CN1443172A - 新的杂芳基衍生物及其作为药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(1)新的吖啶衍生物，其制备，及其作为药物、特别是治疗肿瘤的药物的应用。
Description
本发明涉及式1新的杂芳基衍生物，其制备，及其作为药物、特别是治疗肿瘤的药物的应用。
一方面，本发明提供了式1新的吖啶衍生物
式1
其中
R、R1、R2、R3可连接在任何吖啶碳原子C1-C9上，相同或不同，并彼此独立地代表氢、直链或支链(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、直链或支链(C1-C8)-烷基羰基，优选乙酰基，直链或支链(C1-C8)-烷氧基、卤素、芳基-(C1-C8)-烷氧基，优选苄氧基或苯基乙氧基，硝基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C8)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、氰基、直链或支链氰基-(C1-C6)-烷基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷基，优选三氟甲基，羧基-(C1-C8)-烷基或(C1-C8)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-链烯基，优选烯丙基、(C2-C6)-炔基，优选乙炔基或炔丙基，直链或支链氰基-(C1-C6)-烷基，优选氰基甲基，芳基，其中所述芳基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：卤素、直链或支链(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、直链或支链(C1-C8)-烷氧基羰基，优选叔丁氧基羰基，三氟甲基、羟基、直链或支链(C1-C8)-烷氧基，优选甲氧基或乙氧基，苄氧基、硝基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直链或支链氰基-(C1-C6)-烷基，
Z是氧或硫，其中在吖啶杂环上取代的基团
可连接在吖啶环骨架的碳原子C1-C6上；
P、Q彼此独立地代表氧，或各代表两个氢原子(即-CH2-)；
X是氮或C-R5，其中R5代表氢或(C1-C6)烷基；
n、m彼此独立地代表0-3的整数，条件是：当n＝0时，X代表CR5R6，其中R5和R6彼此独立地代表氢或(C1-C6)-烷基，并且与C＝Z相邻的氮原子被氢原子或(C-C6)-烷基取代；
R4代表直链或支链(C1-C20)-烷基，所述烷基可以是饱和的或者由于具有1-3个双键和/或三键而是不饱和的，并且可以未取代，或者任选在相同或不同的碳原子上被一个、两个或更多个芳基、杂芳基、卤素、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代；(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，或含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的(C2-C10)-杂芳基或(C2-C10)-杂芳基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且其中(C6-C14)-芳基或(C2-C10)-杂芳基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：直链或支链(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、卤素、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一个或多个氟原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，羟基、直链或支链(C1-C8)-烷氧基，优选甲氧基或乙氧基，其中相邻的氧原子还可以通过(C1-C2)-亚烷基、优选亚甲基连接，苄氧基、硝基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基，芳基，其中所述芳基自身可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：直链或支链(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、直链或支链(C1-C8)-烷氧基羰基、三氟甲基、羟基、直链或支链(C1-C8)-烷氧基，优选甲氧基或乙氧基，苄氧基、硝基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直链或支链氰基-(C1-C6)-烷基；
以及式1化合物的结构异构体和立体异构体，特别是互变异构体、非对映体和对映体，和它们的可药用盐，特别是酸加成盐。
因此，例如，具有一个或多个手性中心并作为外消旋体存在的式(1)化合物可通过自身已知的方法分离成其旋光异构体，即对映体或非对映体。分离可通过手性相柱分离来进行，或通过从旋光性溶剂中重结晶来进行，或使用旋光性酸或碱，或用旋光性试剂例如旋光性醇衍生化，之后除去衍生基团。
此外，可用无机酸或有机酸将式(1)吖啶衍生物转化成其盐，特别是为了药用，转化成其生理可接受盐。适于该用途的酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸、苹果酸、扑酸(embonic acid)、丙二酸、三氟乙酸或马来酸。
另外，如果含有酸性足够强的基团例如羧基，可按照需要用无机碱或有机碱将本发明式(1)化合物转化成其盐，特别是为了药用，转化成其生理可接受盐。适于该用途的碱是例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、赖氨酸、环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
依据优选的实施方案，本发明提供了这样的式1吖啶衍生物，其中R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m具有上述含义，并且
R4代表直链或支链(C1-C20)-烷基，所述烷基可以是饱和的或者由于具有1-3个双键和/或三键而是不饱和的，并且可以未取代，或者任选在相同或不同的碳原子上被一个、两个或更多个芳基、杂芳基、卤素、(C1-C6)-烷氧基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代；
苯基环或萘基环，二者分别可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：直链或支链(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、卤素、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一个或多个氟原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，羟基、直链或支链(C1-C8)-烷氧基，优选甲氧基或乙氧基，其中相邻的氧原子还可以通过(C1-C2)-亚烷基、优选亚甲基连接，苄氧基、硝基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基，芳基，其中所述芳基自身可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：直链或支链(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、直链或支链(C1-C8)-烷氧基羰基、三氟甲基、羟基、直链或支链(C1-C8)-烷氧基，优选甲氧基或乙氧基，苄氧基、硝基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直链或支链氰基-(C1-C6)-烷基；
2-、4-、5-或6-嘧啶基，或者2-、4-、5-或6-嘧啶基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、4-、5-或6-嘧啶基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
3-、4-、5-或6-哒嗪基，或者3-、4-、5-或6-哒嗪基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且3-、4-、5-或6-哒嗪基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、3-、5-或6-吡嗪基，或者2-、3-、5-或6-吡嗪基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、3-、5-或6-吡嗪基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
3-、4-、5-、6-、7-、或8-噌啉基，或者3-、4-、5-、6-、7-、或8-噌啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-五取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、4-、5-、6-、7-、或8-喹唑啉基，或者2-、4-、5-、6-、7-、或8-喹唑啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、4-、5-、6-、7-、或8-喹唑啉基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-五取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、3-、5-、6-、7-、或8-喹喔啉基，或者2-、3-、5-、6-、7-、或8-喹喔啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、3-、5-、6-、7-、或8-喹喔啉基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-五取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
1-、4-、5-、6-、7-、或8-酞嗪基(phthalazinyl)，或者1-、4-、5-、6-、7-、或8-酞嗪基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且1-、4-、5-、6-、7-、或8-酞嗪基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-五取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，或者2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-六取代：氢、(C1-C6)-烷基，优选甲基，特别优选2-甲基，卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，或者1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-六取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基，或者2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基，或者2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，或者1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-八取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基，或者1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-八取代：(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基，(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基，优选苄氧基，羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、3-、4-、5-或6-吡啶基，其中2-、3-、4-、5-或6-吡啶基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-四取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、3-、4-、5-或6-吡啶基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、3-、4-、5-或6-吡啶基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-四取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、3-、4-或5-噻吩基，或者2-、3-、4-或5-噻吩基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、3-、4-或5-噻吩基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、4-、或5-噻唑基，或者2-、4-、或5-噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、4-、或5-噻唑基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
3-、4-、或5-异噻唑基，或者3-、4-、或5-异噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且3-、4-、或5-异噻唑基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、4-、5-、6-、或7-苯并噻唑基，或者2-、4-、5-、6-、或7-苯并噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、4-、5-、6-、或7-苯并噻唑基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-四取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
1-、2-、4-、或5-咪唑基，或者1-、2-、4-、或5-咪唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且1-、2-、4-、或5-咪唑基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
1-、3-、4-、或5-吡唑基，或者1-、3-、4-或5-吡唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且1-、3-、4-或5-吡唑基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
1-、2-、3-、4-、或5-吡咯基，或者1-、2-、3-、4-、或5-吡咯基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且1-、2-、3-、4-或5-吡咯基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-四取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
1-、3-、或5-[1.2.4]-三唑基，或者1-、3-、或5-[1.2.4]-三唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且1-、3-、或5-[1.2.4]-三唑基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
1-、4-、或5-[1.2.3]-三唑基，或者1-、4-、或5-[1.2.3]-三唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且1-、4-、或5-[1.2.3]-三唑基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
1-或5-[1H]-四唑基，或者1-、或5-[1H]-四唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且1-、或5-[1H]-四唑基可未取代或被下列基团取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-或5-[2H]-四唑基，或者2-或5-[2H]-四唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-或5-[2H]-四唑基可未取代或被下列基团取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、4-、或6-[1.3.5]-三嗪基，或者2-、4-、或6-[1.3.5]-三嗪基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、4-、或6-[1.3.5]-三嗪基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、4-、或5-噁唑基，或者2-、4-、或5-噁唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、4-、或5-噁唑基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
3-、4-、或5-异噁唑基，或者3-、4-、或5-异噁唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且3-、4-、或5-异噁唑基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，或者1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-六取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基，
及其异构体，特别是互变异构体、非对映体和对映体，和它们的可药用盐，特别是酸加成盐。
依据进一步的实施方案，本发明提供了式(1)吖啶衍生物，其特征在于，R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m具有上述含义，且R4代表苯基，所述苯基未取代或被1-5个相同或不同的(C1-C6)-烷氧基取代，其中相邻的氧原子还可以通过(C1-C2)-亚烷基连接。
依据进一步的实施方案，本发明提供了式(1)吖啶衍生物，其特征在于，R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m具有上述含义，且R4代表3，5-二甲氧基苯基。
依据进一步的实施方案，本发明提供了式(1)吖啶衍生物，其特征在于，R4具有上述含义，R、R1、R2、R3分别代表氢原子，Z代表氧原子，且X代表氮原子，P和Q分别代表两个氢原子(即-CH2-)，m是0，且n是整数2。
依据进一步的实施方案，本发明提供了式(1)吖啶衍生物，其特征在于，R、R1、R2、R3分别代表氢原子，Z代表氧原子，X代表氮原子，P和Q分别代表两个氢原子(即-CH2-)，m是0，n代表整数2，且R4代表3，5-二甲氧基苯基。
依据另一方面，本发明提供了制备依据权利要求1-6任一项的吖啶衍生物的方法，其特征在于，将式(2)吖啶羧酸
式2
其中R、R1、R2、R3具有上述含义，Z代表氧或硫原子，且Y代表离去基团例如卤素、羟基，(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基或乙氧基，-O-甲苯磺酰基、-O-甲磺酰基或咪唑基，
与式(3)胺反应
式3
其中R4、X、P、Q、m和n如上所定义，
如果适当的话使用稀释剂和辅助剂进行反应，形成了所需的吖啶衍生物。
合成途径：
式1化合物可依据下述反应方案1获得：
反应方案1
原料(2)和(3)可商购获得或者可通过自身已知的方法获得。原料(2)和(3)是制备本发明式(1)吖啶衍生物的有用中间体。
如果适当的话使用的溶剂和辅助剂，以及所用的反应参数例如反应温度和反应时间是本领域技术人员已知的。
本发明式(1)吖啶衍生物适于用作药物，特别是抗肿瘤剂，以治疗哺乳动物，特别是人，但是也可以治疗驯养的动物例如马、牛、狗、猫、兔子、绵羊、家禽等。
依据另一方面，本发明提供了控制哺乳动物、特别是人中的肿瘤的方法，其特征在于给哺乳动物施用肿瘤治疗有效量的至少一种式(1)吖啶衍生物。本发明吖啶衍生物的治疗有效给药剂量特别取决于肿瘤病的性质和阶段，患者的年龄和性别，给药类型以及治疗持续时间。给药可通过口服、直肠、颊(例如舌下)、非胃肠道(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)、局部或透皮途径进行。
依据另一方面，本发明提供了治疗肿瘤的药物，其特征在于，所述药物包含至少一种依据权利要求1-4任一项的吖啶衍生物或其可药用盐作为活性组分，如果适当的话还包含常规可药用辅料、添加剂和载体。这些药物可以是固体、半固体、液体或气雾剂。合适的固体制剂是例如胶囊、粉剂、粒剂、片剂。合适的半固体制剂是例如膏剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、悬浮液、水包油或油包水乳剂。合适的液体制剂是例如非胃肠道给药用的与患者血液等渗的无菌水制剂。
通过下述实施例更详细地举例说明本发明，但是本发明并不限于该实施例。
实施例
1-(3，5-二甲氧基苯基)-4-(9-吖啶基羰基)哌嗪(D-43411)
在搅拌下将8g(35.84mmol)吖啶-9-甲酸置于300ml DMF中。在进一步搅拌下向该混合物中加入5.79g(57.34mmol)N-甲基吗啉，然后连续加入24.24g(46.59mmol)Py-BOP(1-苯并三唑基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐)和7.96g(35.81mmol)1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪在50ml DMF中的溶液。将该混合物在室温搅拌12小时，减压蒸馏出DMF，并通过硅胶柱(Kieselgel 60，from Merck AG，Darmstadt)纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇/(95∶5v/v)作为流动相。
产量：12.9(产率为84.2％)
m.p.：172-175℃。
1.在不同肿瘤细胞系中的抗增殖作用
在增殖测试中，使用建立的肿瘤细胞系测定物质D-43411的抗增殖活性。在所用的测试中，测定细胞脱氢活性，这使得能够测定出细胞的活力，并间接测定出细胞数目。所用的细胞系是人宫颈癌细胞系KB/HeLa(ATCC/CCL17)、鼠淋巴细胞白血病L1210(ATCC CCL-219)、人乳腺癌细胞系(MCF7/ATCC HTB22)和卵巢腺癌细胞系SKOV-3(ATCC HTB77)。它们是建立的细胞系，其特征已充分地鉴定，得自ATCC对它们进行培养。
表1所示结果证实了D-43411在细胞系SKOV-3、L-1210和HeLa/KB中的高度有效的抗增殖作用。由于MCF7系的生长特别缓慢，在48小时的测试期间，D-43411的作用非常小(以3.16μg/ml抑制了18％；因此确定为＞3.16)。
表1在肿瘤细胞系中的体外细胞毒性(由5个浓度测定的值)
2.方法
测定细胞脱氢酶活性的XTT测试
将贴壁生长的肿瘤细胞系HeLa/KB、SKOV-3和MCF7以及悬浮生长的L1210白血病系在具有气体入口的培养箱中于标准条件下在37℃、5％CO2和95％空气湿度培养。在测试的第1天，使用胰蛋白酶/EDTA使贴壁细胞脱壁，并离心沉淀。然后将细胞沉淀团以适当细胞浓度重悬在RPMI培养基中，并转移到96-孔微量滴定板中。然后将微量滴定板在具有气体入口的培养箱中培养过夜。将测试物在DMSO中制成贮备液，在测试的第2天，用培养基稀释至所需浓度。然后将在培养基中的物质加到细胞中，并在具有气体入口的培养箱中培养45小时。未用测试物处理的细胞用作对照。
对于XTT测定，将1mg/ml XTT(3’-[1-(苯基氨基羰基)-3，4-四唑鎓]-二(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸钠)溶解在不含酚红的RPMI-1640培养基中。此外，制备0.383mg/ml PMS(N-甲基二苯并吡嗪甲基硫酸盐)在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液。在测试的第4天，将75μl/孔的XTT-PMS化合物吸移到已经与测试物培养了45小时的细胞平板中。为此，在临用前将XTT溶液与PMS溶液以50∶1(v/v)的比例混合。然后将细胞板在具有气体入口的培养箱中培养3小时，并在光度计中测定光密度(OD490nm)。
使用所获得的OD490nm，计算相对于对照的抑制百分比。使用回归分析评价抗增殖活性。
实施例I
含有50mg活性化合物的片剂
组成：
(1)活性化合物50.0mg
(2)乳糖98.0mg
(3)玉米淀粉50.0mg
(4)聚乙烯吡咯烷酮15.0mg
(5)硬脂酸镁2.0mg
总共：215.0mg
制备：
将组分(1)、(2)和(3)混合，并用(4)的水溶液制粒。将所需颗粒与(5)混合。将该混合物制片。
实施例II
含有50mg活性化合物的胶囊
组成：
(1)活性化合物50.0mg
(2)干燥的玉米淀粉58.0mg
(3)乳糖粉末50.0mg
(4)硬脂酸镁2.0mg
总共：160.0mg
制备：
将(1)与(3)研磨。在剧烈混合下将该研磨的材料加到(2)与(4)的混合物中。在胶囊填充机上将该粉末混合物填充到3号硬明胶胶囊中。
Claims (11)
1.式1吖啶衍生物
式1
其中
R、R1、R2、R3可连接在任何吖啶碳原子C1-C9上，相同或不同，并彼此独立地代表氢、直链或支链(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、直链或支链(C1-C8)-烷基羰基，优选乙酰基，直链或支链(C1-C8)-烷氧基、卤素、芳基-(C1-C8)-烷氧基，优选苄氧基或苯基乙氧基，硝基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C8)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、氰基、直链或支链氰基-(C1-C6)-烷基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷基，优选三氟甲基，羧基-(C1-C8)-烷基或(C1-C8)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-链烯基，优选烯丙基、(C2-C6)-炔基，优选乙炔基或炔丙基，直链或支链氰基-(C1-C6)-烷基，优选氰基甲基，芳基，其中所述芳基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：卤素、直链或支链(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、直链或支链(C1-C8)-烷氧基羰基，优选叔丁氧基羰基，三氟甲基、羟基、直链或支链(C1-C8)-烷氧基，优选甲氧基或乙氧基，苄氧基、硝基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直链或支链氰基-(C1-C6)-烷基，
Z是氧或硫，其中在吖啶杂环上取代的基团
可连接在吖啶环骨架的碳原子C1-C9上；
P、Q彼此独立地代表氧，或分别代表两个氢原子即-CH2-；
X是氮或C-R5，其中R5代表氢或(C1-C6)烷基；
n、m彼此独立地代表0-3的整数，条件是：当n＝0时，X代表CR5R6，其中R5和R6彼此独立地代表氢或(C1-C6)-烷基，并且与C＝Z相邻的氮原子被氢原子或(C-C6)-烷基取代；
R4代表直链或支链(C1-C20)-烷基，所述烷基可以是饱和的或者由于具有1-3个双键和/或三键而是不饱和的，并且可以未取代，或者任选在相同或不同的碳原子上被一个、两个或更多个芳基、杂芳基、卤素、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代；(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，或含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的(C2-C10)-杂芳基或(C2-C10)-杂芳基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且其中(C6-C14)-芳基或(C2-C10)-杂芳基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：直链或支链(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、卤素、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一个或多个氟原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，羟基、直链或支链(C1-C8)-烷氧基，优选甲氧基或乙氧基，其中相邻的氧原子还可以通过(C1-C2)-亚烷基、优选亚甲基连接，苄氧基、硝基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基，芳基，其中所述芳基自身可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：直链或支链(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、直链或支链(C1-C8)-烷氧基羰基、三氟甲基、羟基、直链或支链(C1-C8)-烷氧基，优选甲氧基或乙氧基，苄氧基、硝基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直链或支链氰基-(C1-C6)-烷基；
以及式1化合物的结构异构体和立体异构体，特别是互变异构体、非对映体和对映体，和它们的可药用盐，特别是酸加成盐。
2.权利要求1的吖啶衍生物，其特征在于，R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m具有权利要求1中给出的含义，并且
R4代表直链或支链(C1-C20)-烷基，所述烷基可以是饱和的或者由于具有1-3个双键和/或三键而是不饱和的，并且可以未取代，或者任选在相同或不同的碳原子上被一个、两个或更多个芳基、杂芳基、卤素、(C1-C6)-烷氧基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代；
苯基环或萘基环，二者分别可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：直链或支链(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、卤素、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一个或多个氟原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，羟基、直链或支链(C1-C8)-烷氧基，优选甲氧基或乙氧基，苄氧基、硝基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基，芳基，其中所述芳基自身可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：直链或支链(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、直链或支链(C1-C8)-烷氧基羰基、三氟甲基、羟基、直链或支链(C1-C8)-烷氧基，优选甲氧基或乙氧基，苄氧基、硝基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直链或支链氰基-(C1-C6)-烷基；
2-、4-、5-或6-嘧啶基，或者2-、4-、5-或6-嘧啶基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、4-、5-或6-嘧啶基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
3-、4-、5-或6-哒嗪基，或者3-、4-、5-或6-哒嗪基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且3-、4-、5-或6-哒嗪基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、3-、5-或6-吡嗪基，或者2-、3-、5-或6-吡嗪基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、3-、5-或6-吡嗪基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
3-、4-、5-、6-、7-、或8-噌啉基，或者3-、4-、5-、6-、7-、或8-噌啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-五取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、4-、5-、6-、7-、或8-喹唑啉基，或者2-、4-、5-、6-、7-、或8-喹唑啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、4-、5-、6-、7-、或8-喹唑啉基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-五取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、3-、5-、6-、7-、或8-喹喔啉基，或者2-、3-、5-、6-、7-、或8-喹喔啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、3-、5-、6-、7-、或8-喹喔啉基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-五取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
1-、4-、5-、6-、7-、或8-酞嗪基，或者1-、4-、5-、6-、7-、或8-酞嗪基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且1-、4-、5-、6-、7-、或8-酞嗪基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-五取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，或者2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-六取代：氢、(C1-C6)-烷基，优选甲基，特别优选2-甲基，卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，或者1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-六取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基，或者2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基，或者2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，或者1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-八取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基，或者1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-八取代：(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基，(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基，优选苄氧基，羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、3-、4-、5-或6-吡啶基，其中2-、3-、4-、5-或6-吡啶基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-四取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、3-、4-、5-或6-吡啶基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、3-、4-、5-或6-吡啶基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-四取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、3-、4-或5-噻吩基，或者2-、3-、4-或5-噻吩基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、3-、4-或5-噻吩基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、4-、或5-噻唑基，或者2-、4-、或5-噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、4-、或5-噻唑基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
3-、4-、或5-异噻唑基，或者3-、4-、或5-异噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且3-、4-、或5-异噻唑基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、4-、5-、6-、或7-苯并噻唑基，或者2-、4-、5-、6-、或7-苯并噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、4-、5-、6-、或7-苯并噻唑基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-四取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
1-、2-、4-、或5-咪唑基，或者1-、2-、4-、或5-咪唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且1-、2-、4-、或5-咪唑基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
1-、3-、4-、或5-吡唑基，或者1-、3-、4-或5-吡唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且1-、3-、4-或5-吡唑基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
1-、2-、3-、4-、或5-吡咯基，或者1-、2-、3-、4-、或5-吡咯基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且1-、2-、3-、4-或5-吡咯基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-四取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
1-、3-、或5-[1.2.4]-三唑基，或者1-、3-、或5-[1.2.4]-三唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且1-、3-、或5-[1.2.4]-三唑基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
1-、4-、或5-[1.2.3]-三唑基，或1-、4-、或5-[1.2.3]-三唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且1-、4-、或5-[1.2.3]-三唑基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
1-或5-[1H]-四唑基，或者1-、或5-[1H]-四唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且1-、或5-[1H]-四唑基可未取代或被下列基团取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-或5-[2H]-四唑基，或者2-或5-[2H]-四唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-或5-[2H]-四唑基可未取代或被下列基团取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、4-、或6-[1.3.5]-三嗪基，或者2-、4-、或6-[1.3.5]-三嗪基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、4-、或6-[1.3.5]-三嗪基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、4-、或5-噁唑基，或者2-、4-、或5-噁唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且2-、4-、或5-噁唑基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
3-、4-、或5-异噁唑基，或者3-、4-、或5-异噁唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且3-、4-、或5-异噁唑基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，或者1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代或多取代：(C1-C6)-烷基、卤素和氧代基(＝O)，并且1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基可未取代或被相同或不同的选自下列的取代基单取代-六取代：氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基。
3.权利要求1或2的吖啶衍生物，其特征在于，R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m具有上述含义，且R4代表苯基，所述苯基未取代或被1-5个相同或不同的(C1-C6)-烷氧基取代，其中相邻的氧原子还可以通过(C1-C2)-亚烷基连接。
4.权利要求1-3任一项的吖啶衍生物，其特征在于，R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m具有上述含义，且R4代表3，5-二甲氧基苯基。
5.前述权利要求任一项的吖啶衍生物，其特征在于，R4具有上述含义，R、R1、R2、R3分别代表氢原子，Z代表氧原子，且X代表氮原子，P和Q各代表两个氢原子即-CH2-，m是0，且n代表整数2。
6.前述权利要求任一项的吖啶衍生物，其特征在于，R、R1、R2、R3分别代表氢原子，Z代表氧原子，X代表氮原子，P和Q各代表两个氢原子即-CH2-，m是0，n代表整数2，且R4代表3，5-二甲氧基苯基。
7.用作药物的权利要求1-6任一项的吖啶衍生物。
8.权利要求1-6任一项的吖啶衍生物在制备用于治疗哺乳动物肿瘤的药物中的应用。
9.制备权利要求1-6任一项的吖啶衍生物的方法，其特征在于，将式(2)吖啶羧酸
式2
其中R、R1、R2、R3具有上述含义，Z代表氧或硫原子，且Y代表离去基团例如卤素、羟基，(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基或乙氧基，-O-甲苯磺酰基、-O-甲磺酰基或咪唑基，
与式(3)胺反应
式3
其中R4、X、P、Q、m和n如上所定义，
如果适当的话使用稀释剂和辅助剂进行反应，形成了所需的吖啶衍生物。
10.治疗哺乳动物肿瘤的方法，其特征在于，给哺乳动物施用肿瘤治疗有效量的至少一种权利要求1-6任一项的吖啶衍生物。
11.药物，其特征在于，所述药物包含至少一种权利要求1-6任一项的吖啶衍生物作为活性组分，如果适当的话，还含有常规可药用辅助剂、添加剂和载体。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104277035A (zh) * | 2014-09-30 | 2015-01-14 | 刘华钢 | 吖啶-1,3,4-噻二唑类化合物及其制备方法和应用 |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10035928A1 (de) * | 2000-07-21 | 2002-03-07 | Asta Medica Ag | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE10037310A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| AU2003246571B2 (en) * | 2002-06-29 | 2008-06-26 | Zentaris Gmbh | Arylcarbonylpiperazines and heteroarylcarbonylpiperazines and the use thereof for treating benign and malignant tumour diseases |
| JP2005537258A (ja) * | 2002-07-17 | 2005-12-08 | ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規アントラセン誘導体及び医薬品としてのその使用 |
| US7125461B2 (en) * | 2003-05-07 | 2006-10-24 | L & L Products, Inc. | Activatable material for sealing, baffling or reinforcing and method of forming same |
| FR2855825B1 (fr) * | 2003-06-04 | 2008-08-22 | Aventis Pharma Sa | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation |
| AR044586A1 (es) * | 2003-06-04 | 2005-09-21 | Aventis Pharma Sa | Productos aril - heteroaromaticos, composiciones que los contienen y su utilizacion |
| US7249415B2 (en) * | 2003-06-26 | 2007-07-31 | Zephyros, Inc. | Method of forming members for sealing or baffling |
| DE10331500A1 (de) * | 2003-07-11 | 2005-02-24 | Zentaris Gmbh | Neue Acridin-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US20070299093A1 (en) * | 2005-01-27 | 2007-12-27 | Alma Mater Studiorum-Universitá Di Bologna | Organic Compounds Useful for the Treatment of Alzheimer's Disease, Their Use and Method of Preparation |
| AU2006209079A1 (en) * | 2005-01-27 | 2006-08-03 | Alma Mater Studiorum-Universita' Di Bologna | Organic compounds useful for the treatment of Alzheimer's disease, their use and method of preparation |
| EP2125750B1 (en) * | 2007-02-26 | 2014-05-21 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| JP5451611B2 (ja) * | 2007-07-26 | 2014-03-26 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１のサイクリックインヒビター |
| AR069207A1 (es) * | 2007-11-07 | 2010-01-06 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1 |
| JP5490014B2 (ja) | 2007-12-11 | 2014-05-14 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の環状尿素阻害剤 |
| TW200934490A (en) * | 2008-01-07 | 2009-08-16 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| WO2009094169A1 (en) * | 2008-01-24 | 2009-07-30 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| JP5734666B2 (ja) * | 2008-02-11 | 2015-06-17 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の１，３−オキサアゼパン−２−オン及び１，３−ジアゼパン−２−オン阻害剤 |
| EP2254872A2 (en) * | 2008-02-15 | 2010-12-01 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cycloalkyl lactame derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| EP2274287B1 (en) * | 2008-03-18 | 2016-03-09 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 |
| EP2291370B1 (en) | 2008-05-01 | 2013-11-27 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| EP2291373B1 (en) * | 2008-05-01 | 2013-09-11 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| US8569292B2 (en) | 2008-05-01 | 2013-10-29 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| JP5301563B2 (ja) | 2008-05-01 | 2013-09-25 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター |
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| TW201039034A (en) * | 2009-04-27 | 2010-11-01 | Chunghwa Picture Tubes Ltd | Pixel structure and the method of forming the same |
| US20100331320A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-12-30 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| MA33216B1 (fr) | 2009-04-30 | 2012-04-02 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1 |
| WO2011011123A1 (en) | 2009-06-11 | 2011-01-27 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure |
| JP5749263B2 (ja) | 2009-07-01 | 2015-07-15 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター |
| JP5860042B2 (ja) | 2010-06-16 | 2016-02-16 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 置換５、６及び７員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用 |
| JP5813106B2 (ja) | 2010-06-25 | 2015-11-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 代謝障害の処置のための１１−β−ＨＳＤ１のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン |
| AU2011325286B2 (en) | 2010-11-02 | 2015-04-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2538388B1 (fr) | 1982-12-24 | 1985-06-21 | Pharmuka Lab | Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments |
| US5030631A (en) * | 1989-11-27 | 1991-07-09 | Schering Corporation | Tricylclic arylsulfonamides |
| CZ59398A3 (cs) * | 1996-06-29 | 1998-07-15 | Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazinové deriváty a způsob jejich přípravy |
| US5861395A (en) | 1996-09-13 | 1999-01-19 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl proteins transferase |
| FR2753706B1 (fr) | 1996-09-20 | 1998-10-30 | Nouvelles amines cycliques n-substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
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| EP1107758A2 (en) | 1998-08-28 | 2001-06-20 | Scios Inc. | Use of piperidines and/or piperazines as inhibitors of p38-alpha kinase |
| AU3248600A (en) | 1999-03-03 | 2000-09-21 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferases |
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Cited By (1)
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