UA75085C2 - Heteroaryl derivatives and use thereof as pharmaceutical preparations - Google Patents
Heteroaryl derivatives and use thereof as pharmaceutical preparations Download PDFInfo
- Publication number
- UA75085C2 UA75085C2 UA2003021451A UA2003021451A UA75085C2 UA 75085 C2 UA75085 C2 UA 75085C2 UA 2003021451 A UA2003021451 A UA 2003021451A UA 2003021451 A UA2003021451 A UA 2003021451A UA 75085 C2 UA75085 C2 UA 75085C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- residue
- alkylamino
- substituted
- aryl
- Prior art date
Links
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 title claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 229940027998 antiseptic and disinfectant acridine derivative Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 125000000641 acridinyl group Chemical class C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims abstract description 3
- -1 phenylethyloxy, nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 257
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 133
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 132
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 72
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 70
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 70
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 60
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 55
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 54
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 34
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910018540 Si C Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OOGYVVYCCYJADG-UHFFFAOYSA-N acridine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(C(=O)O)=CC=CC3=NC2=C1 OOGYVVYCCYJADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SIROSARMEVWQGM-UHFFFAOYSA-N acridin-9-yl-[4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C3=CC=CC=C3N=C3C=CC=CC3=2)=C1 SIROSARMEVWQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000844611 Metallosphaera sedula (strain ATCC 51363 / DSM 5348 / JCM 9185 / NBRC 15509 / TH2) DNA-binding protein 7 Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000239366 Euphausiacea Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- IYRYQBAAHMBIFT-UHFFFAOYSA-N acridine-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 IYRYQBAAHMBIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується нових гетероарильних похідних загальної формули 1, їх одержання та застосування як медикаментів, зокрема, для лікування від пухлин.
Згідно з одним аспектом винаходу, пропонуються нові акридинові похідні загальної формули 1 (СНає ЯН, й х Я - " й й о ай дл 70 -ї щ Я | щей зо. сон Ко ЯК й йщу Ж. І ; ит, «у. п; й ще х слі ке, сл Ч сіті я й шо як С вий КА й Ше ДИ; з Шах, Біде ЯК
Жов (нат а и й Що и 7 Ст 1 не ї- . п ех ї, пе Шен СП сеть й Ше г. ж о
ІФ) й щу ле или ниви я. (ее)
Формупа 1 де
К, Ку, Ко», Кз необов'язково можуть бути приєднані до атомів вуглецю акридину від С до Со, є однаковими о 3з5 або різними і незалежно одне від одного означають водень, лінійний або розгалужений (С.-Св)алкіл, ча (С3-С7)-циклоалкіл, лінійний або розгалужений (Сі-Св)-алкілкарбоніл, в оптимальному варіанті - ацетил, лінійний або розгалужений (С.--Св)-алкокси, галоген, арил-(Сі-Св)алкокси, в оптимальному варіанті - бензилокси або фенілетилокси, нітро, аміно, моно-(С1-Су)-алкіламіно, ді-(С4-Су/)-алкіламіно, « (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно, (Сі-Св)-алкоксикарбоніламіно-(С.-Св)-алкіл, ціано, лінійний або розгалужений ціано-(Сі-Св)-алкіл, карбокси, (С1-Св)-алкоксикарбоніл, заміщений одним або кількома атомами фтору Щ8д с (Сі-Сл)-алкіл, в оптимальному варіанті - трифторметильну групу, карбокси-(Сі-Св)-алкіл або й (С4-Св)-алкоксикарбоніл-(С»о-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, в оптимальному варіанті - аліл, (Со-Св)-алкініл, в "» оптимальному варіанті - етиніл або пропаргіл, лінійний або розгалужений ціано-(С--Сев)-алкіл, в оптимальному варіанті - ціанометил, арил, причому арильний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним огалогеном, лінійним або розгалуженим /(С.4-Св)-алкілом, -і (С3-С7)-циклоалкілом, карбокси, лінійним або розгалуженим (С.4-Св)-алкоксикарбонілом, в оптимальному варіанті - трет-бутоксикарбонілом, трифторметилом, сгідрокси, лінійним або розгалуженим (С.і-Св)-алкокси, в і-й оптимальному варіанті - метокси або етокси, бензилокси, нітро, аміно, моно-(С.-С))-алкіламіно, ав! ді-(С1-Су)-алкіламіно, ціано, лінійним або розгалуженим ціано-(С1-Св)-алкілом, со 50 7 є киснем або сіркою, причому заміщений на акридиновому гетероциклі залишок 60 кі в й | ( че ї ст йо може бути приєднаний до С-атомів С41-Со акридинового кільцевого залишку; 65 Р, О незалежно одне від одного означають кисень або, залежно від обставин, два атоми водню (отже, -СН»о-);
Х є азотом або С-Кб, причому К»5 означає водень або (С.-Св)-алкіл,
п, т незалежно одне від одного означають ціле число від 0 до З, за умови, що у разі п-0 Х означає
СтБРе-групу, в якій К5 та Ке незалежно одне від одного означають водень або (С.--Св)-алкіл, і на суміжному з
С-2-групою атомі азоту атом водню або (С1-Св)-алкільна група є заміщеними,
З Ку є лінійний або розгалуженим (С1-Соод)-алкільним залишком, який може бути насиченим або ненасиченим одним - трьома подвійними та/або потрійними зв'язками, і який може бути незаміщеним або необов'язково заміщеним на однакових або різних С-атомах одним, двома або кількома арилами, гетероарилами, галогенами, ціано, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно, (С4-Св)-алкокси, аміно, моно-(С--С/) алкіламіно або ді-(С.4-С))-алкіламіно; (Св-С14)-арильним залишком, (Св-С44)-арил-(С4-С;)-алкільним залишком або (Со-С10)-гетероарильним або 70. «С2-С10)-гетероарил-(С4-С4)-алкільним залишком, що містить один або кілька гетероатомів, вибраних із групи
М, О та 5, причому (С4-Су;)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (Сі-Св)алкілом, галогеном або оксо (50), і (Се-С-/)-арильний або (С2-С10)-гетероарильний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним лінійним або розгалуженим (С.--Св)-алкілом, (С3-С7)-циклоалкілом, сгалогеном, ціано, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно, (Сі-Св)-алкокси, карбокси, (С1-Св)-алкоксикарбонілом, заміщеним одним або кількома атомами фтору лінійним або розгалуженим (С--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, гідрокси, лінійним або розгалуженим (С.4-Св)-алкокси, в оптимальному варіанті - метокси або етокси, причому суміжні атоми кисню також можуть бути зв'язані через (С 4-Со)-алкіленові групи, в оптимальному варіанті - метиленову групу, бензилокси, нітро, аміно, моно-(С.-С))-алкіламіно,
Ві«(С1-С;)-алкіламіно, арилом, який, у свою чергу, є незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним лінійним або розгалуженим (С.4-Св)-алкілом, (С3-С7)-циклоалкілом, карбокси, лінійним або розгалуженим (С.1-Св)-алкоксикарбонілом, трифторметилом, гідрокси, лінійним або розгалуженим (Сі-Св)-алкокси, в оптимальному варіанті - метокси або етокси, бензилокси, нітро, аміно, моно-(С1-С/) алкіламіно, ді-(С--С))-алкіламіно, ціано, лінійним або розгалуженим ціано-(С1-Св)-алкілом; сч а також їхні структурні та стереоіїзомери, зокрема, таутомери, діастереомери та енантіомери, та їхні фармацевтично прийнятні солі, зокрема, кислотно-адитивні солі і)
Так, наприклад, сполуки загальної формули (1) згідно з винаходом, які мають один або кілька центрів хіральності і які трапляються у формі рацематів, традиційними способами розділяються на їхні оптичні ізомери, тобто енантіомери. Розділення може відбуватися через колонкове розділення на хіральних фазах або шляхом ю зо перекристалізації з оптично активного розчинника, або з застосуванням оптично активної кислоти або основи, або шляхом дериватизації за допомогою оптично активного реагента, наприклад, оптично активного спирту, з со наступним відщепленням залишку. о
Крім того, акридинові похідні загальної формули (1) згідно з винаходом можуть бути перетворені на їхні солі з неорганічними або органічними кислотами, зокрема, на їхні фізіологічно прийнятні солі для о з5 фармацевтичного застосування. Придатними для цього кислотами є, наприклад, соляна кислота, ча бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, фумарова кислота, бурштинова кислота, молочна кислота, лимонна кислота, оцтова кислота, винна кислота, яблучна кислота, малонова кислота, ембонова кислота, трифторооцтова кислота або малеїнова кислота.
Крім того, сполуки загальної формули (1) згідно з винаходом, якщо вони містять достатньо кислу групу, « о таку як карбоксигрупа, у разі необхідності можуть бути перетворені на їхні солі з неорганічними або з с органічними основами, зокрема, для фармацевтичного застосування - на їхні фізіологічно прийнятні солі. . Придатними для цього основами є, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію, лізин, и? циклогексиламін, етаноламін, діетаноламін та триетаноламін.
Згідно з оптимальною формою втілення, пропонуються акридинові похідні загальної формули 1, де К, К 4,
Р», КУ, Х, 2, Р, 0, п та т мають вищевказані значення, і -І Ку є лінійним або розгалуженим (С1-Соод)-алкільним залишком, який може бути насиченим або ненасиченим одним - трьома подвійними та/або потрійними зв'язками, і який може бути незаміщеним або необов'язково о заміщеним на однакових або різних С-атомах одним, двома або кількома арилами, гетероарилами, галогенами, о (С4-Св)-алкокси, аміно, моно-(С1-С/) алкіламіно або ді-(С1-С))-алкіламіно; фенільним залишком або нафтильним залишком, кожен з яких є незаміщеним або одно- чи кількаразово со однаково або по-різному заміщеним лінійним або розгалуженим (С.--Св)-алкілом, (С3-С7)-циклоалкілом, сп галогеном, ціано, (С.і-Св)-алюоксикарбоніламіно, (С--Св)-алкокси, карбокси, (С.1-Св)-алкоксикарбонілом, заміщеним одним або кількома атомами фтору лінійним або розгалуженим (С1-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, гідрокси, лінійним або розгалуженим (С--Св)-алкокси, в оптимальному варіанті - дв Мметокси або етокси, причому суміжні атоми кисню також можуть бути зв'язані через (С 4-С2)-алкіленові групи, в оптимальному варіанті - метиленову групу, бензилокси, нітро, аміно, моно-(С.-С))-алкіламіно,
Ф) ді-«(С1-С4)-алкіламіно, арилом, який, у свою чергу, є незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або ка по-різному заміщеним лінійним або розгалуженим (С.4-Св)-алкілом, (С3-С7)-циклоалкілом, карбокси, лінійним або розгалуженим (С.1-Св)-алкоксикарбонілом, трифторметилом, гідрокси, лінійним або розгалуженим бо (Сі-Св)-алкокси, в оптимальному варіанті - метокси або етокси, бензилокси, нітро, аміно, моно-(С4-Су/) алкіламіно, ді-(С--С))-алкіламіно, ціано, лінійним або розгалуженим ціано-(С1-Св)-алкілом, 2-, 4-, 5- або б-піримідинільним залишком або 2-, 4-, 5- або б-піримідиніл-(С4-С;)-алкільним залишком, причому (С1-С;)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С--Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 4-, 5- або б-піримідинільний залишок може бути 65 незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси,
карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 3-, 4-, 5- або б-піридазинільним залишком або 3-, 4-, 5- або б-піридазиніл-(С--С;)-алкільним залишком, причому (С1-С;)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С--Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 3-, 4-, 5- або б-піридазинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, 70 карбокси, (С.4-Св)алкоксикарбонілом, (С1-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 2-, 3-, 5- або б-піразинільним залишком або 2-, 3-, 5- або б-піразиніл-(С.4-С/)-алкільним залишком, причому (С1-С4)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному 7/5 заміщеним (С-і-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 3-, 5- або б-піразинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбоніл, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом або (Се-С10)-арил-(С1-Св)-алкілом; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолінільним залишком або 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолініл-(С.4-С)/)-алкільним залишком, причому (С4-С/)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (СтгСб"алкілом, галогеном або оксо (-0), і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолінільний залишок може бути незаміщеним або від одного до п'яти разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С.4-Св)-алкіламіно, ді-«(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, сч дв (С1-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (Сі-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом і) або (Св-С10)-арил-(С1-Св)-алкілом; 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолінільним залишком або 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл-(С--С);)-алкільним залишком, причому (С4-С/)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або ю зо по-різному заміщеним воднем, (С.--Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолінільний залишок може бути незаміщеним або від одного до п'яти разів однаково або по-різному со заміщеним воднем, (С4і-Св)-алкілом, нітро, аміно, моно-(С.і-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, о (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)алкоксикарбонілом, (С1-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (Сі-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом о або (Св-С10)-арил-(С--Св)-алкілом; ї- 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалінільним залишком 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалініл-(С4-С))-алкільним залишком, причому (С4-С/)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С--Св)-алкілом, галогеном або оксо (-0), і або 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалінільний залишок може бути незаміщеним або від одного до п'яти разів однаково або по-різному « заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, з с гідрокси, (С1-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С1-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.і-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, ;» (Св-С10)-арилом або (Сев-С10)-арил-(С1-Св)-алкілом; 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазинільним залишком або 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазиніл-(С4-С/)-алкільним залишком, причому (С4-Су/)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або -І по-різному заміщеним (С--Св)-алкілом, галогеном або оксо (-0), і або 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до п'яти разів однаково або по-різному 1 заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, о гідрокси, (Сі-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С.4-Св)алкоксикарбонілом, (С1-Св)-алкоксикарбоніламіно або 5р одно- чи кількаразово заміщеним фтором (Сі-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, со (Св-С10)-арилом або (Сев-С10)-арил-(С1-Св)-алкілом; с 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хінолільним залишком або 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл-(С.--С);)-алкільним залишком, причому (С4-С/)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С--Сев)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хінолільний
Залишок може бути незаміщеним або від одного до шести разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (Сі-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - метилом, у найкращому варіанті - 2-метилом, галогеном, нітро,
Ф) аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С1-Св)-алкіламіно, о гідрокси, (С.4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, ка (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С1-Св)алкоксикарбоніламіно або оодно- чи кількаразово заміщеним фтором (С4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом або (Се-С10)-арил-(С1-Св)-алкілом; 60 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл- або 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл-(Сі-С/)-алкільним залишком, причому (С1-С;)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (Сі-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохінолільний залишок може бути незаміщеним або від одного до шести разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С.4-Св)-алкіламіно, ді-«(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, 65 (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (Сі-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом або (Св-С10)-арил-(С--Св)-алкілом; 2-, 6-, 8- або 9-ІЗН|-пуринільним залишком або 2-, 6-, 8- або 9-(9ЗНІ|-пуриніл-(С.--С))-алкільним залишком, причому (С1-С;)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 6-, 8- або 9-(ЗНІ-пуринільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або 70. «Св-Сіо)-арил-(С1-Св)-алкілом; 2-, 6-, 7- або 8-(7/НІ|-пуринільним залишком або 2-, 6-, 7- або 8-(7НІ|-пуриніл-(С.-С))-алкільним залишком, причому (С1-С;)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 6-, 7- або 8-(7НІ-пуринільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С4-Св)-алкілом, /5 Галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С.4-Св)алкоксикарбонілом, (С1-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридиніл- або 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридиніл-(С1-С)/)-алкільним 2о залишком, причому (С4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.і-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до восьми разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С1-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С1-Св)-алкоксикарбоніламіно або сч об одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С-і-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом або (Сев-С10)-арил-(С1-Св)-алкілом; і) 1-,.2-, .3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або О-фенантридинільним або 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-або 9-фенантридиніл-(С 4-Св)-алкільним залишком, причому (С4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і ю зо 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-фенантридинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до восьми разів однаково або по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, со ді(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С1-Св)-алкокси, (Св-С10)-арил-(С--Св)-алкокси, в оптимальному варіанті- су бензилокси, карбокси, (С.4-Св)-алкоксикарбонілом, (Сі-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-Сі0)-арилом або о зв «Св-Сіо)-арил-(С1-Св)-алкілом; ї- 2-, 3-, 4-, 5- або б-піридильним залишком, причому 2-, 3-, 4-, 5- або б-піридинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до чотирьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С.4-Св)алкоксикарбонілом, (С1-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним « фтором (Сі-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Сев-С.іо)-арилом або З с (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 2-, 3-, 4-, 5- або б-піридил-(С1-С/)-алкільним залишком, причому (С4-Св)-алкільний залишок може бути ;» незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.--Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 3-, 4-, 5- або б-піридинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до чотирьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С--Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, -І моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-«(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С1-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.--Св)-алкоксикарбоніламіно або оодно- чи кількаразово заміщеним фтором о (С4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом або (Се-С10)-арил-(С1-Св)-алкілом; о 2-, 3-, 4- або Б5-тієнільним залишком або 2-, 3-, 4- або 5-тієніл-(С--Св)-алкільним залишком, причому (Сі-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному со заміщеним (С.--Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 2-, 3-, 4- або Б5-тієнільний залишок може бути сп незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним вв фтором (Сі-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Сев-С.іо)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом;
Ф) 2-, 4- або 5Б-тіазолільним залишком або 2-, 4- або 5-тіазоліл-(С4і-Св)-алкільним залишком, причому ка (Сі-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С1-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 4- або 5Б-тіазолільний залишок може бути бо незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 65 3-, 4- або 5-ізотіазолільним залишком або 3-, 4- або 5-ізотіазоліл-(Сі-С/)-алкільним залишком, причому (Сі-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.і-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 3-, 4- або 5-ізотіазолільний залишок може бути незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензтіазолільним залишком або 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензтіазоліл. (С4-Св)-алкільним залишком, причому (С1-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або 7/0 по-різному заміщеним (С4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензтіазолільний залишок може бути незаміщеним або від одного до чотирьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С.4-Св)-алкіламіно, ді-«(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом 7/5 або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 1-, 2-, 4- або 5-імідазолільним залишком або 1-, 2-, 4- або 5-імідазоліл-(С--Сев)-алкільним залишком, причому (Сі-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С1-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 1-, 2-, 4- або 5-імідазолільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, го Галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 1-, 3-, 4- або 5-піразолільним залишком або 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл-(С1-С;)-алкільним залишком, причому сч (Сі-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 1-, 3-, 4- або 5-піразолільний залишок може бути і) незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С.4-Св)алкоксикарбонілом, (С1-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним ю зо фтором (Сі-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Сев-С.іо)-арилом або (Св-С10)-арил-(С1-Св)-алкілом; со 1-, 2,- 3,- 4- або 5-піролільним залишком або 1-, 2,- 3,- 4- або 5-піроліл-(С4-Св)-алкільним залишком, причому о (Сі-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С1-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 1-, 2,- 3,- 4- або 5-піролільний залишок може бути о незаміщеним або від одного до чотирьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, ї- галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; « 1-, 3- або 5-11.2.4|-триазолільним залишком або 1-, 3- або 5-(1.2.4І1-триазоліл-(Сі-Св)-алкільним залишком, пу с причому (С1-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 1-, 3- або 5-(11.2.4|-триазолільний залишок ;» може бути незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним (С.1-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С1-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С.4-Св)алкоксикарбонілом, (С1-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним -І фтором (С--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; о 1-, 4- або 5-(11.2.3|Ї-триазолільним залишком або 1-, 4- або 5-11.2.3|-триазоліл-(С--Св)-алкільним залишком, о причому (С1-С;)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному 5о Ззаміщеним (С.-Св)-алкілом, галогеном або оксо (0), і 1-, 4-, або 5-(11.2.3|-триазолільний залишок може бути со незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-Св)-алкілом, сп галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або во «Св-Сіо)-арил-(С1-Св)-алкілом; 1- або 5-(/1НІ-тетразолільним залишком або 1- або 5-|1Н|-тетразоліл-(С1і-Св)-алкільним залишком, причому
Ф) (С1-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному ка заміщеним (С.і-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 1- або 5-/1Н|-тетразолільний залишок може бути незаміщеним або заміщеним воднем, (С.--Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С.4-Св)-алкіламіно, во Ві«(С1-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С1-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом або (Сев-С10)-арил-(С1-Св)-алкілом; 2- або 5-(2НІ|-тетразолільним залишком або 2- або 5-(2Н|-тетразоліл-(С1-Св)-алкільним залишком, причому (Сі-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному 65 заміщеним (С.і-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 2- або 5-(2НІ|-тетразолільний залишок може бути незаміщеним або заміщеним воднем, (С.--Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С.4-Св)-алкіламіно,
ді-«(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С1-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом або (Сев-С10)-арил-(С1-Св)-алкілом; 2-, 4- або 6-(1.3.5Ї-триазинільним залишком або 2-, 4- або 6-(11.3.5|-триазиніл-(С4-Св)-алкільним залишком, причому (С1-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 4- або 6-(11.3.5-триазинільний залишок може бути незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, 70 карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 2-, 4- або 5-оксазолільним залишком або 2-, 4- або 5-оксазоліл-(С1-Св)-алкільним залишком, причому (С1-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному /5 заміщеним (С./-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 4- або Б5-оксазолільний залишок може бути незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або 20. «Св-С10о)-арил-(С4-Св)-алкілом; 3-, 4- або 5-ізоксазолільним залишком або 3-, 4- або 5-ізоксазоліл-(Сі-Св)-алкільним залишком, причому (Сі-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.і-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 3-, 4- або 5-ізоксазолільний залишок може бути незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-Св)-алкілом, сч об Галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.--Св)алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним і) фтором (Сі-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індолільним залишком або 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл-(С.--С);)-алкільним ю зо залишком, причому (С4-Су/)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індолільний со залишок може бути незаміщеним або від одного до шести разів однаково або по-різному заміщеним воднем, су (С1-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С.4-Св)-алкіламіно, ді-«(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)алкоксикарбонілом, (С1-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи о кількаразово заміщеним фтором (Сі-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом ї- або (Св-Сіо0)-арил-(С1-Св)-алкілом, а також їхні ізомери, зокрема, таутомери, діастереомери та енантіомери, і фармацевтично прийнятні солі, зокрема, кислотно-адитивні солі.
Згідно з іншою формою втілення, пропонуються акридинові похідні загальної формули (1), які відрізняються тим, що К, Ку, К», Р», Х, 2, Р, О, п та т мають вищевказані значення, і К; означає феніл, який є незаміщеним або « заміщеним однією - п'ятьма однаковими або різними (С4-Св)алкоксигрупами, причому суміжні атоми кисню також пт») с можуть бути зв'язані через (С.4-Со)-алкіленові групи.
Згідно з іншою формою втілення, пропонуються акридинові похідні загальної формули (1), які відрізняються з тим, що К, Ку, К»о, Ку, Х, 2, Р, О, п та т мають вищевказані значення, і К. означає З3,5-диметоксифеніл.
Згідно з іншою формою втілення, пропонуються акридинові похідні загальної формули (1), які відрізняються
ТИМ, ЩО Ку має вищевказані значення, К, К., Ко, Кз відповідно означають атом водню, 7 означає атом кисню, і Х -І означає атом азоту, Р та О відповідно означають два атоми водню (отже, -СНо-), т дорівнює нулеві, і п означає ціле число 2. о Згідно з іншою формою втілення, пропонуються акридинові похідні загальної формули (1), які відрізняються о тим, що К, Ку, К» та Кз відповідно означають атом водню, 7 означає атом кисню, і Х означає атом азоту, Р та Є) відповідно означають два атоми водню (отже, -СНо-), т дорівнює нулеві, п означає ціле число 2, і Кі означає бо 3,5-диметоксифенільний залишок. с Згідно з іще одним аспектом винаходу, пропонується спосіб одержання акридинових похідних за одним з пп. з 1 по 6, який характеризується тим, що, що акридинкарбонову кислоту загальної формули (2), де К, К 1, Ко, Кз мають вищевказані значення, 72 означає атом кисню або сірки, і М означає відщдеплювану групу, таку, як галоген, гідрокси, (С41-Св)-алкокси, в оптимальному варіанті - метокси та етокси, -О-тозил, -О-мезил або імідазоліл,
Ф) іме) 60 б5
; ун
ЛЕ Як Ж, Й З ПВЕ ж. . ж. М. я ї А А -К. ши: В о і ю ші ож со дат де ї и -: як дей ня з ва о. й ор КЗ я І ЯК дике: п й (ав) іні іх . шою ІС і - перетворюють за допомогою аміну загальної формули (3), де Ку, Р, ОО, Х, т та п мають вищевказані З с значення, у разі необхідності - з застосуванням розріджувачів або допоміжних речовин з утворенням потрібних "» акридинових похідних. " Шлях синтезу:
Сполуки загальної формули 1 одержують за представленою нижче Схемою 1: -І 1 («в) о 50 сл
Ф) іме) 60 б5 схома 1 що! сон осн, т фа се ; ж Метт і ух ' 25. 7Ж І а гаки ія . Ж Є а й о ї ! На чене тиші чі й
Вихідні сполуки (2) та (3) або випускаються серійно, або можуть бути одержані традиційними способами.
Продукти виділення (2) та (3) являють собою цінні проміжні сполуки для одержання акридинових похідних юю формули (1) згідно з винаходом. -
Застосовувані у разі необхідності розчинники та допоміжні засоби і такі необхідні параметри, як температура та тривалість реакції, є відомими з літератури або стануть зрозумілими спеціалістові на основі спеціальних знань. «
Акридинові похідні загальної формули (1) згідно з винаходом є придатними як лікарські засоби, зокрема, як протипухлинні засоби, для лікування ссавців, зокрема, людини, а також свійських тварин, таких як кінь, - с корова, собака, кішка, кріль, вівця, домашня птиця та ін. ц Згідно з іще одним аспектом винаходу, пропонується спосіб боротьби з пухлинами ссавців, зокрема, людини, "» який відрізняється тим, що принаймні одну акридинову похідну загальної формули (1) вводять ссавцеві в ефективній для лікування від пухлин кількості. Призначену для введення з метою лікування терапевтично ефективну дозу відповідної акридинової похідної згідно з винаходом визначають, крім іншого, за типом та -І стадією пухлинного захворювання, віком та статтю пацієнта, шляхом введення та тривалістю лікування.
Введення може бути пероральним, ректальним, букальним (наприклад, під'язиковим), парентеральним о (наприклад, підшкірним, внутрішньом'язовим, внутрішньошкірним або внутрішньовенним), місцевим або («в крізьшкірним.
Згідно з іще одним аспектом винаходу, пропонуються ліки для лікування від пухлин, які відрізняються тим,
Ме що містять як активний компонент принаймні одну акридинову похідну за одним з пп. з 1 по 5 або її сп фармацевтично прийнятну сіль, у відповідному разі - разом з традиційними фармацевтично прийнятними допоміжними, додатковими речовинами та носіями. При цьому йдеться про тверді, напівтверді, рідкі або аерозольні композиції. Придатними композиціями є, наприклад, капсули, порошки, грануляти, таблетки. Придатними напівтвердими композиціями є, наприклад, мазі, креми, гелі, пасти, суспензії, емульсії "олія у воді" та "вода в олії". Придатними рідкими композиціями є, наприклад, стерильні водні композиції для і) парентерального введення, які ізотонічні з кров'ю пацієнта. ко Винахід докладніше пояснюється на представлених нижче прикладах, але не обмежується ними.
Приклад втілення 60 1-(3,5-диметоксифеніл)-4-(9-акридиніл-карбоніл) піперазин (0-43411) 8г (35,84ммоль) акридин-9-карбонової кислоти при перемішуванні додавали до ЗООмл ДМФ До суміші при подальшому перемішуванні послідовно додавали 5,79г (57,34ммоль) М-метилморфоліну, потім - розчин 24,24г (46,59ммоль) Ру-ВОР (1-бензотриазолілтрипіролідинофосфонійгексафторфосфату) та 7,96 (35,81ммоль) 1--3,5-диметоксифеніл) піперазину у 5Омл ДМФ. 12 годин перемішували при кімнатній температурі ДМФ 65 відганяли у вакуумі і осад очищали на колонці з силікагелем (Кіезеїде! 60, Ра. Метгск АС, Оаптвіаа) з використанням як елюента дихлорметану/метанолу (95:5 об'єм/об'єм).
Вихід: 12,9г (84,295 теор.) Т. пл.: 172-175960 1. Антипроліферативна дія на різних клітинних лініях пухлин
Речовину 0-43411 піддавали випробуванню проліферації на клітинних лініях стійких пухлин на її антипроліферативну активність. Застосоване випробування визначає клітинну активність дегідрогенази і дозволяє визначити життєздатність та, непрямо, кількість клітин. Під застосованими лініями клітин слід розуміти лінію клітин карциноми шийки матки людини КВ / Неї! а (АТСС СС 17), лімфоцитарну лейкемію мишей 1210 (АТСС СсСІ-219), лінію аденокарциноми молочної залози людини МСЕ7 (АТСС НТВ22) та лінію аденокарциноми матки ЗКОМ-3 (АТСС НТВ77). При цьому йдеться про дуже добре охарактеризовані, стійкі лінії 70 клітин, які одержували від АТСС і переносили в культуру.
Представлені у Таблиці 1 результати підтверджують дуже ефективну антипроліферативну дія О-43411 у клітинних лініях ЗКОМ-3, І-1210 та Не! а/кВ. Через особливість повільного росту лінії МСЕ7 дія О-43411 за 48-годинний період досліду є незначною (18595 інгібування при З,1бмкг/мл; отже, показник становить 23,16).
Таблиця 1
Цитотоксичність у клітинних лініях пухлин іп міго (Показники визначали на основі 5 різних концентрацій речовини) у Бази и фр ой: З обов у «доба обоз | зва | | я т Го 301 ше шо : ! 1 Її с 2. Спосіб | «в)
ХТТ-випробування на клітинну активність дегідрогенази ю
Суміжно вирощувані клітинні лінії пухлин Не а/кВв, ЗКОМ-3 та МСЕ7, а також вирощувані у суспензії лінію лейкемії І 1210 культивували за стандартних умов в інкубаторі з фумігацією при 372С, 5956 СО» і 9595 вологості че повітря. У 1-й день експерименту суміжні клітини відокремлюють трипсином / ЕОТА і гранулюють шляхом центрифугування. Після цього гранули клітин повторно суспендують у культуральному середовищі КРМІ у відповідній кількості клітин і переносять до 96-лункового мікротитрувального планшета. Потім планшети до « наступного дня культивують в інкубаторі з фумігацією. Випробувані речовини приготовляють як основні розчини у ОМ5О і на 2-й день експерименту розводили культуральним середовищем до відповідної концентрації. ші с Речовини в культуральному середовищі після цього додавали до клітин і протягом 45год інкубують в інкубаторі з м фумігацією. Контрольними служать клітини, які не обробляються випробуваною речовиною. я Для ХтТТ-аналізу 1мг/мл ХТ (натрій-3-11-(феніламінокарбоніл)-3,4-тетразоль!)|-біс(4-метокси-6б-нітро)бензолсульфонової кислоти) розчиняють у середовищі КРМІ-1640 без фенольного червоного. Додатково одержують 0,38З3мг/мл розчину РМ5 - (М-метилдибензопіразинметилсульфату) у фосфатно-буферному соляному розчині (РВ5). На 4-й день сл експерименту на планшети з клітинами, які протягом 45 год інкубували з випробуваною речовиною, піпетками переносили 75 мкл/лунку суміші ХТТ-РМ5. Незадовго до застосування домішували розчин ХТТ з розчином РМ5 («в») у співвідношенні 50:1 (об'єм:об'єм). Відразу після цього планшети з клітинами інкубують в інкубаторі з со 50 фумігацією ще З години і у фотометрі визначають оптичну густину (ОЮдарпт).
За допомогою визначеної ОЮ»одопот розраховують відсоток інгібування відносно контрольних зразків. сл Антипроліферативну дію оцінюють за допомогою регресійного аналізу.
Приклад
Таблетка з 5Омг активної речовини
Склад: і) (1) Активна речовина БО, Омг ко (2) Молочний цукор 98,Омг (3) Кукурудзяний крохмаль 50,0мг бо (4) Полівінілпіролідон 15,Омг (5) Стеарат магнію 2,Омг
Загалом: 215,О0мг
Одержання. 65 (1), (2) та (3) змішують і гранулюють з водним розчином (4). До висушеного грануляту домішують (5). Із цієї суміші штампують таблетки.
Приклад ІІ
Капсула з 50мг активної речовини
Склад: (1) Активна речовина БО, Омг (2) Кукурудзяний крохмаль, висушений 58,0мг (3) Молочний цукор, порошкоподібний /50,0мг (4) Стеарат магнію 2,Омг 70 Загалом. 160,Омг
Одержання: (1) розтирають із (3). Потім при інтенсивному перемішуванні додають суміш із (2) та (4) Цією порошкоподібною сумішшю за допомогою фасувальної машини заповнюють тверді желатинові капсули розміру
Claims (1)
- Формула винаходу2 1. Акридинові похідні загальної формули М Х х. 7 о Р (СН.)т О о ІФ) - 2 М - и 1 2 и? де -І К, Ку, Ко», Кз необов'язково можуть бути приєднані до атомів вуглецю акридину від С до Со, є однаковими або різними і незалежно одне від одного означають водень, лінійний або розгалужений (С.-Св)-алкіл, о (С3-С7)-циклоалкіл, лінійний або розгалужений (Сі-Св)-алкілкарбоніл, в оптимальному варіанті - ацетил, о лінійний або розгалужений (С.--Св)-алкокси, галоген, арил-(Сі-Св)алкокси, в оптимальному варіанті - бензилокси або фенілетилокси, нітро, аміно, моно-(С1-Су)-алкіламіно, ді-(С4-Су/)-алкіламіно, со (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно, (Сі-Св)-алкоксикарбоніламіно-(С.-Св)-алкіл, ціано, лінійний або розгалужений с ціано-(С4-Се)-алкіл, карбокси, (С41-Св)-алкоксикарбоніл, заміщений одним або кількома атомами фтору (Сі-С)-алкіл, в оптимальному варіанті - трифторметильну групу, карбоксі-«С1-Св)-алкіл або (С4-Св)-алкоксикарбоніл-(С 1-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, в оптимальному варіанті - аліл, (Со-Св)-алкініл, в в оптимальному варіанті - етиніл або пропаргіл, лінійний або розгалужений ціано-(Сі-Св)-алкіл, в оптимальному варіанті - ціанометил, арил, причому арильний залишок може бути не заміщеним або одно- чи кількаразово (Ф, однаково або по-різному заміщеним огалогеном, лінійним або розгалуженим /(С.-Св)-алкілом, ка (С3-С7)-циклоалкілом, карбокси, лінійним або розгалуженим (С.4-Св)-алкоксикарбонілом, в оптимальному варіанті - трет-бутоксикарбонілом, трифторметилом, сгідрокси, лінійним або розгалуженим (С.і-Св)-алкокси, в бор оптимальному варіанті - метокси або етокси, бензилокси, нітро, аміно, моно-(С1-С))-алкіламіно, ді-(С1-Су)-алкіламіно, ціано, лінійним або розгалуженим ціано-(С1-Св)-алкілом, 7 є киснем або сіркою, причому заміщений на акридиновому гетероциклі залишок б5(СН Мт Кк 70 у4 Р (СН,)т о може бути приєднаний до С-атомів С41-Со акридинового кільцевого залишку; Р, О незалежно одне від одного означають кисень або, залежно від обставин, два атоми водню (отже, -СН»о-); с 29 Х є азотом або С-Кб, причому К»5 означає водень або (С.-Св)-алкіл, Ге) п, т незалежно одне від одного означають ціле число від О до З, за умови, що у разі п - 0, Х означає СтБРе-групу, в якій К5 та Ке незалежно одне від одного означають водень або (С.--Св)-алкіл, і на суміжному з С-2-групою атомі азоту атом водню або (С1-Св)-алкільна група є заміщеними, Ку є лінійним або розгалуженим (С1-Соод)-алкільним залишком, який може бути насиченим або ненасиченим о одним - трьома подвійними та/або потрійними зв'язками, і який може бути не заміщеним або необов'язково с заміщеним на одному або різних С-атомах одним, двома або кількома арилами, гетероарилами, галогенами, ціано, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно, (С4-Св)-алкокси, аміно, моно-(С1-С))-алкіламіно або ді-(С.--С)/)-алкіламіно; о (Св-Сі4)-арильним залишком, (Св-С14)-арил-(Сі-С;)-алкільним залишком або (Со-Сі0)-гетероарильним або (С2-С10)-гетероарил-(С 1-С/)-алкільним залишком, що містить один або кілька гетероатомів, вибраних із групи М, О та 5, причому (С4-Су;)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або - по-різному заміщеним (С.-Св)-алкілом, галогеном або оксо (-0), і (Св-С44)-арил- або (Со-С.40)-гетероарильний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним лінійним або розгалуженим (С.--Св)-алкілом, (С3-С7)-циклоалкілом, галогеном, ціано, (С1-Св)-алкоксикарбоніламіно, « дю (С4-Св)-алкокси, карбокси, (С1-Св)-алкоксикарбонілом, заміщеним одним або кількома атомами фтору лінійним -о або розгалуженим (С--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, гідрокси, лінійним або с розгалуженим (С1-Св)-алкокси, в оптимальному варіанті - метокси або етокси, причому суміжні атоми кисню :з» також можуть бути зв'язані через (С 4-Со)-алкіленові групи, в оптимальному варіанті - метиленову групу, бензилокси, нітро, аміно, моно-(С.4-Су4)-алкіламіно, ді-(С4-С;)-алкіламіно, арилом, який, у свою чергу, є незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним лінійним або розгалуженим -1 395 (С4-Св)-алкілом, (С3-С7)-циклоалкілом, карбокси, лінійним або розгалуженим (С.1-Св)-алкоксикарбонілом, трифторметилом, гідрокси, лінійним або розгалуженим (С.4-Св)-алкокси, в оптимальному варіанті - метокси або 1 етокси, бензилокси, нітро, аміно, моно-(С--С;) алкіламіно, ді-(Сі-С/.)-алкіламіно, ціано, лінійним або о розгалуженим ціано-(С4-Св)-алкілом; а також їхні структурні | та стереоізомери, зокрема, таутомери, діастереомери та енантіомери, та їхні фармацевтично прийнятні солі, зокрема, кислотно-адитивні солі. (ее) 50 2. Акридинові похідні загальної формули І за п. 1, які відрізняються тим, що К, К., К»о, Кз, Х, 7, Р, 0, п та сп т мають вказані у п. 1 значення, і Ку є лінійним або розгалуженим (С1-Соод)-алкільним залишком, який може бути насиченим або ненасиченим одним - трьома подвійними та/або потрійними зв'язками, і який може бути незаміщеним або необов'язково заміщеним на однакових або різних С-атомах одним, двома або кількома арилами, гетероарилами, галогенами, (С4-Св)-алкокси, аміно, моно-(С1-С)) алкіламіно або ді-( С--Св)-алкіламіно; ГФ) фенільним кільцем або нафтильним кільцем, яке може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково 7 або по-різному заміщеним лінійним або розгалуженим (С.1-Св)-алкілом, (С3-С7)-циклоалкілом, галогеном, ціано, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно, (Сі-Св)-алкокси, карбокси, (С1-Св)-алкоксикарбонілом, заміщеним одним або кількома атомами фтору лінійним або розгалуженим (С--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - бо трифторметилом, гідрокси, лінійним або розгалуженим (С.4-Св)-алкокси, в оптимальному варіанті - метокси або етокси, бензилокси, нітро, аміно, моно-(С.4-С))-алкіламіно, ді-(С.4-С)/)-алкіламіно, арилом, який, у свою Чергу, є незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним лінійним або розгалуженим (С4-Св)-алкілом, (С3-С7)-циклоалкілом, карбокси, лінійним або розгалуженим (С.1-Св)-алкоксикарбонілом, трифторметилом, гідрокси, лінійним або розгалуженим (С.4-Св)-алкокси, в оптимальному варіанті - метокси або бо етокси, бензилокси, нітро, аміно, моно-(С1-Су/)-алкіламіно, ді-(С--С/)-алкіламіно, ціано, лінійним або розгалуженим ціано-(С--Св)-алкілом, 2-, 4-, 5- або б-піримідинільним залишком або 2-, 4-, 5- або б-піримідиніл-(С--С/)-алкільним залишком, причому (С4-С/)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.--Св)-алкілом, галогеном або оксо (-0), і 2-, 4-, 5- або б-піримідинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С1-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С1-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.і-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом або (Сев-С10)-арил-(С1-Св)-алкілом; 70 3-, 4-, 5- або б-піридазинільним залишком або 3-, 4-, 5- або б-піридазиніл-(С--С;)-алкільним залишком, причому (С1-С;)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С--Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 3-, 4-, 5- або б-піридазинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С1-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 2-, 3-, 5- або б-піразинільним залишком або 2-, 3-, 5- або б-піразиніл-(С.4-С/)-алкільним залишком, причому (С4-С/)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному 2о заміщеним (С.і-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 3-, 5- або б-піразинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбоніл, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом або (Се-С10)-арил-(С1-Св)-алкілом; сч 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолінільним залишком або 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолініл-(С.4-С)/)-алкільним залишком, причому (С4-С/)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або і) по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолінільний залишок може бути незаміщеним або від одного до п'яти разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С.4-Св)-алкіламіно, ді-«(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, ю зо «С1-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом со або (Св-С10)-арил-(С--Св)-алкілом; о 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолінільним залишком або 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл-(С--С);)-алкільним залишком, причому (С4-С/)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або о по-різному заміщеним воднем, (С.--Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або ї- 8-хіназолінільний залишок може бути незаміщеним або від одного до п'яти разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С1-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С1-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.і-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, «40. «Св-С10)-арилом або (Сев-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; з с 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалінільним залишком 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалініл-(С4-С))-алкільним залишком, причому (С4-С/)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або ;» по-різному заміщеним (С--Св)-алкілом, галогеном або оксо (-0), і або 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалінільний залишок може бути незаміщеним або від одного до п'яти разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, -І гідрокси, (С1-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С1-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.і-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, о (Св-С10)-арилом або (Сев-С10)-арил-(С1-Св)-алкілом; о 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазинільним залишком або 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазиніл-(С1-С)/)-алкільним 5о залишком, причому (С4-Су/)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або со по-різному заміщеним (С--Св)-алкілом, галогеном або оксо (-0), і або 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або сп 8-фталазинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до п'яти разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С1-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С1-Св)-алкоксикарбоніламіно або дв одно- чи кількаразово заміщеним фтором (Сі-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом або (Сев-С10)-арил-(С1-Св)-алкілом; (Ф) 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хінолільним залишком або 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл-«С1-С/)-алкільним ка залишком, причому (С4-С/)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С--Сев)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хінолільний бо Залишок може бути незаміщеним або від одного до шести разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (Сі-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - метилом, у найкращому варіанті - 2-метилом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С.і-Св)-алкіламіно, ді-(С--Св)-алкіламіно, гідрокси, (С--Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.--Св)-алкоксикарбоніламіно або оодно- чи кількаразово заміщеним фтором (С4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом або (Се-С10)-арил-(С1-Св)-алкілом; 65 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл- або 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл-(Сі-С/)-алкільним залишком, причому (С1-С;)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (Сі-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохінолільний залишок може бути незаміщеним або від одного до шести разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С.4-Св)-алкіламіно, ді-«(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонілом, (С1-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (Сі-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом або (Се-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 2-, 6-, 8- або 9-ІЗНІ-пуринільним залишком або 2-, 6-, 8- або 9-ІЗНІ|-пуриніл-(С.-С/)-алкільним залишком, причому (С1-С/)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.--Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 6-, 8- або 70 9-(ЗНІ-пуринільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С1-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С1-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.і-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 2-, 6-, 7- або 8-(7/НІ|-пуринільним залишком або 2-, 6-, 7- або 8-(7НІ|-пуриніл-(С.-С))-алкільним залишком, причому (С1-С;)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 6-, 7- або 8-(7НІ-пуринільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (Сі-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті -- трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридиніл- або 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридиніл-( С4-С))-алкільним залишком, причому (С1-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або сч по-різному заміщеним (С.--Св)-алкілом, галогеном або оксо (-0), і 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-або 9-акридинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до восьми разів однаково або по-різному і) заміщеним воднем, (С41-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С41-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С1-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С1-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.і-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, му зо «Св-С10)-арилом або (Сев-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом;1-,.2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або О9-фенантридинільним або 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або со 9-фенантридиніл-(С 4-Св)-алкільним залишком, причому (С4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або о одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-фенантридинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до восьми Щео, разів однаково або по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ї- ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С--Св)-алкокси, (Св-С10о)-арил-(Сі-Св)-алкокси, в оптимальному варіанті - бензилокси, карбокси, (С.4-Св)-алкоксикарбонілом, (Сі-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-Сі0)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; « 2-, 3-, 4-, 5- або б-піридильним залишком, причому 2-, 3-, 4-, 5- або б-піридинільний залишок може бути п) с незаміщеним або від одного до чотирьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, ;» карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (Сі-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом або45. «Св-С1о)-арил-(С1-Св)-алкілом; -І 2-, 3-, 4-, 5- або б-піридил-(С1-С/)-алкільним залишком, причому (С4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.--Св)-алкілом, галогеном або 1 оксо (50), і 2-, 3-, 4-, 5- або б-піридинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до чотирьох о разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С--Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-«(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С1-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, со (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.--Св)-алкоксикарбоніламіно або оодно- чи кількаразово заміщеним фтором сп (С4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом або (Се-С10)-арил-(С1-Св)-алкілом; 2-, 3-, 4- або Б5-тієнільним залишком або 2-, 3-, 4- або 5-тієніл-(С--Св)-алкільним залишком, причому (Сі-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному ов Ззаміщеним (С./-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 3-, 4- або Б5-тієнільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, Ф) галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С1-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, ка карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або 6о 0 «Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 2-, 4- або Б5-тіазолільним залишком або 2-, 4- або б5Б-тіазоліл-(С--Св)-алкільним залишком, причому (Сі-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С1-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 4- або 5Б-тіазолільний залишок може бути незаміщеним або одно- або дворазове однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-Св)-алкілом, б5 Ггалогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом;3-, 4- або 5-ізотіазолільним залишком або 3-, 4- або 5-ізотіазоліл-(Сі-С/)-алкільним залишком, причому(Сі-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.і-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 3-, 4- або 5-ізотіазолільний залишок може бути незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним7/0 фтором (Сі-Св)-алклом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Сев-С.іо)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом;2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензтіазолільним залишком або 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензтіазоліл. -("С41-Св)-алкільним залишком, причому (С1-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензтіазолільний/5 залишок може бути незаміщеним або від одного до чотирьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С.4-Св)-алкіламіно, ді-«(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (Сі-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом або (Св-С10)-арил-(С--Св)-алкілом;1-, 2-, 4- або 5-імідазолільним залишком або 1-, 2-, 4- або 5-імідазоліл-(С--Сев)-алкільним залишком, причому (Сі-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С1-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 1-, 2-, 4- або 5-імідазолільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, сч карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або і) (Св-С10)-арил-(С1-Св)-алкілом;1-, 3-, 4- або 5-піразолільним залишком або 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл-(С1-С;)-алкільним залишком, причому (Сі-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному ю зо заміщеним (С4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 1-, 3-, 4- або 5-піразолільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С4-Св)-алкілом, со галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, о карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або М зв «Св-Сіо)-арил-(С1-Св)-алкілом; ї-1-, 2,- 3,- 4- або 5-піролільним залишком або 1-, 2,- 3,- 4- або 5-піроліл-(С4-Св)-алкільним залишком, причому (Сі-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С1-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 1-, 2,- 3,- 4- або 5-піролільний залишок може бути незаміщеним або від одного до чотирьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, «Галогеном, нітро, аміно, моно-(С.4-Св)-алкіламіно, ді-«С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (Сі-Св)-алкокси, бензилокси, пт»)с карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або ;» (Св-Ст0)-арил-(С-С6)-алкілом;1-, 3- або 5-(1.2.4|-триазолільним залишком або 1-, 3- або 5-(1.2.4І1-триазоліл-(С4і-Св)-алкільним залишком,причому (С1-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному-І заміщеним воднем, (С1-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 1-, 3- або 5-(11.2.4|-триазолільний залишок може бути незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним (С.1-Св)-алкілом, 1 галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, о карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним во фтором (Сі-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Сев-С.іо)-арилом або со (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; сп 1-, 4- або 5-(11.2.3|Ї-триазолільним залишком або 1-, 4- або 5-11.2.3|-триазоліл-(С--Св)-алкільним залишком, причому (С1-С;)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.--Св)-алкілом, галогеном або оксо (0), і 1-, 4-, або 5-(11.2.3|-триазолільний залишок може бути ов незаміщеним або одно- або дворазове однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси,Ф) карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С1-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним ка фтором (С--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом;во 1- або 5-(/1НІ-тетразолільним залишком або 1- або 5-|1Н|-тетразоліл-(С1і-Св)-алкільним залишком, причому (Сі-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.і-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 1- або 5-/1Н|-тетразолільний залишок може бути незаміщеним або заміщеним воднем, (С.--Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С.4-Св)-алкіламіно, ді-«(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С1-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом,65 (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом або (Сев-С10)-арил-(С1-Св)-алкілом;2- або 5-(2НІ|-тетразолільним залишком або 2- або 5-(2Н|-тетразоліл-(С1-Св)-алкільним залишком, причому (Сі-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.і-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 2- або 5-(2НІ|-тетразолільний залишок може бути незаміщеним або заміщеним воднем, (С.--Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С.4-Св)-алкіламіно, ді-«(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С1-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом або (Сев-С10)-арил-(С1-Св)-алкілом; 2-, 4- або 6-(1.3.5Ї-триазинільним залишком або 2-, 4- або 6-(11.3.5|-триазиніл-(С4-Св)-алкільним залишком, 7/0 причому (С1-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 4- або 6-(11.3.5-триазинільний залишок може бути незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С1-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним у75 Фтором (Сі-Св)-алклом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Сев-С.іо)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 2-, 4- або 5-оксазолільним залишком або 2-, 4- або 5-оксазоліл-(С1-Св)-алкільним залишком, причому (Сі-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.--Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 2-, 4- або 5-оксазолільний залишок може бути 2о незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; сч 3-, 4- або 5-ізоксазолільним залишком або 3-, 4- або 5-ізоксазоліл-(Сі-Св)-алкільним залишком, причому (Сі-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному і) заміщеним (С4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (-0), і 3-, 4- або 5-ізоксазолільний залишок може бути незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, ю зо карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (Сі-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом або 0 (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; о 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індолільним залишком або 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл-(С.--С);)-алкільним залишком, причому (С4-С/)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або о по-різному заміщеним (С--Сев)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індолільний ї- залишок може бути незаміщеним або від одного до шести разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С.4-Св)-алкіламіно, ді-«(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (Сі-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом « або (Св-С10)-арил-(С1-Св)-алкілом. в с З. Акридинові похідні за п. 1 або 2, які відрізняються тим, що К, Ку, Ко, Кз, Х, 27, Р, ОО, п та т мають вищевказані значення, і К. означає феніл, який є незаміщеним або заміщеним однією - п'ятьма однаковими або ;» різними (С1-Св)-алкоксигрупами, причому суміжні атоми кисню також можуть бути зв'язані через (С4-С2)-алкіленові групи.4. Акридинові похідні за одним з пп. з 1 по З, які відрізняються тим, що К, К/, Ко, Кз, Р, О, Х, 7, п та т -І мають вищевказані значення, і Ку означає З3,5-диметоксифеніл.5. Акридинові похідні за одним з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що Ку. має вищевказані значення, 1 К, Ку, Ко та Куз відповідно означають атом водню, 7 означає атом кисню, і Х означає атом азоту, Р та 0 о відповідно означають два атоми водню (отже, -СН»о-), т дорівнює нулю, і п означає ціле число 2.6. Акридинові похідні за одним з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що К, К., Ко, Кз відповідно бо означають атом водню, 72 означає атом кисню, і Х означає атом азоту, Р та О відповідно означають два атоми сп водню (отже, -СН»е-), т дорівнює нулеві, і п означає ціле число 2, і К; означає З,5-диметоксифеніл.7. Акридинові похідні за одним з пп. 1-6 для застосування як лікарських засобів.8. Застосування акридинових похідних за одним з пп. 1-6 для одержання лікарського засобу для лікування в Від пухлин у ссавців.9. Спосіб одержання акридинових похідних за одним з пп. 1-6, які відрізняються тим, що акридинкарбонову Ф) кислоту загальної формули (ІІ), де К, Ку, Ко, Кз мають вищевказані значення, 7 означає атом кисню або сірки, і ка У означає відщеплювану групу, таку як галоген, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, в оптимальному варіанті - метокси та етокси, -О-тозил, -О-мезил або імідазоліл, 60 б5Й У оч о і К, 2 ся щі 6) ЇЇ ю со «в) . ів) с й . и? -І 1 («в) о 50 Й І С | | г; ( ») Ф) іме) ШІ 60 перетворюють за допомогою аміну загальної формули (ІІ), де Ку, Х, Р, ОО), т та п мають вищевказані значення, у разі необхідності - з застосуванням розріджувачів або допоміжних речовин з утворенням потрібних акридинових похідних.10. Спосіб лікування пухлин у ссавців, який відрізняється тим, що принаймні одну акридинову похідну за одним з пп. 1-6 вводять ссавцеві в ефективній для лікування пухлин дозі. 65 11. Лікарський засіб, який відрізняється тим, що як активний компонент містить принаймні одну акридинову похідну за одним з пп. 1-6, відповідно - разом з традиційними фармацевтично прийнятними допоміжними,додатковими речовинами та носіями. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М З, 15.03.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о ІС) с «в) ІС) і - -с . и? -І 1 («в) о 50 сл Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10035927A DE10035927A1 (de) | 2000-07-21 | 2000-07-21 | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| PCT/EP2001/008263 WO2002008194A1 (de) | 2000-07-21 | 2001-07-18 | Acridin-derivate und deren verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75085C2 true UA75085C2 (en) | 2006-03-15 |
Family
ID=7649979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003021451A UA75085C2 (en) | 2000-07-21 | 2001-07-18 | Heteroaryl derivatives and use thereof as pharmaceutical preparations |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6706722B2 (uk) |
| EP (1) | EP1301485B1 (uk) |
| JP (1) | JP2004504382A (uk) |
| KR (1) | KR20030022296A (uk) |
| CN (1) | CN1296359C (uk) |
| AR (1) | AR033383A1 (uk) |
| AT (1) | ATE365717T1 (uk) |
| AU (2) | AU8967501A (uk) |
| BG (1) | BG107507A (uk) |
| BR (1) | BR0112591A (uk) |
| CA (1) | CA2353360A1 (uk) |
| CY (1) | CY1106890T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ2003427A3 (uk) |
| DE (2) | DE10035927A1 (uk) |
| DK (1) | DK1301485T3 (uk) |
| ES (1) | ES2291349T3 (uk) |
| HK (1) | HK1057549A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0303729A3 (uk) |
| IL (1) | IL153476A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA02012564A (uk) |
| NO (1) | NO324939B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ524155A (uk) |
| PL (1) | PL358808A1 (uk) |
| PT (1) | PT1301485E (uk) |
| RU (1) | RU2267488C2 (uk) |
| SK (1) | SK1932003A3 (uk) |
| UA (1) | UA75085C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002008194A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200210411B (uk) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10035928A1 (de) * | 2000-07-21 | 2002-03-07 | Asta Medica Ag | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE10037310A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| AU2003246571B2 (en) * | 2002-06-29 | 2008-06-26 | Zentaris Gmbh | Arylcarbonylpiperazines and heteroarylcarbonylpiperazines and the use thereof for treating benign and malignant tumour diseases |
| WO2004007470A1 (de) * | 2002-07-17 | 2004-01-22 | Zentaris Gmbh | Neue anthracen-derivate und deren verwendung als arzneimittel |
| US7125461B2 (en) * | 2003-05-07 | 2006-10-24 | L & L Products, Inc. | Activatable material for sealing, baffling or reinforcing and method of forming same |
| AR044586A1 (es) * | 2003-06-04 | 2005-09-21 | Aventis Pharma Sa | Productos aril - heteroaromaticos, composiciones que los contienen y su utilizacion |
| FR2855825B1 (fr) * | 2003-06-04 | 2008-08-22 | Aventis Pharma Sa | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation |
| US7249415B2 (en) * | 2003-06-26 | 2007-07-31 | Zephyros, Inc. | Method of forming members for sealing or baffling |
| DE10331500A1 (de) * | 2003-07-11 | 2005-02-24 | Zentaris Gmbh | Neue Acridin-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| JP2008528573A (ja) * | 2005-01-27 | 2008-07-31 | アルマ マテル ストゥディオルム−ウニヴェルシタ ディ ボローニャ | アルツハイマー病の処置に有用な有機化合物、それらの使用及び調製の方法 |
| US20070299093A1 (en) * | 2005-01-27 | 2007-12-27 | Alma Mater Studiorum-Universitá Di Bologna | Organic Compounds Useful for the Treatment of Alzheimer's Disease, Their Use and Method of Preparation |
| CA2678577A1 (en) * | 2007-02-26 | 2008-09-04 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| JP5451611B2 (ja) * | 2007-07-26 | 2014-03-26 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１のサイクリックインヒビター |
| AR069207A1 (es) * | 2007-11-07 | 2010-01-06 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1 |
| WO2009075835A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-06-18 | Vitae Pharmaceutical, Inc | CYCLIC UREA INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1 |
| TW200934490A (en) * | 2008-01-07 | 2009-08-16 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| EP2252601B1 (en) * | 2008-01-24 | 2012-12-19 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| JP5734666B2 (ja) * | 2008-02-11 | 2015-06-17 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の１，３−オキサアゼパン−２−オン及び１，３−ジアゼパン−２−オン阻害剤 |
| JP5730021B2 (ja) * | 2008-02-15 | 2015-06-03 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤としてのシクロアルキルラクタム誘導体 |
| CA2718264A1 (en) * | 2008-03-18 | 2009-09-24 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 |
| JP5451752B2 (ja) * | 2008-05-01 | 2014-03-26 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター |
| CA2723034A1 (en) | 2008-05-01 | 2009-11-05 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| BRPI0911764A2 (pt) | 2008-05-01 | 2015-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | inibidores cíclicos de 11beta-hidroxiesteroide desigrogenase 1 |
| WO2009134392A1 (en) | 2008-05-01 | 2009-11-05 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| CA2729998A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| PE20110566A1 (es) | 2008-07-25 | 2011-09-02 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores ciclicos de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 |
| CA2744946A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| TW201039034A (en) * | 2009-04-27 | 2010-11-01 | Chunghwa Picture Tubes Ltd | Pixel structure and the method of forming the same |
| GEP20156309B (en) * | 2009-04-30 | 2015-07-10 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| US8680093B2 (en) | 2009-04-30 | 2014-03-25 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| EP2440537A1 (en) | 2009-06-11 | 2012-04-18 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure |
| US8883778B2 (en) | 2009-07-01 | 2014-11-11 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| EP2582698B1 (en) | 2010-06-16 | 2016-09-14 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use |
| EP2585444B1 (en) | 2010-06-25 | 2014-10-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders |
| CN103179960A (zh) | 2010-11-02 | 2013-06-26 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 治疗代谢疾病的药物组合 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2538388B1 (fr) | 1982-12-24 | 1985-06-21 | Pharmuka Lab | Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments |
| US5030631A (en) * | 1989-11-27 | 1991-07-09 | Schering Corporation | Tricylclic arylsulfonamides |
| EP0850222B1 (en) * | 1996-06-29 | 2003-05-28 | Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives and process for the preparation thereof |
| US5861395A (en) | 1996-09-13 | 1999-01-19 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl proteins transferase |
| FR2753706B1 (fr) | 1996-09-20 | 1998-10-30 | Nouvelles amines cycliques n-substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| DE19743435A1 (de) | 1997-10-01 | 1999-04-08 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
| IL141724A0 (en) | 1998-08-28 | 2002-03-10 | Scios Inc | INHIBITORS OF P38-α KINASE |
| WO2000051614A1 (en) | 1999-03-03 | 2000-09-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferases |
-
2000
- 2000-07-21 DE DE10035927A patent/DE10035927A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-07-18 AT AT01969410T patent/ATE365717T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 KR KR10-2003-7000878A patent/KR20030022296A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 AU AU8967501A patent/AU8967501A/xx active Pending
- 2001-07-18 BR BR0112591-5A patent/BR0112591A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 JP JP2002514101A patent/JP2004504382A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-18 EP EP01969410A patent/EP1301485B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 CN CNB018131379A patent/CN1296359C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 RU RU2003105283/04A patent/RU2267488C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 CZ CZ2003427A patent/CZ2003427A3/cs unknown
- 2001-07-18 AU AU2001289675A patent/AU2001289675B2/en not_active Ceased
- 2001-07-18 UA UA2003021451A patent/UA75085C2/uk unknown
- 2001-07-18 ES ES01969410T patent/ES2291349T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 MX MXPA02012564A patent/MXPA02012564A/es active IP Right Grant
- 2001-07-18 SK SK193-2003A patent/SK1932003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 DE DE50112669T patent/DE50112669D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 WO PCT/EP2001/008263 patent/WO2002008194A1/de active IP Right Grant
- 2001-07-18 PT PT01969410T patent/PT1301485E/pt unknown
- 2001-07-18 IL IL15347601A patent/IL153476A0/xx unknown
- 2001-07-18 DK DK01969410T patent/DK1301485T3/da active
- 2001-07-18 PL PL01358808A patent/PL358808A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 NZ NZ524155A patent/NZ524155A/en unknown
- 2001-07-18 HU HU0303729A patent/HUP0303729A3/hu unknown
- 2001-07-20 CA CA002353360A patent/CA2353360A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-20 US US09/910,142 patent/US6706722B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 AR ARP010103480A patent/AR033383A1/es unknown
-
2002
- 2002-12-23 ZA ZA200210411A patent/ZA200210411B/xx unknown
-
2003
- 2003-01-20 NO NO20030301A patent/NO324939B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-01-30 BG BG107507A patent/BG107507A/bg unknown
-
2004
- 2004-01-15 HK HK04100290A patent/HK1057549A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-09-26 CY CY20071101236T patent/CY1106890T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA75085C2 (en) | Heteroaryl derivatives and use thereof as pharmaceutical preparations | |
| RU2265602C2 (ru) | Производные хинолина, способ их получения и их применение, лекарственное средство и способ ингибирования пролиферации опухолевых клеток | |
| AU2001281989B2 (en) | Novel heteroaryl derivatives and use thereof as anti-tumour agents | |
| UA125892C2 (uk) | Інгібітор кінази aurora а для застосування в лікуванні нейробластоми | |
| EP1939195A1 (de) | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| EP2184073A1 (en) | Therapeutic agent for cancer with resistance to protease inhibitor | |
| FI67077C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt verksamma aralkylamider av aminosyror | |
| JP2005537258A (ja) | 新規アントラセン誘導体及び医薬品としてのその使用 | |
| US2951010A (en) | Substituted carbanilide compositions for treating coccidiosis | |
| KR20130120635A (ko) | 정족수 감지 억제 활성 및 항균 활성을 갖는 항균용 조성물 | |
| US11952378B1 (en) | Pyrrolo[2,3-c]isoquinoline-1,2-dione compounds as CK2 inhibitors | |
| Rewcastle et al. | Potential antitumor agents. 42. Structure-activity relationships for acridine-substituted dimethyl phosphoramidate derivatives of 9-anilinoacridine | |
| CN114907288B (zh) | 硝基苯类化合物在制备铜绿假单胞菌群体感应抑制剂中的应用 | |
| RU2808533C1 (ru) | Применение цитотоксических средств на основе замещенных 1-амино-1,6-диоксо-2-циано-1-этокси-6-R1-4-[((3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олатов калия в терапии меланомы легких | |
| WO2021092893A1 (zh) | 二芳醚类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| US3794727A (en) | Method of controlling coccidiosis by the use of a nitroimidazolylthiadiazolinone | |
| JP5237884B2 (ja) | 抗がん剤 | |
| JPS5951535B2 (ja) | ２−アミノ−５−メチルピリ ジン−３−スルホンアミド、およびそれを有効成分とする抗コクシジウム剤 | |
| DE10232525A1 (de) | Neue Anthracen-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| JPS6042381A (ja) | 新規なカルデノライド誘導体 |