JP5845250B2 - 人工硝子体材料 - Google Patents
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Description
本発明は、人工硝子体材料に関する。
硝子体は、眼球の後房（posterior cavity）を埋めるコラーゲンおよびヒアルロン酸ナトリウムから構成されるゲル状の物質である。硝子体は、眼球の内側から網膜を押さえつけ、その剥離を防ぐタンポナーデ効果を有する。そのため、眼球が正常に機能するためには、重要な組織である。現在、手術加療の必要な網膜硝子体疾患に対しては、硝子体切除術が多く適用されているが、硝子体の適切な代替品がないため、硝子体切除後も硝子体が切除されたままとなっている。また、硝子体が切除された後では、注射による眼内への薬物投与の効果が硝子体存在下よりも低下することも報告されている。
硝子体切除後のタンポナーデ材料として、気体（例えば、空気、６フッ化硫黄または８フッ化プロパン等の膨張ガス）、ならびに、シリコーンオイルおよび液体パーフルオロカーボン等が用いられている。なかでも、シリコーンオイルが臨床において、多く用いられている。しかしながら、シリコーンオイルは眼組織への毒性が強く、一定期間後に抜去する必要があり、扱いが煩雑である。さらに、シリコーンオイルは、乳化白濁等が起こる場合がある。また、液体パーフルオロカーボンは、手術中に一時的なタンポナーデ材料として使用されている。しかしながら、液体パーフルオロカーボンについても、眼組織への毒性が強く、手術終了時には眼内から抜去されている。空気、６フッ化硫黄または８フッ化プロパン等の膨張ガスを用いるガスタンポナーデの場合、眼内での気体の吸収により、その効果は１日から１週間と短い期間である（例えば、特許文献１）。また、ガスタンポナーデでは、術後、患者は通常、１週間程度、うつ伏せの姿勢が強要される。タンポナーデ材料として、コラーゲンやヒアルロン酸およびその塩も用いられている（例えば、特許文献２）。しかしながら、これらは生物および／または微生物由来であるため、高価であり、臨床への応用には至っていない。
また、タンポナーデ材料として、片末端を長鎖アルキル基で修飾されたポリエチレングリコール、および、両末端を長鎖アルキル基で修飾されたポリエチレングリコールを用いた組成物が提案されている（例えば、特許文献３）。この組成物は、硬度が高く、タンポナーデ効果は期待できるものの、操作性を向上させるためには、通常使用される注射針（２５ゲージ）よりも太い針（２１ゲージ）を使用する必要がある。そのため、眼球にかかる負荷が大きくなり、治療に要する期間も長くなるおそれがある。
本発明は、上記課題を解決するためになされたものであり、その目的は、眼組織への毒性がなく、眼内で長期的にタンポナーデ効果を維持することができ、かつ、操作性に優れた人工硝子体材料を提供することである。
本発明によれば、人工硝子体材料が提供される。該人工硝子体材料は、自己組織化ペプチド、および、塩を含み、浸透圧が４０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜２００ｍＯｓｍ／ｋｇである。
好ましい実施形態においては、上記人工硝子体材料は、上記自己組織化ペプチドを０．０１ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％含む。
好ましい実施形態においては、上記自己組織化ペプチドは下記のアミノ酸配列からなる：
アミノ酸配列：ａ１ｂ１ｃ１ｂ２ａ２ｂ３ｄｂ４ａ３ｂ５ｃ２ｂ６ａ４
（該アミノ酸配列中、ａ１〜ａ４は、塩基性アミノ酸残基であり；ｂ１〜ｂ６は、非電荷極性アミノ酸残基および／または疎水性アミノ酸残基であり、ただし、そのうちの少なくとも５個は、疎水性アミノ酸残基であり；ｃ１およびｃ２は、酸性アミノ酸残基であり；ｄは、疎水性アミノ酸残基である）。
好ましい実施形態においては、上記アミノ酸配列中、ｂ１〜ｂ６が、それぞれ独立してアラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、またはイソロイシン残基である。
好ましい実施形態においては、上記アミノ酸配列中、ｄがアラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、またはイソロイシン残基である。
好ましい実施形態においては、上記人工硝子体材料は、上記自己組織化ペプチドを０．０１ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％含む。
好ましい実施形態においては、上記自己組織化ペプチドは下記のアミノ酸配列からなる：
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好ましい実施形態においては、上記アミノ酸配列中、ｂ１〜ｂ６が、それぞれ独立してアラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、またはイソロイシン残基である。
好ましい実施形態においては、上記アミノ酸配列中、ｄがアラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、またはイソロイシン残基である。
本発明の人工硝子体材料によれば、眼内で長期的にタンポナーデ効果を維持することができる。また、本発明の人工硝子体材料は、適度な流動性を有しているため、操作性にも優れる。本発明の人工硝子体材料は、自己組織化ペプチドおよび塩を含むものであり、眼組織への毒性もない。そのため、本発明の人工硝子体材料によれば、ガスによるタンポナーデ後のような術後のうつ伏せ状態の維持、および、シリコーンオイル等を用いた場合のような抜去手術が不要であるため、患者のクオリティオブライフ（ＱＯＬ）を向上させ得る。また、本発明の人工硝子体材料は、薬物保持性にも優れるため、硝子体除去後の眼内への薬物投与効果の低減を防止し得る。
＜用語の定義＞
（１）本明細書において、「自己組織化ペプチド」とは、溶媒中において、ペプチド分子同士の相互作用を介して自発的に集合するペプチドをいう。相互作用としては、特に限定されず、例えば、水素結合、イオン間相互作用、ファンデルワールス力等の静電的相互作用、疎水性相互作用が挙げられる。１つの実施形態において、自己組織化ペプチドは、室温の水溶液（例えば、０．４ｗ／ｖ％のペプチド水溶液）中において、自己組織化してナノファイバーまたはゲルを形成し得る。
（２）本明細書において、「ゲル」とは、粘性的な性質と弾性的な性質とを併せ持つ粘弾性物質をいう。
（３）本明細書において、「親水性アミノ酸」は、アルギニン（Ａｒｇ／Ｒ）、リシン（Ｌｙｓ／Ｋ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ／Ｈ）等の塩基性アミノ酸、アスパラギン酸（Ａｓｐ／Ｄ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ／Ｅ）等の酸性アミノ酸、チロシン（Ｔｙｒ／Ｙ）、セリン（Ｓｅｒ／Ｓ）、トレオニン（Ｔｈｒ／Ｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ／Ｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ／Ｑ）、システイン（Ｃｙｓ／Ｃ）等の非電荷極性アミノ酸を含む。上記括弧内のアルファベットはそれぞれ、アミノ酸の三文字表記および一文字表記である。
（４）本明細書において、「疎水性アミノ酸」は、アラニン（Ａｌａ／Ａ）、ロイシン（Ｌｅｕ／Ｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ／Ｉ）、バリン（Ｖａｌ／Ｖ）、メチオニン（Ｍｅｔ／Ｍ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ／Ｆ）、トリプトファン（Ｔｒｐ／Ｗ）、グリシン（Ｇｌｙ／Ｇ）、プロリン（Ｐｒｏ／Ｐ）等の非極性アミノ酸を含む。上記括弧内のアルファベットはそれぞれ、アミノ酸の三文字表記および一文字表記である。
（１）本明細書において、「自己組織化ペプチド」とは、溶媒中において、ペプチド分子同士の相互作用を介して自発的に集合するペプチドをいう。相互作用としては、特に限定されず、例えば、水素結合、イオン間相互作用、ファンデルワールス力等の静電的相互作用、疎水性相互作用が挙げられる。１つの実施形態において、自己組織化ペプチドは、室温の水溶液（例えば、０．４ｗ／ｖ％のペプチド水溶液）中において、自己組織化してナノファイバーまたはゲルを形成し得る。
（２）本明細書において、「ゲル」とは、粘性的な性質と弾性的な性質とを併せ持つ粘弾性物質をいう。
（３）本明細書において、「親水性アミノ酸」は、アルギニン（Ａｒｇ／Ｒ）、リシン（Ｌｙｓ／Ｋ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ／Ｈ）等の塩基性アミノ酸、アスパラギン酸（Ａｓｐ／Ｄ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ／Ｅ）等の酸性アミノ酸、チロシン（Ｔｙｒ／Ｙ）、セリン（Ｓｅｒ／Ｓ）、トレオニン（Ｔｈｒ／Ｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ／Ｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ／Ｑ）、システイン（Ｃｙｓ／Ｃ）等の非電荷極性アミノ酸を含む。上記括弧内のアルファベットはそれぞれ、アミノ酸の三文字表記および一文字表記である。
（４）本明細書において、「疎水性アミノ酸」は、アラニン（Ａｌａ／Ａ）、ロイシン（Ｌｅｕ／Ｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ／Ｉ）、バリン（Ｖａｌ／Ｖ）、メチオニン（Ｍｅｔ／Ｍ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ／Ｆ）、トリプトファン（Ｔｒｐ／Ｗ）、グリシン（Ｇｌｙ／Ｇ）、プロリン（Ｐｒｏ／Ｐ）等の非極性アミノ酸を含む。上記括弧内のアルファベットはそれぞれ、アミノ酸の三文字表記および一文字表記である。
＜人工硝子体材料＞
本発明の人工硝子体材料は、自己組織化ペプチドおよび塩を含む。本発明の人工硝子体材料は、自己組織化ペプチドおよび塩を含むことにより、眼内で長期的なタンポナーデ効果を維持することができ、かつ、操作性に優れる。
本発明の人工硝子体材料は、自己組織化ペプチドおよび塩を含む。本発明の人工硝子体材料は、自己組織化ペプチドおよび塩を含むことにより、眼内で長期的なタンポナーデ効果を維持することができ、かつ、操作性に優れる。
本発明の人工硝子体材料は、浸透圧が４０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜２００ｍＯｓｍ／ｋｇである。人工硝子体材料の浸透圧が上記の範囲内であることにより、眼内でさらに長期的なタンポナーデ効果を維持することができ、かつ、操作性に優れた人工硝子体材料が得られ得る。浸透圧が２００ｍＯｓｍ／ｋｇを超えると、人工硝子体材料の透明性が低下するおそれがある。なお、人工硝子体材料の浸透圧は、日本薬局方に準じた凝固点降下法を用いた浸透圧測定法（オスモル濃度測定法）により測定することができる。
本発明の人工硝子体材料は、ｐＨを生理的条件（ｐＨ７．４程度）に調整されていることが好ましく、任意のｐＨ調整剤、または緩衝剤等を用いることにより調整され得る。
Ａ．塩
上記塩としては、体液（例えば、房水）に含まれる塩と類似の塩が好ましく、任意の適切な塩を用いることができる。上記塩としては、例えば、塩化ナトリウムおよび塩化マグネシウム等のイオン性の塩が挙げられる。これらの塩は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせてもよい。
上記塩としては、体液（例えば、房水）に含まれる塩と類似の塩が好ましく、任意の適切な塩を用いることができる。上記塩としては、例えば、塩化ナトリウムおよび塩化マグネシウム等のイオン性の塩が挙げられる。これらの塩は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせてもよい。
上記塩は、任意の塩を任意の溶媒に溶解した塩溶液の形態で用いてもよい。該塩溶液に用いられる溶媒としては、蒸留水等が挙げられる。該塩溶液としては、市販の塩溶液を用いてもよい。具体的には、生理食塩水、リンゲル液、オキシグルタチオン溶液等の眼内灌流液用の希釈液（例えば、日本アルコン株式会社製、商品名ビーエスエスプラス付属のオキシグルタチオン溶液用希釈液、昭和薬品加工株式会社製、商品名オペアクア（登録商標）付属のオキシグルタチオン溶液用希釈液）等が挙げられる。これらの塩溶液は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明の人工硝子体材料中の塩の割合は、得られる人工硝子体材料の浸透圧が４０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜２００ｍＯｓｍ／ｋｇとなるよう、調整され得る。
Ｂ．自己組織化ペプチド
本発明で用いる自己組織化ペプチドとしては、生体、特に眼組織に対して毒性のないものであればよく、任意の適切な自己組織化ペプチドを用いることができる。本発明の人工硝子体材料は、自己組織化ペプチドを好ましくは０．０１ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０５ｗ／ｖ％〜０．４ｗ／ｖ％含む。自己組織化ペプチドを上記の範囲内で含むことにより、眼内での長期間のタンポナーデ効果を維持し、かつ、操作性に優れた人工硝子体材料が得られ得る。自己組織化ペプチドは、ドラッグデリバリーシステムの基材としても注目されている。したがって、本発明の人工硝子体材料は、眼内に注入された後、眼内に注入された薬物投与効果の低減を防止し得る。自己組織化ペプチドは、１種のみを用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明で用いる自己組織化ペプチドとしては、生体、特に眼組織に対して毒性のないものであればよく、任意の適切な自己組織化ペプチドを用いることができる。本発明の人工硝子体材料は、自己組織化ペプチドを好ましくは０．０１ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０５ｗ／ｖ％〜０．４ｗ／ｖ％含む。自己組織化ペプチドを上記の範囲内で含むことにより、眼内での長期間のタンポナーデ効果を維持し、かつ、操作性に優れた人工硝子体材料が得られ得る。自己組織化ペプチドは、ドラッグデリバリーシステムの基材としても注目されている。したがって、本発明の人工硝子体材料は、眼内に注入された後、眼内に注入された薬物投与効果の低減を防止し得る。自己組織化ペプチドは、１種のみを用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
好ましくは、本発明で用いる自己組織化ペプチドは、下記のアミノ酸配列からなる。
アミノ酸配列：ａ１ｂ１ｃ１ｂ２ａ２ｂ３ｄｂ４ａ３ｂ５ｃ２ｂ６ａ４
（上記アミノ酸配列中、ａ１〜ａ４は、塩基性アミノ酸残基を表し；ｂ１〜ｂ６は、非電荷極性アミノ酸残基および／または疎水性アミノ酸残基を表し、ただし、そのうちの少なくとも５個は、疎水性アミノ酸残基であり；ｃ１およびｃ２は、酸性アミノ酸残基を表し；ｄは、疎水性アミノ酸残基を表す）。
上記アミノ酸配列からなる自己組織化ペプチドを用いることにより、眼内でより長期間のタンポナーデ効果を維持することが可能な自己組織化ペプチドが得られる。また、上記アミノ酸配列からなるペプチドは、生理条件下において、透明性および力学的強度に優れるゲルを形成し得るため、人工硝子体材料として好適に用いることができる。
アミノ酸配列：ａ１ｂ１ｃ１ｂ２ａ２ｂ３ｄｂ４ａ３ｂ５ｃ２ｂ６ａ４
（上記アミノ酸配列中、ａ１〜ａ４は、塩基性アミノ酸残基を表し；ｂ１〜ｂ６は、非電荷極性アミノ酸残基および／または疎水性アミノ酸残基を表し、ただし、そのうちの少なくとも５個は、疎水性アミノ酸残基であり；ｃ１およびｃ２は、酸性アミノ酸残基を表し；ｄは、疎水性アミノ酸残基を表す）。
上記アミノ酸配列からなる自己組織化ペプチドを用いることにより、眼内でより長期間のタンポナーデ効果を維持することが可能な自己組織化ペプチドが得られる。また、上記アミノ酸配列からなるペプチドは、生理条件下において、透明性および力学的強度に優れるゲルを形成し得るため、人工硝子体材料として好適に用いることができる。
上記自己組織化ペプチドを構成するアミノ酸は、Ｌ−アミノ酸であってもよく、Ｄ−アミノ酸であってもよい。また、天然アミノ酸であってもよく、非天然アミノ酸であってもよい。低価格で入手可能であり、ペプチド合成が容易であることから、好ましくは天然アミノ酸である。
上記アミノ酸配列中、ａ１〜ａ４は、塩基性アミノ酸残基を表す。塩基性アミノ酸は、好ましくはアルギニン、リシン、またはヒスチジンであり、より好ましくはアルギニンまたはリシンである。これらのアミノ酸は、塩基性が強いからである。ａ１〜ａ４は、同一のアミノ酸残基であってもよく、異なるアミノ酸残基であってもよい。
上記アミノ酸配列中、ｂ１〜ｂ６は、非電荷極性アミノ酸残基および／または疎水性アミノ酸残基を表し、そのうちの少なくとも５個は、疎水性アミノ酸残基である。疎水性アミノ酸は、好ましくはアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、またはプロリンである。非電荷極性アミノ酸は、好ましくはチロシン、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、またはシステインである。これらのアミノ酸は、入手が容易だからである。
好ましくは、ｂ３およびｂ４は、それぞれ独立して任意の適切な疎水性アミノ酸残基であり、さらに好ましくはロイシン残基、アラニン残基、バリン残基、またはイソロイシン残基であり、特に好ましくはロイシン残基またはアラニン残基である。上記アミノ酸配列において、それぞれ６位と８位に位置するｂ３とｂ４が疎水性アミノ酸残基である場合、６〜８位の３つのアミノ酸残基が連続して疎水性アミノ酸残基となる。このようにアミノ酸配列の中心に形成された疎水性領域は、その疎水性相互作用等により、人工硝子体材料の強度を向上させることができ、眼内で長期的にタンポナーデ効果を維持することができると推測される。
好ましくは、ｂ１〜ｂ６はすべて疎水性アミノ酸残基である。自己組織化ペプチドが好適にβシート構造を形成し、自己組織化し得るからである。より好ましくは、ｂ１〜ｂ６は、それぞれ独立してロイシン残基、アラニン残基、バリン残基、またはイソロイシン残基であり、さらに好ましくはロイシン残基またはアラニン残基である。好ましい実施形態においては、ｂ１〜ｂ６のうちの４個以上がロイシン残基であり、特に好ましくはそのうちの５個以上がロイシン残基であり、最も好ましくはすべてがロイシン残基である。水への溶解性に優れるため人工硝子体材料の調製が容易であり、また、人工硝子体材料の強度を向上させることができ、眼内で長期的にタンポナーデ効果を維持することができる人工硝子体材料が得られ得るからである。
上記アミノ酸配列中、ｃ１およびｃ２は、酸性アミノ酸残基を表す。酸性アミノ酸は、好ましくはアスパラギン酸またはグルタミン酸である。これらのアミノ酸は、入手が容易だからである。ｃ１およびｃ２は、同一のアミノ酸残基であってもよく、異なるアミノ酸残基であってもよい。
上記アミノ酸配列中、ｄは、疎水性アミノ酸残基を表す。上記のとおり、ｄが疎水性アミノ酸残基であり、かつ、所定の対称構造を有することにより、より力学的強度に優れた人工硝子体材料が得られ、眼内で長期的にタンポナーデ効果を維持することが可能となると考えられる。
ｄは、好ましくはアラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、またはイソロイシン残基である。この場合、自己組織化ペプチドが形成するβシート構造の親水性面側のアミノ酸の側鎖長は非相補的となり得るが、該自己組織化ペプチドは、優れた自己組織化能を発揮し得、さらには、従来よりも力学的強度に優れ、眼内で長期的にタンポナーデ効果を維持することが可能な人工硝子体材料が得られ得る。
上記自己組織化ペプチドに含まれるアミノ酸残基の中性領域における電荷の総和は、実質的に＋２である。すなわち、上記自己組織化ペプチドは、中性領域において該ペプチドに含まれるアミノ酸残基の側鎖に由来するプラス電荷とマイナス電荷とが相殺されない。加えて、Ｎ末端とＣ末端のアミノ酸残基がともに塩基性アミノ酸残基であることから、本発明で用いられる自己組織化ペプチドは、例えば、ペプチド間に静電的引力に加えて静電的斥力が働き、これらの微妙なバランスが保たれることで過度の会合が実質的に生じないため、生理条件下に近い中性領域で沈殿することなく安定なゲルを形成し得ると推測される。なお、本明細書において、「中性領域」とは、ｐＨ６〜８、好ましくは、ｐＨ６．５〜７．５の領域をいう。
各ｐＨにおける上記自己組織化ペプチドの電荷は、例えば、レーニンジャー（Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ）〔Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ、１９７９〕の方法に従って算出され得る。レーニンジャーの方法は、例えば、ＥＭＢＬ ＷＷＷ Ｇａｔｅｗａｙ ｔｏ Ｉｓｏｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｐｏｉｎｔ Ｓｅｒｖｉｃｅのウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍｂｌ−ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ．ｄｅ／ｃｇｉ／ｐｉ−ｗｒａｐｐｅｒ．ｐｌ）上で利用可能なプログラムにより行なわれ得る。
本発明で用いられる自己組織化ペプチドとして、好ましい具体例を以下に示す。
ｎ−ＲＬＤＬＲＬＡＬＲＬＤＬＲ−ｃ（配列番号１）
ｎ−ＲＬＤＬＲＬＬＬＲＬＤＬＲ−ｃ（配列番号２）
ｎ−ＲＡＤＬＲＬＡＬＲＬＤＬＲ−ｃ（配列番号３）
ｎ−ＲＬＤＬＲＬＡＬＲＬＤＡＲ−ｃ（配列番号４）
ｎ−ＲＡＤＬＲＬＬＬＲＬＤＬＲ−ｃ（配列番号５）
ｎ−ＲＡＤＬＲＬＬＬＲＬＤＡＲ−ｃ（配列番号６）
ｎ−ＲＬＤＬＲＡＬＬＲＬＤＬＲ−ｃ（配列番号７）
ｎ−ＲＬＤＬＲＬＬＡＲＬＤＬＲ−ｃ（配列番号８）
ｎ−ＲＬＤＬＲＬＡＬＲＬＤＬＲ−ｃ（配列番号１）
ｎ−ＲＬＤＬＲＬＬＬＲＬＤＬＲ−ｃ（配列番号２）
ｎ−ＲＡＤＬＲＬＡＬＲＬＤＬＲ−ｃ（配列番号３）
ｎ−ＲＬＤＬＲＬＡＬＲＬＤＡＲ−ｃ（配列番号４）
ｎ−ＲＡＤＬＲＬＬＬＲＬＤＬＲ−ｃ（配列番号５）
ｎ−ＲＡＤＬＲＬＬＬＲＬＤＡＲ−ｃ（配列番号６）
ｎ−ＲＬＤＬＲＡＬＬＲＬＤＬＲ−ｃ（配列番号７）
ｎ−ＲＬＤＬＲＬＬＡＲＬＤＬＲ−ｃ（配列番号８）
上記自己組織化ペプチドは、任意の適切な製造方法によって製造され得る。例えば、Ｆｍｏｃ法等の固相法又は液相法等の化学合成方法、遺伝子組換え発現等の分子生物学的方法が挙げられる。
上記自己組織化ペプチドは任意の修飾がされた自己組織化ペプチド（以下、修飾ペプチドという）であってもよい。該修飾ペプチドは、自己組織化能を有し、かつ、生体、特に眼組織に対して毒性を有さない範囲で、上記自己組織化ペプチドに任意の修飾を施したペプチドである。修飾が行われる部位は、上記自己組織化ペプチドのＮ末端アミノ基であってもよく、Ｃ末端カルボキシル基であってもよく、その両方であってもよい。
上記修飾としては、得られる修飾ペプチドが自己組織化能を有し、かつ、生体、特に眼組織に対して毒性を有しない範囲において任意の適切な修飾が選択され得る。例えば、Ｎ末端のアセチル化、Ｃ末端のアミド化等の保護基の導入；アルキル化、エステル化、またはハロゲン化等の官能基の導入；水素添加；単糖、二糖、オリゴ糖、または多糖等の糖化合物の導入；脂肪酸、リン脂質、または糖脂質等の脂質化合物の導入；アミノ酸またはタンパク質の導入；ＤＮＡの導入；その他生理活性を有する化合物等の導入が挙げられる。アミノ酸またはタンパク質が導入される場合、導入後のペプチドは上記自己組織化ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端に任意のアミノ酸が付加されたペプチドであるが、本明細書においては、該付加ペプチドも修飾ペプチドに含む。修飾は１種のみ行われてもよく、２種以上を組み合わせて行ってもよい。例えば、上記自己組織化ペプチドのＣ末端に所望のアミノ酸を導入した付加ペプチドのＮ末端をアセチル化し、Ｃ末端をアミド化してもよい。
上記付加ペプチド（修飾ペプチド）は、全体として、上記自己組織化ペプチドの特徴を有さない場合がある。具体的には、任意のアミノ酸の付加により、７位の疎水性アミノ酸配列を中心としてＮ末端方向の配列とＣ末端方向の配列とが非対称となる場合、疎水性アミノ酸と親水性アミノ酸とを等しい割合で有する場合等がある。このような場合であっても、上記自己組織化ペプチドが極めて優れた自己組織化能を有するので、任意のアミノ酸が付加された付加ペプチドもまた、力学的強度に優れ、眼内で長期的にタンポナーデ効果を維持することが可能な人工硝子体材料が得られ得る。
アミノ酸またはタンパク質が導入される場合、導入後の修飾ペプチドを構成するアミノ酸残基数は、好ましくは１４〜２００であり、より好ましくは１４〜１００であり、さらに好ましくは１４〜５０であり、特に好ましくは１４〜３０、最も好ましくは１４〜２０である。アミノ酸残基数が２００を超えると、上記自己組織化ペプチドの自己組織化能が損なわれる場合がある。
導入されるアミノ酸の種類および位置は、修飾ペプチドの用途等に応じて適切に設定され得る。好ましくは、上記自己組織化ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端のアルギニン残基（親水性アミノ酸）から疎水性アミノ酸と親水性アミノ酸とが交互になるように導入される。
上記修飾は、その種類等に応じて、任意の適切な方法によって行われ得る。
Ｃ．添加剤
本発明の人工硝子体材料は、上記自己組織化ペプチドおよび塩以外に、任意の添加剤を含んでいてもよい。該添加剤としては、任意の薬剤、例えば、低分子化合物、ＤＮＡおよびＲＮＡ等の核酸、ルセンティス、アバスチン、マクジェン等の抗体等が挙げられる。
本発明の人工硝子体材料は、上記自己組織化ペプチドおよび塩以外に、任意の添加剤を含んでいてもよい。該添加剤としては、任意の薬剤、例えば、低分子化合物、ＤＮＡおよびＲＮＡ等の核酸、ルセンティス、アバスチン、マクジェン等の抗体等が挙げられる。
Ｄ．人工硝子体材料の製造方法
本発明の人工硝子体材料は、任意の適切な方法で製造され得る。例えば、上記自己組織化ペプチドを所望の濃度となるよう蒸留水に溶解してペプチド水溶液を調製し、該ペプチド水溶液、上記塩および必要に応じて任意の添加剤および溶媒を任意の撹拌手段を用いて、撹拌、混合することにより人工硝子体材料が得られ得る。他の方法としては、例えば、上記ペプチド水溶液、上記塩溶液および必要に応じて任意の添加剤を任意の撹拌手段を用いて、撹拌、混合することにより人工硝子体材料が得られ得る。
本発明の人工硝子体材料は、任意の適切な方法で製造され得る。例えば、上記自己組織化ペプチドを所望の濃度となるよう蒸留水に溶解してペプチド水溶液を調製し、該ペプチド水溶液、上記塩および必要に応じて任意の添加剤および溶媒を任意の撹拌手段を用いて、撹拌、混合することにより人工硝子体材料が得られ得る。他の方法としては、例えば、上記ペプチド水溶液、上記塩溶液および必要に応じて任意の添加剤を任意の撹拌手段を用いて、撹拌、混合することにより人工硝子体材料が得られ得る。
Ｅ．人工硝子体材料の使用方法
本発明の人工硝子体材料は、任意の適切な手段を用いて、眼球内に注入され得る。例えば、注射筒内に本発明の人工硝子体材料を充填した後、滅菌処理をし、注射器を用いて、眼球内に注入され得る。本発明の人工硝子体材料は、操作性に優れているため、通常眼球内への注射に使用される２５ゲージの注射針よりも細い注射針であっても容易に眼球内への注入を行うことができる。
本発明の人工硝子体材料は、任意の適切な手段を用いて、眼球内に注入され得る。例えば、注射筒内に本発明の人工硝子体材料を充填した後、滅菌処理をし、注射器を用いて、眼球内に注入され得る。本発明の人工硝子体材料は、操作性に優れているため、通常眼球内への注射に使用される２５ゲージの注射針よりも細い注射針であっても容易に眼球内への注入を行うことができる。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。なお、人工硝子体材料の浸透圧については、以下のようにして測定した。
（浸透圧の測定）
各人工硝子体材料を溶液状態となるまで、蒸留水（株式会社大塚製薬工場製、商品名：局方大塚蒸留水）を用いて希釈した。次いで、日本薬局方に記載の浸透圧測定法（オスモル濃度測定法）に準じて、浸透圧測定装置（アドバンスドインストルメンツ社製、商品名：オズモメーター３９００）を用いて、希釈した人工硝子体材料の浸透圧を測定した。得られた浸透圧を希釈倍率で比例計算することにより、各人工硝子体材料の浸透圧を求めた。
（浸透圧の測定）
各人工硝子体材料を溶液状態となるまで、蒸留水（株式会社大塚製薬工場製、商品名：局方大塚蒸留水）を用いて希釈した。次いで、日本薬局方に記載の浸透圧測定法（オスモル濃度測定法）に準じて、浸透圧測定装置（アドバンスドインストルメンツ社製、商品名：オズモメーター３９００）を用いて、希釈した人工硝子体材料の浸透圧を測定した。得られた浸透圧を希釈倍率で比例計算することにより、各人工硝子体材料の浸透圧を求めた。
［実施例１］
自己組織化ペプチド（株式会社メニコン製、商品名：ＰａｎａｃｅａＧｅｌ ＳＰＧ−１７８、１ｗ／ｖ％）を蒸留水（株式会社大塚製薬工場製、商品名：局方大塚蒸留水）と混合し、ペプチド濃度０．１５ｗ／ｖ％のペプチド水溶液を得た。得られたペプチド水溶液と塩溶液１（昭和薬品化工株式会社製、オペアクア（登録商標）（オキシグルタチオン溶液）用希釈液、浸透圧：３０８ｍＯｓｍ／ｋｇ）を体積比２：１で混合し、人工硝子体材料１を得た。得られた人工硝子体材料中の自己組織化ペプチド濃度、塩溶液の割合および浸透圧を表１に示す。
自己組織化ペプチド（株式会社メニコン製、商品名：ＰａｎａｃｅａＧｅｌ ＳＰＧ−１７８、１ｗ／ｖ％）を蒸留水（株式会社大塚製薬工場製、商品名：局方大塚蒸留水）と混合し、ペプチド濃度０．１５ｗ／ｖ％のペプチド水溶液を得た。得られたペプチド水溶液と塩溶液１（昭和薬品化工株式会社製、オペアクア（登録商標）（オキシグルタチオン溶液）用希釈液、浸透圧：３０８ｍＯｓｍ／ｋｇ）を体積比２：１で混合し、人工硝子体材料１を得た。得られた人工硝子体材料中の自己組織化ペプチド濃度、塩溶液の割合および浸透圧を表１に示す。
［実施例２］
塩溶液１に代えて、塩溶液２（日本アルコン株式会社製、商品名：ビーエスエスプラス（登録商標）（オキシグルタチオン溶液）用希釈液、浸透圧：３０８ｍＯｓｍ／ｋｇ）を用いた以外は実施例１と同様にして、人工硝子体材料２を得た。得られた人工硝子体材料中の自己組織化ペプチド濃度、塩溶液の割合および浸透圧を表１に示す。
塩溶液１に代えて、塩溶液２（日本アルコン株式会社製、商品名：ビーエスエスプラス（登録商標）（オキシグルタチオン溶液）用希釈液、浸透圧：３０８ｍＯｓｍ／ｋｇ）を用いた以外は実施例１と同様にして、人工硝子体材料２を得た。得られた人工硝子体材料中の自己組織化ペプチド濃度、塩溶液の割合および浸透圧を表１に示す。
［実施例３］
ペプチド水溶液のペプチド濃度を０．４５ｗ／ｖ％とした以外は、実施例２と同様にして、人工硝子体材料３を得た。得られた人工硝子体材料中の自己組織化ペプチド濃度、塩溶液の割合および浸透圧を表１に示す。
ペプチド水溶液のペプチド濃度を０．４５ｗ／ｖ％とした以外は、実施例２と同様にして、人工硝子体材料３を得た。得られた人工硝子体材料中の自己組織化ペプチド濃度、塩溶液の割合および浸透圧を表１に示す。
［実施例４］
ペプチド水溶液のペプチド濃度を０．０７５ｗ／ｖ％とした以外は、実施例１と同様にして、人工硝子体材料４を得た。得られた人工硝子体材料中の自己組織化ペプチド濃度、塩溶液の割合および浸透圧を表１に示す。
ペプチド水溶液のペプチド濃度を０．０７５ｗ／ｖ％とした以外は、実施例１と同様にして、人工硝子体材料４を得た。得られた人工硝子体材料中の自己組織化ペプチド濃度、塩溶液の割合および浸透圧を表１に示す。
［実施例５］
ペプチド水溶液のペプチド濃度を０．２５ｗ／ｖ％としたこと、ペプチド水溶液と塩溶液１との混合比を体積比で２：３とした以外は、実施例２と同様にして、人工硝子体材料５を得た。得られた人工硝子体材料中の自己組織化ペプチド濃度、塩溶液の割合および浸透圧を表１に示す。
ペプチド水溶液のペプチド濃度を０．２５ｗ／ｖ％としたこと、ペプチド水溶液と塩溶液１との混合比を体積比で２：３とした以外は、実施例２と同様にして、人工硝子体材料５を得た。得られた人工硝子体材料中の自己組織化ペプチド濃度、塩溶液の割合および浸透圧を表１に示す。
（比較例１）
実施例１と同様にしてペプチド濃度１ｗ／ｖ％のペプチド水溶液を調製し、該ペプチド水溶液にさらに蒸留水（株式会社大塚製薬工場製、商品名：局方大塚蒸留水）を加え、自己組織化ペプチド濃度を０．１ｗ／ｖ％とし、人工硝子体材料Ｃ１を得た。得られた人工硝子体材料中の自己組織化ペプチド濃度、塩溶液の割合および浸透圧を表１に示す。
実施例１と同様にしてペプチド濃度１ｗ／ｖ％のペプチド水溶液を調製し、該ペプチド水溶液にさらに蒸留水（株式会社大塚製薬工場製、商品名：局方大塚蒸留水）を加え、自己組織化ペプチド濃度を０．１ｗ／ｖ％とし、人工硝子体材料Ｃ１を得た。得られた人工硝子体材料中の自己組織化ペプチド濃度、塩溶液の割合および浸透圧を表１に示す。
（比較例２）
ペプチド水溶液のペプチド濃度を１ｗ／ｖ％としたこと、ペプチド水溶液と塩溶液との混合比を体積比で３：７とした以外は実施例１と同様にして、人工硝子体材料Ｃ２を得た。得られた人工硝子体材料中の自己組織化ペプチド濃度、塩溶液の割合および浸透圧を表１に示す。
ペプチド水溶液のペプチド濃度を１ｗ／ｖ％としたこと、ペプチド水溶液と塩溶液との混合比を体積比で３：７とした以外は実施例１と同様にして、人工硝子体材料Ｃ２を得た。得られた人工硝子体材料中の自己組織化ペプチド濃度、塩溶液の割合および浸透圧を表１に示す。
（比較例３）
ペプチド水溶液のペプチド濃度を０．２ｗ／ｖ％としたこと、ペプチド水溶液と塩溶液との混合比を体積比で９：１としたこと以外は実施例１と同様にして、人工硝子体材料Ｃ３を得た。得られた人工硝子体材料中の自己組織化ペプチド濃度、塩溶液の割合および浸透圧を表１に示す。
ペプチド水溶液のペプチド濃度を０．２ｗ／ｖ％としたこと、ペプチド水溶液と塩溶液との混合比を体積比で９：１としたこと以外は実施例１と同様にして、人工硝子体材料Ｃ３を得た。得られた人工硝子体材料中の自己組織化ペプチド濃度、塩溶液の割合および浸透圧を表１に示す。
［評価］
実施例１〜５および比較例１〜３で得られた人工硝子体材料をインキュベーター（ＳＡＮＹＯ製、商品名：ＣＯ２インキュベーター）を用いて、３７℃まで加温し、以下の評価を行った。
＜タンポナーデ効果、物性および透明性＞
加温した人工硝子体材料のタンポナーデ効果、物性および透明性を目視により確認し、評価した。タンポナーデ効果については、以下のように評価した。評価結果を表２に示す。
タンポナーデ効果 ◎：高いタンポナーデ効果あり
○：タンポナーデ効果あり
×：タンポナーデ効果なし
＜操作性＞
加温後の人工硝子体材料を注射器（注射針：２６ゲージ）に充填し、射出する際の感触（ハンドリング）により操作性を評価した。評価結果を表２に示す。
実施例１〜５および比較例１〜３で得られた人工硝子体材料をインキュベーター（ＳＡＮＹＯ製、商品名：ＣＯ２インキュベーター）を用いて、３７℃まで加温し、以下の評価を行った。
＜タンポナーデ効果、物性および透明性＞
加温した人工硝子体材料のタンポナーデ効果、物性および透明性を目視により確認し、評価した。タンポナーデ効果については、以下のように評価した。評価結果を表２に示す。
タンポナーデ効果 ◎：高いタンポナーデ効果あり
○：タンポナーデ効果あり
×：タンポナーデ効果なし
＜操作性＞
加温後の人工硝子体材料を注射器（注射針：２６ゲージ）に充填し、射出する際の感触（ハンドリング）により操作性を評価した。評価結果を表２に示す。
実施例１〜５で得られた人工硝子体材料は、タンポナーデ効果を有しており、操作性にも優れていた。また、透明性も高く、人工硝子体材料として好適に用いられ得るものであった。通常、眼球への注射には２５ゲージの注射針が用いられる。本発明の人工硝子体材料は、それよりも細い２６ゲージの注射針を用いた場合であっても、操作性に優れていた。
比較例１および比較例３で得られた人工硝子体材料は、液状であり、十分なタンポナーデ効果が得られるものではなかった。一方、比較例２で得られた人工硝子体材料は、タンポナーデ効果および操作性には優れるものの、透明性に劣るため、人工硝子体材料としての使用には適さないものであった。
［試験例］家兎眼球への注入試験
体重２ｋｇの白色家兎２１検体に、ケタミン１５ｍｇ／ｋｇおよびキシラジン１０ｍｇ／ｋｇを筋肉注射し、深麻酔をかけた。角膜反射消失、および、痛み刺激に対する反応が消失していることを確認した。次いで、片眼の硝子体切除術を行い、切除後、実施例２で得られた人工硝子体材料２を注入し、手術を終了した。手術方法は、ヒト臨床において、広く普及している３ポートシステム（２５Ｇ）の方法を用いた。手術の１日後、３日後、１週間後、２週間後、３週間後、１ヶ月後および３ヶ月後に人工硝子体材料を注入した眼球を細隙灯顕微鏡および眼底顕微鏡を用いて観察し、網膜電図の測定を行った。各観察日において、家兎３検体から人工硝子体材料を注入した眼球を摘出し、ＨＥ染色をし、網膜の状態を観察した。手術１週間後の眼球の前眼部の写真を図１ａに、眼底の写真を図１ｂに、ＨＥ染色した網膜組織の写真を図１ｃにそれぞれ示す。同様に、手術１ヶ月後の眼球の前眼部の写真を図２ａに、眼底の写真を図２ｂに、ＨＥ染色した網膜組織の写真を図２ｃに、手術３ヶ月後の眼球の前底部の写真を図３ａに、眼底の写真を図３ｂに、ＨＥ染色した網膜組織の写真を図３ｃにそれぞれ示す。
体重２ｋｇの白色家兎２１検体に、ケタミン１５ｍｇ／ｋｇおよびキシラジン１０ｍｇ／ｋｇを筋肉注射し、深麻酔をかけた。角膜反射消失、および、痛み刺激に対する反応が消失していることを確認した。次いで、片眼の硝子体切除術を行い、切除後、実施例２で得られた人工硝子体材料２を注入し、手術を終了した。手術方法は、ヒト臨床において、広く普及している３ポートシステム（２５Ｇ）の方法を用いた。手術の１日後、３日後、１週間後、２週間後、３週間後、１ヶ月後および３ヶ月後に人工硝子体材料を注入した眼球を細隙灯顕微鏡および眼底顕微鏡を用いて観察し、網膜電図の測定を行った。各観察日において、家兎３検体から人工硝子体材料を注入した眼球を摘出し、ＨＥ染色をし、網膜の状態を観察した。手術１週間後の眼球の前眼部の写真を図１ａに、眼底の写真を図１ｂに、ＨＥ染色した網膜組織の写真を図１ｃにそれぞれ示す。同様に、手術１ヶ月後の眼球の前眼部の写真を図２ａに、眼底の写真を図２ｂに、ＨＥ染色した網膜組織の写真を図２ｃに、手術３ヶ月後の眼球の前底部の写真を図３ａに、眼底の写真を図３ｂに、ＨＥ染色した網膜組織の写真を図３ｃにそれぞれ示す。
全観察日において、水晶体および人工硝子体材料のいずれにも濁りはなく、眼底の観察が可能であった。手術１ヶ月後においても、白内障は発生しておらず、網膜組織への毒性は見られなかった。さらに、手術１ヶ月後においても、眼球内に人工硝子体材料は残存しており、良好なタンポナーデ効果が維持されていた。また、人工硝子体材料自体も硬化や、混濁することなく残存していた。手術３ヶ月後においても、白内障は発生しておらず、網膜組織への毒性は見られなかった。さらに、人工硝子体材料の硬化や懸濁も発生しておらず、良好なタンポナーデ効果が維持されていた。このように、本発明の人工硝子体材料は優れた操作性を有しており、かつ、３ヶ月という長期間経過後であっても、眼組織への毒性がなく、眼球内で良好なタンポナーデ効果を維持することができた。
本発明の人工硝子体材料は、硝子体切除術後に用いるタンポナーデ材として好適に用いられ得る。
配列番号１は、本発明で用いられる自己組織化ペプチドである。
配列番号２は、本発明で用いられる自己組織化ペプチドである。
配列番号３は、本発明で用いられる自己組織化ペプチドである。
配列番号４は、本発明で用いられる自己組織化ペプチドである。
配列番号５は、本発明で用いられる自己組織化ペプチドである。
配列番号６は、本発明で用いられる自己組織化ペプチドである。
配列番号７は、本発明で用いられる自己組織化ペプチドである。
配列番号８は、本発明で用いられる自己組織化ペプチドである。
配列番号２は、本発明で用いられる自己組織化ペプチドである。
配列番号３は、本発明で用いられる自己組織化ペプチドである。
配列番号４は、本発明で用いられる自己組織化ペプチドである。
配列番号５は、本発明で用いられる自己組織化ペプチドである。
配列番号６は、本発明で用いられる自己組織化ペプチドである。
配列番号７は、本発明で用いられる自己組織化ペプチドである。
配列番号８は、本発明で用いられる自己組織化ペプチドである。
Claims (6)
- 自己組織化ペプチド、および、塩を含む、人工硝子体材料であって、
浸透圧が４０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜２００ｍＯｓｍ／ｋｇであり、
該自己組織化ペプチドが下記のアミノ酸配列からなる、人工硝子体材料：
アミノ酸配列：ａ１ｂ１ｃ１ｂ２ａ２ｂ３ｄｂ４ａ３ｂ５ｃ２ｂ６ａ４
（該アミノ酸配列中、ａ１〜ａ４は、塩基性アミノ酸残基であり；ｂ１〜ｂ６は、非電荷極性アミノ酸残基および／または疎水性アミノ酸残基であり、ただし、そのうちの少なくとも５個は、疎水性アミノ酸残基であり；ｃ１およびｃ２は、酸性アミノ酸残基であり；ｄは、疎水性アミノ酸残基である）。 - 前記自己組織化ペプチドを０．０１ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％含む、請求項１に記載の人工硝子体材料。
- 前記アミノ酸配列中、ｂ１〜ｂ６が、それぞれ独立してアラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、またはイソロイシン残基である、請求項１または２に記載の人工硝子体材料。
- 前記アミノ酸配列中、ｄがアラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、またはイソロイシン残基である、請求項１から３のいずれかに記載の人工硝子体材料。
- 前記自己組織化ペプチドが、ｎ−ＲＬＤＬＲＬＡＬＲＬＤＬＲ−ｃ（配列番号１）、ｎ−ＲＬＤＬＲＬＬＬＲＬＤＬＲ−ｃ（配列番号２）、ｎ−ＲＡＤＬＲＬＡＬＲＬＤＬＲ−ｃ（配列番号３）、ｎ−ＲＬＤＬＲＬＡＬＲＬＤＡＲ−ｃ（配列番号４）、ｎ−ＲＡＤＬＲＬＬＬＲＬＤＬＲ−ｃ（配列番号５）、ｎ−ＲＡＤＬＲＬＬＬＲＬＤＡＲ−ｃ（配列番号６）、ｎ−ＲＬＤＬＲＡＬＬＲＬＤＬＲ−ｃ（配列番号７）、または、ｎ−ＲＬＤＬＲＬＬＡＲＬＤＬＲ−ｃ（配列番号８）のアミノ酸配列からなる自己組織化ペプチドである、請求項１から４のいずれかに記載の人工硝子体材料。
- 前記自己組織化ペプチドが、ｎ−ＲＬＤＬＲＬＡＬＲＬＤＬＲ−ｃ（配列番号１）のアミノ酸配列からなる自己組織化ペプチドである、請求項１から４のいずれかに記載の人工硝子体材料。
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