BG107506A - Нови хетероарилови производни и тяхното използване като лекарствени средства - Google Patents

Нови хетероарилови производни и тяхното използване като лекарствени средства Download PDF

Info

Publication number
BG107506A
BG107506A BG107506A BG10750603A BG107506A BG 107506 A BG107506 A BG 107506A BG 107506 A BG107506 A BG 107506A BG 10750603 A BG10750603 A BG 10750603A BG 107506 A BG107506 A BG 107506A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
mono
radical
alkylamino
unsubstituted
Prior art date
Application number
BG107506A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Emig
Eckhard Gunther
Juergen Schmidt
Bernhard Kutscher
Bernd Nickel
Anita Storch
Original Assignee
Zentaris Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Gmbh filed Critical Zentaris Gmbh
Publication of BG107506A publication Critical patent/BG107506A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

Изобретението се отнася до нови пиридинови производни с формула@@в която заместителите имат значенията, посочени в описанието, до получаване на съединенията и до използването им като лекарствени средства, по-специално за лечение на тумори.

Description

Това изобретение се отнася до нови хетероарилови производни с общата формула 1, до тяхното получаване и до използването им като лекарствени средства, по-специално за лечение на тумори.
Техническа същност на изобретението
Съгласно един вариант на изобретението, се осигуряват нови пиридинови производни с формула 1
в която
R, Ri, R2, R3 могат да са свързани по избор с пиридиновите въглеродни атоми С2 до Сб, които са еднакви или различни и независимо един от друг означават водород, линеен или разклонен (CjС8)-алкил, (Сз-С7)-циклоалкил, линеен или разклонен (Ci-C8)алкилкарбонил, предимно ацетил, линеен или разклонен (Ci-C8)алкокси, халоген, арил-(С1-С8)-алкокси, предимно бензилокси или фенил етилокси, нитро, амино, моно-(С1-С4)-алкиламино, ди-(С1-С4)алкиламино, (С1-С8)-алкоксикарбониламино, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино-(С1-С8)-алкил, циано, линеен или разклонен циано-(С1Сб)-алкил, карбокси, (С1-С8)-алкоксикарбонил , (Сх-С4)-алкил заместен с един или няколко флуорни атоми, предимно трифлуорометил, карбокси-(С1-С8)-алкил или (С1-С8)-алкоксикарбонил-(С1-Сб)-алкил, (С2-Сб)-алкенил, предимно алил, (С2-С6)-алкинил, предимно етинил или пропаргил, линеен или разклонен циано-(С1-Сб)-алкил, предимно цианометил, арил, при което ариловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата халоген, линеен или разклонен (СхС8)-алкил, (Сз-С7)-циклоалкил, карбокси, линеен или разклонен (СхС8)-алкоксикарбонил, предимно трет-бутоксикарбонил, с трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен (С1-С8)-алкокси, предимно метокси или етокси, бензилокси, нитро, амино, моно-(Сх-С4)алкиламино, ди-(С1-С4)-алкиламино, циано, линеен или разклонен циано-(С1-Сб)-алкил, където допълнително R и Rx и/или R2 и R3 могат да образуват кондензиран ароматен 6-членен пръстен с пиридиновия пръстен, при което се образува хинолинов или акридинов пръстен, който от своя страна може да бъде заместен при кой да е пръстенен С атом с радикалите R, Rx, R2 и R3 с по-горе споменатите значения;
Z означава кислород или сяра, при което радикалът
заместен при пиридиновия хетероцикъл може да бъде свързан с С атомите С2-Сб на пиридиновия пръстен;
Р, Q независимо един от друг представляват кислород или съответно два водородни атома (т.е. -СН2-);
• · · · · 4 ···· · • · · · · · ···· ·· · · ·· · · · ·· · ·
X означава азот или C-R5, където R5 представлява водород или (С1-Сб)алкил;
n,m независимо един от друг означават цяло число между 0-3, при условие, че когато n=0, X означава CR5R6 група, където R5 и R6 независимо един от друг представляват водород или (С1-Сб)-алкил и че при азотния атом, съседен на C=Z-rpynaTa е заместен водороден атом или (СгСб)-алкилова група;
R4 означава линеен или разклонен (С1-С2о)-алкилов радикал, който може да бъде наситен или ненаситен с една до три двойни и/или тройни връзки, и който може да бъде незаместен или евентуално заместен при един и същ или различни С атоми с един, два или няколко арил, хетероарил, халоген, (С1-С6)-алкокси, амино, моно-(Сг С4)-алкиламино или ди-(С1-С4)-алкиламино; (С6-С14)-арилов радикал, (Сб-С14)-арил-(С1-С4)-алкилов радикал, или (С2-Сю)-хетероарилов или (С2-С1о)-хетероарил-(С1-С-4)-алкилов радикал, съдържащ един или няколко хетероатоми, избрани от групата N, 0 и S, при което (Ci-C4)алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-С6)-алкил, халоген или оксо (=0), и при което (Сб-С14)-ариловият или (С2-Сю)-хетероариловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата линеен или разклонен (С]-С8)-алкил, (Сз-С7)-циклоалкил, халоген, циано, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино, (СгСб)-алкокси, карбокси, (С1-С8)-алкоксикарбонил, линеен или разклонен (Ст-Сб)алкил заместен с един или няколко флуорни атоми, предимно трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен (СЦ-Сзфалкокси, предимно метокси или етокси, където съседни кислородни атоми могат също така да бъдат свързани чрез (С1-С2)-алкиленови групи, предимно чрез метиленова група, бензилокси, нитро, амино, моно-(С1-С4)алкиламино, ди-(СгС4)-алкиламино, арил, който от своя страна може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или • · ·· · · ·· · · ···· • · · ···· ·· · различни заместители от групата линеен или разклонен (С1-С8)-алкил, (Сз-С7)-циклоалкил, карбокси, линеен или разклонен (С1-С8)-алкоксикарбонил, с трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен (Ci-C8)алкокси, предимно метокси или етокси, бензилокси, нитро, амино, моно-(С1-С4)-алкиламино, ди-(Сх-С4)-алкиламино, циано, линеен или разклонен циано-(С1-С6)-алкил;
както и техни структурни изомери и стереоизомери, поспециално тавтомери, диастереоизомери и енантиомери и техните фармацевтично приемливи соли, по-специално киселиноприсъединителни соли;
Така например, съединенията с общата формула (1) съгласно изобретението, които имат един или повече хирални центрове и които се намират под формата на рацемати могат да се разделят чрез добре известни методи на техните оптични изомери, т.е. енантиомери или диастереоизомери. Разделянето може да се проведе чрез разделяне в колона върху хирални фази или чрез прекристализация от оптично активен разтворител или като се използва оптично активна киселина или база или чрез получаване с оптично активен реагент, като например, оптично активен алкохол, и следващо отстраняване на остатъка.
Освен това, пиридиновите производни с обща формула (1) съгласно изобретението могат да се превърнат в техните соли с неорганични или органични киселини, по-специално, за приложение във фармацията в техните физиологично поносими соли. Подходящи киселини за тази цел са, например, солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, млечна киселина, лимонена киселина, оцетна киселина, винена киселина, ябълчна киселина, ембонова киселина, малонова киселина, трифлуороцетна киселина или малеинова киселина.
• · · · · *· « ···· ·· · · · · ··· ·· · ·
Освен това, съединенията с формула (1) съгласно изобретението могат, ако съдържат достатъчно кисела група, като например карбокси група, да бъдат превърнати при необходимост в техните соли с неорганични или органични бази, по-специално, за приложение във фармацията, в техните физиологично поносими соли. Подходящи за тази цел бази са, например, натриев хидроксид, калиев хидроксид, калциев хидроксид, лизин, циклохексиламин, етаноламин, диетаноламин и триетаноламин.
Съгласно един предпочитан вариант се осигуряват, пиридинови производни с формула 1, в която R, Rl, R2, R3, X, Z, Р, Q, η и m имат по-горе дадените значения и
R4 означава линеен или разклонен (С1-С2о)-алкилов радикал, който може да бъде наситен или ненаситен с една до три двойни и/или тройни връзки, и който може да бъде незаместен или евентуално заместен при един и същ или различни С атоми с един, два или няколко арил, хетероарил, халоген, (СгС6)-алкокси, амино, моно-(С1С^-алкиламино или ди-(С1-С4)-алкиламино;
фенилов радикал или нафтилов радикал, всеки от които може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата линеен или разклонен (С1-С8)-алкил, (Сз-С?)-циклоалкил, халоген, циано, (С^Сб) алкоксикарбониламино, (С1_Сб) алкокси, карбокси, (С1-С8)-алкоксикарбонил, линеен или разклонен (С1-Сб)-алкил, заместен с един или няколко флуорни атоми, предимно трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен (Ci-Cs)алкокси, предимно метокси или етокси, където съседни кислородни атоми могат също така да бъдат свързани чрез (С]-С2)-алкиленови групи, предимно метиленова група, бензилокси, нитро, амино, моно(С1-С4)-алкиламино, ди-(С1-С4)-алкиламино, арил, който от своя страна може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата линеен или разклонен (С1-С8)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, карбокси, линеен или разклонен (С1-С8)-алкоксикарбонил, с трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен (С1-С8)-алкокси, предимно метокси или етокси, бензилокси, нитро, амино, моно-(С1-С4)-алкиламино, ди-(С1-С4)-алкиламино, циано, линеен или разклонен циано-(С1-Сб)-алкил;
2- , 4-, 5- или 6-пиримидинилов радикал, или 2-, 4-, 5- или 6пиримидинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, 5- или 6-пиримидиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-С6)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С!-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (С1-С6)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (С6-Сю)-арил или (Сб-Сю)-арил-(С]-Сб)-алкил;
3- , 4-, 5- или 6-пиридазинилов радикал, или 3-, 4-, 5- или 6пиридазинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С]-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 3-, 4-, 5- или 6-пиридазиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (СгСб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-С1о)-арил-(С1-С6)-алкил;
2-, 3-, 5- или 6-пиразинилов радикал, или 2-, 3-, 5- или 6пиразинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен
• ·» • · · «1 · · • · ·< • * · · · • ·
• · « • · . «7 . « · ♦ · · 4 · · • · · ·
с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 5- или 6-пиразиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-С6)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СрСб)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонил, (Ci-Сб)алкоксикарбониламино или (С]-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
3-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-цинолинилов радикал, или 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-цинолинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8цинолиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до петкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С|-Сб)-алкоксикарбониламино или (СгСб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (С6-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
“Чт-
2-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиназолинилов, или 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8хиназолинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиназолиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до петкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-С6)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-С6)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Ci-C6)алкоксикарбонил, (СгСб)-алкоксикарбониламино или (Ст-Сб)-алкил, ··*· ·· ·· · · ·« ·· • · · · · · · · · ♦ • ••••Λ.··»· · • · · ♦ · <8 · · i 9 ·
9 «· »· · · · · « · « който е моно- или многократно заместен е флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (С6-С1о)-арил-(С1-С6)-алкил;
2-, 3-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиноксалинилов радикал, или 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиноксалинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (Ci-C4)алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, или 8хиноксалиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до петкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-С6)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сх-С6)-алкиламино, ди-(Сх-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-Сб)-алкоксикарбонил, (Сх-Сб)-алкоксикарбониламино или (Сх-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-С10)-арил и (Сб-Схо)-арил-(Сх-Сб)-алкил;
1- , 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-фталазинилов радикал, или 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-фталазинил-(Сх-С4)-алкилов радикал, при което (Сх-С4)алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8фталазиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до петкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сх-Сб)-алкиламино, ди-(Сх-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-Сб)-алкоксикарбонил, (С]-Сб)-алкоксикарбониламино или (Сх-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-С10)-арил и (Сб-Схо)-арил-(Сх-Сб)-алкил;
2- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолилов радикал, или 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7 или 8-хинолил-(Сх-С4)-алкилов радикал, при което (Сх-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолиловият радикал може
•.: :.: : :9.: : ·.
···· · · · · · · · ·· · · · · ··· ·· ·· да бъде незаместен или моно- до шесткратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-С6)-алкил, предимно метил, особено 2-метил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (СгСб)-алкоксикарбонил, (СгСб)-алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (С6-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-С6)-алкил;
1- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолилов радикал, или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (Ci-C4)алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8изохинолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до шесткратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С]-Сб)-алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2- , 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринилов, или 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринил(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуриниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (Сх-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)арил-(С!-Сб)-алкил;
·.: :.: : :10.: : ·.
• · · · ·· · ···· ·· ·· ·· ··· · · ··
2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринилов, или 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринил(СрС^-алкилов радикал, при което (Сх-С^-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С]-С6)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуриниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (Сх-С6)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сх-Сб)алкиламино, ди-(Сх-С6)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-Сб)-алкоксикарбонил, (Сх-Сб)-алкоксикарбониламино или (Сх-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Схо)-арил и (Сб-Сю)арил-(Сз-Сб)-алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинилов радикал, или 1-, 2-, 3, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил-(Сх-С4)-алкилов радикал, при което (Сх-С6)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9акридиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до осемкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сх-Сб)-алкиламино, ди-(Сх-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)-алкокси, бензилокси, ч» карбокси, (Сх-Сб)-алкоксикарбонил, (Сх-Сб)-алкоксикарбониламино или (Сх-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-фенантридинилов радикал, или 1-,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-фенантридинил-(Сх-Сб)-алкилов радикал, при което (Сх-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (-0), и 1-, 2-, 3-, 4, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-фенантридиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до осемкратно заместен с еднакви или различни • ·· · · · ·· заместители от групата (С1-С6)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С]Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкокси, предимно бензилокси, карбокси, (Сх-Сб)алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (Сх-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (С6-Сю)-арил и (С6-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридилов радикал при което 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до четирикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С]-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-С6)-алкокси-карбониламино или (СгСб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридинил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 4-, 5- или 6пиридиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до четирикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-С6)-алкиламино, хидрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (СгСб^алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 3-, 4- или 5-тиенилов радикал, или 2-, 3-, 4- или 5-тиенил-(С1Сб)-алкилов радикал, при което (С]-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 4- или 5-тиениловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от
·.: :.: : :12.: : ·.
···· ·· · · · · · • · · · ·· ··· ·· ·· групата водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сх-Сб)алкиламино, ди-(Сх-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (Сх-Сб)-алкоксикарбониламино или (Сх-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен е флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)арил-(С1-С6)-алкил;
2- , 4-, или 5-тиазолилов радикал, или 2-, 4-, или 5-тиазолил-(СхСб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, или 5-тиазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-С6)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сх-С6)алкиламино, ди-(СгСб)-ал кил амино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-Сб)-алкоксикарбонил, (Сх-Сб)-алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)арил-(С1-Сб)-алкил;
3- , 4-, или 5-изотиазолилов радикал, или 3-, 4-, или 5изотиазолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият
- радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 3-, 4-, или 5-изотиазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-С6)-алкиламино, хидрокси, (СрСб)алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-Сб)-алкоксикарбонил, (СрСб)алкоксикарбониламино или (Сх-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)арил и (Сб-С1о)-арил-(С1-С6)-алкил
·.: :.: : :в.: : ·.
···· 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
2-, 4-, 5-, 6-, или 7-бензотиазолилов радикал, или 2-, 4-, 5-, 6-, или 7-бензотиазолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (СрСб)алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, 5-, 6-, или 7бензотиазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до четирикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С|-Сб)-алкокси-карбониламино или (Сх-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1-, 2-, 4-, или 5-имидазолилов радикал, или 1-, 2-, 4-, или 5имидазолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С]-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 2-, 4-, или 5-имидазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-С6)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1-, 3-, 4-, или 5-пиразолилов радикал, или 1-, 3-, 4- или 5пиразолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-С6)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 3-, 4- или 5-пиразол и довият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен е еднакви или различни заместители от групата водород, (С]-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино,
• · · · · · •· · ·< ····
: : :i4.: : *.
• · · · • · · · • · · · · · · ·· ··· ·· ··
моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СрСб)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонил, (С]-Сб)алкоксикарбониламино или (С]-С6)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, или 5-пиролилов радикал, или 1-, 2-, 3-, 4-, или 5пиролил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 2-, 3-, 4- или 5-пиролиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до четирикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-С6)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(СгСб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (СгСб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-С1о)-арил-(С]-Сб)-алкил;
1-, 3-, или 5-[1.2.4]-триазолилов радикал, или 1-, 3-, или 5-[1.2.4]триазолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил,
Чи»· халоген или оксо (=0), и 1-, 3-, или 5-[1 2.4]-триазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С)-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С|-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С|-Сб)-алкоксикарбонил, (Сг Сб)-алкоксикарбониламино или (С|-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (С6-Сю)арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1-, 4-, или 5-[1.2.3]-триазолилов радикал, или 1-, 4-, или 5-[1.2.3]триазолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият . · . · ·· ♦ · · · · · ·♦ ··· ···· ·· ·
·.: :.: : :15.: : ·.
. ·. · .· . ....
·. .. .· ... ·· ·· радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен е еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 4-, или 5-[1.2.3]-триазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С]-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Св)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (СгСб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-С1о)-арил-(С]-С6)-алкил;
1- или 5-[1Н]-тетразолилов радикал, или 1-, или 5-[1Н]тетразолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, или 5-[1Н]-тетразолиловият радикал може да бъде незаместен или заместен с водород, (С1-С6)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонил, (Сг Сб)-алкоксикарбониламино или (СгСб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2- или 5-[2Н]-тетразолилов радикал, или 2- или 5-[2Н]тетразолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2- или 5-[2Н]-тетразолиловият радикал може да бъде незаместен или заместен с водород, (С1-С6)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С|-Сб)~алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонил, (СдСб)-алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или • · 4 · 4 4 • 444
4 44 <
444 4 4I 6 « · 44
4444 44 44444 многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 4-, или 6-[1.3.5]-триазинилов радикал, или 2-, 4-, или 6-[1.3.5]триазинил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, или б-[1 3.5]-триазиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-С6)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (С]-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С]-С6)-алкил;
2- , 4-, или 5-оксазолилов радикал, или 2-, 4-, или 5-оксазолил-(Сг Сб)-алкилов радикал, при което (С1-С6)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С]-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, или 5-оксазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (С6-Сю)-арил и (Сб-Сю)арил-(С1-Сб)-алкил;
3- , 4-, или 5-изоксазолилов радикал, или 3-, 4-, или 5изоксазолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С]-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 3-, 4-, или 5-изоксазолиловият радикал може да бъде • ··· · · ·· · · ···· • · · ···· ·· ·
незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сц-Сб)алкокси, бензилокси, карбокси, (С]-Сб)-алкоксикарбонил, (Ci-Ce)алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолилов радикал, или 1-, 2-, 3-, 4-, 5,6- или 7-индолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (Ci-Сб)алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7индолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до шесткратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (С6-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
както и изомерите, по-специално тавтомерите, диастереоизомерите и енантиомерите и техните фармацевтично приемливи соли, по-специално киселиноприсъединителни соли.
Съгласно един друг вариант, се осигуряват пиридинови производни с формула (1) които се характеризират с това, че R, Rb R2, R3, X, Z, Р, Q, η и m имат по-горе дадените значения и R4 представлява фенил, който е незаместен или заместен с една до пет еднакви или различни (С1-Сб)-алкокси групи, където съседни кислородни атоми могат също така да бъдат свързани чрез (С]-С2)-алкиленови групи.
Съгласно един друг вариант, се осигуряват пиридинови производни с формула (1), които се характеризират с това, че R4 има • · · ···· · · · ··· ·· < q ·· · • · · · · · · δ · · · · • · · · · · · ···· по-горе дадените значения, R, Ri, R2, R3 съответно представляват водороден атом, Z представлява кислороден атом и X представлява азотен атом, Р и Q съответно представляват два водородни атоми (т.е. СН2-), m е нула и η означава цялото число 2.
Съгласно един друг вариант, се осигуряват пиридинови производни с формула (1), които се характеризират с това, че R, R], R2, R3, X, Z, Р, Q, η и m имат по-горе дадените значения и R4 представлява
3,5-диметоксифенил.
Съгласно един друг вариант, пиридинови производни с формула (1) които се характеризират с това, че R, Rb R2 и R3 съответно представляват водороден атом, Z представлява кислороден атом, X представлява азотен атом, Р и Q съответно представляват два водородни атоми (т.е. -СН2-), m е нула, η представлява цялото число 2 и R4 представлява 3,5-диметоксифенилов радикал.
Съгласно един друг вариант на изобретението, се осигурява метод за получаване на пиридинови производни съгласно една от претенциите 1 до 6, който се характеризира е това, че пиридинкарбоксилна киселина с общата формула (2)
формула 2 в която R, Rl, R2, R3 имат по-горе дадените значения, Ζ означава кислороден или серен атом и Υ представлява отцепваща се група като например халоген, хидрокси, (СгС6)-алкокси, предимно метокси или етокси, -О-тозил, -О-мезил или имидазолил, взаимодейства с амин с общата формула (3) •»9 9 9 9 • · • · · • · · · · · · · ··· ·· · · · ·· · · · · 9У · · · « • · « ·· · ···· (CH2)n ** R*4* hn A A
P^(CH2)m^Q формула 3 в която R4, P, Q, X, m и n имат значенията, дадени по-горе, като се използват, ако е необходимо, разредители и помощни средства, при което се получават желаните пиридинови производни.
Схема на синтез:
Съединенията с общата формула 1 могат да се получат съгласно схема 1 по-долу:
Схема 1
Изходните съединения (2) и (3) или се намират в търговската мрежа, или могат да се получат по известни методи. Изходните съединения (2) и (3) са ценни междинни съединения за получаване на пиридинови производни с формула (1) съгласно изобретението.
Евентуално използваните разтворители и помощни вещества, и необходимите реакционни параметри, като например реакционна
44 44·4 « · е· е е · ·· • 4 4 · а· · 4 4 44
9« 4444 • · · 4
* 4 4 4 4
444 «4 44 температура и реакционно време, са известни на специалиста в областта от професионалния му опит.
Пиридиновите производни с общата формула (1) съгласно изобретението са подходящи лекарствени средства, по-специално като противотуморни средства, за лечение на бозайници, по-специално на хора, но също така и на домашни животни като например коне, крави, кучета, котки, зайци, овце, птици и др.
Съгласно един друг вариант на изобретението, се осигурява метод за борба с тумори при бозайници., по-специално на хора, който се характеризира с това, че най-малко едно пиридиново производно с общата формула (1) се прилага към бозайник в количество, ефективно за лечение на тумори. Терапевтично ефективната доза от съответното за прилагане пиридиново производно съгласно изобретението зависи между другото от вида и стадия на развитие на туморното заболяване, от възрастта и пола на пациента, от начина на прилагане и продължителността на лечение. Прилагането може да се извърши орално, ректално, букално (например под езика), парентерално (например субкутанно, интрамускулно, интрадермално или интравенозно), локално или трансдермално.
Съгласно един друг вариант на изобретението, се осигуряват лекарствени средства за лечение на тумори, които се характеризират с това, че като активно вещество включват най-малко едно пиридиново производно съгласно коя да е от претенциите 1 до 5 или негова фармацевтично приемлива сол, евентуално заедно с фармацевтично приемливи помощни средства, допълнителни вещества и носители. При това става въпрос за твърди, полутвърди, течни или аерозолни препарати. Подходящи твърди препарати са например, капсули, прахове, гранули, таблетки. Подходящи полутвърди препарати са например, мехлеми, кремове, гелове, унгвенти, суспензии, емулсии на масло във вода и на вода в масло. Подходящи течни препарати са ···· ·· · ···· • · ·· ·· · · · · · ·· например, стерилни течни препарати за парентерално приложение, които са изотонични с кръвта на пациента
Изобретението се илюстрира по-подробно с дадения по-долу пример, без да се ограничава от примера.
Пример за изпълнение на изобретението
1-(3,5-диметоксифенил)-4-(4-пиридил-карбонил)пиперазин g (45.8 mmol) пиридин-4-карбоксилна киселина се суспендират при разбъркване в 150 ml DMF. При разбъркване, към тази смес се добавят 6.93 g (68.5 mmol) N-метилморфолин и след това разтвор на
35.6 g (68.5 mmol) Ру-ВОР (1-бензотриазолил-трипиролидинофосфониев хексафлуорофосфат) и 10.18 g (45.8 mmol) 1-(3,5диметоксифенил)пиперазин в 60 ml DMF. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 12 h, DMF се отдестилира при понижено налягане и остатъкът се пречиства върху колона със силикагел (Kieselgel 60, Merck AG, Darmstadt) като за подвижна фаза се използва дихлорометан/метанол/25% амоняк (90:10:1 об/об/об).
Добив: 12.34 g (82.3% от теор. стойност)
Т.т.: 94-96° С.
1. Антипролиферативно действие при различни туморни клетъчни линии
Веществото D-43411 се изследва при установени туморни клетъчни линии за антипролиферативно действие. Използваният анализ определя клетъчната дехидрогеназна активност и позволява определяне на клетъчната виталност и индиректно на броя на клетките. Използваните клетъчни линии са клетъчна линия на човешки цервикален карцином KB/HeLa (ATCC CCL17), на мишата лимфоцитна левкемия L1210 (ATCC CCL-219), линията на човешки аденокарцином на гърдата MCF7 (ATCC НТВ22) и линията на овариален
• · · · • • • · • · • • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
• • 9 •
• • • • · • • · 9 9
• · • • • 9 • 9 9 9
• · • · • · 9 9 9 • 9 9 9
аденокарцином SKOV-3 (ATCC HTB77). Те представляват добре характеризирани установени клетъчни линии, които са получени от АТСС и са взети като култура.
Представените в Таблица I резултати показват силно антипролиферативно действие на D43411 върху клетъчните линии SKOV-3, L1210 и HeLa/KB. Поради особеността на клетъчната линия MCF7 бавно да нараства, действието на D-43411 е оценено като незначително в опитния период от 48 часа (18% инхибиране при 3.16 pg/ml; поради това и показанието >3.16).
Таблица 1 Цитотоксичност при туморни клетъчни линии in vitro (стойностите са определени от 5 концентрации на веществото)
ХТТ-проба IC50 [pg/ml]
D- номер структурна ф-ла MG SKOV-3 L1210 KB/HeLa MCF7
D-43411 ,СН3 0 А °γθ н 429 <0.0003 <0.0003 <0.0003 >3.16
2. Метод
ХТТ-тест за клетъчна дехидрогеназна активност
Адхерентно растящите туморни клетъчни линии HeLa/KB, SKOV-3 и MCF7, както и растящите в суспензия L1210 линии на левкемия се инкубират в инкубатор при стандартни условия при 37°С, 5% СО2 и 95% влага на въздуха. През 1-вия ден на опита адхерентните • · · · • · · · · · · · • · · · · · • · · · · О Д • · · · · • · · · · · •« · · · · · клетки се отделят с трипсин/EDTA • · и се пелетират чрез центрофугиране. След това клетъчната утайка се ресуспендира в културална среда RPMI със съответния брой клетки и се прехвърля в ямково микротитърно плато. След това платата се инкубират през нощта. Изпитваните вещества се приготвят като изходни разтвори в DMSO и през 2-рия ден на опита се разреждат с културална среда до съответната концентрация. След това веществата в културална среда се прибавят към клетките и се инкубира 45 часа. За контрола служат клетки, които не са обработени с вещества за изпитване.
За ХТТ анализа се разтварят 1 mg/ml ХТТ (натриев 3’-[1(фениламинокарбонил)-3,4-тетразолий]-бис(4-метокси-6-нитро)бензенсулфонова киселина) в среда RPMI-1640 без фенолово червено. Допълнително се приготвя разтвор от 0.383 mg/ml PMS (N-метил дибензопиразин метилсулфат) в солеви фосфатен буфер (PBS). На 4-ия ден върху платата с клетки, които междувременно са инкубирани 45 часа се отпипетирват 75 μΙ/ямка смес ХТТ-PMS. За тази цел, непосредствено преди употреба се смесва разтвора на ХТТ с разтвора на PMS в съотношение 50:1 (об/об). След това платата с клетките се инкубират допълнително 3 часа и след това с фотометър се определя оптичната плътност (OD4901im).
Посредством определената OD49omn се изчислява процентното инхибиране спрямо контролата. Антипролиферативното действие се оценява посредством регресионен анализ.
Пример 1
Таблетки, съдържащи 50 mg активно вещество
състав:
1. активно вещество 50,0 mg
2. млечна захар 98,0 mg
3. царевично нишесте 50,0 ms
• · · · ♦ ♦ ·· · ·· ···· • · · · · · · ·· · ·.: :.: :24: . : : ·.
- -- 4.поливинилпиролидон · · · · · · 15,0 mg
5. магнезиев стеарат 2,0 mg
общо 215,0 mg
Получаване:
1), 2) и 3) се смесват и се гранулират с воден разтвор на 4). Към изсушения гранулат се добавя 5). От тази смес се пресоват таблетки.
Пример II
Капсули, съдържащи 50 mg активно вещество
състав:
1. активно вещество 50,0 mg
2. царевично нишесте (изсушено) 58,0 mg
3. млечна захар, пулверизирана 50,0 mg
5. магнезиев стеарат 2,0 mg
общо 160,0 mg
Получаване:
1. се стрива с 3. Тази стрита смес се добавя към смес от 2. и 4 при интензивно смесване. Тази прахообразна смес се пълни на машина за пълнене на капсули в твърди желатинови капсули 3-ти размер.

Claims (11)

1. Пиридинови производни с общата формула 1 в която
R, Ri, R2, R3 могат да са свързани по избор с пиридиновите въглеродни атоми С2 до Сб, които са еднакви или различни и независимо един от друг означават водород, линеен или разклонен (Ср С8)-алкил, (Сз-С7)-циклоалкил, линеен или разклонен (СрС8)алкилкарбонил, предимно ацетил, линеен или разклонен (СрС8)алкокси, халоген, арил-(СрС8)-алкокси, предимно бензилокси или фенилетилокси, нитро, амино, моно-(СрС4)-алкиламино, ди-(СрС4)алкиламино, (СрС8)-алкоксикарбониламино, (СрСб)-алкоксикарбониламино-(С1-С8)-алкил, циано, линеен или разклонен циано-(Ср Сб)-алкил, карбокси, (СгС8)-алкоксикарбонил , (С|-С4)-алкил заместен с един или няколко флуорни атоми, предимно трифлуорометил, карбокси-(С1-С8)-алкил или (С|-С8)-алкоксикарбонил-(С1-Сб)-алкил, (С2-Сб)-алкенил, предимно алил, (С?-Сб)-алкинил, предимно етинил или пропаргил, линеен или разклонен циано-(СрСб)-алкил, предимно цианометил, арил, при което ариловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата халоген, линеен или разклонен (Ср С8)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, карбокси. линеен или разклонен (Ср ···· ·♦ ·· · ·· ···· ··· · · · · · · ·
·.: :20: е; ; *е ···· · ♦ · ··«· ·· ·· ·· ··· ·· ·«
С8)-алкоксикарбонил, предимно тренбутоксикарбонил, с трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен (С1-С8)-алкокси, предимно метокси или етокси, бензилокси, нитро, амино, моно-(С1-С4)алкиламино, ди-(С1-С4)-алкиламино, циано, линеен или разклонен циано-(С1-Сб)-алкил, където допълнително R и R] и/или R2 и R3 могат да образуват кондензиран ароматен б-членен пръстен с пиридиновия пръстен, при което се образува хинолинов или акридинов пръстен, който от своя страна може да бъде заместен при кой да е пръстенен С атом с радикалите R, Rb R2 и R3 с по-горе споменатите значения;
Z означава кислород или сяра, при което радикалът (CH2)m заместен при пиридиновия хетероцикъл, може да бъде свързан с С атомите С2-Сб на пиридиновия пръстен;
P,Q означават независимо един от друг кислород или съответно два водородни атома (т.е.-СН2-);
X означава азот или C-R5, където Rs означава водород или С].б алкил;
n,m независимо един от друг означават цяло число между 0 и 3, при условието, че когато η означава 0, X е CRiR6 група, при което R5 и R6 независимо един от друг означават водород или Ci_6 алкил и че при азотния атом, съседен на C=Z-rpynaTa е заместен водороден атом или Сив алкилова група;
R4 означава линеен или разклонен (С1-С20)-алкилов радикал, който може да бъде наситен или ненаситен с една до три двойни и/или тройни връзки, и който може да бъде незаместен или евентуално заместен при един и същ или различни С атоми с един, два или няколко арил, хетероарил, халоген, (С1-С6)-алкокси, амино, моно-(Сг С^-алкиламино или ди-(С1-С4)-алкиламино; (Сб-С]4)-арилов радикал, (Сб-С14)-арил-(С1-С4)-алкилов радикал, или (С2-Сю)-хетероарилов или (С2-С1о)-хетероарил-(С1-С-4)-алкилов радикал, съдържащ един или няколко хетероатоми, избрани от групата N, О и S, при което (С1-С4)алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0), и при което (Сб-С14)-ариловият или (С2-Сю)-хетероариловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата линеен или разклонен (СгС8)-алкил, (Сз-С7)-циклоалкил, халоген, циано, (С1-С6)-алкоксикарбониламино, (С1-Сб)-алкокси, карбокси, (С1-С8)-алкоксикарбонил, линеен или разклонен (СрСб)алкил заместен с един или няколко флуорни атоми, предимно трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен (С1-С8)-алкокси, предимно метокси или етокси, където съседни кислородни атоми могат също така да бъдат свързани чрез (С1-С2)-алкиленови групи, предимно чрез метиленова група, бензилокси, нитро, амино, моно-(С1-С4)алкиламино, ди-(С1-С4)-алкиламино, арил, който от своя страна може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата линеен или разклонен (С1-С8)-алкил, (Сз-С7)-циклоалкил, карбокси, линеен или разклонен (Ci-C8)алкоксикарбонил, с трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен (С1-С8)-алкокси, предимно метокси или етокси, бензилокси, нитро, амино, моно-(С1-С4)-алкиламино, ди-(С1-С4)-алкиламино, циано, линеен или разклонен циано-(С]-С6)-алкил;
както и техни структурни изомери и стереоизомери, поспециално тавтомери, диастереоизомери и енантиомери и техните фармацевтично приемливи соли, по-специално киселиноприсъединителни соли.
···· ·· ·· · ·· ···· • · · ···· · ·ф • · · · »28 · · ·· ···· ·· · · · ·Z • · · · ·· ··· ·· · ·
2. Пиридинови производни с формула 1 съгласно претенция 1, където R, Ri, R2, R3, Р, Q, X, Ζ, η и m имат значенията, дадени в претенция 1 и
R4 означава линеен или разклонен Ci_2o алкилов радикал, който може да бъде наситен или ненаситен с една до три двойни и/или тройни връзки, и който може да бъде незаместен или евентуално заместен при един и същ или различни С атоми с един, два или няколко арил, хетероарил, халоген, Сфб алкокси, амино, МОНО-С1.4 алкиламино или ДИ-С1.4 алкиламино;
фенилов пръстен или нафтилов пръстен, всеки от които може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата линеен или разклонен Ci_8 алкил, С3.7 циклоалкил, халоген, циано, Ci_6 алкоксикарбониламино, Ci_6 алкокси, карбокси, Ci-8 алкоксикарбонил, линеен или разклонен Сфб алкил заместен с един или няколко флуорни атоми, предимно трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен Ci_s алкокси, предимно метокси или етокси, бензилокси, нитро, амино, моно-См алкиламино, ди-См алкиламино, арил, който от своя страна може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата линеен или разклонен Ομ8 алкил, С3.7 циклоалкил, карбокси, линеен или разклонен Ci_g алкоксикарбонил, с трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен Сфз алкокси, предимно метокси или етокси, бензилокси, нитро, амино, moho-Ci.4 алкиламино, ДИ-С1.4 алкиламино, циано, линеен или разклонен цианоС1-6 алкил;
2-, 4-, 5- или 6-пиримидинилов радикал, или 2-, 4-, 5- или 6пиримидинил-С1.4 алкилов радикал, където См алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Ci_6 алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, 5- или 6-пиримидиниловият радикал може да бъде • · · · · · • · · · • · · ···· ·· · • · · · ·29 · · · · • · ··· · · ·· · φ ···· ·· · ···· •· ·· ·· ··· ·· ·· незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, С|.6 алкил, халоген, нитро, амино, MOHO-Ci-6 алкиламино, ди-Сх.б алкиламино, хидрокси, См алкокси, бензилокси, карбокси, См алкоксикарбонил, Сх.б алкоксикарбониламино или Сх.б алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, С6-ю арил или Сб-ю арилСх.6 алкил;
3-, 4-, 5- или 6-пиридазинилов радикал, или 3-, 4-, 5- или 6пиридазинил-С1.4 алкилов радикал, където См алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата См алкил, халоген или оксо (=0), и 3-, 4-, 5- или 6-пиридазиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, См алкил, халоген, нитро, амино, moho-Ci-6 алкиламино, ди-См алкиламино, хидрокси, См алкокси, бензилокси, карбокси, Сх.б алкоксикарбонил, Сх.б алкоксикарбониламино или Сх.б алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, С6-ю арил или Сб-ιο арилСм алкил;
2-, 3-, 5- или 6-пиразинилов радикал, или 2-, 3-, 5- или 6пиразинил-С1_4 алкилов радикал, където См алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата См алкил, халоген или оксо (=0), и
2-, 3-, 5- или 6-пиразиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci_6 алкил, халоген, нитро, амино, моно-См алкиламино, ди-С^б алкиламино, хидрокси, См алкокси, бензилокси, карбокси, С1-6 алкоксикарбонил, С]_б алкокси-карбониламино или Сх.б алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ιο арил или С6-ю арил-См алкил;
3-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-цинолинилов радикал, или 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-цинолинил-С1.4 алкилов радикал, където С]_4 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата С]_6 алкил, халоген или оксо (=0), и 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-цинолиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до петкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci_6 алкил, халоген, нитро, амино, М0Н0-С1.6 алкиламино, ди-См алкиламино, хидрокси, См алкокси, бензилокси, карбокси, См алкоксикарбонил, См алкоксикарбониламино или См алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арилС1-6 алкил
2-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиназолинилов, или 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8хиназолинил-С1.4 алкилов радикал, където См алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci-б алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиназолиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до петкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci_6 алкил, халоген, нитро, амино, моно-См алкиламино, ди-Срб алкиламино, хидрокси, См алкокси, бензилокси, карбокси, С]_б алкоксикарбонил, С1-6 алкоксикарбониламино или См алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-См алкил
2-, 3-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиноксалинилов радикал, или 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиноксалинил-См алкилов радикал, където Cj.4 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата С^б алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиноксалиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до петкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, См алкил, халоген, нитро, ···· ·· · · амино, MOHO-Ci.6 алкиламино, ди-См алкиламино, хидрокси, Ci_6 алкокси, бензилокси, карбокси, С|_6 алкоксикарбонил, Сьв алкоксикарбониламино или С]_6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, С6-ю арил или Сб-ю арилС1-6 алкил
1- , 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-фталазинилов радикал, или 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-фталазинил-С1.4 алкилов радикал, където С1.4 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата С^б алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-фталазиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до петкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, См алкил, халоген, нитро, амино, MOHO-Ci-6 алкиламино, ди-С^б алкиламино, хидрокси, Ci_6 алкокси, бензилокси, карбокси, С']_6 алкоксикарбонил, См алкоксикарбониламино или Срб алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-щ арил или Сб-ю арилС1-6 алкил;
2- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолилов радикал, или 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7 или 8-хинолил-С1_4 алкилов радикал, където См алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата См алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до шесткратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, См алкил, предимно метил, особено 2-метил, халоген, нитро, амино, моно-См алкиламино, ди-С^б алкиламино, хидрокси, С]_б алкокси, бензилокси, карбокси, Ci_6 алкоксикарбонил, Ci_6 алкоксикарбониламино или Ci_6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-См алкил
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолилов радикал, или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил-См алкилов радикал, където С1.4 алкиловият ··· · · · · · · ф : :.: :^2: , : : · • · · · ·· · ··.: ·· ·· ·· · · · · · ·« радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата См алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до шесткратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, См алкил, халоген, нитро, амино, М0Н0-С1.6 алкиламино, ди-См алкиламино, хидрокси, Сьб алкокси, бензилокси, карбокси, См алкоксикарбонил, Ci-б алкоксикарбониламино или Ci_6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ιο арил или Сб-ю арилС1_6 алкил;
2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринилов, или 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринилCi-4 алкилов радикал, където См алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата См алкил, халоген или оксо (=0), и
2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуриниловият пръстен може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, См алкил, халоген, нитро, амино, моно-См алкиламино, ди-См алкиламино, хидрокси, См алкокси, бензилокси, карбокси, Ci.6 алкоксикарбонил, См алкокси-карбониламино или См алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ιο арил или Сб-ιο арил-См алкил;
2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринилов, или 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринилCi-4 алкилов радикал, където См алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата С]_б алкил, халоген или оксо (=0), и
2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуриниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, или Ci_6 алкил, халоген, нитро, амино, моно-См алкиламино, ди-С^б алкиламино, хидрокси, См алкокси, бензилокси, карбокси, Ci.6 алкоксикарбонил, См алкокси-карбониламино или См
• · 9 · * ф Ф · Ф Ф Ф ф • · · Ф : :зз; • ф ф ф ф • ф ф • · · · • ф ф • ф · · • · · · • · · · · • · · ·
алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или С6-ю арил-Сь6 алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинилов радикал, или 1-, 2-, 3, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил-С|.4 алкилов радикал, при което Сфб алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата С1_6 алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9акридиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до осемкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci-6 алкил, халоген, нитро, амино, моно-Сфб алкиламино, диС1_б алкиламино, хидрокси, С].б алкокси, бензилокси, карбокси, Ci_6 алкоксикарбонил, С^б алкоксикарбониламино или С].б алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб_1о арил или Сб-io арил-Сфб алкил;
1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-фенантридинилов радикал, или 1-,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-фенантридинил-Сьб алкилов радикал, където Ci-6 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моноили многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Сфб алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6, 7-, 8- или 9-фенантридиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до осемкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата Ci_6 алкил, халоген, нитро, амино, моно-С^б алкиламино, диС1-6 алкиламино, хидрокси, С|_б алкокси, (Сб-С]о)-арил-(С]-Сб)-алкокси, предимно бензилокси, карбокси, С|_б алкокси-карбонил, Спб алкоксикарбониламино или Сьб алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арилС1-6 алкил;
2- , 3-, 4-, 5- или 6-пиридилов радикал, при което 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до четирикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci-6 алкил, халоген, нитро, амино. моно-Сфв алкиламино, ди
Ci-6 алкиламино, хидрокси, Ci.6 алкокси, бензилокси, карбокси, Cj.6 алкоксикарбонил, Сф.б алкоксикарбониламино или Сф.б алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-1о арил или Сб-ιο арил-Сьб алкил;
2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридинил-С].б алкилов радикал, където Ci_6 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата С1_6 алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до четирикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Сф.б алкил, халоген, нитро, амино, moho-Cj.6 алкиламино, ди-Срб алкиламино, хидрокси, Ci-6 алкокси, бензилокси, карбокси, Сьб алкоксикарбонил, Ci.6 алкоксикарбониламино или С|_б алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ιο арил или Сб-ю арил-Сьб алкил;
2-, 3-, 4- или 5-тиенилов радикал, или 2-, 3-, 4- или 5-тиенил- Ci-6 алкилов радикал, където Ci-б алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Ci_6 алкил, халоген или оксо (=0), и
2-, 3-, 4- или 5-тиениловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci-б алкил, халоген, нитро, амино, моно-Сф-б алкиламино, ди-Сьб алкиламино, хидрокси, Ci_6 алкокси, бензилокси, карбокси, Сьб алкоксикарбонил, С]_6 алкоксикарбониламино или Ci_6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-Сьб алкил;
2-, 4-, или 5-тиазолилов радикал, или 2-, 4-, или 5-тиазолил Сцб алкилов радикал, където Cj_6 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата С|.6 алкил, халоген или оксо (=0), и
2-, 4-, или 5-тиазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- • ··· ·· ·· · · · ···· ··· ···· ·· « ··· · · з · · · ···· ·· · · · * · • · · · ·· ··· · » ·· или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ομ6 алкил, халоген, нитро, амино, моно-Сфб алкиламино, ди-Снв алкиламино, хидрокси, Ομβ алкокси, бензилокси, карбокси, С1_б алкоксикарбонил, С|.6 алкоксикарбониламино или Сне алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Ce-io арил-Снб алкил;
3-, 4-, или 5-изотиазолилов радикал, или 3-, 4-, или 5изотиазолил-Снб алкилов радикал, където Сне алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата С].б алкил, халоген или оксо (=0), и 3-, 4-, или 5-изотиазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci_6 алкил, халоген, нитро, амино, MOHO-Ci-6 алкиламино, ди-Сьб алкиламино, хидрокси, Ci_6 алкокси, бензилокси, карбокси, Съб алкоксикарбонил, Ci-β алкоксикарбониламино или Сне алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, С6-ю арил или Сб-ю арилС1-6 алкил;
2-, 4-, 5-, 6-, или 7-бензотиазолилов радикал, или 2-, 4-, 5-, 6-, или 7-бензотиазолил-С1_б алкилов радикал, където Ci_6 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата С|_б алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, 5-, 6-, или 7-бензотиазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до четирикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci_6 алкил, халоген, нитро, амино, MOHO-Ci-6 алкиламино, ди-С].б алкиламино, хидрокси, С^б алкокси, бензилокси, карбокси, Сьб алкоксикарбонил, С^б алкоксикарбониламино или Сьб алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, С6-ю арил или Сб-ю арилС1-6 алкил;
1-, 2-, 4-, или 5-имидазолилов радикал, или 1-,
4-, или 5имидазолил-Сд.б алкилов радикал, където Сьб алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата С|_6 алкил, халоген или оксо (=0), и
1-, 2-, 4-, или 5-имидазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci_6 алкил, халоген, нитро, амино, моно-С^б алкиламино, ди-С^б алкиламино, хидрокси, ϋμ6 алкокси, бензилокси, карбокси, Ci_6 алкоксикарбонил, Cj.6 алкоксикарбониламино или С^б алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, С6-ю арил или С6-ю арил-Съв алкил;
1-, 3-, 4-, или 5-пиразолилов радикал, или 1-, 3-, 4- или 5пиразолил-С1_б алкилов радикал, където СЦ.б алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата С|.6 алкил, халоген или оксо (=0), и
1-, 3-, 4- или 5-пиразолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci_6 алкил, халоген, нитро, амино, моно-Срб алкиламино, ди-С1.6 алкиламино, хидрокси, Ci.6 алкокси, бензилокси, карбокси, Сьб алкоксикарбонил, С].б алкоксикарбониламино или Ci_6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или С6.ю арил-Срб алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, или 5-пиролилов радикал, или 1-, 2-, 3-, 4-, или 5пиролил-Сьб алкилов радикал, където Сι_6 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата С]_б алкил, халоген или оксо (=0), и
1-, 2-, 3-, 4- или 5-пиролиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до четирикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Cj_6 алкил, халоген, нитро, амино, моно-С^б алкиламино, ди-С1.6 алкиламино, хидрокси, С].6 алкокси, бензилокси, карбокси, Ci.6 алкоксикарбонил, Сгб алкокси-карбониламино или Ci.6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-С^б алкил;
1-, 3-, или 5-[1.2.4]-триазолилов радикал, или 1-, 3-, или 5-[1.2.4]триазолил-Сх-б алкилов радикал, където Сьб алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Съб алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 3-, или 5-[1,2.4]-триазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата С|_б алкил, халоген, нитро, амино, моно-С^б алкиламино, ди-С^б алкиламино, хидрокси. С].6 алкокси, бензилокси, карбокси, С1-6 алкоксикарбонил, Сне алкокси-карбониламино или Сьб алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, С6-ю арил или Сб-ю арил-Съб алкил;
1-, 4-, или 5-[1.2.3]-триазолилов радикал, или 1-, 4-, или 5-[1.2.3]триазолил-С1-б алкилов радикал, където С].б алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата С|.6 алкил, халоген или оксо (=0), и
1-, 4-, или 5-[1.2.3]-триазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, С].6 алкил, халоген, нитро, амино, моно-Съб алкиламино, ди-Сьб алкиламино, хидрокси, Ci.6 алкокси, бензилокси, карбокси, С1.6 алкоксикарбонил, Ci.6 алкоксикарбониламино или Ci_6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или С6.ю арил-Сьб алкил;
1- или 5-[1Н]-тетразолилов радикал, или 1-, или 5-[1Н]тетразолил-С1_б алкилов радикал, където Cj_6 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата С]_6 алкил, халоген или оксо (=0), и
1-, или 5-[1Н]-тетразолиловият радикал може да бъде незаместен или заместен с водород, Ci_6 алкил, халоген, нитро, амино, моно-С^б алкиламино, ди-С1.6 алкиламино, хидрокси, Ci.6 алкокси, бензилокси, ······ ·· * ·«····
• · • · · • • · • • • •
·· ·· · · ··· · · ·· карбокси, Cj.6 алкоксикарбонил, С(.б алкокси-карбониламино или Сьв алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или С6-ю арил-С[.б алкил;
2- или 5-[2Н]-тетразолилов радикал, или 2- или 5-[2Н]тетразолил-Сьб алкилов радикал, където С]_6 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Сьб алкил, халоген или оксо (=0), и
2- или 5-[2Н]-тетразолиловият радикал може да бъде незаместен или заместен с водород, или Сьб алкил, халоген, нитро, амино, моно-С^б алкиламино, ди-С^б алкил ами но, хидрокси, Ci-б алкокси, бензилокси, карбокси, Сьб алкоксикарбонил, С].б алкоксикарбониламино или Сьб алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-С1.6 алкил;
2-, 4-, или 6-[1.3.5]-триазинилов радикал, или 2-, 4-, или 6-(1.3.5]триазинил-Ci- е алкилов радикал, където С]_6 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, С|.б алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, или 6-(1.3.5]-триазиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, С|_б алкил, халоген, нитро, амино, MOHO-Ci-6 алкиламино, ди-С1.б алкиламино, хидрокси, Сьв алкокси, бензилокси, карбокси, С].6 алкоксикарбонил, ϋμ6 алкоксикарбониламино или С]-б алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арилС1-6 алкил;
2-, 4-, или 5-оксазолилов радикал, или 2-, 4-, или 5-оксазолил-С1-б алкилов радикал, където С|.6 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Ct_6 алкил, халоген или оксо (=0), и
2-, 4-, или 5-оксазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от
• · · · · · • · · • · · · · · • · · · • · · · : : з'(: • · · • · · · · • · · · • · · ·
групата водород, Ci.6 алкил, халоген, нитро, амино, моно-Сьб алкиламино, ди-Сх-б алкиламино, хидрокси, Ci.6 алкокси, бензилокси, карбокси, Ci-б алкоксикарбонил, Сьб алкокси-карбониламино или Сцб алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или С6-ю арил-С1.6 алкил;
3-, 4-, или 5-изоксазолилов радикал, или 3-, 4-, или 5изоксазолил-Сьб алкилов радикал, където Ci.6 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Сьб алкил, халоген или оксо (=0), и 3-, 4-, или 5-изоксазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Сьб алкил, халоген, нитро, амино, MOHO-Ci-6 алкиламино, ди-Сцб алкиламино, хидрокси, Сьб алкокси, бензилокси, карбокси, С].6 алкоксикарбонил, Сьб алкоксикарбониламино или С].б алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, С6-ю арил или Сб-ιο арилС1-6 алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолилов радикал, или 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил-С1.б алкилов радикал, където Ci-б алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Сцб алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до шесткратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Сфб алкил, халоген, нитро, амино, MOHO-Ci-6 алкиламино, ди-С].б алкиламино, хидрокси, Срв алкокси, бензилокси, карбокси, Сьб алкоксикарбонил, Ci-б алкоксикарбониламино или Сьб алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, С6-ю арил или Сб-ιο арилС1-6 алкил.
3. Пиридинови производни съгласно претенция 1 или 2, където R, Ri, R2, R3, Р, Q, X, Ζ, η и Π1 имат по-горе дадените значения, и R4 ···· ·· ·· · · · ···· ··· · · · · ·· · • · · · · · 4·'^ · · « · ···· ♦· · · · · · • · · · ·· ··· ·« ·· означава фенил, който е незаместен или заместен с една до пет еднакви или различни Сцб алкокси групи, където съседни кислородни атоми могат да бъдат свързани също така и чрез С|.2 алкиленови групи.
4. Пиридинови производни съгласно една от претенции 1 до 3, където R, Ri, R2, R3, Р, Q, X, Ζ, η и m имат по-горе дадените значения и R4 означава 3,5-диметоксифенил.
5. Пиридинови производни съгласно една от предходните претенции, където R4 има по-горе дадените значения, R, Rb R2, R3 означават поотделно водород, Z означава кислороден атом, X означава азотен атом, Р и Q означават поотделно два водородни атома (т.е. -
Q СН2-), m е нула, и η означава 2.
6. Пиридиново производно съгласно една от претенциите 1 до 5, където R, Ri, R2, R3 означават поотделно водороден атом, Z означава кислороден атом, X означава азотен атом, Р и Q означават поотделно два водородни атома (т.е. -СН2-), m е нула, η означава цялото число 2, и R4 означава 3,5-диметоксифенилов радикал.
7. Пиридинови производни съгласно една от претенциите 1 до 6 за използване като лекарствено средство.
8. Използване на пиридинови производни съгласно една от w претенциите от 1 до 6 за получаване на лекарствено средство за лечение на тумори при бозайници.
9. Метод за получаване на пиридинови производни съгласно една от претенциите 1 до 6, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на пиридинкарбоксилна киселина с формула (2) γ
в която R, Rl, R2, R3 имат по-горе дадените значения, Z означава кислороден или серен атом, и Y означава отцепваща се група като халоген, хидрокси, Срб алкокси, предимно метокси и етокси, -О-тозил, -О-мезил, или имидазолил, с амин с формула (3) формула 3 в която R4, X, Р, Q, m и η имат по-горе дадените значения, евентуално при използване на разредители и помощни вещества, при което се получава желаното пиридиново производно.
10. . Използване на най-малко едно пиридиново производно съгласно една от претенциите 1 до 6 в доза ефективна за лечение на тумори при бозайници
11. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че включва като активно вещество най-малко едно пиридиново производно съгласно една от претенциите 1 до 6, евентуално заедно с обичайни фармацевтично поносими помощни и допълнителни средства и носители.
BG107506A 2000-07-21 2003-01-30 Нови хетероарилови производни и тяхното използване като лекарствени средства BG107506A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10035908A DE10035908A1 (de) 2000-07-21 2000-07-21 Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2001/008262 WO2002008190A2 (de) 2000-07-21 2001-07-18 Neue heteroaryl-derivate und deren verwendung als antitumormittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107506A true BG107506A (bg) 2003-09-30

Family

ID=7649970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107506A BG107506A (bg) 2000-07-21 2003-01-30 Нови хетероарилови производни и тяхното използване като лекарствени средства

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6638935B2 (bg)
EP (1) EP1305289A2 (bg)
JP (1) JP2004516243A (bg)
KR (1) KR20030015894A (bg)
CN (1) CN1447796A (bg)
AR (1) AR032467A1 (bg)
AU (2) AU8198901A (bg)
BG (1) BG107506A (bg)
BR (1) BR0112711A (bg)
CA (1) CA2353353A1 (bg)
DE (1) DE10035908A1 (bg)
HU (1) HUP0300743A2 (bg)
IL (1) IL153931A0 (bg)
MX (1) MXPA03000596A (bg)
NO (1) NO20030302L (bg)
NZ (1) NZ524156A (bg)
PL (1) PL361354A1 (bg)
RU (1) RU2003105238A (bg)
SK (1) SK1942003A3 (bg)
WO (1) WO2002008190A2 (bg)
ZA (1) ZA200300545B (bg)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040014744A1 (en) * 2002-04-05 2004-01-22 Fortuna Haviv Substituted pyridines having antiangiogenic activity
MXPA04012959A (es) * 2002-06-29 2005-05-16 Zentaris Gmbh Arilcarbonilpiperacinas y heteroarilcarbonilpiperacinas y su uso para tratamiento de enfermedades de tumor benigno y maligno.
WO2004078732A1 (fr) * 2003-01-28 2004-09-16 Aventis Pharma S.A. Produits n-aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
FR2855825B1 (fr) * 2003-06-04 2008-08-22 Aventis Pharma Sa Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
AR044586A1 (es) * 2003-06-04 2005-09-21 Aventis Pharma Sa Productos aril - heteroaromaticos, composiciones que los contienen y su utilizacion
US7592466B2 (en) 2003-10-09 2009-09-22 Abbott Laboratories Ureas having antiangiogenic activity
FR2871157A1 (fr) * 2004-06-04 2005-12-09 Aventis Pharma Sa Produits biaryl aromatiques, compositions les contenant et utilisation
EP1645556A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylpiperazine-benzoylamide derivatives useful as pharmaceutical agents
JP2010518014A (ja) * 2007-01-31 2010-05-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤として有用な２−アミノピリジン誘導体
US8835426B2 (en) * 2007-02-26 2014-09-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2183228B1 (en) * 2007-07-26 2014-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC INHIBITORS OF 11ß -HYDROXYSTERIOD DEHYDROGENASE 1
TW200924762A (en) 2007-11-02 2009-06-16 Vertex Pharma Kinase inhibitors
AR069207A1 (es) * 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
CA2708303A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) * 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5490020B2 (ja) 2008-01-24 2014-05-14 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状カルバゼート及びセミカルバジドインヒビター
WO2009102428A2 (en) * 2008-02-11 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 1,3-OXAZEPAN-2-ONE AND 1,3-DIAZEPAN-2-ONE INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
WO2009102460A2 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US20110105504A1 (en) * 2008-03-18 2011-05-05 Vitae Pharmaceuticals ,Inc. Inhibitors Of 11beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1
EP2291370B1 (en) 2008-05-01 2013-11-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5301563B2 (ja) 2008-05-01 2013-09-25 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
EP2291373B1 (en) * 2008-05-01 2013-09-11 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2723039A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
MX2011000837A (es) 2008-07-23 2011-04-05 Vertex Pharma Inhibidores de pirazolpiridina cinasa triciclica.
JP2011529062A (ja) 2008-07-23 2011-12-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤
NZ590495A (en) 2008-07-25 2012-10-26 Vitae Pharmaceuticals Inc Dihydropyridin-phenyl-3-oxazinan-2-ones as inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW201016691A (en) 2008-07-25 2010-05-01 Boehringer Ingelheim Int Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
AU2009279611A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridine kinase inhibitors
CA2744946A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW201039034A (en) * 2009-04-27 2010-11-01 Chunghwa Picture Tubes Ltd Pixel structure and the method of forming the same
KR20120061771A (ko) * 2009-04-30 2012-06-13 비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1의 고리형 억제제
UA109255C2 (ru) 2009-04-30 2015-08-10 Берінгер Інгельхайм Інтернешнл Гмбх Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1
CA2760705A1 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridines
WO2011011123A1 (en) 2009-06-11 2011-01-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
EP2448928B1 (en) 2009-07-01 2014-08-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2011094290A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrimidine kinase inhibitors
CN102869663A (zh) 2010-01-27 2013-01-09 沃泰克斯药物股份有限公司 吡唑并吡嗪激酶抑制剂
EP2528917B1 (en) 2010-01-27 2016-10-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridines useful for the treatment of autoimmune, inflammatory or (hyper)proliferative diseases
US8933072B2 (en) 2010-06-16 2015-01-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
JP5813106B2 (ja) 2010-06-25 2015-11-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝障害の処置のための１１−β−ＨＳＤ１のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン
CA2813671A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791501A (fr) * 1971-11-19 1973-05-17 Albert Ag Chem Werke Diamines cycliques n,n'-disubstituees et leur procede de preparation
JPS50151886A (bg) * 1974-05-29 1975-12-06
HU175075B (hu) * 1977-06-30 1980-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Sposob poluchenija piperazidov piridin-karbonovoj kisloty
EP0040793B1 (en) * 1980-05-22 1985-08-28 Masayuki Ishikawa Novel quinazoline-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof
US4937246A (en) * 1987-11-25 1990-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. PAF antagonist, 1,4-disubstituted piperazine compounds and production thereof
MX16687A (es) * 1988-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Compuestos de biarilo y procedimiento para su preparacion.
WO1995000497A1 (en) * 1993-06-18 1995-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
PL183865B1 (pl) * 1995-01-11 2002-07-31 Samjin Pharmaceutical Co Nowe pochodne piperazyny i środek farmaceutyczny
CA2214685C (en) * 1995-03-10 2008-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
PL325341A1 (en) * 1996-06-29 1998-07-20 Samjin Pharmaceutical Co Derivatives od piperazine and method of obtaining them
ES2125206B1 (es) * 1997-07-21 1999-11-16 Esteve Labor Dr Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
AU2793199A (en) * 1998-02-26 1999-09-15 Neurogen Corporation 2-(het-)aryl-4-(cyclic amino substituted) heteroaryl fused pyridine derivatives,their preparation and their use as (ant-)agonists for gaba (a) brain receptors
AU772477B2 (en) * 1998-08-28 2004-04-29 Scios Inc. Inhibitors of p38-alpha kinase
AU763030B2 (en) * 1999-03-03 2003-07-10 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives and process for the preparation thereof
US6469006B1 (en) * 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives
TR200201568T2 (tr) * 1999-12-16 2002-10-21 Schering Corporation İkame edilmiş imidazol nöropeptid Y Y5 reseptörü antagonistleri.

Also Published As

Publication number Publication date
AU8198901A (en) 2002-02-05
PL361354A1 (en) 2004-10-04
WO2002008190A3 (de) 2002-08-01
EP1305289A2 (de) 2003-05-02
WO2002008190A2 (de) 2002-01-31
BR0112711A (pt) 2003-05-20
CN1447796A (zh) 2003-10-08
NO20030302D0 (no) 2003-01-20
SK1942003A3 (en) 2003-12-02
AU2001281989B2 (en) 2005-05-12
KR20030015894A (ko) 2003-02-25
US20020111354A1 (en) 2002-08-15
HUP0300743A2 (hu) 2003-10-28
JP2004516243A (ja) 2004-06-03
US6638935B2 (en) 2003-10-28
NZ524156A (en) 2005-10-28
MXPA03000596A (es) 2003-05-14
IL153931A0 (en) 2003-07-31
DE10035908A1 (de) 2002-03-07
RU2003105238A (ru) 2004-08-10
ZA200300545B (en) 2003-02-12
NO20030302L (no) 2003-02-07
AR032467A1 (es) 2003-11-12
CA2353353A1 (en) 2002-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107506A (bg) Нови хетероарилови производни и тяхното използване като лекарствени средства
BG107507A (bg) Акридинови производни и тяхното използване като лекарствени средства
BG107508A (bg) Нови хетероарилови производни и тяхното използване като лекарствени средства
US7989453B2 (en) Indole derivatives and their use as medicament
CN113527195B (zh) 一类5-芳基烟酰胺类lsd1/hdac双靶点抑制剂、其制备方法及应用