk akseptable hjelpestoffer, additiver og bærere. Disse kan være faste, halvfaste, flytende eller aerosolpreparater, egnede faste preparater er for eksempel kapsler, pulvere, granuler, tabletter. Egnede halvfaste preparater er for eksempel salver, kremer, geler, pastaer, suspensjoner, olj e-i-vann- og vann-i-olje-emulsjoner. Egnede flytende preparater er for eksempel sterile vandige preparater for parenteral administrasjon som er isotoniske med pasientens blod.
Oppfinnelsen vil nå illustreres mer detaljert ved nedenstående eksempel.
Arbeidseksempel
l-(3,5-dimetoksyfenyl)-4-(9-akridinyl-(D-43411) karbonyl)piperazin
8 g (35,84 mmol) av akridin-9-karboksylsyre ble tilført til 300 ml DMF under omrøring. 5,79 g (57,3,4 mmol) N-metylmorfolin, deretter en oppløsning av 24,24 g (46,59 mmol) Py-BOP (1-benzotriazolyltripyrrolidinofosfonium heksafluorfosfat) og 7,96 g [lacuna]
(35,81 mmol) av l-(3,5-dimetoksyfenyl)-piperazin i 50 ml DMF ble tilsatt suksessivt til blandingen under ytterligere omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, DMF ble avdestillert under redusert trykk og resten ble renset på en silikagelkolonne (Kieselgel 60, fra Merck AG. Darmstadt) ved bruk av den mobile fasen diklormetan/metanol/(95:5 v/v).
Utbytte: 12,9 (84,2% av det teoretiske)
Smp.: 172- 175°C.
1. Antiproliferativ virkning i forskjellige tumorcellelinjer
I en proliferasjonstest ble den antiproliferative aktiviteten til substansen D-43411 undersøkt ved bruk av etablerte tumorcellelinjer. I den benyttede testen bestemmes den cellulære dehydrogeneringsaktiviteten, hvilket gjør det mulig å bestemme cellens vitalitet og indirekte, celletellingen. Cellelinjene som ble benyttet, er de humane cervikale karcinomcellelinjene KB/HeLa (ATCC/CCL17), murin lymfocytt leukemi L1210 (ATCC CCL-219), human brystadenokarcinomlinje MCF7 (ATCC HTB22) og ovarie adenokarcinomlinjen SKOV-3 (ATCC HTB77). Disse er etablerte cellelinjer som er meget godt karakterisert og ble oppnådd fra ATCC og dyrket.
Resultatene som er vist i Tabell 1 demonstrerer den høypotente antiproliferative virkningen til D-43411 i cellelinjene SKOV-3, L-1210 og HeLa-KB. På grunn av den spesielt langsomme veksten av MCF7-linjen, er effekten av D-43411 i testperioden på 48 timer liten (18% inhibering ved 3,16 ug/ml; således angitt som > 3,16).
2. Metode
XTT test for cellulær dehydrogenaseaktivitet
De på adherent måte voksne tumorcellelinjene HeLa/KB, SKOV-3 og MCF7 og L1210-leukemilinjen, som vokser i suspensjon, ble dyrket under standardbetingelser i en inkubator med gassinnløp ved 37°C, 5% CO2 og 95% atmosfærisk fuktighet. På Testdag 1 løsrives de adherente cellene ved bruk av trypsin/EDTA og pelletiseres ved sentrifugering. Cellepelleten blir deretter resuspendert i RPMI-kulturmedium ved den passende celletellingsverdien og overføres til en 96-brønners mikrotiterplate. Platene dyrkes deretter natten over i inkubatoren med gassinnløp. Testsubstansene prepareres som forrådsoppløsninger i DMSO og, på Testdag 2, fortynnes de med kulturmedium til de ønskede konsentrasjonene. Substansene i kulturmediet tilsettes deretter til cellene og inkuberes i inkubatoren med gassinnløp i 45 timer. Celler som ikke er behandlet med testsubstans, tjener som kontroll.
For XTT-analysen oppløses 1 mg/ml XTT (natrium 3'-[l-(fenylaminokarbonyl)-3,4-tetrazolium]-bis(4-metoksy-6-nitro)benzensulfonsyre) i RPMI-1640 medium uten fenolrødt. Videre prepareres en 0,383 mg/ml oppløsning av PMS (N-metyldibenzopyrazin metylsulfat) i fosfatbufret saltoppløsning (PBS). På Testdag 4 pipetteres 75 ul/brønn av XTT-PMS-blandingen på celleplatene, som nå har vært inkubert med testsubstansene i 45 timer. Til dette formål blandes XTT-oppløsningen med PMS-oppløsningen i et forhold på 50:1 (v/v) kort før bruk. Celleplatene inkuberes deretter i inkubatoren med gassinnløp i ytterligere 3 timer, og den optiske densiteten (OD490nm) bestemmes i et fotometer.
Ved bruk av den oppnådde OD49onm verdien beregnes inhiberingen i prosent i forhold til kontrollen. Den antiproliferative aktiviteten bestemmes ved bruk av regresjonsanalyse.
Eksempel I
Fremstilling:
(1), (2) og (3) blandes og granuleres med en vandig oppløsning av (4). De tørkede granulene sammenblandes med (5). Denne blandingen tabletteres.
Eksempel II
Kapsel inneholdende 50 mg aktiv forbindelse
Sammensetning:
Fremstilling:
(1) males med (3). Dette malte materialet tilsettes under kraftig blanding til blandingen av (2) og (4). Denne pulverblandingen fylles ved hjelp av en kapselfyllingsmaskin i harde gelatinkapsler størrelse 3.
Claims (9)
1.
Akridinderivater, karakterisert ved at de har formel 1:
hvor
Z er O, svovel,
X er N, C-R5, hvor R5 er hydrogen R4 er fenyl, eventuelt substituert med (C1-C6) alkoksy, halogen, (C1-C6) alkyl,
hydroksyl,
fenyl (Cl-C4)-alkyl (Cl-C6)-alkylsulfonyl (Cl-C6)-alkyl-CN naftyl naftyl-(Cl-C4)-alkyl alkyl (Cl-C6)-alkylhalogen pyridyl, eventuelt substituert med (Cl-C6)-alkyl, (Cl-C6)-alkoksy, halogen, CN pyrimidinyl morfolinyl-(C 1 -C4)-alkyl pyrazinyl
P er to hydrogenatomer Q er to hydrogenatomer n er et helt tall fra 0 til 2
mer et helt tall fra 0 til 3.
2.
Akridinderivater ifølge krav 1, karakterisert ved at X, Z, P, Q, n og m har de ovenfor angitte betydninger og R4 representerer fenyl som er usubstituert eller substituert med én til fem like eller forskjellige (Ci-Ce)-alkoksygrupper, hvor tilstøtende oksygenatomer også kan være koblet sammen ved hjelp av (Ci-C2)-alkylengrupper.
3.
Akridinderivater ifølge hvilke som helst av krav 1 til 2, karakterisert ved at P, Q, X, Z, n og m har de ovenfor angitte betydninger og R4 representerer 3,5-dimetoksyfenyl.
4.
Akridinderivater ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R4 har de ovenfor angitte betydninger, Z representerer et oksygenatom og X representerer et nitrogenatom, P og Q representerer hver to hydrogenatomer (dvs. -CH2-) og m er null og n representerer det hele tallet 2.
5.
Akridinderivater ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved atZ representerer et oksygenatom og X representerer et nitrogenatom, P og Q representerer hver to hydrogenatomer (dvs. - CH2-) og m er null og n representerer det hele tallet 2, og Pm representerer 3,5-dimetoksyfenyl.
6.
Akridinderivater ifølge hvilke som helst av krav 1 til 5, karakterisert ved at de er beregnet for bruk som medikamenter.
7.
Anvendelse av akridinderivatene ifølge hvilke som helst av krav 1 til 5, for fremstilling av et medikament for behandling av tumorer i pattedyr.
8.
Fremgangsmåte for fremstilling av akridinderivater ifølge hvilke som helst av krav 1 til 5, karakterisert ved at en akridinkarboksylsyre av formel (2) hvor Z betegner et oksygen- eller svovelatom og Y representerer en avspaltningsgruppe slik som halogen, hydroksyl, (Cl-C6)-alkoksy, fortrinnsvis metoksy eller etoksy, -O-tosyl, -O-mesyl eller imidazolyl,
omsettes med et amin av formel (3) hvor R4, X, P, Q, m og n har de ovenfor angitte betydninger, om hensiktsmessig ved anvendelse av fortynningsmidler og hjelpestoffer, og det ønskede akridinderivatet dannes.
9.
Medikament, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel innbefatter minst ett akridinderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvis hensiktsmessig sammen med vanlige farmasøytisk akseptable hjelpestoffer, additiver og bærere.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10035927A DE10035927A1 (de) | 2000-07-21 | 2000-07-21 | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| PCT/EP2001/008263 WO2002008194A1 (de) | 2000-07-21 | 2001-07-18 | Acridin-derivate und deren verwendung als arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20030301D0 NO20030301D0 (no) | 2003-01-20 |
| NO20030301L NO20030301L (no) | 2003-03-11 |
| NO324939B1 true NO324939B1 (no) | 2008-01-07 |
Family
ID=7649979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20030301A NO324939B1 (no) | 2000-07-21 | 2003-01-20 | Akridinderivater, anvendelse derav, fremgangsmate for fremstilling derav samt medikament inneholdende minst ett akridinderivat |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6706722B2 (no) |
| EP (1) | EP1301485B1 (no) |
| JP (1) | JP2004504382A (no) |
| KR (1) | KR20030022296A (no) |
| CN (1) | CN1296359C (no) |
| AR (1) | AR033383A1 (no) |
| AT (1) | ATE365717T1 (no) |
| AU (2) | AU8967501A (no) |
| BG (1) | BG107507A (no) |
| BR (1) | BR0112591A (no) |
| CA (1) | CA2353360A1 (no) |
| CY (1) | CY1106890T1 (no) |
| CZ (1) | CZ2003427A3 (no) |
| DE (2) | DE10035927A1 (no) |
| DK (1) | DK1301485T3 (no) |
| ES (1) | ES2291349T3 (no) |
| HK (1) | HK1057549A1 (no) |
| HU (1) | HUP0303729A3 (no) |
| IL (1) | IL153476A0 (no) |
| MX (1) | MXPA02012564A (no) |
| NO (1) | NO324939B1 (no) |
| NZ (1) | NZ524155A (no) |
| PL (1) | PL358808A1 (no) |
| PT (1) | PT1301485E (no) |
| RU (1) | RU2267488C2 (no) |
| SK (1) | SK1932003A3 (no) |
| UA (1) | UA75085C2 (no) |
| WO (1) | WO2002008194A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200210411B (no) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10035928A1 (de) * | 2000-07-21 | 2002-03-07 | Asta Medica Ag | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE10037310A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| AU2003246571B2 (en) * | 2002-06-29 | 2008-06-26 | Zentaris Gmbh | Arylcarbonylpiperazines and heteroarylcarbonylpiperazines and the use thereof for treating benign and malignant tumour diseases |
| JP2005537258A (ja) * | 2002-07-17 | 2005-12-08 | ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規アントラセン誘導体及び医薬品としてのその使用 |
| US7125461B2 (en) * | 2003-05-07 | 2006-10-24 | L & L Products, Inc. | Activatable material for sealing, baffling or reinforcing and method of forming same |
| FR2855825B1 (fr) * | 2003-06-04 | 2008-08-22 | Aventis Pharma Sa | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation |
| AR044586A1 (es) * | 2003-06-04 | 2005-09-21 | Aventis Pharma Sa | Productos aril - heteroaromaticos, composiciones que los contienen y su utilizacion |
| US7249415B2 (en) * | 2003-06-26 | 2007-07-31 | Zephyros, Inc. | Method of forming members for sealing or baffling |
| DE10331500A1 (de) * | 2003-07-11 | 2005-02-24 | Zentaris Gmbh | Neue Acridin-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US20070299093A1 (en) * | 2005-01-27 | 2007-12-27 | Alma Mater Studiorum-Universitá Di Bologna | Organic Compounds Useful for the Treatment of Alzheimer's Disease, Their Use and Method of Preparation |
| AU2006209079A1 (en) * | 2005-01-27 | 2006-08-03 | Alma Mater Studiorum-Universita' Di Bologna | Organic compounds useful for the treatment of Alzheimer's disease, their use and method of preparation |
| EP2125750B1 (en) * | 2007-02-26 | 2014-05-21 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| JP5451611B2 (ja) * | 2007-07-26 | 2014-03-26 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１のサイクリックインヒビター |
| AR069207A1 (es) * | 2007-11-07 | 2010-01-06 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1 |
| JP5490014B2 (ja) | 2007-12-11 | 2014-05-14 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の環状尿素阻害剤 |
| TW200934490A (en) * | 2008-01-07 | 2009-08-16 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| WO2009094169A1 (en) * | 2008-01-24 | 2009-07-30 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| JP5734666B2 (ja) * | 2008-02-11 | 2015-06-17 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の１，３−オキサアゼパン−２−オン及び１，３−ジアゼパン−２−オン阻害剤 |
| EP2254872A2 (en) * | 2008-02-15 | 2010-12-01 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cycloalkyl lactame derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| EP2274287B1 (en) * | 2008-03-18 | 2016-03-09 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 |
| EP2291370B1 (en) | 2008-05-01 | 2013-11-27 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| EP2291373B1 (en) * | 2008-05-01 | 2013-09-11 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| US8569292B2 (en) | 2008-05-01 | 2013-10-29 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| JP5301563B2 (ja) | 2008-05-01 | 2013-09-25 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター |
| JP5777030B2 (ja) | 2008-07-25 | 2015-09-09 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤 |
| JP5379160B2 (ja) | 2008-07-25 | 2013-12-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター |
| EP2393807B1 (en) | 2009-02-04 | 2013-08-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cyclic inhibitors of 11 -hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| TW201039034A (en) * | 2009-04-27 | 2010-11-01 | Chunghwa Picture Tubes Ltd | Pixel structure and the method of forming the same |
| US20100331320A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-12-30 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| MA33216B1 (fr) | 2009-04-30 | 2012-04-02 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1 |
| WO2011011123A1 (en) | 2009-06-11 | 2011-01-27 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure |
| JP5749263B2 (ja) | 2009-07-01 | 2015-07-15 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター |
| JP5860042B2 (ja) | 2010-06-16 | 2016-02-16 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 置換５、６及び７員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用 |
| JP5813106B2 (ja) | 2010-06-25 | 2015-11-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 代謝障害の処置のための１１−β−ＨＳＤ１のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン |
| AU2011325286B2 (en) | 2010-11-02 | 2015-04-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2538388B1 (fr) | 1982-12-24 | 1985-06-21 | Pharmuka Lab | Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments |
| US5030631A (en) * | 1989-11-27 | 1991-07-09 | Schering Corporation | Tricylclic arylsulfonamides |
| CZ59398A3 (cs) * | 1996-06-29 | 1998-07-15 | Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazinové deriváty a způsob jejich přípravy |
| US5861395A (en) | 1996-09-13 | 1999-01-19 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl proteins transferase |
| FR2753706B1 (fr) | 1996-09-20 | 1998-10-30 | Nouvelles amines cycliques n-substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| DE19743435A1 (de) | 1997-10-01 | 1999-04-08 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
| EP1107758A2 (en) | 1998-08-28 | 2001-06-20 | Scios Inc. | Use of piperidines and/or piperazines as inhibitors of p38-alpha kinase |
| AU3248600A (en) | 1999-03-03 | 2000-09-21 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferases |
-
2000
- 2000-07-21 DE DE10035927A patent/DE10035927A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-07-18 MX MXPA02012564A patent/MXPA02012564A/es active IP Right Grant
- 2001-07-18 WO PCT/EP2001/008263 patent/WO2002008194A1/de active IP Right Grant
- 2001-07-18 UA UA2003021451A patent/UA75085C2/uk unknown
- 2001-07-18 ES ES01969410T patent/ES2291349T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 PT PT01969410T patent/PT1301485E/pt unknown
- 2001-07-18 NZ NZ524155A patent/NZ524155A/en unknown
- 2001-07-18 PL PL01358808A patent/PL358808A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 RU RU2003105283/04A patent/RU2267488C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 KR KR10-2003-7000878A patent/KR20030022296A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 AT AT01969410T patent/ATE365717T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 CN CNB018131379A patent/CN1296359C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 AU AU8967501A patent/AU8967501A/xx active Pending
- 2001-07-18 HU HU0303729A patent/HUP0303729A3/hu unknown
- 2001-07-18 CZ CZ2003427A patent/CZ2003427A3/cs unknown
- 2001-07-18 JP JP2002514101A patent/JP2004504382A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-18 AU AU2001289675A patent/AU2001289675B2/en not_active Ceased
- 2001-07-18 EP EP01969410A patent/EP1301485B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 SK SK193-2003A patent/SK1932003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 IL IL15347601A patent/IL153476A0/xx unknown
- 2001-07-18 DK DK01969410T patent/DK1301485T3/da active
- 2001-07-18 DE DE50112669T patent/DE50112669D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 BR BR0112591-5A patent/BR0112591A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 AR ARP010103480A patent/AR033383A1/es unknown
- 2001-07-20 CA CA002353360A patent/CA2353360A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-20 US US09/910,142 patent/US6706722B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-23 ZA ZA200210411A patent/ZA200210411B/xx unknown
-
2003
- 2003-01-20 NO NO20030301A patent/NO324939B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-01-30 BG BG107507A patent/BG107507A/bg unknown
-
2004
- 2004-01-15 HK HK04100290A patent/HK1057549A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-09-26 CY CY20071101236T patent/CY1106890T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO324939B1 (no) | Akridinderivater, anvendelse derav, fremgangsmate for fremstilling derav samt medikament inneholdende minst ett akridinderivat | |
| RU2265602C2 (ru) | Производные хинолина, способ их получения и их применение, лекарственное средство и способ ингибирования пролиферации опухолевых клеток | |
| NZ524156A (en) | Novel heteroaryl derivatives and their use as medicaments | |
| US7989453B2 (en) | Indole derivatives and their use as medicament | |
| JP2005537258A (ja) | 新規アントラセン誘導体及び医薬品としてのその使用 | |
| CN115260162B (zh) | 3-羟基-4-吡啶酮—环丙沙星耦合物及其制备方法和用途 | |
| TWI722106B (zh) | 具有抗癌活性之嘌呤化合物 | |
| CN117534623A (zh) | 一种杂环类免疫抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN114539129A (zh) | 烯丙胺类双功能化合物及其用途 | |
| JPH02180825A (ja) | 抗腫瘍性剤としてのキノリジンスルホンアミド類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |