CN102695497A - 可注射的含水眼用组合物及其应用方法 - Google Patents

可注射的含水眼用组合物及其应用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102695497A
CN102695497A CN2010800426589A CN201080042658A CN102695497A CN 102695497 A CN102695497 A CN 102695497A CN 2010800426589 A CN2010800426589 A CN 2010800426589A CN 201080042658 A CN201080042658 A CN 201080042658A CN 102695497 A CN102695497 A CN 102695497A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compositions
therapeutic agent
agent
complexing agent
viscosity
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800426589A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102695497B (zh
Inventor
M·A·乔罕
T·C·霍曼
E·J·卡斯蒂略
W·W·韩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alcon Research LLC
Original Assignee
Alcon Manufacturing Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alcon Manufacturing Ltd filed Critical Alcon Manufacturing Ltd
Publication of CN102695497A publication Critical patent/CN102695497A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102695497B publication Critical patent/CN102695497B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及提供适用于玻璃体内注射剂的眼用组合物。所述组合物包含一定量的复合剂，所述复合剂与眼中的一种或多种内源性组分(例如，透明质酸)反应以形成粘度增加的物质。所述粘度增加的物质能有助于创造符合需要的治疗剂的释放特性。

Description

可注射的含水眼用组合物及其应用方法
相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C.§119要求2009年9月23日提交的U.S.临时专利申请61/244,916的优先权，其全部内容被引入本文作为参考。
发明的技术领域
本发明涉及可注射的含水眼用组合物。更具体而言，本发明涉及可注射的含水眼用组合物，其包含当将组合物注射至人或动物的眼中时用于增强该组合物的药物递送能力的复合剂(complexing agent)(例如，带正电荷的聚合物或其它的化合物)。
发明背景
玻璃体内注射剂通常用于将治疗剂递送至眼、特别是递送至眼玻璃体液用于治疗眼部疾病诸如年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、炎症等。由于相对于其它的递送机制诸如局部递送而言，玻璃体内注射剂可以在眼的目标位置(例如，视网膜)提高生物利用度，所以经常是特别符合需要。
玻璃体内注射剂虽然一般提供了需要的药物递送形式，但也有缺点，且可存在多种不同的并发症。许多治疗剂甚至在玻璃体内注射之后仍然有穿透目标眼组织的困难。在一些情况下，穿透困难可由治疗剂的溶解度或亲水性低引起。在其它的情况下，难穿透的原因可以是由于治疗剂的大小、分子量或其他的特性造成的低渗透性。
玻璃体内注射剂还可能受困于其他的缺点。例如，对于含颗粒形式(例如，悬浮的亚微米颗粒或纳米粒)的治疗剂的玻璃体内注射剂，如果颗粒以不希望的方式分散，则所述玻璃体内注射剂能阻碍视觉。再例如，由于改变的注射角度和不同的眼睛大小可以引起递送位置的显著变化，所以使用玻璃体内注射剂会难以始终如一地向目标位置附近提供治疗剂。又例如，特别是当治疗剂为相对可溶时，玻璃体内注射剂可以导致向目标位置或其它的地方递送不希望的高浓度的治疗剂。
除上文所述之外，通过玻璃体内注射剂递送时，由于治疗剂在注射后会经常在眼中快速分散，所以所递送的治疗剂会缺乏持续一段时间的作用。由于这种缺乏持续一段时间的作用会需要更高的注射频率，所以特别不希望其出现。
综上所述，特别需要提供克服上文讨论的缺点中的一个或所述缺点的任何组合的玻璃体内注射剂。因此，本发明提供了能实现更希望的玻璃体内注射的眼用组合物、系统和方法。
发明概述
本发明涉及可注射的眼用组合物。所述组合物通常包含治疗剂、复合剂和水。所述复合剂通常以一旦将组合物注射至眼中后足以在人眼的玻璃体液中形成粘度增加的物质的量提供。所述粘度增加的物质通常通过在玻璃体液中分解所述物质和/或治疗剂从所述粘度增加的物质中扩散出来，而释放治疗剂。这有利地使得治疗剂的释放历经延长了的时间。
所述复合剂通常是带正电荷的。优选的复合剂可选自聚-氨基酸、半乳甘露聚糖聚合物(例如，阳离子的-衍生的半乳甘露聚糖聚合物)、季铵化合物、纤维素聚合物或其组合。所述复合剂优选能与内源性透明质酸、胶原或这二者在玻璃体中复合(complex)以形成粘度增加的物质。
发明详述
本发明基于提供特别适于作为玻璃体内注射剂递送的眼用组合物。所述眼用组合物通常包含眼用治疗剂、复合剂和水。一经注射后，复合剂即与玻璃体内源性成分(例如，透明质酸)复合(例如，产生离子相互作用)以在玻璃体中形成粘度增加的物质。有利地是，所述粘度增加的物质能有助于以下的一项或多项：a)减缓眼中的治疗剂的释放；b)阻止治疗剂在眼中的不希望的移动；c)提供在眼中自然分解的缓释介质；和/或d)通过降低视网膜暴露于高的治疗浓度而减少一些治疗剂的视网膜毒性，或者其任意组合。
除非另有指明，否则所有成分的浓度以％(w/v)列出。
本发明眼用组合物的治疗剂通常显示一种或多种特定的性质，所述性质对于作为玻璃体内注射剂递送该治疗剂时通常将成为问题。由于治疗剂的疏水性或其他性质，该治疗剂可显示相对低的溶解度。或者，由于治疗剂的亲水性或其他性质，该治疗剂可显示相对高的溶解度。此外或作为选择地，治疗剂可具有相对高的分子量，这可影响所述治疗穿透生物膜的能力。
治疗剂可以以固体、半固体或液体形式提供。尤其涉及：所述治疗剂作为颗粒以固体状态存在(例如，亚微米或纳米颗粒)，用复合剂形成的复合物(例如，阳离子的/阴离子的聚合物复合物)将包埋所述颗粒并通过一种或多种机制(至少是本文所述的机制中的一些)释放所述治疗剂。当作为颗粒提供时，平均粒度通常是至少1纳米、更通常是至少约10纳米，且通常是小于10微米、更通常小于1微米、且甚至可能小于约500纳米。
本发明的具有相对低的溶解度治疗剂意指所述治疗剂显示在水中的溶解度小于0.01％、更通常小于0.005％。除非另外特别指出，否则用于本文中的在水中的溶解度在25℃和大气压下测定。这些相对不溶于水的治疗剂通常是疏水的。因此，这些治疗剂通常具有超过0.3的log D，log D更优选超过0.8、更优选超过1.5且甚至可能超过2.7或甚至超过5.0。
用于本文的log D为在两相中每一相的所有形式的治疗剂(离子化的加非离子化的)的浓度总和的比，所述两相为辛醇相和水相。为测定分配系数，将水相的pH缓冲至7.4以使pH不被化合物的引入明显干扰。在一种溶剂中溶质的多种形式的浓度总和与另一种溶剂中其形式的浓度总和之比的对数称作Log D：
log D辛醇/水＝log([溶质]辛醇/([溶质]离子化的水+[溶质]中性水))
具有相对低的溶解度的治疗剂的实例非限制性地包括：甾族化合物(例如，皮质甾类)诸如地塞米松、泼尼松龙(例如，醋酸泼尼松龙)、氟代-甾族化合物(例如，氟米龙)、曲安奈德等；具有多靶结合性质的受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKi)，诸如N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；和/或前列腺素H合成抑制剂(Cox I或Cox II)，也称为环加氧酶I型和II型抑制剂，诸如双氯芬酸、氟比洛芬、酮咯酸、舒洛芬、奈帕芬胺、氨芬酸、吲哚美辛、萘普生、布洛芬、溴芬酸、酮基布洛芬、甲氯芬那酸盐(meclofenamate)、吡罗昔康、舒林酸、甲芬那酸、二氟尼柳(diflusinal)、噁丙嗪、托美汀、非诺洛芬、环丙沙星、苯噁洛芬、萘丁美酮(nabumetome)、依托度酸、保泰松、阿司匹林、羟基保泰松。
本发明的具有相对高的溶解度的治疗剂意指所述治疗剂显示在水中的溶解度为至少0.3％，更通常至少1.0％。这些相对可溶于水的治疗剂通常是亲水的。因此，这些治疗剂通常具有小于约0.1的log D，log D更通常小于约0.05且甚至可能小于约0.01。
具有相对高的溶解度的治疗剂的实例非限制性地包括：氟喹诺酮类诸如莫西沙星、万古霉素、加替沙星等，以及蛋白质类和/或肽类诸如兰尼单抗(ranizumab)、贝伐单抗等，以及某些抗病毒药物诸如更昔洛韦。
本发明的具有高分子量的治疗剂意指治疗剂的平均分子量为至少1000道尔顿、更通常至少10,000道尔顿且甚至更通常为至少50,000道尔顿。平均分子量通常小于150,000道尔顿，而且可能小于80,000道尔顿。具有相对高分子量的治疗剂的实例非限制性地包括兰尼单抗、贝伐单抗、培加他尼(培加他尼钠)等。
用于本文的术语复合剂是能与一种或多种玻璃体的内源性组分复合以形成粘度增加的物质的化合物。所述复合优选通过复合剂和玻璃体的一种或多种组分之间的离子相互作用(例如，吸引)而发生，尽管其他的相互作用(例如，化学反应)可作为选择地或另外地形成复合物。优选的复合剂是带阳离子(即，正)电荷的，因此它能与内源性透明质酸、胶原或这二者在玻璃体中形成离子复合物以形成粘度增加的物质。还优选所述复合剂是带正电荷的聚合物。另外优选所述复合剂是生物学上相容的。还优选所述复合剂、所述复合剂和内源性玻璃体组分(例如，透明质酸)之间形成的复合物和由此形成的粘度增加的物质在玻璃体中是生物溶蚀的，以有助于所述粘度增加的物质和/或复合物在形成之后的逐步分解。所述粘度增加的物质和/或复合物的形成和分解在下文进一步讨论。
有多种不同的可用作复合剂的化合物。高度优选的化合物非限制性地包括聚氨基酸、半乳甘露聚糖(例如，阳离子衍生物(cationic-derivatized))、胺化合物、纤维素化合物(例如，阳离子纤维素化合物)、季铵化合物或其任意组合。当然，根据化学特性一种复合剂可被归类至超过一种的这些类别。每一种这些复合剂可以以聚合物和/或带正电荷的形式提供。复合剂在本发明的组合物中通常以至少0.01w/v％、更通常至少0.1w/v％且甚至更通常为至少0.5w/v％的量存在。复合剂的浓度通常还不超过约10w/v％、更通常不超过约3w/v％且甚至可能不超过1.0w/v％。
聚-氨基酸可以包括氨基酸的多个重复单元形成的任何聚合物。实例非限制性地包括聚赖氨酸、聚精氨酸、聚组氨酸等。当使用时，聚氨基酸在组合物中通常以至少0.05w/v％、更通常以至少0.2w/v％且甚至更通常以至少0.7w/v％的浓度存在，以及通常以小于10.0w/v％、更通常以小于5.0w/v％且甚至更通常以小于1.4w/v％的浓度存在。
聚赖氨酸是优选的聚氨基酸。聚赖氨酸通常具有以下化学式II：
(I)(C6H12N2O)n
其中n＝2至10,000。
示例性的聚赖氨酸包括聚-L-赖氨酸、聚-D-赖氨酸、外消旋聚-DL-赖氨酸、其衍生物及其组合物。除非另外特别指出，否则预期任何的α聚赖氨酸、ε聚赖氨酸、聚-L-赖氨酸、聚-D-赖氨酸、其任何衍生物、其任何组合等均可用于本发明。然而，聚-ε-L-赖氨酸是优选的，且因此组合物的赖氨酸可以完全是或基本上完全是聚-ε-L-赖氨酸。当涉及聚-ε-L-赖氨酸时，术语“基本上完全”意指组合物中以重量计至少70％且更优选以重量计至少90％的赖氨酸是聚-ε-L-赖氨酸。根据以下流程可以形成聚-ε-L-赖氨酸：
Figure BDA0000146409950000061
优选地，组合物包含的任何聚赖氨酸具有相对高的平均分子量。聚赖氨酸的平均分子量通常为至少50,000、更通常为至少150,000且甚至可能为至少300,000。
复合剂另一个优选的类别是带正电荷的胺化合物、特别是带正电荷的胺聚合物。所述胺聚合物可以是伯胺、仲胺、叔胺或其组合。此类胺化合物或胺聚合物可以包括或衍生自芳族的或杂环的碱基团，诸如苯胺、吡啶或其它。核苷和由此衍生的聚合物为适于作为本发明组合物的复合剂的胺化合物的一个特别优选的类别。对于本发明的组合物而言，包含胺基团的多糖也是优选的。优选的包含胺的多糖的实例包括脱乙酰壳多糖和脱乙酰壳多糖的水溶性衍生物。
复合剂另一个优选的类别是已被修饰而带正电荷的和/或可溶于水的天然聚合物的衍生物。在该类别中纤维素聚合物是特别优选的。一种特别优选的带正电荷的纤维素聚合物是聚乙氧基化的纤维素和二甲基二烯丙基氯化铵的共聚物，且化妆品、盥洗用品和香水工业协会(CTFA)将其命名为聚季铵盐-4(Polyquaternium-4)。适合的所述聚合物以CELQUATSC-230M和CELQUAT SC-240C的商标出售，并可从Akzo-Nobel购得。有利地，这些聚合物可以被修饰以包含不同量的氮(即，氮取代基)，而且，通过应用更多或更少的取代基，复合度可以分别被提高或降低。当包含带正电荷的天然(例如，纤维素的)聚合物时，所述带正电荷的天然(例如，纤维素的)聚合物在组合物中通常以至少0.01w/v％、更通常以至少0.05w/v％且甚至更通常以至少0.2w/v％的浓度存在，以及通常以小于4.0w/v％、更通常以小于1.0w/v％且甚至更通常以小于0.4w/v％的浓度存在。
季铵化合物也可被用作本发明的复合剂。基于具有甲基、乙基或丙基侧链的氨基丙烯酸酯的均聚物或共聚物可以合成不同季铵化的多种季铵共聚物。这些单体还可以与其它的非离子单体发生共聚，包括季铵丙烯酸均聚物诸如(2-甲基丙烯酰氧基乙基)三甲基氯化铵和(2-甲基丙烯酰氧基乙基)(甲基)(二乙基)溴化铵的均聚物，以及季铵丙烯酸酯(quaternary acrylate)单体与水溶性单体的共聚物。当包含季铵化合物时，所述季铵化合物在组合物中通常以至少0.01w/v％、更通常以至少0.05w/v％且甚至更通常以至少0.2w/v％的浓度存在，以及通常以小于4.0w/v％、更通常以小于1.0w/v％且甚至更通常以小于0.4w/v％的浓度存在。
一个特别优选的聚合物复合剂是羟基乙基纤维素和三甲基氯化铵取代的环氧化物的聚合的季铵盐。该复合剂既是季铵化合物又是纤维素聚合物，且其CTFA名称为聚季铵盐-10(polyquaternium-10)。适合的所述聚合物以UCARE JR-30M的商标出售，可从Rhodia购得，或以CELQUAT L-200和H-100的商标出售，可从Akzo Nobel购得。另一个适合的季铵/纤维素化合物是羟基乙基纤维素和三甲基氯化铵取代的环氧化物的烷基修饰季铵盐，其CTFA名称为聚季铵盐-24(polyquaternium-24)。所述聚合物的实例以QUATRISOFT LM-200的商标出售，且可购自Amerchol公司(爱迪生市，新泽西州)。既是季铵化合物又是纤维素聚合物的其他特别优选的聚合物复合剂包括多种羟基乙基纤维素的季铵盐，以SOFTCAT的商标出售，且可购自The Dow Chemical公司(米德兰，密歇根州)。
另一个优选的聚合物复合剂是半乳甘露聚糖聚合物、特别是阳离子的-衍生的半乳甘露聚糖聚合物，其通常还可以被认为是纤维素聚合物。特别优选的是带正电荷的瓜尔豆的胶(guar)。被带正电荷的化学部分取代的瓜尔豆的胶(例如，瓜尔胶)或其他的半乳甘露聚糖聚合物是特别需要的。所述半乳甘露聚糖聚合物通常具有下限为0.01且上限为3.0％的阳离子取代程度(DS)，更优选阳离子取代程度下限为0.1或0.3％且上限为2.5％。半乳甘露聚糖、特别是在瓜尔胶的情况中，通常具有下限为50,000且上限为约1,000,000的平均分子量(MW)数值，更优选数值下限为100,000或300,000且上限为约700,000。一个特别优选的半乳甘露聚糖是带正电荷的瓜尔胶诸如O-[2-羟基-3-(三甲铵)丙基]瓜尔胶氯化物(O-[2-hydroxy-3-(trimethylamonium)propyl]chloride guar)，其可以以C261N的商标从Cosmedia购得。有利地，所述半乳甘露聚糖聚合物(例如，瓜尔胶)化合物通常显示低毒性。当包含半乳甘露聚糖聚合物时，所述半乳甘露聚糖聚合物在组合物中通常以至少0.04w/v％、更通常以至少0.20w/v％且甚至更通常以至少0.5w/v％的浓度存在，以及通常以小于7.0w/v％、更通常以小于3.0w/v％且甚至更通常以小于1.2w/v％的浓度存在。
本发明的组合物可配制为溶液、混悬液或其它形式。通常所述组合物是含水的，且包含至少50％、更通常包含至少95％的水。
由于本发明的组合物通常被配制以适于玻璃体内注射，所述组合物通常仅由或基本上仅由复合剂、治疗剂和水组成。用于本文的基本上仅由复合剂、治疗剂和水组成意指所述组合物包含小于5.0w/v％、更通常小于4.0w/v％且甚至更优选小于2.0w/v％的任何除复合剂、治疗剂和水之外的成分。
如果包含其他的赋形剂，则它们通常以低浓度存在。其他适合的赋形剂可以非限制性地包括缓冲剂、盐、表面活性物质(例如，表面活性剂)、聚合物、张度剂，及其组合等。对于混悬液，可使用助悬剂。特别优选的助悬剂非限制性地包括聚合物诸如多糖(例如，黄原胶、羧基甲基纤维素、硫酸软骨素)和羧基乙烯基聚合物。
由于本发明的组合物通常作为玻璃体内注射剂施用，本发明还包括递送方法。在所述方法中，通常将组合物装入注射器中，然后将注射器的针头插入眼(例如，人的眼)中，然后将组合物注入眼中。注射前，可以使用注射器从单元剂量容器中抽取组合物以使得组合物装入注射器中。或者，预填充的注射器可以包含所述组合物。个体(例如，医生)通常将针头插入眼中，然后使用注射器的柱塞将组合物从注射器内注入眼的玻璃体(即，玻璃体液)中。通常注射的体积至少为1μL、更通常至少为10μL且甚至可能至少为100μL且通常小于1000μL。
一旦递送后，组合物、特别是复合剂与玻璃体组分相互反应以形成粘度增加的物质。用于本文的术语粘度增加表明粘度超过玻璃体液在体温(即，37摄氏度)的粘度。该术语还表明所述物质的粘度超过注射前组合物的粘度。优选地，增加后的粘度至少为玻璃体液和/或所述组合物的粘度的105％，更通常至少为玻璃体液和/或所述组合物的粘度的120％且甚至更通常至少为玻璃体液和/或所述组合物的粘度的140％。一旦形成粘度增加的物质，治疗剂将经由所述物质分散。为形成粘度增加的物质，复合剂可以与已知天然存在于玻璃体中的多种组分相互作用，然而，优选的是，复合剂至少与玻璃体中的内源性透明质酸、胶原或这两者相互作用。在优选的实施方案中，复合剂与内源性透明质酸复合以在玻璃体中形成凝胶(例如，水凝胶)。为形成该复合物，非常优选的是，所述复合剂带正电荷。
粘度增加的物质形成后，所述粘度增加的物质历经延长了的时间分解和/或治疗剂历经延长了的时间从所述粘度增加的物质扩散出来以释放治疗剂。对于可能具有不同的粒度的相对可溶和不溶的治疗剂而言，所述延长了的时间通常为至少2小时、更通常为至少8小时且甚至可能为至少24或48小时。所述延长了的时间通常少于120或60天。历经这段时间，所述复合剂和/或粘度增加的物质通过生物降解、也可能通过其他的机制而分解。优选地，赖氨酸、特别是聚赖氨酸分解为其氨基酸即赖氨酸形式，由此它可以通过自然途径从玻璃体中除去。
所述粘度增加的物质可在玻璃体内的任何位置形成。然而，对于许多视网膜疾病而言，希望接近中央凹形成所述物质。因此，预期全部的粘度增加的物质在中央凹的10毫米、更通常5毫米且甚至可能3毫米范围内形成。
依据本发明的实施方案，本发明可以提供众多优点。对于通常用于相对疏水/不溶的治疗剂的混悬液而言，粘度增加的物质能防止治疗剂颗粒沉降于眼的底部。对于相对亲水/可溶的治疗剂而言，粘度增加的物质能防止治疗剂的分散，以使得可以一次注射较大量的治疗剂而不出现不希望的在眼中高剂量的治疗剂的快速分散和/或不需要相对高频率地施用含治疗剂的组合物。预期本发明的组合物的施用频率可低于每48小时一次，更优选低于每5天一次，甚至更优选低于每10天一次，还更优选低于每20天一次且甚至可能低于每30天一次。所述组合物通常至少每60天施用一次。此外，所述复合剂可具有通过电荷相互作用抑制带电荷的治疗剂的分散的另外的能力。
还已经发现依据组合物中的复合剂的类型，可以调整组合物中的复合剂的量以得到具有与玻璃体液的密度基本相似的密度的粘度增加的物质。当所述密度如此相似时，所述粘度增加的物质在延长了的治疗剂释放时间中的大部分时间中相对于眼保持基本稳定。在这样的实施方案中，所述物质形成后的密度比玻璃体液的密度高或低的幅度的小于15％且更优选小于5％。
又一个优点是相对于其它的注射剂本发明的组合物能更容易注射至眼中。由于所述粘度增加的物质是在注射后而不是在注射前形成，所以所述组合物相对于在注射之前已经具有增加的粘度的组合物能更容易地被注射，特别是通过细号注射针注射时如此。另一个优点是粘度增加的物质抑制治疗剂的小颗粒快速分散的能力能帮助组合物(特别是当配制为混悬液时)避免阻碍视觉。
所述组合物、特别是组合物的玻璃体内注射剂，可以用于治疗众多眼部疾病。特别符合需要的是用于治疗诸如年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、视网膜感染、病毒感染、炎症、眼内炎等。
实施例
实施例1
将聚-L-赖氨酸水溶液(1％)注射至基质材料中。聚-赖氨酸上的胺基团具有约10.5的pKa值，且带正电荷，并可溶于酸性至中性溶液(其中电荷密度取决于pH)。基质材料由从切除的猪眼或兔眼获得的玻璃体液形成。因此，所述基质材料通常包含透明质酸和胶原。一旦注射后，聚-L-赖氨酸与透明质酸和/或胶原在基质材料中形成凝胶复合物形式的粘度增加的物质。之后，每种粘度增加的物质历经不同的延长了的时间缓慢地溶蚀。
实施例2
将阳离子瓜尔胶C261N(1％水溶液)注射至基质材料中。基质材料由从切除的猪眼或兔眼获得的玻璃体液形成。因此，所述基质材料通常包含透明质酸和胶原。一旦注射后，阳离子瓜尔胶与透明质酸和/或胶原在基质材料中形成凝胶复合物形式的粘度增加的物质。之后，每种粘度增加的物质历经不同的延长了的时间缓慢地溶蚀。
实施例3
将脱乙酰壳多糖和脱乙酰壳多糖的水溶性衍生物诸如脱乙酰壳多糖乳酸盐和羧基甲基脱乙酰壳多糖注射至基质材料中。脱乙酰壳多糖上的胺基团具有约6.5的pKa值，且带正电荷，并可溶于酸性至中性溶液(其中电荷密度取决于pH和乙酰化值％程度)。基质材料由从切除的猪眼获得的玻璃体液形成。因此，所述基质材料通常包含透明质酸和胶原。一旦注射后，脱乙酰壳多糖及其衍生物与透明质酸和/或胶原在基质材料中各自形成凝胶复合物形式的粘度增加的物质。之后，每种粘度增加的物质历经不同的延长了的时间缓慢地溶蚀。
实施例4
将不同等级的羟基乙基纤维素的季铵盐(SOFTCAT聚合物)注入实施例1中所述的基质材料中。所述聚合物与透明质酸和/或胶原在基质材料中各自形成凝胶复合物形式的粘度增加的物质。之后，每种粘度增加的物质历经不同的延长了的时间缓慢地溶蚀。
实施例5
将不同等级的CELQUAT聚合物注入实施例1中所述的基质材料中。所述聚合物与透明质酸和/或胶原在基质材料中各自形成凝胶复合物形式的粘度增加的物质。之后，每种粘度增加的物质历经不同的延长了的时间缓慢地溶蚀。
申请人明确引入了本公开内容中所有引用的文献的全部内容。此外，当量、浓度或其它值或参数是作为范围、优选范围或一系列优选的上限值和优选的下限值给出时，应当将其理解为具体公开了由任何范围上限或优选值和任何范围下限或优选值的任何一对所形成的所有范围，而不论该范围是否被单独公开。当本文述及数值范围时，除非另有说明，否则所述范围意在包括其端值及范围内所有的整数和分数。当限定某一范围时，并不意味着本发明的范围受限于所述及的特定的值。
通过考虑本说明书和实施本文所公开的发明，本发明其它实施方案对于本领域的技术人员将是显而易见的。本说明书和实施例仅仅应被理解为是示例性的，本发明真正的范围和主旨如所附权利要求及它们的等同内容所示。

Claims (14)

1.可注射的眼用组合物，其包含：
治疗剂；
复合剂，所述复合剂的量在一旦将所述组合物注射至人眼中后足以在眼的玻璃体液中形成粘度增加的物质；和
水；
其中所述粘度增加的物质历经延长了的时间在玻璃体液中分解以释放所述治疗剂和/或所述治疗剂历经延长了的时间从所述粘度增加的物质中扩散出来。
2.权利要求1中的组合物，其中所述复合剂是带正电荷的，且选自半乳甘露聚糖聚合物、聚-氨基酸、季铵化合物、纤维素聚合物或其组合。
3.权利要求1或2中的组合物，其中所述治疗剂是蛋白质或肽。
4.权利要求1、2或3中的组合物，其中所述治疗剂是亲水的。
5.权利要求1、2或3中的组合物，其中所述治疗剂是疏水的，且作为纳米粒、亚微米颗粒、微粒或其组合而被包埋。
6.前述权利要求中任意一项的组合物，其中所述复合剂的量至少是组合物的0.01w/v％但不超过组合物的10w/v％。
7.前述权利要求中任意一项的组合物，其中所述复合剂使得形成的粘度增加的物质具有能够使所述物质在所述延长了的时间中的大部分时间中相对于眼保持基本稳定的密度。
8.权利要求6中的组合物，其中所述大部分是指所述延长了的时间的至少50％。
9.权利要求6或7中的组合物，其中所述基本稳定意指在所述延长了的时间中的大部分时间中所述物质的中心的移动不超过5毫米。
10.前述权利要求中任意一项的组合物，其中所述延长了的时间至少是20天。
11.前述权利要求中任意一项的组合物，其中所述复合剂与内源性透明质酸、胶原或这二者形成复合物以形成所述粘度增加的物质。
12.前述权利要求中任意一项的组合物，其中所述组合物基本上或完全不含透明质酸。
13.前述权利要求中任意一项的组合物，其中所述组合物包含在注射器中，所述注射器具有适于玻璃体内注射剂的针头。
14.形成和/或施用玻璃体内注射剂的方法，所述方法包括：
将权利要求1-13中任意一项中的组合物装入注射器；和
使用所述注射器将组合物注射至人眼中。
CN201080042658.9A 2009-09-23 2010-09-21 可注射的含水眼用组合物及其应用方法 Expired - Fee Related CN102695497B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24491609P 2009-09-23 2009-09-23
US61/244,916 2009-09-23
PCT/US2010/049623 WO2011037908A1 (en) 2009-09-23 2010-09-21 Injectable aqueous ophthalmic composition and method of use therefor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102695497A true CN102695497A (zh) 2012-09-26
CN102695497B CN102695497B (zh) 2016-01-06

Family

ID=43034434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080042658.9A Expired - Fee Related CN102695497B (zh) 2009-09-23 2010-09-21 可注射的含水眼用组合物及其应用方法

Country Status (15)

Country Link
US (3) US20110071091A1 (zh)
EP (1) EP2480205B1 (zh)
JP (2) JP5732058B2 (zh)
KR (2) KR20170008895A (zh)
CN (1) CN102695497B (zh)
AR (1) AR078293A1 (zh)
AU (1) AU2010298480B2 (zh)
BR (1) BR112012006642A2 (zh)
CA (1) CA2772795A1 (zh)
ES (1) ES2568462T3 (zh)
MX (1) MX2012003196A (zh)
PL (1) PL2480205T3 (zh)
TW (1) TWI492769B (zh)
WO (1) WO2011037908A1 (zh)
ZA (1) ZA201201438B (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7973025B2 (en) 2005-05-26 2011-07-05 Neuron Systems, Inc. Compositions and methods of treating retinal disease
TWI492769B (zh) 2009-09-23 2015-07-21 Alcon Res Ltd 可注射的水性眼用組成物及其使用之方法
US9498035B2 (en) 2012-12-21 2016-11-22 Coopervision International Holding Company, Lp Silicone hydrogel contact lenses for sustained release of beneficial polymers
US20140178327A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Coopervision International Holding Company, Lp Antimicrobial Ophthalmic Devices
RU2676694C9 (ru) 2013-01-23 2019-06-25 Альдейра Терапьютикс, Инк. Заболевания, связанные с токсичным альдегидом, и их лечение
US20150164882A1 (en) 2013-07-22 2015-06-18 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
US20160279055A1 (en) * 2013-07-22 2016-09-29 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical ophthalmic compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
CA2947274C (en) * 2014-04-28 2019-03-19 Hampton Technologies Ophthalmic compositions and methods for treating eyes
US20150366311A1 (en) 2014-06-19 2015-12-24 Coopervision International Holding Company, Lp Protection of Contact Lenses from Microbial Contamination Caused by Handling
EP3302061A4 (en) * 2015-06-05 2019-02-27 Kato Pharmaceuticals, Inc. EXTENDED RELEASE COMPOSITIONS
AU2016311158A1 (en) 2015-08-21 2018-04-05 Aldeyra Therapeutics, Inc. Deuterated compounds and uses thereof
WO2017035408A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017196881A1 (en) 2016-05-09 2017-11-16 Aldeyra Therapeutics, Inc. Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases
KR20190036520A (ko) 2016-06-27 2019-04-04 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 의학적 장애를 치료하기 위한 퀴나졸린 및 인돌 화합물
JP7311162B2 (ja) 2017-10-10 2023-07-19 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 炎症性障害の処置
CN112714762A (zh) 2018-08-06 2021-04-27 奥尔德拉医疗公司 多晶型化合物及其用途
JP2021535112A (ja) 2018-08-20 2021-12-16 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 補体ｄ因子の医学的障害の治療のための医薬化合物
JP7504088B2 (ja) 2018-10-16 2024-06-21 ジョージア ステイト ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション インコーポレイテッド 医学的障害の治療のための一酸化炭素プロドラッグ
JP2022511030A (ja) * 2018-12-05 2022-01-28 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 注射可能な製剤

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007084765A2 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Injectable combination therapy for eye disorders

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU604236B2 (en) * 1986-04-28 1990-12-13 Iolab, Inc. Intraocular dosage compositions and method of use
US7947295B2 (en) * 2003-06-13 2011-05-24 Alcon, Inc. Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers
MX2007002692A (es) 2004-09-24 2007-05-16 Hercules Inc Poligalactomanano cationico de alto grado de sustitucion para productos de cuidado de la piel.
EP1848431B1 (en) * 2005-02-09 2016-02-03 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Liquid formulations for treatment of diseases or conditions
CN100433805C (zh) * 2005-06-29 2008-11-12 上海广电（集团）有限公司中央研究院 一种数字电视接收机及其信号传递方法
CN105582523B (zh) * 2005-10-08 2022-04-15 阿佩利斯制药公司 用于眼部病症的补体抑制素和其类似物
WO2007092620A2 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
KR20150080007A (ko) * 2007-10-02 2015-07-08 포텐시아 팔마큐티칼스, 인크. 겔로부터 콤스타틴 유사체의 지속적 운반
WO2010045506A2 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Kathleen Cogan Farinas Sustained drug delivery system
US8530189B2 (en) 2008-10-16 2013-09-10 Kathleen Cogan Farinas Sustained drug delivery system
TWI492769B (zh) 2009-09-23 2015-07-21 Alcon Res Ltd 可注射的水性眼用組成物及其使用之方法
EP2566447B1 (en) * 2010-05-05 2020-07-15 Alcon Inc. Stabilized ophthalmic galactomannan formulations

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007084765A2 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Injectable combination therapy for eye disorders

Also Published As

Publication number Publication date
EP2480205B1 (en) 2016-03-16
CN102695497B (zh) 2016-01-06
TWI492769B (zh) 2015-07-21
TW201111003A (en) 2011-04-01
US20110071091A1 (en) 2011-03-24
AR078293A1 (es) 2011-10-26
WO2011037908A1 (en) 2011-03-31
AU2010298480B2 (en) 2014-08-07
JP2015129194A (ja) 2015-07-16
AU2010298480A1 (en) 2012-03-29
KR20170008895A (ko) 2017-01-24
US9446093B2 (en) 2016-09-20
CA2772795A1 (en) 2011-03-31
BR112012006642A2 (pt) 2016-05-03
ES2568462T3 (es) 2016-04-29
MX2012003196A (es) 2012-04-30
JP5732058B2 (ja) 2015-06-10
ZA201201438B (en) 2013-05-29
EP2480205A1 (en) 2012-08-01
US20140094419A1 (en) 2014-04-03
PL2480205T3 (pl) 2016-09-30
JP2013505934A (ja) 2013-02-21
KR20120069741A (ko) 2012-06-28
US20160361254A1 (en) 2016-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102695497A (zh) 可注射的含水眼用组合物及其应用方法
Pistone et al. Formulation of polysaccharide-based nanoparticles for local administration into the oral cavity
Brown et al. Hyaluronic acid: a unique topical vehicle for the localized delivery of drugs to the skin
Nanjawade et al. RETRACTED: In situ-forming hydrogels for sustained ophthalmic drug delivery
Naik et al. Mucoadhesive micro-/nano carriers in ophthalmic drug delivery: an overview
CN101484177B (zh) 含有藻酸或其盐的眼科用组合物
CA2553381A1 (en) Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid
JPH11510497A (ja) Ｏ−カルボキシアルキルキトサンを含む配合物及び眼科領域での使用方法
CN109862876B (zh) 含有阴离子聚合物和阳离子聚合物或肽的复合粒子及其制造方法
Khare et al. Mucoadhesive polymers for enhancing retention in ocular drug delivery: a critical review
ES2761373T3 (es) Composiciones oftálmicas con protección contra la desecación y retención mejoradas
EP2213308A1 (en) Eyedrop comprising agar
AU2013251832A1 (en) Gel-like mass comprising natural or synthetic polymers and method for producing the gel-like mass
US20100317615A1 (en) Method of enhancing ocular penetration of a drug in an eyedrop
Biswas et al. Polymers and their engineered analogues for ocular drug delivery: Enhancing therapeutic precision
EP2643057A1 (en) An implant for the controlled release of pharmaceutically active agents
Lorenzo Veiga Cyclodextrin nanostructures and ocular drug delivery
JP2015101558A (ja) 噴霧型化粧料
WO2013045729A1 (es) Nanogeles de ciclodextrinas
Maiti Glycosaminoglycans as potential carriers for drug delivery
Sravya et al. Formulation and Evaluation of a pH Induced In Situ Occular Gelling System of Ketorolac
Khalid et al. Topical Delivery of Terbinafine HCL Using Nanogels: A New Approach to Superficial Fungal Infection Treatment.
JP2013103919A (ja) クロルフェニラミンマレイン酸塩を含有する徐放性フィルム製剤
WO2022256412A3 (en) Extended release drug delivery system for ocular drugs and methods of use
JP2010030978A (ja) 多糖類微粒子状ゲル含有水分散体およびその製造方法ならびに多糖類微粒子状ゲル含有保湿剤と多糖類微粒子状ゲル含有眼科用組成物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160106

Termination date: 20170921

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee