ES2235254T3

ES2235254T3 - Preparaciones farmaceuticas que comprenden sales de acido hialuronico con anestesicos locales.

Info

Publication number: ES2235254T3
Application number: ES97943093T
Authority: ES
Inventors: Aurelio Romeo; Bruno Silvestrini; Gunter Kirschner
Original assignee: Fidia SpA
Current assignee: Fidia SpA
Priority date: 1996-10-17
Filing date: 1997-10-17
Publication date: 2005-07-01
Anticipated expiration: 2017-10-17
Also published as: TR199900860T2; DE69732049D1; AU4470097A; ATE285241T1; AU712927B2; DE69732049T2; WO1998017285A1; IT1287967B1; EP0956026A1; EP0956026B1; JP2001503042A; CA2268967C; HK1023518A1; ITPD960254A1; BR9713486A; JP4334620B2; US6224857B1; KR20000049281A; CA2268967A1

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNAS PREPARACIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN SALES DE ACIDO HIALURONICO Y UN ANESTESICO BASICO QUE CONTIENE GRUPOS ALIFATICOS Y/O AMINO, ESPECIALMENTE SALES CON BENZIDAMINA O BUPIVACAINA.

Description

Preparaciones farmacéuticas que comprenden sales de ácido hialurónico con anestésicos locales.

Sector al que pertenece la invención

La presente invención da a conocer un medicamento para administración tópica que comprende una sal estequiométricamente neutra de ácido hialurónico con benzidamina o bupivacaína, en el que 10-90% de los grupos carboxi del ácido hialurónico se salifican con la benzidamina o bupivacaína y los grupos carboxi restantes se salifican con un metal alcalino o alcalinotérreo, en el que el ácido hialurónico tiene un peso molecular en el rango de 50-350 kDa ó 500-730 kDa ó 750-1.200 kDa.

Sector al que pertenece la invención

La Patente Europea Nº 0197718B1, concedida el 15 de diciembre 1993, describe la utilización ventajosa del ácido hialurónico y las fracciones moleculares del mismo como vehículos para sustancias medicinales para uso tópico, y demuestra que las asociaciones del ácido hialurónico con medicamentos conocidos en varios sectores de la medicina dan mejores efectos que los mismos medicamentos administrados solos. Esa patente pone énfasis principalmente en un grado superior de biodisponibilidad al obtenido con las formulaciones farmacéuticas utilizadas en el pasado, y esta ventaja se observa especialmente en el sector oftálmico, en el que se ha observado una compatibilidad marcada con el epitelio córneo, con excelente tolerancia subsiguiente sin efectos de sensibilización, con la formación de películas homogéneas y estables que son perfectamente transparentes, tienen excelentes propiedades adhesivas y garantizan una biodisponibilidad prolongada del medicamento.

La patente citada anteriormente trata de la importancia de dicha biodisponibilidad mejorada en el sector veterinario con respecto a la administración de quimioterapéuticos. La patente lista también efectos mióticos, antiinflamatorios, cicatrizantes y antimicrobianos para uso oftálmico en los sectores de ambas medicinas veterinaria y humana.

Aunque la Patente Europea EP-A-197718 da a conocer sales de HA estequiométricamente neutras con compuestos farmacológicamente activos, incluyendo, entre una larga lista, anestésicos locales tales como la dibucaína, benzocaína y lidocaína, y da a conocer fracciones de peso molecular de HA comprendidas en los intervalos de la reivindicación 1, no describe ni sugiere las características específicas de la presente invención.

Doherty, M. M. y otros, Anaesth. Analg., 80, 740 (1995) da a conocer cantidades equimolares de HA y lidocaína, (página 741, columna derecha, líneas 31-35), en las que el HA tiene un peso molecular de 165 kD (página 741, columna derecha, línea 17). Por consiguiente, se concluye que el porcentaje de salificación es de 100%. Por consiguiente, este documento se refiere solamente a un compuesto muy específico que comprende 100% de salificación y una fracción particular de peso molecular de HA. Además, la preparación de HA-lidocaína no es apropiada para uso
tópico.

Hassan, H. G. y otros, Acta Anaesthesiol. Scand. 29, 384 (1985) da a conocer soluciones con un gran exceso de base sobre los grupos carboxilatos de HA y, por consiguiente, se salifica el HA a 100% mediante la base. Además, el peso molecular de HA es de un orden de magnitud superior a los rangos de la presente aplicación, y el HA con el peso molecular en este rango tiene una viscosidad intrínseca más alta que el HA con el peso molecular en el rango citado en la presente solicitud (comentado en D2, página 741, líneas 8-25). Por consiguiente, las soluciones de HA resultantes tienen una propiedad química muy diferente a las soluciones de la presente invención.

Descripción detallada de la invención

Actualmente, se ha descubierto que la utilización de anestésicos locales, y más precisamente anestésicos orgánicos básicos que contienen grupos amino, si se utilizan en forma de sus sales estequiométricamente neutras con ácido hialurónico, o sales estequiométricamente neutras de ácido hialurónico con anestésicos de este tipo, resultando de la salificación parcial del ácido hialurónico con dichas sustancias amínicas y de la salificación de los grupos carboxi restantes del ácido con bases inorgánicas que derivan de los metales alcalinos o alcalinotérreos, no solamente ofrece las ventajas de la biodisponibilidad mejorada y la excelente tolerabilidad, sino también induce a un incremento excepcional en el efecto anestésico. Este resultado es de gran importancia en el sector oftalinológico pero se puede utilizar también en otros sectores. Asimismo, constituye un efecto técnico específico sobre los beneficios publicados anteriormente en la patente citada anteriormente.

En el contexto de la presente invención, el término "ácido hialurónico" indica un ácido hialurónico purificado tal como aquéllos disponibles comercialmente o descritos en la literatura o en patentes, tales como aquéllos obtenidos mediante extracción a partir de animales o de fuentes de fermentación, o de origen biotecnológico, o fracciones moleculares de ácidos hialurónicos, igualmente purificados, tales como aquéllos descritos en la Patente Europea Nº 0138572 (describiendo productos comerciales conocidos como Hyalastine e Hyalectin) o ácidos hialurónicos con pesos moleculares más altos tales como la fracción conocida como Hyaloftil, descrita en la Patente Europea 0535200A1, u otros productos comercialmente disponibles. Además del ácido hialurónico descrito anteriormente, se pueden utilizar también sus ésteres parciales obtenidos de acuerdo con el procedimiento descrito en la Patente Europea 0216453B1.

Los anestésicos locales para la utilización en la preparación de sales con ácido hialurónico, de acuerdo con la presente invención, son esencialmente aquéllos publicados en la literatura y/o encontrados en el mercado o utilizados para propósitos clínicos, y que contienen grupos amino alifáticos y/o aromáticos (con entre 12 y 30 átomos de carbono) que se pueden salificar con un ácido. Aunque se conocen sales del ácido hialurónico con lidocaína, dibucaína y benzocaína, tal como se describe en la Patente Europea Nº 0197718B1 citada anteriormente, las sales del ácido hialurónico con el siguiente anestésico local de tipo amínico que se debe utilizar de acuerdo con la invención son nuevas y constituyen un objetivo particular de la invención: tetracaína, amilocaína, bucricaína, bupivacaína, sulfato de butacaína, butanilicaína, butoxicaína, carticaína, cloroprocaína, clibucaína, clormecaína, ciclometicaína, clorhidrato de dimetisoquina, diperodona, diclocaína, benzoato de etil p-piperidina acetilamina, etidocaína, hexilcaína, fenacaína, fomocaína, hidroxiprocaína, hidroxitetracaína, acetocaína, oxetazaína, oxibuprocaína, paretoxicaína, piperocaína, piridocaína, pirrocaína, pramoxina, prilocaína, procaína, propanocaína, propipocaína, propoxicaína, proximetacaína, ropivacaína, tolicaína, trimecaína, vadocaína y, especialmente, benzidamina, un medicamento caracterizado por sus propiedades antiinflamatorias y anestésicas locales.

Las sales del ácido hialurónico con un fuerte efecto anestésico de acuerdo con la presente invención son principalmente sales estequiométricamente neutras con las bases amínicas citadas anteriormente, es decir, las sales totales del polisacárido con las bases amínicas. En las sales parciales del polisacárido con dichas bases amínicas, el grado de salificación puede variar en un amplio rango, por ejemplo, entre 10% y 90%, preferentemente entre 20% y 80%, y especialmente entre 50% y 75%, con los grupos carboxi restantes del polisacárido que se salifican con uno de los iones de un metal alcalino o alcalinotérreo citados anteriormente.

Se representa un objetivo preferente de la invención mediante las sales totales y parciales, tal como se ha descrito anteriormente, de benzidamina con un ácido hialurónico. Se ha observado que las sales de este tipo no solamente presentan un efecto anestésico mucho más pronunciado y de más larga duración que la benzidamina o el clorhidrato de la misma, sino que también mejoran el efecto antiinflamatorio y, sorprendentemente, reducen la acción de irritación, extendiendo de este modo la diferencia entre las concentraciones o dosis activas e irritantes. De hecho, se conoce que, como agente anestésico o antiinflamatorio, la benzidamina presenta algunas desventajas, tales como la brevedad de su acción tópica, ya que el medicamento pasa rápidamente del sitio de aplicación al sistema, y el inicio de una acción irritante, que tiene lugar a dosis no lejanas de aquéllas requeridas para los efectos deseados.

Adicionalmente, se ha encontrado, de acuerdo con la invención, que la actividad de las sales del ácido hialurónico con los anestésicos puede variar dependiendo del peso molecular del ácido hialurónico. Para uno de los anestésicos preferentes, la benzidamina, se ha encontrado que el producto tiene las características más mejoradas cuando se salifica con una fracción de peso molecular bajo de ácido hialurónico. Para otro anestésico preferente, la bupivacaína, se ha encontrado que el producto tiene las características más mejoradas cuando se salifica con una fracción de peso molecular alto de ácido hialurónico. Se ha encontrado también que de los metales alcalinos y alcalinotérreos, las sales de sodio son las sales monovalentes preferentes, las sales de calcio son las sales bivalentes preferentes.

Se da a conocer que las nuevas sales de benzidamina de la presente invención, además de su aplicación ventajosa en oftalmología, como las otras bases anestésicas mencionadas anteriormente, han mostrado ser nuevos medicamentos en un sector de aplicación muy amplio, por ejemplo, en los procesos inflamatorios en la boca o en las vías aéreas tales como estomatitis de origen vario, tonsilitis o traqueítis, en mucositis causada por radio o quimioterapia, mediante intubación quirúrgica o diagnóstica, tal como broncoscopio, en desórdenes dentales y gingivales en general, incluyendo las molestias de dentición en los bebes, en rinitis, en procesos inflamatorios que afectan el canal auditivo, en conjuntivitis de origen vario, en condiciones proctológicas, en procesos traumáticos e inflamatorios degenerativos en las articulaciones, en vulvovaginitis y uretritis de varios tipos. Incluyendo aquéllos causados por la radio y quimioterapia, operaciones quirúrgicas, maniobras diagnósticas, partos y, en general, cualquier desorden inflamatorio de cualquier tipo.

Se puede demostrar el efecto técnico de las nuevas sales de ácido hialurónico, de acuerdo con la presente invención, mediante los siguientes resultados experimentales en relación a su acción anestésica superior comparada con la del componente anestésico utilizado solo (tablas 1-6) en la inflamación seca del ojo de un conejo. Las sales de benzidamina muestran también una reducción en la acción irritante de la sustancia (Tabla 7).

Ensayos biológicos A. Evaluación del efecto anestésico en la córnea de un conejo de sales de ácido hialurónico con anestésicos locales Métodos Anestesia córnea

Se ha evaluado la anestesia córnea mediante el método de Camougis y Tankman (Camougis y otros (1971), "Methods in Pharmacology", Vol. 1, A Schwartz Ed., Appleton-Century-Crofts, Nueva York, página 1) midiendo el reflejo del parpadeo en conejos. Se han instilado cincuenta ml de solución en el saco conjuntivo. Se ha medido el reflejo del parpadeo, ensayado con una cerda o pelusa, antes de la instilación y luego cada 5-10 minutos hasta una hora después del tratamiento. En cada tiempo de ensayo, se ha expresado el grado de la anestesia por medio de una puntuación de hasta 10 dada por el número de estimulaciones antes de la obtención del reflejo del parpadeo del ojo. A continuación, se ha cuantificado el efecto anestésico global para cada compuesto mediante el área bajo la curva (AUC) del grado de la anestesia en función del tiempo.

Resultados

Tal como indican los resultados en la tabla 1, las sales de hialuronato de lidocaína, bupivacaína y benzidamina presentan una actividad local superior a sus respectivas sales de clorhidrato. Como se puede observar, el efecto de incrementar la acción de las anestesias varía de acuerdo con el ión alcalino o alcalinotérreo; la presencia de calcio, a diferencia del sodio, favorece selectivamente la lidocaína en lugar de la bupivacaína o la benzidamina.

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TABLA 1

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1

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}{145mm} * Para las sales de hialuronato, se
muestran el % del principio activo y el del ión alcalino o
alcalinotérreo; \end{minipage} \cr 
 \begin{minipage}{145mm}  \NAK  En todos los casos, las dosis se
refieren al principio activo como una sal de clorhidrato;
\end{minipage} \cr   \begin{minipage}{145mm}  \textdollar 
Se calculan las mediciones AUC del efecto anestésico tomando el
valor del principio activo de referencia como 100.
\end{minipage} \cr}

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Se ha probado esta selectividad iónica para depender también del peso molecular del ácido hialurónico utilizado. Tal como se puede ver en la tabla 2, la selectividad iónica existe solamente en el ácido hialurónico de peso molecular bajo, específicamente en el rango del peso molecular de 50-350 kDa (derivados de FID 6020XX), y no en ácido hialurónico de peso molecular alto, en el rango del peso molecular de 500-730 kDa y de 750-1200 kDa (derivados de FID 61.20XX y FID 62.20XX, respectivamente).

TABLA 2

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2

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}{145mm} * Para las sales de hialuronato, se
muestran el % del principio activo y el del ión alcalino o
alcalinotérreo; \end{minipage} \cr 
 \begin{minipage}{145mm}  \NAK  En todos los casos, las dosis se
refieren al principio activo como una sal de clorhidrato;
\end{minipage} \cr   \begin{minipage}{145mm}  \textdollar 
Se calculan las mediciones AUC del efecto anestésico tomando el
valor del producto de referencia como 100.
\end{minipage} \cr}

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Adicionalmente, tal como se puede ver en la tabla 3, el grado de la actividad depende del peso molecular del ácido hialurónico utilizado.

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TABLA 3

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3

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}{145mm} * Para las sales de hialuronato, se
muestran el % del principio activo y el del ión alcalino o
alcalinotérreo; \end{minipage} \cr 
 \begin{minipage}{145mm}  \NAK  En todos los casos, las dosis se
refieren al principio activo como una sal de clorhidrato;
\end{minipage} \cr   \begin{minipage}{145mm}  \textdollar 
Se calculan las mediciones AUC del efecto anestésico tomando el
valor del producto de referencia como 100.
\end{minipage} \cr}

Entre las sales alcalinas monovalentes, se obtienen los derivados más activos mediante salificación con sodio, tal como se puede ver en la tabla 4, en la que se presentan los derivados de lidocaína con ácido hialurónico que tienen un peso molecular en un rango de entre 50 y 350 kDa.

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TABLA 4

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4

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}{145mm} * Para las sales de hialuronato, se
muestran el % del principio activo y el del ión alcalino;
\end{minipage} \cr   \begin{minipage}{145mm}  \NAK  En
todos los casos, las dosis se refieren al principio activo como una
sal de clorhidrato; \end{minipage} \cr 
 \begin{minipage}{145mm}  \textdollar  Se calculan las
mediciones AUC del efecto anestésico tomando el valor del producto
de referencia como 100.
\end{minipage} \cr}

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El grado de salificación influye en la actividad biológica de los derivados, tal como se puede ver en la tabla 5, en la que se presentan sales parciales con bupivacaína y sodio del ácido hialurónico que tienen un peso molecular en el rango de entre 500 y 730 kDa en comparación con el clorhidrato y la sal total; y en la tabla 6, en la que se presentan sales parciales con benzidamina y sodio del ácido hialurónico que tienen un peso molecular en el rango de entre 50 y 350 kDa en comparación con el clorhidrato.

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TABLA 5

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5

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}{145mm} * Para las sales de hialuronato, se
muestran el % del principio activo y el del ión alcalino;
\end{minipage} \cr   \begin{minipage}{145mm}  \NAK  En
todos los casos, se refieren las dosis al principio activo como una
sal de clorhidrato; \end{minipage} \cr 
 \begin{minipage}{145mm}  \textdollar  Se calculan las
mediciones AUC del efecto anestésico tomando el valor del producto
de referencia como 100.
\end{minipage} \cr}

TABLA 6

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6

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}{145mm} * Para las sales de hialuronato, se
muestran el % del principio activo y el del ión alcalino;
\end{minipage} \cr   \begin{minipage}{145mm}  \NAK  En
todos los casos, se refieren las dosis al principio activo como una
sal de clorhidrato; \end{minipage} \cr 
 \begin{minipage}{145mm}  \textdollar  Se calculan las
mediciones AUC del efecto anestésico tomando el valor del producto
de referencia como 100.
\end{minipage} \cr}

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B. Evaluación de la reducción del efecto irritante de las sales de benzidamina en pata de ratón Métodos Irritación

Se ha inyectado 0,1 ml de cada solución del ensayo (1%, en peso/volumen, en sal de ácido clorhídrico) en la pata posterior del ratón. Se ha medido el volumen de la pata con un pletismómetro antes de la inyección y luego 30-60-120-240-480 minutos después. Se han medido la edema y el efecto irritante consiguiente en base al incremento del volumen en la pata. Se expresa el efecto irritante mediante la suma del incremento del volumen a varios tiempos de medida.

Resultados

La sal de hialuronato probada para ser menos irritante que la sal del clorhidrato, tal como se indica mediante su efecto menor de formación de edema (tabla 7).

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TABLA 7

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7

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En el caso de FXD 60.2108, se indican el % del principio activo y el del ión Na.

Todas las dosis se refieren al principio activo como una sal del clorhidrato.

Métodos de preparación

Los tipos de ácido hialurónico y las anestesias básicas que se deben utilizar como productos de partida son ya conocidos y se pueden preparar mediante los procesos conocidos, tal como se describe a continuación. Se puede describir la invención mediante los siguientes ejemplos:

Ejemplo 1

Se solubiliza la sal sódica del ácido hialurónico (peso molecular de 50-350 kDa) en agua a una concentración de 16 mg/ml. Se rellena una columna con resina ácida Bio-Rad AG50W-X8, pretratada con HCl 1N, utilizando una columna de vidrio dotada de una camisa dentro de la cual existe un flujo de fluido a 4ºC; se cargan 5 ml de resina en forma ácida en la columna y se lavan con agua a un pH neutro. En este punto, se pasa la solución de la sal sódica de ácido hialurónico a través de la resina, y se recoge la solución resultante en un contenedor con un termostato ajustado a 4ºC.

Se regula el flujo en la columna mediante una bomba peristáltica adaptada a la salida de la columna. Una vez haya pasado toda la solución a través de la columna, se lava la resina con agua para minimizar cualquier pérdida de producto, y se añaden los productos de estos lavados a la solución de ácido hialurónico, obteniendo de este modo una solución final con una concentración de 11,8 mg/ml, expresada como ácido hialurónico.

Ejemplo 2

Se solubiliza la sal sódica del ácido hialurónico (peso molecular de 500-730 kDa) en agua a una concentración de 5,0mg/ml. Se rellena una columna con resina ácida Bio-Rad AG50W-X8, pretratada con HCl 1N, utilizando una columna de vidrio dotada de una camisa dentro de la cual fluye un fluido a una temperatura de 4ºC; se cargan 5 ml de resina en forma ácida en la columna y se lavan con agua hasta obtener un pH neutro. En este punto, se pasa la solución de la sal sódica del ácido hialurónico a través de la resina, y se recoge la solución resultante en un contenedor ajustado a una temperatura de 4ºC.

Se regula el fluido en la columna mediante una bomba peristáltica adaptada a la salida de la columna. Una vez haya pasado la solución a través de la columna, se lava la resina con agua para minimizar cualquier pérdida de producto, y se añade el producto de estos lavados a la solución de ácido hialurónico, obteniendo de este modo una solución final con una concentración de 3,78 mg/ml, expresada como ácido hialurónico.

Ejemplo 3

Se solubiliza la sal sódica del ácido hialurónico (peso molecular de 750-1200 kDa) en agua a una concentración de 3,0 mg/ml. Se rellena una columna con resina ácida Bio-Rad AG50W-X8, pretratada con HCl 1N, utilizando una columna de vidrio dotada de una camisa a través de la cual fluye un fluido a una temperatura de 4ºC; se cargan 5 ml de resina en su forma ácida en la columna y se lava con agua a un pH neutro. En este punto, se pasa la sal sódica del ácido hialurónico a través de la resina, y se recoge la solución resultante en un contenedor con un termostato ajustado a 4ºC.

Se regula el flujo a través de la columna mediante una bomba peristáltica adaptada a la salida de la columna. Una vez haya pasado la solución a través de la columna, se lava la resina con agua para minimizar cualquier pérdida de producto, luego se añade el producto de los lavados a la solución de ácido hialurónico, obteniendo de este modo una solución final con una concentración de 2,36 mg/ml, expresada como ácido hialurónico.

Ejemplo 4

En un matraz de 100 ml se ponen 80 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como se ha descrito en el ejemplo 1, a una concentración de 11,8 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se diluyen 0,77 gr de benzidamina base con 10 ml de tert-butanol y la solución se añade lentamente gota a gota a la solución de ácido hialurónico: se forma un precipitado blanco que desaparece en pocas horas. Se lava el contenedor utilizado para pesar la benzidamina con dos partes alícuotas de 5 ml de tert-butanol que se añaden luego a la solución de ácido hialurónico. Se considera la reacción de salificación completa cuando no hay más precipitado suspendido en la solución.

En este punto, se filtra la solución en un filtro Gooch 4, se subdivide en botes de vidrio amarillo y se seca por congelación. De este modo se obtiene la sal estequiométricamente neutra de ácido hialurónico con benzidamina.

Se puede preparar la benzidamina a utilizar como producto de partida tal como sigue: se solubilizan 3,0 gr de clorhidrato de benzidamina en agua a una concentración de 50mg/ml. Se añade una cantidad equimolar de NaOH 1N, más un 5% en exceso, para así obtener un pH de la solución acuosa de entre 10 y 11.

En estas condiciones se libera la benzidamina base y se separa del agua como un aceite. Se separa con éter etílico (dos particiones de 50 ml) para extraer completamente la base. Se combinan las fases de éter y se deshidratan con sulfato de sodio anhidro, luego se evaporan a sequedad y el residuo aceitoso se seca al vacío. Se ensaya el producto obtenido de este modo para su pureza en un TLC (eluyente: acetato de etilo / metanol 70:30; Rf = 0,14).

Ejemplo 5

En un matraz de 100 ml se ponen 80 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 1, a una concentración de 11,8 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se diluyen 0,58 gr de benzidamina base con 10 ml de tert-butanol y la solución se añade lentamente gota a gota a la solución de ácido hialurónico: se forma un precipitado blanco que desaparece en pocas horas. Se lava el contenedor utilizado para pesar la benzidamina con dos partes alícuotas de 5 ml de tert-butanol que se añaden luego a la solución de ácido hialurónico. Unas horas más tarde, cuando ya no hay más precipitado suspendido en la solución, se añaden 0,62 ml de NaOH 1N y se agitan durante otros 30 minutos.

En este punto, se filtra la solución a través de un filtro de Gooch G4, se subdivide en botes de vidrio amarillo y se seca por congelación. La sal neutra se salifica parcialmente (75%) con benzidamina y se salifica parcialmente (25%) con sodio.

Se puede preparar la benzidamina que se debe utilizar como producto de partida tal como se ha descrito en el ejemplo 4.

Ejemplo 6

En un matraz de 100 ml se ponen 80 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como se ha descrito en el ejemplo 1, a una concentración de 11,8 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se diluyen 0,39 gr de benzidamina base con 10 ml de tert-butanol y la solución se añade lentamente gota a gota a la solución de ácido hialurónico. Se forma un precipitado blanco que desaparece en pocas horas. Se lava el contenedor utilizado para pesar la benzidamina con dos partes alícuotas de 5 ml de tert-butanol que se añaden luego a la solución de ácido hialurónico. Unas horas más tarde, cuando no hay más precipitado suspendido presente en la solución, se añaden lentamente 1,25 ml de NaOH 1N y se agita la mezcla durante otros 30 minutos.

En este punto, se filtra la solución a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botes de vidrio amarillo y se seca por congelación. De este modo, se obtiene la sal neutra parcialmente salificada (50%) con benzidamina y parcialmente salificada (50%) con sodio.

Se puede preparar la benzidamina utilizada como producto de partida tal como se ha descrito en el ejemplo 4.

Ejemplo 7

En un matraz de 100 ml se ponen 80 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como se ha descrito en el ejemplo 1, a una concentración de 11,8 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se diluyen 0,39 gr de benzidamina base con 10 ml de tert-butanol y la solución se añade lentamente gota a gota a la solución de ácido hialurónico: se forma un precipitado blanco que desaparece en pocas horas. Se lava el contenedor utilizado para pesar la benzidamina con dos partes alícuotas de 5 ml de tert-butanol que se añaden luego a la solución de ácido hialurónico. Unas horas más tarde, cuando no hay más precipitado suspendido en la solución de ácido hialurónico, se añaden 92,6 mg de Ca(OH)_{2} y se agita la mezcla durante varias horas. Se considera la reacción de salificación completa cuando ya no hay más precipitado en la solución.

En este punto, se filtra la solución a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botes de vidrio amarillo y se seca por congelación. De este modo, se obtiene la sal neutra parcialmente salificada (50%) con benzidamina y parcialmente salificada (50%) con calcio.

Ejemplo 8

En un matraz de 500 ml se ponen 250 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 2, a una concentración de 3,78 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se diluyen 0,39 gr de benzidamina base con 10 ml de tert-butanol y la solución se añade lentamente gota a gota a la solución de ácido hialurónico. Se forma un precipitado blanco que desaparece en pocas horas. Se lava el contenedor utilizado para pesar la benzidamina con dos partes alícuotas de 10 ml de tert-butanol que se añaden luego a la solución de ácido hialurónico. Unas horas más tarde, cuando no hay más precipitado suspendido en la solución de ácido hialurónico, se añaden 1,25 ml de NaOH 1N y se agita la mezcla durante otros 30 minutos.

Ejemplo 9

En un matraz de 500 ml se ponen 250 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 2, a una concentración de 3,78 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se diluyen 0,39 gr de benzidamina base con 10 ml de tert-butanol y la solución se añade lentamente gota a gota a la solución de ácido hialurónico: se forma un precipitado blanco que desaparece en pocas horas. Se lava el contenedor utilizado para pesar la benzidamina con dos partes alícuotas de 5 ml de tert-butanol que se añaden luego a la solución de ácido hialurónico. Unas horas más tarde, cuando no hay más precipitado suspendido en la solución, se añaden 92,6 mg de Ca(OH)_{2} y se agita la mezcla durante algunas horas. Se considera la reacción de salificación completa cuando ya no hay más precipitado en la solución.

En este punto, se filtra la solución a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botes de vidrio amarillo y se seca por congelación. De este modo, se obtiene la sal neutra parcialmente salificada (50%) con benzidamina y parcialmente salificada (50%) con calcio

Ejemplo 10

En un matraz de 500 ml se ponen 400 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 3, a una concentración de 2,36 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se diluyen 0,39 gr de benzidamina base con 10 ml de tert-butanol y la solución se añade lentamente gota a gota a la solución de ácido hialurónico. Se forma un precipitado blanco que desaparece en pocas horas. Se lava el contenedor utilizado para pesar la benzidamina con dos partes alícuotas de 10 ml de tert-butanol que se añaden luego a la solución de ácido hialurónico. Unas horas más tarde, cuando no hay más precipitado suspendido en la solución, se añaden 1,25 ml de NaOH y se agita la mezcla durante otros 30 minutos.

Ejemplo 11

En un matraz de 500 ml se ponen 400 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 3, a una concentración de 2,36 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se diluyen 0,39 gr de benzidamina base con 10 ml de tert-butanol y la solución se añade lentamente gota a gota a la solución de ácido hialurónico. Se forma un precipitado blanco que desaparece en pocas horas. Se lava el contenedor utilizado para pesar la benzidamina con dos partes alícuotas de 5 ml de tert-butanol que se añaden luego a la solución de ácido hialurónico. Unas horas más tarde, cuando no hay más precipitado suspendido en la solución, se añaden 92,6 mg de Ca(OH)_{2} y se agita la mezcla durante algunas horas adicionales. Se considera la reacción de salificación completa cuando ya no hay ningún precipitado en la solución.

Ejemplo 12

En un matraz de 100 ml se ponen 80 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 1, a una concentración de 11,8 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se añaden 0,72 gr de bupivacaína base con forma sólida a la solución y se agita durante varias horas. Se considera la reacción de salificación completa cuando ya no hay ningún precipitado suspendido en la solución.

En este punto, se filtra la solución a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botes de vidrio amarillo y se seca por congelación. De este modo, se obtiene la sal estequiométricamente neutra de ácido hialurónico con bupivacaína.

Se puede preparar la bupivacaína utilizada como producto de partida tal como sigue: se solubilizan 3,0 gr de clorhidrato de bupivacaína en agua a una concentración de 25mg/ml. Se añade lentamente una cantidad equimolar de NaOH 1N, más 5% en exceso, para traer la solución acuosa a un pH de entre 10 y 11. En estas condiciones se libera la bupivacaína base y se separa del agua como un precipitado. Se filtra el precipitado a través de un filtro Gooch G4, se lava muchas veces con agua, luego se seca al vacío. Se ensaya el producto así obtenido para su pureza mediante la evaluación de su punto de fusión (107ºC-108ºC) y mediante TLC (eluyente: acetato de etilo / metanol 70:30; Rf = 0,79).

Ejemplo 13

En un matraz de 100 ml se ponen 80 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 1, a una concentración de 11,8 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC.

Se añaden 0,54 gr de bupivacaína base en forma sólida a la solución y se agitan. Varias horas más tarde, cuando ya no hay ningún precipitado suspendido en la solución, se añaden lentamente 0,62 ml de NaOH 1N y se agitan durante otros 30 minutos. En este punto, se filtra la solución a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botes de vidrio amarillo y se seca por congelación. De este modo, se obtiene la sal neutra parcialmente salificada (75%) con bupivacaína y parcialmente salificada (25%) con sodio.

Se puede preparar la bupivacaína utilizada como producto de partida tal como se ha descrito en el ejemplo 12.

Ejemplo 14

Se añaden 0,36 gr de bupivacaína base en forma sólida a la solución y se agitan. Varias horas más tarde, cuando ya no hay ningún precipitado suspendido en la solución, se añaden lentamente 1,25 ml de NaOH 1N y se agitan durante otros 30 minutos.

En este punto, se filtra la solución a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botes de vidrio amarillo y se seca por congelación. De este modo, se obtiene la sal neutra parcialmente salificada (50%) con bupivacaína y parcialmente salificada (50%) con sodio.

Ejemplo 15

En un matraz de 100 ml se ponen 80 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 1, a una concentración de 11,8 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se añaden 0,36 gr de bupivacaína base en forma sólida a la solución y se agitan. Varias horas más tarde, cuando ya no hay ningún precipitado suspendido en la solución, se añaden 46,3 mg de Ca(OH)_{2} 1N y se agitan. La reacción de salificación se considera completa cuando ya no hay ningún precipitado en la solución.

En este punto, se filtra la solución a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botes de vidrio amarillo y se seca por congelación. De este modo, se obtiene la sal neutra parcialmente salificada (50%) con bupivacaína y parcialmente salificada (50%) con calcio.

Ejemplo 16

En un matraz de 500 ml se ponen 250 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 2, a una concentración de 3,78 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se añaden 0,72 gr de bupivacaína base en forma sólida a la solución y se agitan durante varias horas. La reacción de salificación se considera completa cuando ya no hay ningún precipitado suspendido en la solución.

En este punto, se filtra la solución a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botes de vidrio amarillo y se seca por congelación. De este modo, se obtiene la sal estequiométricamente neutra del ácido hialurónico con bupivacaína.

Ejemplo 17

En un matraz de 500 ml se ponen 250 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 2, a una concentración de 3,78 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se añaden 0,54 gr de bupivacaína base en forma sólida a la solución y se agitan. Varias horas más tarde, cuando ya no hay ningún precipitado suspendido en la solución, se añaden lentamente 0,62 ml de NaOH 1N y se agitan durante otros 30 minutos.

En este punto, se filtra la solución a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botes de vidrio amarillo y se seca por congelación. De este modo, se obtiene la sal neutra parcialmente salificada (75%) con bupivacaína y parcialmente salificada (25%) con sodio.

Ejemplo 18

En un matraz de 500 ml se ponen 250 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 2, a una concentración de 3,78 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se añaden 0,36 gr de bupivacaína base en forma sólida a la solución y se agitan. Varias horas más tarde, cuando ya no hay ningún precipitado suspendido en la solución, se añaden lentamente 1,25 ml de NaOH 1N y se agitan durante otros 30 minutos.

Ejemplo 19

En un matraz de 600 ml se ponen 250 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 2, a una concentración de 3,78 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se añaden 0,36 gr de bupivacaína base en forma sólida a la solución y se agitan. Varias horas más tarde, cuando ya no hay ningún precipitado suspendido en la solución, se añaden 46,3 mg de Ca(OH)_{2} y se agitan. La reacción de salificación se considera completa cuando ya no hay ningún precipitado suspendido en la solución.

Ejemplo 20

En un matraz de 500 ml se ponen 400 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 3, a una concentración de 2,36 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se añaden 0,72 gr de bupivacaína base en forma sólida a la solución y se agitan durante varias horas. La reacción de salificación se considera completa cuando ya no hay ningún precipitado suspendido en la solución.

En este punto, se filtra la solución a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botes de vidrio amarillo y se seca por congelación. De este modo, se obtiene la sal estequiométricamente neutra de ácido hialurónico con la bupivacaína.

Ejemplo 21

En un matraz de 500 ml se ponen 400 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 3, a una concentración de 2,36 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se añaden 0,54 gr de bupivacaína base en forma sólida a la solución y se agitan. Varias horas más tarde, cuando ya no hay ningún precipitado suspendido en la solución, se añaden lentamente 0,62 ml de NaOH 1N y se agitan durante otros 30 minutos.

Ejemplo 22

En un matraz de 500 ml se ponen 400 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 3, a una concentración de 2,36 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se añaden 0,36 gr de bupivacaína base en forma sólida a la solución y se agitan. Varias horas más tarde, cuando ya no hay ningún precipitado suspendido en la solución, se añaden lentamente 1,25 ml de NaOH 1N y se agitan durante otros 30 minutos.

Ejemplo 23

En un matraz de 500 ml se ponen 400 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 3, a una concentración de 2,36 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se añaden 0,36 gr de bupivacaína base en forma sólida a la solución y se agitan. Varias horas más tarde, cuando ya no hay ningún precipitado suspendido en la solución, se añaden lentamente 46,3 mg de Ca(OH)_{2} y se agitan. La reacción de salificación se considera completa cuando ya no hay ningún precipitado en la solución.

Ejemplo 24

En un matraz de 100 ml se ponen 80 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 1, a una concentración de 11,8 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se añaden 0,59 gr de lidocaína base en forma sólida a la solución y se agitan durante varias horas. Se considera la reacción de salificación completa cuando ya no hay ningún precipitado suspendido en la solución.

En este punto, se filtra la solución a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botes de vidrio amarillo y se seca por congelación. De este modo, se obtiene la sal estequiométricamente neutra del ácido hialurónico con lidocaína.

Se puede preparar la lidocaína utilizada como producto de partida tal como sigue: se solubilizan 3,0 gr de clorhidrato de lidocaína en agua a una concentración de 25 mg/ml. Se añade lentamente una cantidad equimolar de NaOH, más un exceso de 5%, de tal modo para traer la solución acuosa a un pH de entre 10 y 11. En estas condiciones, se libera la lidocaína base que se separa del agua en forma de un precipitado. Se filtra el precipitado a través de un filtro Gooch G4, se lava muchas veces con agua y luego se seca al vacío. Se ensaya la pureza del producto obtenido de este modo mediante su punto de fusión (68ºC-69ºC) y TLC (eluyente: acetato de etilo / metanol 70:30; Rf = 0,81).

Ejemplo 25

En un matraz de 100 ml se ponen 80 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 1, a una concentración de 11,8 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 40ºC. Se añaden a la solución 0,44 gr de lidocaína base en forma sólida y se agitan. Varias horas más tarde, cuando ya no hay ningún precipitado suspendido en la solución, se añaden lentamente 0,62 ml de NaOH 1N y se agitan durante otros 30 minutos.

En este punto, se filtra la solución a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botes de vidrio amarillo y se seca por congelación. De este modo, se obtiene la sal neutra parcialmente salificada (75%) con lidocaína y parcialmente salificada (50%) con sodio.

Se puede preparar la lidocaína utilizada como producto de partida tal como se ha descrito en el ejemplo 24.

Ejemplo 26

En un matraz de 100 ml se ponen 80 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 3, a una concentración de 11,8 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se añaden a la solución 0,29 gr de lidocaína base en forma sólida y se agitan. Varias horas más tarde, cuando ya no hay ningún precipitado suspendido en la solución, se añaden lentamente 1,25 ml de NaOH 1N y se agitan durante otros 30
minutos.

En este punto, se filtra la solución a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botes de vidrio amarillo y se seca por congelación. De este modo, se obtiene la sal neutra parcialmente salificada (50%) con lidocaína y parcialmente salificada (50%) con sodio.

Ejemplo 27

En un matraz de 500 ml se ponen 80 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 1, a una concentración de 11,8 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se añaden a la solución 0,44 gr de lidocaína base en forma sólida y se agitan. Varias horas más tarde, cuando ya no hay ningún precipitado suspendido en la solución, se añaden 23 mg de Ca(OH)_{2} y se agitan. La reacción de salificación se considera completa cuando ya no hay ningún precipitado en la solución.

En este punto, se filtra la solución a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botes de vidrio amarillo y se seca por congelación. De este modo, se obtiene la sal neutra parcialmente salificada (75%) con lidocaína y parcialmente salificada (50%) con calcio.

Ejemplo 28

En un matraz de 100 ml se ponen 80 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 1, a una concentración de 11,8 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se añaden a la solución 0,29 gr de lidocaína base en forma sólida y se agitan. Varias horas más tarde, cuando ya no hay ningún precipitado suspendido en la solución, se añaden lentamente 46,3 mg de Ca(OH)_{2} y se agitan. La reacción de salificación se considera completa cuando ya no hay ningún precipitado en la solución.

En este punto, se filtra la solución a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botes de vidrio amarillo y se seca por congelación. De este modo, se obtiene la sal neutra parcialmente salificada (50%) con lidocaína y parcialmente salificada (50%) con calcio.

Ejemplo 29

En un matraz de 100 ml se ponen 80 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 1, a una concentración de 11,8 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se añaden a la solución 0,29 gr de lidocaína base en forma sólida y se agitan. Varias horas más tarde, cuando ya no hay ningún precipitado suspendido en la solución, se añaden 36,5 mg de Mg(OH)_{2} y se agitan. La reacción de salificación se considera completa cuando ya no hay ningún precipitado en la solución.

En este punto, se filtra la solución a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botes de vidrio amarillo y se seca por congelación. De este modo, se obtiene la sal neutra parcialmente salificada (50%) con lidocaína y parcialmente salificada (50%) con magnesio.

Ejemplo 30

En un matraz de 100 ml se ponen 80 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 1, a una concentración de 11,8 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se añaden a la solución 0,29 gr de lidocaína base en forma sólida y se agitan. Varias horas más tarde, cuando ya no hay ningún precipitado suspendido en la solución, se añaden lentamente 1,25 ml de LiOH 1N y se agitan durante otros 30 minutos.

En este punto, se filtra la solución a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botes de vidrio amarillo y se seca por congelación. De este modo, se obtiene la sal neutra parcialmente salificada (50%) con lidocaína y parcialmente salificada (50%) con litio.

Ejemplo 31

En un matraz de 100 ml se ponen 80 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 1, a una concentración de 11,8 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se añaden a la solución 0,29 gr de lidocaína base en forma sólida y se agitan. Varias horas más tarde, cuando ya no hay ningún precipitado suspendido en la solución, se añaden 1,25 ml de KOH 1N y se agitan durante otros 30 minutos.

En este punto, se filtra la solución a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botes de vidrio amarillo y se seca por congelación. De este modo, se obtiene la sal neutra parcialmente salificada (50%) con lidocaína y parcialmente salificada (50%) con potasio.

Ejemplo 32

En un matraz de 100 ml se ponen 80 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 1, a una concentración de 11,8 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se diluyen 0,69 gr de benzidamina base con 10 ml de tert-butanol y la solución se añade lentamente gota a gota a la solución de ácido hialurónico: se forma un precipitado blanco que desaparece en pocas horas. El contenedor utilizado para pesar la benzidamina se lava con dos partes alícuotas de 5 ml de tert-butanol que se añaden luego a la solución de ácido hialurónico. Unas horas más tarde, cuando no hay más precipitado suspendido en la solución, se añaden 0,25 ml de NaOH 1N y se agitan durante otros 30 minutos.

En este punto, se filtra la solución a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botes de vidrio amarillo y se seca por congelación. De este modo, se obtiene la sal neutra parcialmente salificada (90%) con benzidamina y parcialmente salificada (10%) con sodio.

Ejemplo 33

En un matraz de 100 ml se ponen 80 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 1, a una concentración de 11,8 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se diluyen 0,19 gr de benzidamina base con 10 ml de tert-butanol y la solución se añade lentamente gota a gota a la solución de ácido hialurónico. Se forma un precipitado blanco que desaparece en pocas horas. Se lava el contenedor utilizado para pesar la benzidamina con dos partes alícuotas de 5 ml de tert-butanol que se añaden luego a la solución de ácido hialurónico. Unas horas más tarde, cuando no hay más precipitado suspendido en la solución, se añaden 1,87 ml de NaOH 1N y se agitan durante otros 30 minutos.

En este punto, se filtra la solución a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botes de vidrio amarillo y se seca por congelación. De este modo, se obtiene la sal neutra parcialmente salificada (25%) con benzidamina y parcialmente salificada (75%) con sodio.

Ejemplo 34

En un matraz de 100 ml se ponen 80 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 1, a una concentración de 11,8 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se diluyen 0,08 gr de benzidamina base con 10 ml de tert-butanol y la solución se añade lentamente gota a gota a la solución de ácido hialurónico. Se forma un precipitado blanco que desaparece en pocas horas. Se lava el contenedor utilizado para pesar la benzidamina con dos partes alícuotas de 5 ml de tert-butanol que se añaden luego a la solución de ácido hialurónico. Unas horas más tarde, cuando no hay más precipitado suspendido en la solución, se añaden 2,24 ml de NaOH 1N y se agitan durante otros 30 minutos.

En este punto, se filtra la solución a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botes de vidrio amarillo y se seca por congelación. De este modo, se obtiene la sal neutra parcialmente salificada con (10%) benzidamina y parcialmente salificada (90%) con sodio.

Ejemplo 35

En un matraz de 100 ml se ponen 80 ml de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada tal como en el ejemplo 1, a una concentración de 11,8 mg/ml. Se agita la solución en un baño termostato ajustado a 4ºC. Se añaden a la solución 0,18 gr de bupivacaína base en forma sólida y se agitan. Varias horas más tarde, cuando no hay más precipitado suspendido en la solución, se añaden lentamente 1,87 ml de NaOH 1N y se agitan durante otros 30 minutos. En este punto, se filtra la solución a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botes de vidrio amarillo y se seca por congelación. De este modo, se obtiene la sal neutra parcialmente salificada (25%) con bupivacaína y parcialmente salificada (75%) con sodio.

Preparaciones farmacéuticas

Preparación 1

Preparación de un enjuague bucal que contiene hialuronato de benzidamina (75%), 100 ml de solución con-
tienen:

-	Hialuronato de benzidamina (igual a 134,4 mg de benzidamina base)	357 mg
Excipientes
-	Glicerol	5000 mg
-	Alcohol etílico 95º	7926 mg
-	Sacarina	30 mg
-	P-hidroxibenzoato de metilo	180 mg
-	P-hidroxibenzoato de propilo	20 mg

(Continuación)

-	Agente de sabor a menta	42,62 mg
-	Colorante amarillo de quinolina (E104)	0,87 mg
-	Colorante azul patente V (E131)	0,14 mg
-	Agua purificada hasta	100 ml

Preparación 2

Preparación de un aerosol que contiene hialuronato de benzidamina (75%), 100 ml de solución contienen:

-	Hialuronato de benzidamina (igual a 134,4 mg de benzidamina base)	357 mg
Excipientes
-	Glicerol	5000 mg
-	Alcohol etílico 95º	7926 mg
-	Sacarina	30 mg
-	P-hidroxibenzoato de metilo	180 mg
-	P-hidroxibenzoato de propilo	20 mg
-	Agente de sabor a menta	42,62 mg
-	Agua purificada hasta	100 ml

Preparación 3

Preparación de una crema proctológica que contiene hialuronato de benzidamina (75%) 100 ml de solución contienen:

-	Hialuronato de benzidamina (igual a 448 mg de benzidamina base)	1190 mg
Excipientes
-	Vaselina	8000 mg
-	Aceite de vaselina	4000 mg
-	Lanolina	12000 mg
-	Polisorbato 80	5000 mg
-	Polipropilenglicol	6000 mg
-	P-hidroxibenzoato de metilo	93,5 mg
-	P-hidroxibenzoato de propilo	34 mg
-	Esencia de lavanda	42 mg
-	Agua purificada hasta	100 ml

Preparación 4

Preparación de una solución ginecológica que contiene hialuronato de benzidamina (75%) 100 ml de solución contienen:

-	Hialuronato de benzidamina	238 mg
Excipientes
-	Sulfonato de trimetilacetilamonio-p-tolueno	100 mg
-	Aroma de rojo rosa	0,1 ml
-	Agua purificada hasta	100 ml

Siendo la invención descrita de este modo, está claro que se pueden modificar estos métodos de varias formas. Dichas modificaciones no se consideran como desviaciones del espíritu y los objetivos de la invención, y cualquier modificación que sería aparente a un experto en el sector se encuentra en el ámbito de las siguientes reivindicaciones.

Claims

1. Medicamento para administración tópica que comprende una sal estequiométricamente neutra de ácido hialurónico con benzidamina o bupivacaína, en el que 10-90% de los grupos carboxi del ácido hialurónico se salifican con la benzidamina o bupivacaína y los grupos carboxi restantes se salifican con un metal alcalino o alcalinotérreo, en el que el ácido hialurónico tiene un peso molecular en el rango de 50-350 kDa o 500-730 kDa o 750-1.200 kDa.

2. Medicamento para administración tópica, según la reivindicación 1, en el que el metal alcalino es sodio.

3. Medicamento para administración tópica, según la reivindicación 1, en el que el metal alcalinotérreo es calcio.

4. Medicamento para administración tópica, según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que los grupos carboxi del ácido hialurónico se salifican con benzidamina o bupivacaína en el rango de entre 70 y 90%.

5. Medicamento para administración tópica, según la reivindicación 4, en el que los grupos carboxi del ácido hialurónico se salifican con benzidamina a un porcentaje de 75% aproximadamente.

6. Medicamento para administración tópica, según la reivindicación 5, en el que el ácido hialurónico tiene un peso molecular en el rango de 50-350 kDa.

7. Medicamento, según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su utilización en oftalmología.

8. Medicamento, según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para la utilización en el tratamiento de procesos inflamatorios en la boca o en vías aéreas primarias, incluyendo rinitis, mucositis causada por la radioterapia o quimioterapia, por intubación durante la cirugía o para fines de diagnóstico, en condiciones periodontales o gingivales, en procesos inflamatorios en el canal auditivo, en conjuntivitis de origen vario, en vulvovaginitis, uretritis, o para aplicaciones proctológicas.

9. Medicamento, según la reivindicación 6, para su utilización como un anestésico.

10. Medicamento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se presenta en forma de colirio, enjuague bucal, aerosol, crema o solución vaginal.