ES2568462T3 - Composición oftálmica acuosa inyectable y procedimiento de uso de la misma - Google Patents

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ES2568462T3 ES10757550.8T ES10757550T ES2568462T3 ES 2568462 T3 ES2568462 T3 ES 2568462T3 ES 10757550 T ES10757550 T ES 10757550T ES 2568462 T3 ES2568462 T3 ES 2568462T3
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Abstract

Una composición oftálmica inyectable, que comprende: un agente terapéutico; una cantidad de agente complejante suficiente para formar una masa de viscosidad aumentada dentro del humor vítreo de un ojo de un ser humano tras la inyección de la composición dentro del ojo, y agua; en la que la masa de viscosidad aumentada se descompone en el humor vítreo para liberar el agente terapéutico y/o el agente terapéutico se difunde fuera de la masa de viscosidad aumentada durante un periodo de tiempo prolongado.

Description

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DESCRIPCION
Composicion oftalmica acuosa inyectable y procedimiento de uso de la misma Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion oftalmica acuosa inyectable. Mas particularmente, la presente invencion se refiere a una composicion oftalmica acuosa inyectable que incluye un agente complejante (por ejemplo, un poftmero cargado positivamente u otro compuesto) para aumentar las capacidades de administracion del farmaco de la composicion cuando la composicion se inyecta en el ojo de un ser humano o animal.
Antecedentes de la invencion
Las inyecciones intravftreas se usan comunmente para administrar agentes terapeuticos al ojo, particularmente al humor vftreo del ojo para el tratamiento de enfermedades oftalmicas tales como la degeneracion macular relacionada con la edad (DME), edema macular diabetico (EMD), inflamacion o similares. Las inyecciones intravftreas a menudo son particularmente convenientes ya que pueden proporcionar una biodisponibilidad aumentada en una localizacion diana del ojo (por ejemplo, la retina) en relacion con otros mecanismos de administracion tales como la administracion topica.
Aunque generalmente proporcionan una forma adecuada de administracion del farmaco, las inyecciones intravftreas tambien tienen inconvenientes y pueden presentar diversas complicaciones diferentes. Muchos agentes terapeuticos tienen dificultades penetrando el tejido ocular diana incluso tras la inyeccion intravftrea. En algunos ejemplos, la dificultad de penetracion puede producirse por la pobre solubilidad o hidrofilicidad del agente terapeutico. En otros ejemplos, la pobre permeabilidad debido al tamano, peso molecular u otras caractensticas del agente terapeutico pueden ser la causa de la pobre penetracion.
Las inyecciones intravftreas tambien pueden padecer de otros inconvenientes. Como un ejemplo, las inyecciones intravftreas que tienen un agente terapeutico en forma de partfculas (por ejemplo, partfculas submicrometricas o nanopartfculas suspendidas) pueden obstruir la vision si las partfculas se dispersan de una manera indeseable. Como otro ejemplo, puede ser diffcil proporcionar consistentemente un agente terapeutico cerca de una localizacion diana con una inyeccion intravftrea debido a que la variacion de los angulos de inyeccion y el tamano variable del ojo pueden producir una variabilidad significativa en la localizacion de la administracion. Como otro ejemplo mas, las inyecciones intravftreas pueden dar lugar a la administracion de concentraciones altas indeseables del agente terapeutico en una localizacion diana o en otro lugar particularmente cuando el agente terapeutico es relativamente soluble.
Ademas de lo anterior, los agentes terapeuticos administrados mediante inyecciones intravftreas pueden carecer de duracion de la accion debido a que los agentes a menudo pueden dispersarse rapidamente dentro del ojo tras la inyeccion. Dicha falta de duracion es particularmente indeseable ya que puede requerir una mayor frecuencia de inyeccion.
En vista de lo anterior, sena particularmente conveniente proporcionar una inyeccion intravftrea que superase una o cualquier combinacion de los inconvenientes anteriormente explicados. Como tal, la presente invencion proporciona una composicion oftalmica, un sistema y un procedimiento que permite una inyeccion intravftrea mas conveniente.
Sumario de la invencion
La presente invencion se dirige a una composicion oftalmica inyectable. La composicion normalmente incluye un agente terapeutico, un agente complejante y agua. El agente complejante se proporciona normalmente en una cantidad suficiente para formar una masa de viscosidad aumentada dentro del humor vftreo del ojo de un ser humano tras la inyeccion de la composicion dentro del ojo. La masa de viscosidad aumentada normalmente liberara el agente terapeutico debido a la descomposicion de la masa en el humor vftreo y/o la difusion del agente terapeutico fuera de la masa de viscosidad aumentada. Ventajosamente, esto permite la liberacion del agente terapeutico durante un periodo prolongado de tiempo.
El agente complejante normalmente esta cargado positivamente. Los agentes complejantes preferidos pueden seleccionarse de poliaminoacidos, poftmero de galactomanano (por ejemplo, poftmero de galactomanano derivatizado cationico), un compuesto de amonio cuaternario, un poftmero celulosico o una combinacion de los mismos. Dicho agente preferentemente sera capaz de formar complejos con acido hialuronico, colageno endogenos o ambos en el vftreo para formar la masa de viscosidad aumentada.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion trata de la provision de una composicion oftalmica que es particularmente adecuada para su administracion como inyeccion intravftrea. La composicion oftalmica incluye normalmente un agente terapeutico oftalmico, un agente complejante y agua. Tras la inyeccion, el agente complejante forma complejos (por ejemplo, interactua ionicamente) con un componente endogeno (por ejemplo, acido hialuronico) del vftreo para formar una
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masa de viscosidad aumentada dentro del vftreo. Ventajosamente, la masa puede ayudar en uno o mas de lo siguiente: a) enlenteciendo la liberacion del agente terapeutico dentro del ojo; b) inhibiendo movimientos indeseables del agente terapeutico dentro del ojo; c) proporcionando un veldculo de liberacion sostenida que se descompone de manera natural en el ojo; y/o d) reduciendo la toxicidad en la retina de algunos agentes terapeuticos disminuyendo la exposicion de la retina a las concentraciones terapeuticas altas o cualquier combinacion de los mismos.
A menos que se indique lo contrario, todas las concentraciones de los ingredientes se indican como % (p/v).
El agente terapeutico de la composicion oftalmica de la presente invencion exhibira normalmente una o mas caractensticas espedficas que normalmente senan problematicas para la administracion de ese agente como inyeccion intravttrea. El agente terapeutico puede exhibir un grado relativamente bajo de solubilidad debido a la hidrofobicidad u otra propiedad del agente. De forma alternativa, el agente terapeutico puede exhibir un grado relativamente alto de solubilidad debido a la hidrofilicidad u otra propiedad del agente. Adicional o alternativamente, el agente terapeutico puede tener un peso molecular relativamente alto, que puede afectar a la capacidad del agente para penetrar la membrana biologica.
El agente terapeutico puede proporcionarse en forma solida, semisolida o lfquida. Se contempla particularmente que el agente terapeutico pueda estar presente en estado solido como partfculas (por ejemplo, partfculas submicrometricas o nanometricas) y que el complejo (por ejemplo, complejo de polfmero cationico/anionico) con el agente complejante atrapara las partfculas y liberara el agente terapeutico mediante uno o mas mecanismos, al menos alguno de los que se discuten en el presente documento. Cuando se proporciona como partfculas, el tamano medio de partfcula normalmente sera de al menos 1 nanometro y mas normalmente de al menos aproximadamente 10 nanometros y normalmente sera de menos de 10 micrometros, mas normalmente de menos de 1 micrometro e incluso posiblemente de menos de aproximadamente 500 nanometros.
Un agente terapeutico que tiene un grado relativamente bajo de solubilidad para la presente invencion significa que el agente terapeutico exhibe una solubilidad en agua que es de menos del 0,01 %, mas normalmente de menos del 0,005 %. Como se usa en el presente documento, la solubilidad en agua ha de determinarse a 25 °C y presion atmosferica, a menos que se indique lo contrario. Estos agentes terapeuticos relativamente insolubles en agua son normalmente hidrofobos. Como tales, estos agentes normalmente tendran un log D que es mayor de 0,3, mas preferentemente mayor de 0,8, mas preferentemente mayor de 1,5 e incluso posiblemente mayor de 2,7 o incluso mayor de 5,0.
Como se usa en el presente documento, log D es la relacion de la suma de las concentraciones de todas las formas del agente terapeutico (ionizadas mas no ionizadas) en cada una de las dos fases, una fase de octanol y una fase de agua. Para las mediciones del coeficiente de distribucion, el pH de la fase acuosa se tampona a 7,4 de manera que el pH no se perturba significativamente por la introduccion del compuesto. El logaritmo de la relacion de la suma de las concentraciones de las diversas formas del soluto en un disolvente, para la suma de las concentraciones de sus formas en el otro disolvente se denomina Log D:
log Doct/agua = log ([soluto]octanol / ([SOluto]agua ionizada + [soluto]agua neutra))
Los ejemplos de agentes terapeuticos que tienen un grado relativamente bajo de solubilidad incluyen, sin limitacion, los siguientes; esteroides (por ejemplo, corticoesteroides) tales como dexametasona, prednisolona (por ejemplo, acetato de prednisolona), esteroide de fluor (por ejemplo, fluorometolona), acetonido de triamcinolona o similares; inhibidores del receptor de la tirosina quinasa (RTKi) con perfiles de union multi-diana, tales como N-[4-(3-amino-1H- indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea; y/o inhibidores de la smtesis de prostaglandinas H (Cox I o Cox II), tambien referenciados como inhibidores de la ciclooxigenasa tipo I y tipo II, tales como diclofenaco, flurbiprofeno, ketorolaco, suprofeno, nepafenaco, amfenaco, indometacina, naproxeno, ibuprofeno, bromfenaco, ketoprofeno, meclofenamato, piroxicam, sulindaco, acido mefenamico, diflunisal, oxaprozina, tolmetina, fenoprofeno, ciprofloxacino, benoxaprofeno, nabumetoma, etodolaco, fenilbutazona, aspirina, oxifenbutazona.
Un agente terapeutico que tiene un grado relativamente alto de solubilidad para la presente invencion significa que el agente terapeutico exhibe una solubilidad en agua que es de al menos el 0,3 %, mas normalmente de al menos el
1,0 %. Estos agentes terapeuticos relativamente solubles en agua son normalmente hidrofilos. Por definicion, estos agentes normalmente tendran un log D que es de menos de aproximadamente 0,1, mas normalmente de menos de aproximadamente 0,05, e incluso posiblemente de menos de aproximadamente 0,01.
Los ejemplos de agentes terapeuticos que tienen un grado de solubilidad relativamente alto incluyen, sin limitacion, fluoroquinolonas tales como moxifloxacino, vancomicina, gatifloxacino o similares asf como protemas y/o peptidos tales como ranizumab, bevacizumab o similares asf como ciertos medicamentos antivirales como ganciclovir.
Un agente terapeutico que tiene un peso molecular alto para la presente invencion significa que el peso molecular promedio del agente es de al menos 1000 daltons, mas normalmente de al menos 10.000 daltons e incluso mas normalmente de al menos 50.000 daltons. El peso molecular promedio es normalmente de menos de 150.000 daltons y posiblemente de menos de 80.000 daltons. Los ejemplos de agentes terapeuticos que tienen pesos moleculares relativamente altos incluyen, sin limitacion, ranizumab, bevacizumab, pegaptanib (pegaptanib sodico) o similares.
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El termino agente complejante, como se usa en el presente documento, es un compuesto que es capaz de formar complejos con uno o mas componentes endogenos del vftreo para formar una masa de viscosidad aumentada. La formacion de complejos preferentemente ocurre a traves de la interaccion ionica (por ejemplo, atraccion) entre el agente complejante y uno o mas componentes del vftreo aunque otra interaccion (por ejemplo, reaccion qmmica) alternativa o adicionalmente puede formar el complejo. El agente complejante preferido esta cargado cationicamente (es decir, positivamente) de manera que puede formar un complejo ionico con acido hialuronico, colageno endogenos o ambos en el vftreo para formar la masa de viscosidad aumentada. Tambien se prefiere que el agente complejante sea un poftmero cargado positivamente. Aun mas se prefiere que el agente complejante sea compatible biologicamente. Tambien se prefiere que el agente complejante, el complejo formado entre el agente complejante y el componente endogeno del vftreo (por ejemplo, acido hialuronico) y la masa de viscosidad aumentada asf formada sean bioerosionables dentro del vftreo para ayudar en la descomposicion gradual de la masa y/o complejo tras la formacion del mismo. La formacion y descomposicion de la masa y/o complejo adicionalmente se discuten a continuacion.
Existen multiples compuestos diferentes que pueden emplearse como agente complejante. Los compuestos altamente preferidos incluyen, sin limitacion, acido poliamino, galactomanano (por ejemplo, derivatizado cationico), aminocompuestos, compuestos celulosicos (por ejemplo, compuestos celulosicos cationicos), compuestos de amonio cuaternario o cualquier combinacion de los mismos. Por supuesto, un agente complejante puede clasificarse en mas de una de estas categonas dependiendo de sus caractensticas qmmicas. Cada uno de estos agentes complejantes puede proporcionarse en una forma polimerica y/o cargada positivamente. El agente complejante normalmente estara presente en la composicion de la presente invencion en una cantidad que es de al menos el 0,01 % p/v, mas normalmente de al menos el 0,1 % p/v, e incluso mas normalmente de al menos el 0,5 % p/v. La concentracion del agente complejante tambien sera normalmente no mayor de aproximadamente el 10 % p/v, mas normalmente no mayor de aproximadamente el 3 % p/v e incluso posiblemente no mayor del 1,0 % p/v.
Los poliaminoacidos pueden incluir cualquier poftmero formado de multiples unidades de repeticion de aminoacido. Los ejemplos incluyen, sin limitacion, polilisina, poliarginina, polihistidina o similares. Cuando se usa, el acido poliamino normalmente esta presente en la composicion a una concentracion de al menos el 0,05 % p/v, mas normalmente de al menos el 0,2 % p/v e incluso mas normalmente de al menos el 0,7 % p/v y a una concentracion que es normalmente de menos del 10,0% p/v, mas normalmente de menos del 5,0% p/v e incluso mas normalmente de menos del 1,4 % p/v.
La polilisina es un acido poliamino preferido. La polilisina normalmente es de la siguiente formula qmmica I:
(I) (C6Hj2N20)n
en la que n = 2 a 10.000.
Las polilisinas ejemplares incluyen poli-L-lisina, poli-D-lisina, poli-DL-lisina racemica, derivados de las mismas y combinaciones de las mismas. Se contempla que cualquiera de las alfa polilisinas, epsilon polilisinas, poli-L-lisinas, poli-D-lisinas, cualquier derivado de las mismas, cualquier combinacion de las mismas o similares pueden usarse para la presente invencion a menos que se indique lo contrario. Sin embargo, se prefiere la poli-s-L-lisina y, como tal, la lisina de la composicion puede ser de modo completo o sustancialmente completo poli-s-L-lisina. La expresion sustancialmente completo, en referencia a la poli-s-L-lisina significa que al menos el 70 % en peso y mas preferentemente al menos el 90 % en peso de la lisina de la composicion es poli-s-L-lisina. La poli-s-L-lisina puede formarse de acuerdo con el siguiente esquema:
imagen1
Preferentemente, cualquier polilisina incluida en la composicion tendra un peso molecular promedio en numero relativamente alto. El peso molecular promedio en numero de la polilisina normalmente es de al menos 50.000, mas normalmente de al menos 150.000 e incluso posiblemente de al menos 300.000.
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Otra clase preferida de agente complejante son los aminocompuestos cargados positivamente, particularmente aminopoUmeros cargados positivamente. Dichos aminopoUmeros pueden ser aminas primarias, secundarias, terciarias o una combinacion de las mismas. Dichos aminocompuestos o aminopoUmeros pueden incluir o derivarse de grupos de bases aromaticas o heterodclicas tales como anilina, piridina u otros. Los nucleosidos y polfmeros derivados de estos son una clase de aminocompuestos particularmente preferidos adecuados como agentes complejantes para la composicion de la presente invencion. Los polisacaridos que contienen grupos amino tambien se prefieren para la composicion de la presente invencion. Los ejemplos de polisacaridos preferidos que contienen amino incluyen quitosano y derivados de quitosano solubles en agua.
Otra clase preferida de agente complejante son los derivados de polfmeros naturales, que se han modificado para cargarse positivamente y/o ser solubles en agua. Los polfmeros celulosicos se prefieren particularmente dentro de esta clase. Un polfmero celulosico cargado positivamente particularmente preferido es un copolfmero de celulosa polietoxilada y cloruro de dimetil dialil amonio y que tiene la denominacion de la Asociacion de Cosmetica, Perfumena y Fragancia (CTFA) de Policuaternio-4. Dichos polfmeros adecuados se venden con el nombre comercial CELQUAT SC-230M y CELqUaT SC-240C y estan disponibles en el mercado de Akzo-Nobel. Ventajosamente, estos polfmeros pueden modificarse para incluir cantidades variadas de nitrogeno (es decir, sustituciones con nitrogeno) y, mediante el uso de mayores o menores sustituciones, el grado de formacion de complejos respectivamente puede aumentarse o disminuirse. Cuando se incluyen, los polfmeros naturales cargados positivamente (por ejemplo, celulosicos) normalmente estan presentes en la composicion a una concentracion que es de al menos el O,0l % p/v, mas normalmente de al menos el 0,05 % p/v e incluso mas normalmente de al menos el 0,2 % p/v y una concentracion que es normalmente de menos del 4,0 % p/v, mas normalmente de menos del
1.0 % p/v e incluso mas normalmente de menos del 0,4 % p/v.
Los compuestos de amonio cuaternario tambien pueden usarse como agentes complejantes para la presente invencion. Una variedad de copolfmeros cuaternarios de cuaternizacion variada pueden sintetizarse basados en homo o copolfmeros de aminoacrilatos con cadenas laterales de metilo, etilo o propilo. Estos monomeros tambien podnan copolimerizarse con otros monomeros no ionicos incluyendo homopolfmeros acnlicos cuaternarios tales como homopolfmeros de cloruro de 2-metacriloxietil trimetilamonio y bromuro de 2-metacriloxietil metil dietil amonio y copolfmeros de monomeros acnlicos cuaternarios con monomeros solubles en agua. Cuando se incluyen, los compuestos de amonio cuaternario normalmente estan presentes en la composicion a una concentracion que es de al menos el 0,01 % p/v, mas normalmente de al menos el 0,05 % p/v e incluso mas normalmente de al menos el 0,2 % p/v y a una concentracion que es normalmente de menos del 4,0 % p/v, mas normalmente de menos del
1.0 % p/v e incluso mas normalmente de menos del 0,4 % p/v.
Un agente complejante polfmero particularmente preferido es una sal de amonio cuaternario polimerica de hidroxietilcelulosa y un epoxido sustituido con cloruro de trimetil amonio. Este agente complejante es tanto un compuesto de amonio cuaternario como un polfmero celulosico y tiene la denominacion de la CTFA de policuaternio-10. Dicho polfmero adecuado se vende con el nombre comercial UCARE JR-30M, que esta disponible en el mercado de Rhodia o CELQUAT L-200 y H-100, que estan disponibles en el mercado de Akzo Nobel. Otro compuesto de amonio cuaternario/celulosico adecuado es una sal de amonio cuaternario modificada con alquilo de hidroxietilcelulosa y un epoxido sustituido con cloruro de trimetil amonio que tiene la denominacion de la CTFA de policuaternio-24. Un ejemplo de dicho polfmero se vende con el nombre comercial QUATRISOFT LM-200 y esta disponible en el mercado de Amerchol Corp., Edison, N.J. Otros agentes complejantes polfmeros particularmente preferidos, que son tanto compuestos de amonio cuaternario como polfmeros celulosicos, incluyen diversas sales de amonio cuaternario de hidroxietilcelulosa que se venden con el nombre comercial SOFTCAT y estan disponibles en el mercado de The Dow Chemical Company, Midland, Michigan.
Otro agente complejante polfmero preferido es un polfmero de galactomanano, particularmente un polfmero de galactomanano derivatizado cationico, que normalmente tambien puede considerarse un polfmero celulosico. Se prefiere particularmente guar cargado positivamente. Son particularmente deseables el guar (por ejemplo, goma guar) u otro polfmero de galactomanano sustituido con restos qmmicos cargados positivamente. Dicho polfmero de galactomanano normalmente tendra un grado de sustitucion cationico (GS) con un lfmite inferior del 0,01 y un lfmite superior del 3,0 %, mas preferentemente un lfmite inferior del 0,1 o 0,3 % y un lfmite superior del 2,5 %. El galactomanano, particularmente en el caso de la goma guar, normalmente tiene un numero de peso molecular promedio en peso (PM) con un lfmite inferior de 50.000 y un lfmite superior de aproximadamente 1.000.000, mas preferentemente un lfmite inferior de 100.000 o 300.000 y un lfmite superior de aproximadamente 700.000. Un galactomanano particularmente preferido es una goma guar cargada positivamente tal como cloruro de O-[2-hidroxi- 3-(trimetilamonio) propil] guar, que esta disponible en el mercado con el nombre comercial C261N de Cosmedia. Ventajosamente, dichos compuestos de polfmero de galactomanano (por ejemplo, goma guar) normalmente exhibiran una toxicidad baja. Cuando se incluye, el polfmero de galactomanano normalmente esta presente en la composicion a una concentracion que es de al menos el 0,04 % p/v, mas normalmente de al menos el 0,20 % p/v e incluso mas normalmente de al menos el 0,5 % p/v y a una concentracion que es normalmente de menos del 7,0 % p/v, mas normalmente de menos del 3,0 % p/v e incluso mas normalmente de menos del 1,2 % p/v.
La composicion de la presente invencion puede formularse como una solucion, una suspension o de otra forma. Normalmente la composicion es acuosa y comprende agua a al menos el 50 % y mas normalmente a al menos el 95 %.
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Debido a que la composicion de la presente invencion normalmente se formula para ser adecuada para la inyeccion intravftrea, la composicion normalmente estara compuesta de solo o sustancialmente solo agente complejante, agente terapeutico y agua. Como se usa en el presente documento, sustancialmente solo agente complejante, agente terapeutico y agua significa que la composicion incluye menos del 5,0 % p/v, mas normalmente menos del
4,0 % p/v e incluso mas preferentemente menos del 2,0 % p/v de cualquier ingrediente aparte de agente complejante, agente terapeutico y agua.
Si se incluyen otros excipientes, normalmente se incluyen en concentraciones bajas. Otros excipientes adecuados pueden incluir, sin limitacion, tampones, sales, agentes de superficie activos (por ejemplo, tensioactivos), poftmeros, agentes de tonicidad, combinaciones de los mismos o similares. Para las suspensiones, puede emplearse un agente de suspension. Los agentes de suspension particularmente preferidos incluyen, sin limitacion, poftmeros tales como polisacaridos (por ejemplo, goma xantana, carboximetilcelulosa, sulfato de condroitina) y poftmero de carboxivinilo.
Debido a que la composicion de la presente invencion normalmente se administrara como inyeccion intravftrea, la presente invencion tambien incluye un procedimiento de administracion. En el procedimiento, la composicion normalmente se colocara dentro de una jeringa, despues la aguja de la jeringa se inserta en un ojo (por ejemplo, el ojo de un ser humano) y despues la composicion se expulsa dentro del ojo. Antes de la inyeccion, la composicion puede colocarse dentro de la jeringa usando la jeringa para extraer la composicion de un recipiente de dosis unitaria. De forma alternativa, una jeringa precargada puede contener la composicion. Un individuo (por ejemplo, un medico) normalmente inserta la aguja dentro del ojo y despues usa el embolo de la jeringa para expulsar la composicion del interior de la jeringa dentro del vftreo (es decir, fluido del vftreo) del ojo. Normalmente el volumen de la inyeccion sera de al menos 1 |il, mas normalmente de al menos 10 |il e incluso posiblemente de al menos 100 |il y sera normalmente de menos de 1000 |il.
Tras la administracion, la composicion y particularmente el agente complejante, interactua con componentes del vftreo para formar una masa de viscosidad aumentada. Como se usa en el presente documento, la expresion viscosidad aumentada sugiere una viscosidad que es mayor que la viscosidad del fluido del vftreo a la temperatura corporal (es decir, 37 grados Celsius). La expresion tambien sugiere que la viscosidad de la masa es mayor que la viscosidad de la composicion antes de la inyeccion. Preferentemente, la viscosidad aumentada es de al menos el 105 %, mas normalmente de al menos el 120 % e incluso mas normalmente de al menos el 140 % de la viscosidad del fluido del vftreo y/o de la composicion. El agente terapeutico, tras la formacion de la masa, se dispersa a traves de la masa. Para formar la masa de viscosidad aumentada, el agente complejante puede interactuar con diversos componentes conocidos por estar naturalmente dentro del vftreo, sin embargo, es preferible que el agente complejante al menos interactue con el acido hialuronico, colageno endogenos o ambos dentro del vftreo. En una realizacion preferida, el agente complejante forma complejos con el acido hialuronico endogeno para formar un gel (por ejemplo, hidrogel) dentro del vftreo. Para formar este complejo, es sumamente preferido que el agente complejante este cargado positivamente.
Tras la formacion, para la liberacion del agente terapeutico la masa de viscosidad aumentada se descompone y/o el agente terapeutico difunde fuera de la masa durante un periodo de tiempo prolongado. Para los agentes terapeuticos relativamente solubles e insolubles, que pueden ser de diversos tamanos de partfcula diferentes, el periodo de tiempo prolongado normalmente es de al menos dos horas, mas normalmente de al menos 8 horas e incluso, posiblemente de al menos 24 o 48 horas. El periodo de tiempo prolongado a menudo sera de menos de 120 o 60 dfas. Durante este periodo de tiempo, el agente complejante y/o la masa de viscosidad aumentada se descompone mediante biodegradacion y potencialmente tambien otros mecanismos. Preferentemente, la lisina, particularmente polilisina, se descompone en su forma de aminoacido de lisina de manera que puede eliminarse del vftreo a traves de vfas naturales.
La masa puede formarse en cualquier localizacion dentro del vftreo. Sin embargo, para muchas enfermedades de la retina, es deseable que la masa se forme cerca de la fovea. Como tal, se contempla que la masa completa se forme a menos de 10 miftmetros, mas normalmente a menos de 5 miftmetros e incluso posiblemente a menos de 3 miftmetros de la fovea.
La presente invencion puede proporcionar una variedad de ventajas dependiendo de la realizacion de la presente invencion. Para las suspensiones, que normalmente se usan para los agentes terapeuticos relativamente hidrofobos/insolubles, la masa de viscosidad aumentada puede inhibir el deposito en el fondo del ojo de las partfculas del agente terapeutico. Para los agentes terapeuticos relativamente hidrofilos/solubles, la masa de viscosidad aumentada puede inhibir la dispersion del agente terapeutico de modo que puede inyectarse de una sola vez mayores cantidades de los agentes terapeuticos sin que cantidades indeseablemente altas del agente se dispersen rapidamente dentro del ojo y/o sin requerir una frecuencia de administracion relativamente alta de la composicion que contiene el agente terapeutico. Se contempla que la composicion de la presente invencion puede administrarse menos frecuentemente de una vez cada 48 horas, mas preferentemente menos de una vez cada 5 dfas, incluso mas preferentemente menos de una vez cada 10 dfas, aun mas preferentemente menos de una vez cada 20 dfas e incluso posiblemente menos de una vez cada 30 dfas. La composicion normalmente se administrara al menos una vez cada 60 dfas. Ademas, el agente complejante puede tener una capacidad adicional para inhibir la dispersion de los agentes terapeuticos cargados a traves de la interaccion de las cargas.
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Tambien se ha encontrado que, dependiendo del tipo de agente complejante en la composicion, la cantidad de agente complejante en la composicion puede adaptarse para dar como resultado una masa de viscosidad aumentada que tiene una densidad sustancialmente similar a la densidad del fluido del vftreo. Cuando dichas densidades estan tan igualadas, la masa de viscosidad aumentada permanecera sustancialmente estacionaria en relacion con el ojo durante una parte sustancial del tiempo prolongado de liberacion del agente terapeutico. En dicha realizacion, la densidad de la masa tras la formacion es de menos del 15 % y mas preferentemente de menos del 5 % mayor o menor que la densidad del fluido del vftreo.
Como otra ventaja mas, la composicion de la presente invencion puede inyectarse mas facilmente dentro del ojo en comparacion con otras inyecciones. Debido a que la masa de viscosidad aumentada se forma tras la inyeccion mejor que antes de la inyeccion, la composicion puede inyectarse mas facilmente, particularmente a traves de una aguja de calibre fino, en relacion con una composicion que ya es de viscosidad aumentada antes de la inyeccion. Aun como otra ventaja, la capacidad de la masa de viscosidad aumentada para inhibir la dispersion rapida de partfculas pequenas del agente terapeutico puede ayudar a la composicion, particularmente cuando se formula como una suspension, al evitar la obstruccion de la vision.
La composicion, particularmente las inyecciones intravftreas de la composicion, puede usarse para tratar una variedad de enfermedades oftalmicas. Es particularmente deseable para el tratamiento de enfermedades tales como la degeneracion macular relacionada con la edad (DME), edema macular diabetico (EMD), infecciones de la retina, infecciones virales, inflamacion, endoftalmitis o similares.
Ejemplos
Ejemplo 1
La solucion acuosa de poli-L-lisina (1 %) se inyecto dentro de un material de matriz. Los grupos amino en la polilisina teman un valor de pKa de aproximadamente 10,5 y estaban cargados positivamente y eran solubles en solucion de acida a neutra con una densidad de carga dependiente del pH. El material de matriz se formo del fluido vftreo obtenido a partir de ojos de cerdo u ojos de conejo extirpados. Como tal, el material de matriz normalmente inclrna acido hialuronico y colageno. Tras la inyeccion, la poli-L-lisina formo masas de viscosidad aumentada con el acido hialuronico y/o colageno en forma de complejos de gel dentro del material de matriz. Posteriormente, cada una de las masas de viscosidad aumentada se erosiono lentamente durante diversos periodos de tiempo prolongados.
Ejemplo 2
El guar cationico C261N, solucion acuosa al 1 %, se inyecto dentro de un material de matriz. El material de matriz se formo del fluido vftreo obtenido a partir de ojos de cerdo u ojos de conejo extirpados. Como tal, el material de matriz normalmente inclrna acido hialuronico y colageno. Tras la inyeccion, el guar cationico formo masas de viscosidad aumentada con el acido hialuronico y/o colageno en forma de complejos de gel dentro del material de matriz. Posteriormente, cada una de las masas de viscosidad aumentada se erosiono lentamente durante diversos periodos de tiempo prolongados.
Ejemplo 3
El quitosano y los derivados de quitosano solubles en agua tales como lactato de quitosano y carboximetil quitosano se inyectaron dentro de un material de matriz. Los grupos amino en el quitosano teman un valor de pKa de aproximadamente 6,5 y estaban cargados positivamente y eran solubles en solucion de acida a neutra con una densidad de carga dependiente del pH y del % de valor del grado de polimerizacion. El material de matriz se formo del fluido vftreo obtenido a partir de ojos de cerdo extirpados. Como tal, el material de matriz normalmente inclrna acido hialuronico y colageno. Tras la inyeccion, el quitosano y cada uno de sus derivados formaron masas de viscosidad aumentada con el acido hialuronico y/o colageno en forma de complejos de gel dentro del material de matriz. Posteriormente, cada una de las masas de viscosidad aumentada se erosiono lentamente durante diversos periodos de tiempo prolongados.
Ejemplo 4
Se inyectaron diversos grados de sales de amonio cuaternario de hidroxietilcelulosa (poftmeros SOFTAC) dentro del material de matriz descrito en el ejemplo 1. Cada uno de los poftmeros formo masas de viscosidad aumentada con el acido hialuronico y/o colageno en forma de complejos de gel dentro del material de matriz. Posteriormente, cada una de las masas de viscosidad aumentada se erosiono lentamente durante diversos periodos de tiempo prolongados.
Ejemplo 5
Se inyectaron diversos grados de poftmeros CELQUAT dentro del material de matriz descrito en el ejemplo 1. Cada uno de los poftmeros formo masas de viscosidad aumentada con el acido hialuronico y/o colageno en forma de complejos de gel dentro del material de matriz. Posteriormente, cada una de las masas de viscosidad aumentada se erosiono lentamente durante diversos periodos de tiempo prolongados.

Claims (17)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion oftalmica inyectable, que comprende:
    un agente terapeutico;
    una cantidad de agente complejante suficiente para formar una masa de viscosidad aumentada dentro del humor
    vftreo de un ojo de un ser humano tras la inyeccion de la composicion dentro del ojo, y
    agua;
    en la que la masa de viscosidad aumentada se descompone en el humor vftreo para liberar el agente terapeutico y/o el agente terapeutico se difunde fuera de la masa de viscosidad aumentada durante un periodo de tiempo prolongado.
  2. 2. Una composicion como en la reivindicacion 1 en la que el agente complejante esta cargado positivamente y se selecciona de poftmero de galactomanano, un poliaminoacido, un compuesto de amonio cuaternario, un poftmero celulosico o una combinacion de los mismos.
  3. 3. Una composicion como en la reivindicacion 1 o 2 en la que el agente terapeutico es una protema o peptido.
  4. 4. Una composicion como en la reivindicacion 1, 2 o 3 en la que el agente terapeutico es hidrofilo.
  5. 5. Una composicion como en la reivindicacion 1, 2 o 3 en la que el agente terapeutico es hidrofobo y esta atrapado como nanopartfculas, partfculas submicrometricas, micropartfculas o una combinacion de las mismas.
  6. 6. Una composicion como en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la cantidad de agente complejante es de al menos el 0,01 % p/v pero no mayor del 10 % p/v de la composicion.
  7. 7. Una composicion como en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el agente complejante es tal que la masa se forma con una densidad que permite a la masa permanecer sustancialmente estacionaria en relacion al ojo durante una parte sustancial del periodo de tiempo prolongado.
  8. 8. Una composicion como en la reivindicacion 6 en la que la parte sustancial es de al menos el 50 % de los periodos de tiempo prolongados.
  9. 9. Una composicion como en la reivindicacion 6 o 7 en la que sustancialmente estacionaria significa que un centro de la masa se mueve no mas de 5 miftmetros durante la parte sustancial del periodo de tiempo prolongado.
  10. 10. Una composicion como en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el periodo de tiempo prolongado es de al menos 20 dfas.
  11. 11. Una composicion como en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la composicion esta sustancial o completamente libre de acido hialuronico.
  12. 12. Una composicion como en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la composicion esta contenida dentro de una jeringa, teniendo la jeringa una aguja adecuada para la inyeccion intravftrea.
  13. 13. Una composicion comprende polilisina.
    como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en la que el agente complejante
  14. 14. Una composicion
    como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en la que el agente complejante
    comprende guar cationico.
  15. 15. Una composicion comprende quitosano.
    como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en la que el agente complejante
  16. 16. Una composicion
    como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en la que el agente complejante
    comprende poftmero celulosico cargado positivamente
  17. 17. Una composicion
    como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en la que el agente complejante
    comprende sal de amonio cuaternario de hidroxietilcelulosa.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006127945A1 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Neuron Systems Compositions and methods of treating retinal disease
TWI492769B (zh) 2009-09-23 2015-07-21 Alcon Res Ltd 可注射的水性眼用組成物及其使用之方法
US9498035B2 (en) 2012-12-21 2016-11-22 Coopervision International Holding Company, Lp Silicone hydrogel contact lenses for sustained release of beneficial polymers
US20140178327A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Coopervision International Holding Company, Lp Antimicrobial Ophthalmic Devices
MX2015009383A (es) 2013-01-23 2016-03-17 Aldeyra Therapeutics Inc Enfermedades relacionadas con aldehido toxico y tratamiento.
US20160279055A1 (en) * 2013-07-22 2016-09-29 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical ophthalmic compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
US20150164882A1 (en) 2013-07-22 2015-06-18 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
US20170119885A1 (en) * 2014-04-28 2017-05-04 Hampton Technologies Ophthalmic compositions and methods for treating eyes
US20150366311A1 (en) 2014-06-19 2015-12-24 Coopervision International Holding Company, Lp Protection of Contact Lenses from Microbial Contamination Caused by Handling
US20180161291A1 (en) * 2015-06-05 2018-06-14 Kato Pharmaceuticals, Inc. Extended release urea compositions
US10550085B2 (en) 2015-08-21 2020-02-04 Aldeyra Therapeutics, Inc. Deuterated compounds and uses thereof
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035408A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
CA3022665A1 (en) 2016-05-09 2017-11-16 Aldeyra Therapeutics, Inc. Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases
KR20190036520A (ko) 2016-06-27 2019-04-04 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 의학적 장애를 치료하기 위한 퀴나졸린 및 인돌 화합물
CA3077362A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Aldeyra Therapeutics, Inc. Treatment of inflammatory disorders
AU2019319740A1 (en) 2018-08-06 2021-03-25 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
EP3841086A4 (en) 2018-08-20 2022-07-27 Achillion Pharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS RELATED TO COMPLEMENT FACTOR D
WO2020081723A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Georgia State University Research Foundation, Inc. Carbon monoxide prodrugs for the treatment of medical disorders
WO2020118045A1 (en) * 2018-12-05 2020-06-11 Aldeyra Therapeutics, Inc. Injectable formulations

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU604236B2 (en) * 1986-04-28 1990-12-13 Iolab, Inc. Intraocular dosage compositions and method of use
US7947295B2 (en) * 2003-06-13 2011-05-24 Alcon, Inc. Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers
KR101352666B1 (ko) 2004-09-24 2014-02-14 허큘레스 인코포레이티드 피부관리 제품용 높은 ｄｓ 양이온성 폴리갈락토만난
AU2006213673A1 (en) * 2005-02-09 2006-08-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for ocular treatment
CN100433805C (zh) * 2005-06-29 2008-11-12 上海广电（集团）有限公司中央研究院 一种数字电视接收机及其信号传递方法
BRPI0617186A2 (pt) * 2005-10-08 2011-07-19 Potentia Pharmaceuticals Inc uso de análogo de compstatina, implante ocular, micropartìcula ou nanopartìcula, composição, composto multivalente, ácido nucléico, vetor de expressão, célula hospedeira recombinante, proteìna de fusão e método de produção e teste
US8168584B2 (en) * 2005-10-08 2012-05-01 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating age-related macular degeneration by compstatin and analogs thereof
EP2001438A2 (en) 2006-02-09 2008-12-17 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
EP2207530A4 (en) * 2007-10-02 2013-09-11 Potentia Pharmaceuticals Inc DELAYED RELEASE OF COMPSTATIN ANALOG FROM GELEN
US8530189B2 (en) 2008-10-16 2013-09-10 Kathleen Cogan Farinas Sustained drug delivery system
EP2349339A4 (en) * 2008-10-16 2015-01-07 Kathleen Cogan Farinas EXTENDED MEDICATION DELIVERY SYSTEM
TWI492769B (zh) 2009-09-23 2015-07-21 Alcon Res Ltd 可注射的水性眼用組成物及其使用之方法
JP5794744B2 (ja) * 2010-05-05 2015-10-14 アルコン リサーチ， リミテッド 安定化された眼用ガラクトマンナン処方物

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Publication number Publication date
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