KR20170008895A - 주사용 수성 안과 조성물 및 그의 사용방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 안내 주사에 적합한 안과 조성물을 제공하는 것에 관한 것이다. 조성물은 눈에서 하나 이상의 내생성 성분(예를 들면, 히알루론산)과 반응하여 점도가 증강된 매스를 형성하는 착화제의 양을 포함한다. 이 매스는 치료제의 바람직한 방출 특성을 생성하는 것을 도울 수 있다.

Description

주사용 수성 안과 조성물 및 그의 사용방법{INJECTABLE AQUEOUS OPHTHALMIC COMPOSITION AND METHOD OF USE THEREFOR}

관련 출원

본 원은 2009년 9월 23일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/244,916호에 대하여 미국 특허법 35 U.S.C. §119 하에서 우선권 주장하였으며, 그 내용은 참조를 위해 여기에 포함되었다.

발명의 기술적 배경

본 발명은 주사가능한 수성 안과 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 조성물을 사람 또는 동물의 눈에 주입할 때 조성물의 약물 전달능력을 강화하는 착화제(complexing agent)(예를 들면, 양으로 하전된 폴리머 또는 다른 화합물)를 포함하는 주사용 수성 안과 조성물에 관한 것이다.

안내(Intravitreal) 주사는 통상적으로 눈, 특히 눈의 유리체액에 연령관련 황반변성(AMD), 당뇨성 황반부종(DME), 염증 등과 같은 안과적 질환의 치료를 위한 치료제를 전달하는데 사용된다. 안내 주사는 국소 전달과 같은 다른 전달 메카니즘과 비교하여 눈의 목표 위치(예를 들면, 망막)에 강화된 생체이용가능성을 제공할 수 있기 때문에 안내 주사가 특히 바람직하다.

일반적으로 안내 주사는 약물 전달의 바람직한 형태를 제공하지만, 또한 단점이 있으며 다양한 상이한 합병증이 존재할 수 있다. 많은 치료제들이 안내 주사 후에도 표적으로 하는 눈 조직에 침투하기 어렵다. 일부의 경우에, 침투 곤란성은 치료제의 불량한 용해도 또는 친수성으로 인하여 발생할 수 있다. 다른 경우에는 치료제의 크기, 분자량 또는 다른 특성으로 인한 불량한 투과성이 낮은 침투성의 원인이 될 수 있다.

또한, 안내 주사에서는 다른 단점들이 발생할 수 있다. 일 예로, 입자 형태(예를 들면, 현탁된 서브마이크론 입자 또는 나노입자)의 치료제를 포함하는 안내 주사는 입자가 바람직하지 않은 방법으로 분산되면 시야를 차단할 수 있다. 다른 예로, 댜양한 주입 각도와 가변적인 눈의 크기는 전달 장소에서 상당한 변동성을 유발할 수 있기 때문에 안내 주사로 목표 위치에 근접하여 치료제를 일관되게 제공하기 어려울 수 있다. 또다른 예로, 안내 주사는 특히 치료제가 비교적 가용성일 때 고농도의 치료제를 목표 위치 또는 다른 위치에 의도하지 않게 전달할 수 있다.

이외에, 안내 주사에 의해 전달된 치료제는 주사 후 눈 안에서 대체로 급속하게 분산될 수 있어서 활성의 지속성이 결여될 수 있다. 이러한 지속성 결여는 주사 빈도를 늘려야 할 수 있으므로 특히 바람직하지 않다.

이러한 측면에서 볼 때, 상기한 단점 중 하나 또는 임의의 조합을 극복하는 안내 주사를 제공하는 것이 특히 바람직할 수 있다. 이처럼, 본 발명은 더욱 바람직한 안내 주사를 위한 안과 조성물, 시스템 및 방법을 제공한다.

본 발명은 주사가능한 안과 조성물에 관한 것이다. 조성물은 전형적으로 치료제, 착화제(complexing agent) 및 물을 포함한다. 착화제는 전형적으로 조성물을 눈에 주사할 때 사람 눈의 유리체액(vitreous humor) 내에서 증강된 점도의 매스 (mass)를 형성하는데 충분한 양으로 제공된다. 증강된 점도의 매스는 전형적으로 유리체액 내에서 이 매스의 분해 및/또는 증강된 점도의 매스로부터 치료제의 확산으로 인해 치료제를 방출하게 된다. 유리하게, 이것은 치료제를 장기간에 걸쳐서 방출하도록 한다.

착화제는 전형적으로 양으로 하전된다. 바람직한 착화제는 폴리-아미노산, 갈락토만난 폴리머(예를 들면, 양이온성으로 유도된 갈락토만난 폴리머), 4급 암모늄 화합물, 셀룰로스성 폴리머 또는 이들의 조합물에서 선택될 수 있다. 이러한 제제는 바람직하게 유리체 내에서 내생성(endogenous) 히알루론산, 콜라겐 또는 이들 모두와 증강된 점도의 매스로 되기 위해 착화할 수 있다.

본 발명은 안내 주사로서 전달하는데 특히 적합한 안과 조성물의 제공에 기초한다. 안과 조성물은 전형적으로 안과용 치료제, 착화제 및 물을 포함한다. 주사 시에 착화제는 유리체의 내생성 성분(예를 들면, 히알루론산)과 착화(예를 들면, 이온적 상호작용)하여 유리체 내에서 점도가 증강된 매스를 형성한다. 이 매스는 유리하게 다음 중 하나 이상에서 도움이 될 수 있다: a) 눈 안에서 치료제의 서방출; b) 눈 안에서 치료제의 바람직하지 않은 이동 저해; c) 눈 안에서 자연적으로 분해하는 서방출 비히클 제공; 및/또는 d) 망막이 높은 농도의 치료제 또는 이들의 조합에 노출되는 것을 줄여서 일부 치료제의 망막 독성 감소.

달리 지시되지 않는 한, 모든 성분의 농도는 %(w/v)로 표시된다.

본 발명의 안과 조성물의 치료제는 전형적으로 안내 주사로서 치료제를 전달하는데 있어서 일반적으로 문제가 될 수 있는 하나 이상의 특성을 나타낸다. 치료제는 그의 소수성 또는 다른 특성으로 인하여 상대적으로 낮은 용해도를 나타낼 수 있다. 선택적으로, 치료제는 그의 친수성 또는 다른 특성으로 인하여 상대적으로 높은 용해도를 나타낼 수 있다. 추가로 또는 선택적으로, 치료제는 생체막에 침투하는 치료제의 작용에 영향을 줄 수 있는 상대적으로 높은 분자량을 가질 수 있다.

치료제는 고체, 반고체 또는 액체 형태로 제공될 수 있다. 특히 치료제는 입자(예를 들면, 서브마이크론 입자 또는 나노 입자)로서 고체 상태로 존재할 수 있고 착화제와의 착화물(예를 들면, 양이온성/음이온성 폴리머 착화물)이 입자를 트랩하여 적어도 일부가 여기에서 언급된 하나 이상의 메카니즘에 의해 치료제를 방출하는 것을 예상하였다. 입자로서 제공되는 경우, 평균입자크기는 전형적으로 적어도 1 나노미터, 보다 전형적으로 적어도 약 10 나노미터이고, 전형적으로 10 마이크론 미만, 보다 전형적으로 1 마이크론 미만, 가능하면 약 500 나노미터 미만이다.

본 발명에 있어서 상대적으로 낮은 용해도를 가지는 치료제란 물에서 0.01% 미만, 보다 전형적으로 0.005% 미만의 용해도를 나타내는 치료제를 의미한다. 여기에서 사용된 물에서의 용해도는, 특별히 다른 언급이 없는 한 25 ℃, 대기압 하에서 측정된 것이다. 이러한 상대적으로 물에 불용인 치료제는 전형적으로 소수성이다. 따라서, 이러한 제제는 전형적으로 0.3 이상, 더욱 바람직하게 0.8 이상, 더욱 바람직하게 1.5 이상, 가능하면 2.7 이상 또는 5.0 이상의 log D를 가진다.

여기에서 사용된, log D는 2개 층, 즉 옥탄올층과 물층 각각에서 모든 형태의 치료제(이온화된 것과 이온화되지 않은 것) 농도 합의 비율이다. 분배계수 측정에 있어서, 수층의 pH를 7.4로 완충하여 화합물 첨가로 인해 pH가 심각하게 교란되지 않도록 한다. 하나의 용매 중에서 용질의 다양한 형태의 농도 합의, 다른 용매 중의 그 형태의 농도 합에 대한 비율의 로그를 log D라 한다:

log D_{oct / wat} = log ([용질]_옥탄올 / ([용질]_이온수 + [용질]_중성수))

상대적으로 낮은 용해도를 가지는 치료제의 예는 다음과 같으나, 이에 한정되지는 않는다: 스테로이드(예를 들면, 코르티코스테로이드), 예를 들면 덱사메타손, 프레드니솔론(예를 들면, 프레드니솔론 아세테이트), 플루오로-스테로이드(예를 들면, 플루오로메톨론), 트리암시놀론 아세토나이드 등; 복수 타겟 결합특성을 가지는 리셉터 티로신 키나제 저해제 (RTKi), 예를 들면 N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐) 우레아; 및/또는 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase) 타입 I 및 타입 II 저해제로도 지칭되는 프로스타글란딘 H 합성 저해제 (Cox I 또는 Cox II), 예를 들면 디클로페낙, 플루르비프로펜 (flurbiprofen), 케토롤락, 수프로펜, 네파페낙, 암페낙, 인도메타신, 나프록센, 이부프로펜, 브롬페낙, 케토프로펜, 메클로페나메이트, 피록시캄, 설린닥, 메파남산(mefanamic acid), 디플루시날(diflusinal), 옥사프로진(oxaprozin), 톨메틴(tolmetin), 페노프로펜, 시프로플록사신, 베녹사프로펜(benoxaprofen), 나부메톰(nabumetome), 에토돌락(etodolac), 페닐부타존, 아스피린, 옥시펜부타존.

본 발명에 있어서 상대적으로 높은 용해도를 가지는 치료제란 물에서 적어도 0.3%, 보다 전형적으로 적어도 1.0%의 용해도를 나타내는 치료제를 의미한다. 이러한 상대적으로 물에 가용성인 치료제는 전형적으로 친수성이다. 따라서, 이러한 치료제는 전형적으로 약 0.1 미만, 보다 전형적으로 약 0.05 미만, 가능하면 약 0.01 미만의 log D를 가진다.

상대적으로 높은 용해도를 가지는 치료제의 예는 플루오로퀴놀론, 예를 들면 목시플록사신(moxifloxacin), 반코마이신, 가티플록사신(gatifloxacin) 등, 단백질 및/또는 펩티드, 예를 들면 라니주맵, 베바시주맵 등, 및 항바이러스제, 예를 들면 간시클로비어(ganciclovir) 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

본 발명에 있어서 고분자량을 가지는 치료제는 제제의 평균 분자량이 적어도 1000 달톤, 보다 전형적으로 적어도 10,000 달톤, 보다 더 전형적으로 적어도 50,000 달톤인 것을 의미한다. 평균 분자량은 전형적으로 150,000 달톤 미만, 가능하면 80,000 달톤 미만이다. 상대적으로 높은 분자량을 가지는 치료제의 예는 라니주맵, 베바시주맵, 페가프타닙(페가프타닙 소듐) 등이며, 이에 한정되지는 않는다.

여기에서 사용된 착화제란 용어는 유리체의 하나 이상의 내생성 성분과 착화하여 증강된 점도의 매스를 형성할 수 있는 화합물이다. 착화는 바람직하게 착화제와 하나 이상의 유리체 성분 간의 이온성 상호작용(예를 들면, 인력(attraction))에 의해 일어나지만, 다른 상호작용(예를 들면, 화학반응)이 선택적으로 또는 추가적으로 착화물을 형성할 수 있다. 바람직한 착화제는 착화제가 유리체 내에서 내생성 히알루론산, 콜라겐 또는 이들 모두와 이온성 착화물을 형성하여 점도가 증가된 매스를 형성할 수 있도록 양이온적으로 하전(즉, 양전하)된다. 또한, 착화제는 양으로 하전된 폴리머가 바람직하다. 착화제는 생물학적으로 상용성인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 착화제, 착화제와 내생성 유리체 성분(예를 들면, 히알루론산) 간에 형성된 착화물 및 이렇게 형성된 점도가 증가된 매스는 매스 및/또는 착화물이 형성된 후에 점차적으로 분해될 수 있도록 유리체 내에서 생침식성인 것이 바람직하다. 매스 및/또는 착화물의 형성 및 분해는 이하에 더욱 상세히 언급하였다.

착화제로 사용할 수 있는 여러가지 상이한 화합물이 있다. 매우 바람직한 화합물은, 예를 들면 폴리아미노산, 갈락토만난(예를 들면, 양이온성으로 유도된 것), 아민 화합물, 셀룰로스성 화합물(예를 들면, 양이온성 셀룰로스 화합물), 4급 암모늄 화합물 또는 이들의 조합이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 당연히 하나의 착화제는 그의 화학적 특성에 따라 하나 이상의 이러한 카테고리로 분류될 수 있다. 이러한 착화제 각각은 폴리머 형태 및/또는 양으로 하전된 형태로 제공될 수 있다. 착화제는 전형적으로 본 발명의 조성물 중에 적어도 0.01 w/v%, 보다 전형적으로 적어도 0.1 w/v%, 보다 더 전형적으로 적어도 0.5 w/v%의 양으로 존재한다. 착화제의 농도는 또한 전형적으로 약 10 w/v% 이하, 보다 전형적으로 약 3 w/v% 이하, 보다 더 전형적으로 1.0 w/v% 이하이다.

폴리-아미노산은 아미노산의 복수 반복 단위로 형성된 폴리머를 포함한다. 예를 들면, 폴리리신, 폴리아르기닌, 폴리히스티딘 등이 있으며, 이에 한정되지는 않는다. 사용 시, 폴리아미노산은 전형적으로 조성물 중에 적어도 0.05 w/v%, 보다 전형적으로 적어도 0.2 w/v%, 보다 더 전형적으로 적어도 0.7 w/v% 및, 전형적으로 10.0 w/v% 미만, 보다 전형적으로 5.0 w/v% 미만, 보다 더 전형적으로 1.4 w/v% 미만의 농도로 존재한다.

바람직한 폴리아미노산은 폴리리신이다. 전형적으로 다음 화학식 (I)의 폴리리신이다:

상기 식에서 n = 2 내지 10,000이다.

예시적인 폴리리신은 폴리-L-리신, 폴리-D-리신, 라세믹 폴리-DL-리신, 그의 유도체 및 이들의 조합물이다. 특별히 언급되지 않는 한, 알파 폴리리신, 입실론(epsilon) 폴리리신, 폴리-L-리신, 폴리-D-리신, 그의 유도체 및 이들의 조합물 등이 본 발명에 사용될 수 있다. 그러나, 폴리-ε-L-리신이 바람직하며, 따라서 조성물의 리신은 전체적으로 또는 실질적으로 전체적으로 폴리-ε-L-리신일 수 있다. 폴리-ε-L-리신을 지칭할 때와 같은 '실질적으로 전체적으로'라는 용어는 조성물 중의 리신의 적어도 70 중량%, 더욱 바람직하게 적어도 90 중량%가 폴리-ε-L-리신인 것을 의미한다. 폴리-ε-L-리신은 다음 반응식에 따라 형성될 수 있다:

바람직하게, 조성물에 포함된 폴리리신은 상대적으로 높은 수평균분자량을 가진다. 폴리리신의 수평균분자량은 전형적으로 적어도 50,000, 보다 전형적으로 적어도 150,000, 보다 더 전형적으로 적어도 300,000이다.

다른 종류의 바람직한 착화제는 양으로 하전된 아민 화합물, 특히 양으로 하전된 아민 폴리머이다. 이러한 아민 폴리머는 1차, 2차, 3차 아민 또는 이들의 조합일 수 있다. 이러한 아민 화합물 또는 아민 폴리머는 방향족 또는 헤테로사이클 염기 그룹, 예를 들면 아닐린, 피리딘 또는 다른 것들을 포함하거나, 여기에서 유도될 수 있다. 뉴클레오시드 및 이들로부터 유도된 폴리머는 본 발명의 조성물에 착화제로서 적합한 특히 바람직한 종류의 아민 화합물이다. 또한, 아민 그룹을 함유하는 폴리사카라이드도 본 발명의 조성물에 바람직하다. 아민을 함유하는 바람직한 폴리사카라이드의 예로는 키토산과 키토산의 수용성 유도체가 있다.

다른 바람직한 종류의 착화제는 천연 폴리머의 유도체이며, 이들은 양으로 하전되거나/되고 수용성이 되도록 변성된다. 이 종류에서는 셀룰로스 폴리머가 특히 바람직하다. 특히 바람직한 양으로 하전된 셀룰로스 폴리머는 폴리에톡실레이트 셀룰로스와 디메틸디알릴 암모늄 클로라이드의 코폴리머이며, 폴리쿼터늄 (Polyquaternium)-4의 Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association (CTFA) 명칭을 가진다. 적합한 이러한 종류의 폴리머는 상품명 CELQUAT SC-230M 및 CELQUAT SC-240C로 판매되고 있으며, Akzo-Nobel이 시판하고 있다. 유리하게, 이러한 폴리머는 다양한 양의 질소를 포함시키기 위해 변성(즉, 질소 치환)될 수 있으며, 치환의 다소에 따라, 착화의 정도가 각각 상승되거나 저하될 수 있다. 포함 시, 양으로 하전된 천연(예를 들면, 셀룰로스성) 폴리머는 전형적으로 조성물 중에 적어도 0.01 w/v%, 보다 전형적으로 적어도 0.05 w/v%, 보다 더 전형적으로 적어도 0.2 w/v%의 농도, 및 전형적으로 4.0 w/v% 미만, 보다 전형적으로 1.0 w/v% 미만, 보다 더 전형적으로 0.4 w/v% 미만의 농도로 존재한다.

4급 암모늄 화합물을 또한 본 발명의 착화제로 사용할 수 있다. 다양한 4급화의 여러가지 4급 코폴리머가 메틸, 에틸 또는 프로필 측쇄를 가지는 아미노 아크릴레이트의 호모 또는 코폴리머에 기초하여 합성될 수 있다. 이러한 모노머는 또한 다른 비이온성 모노머와 코폴리머화될 수 있으며, 예를 들면 2-메타크릴옥시에틸 트리메틸암모늄 클로라이드와 2-메타크릴옥시에틸 메틸 디에틸 암모늄 브로마이드의 호모폴리머 같은 4급 아크릴 호모폴리머와 수용성 모노머를 가지는 4급 아크릴레이트 모노머의 코폴리머이다. 포함 시, 4급 암모늄 화합물은 전형적으로 조성물 중에 적어도 0.01 w/v%, 보다 전형적으로 적어도 0.05 w/v%, 보다 더 전형적으로 적어도 0.2 w/v%의 농도, 및 전형적으로 4.0 w/v% 미만, 보다 전형적으로 1.0 w/v% 미만, 보다 더 전형적으로 0.4 w/v% 미만의 농도로 존재한다.

특히 바람직한 폴리머 착화제는 하이드록시에틸셀룰로스와 에폭사이드 치환된 트리메틸 암모늄 클로라이드의 폴리머성 4급 암모늄염이다. 이 착화제는 4급 암모늄 화합물이면서 셀룰로스성 폴리머이며, CTFA 명칭 폴리쿼터늄-10을 가진다. 이와 같은 적합한 폴리머는 상품명 UCARE JR-30M(판매사: Rhodia) 또는 상품명 CELQUAT L-200 및 H-100(판매사: Akzo Nobel)으로 판매되고 있다. 다른 적합한 4급 암모늄/셀룰로스성 화합물은 하이드록시에틸 셀룰로스와 에폭시 치환된 트리메틸 암모늄 클로라이드의 알킬 변성된 4급 암모늄염이며, CTFA 명칭은 폴리쿼터늄-24이다. 이러한 폴리머의 예는 상품명 QUATRISOFT LM-200으로 판매되고 있으며 Amerchol Corp.,(Edison, N.J)로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 4급 암모늄 화합물이며 셀룰로스성 폴리머인 특히 바람직한 다른 폴리머 착화제로는 상품명 SOFTCAT으로 The Dow Chemical Company (Midland, Michigan)가 판매하는 하이드록시에틸 셀룰로스의 다양한 4급 암모늄염이 있다.

또다른 바람직한 폴리머 착화제는 갈락토만난 폴리머이며, 특히 전형적으로 셀룰로스성 폴리머로 간주될 수 있는 양이온성으로 유도된 갈락토만난 폴리머이다. 양으로 하전된 구아가 특히 바람직하다. 양으로 하전된 화학적 잔기로 치환된 구아(예를 들면, 구아검) 또는 다른 갈락토만난 폴리머가 특히 바람직하다. 이러한 갈락토만난 폴리머는 전형적으로 양이온성 치환도(DS)가 0.01의 하한값 및 3.0%의 상한값, 더욱 바람직하게 0.1 또는 0.3%의 하한값 및 2.5%의 상한값을 가진다. 갈락토만난, 특히 구아검의 경우에 전형적으로 수평균분자량(MW)은 50,000의 하한값과 약 1,000,000의 상한값, 더욱 바람직하게 100,000 또는 300,000의 하한값과 약 700,000의 상한값을 가진다. 특히 바람직한 갈락토만난은 양으로 하전된 구아검, 예를 들면 Cosmedia가 상품명 C261N으로 시판하고 있는, O-[2-하이드록시-3-(트리메틸암모늄)프로필] 클로라이드 구아이다. 이러한 갈락토만난 폴리머(예를 들면, 구아검) 화합물은 유리하게 전형적으로 낮은 독성을 나타낸다. 포함 시, 갈락토만난 폴리머는 전형적으로 조성물 중에 적어도 0.04 w/v%, 보다 전형적으로 적어도 0.20 w/v%, 보다 더 전형적으로 적어도 0.5 w/v%의 농도, 및 전형적으로 7.0 w/v% 미만, 보다 전형적으로 3.0 w/v% 미만, 보다 더 전형적으로 1.2 w/v% 미만의 농도로 존재한다.

본 발명의 조성물은 용액 또는 현탁액 또는 다른 형태로 제형화될 수 있다. 전형적으로 조성물은 수성이며, 적어도 50%, 보다 전형적으로 적어도 95%의 물을 포함한다.

본 발명의 조성물은 전형적으로 안내 주사에 적합하게 제형화되므로, 조성물은 전형적으로 착화제, 치료제 및 물만으로 또는 실질적으로 이들만으로 구성될 수 있다. 여기에서 사용된, 실질적으로 착화제, 치료제 및 물만이란 용어는 조성물이 착화제, 치료제 및 물 이외의 다른 성분을 5.0 w/v% 미만, 보다 전형적으로 4.0 w/v% 미만, 및 보다 더 바람직하게 2.0 w/v% 미만으로 포함하는 것을 의미한다.

다른 첨가제가 포함되는 경우, 이들은 전형적으로 낮은 농도로 포함된다. 다른 적합한 첨가제는 완충제, 염, 표면 활성화제(예를 들면, 계면활성제), 폴리머, 등장제, 이들의 조합물 등이나, 이에 한정되지는 않는다. 현탁액의 경우, 현탁화제가 사용될 수 있다. 특히 바람직한 현탁화제는 폴리사카라이드(예를 들면, 잔탄검, 카복시메틸셀룰로스, 콘트로이틴 설페이트) 및 카복시비닐 폴리머 같은 폴리머이나, 이에 한정되지는 않는다.

본 발명의 조성물은 전형적으로 안내 주사로서 투여되므로, 본 발명은 또한 전달방법을 포함한다. 본 방법에 있어서, 조성물은 전형적으로 시린지 내에 투입되고, 시린지의 바늘을 눈(예를 들면, 사람의 눈)에 삽입한 다음, 조성물을 눈으로 방출한다. 주입 전에, 조성물은 단위 용량 컨테이너에서 조성물을 꺼내는 시린지를 사용하여 시린지 내에 투입할 수 있다. 선택적으로, 사전충전 시린지가 조성물을 함유할 수 있다. 개인(예를 들면, 의사)은 전형적으로 바늘을 눈에 삽입한 다음, 시린지의 플런저(plunger)를 사용하여 조성물을 시린지에서 눈의 유리체(즉, 유리체액)로 방출한다. 전형적으로 주입 용량은 적어도 1 μL, 보다 전형적으로 10 μL, 및 가능하면 적어도 100 μL이고, 전형적으로 1000 μL 미만이다.

전달 시에 조성물, 특히 착화제는 유리체 성분과 상호작용하여 증강된 점도의 매스를 형성한다. 여기에서 사용된, 증강된 점도란 용어는 체온(즉, 섭씨 37도)에서 유리체액의 점도보다 더 큰 점도를 의미한다. 또한 이 용어는 매스의 점도가 주입하기 전 조성물의 점도보다 더 큰 것임을 나타낸다. 바람직하게, 증강된 점도는 적어도 105%, 보다 전형적으로 적어도 120%, 보다 더 전형적으로 적어도 140%의 유리체액 및/또는 조성물의 점도이다. 치료제는 매스의 형성 시에 매스에 의해 분산된다. 증가된 점도의 매스를 형성하는데 있어서, 착화제는 유리체 내에 자연적으로 존재하는 것으로 알려진 다양한 성분들과 상호작용할 수 있으나, 착화제는 적어도 내생성 히알루론산, 콜라겐 또는 이들 모두와 유리체 내에서 상호작용하는 것이 바람직하다. 바람직한 구체예에서, 착화제는 내인성 히알루론산과 착화하여 유리체 내에 겔(예를 들면, 하이드로겔)을 형성한다. 착화물을 형성하는데 있어서, 착화제는 양으로 하전되는 것이 특히 바람직하다.

형성 후에, 점도가 증강된 매스는 분해되거나/되고 치료제는 장시간 동안 매스로부터 확산하여 치료제를 방출한다. 다양한 서로 다른 입자 크기의, 상대적으로 가용성인 치료제와 불용성인 치료제와 관련하여, 장시간은 전형적으로 적어도 2시간, 보다 전형적으로 적어도 8시간, 가능하면 적어도 24 또는 48시간이다. 장기간은 대개 120 또는 60일 미만이다. 이 기간이 경과하면서, 착화제 및/또는 점도가 증가된 매스는 생분해 및 잠재적으로 다른 메카니즘에 의해 분해된다. 바람직하게, 리신, 특히 폴리리신은 자연적인 경로를 통해 유리체에서 제거될 수 있도록 그의 아미노산 리신 형태로 분해한다.

매스는 유리체 내의 어떤 위치에서도 형성될 수 있다. 그러나, 망막의 많은 질환에 대하여 매스는 중심와에 근접하여 형성되는 것이 바람직하다. 따라서, 전체 매스는 중심와의 10 밀리미터 이내, 보다 전형적으로 5 밀리미터 이내, 가능하면 3 밀리미터 이내에 형성된다.

본 발명은 본 발명의 구체예에 따라 다양한 이점을 제공할 수 있다. 상대적으로 소수성/불용성인 치료제에 전형적으로 사용되는 현탁액의 경우, 증가된 점도의 매스는 치료제 입자가 눈의 하부에 침강되는 것을 억제할 수 있다. 상대적으로 친수성/가용성인 치료제의 경우, 증가된 점도의 매스는 치료제의 분산을 억제하여 바람직하지 않게 다량의 치료제가 눈 안에서 급속히 분산되지 않거나/않고 치료제를 함유하는 조성물의 상대적으로 빈번한 투여가 필요없이 한 번에 다량의 치료제가 주입될 수 있다. 본 발명의 조성물은 48시간 마다 1회보다 적게, 더욱 바람직하게 5일 마다 1회 미만, 보다 더 바람직하게 10일 마다 1회 미만, 보다 더 바람직하게 20일 마다 1회 미만, 가능하다면 30일 마다 1회 미만을 투여할 수 있다. 조성물은 전형적으로 적어도 60일 마다 1회 투여할 수 있다. 또한, 착화제는 하전된 치료제의 분산을 전하 상호작용에 의해 억제하는 추가 작용을 가질 수 있다.

조성물 중 착화제의 종류에 따라 조성물에서 착화제의 양을 조절하여 유리체액의 밀도와 실질적으로 유사한 점도를 가지는 점도가 증가된 매스를 얻을 수 있는 것을 발견하였다. 이러한 밀도가 잘 부합되었을 때, 점도가 증가된 매스는 눈에 대하여 장기간의 치료제 방출 중 실질적인 부분 동안 실질적으로 정지해 있게 될 것이다. 이러한 구체예에서, 형성되었을 때 매스의 밀도는 15% 미만, 더욱 바람직하게 5% 미만이고 유리체액의 밀도보다 높거나 낮다.

다른 이점으로서, 본 발명의 조성물은 다른 주사에 비하여 보다 용이하게 눈에 주입될 수 있다. 점도가 증가된 매스는 주사하기 전보다 주사 시에 형성되므로, 주사 전에 이미 점도가 증가된 조성물에 비하여, 본 조성물은 특히 미세 게이지의 바늘을 통해 보다 용이하게 주입될 수 있다. 또다른 이점으로, 작은 입자의 치료제의 급속한 분산을 억제하는 점도가 증가된 매스의 작용은, 특히 현탁액으로서 형성될 때 조성물이 시야의 차단을 방지할 수 있도록 한다.

조성물, 특히 조성물의 안내 주사는 다양한 안과 질환의 치료에 사용할 수 있다. 이것은 연령관련 황반변성(AMD), 당뇨성 황반부종(DME), 망막 감염, 바이러스 감염, 염증, 내안구염 등의 질환을 치료하는데 특히 바람직하다.

실시예

실시예 1

폴리-L-리신 수용액(1%)을 매트릭스 물질에 주사하였다. 폴리-리신 상의 아민 그룹은 약 10.5의 pKa값을 가지며 양으로 하전되고 산성 내지 중성 용액에 용해하여 pH에 따른 전하밀도를 가진다. 매트릭스 물질은 적출된 돼지 또는 래빗의 눈에서 얻어진 유리체액으로 형성하였다. 따라서, 매트릭스 물질은 전형적으로 히알루론산과 콜라겐을 포함하였다. 주입 시에 폴리-L-리신은 점도가 증강된 매스를 매트릭스 물질 내에서 겔 복합체의 형태로 히알루론산 및/또는 콜라겐과 형성하였다. 이후에 점도가 증강된 각각의 매스는 다양하게 장기간에 걸쳐서 서서히 침식되었다.

실시예 2

양이온성 구아(Guar) C261N, 1% 수용액을 매트릭스 물질에 주사하였다. 매트릭스 물질은 적출된 돼지 또는 래빗의 눈에서 얻어진 유리체액으로 형성하였다. 따라서, 매트릭스 물질은 전형적으로 히알루론산과 콜라겐을 포함하였다. 주사 시에 양이온성 구아는 점도가 증강된 매스를 매트릭스 물질 내에서 겔 복합체의 형태로 히알루론산 및/또는 콜라겐과 형성하였다. 이후에 점도가 증강된 각각의 매스는 다양하게 장기간에 걸쳐서 서서히 침식되었다.

실시예 3

키토산 및, 락테이트 키토산과 카복시 메틸 키토산 같은 키토산의 수용성 유도체를 매트릭스 물질에 주사하였다. 키토산 상의 아민 그룹은 약 6.5의 pKa값을 가지며 양으로 하전되고 산성 내지 중성 용액에 용해하여 pH와 아세틸레이션값의 정도(%)에 따른 전하밀도를 가진다. 매트릭스 물질은 적출된 돼지의 눈에서 얻어진 유리체액으로 형성하였다. 따라서, 매트릭스 물질은 전형적으로 히알루론산과 콜라겐을 포함하였다. 주사 시에 키토산과 그의 유도체들 각각은 점도가 증강된 매스를 매트릭스 물질 내에서 겔 복합체의 형태로 히알루론산 및/또는 콜라겐과 형성하였다. 이후에 점도가 증강된 각각의 매스는 다양하게 장기간에 걸쳐서 서서히 침식되었다.

실시예 4

다양한 등급의 하이드록시에틸셀룰로스의 4급 암모늄염(SOFTCAT 폴리머)을 실시예 1에 기재한 매트릭스 물질에 주사하였다. 각각의 폴리머가 히알루론산 및/또는 콜라겐과 매트릭스 물질 내에서 겔 복합체의 형태로 점도가 증가된 매스를 형성하였다. 이후에 점도가 증강된 각각의 매스는 다양하게 장기간에 걸쳐서 서서히 침식되었다.

실시예 5

다양한 등급의 CELQUAT 폴리머를 실시예 1에 기재한 매트릭스 물질에 주사하였다. 각각의 폴리머가 히알루론산 및/또는 콜라겐과 매트릭스 물질 내에서 겔 복합체의 형태로 점도가 증가된 매스를 형성하였다. 이후에 점도가 증강된 각각의 매스는 다양하게 장기간에 걸쳐서 서서히 침식되었다.

출원인은 특별히 본 명세서 중의 인용된 모든 참고 문헌의 전체 내용을 통합하였다. 또한, 양, 농도 또는 다른 값이나 매개변수가 범위, 바람직한 범위 또는 바람직한 상한값과 바람직한 하한값으로 주어진 경우, 범위가 별도로 기재된 것과 상관없이 이것은 임의의 범위 상한 또는 바람직한 값과 임의의 범위 하한 또는 바람직한 값의 쌍으로부터 형성된 모든 범위를 특정하여 기술하고 있는 것으로 이해되어야 한다. 수치값의 범위가 여기에 인용된 경우, 다른 언급이 없는 한 범위는 그의 종말점, 및 범위 내의 모든 정수와 분수를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 범위가 범위를 정의할 때 인용된 특정한 값으로 제한되지는 않는다.

본 발명의 다른 구체예는 당업자들에게 본 발명의 명세서와 여기에 기재된 본 발명의 실시로부터 명백하다. 본 명세서와 실시예는 예시로서만 간주되고, 본 발명의 실제 범위와 사상은 이하의 청구항과 그의 등가물로 표시된다.

Claims (14)

1. 치료제;
   눈에 조성물을 주입하였을 때 사람 눈의 유리체액 내에서 점도가 증강된 매스(mass)를 형성하는데 충분한 착화제(complexing agent)의 양; 및
   물을 포함하고, 점도가 증강된 매스가 유리체액에서 분해하여 치료제를 방출하거나/하고 치료제가 장기간에 걸쳐서 점도가 증강된 매스로부터 확산하는 주사용 안과 조성물.
2. 제1항에 있어서, 착화제가 양으로 하전되고, 갈락토만난 폴리머, 폴리-아미노산, 4급 암모늄 화합물, 셀룰로스성 폴리머 또는 이들의 조합으로부터 선택된 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료제가 단백질 또는 펩티드인 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료제가 친수성인 조성물.
5. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료제가 소수성이고, 나노입자, 서브마이크론 입자, 마이크로입자 또는 이들의 조합으로서 트랩되는 조성물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 착화제의 양이 조성물 중 적어도 0.01 w/v%이고 10 w/v% 이하인 조성물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 착화제가 장기간 중 실질적인 부분 동안 매스가 눈에 대하여 실질적으로 정지할 수 있는 밀도로 매스를 형성하는 조성물.
8. 제6항에 있어서, 실질적인 부분이 장기간의 적어도 50%인 조성물.
9. 제6항 또는 제7항에 있어서, 실질적으로 정지가 매스의 중심이 장기간의 실질적인 부분 동안 5 밀리미터 이하로 움직이는 것을 의미하는 조성물.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 장기간이 적어도 20일인 조성물.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 착화제가 내생성 히알루론산, 콜라겐 또는 이들 모두와 매스를 형성하기 위한 착화물을 형성하는 조성물.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 실질적으로 또는 완전히 히알루론산이 없는 조성물.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 안내 주사에 적합한 바늘을 가지는 시린지 내에 포함되는 조성물.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물로 시린지를 충전하고;
    조성물을 사람의 눈에 시린지로 주입하는 것을 포함하는, 안내 주사의 형성 및/또는 투여 방법.