ES2587869T3 - Composición oftálmica de olopatadina de concentración alta - Google Patents

Composición oftálmica de olopatadina de concentración alta Download PDF

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Laman Alani
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Francisco Javier GALÁN
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Abstract

Una solución acuosa oftálmica para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica ocular, la solución que comprende: al menos 0.67 % p/v, pero no mayor de 1.0 % p/v de olopatadina disuelta en la solución; hidroxipropil-g-ciclodextrina en la solución a una concentración de al menos 0.5 % p/v, pero no mayor de 2.0 % p/v de PEG que tiene un peso molecular de 300 a 500 en donde la concentración de PEG en la solución es desde 2.0 % p/v a 6.0 % p/v; polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular de al menos 20,000, en donde la concentración de polivinilpirrolidona en la solución es desde 2.0 % p/v a 6.0 % p/v; un conservante; y un borato, un poliol o ambos; en donde la solución tiene un pH de 5.5 a 8.0 y una osmolalidad de 200 a 450 mOsm/kg.

Description

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puede lograr. El tamaño de gota deseado es por lo general de al menos 10 µl, más normalmente al menos 18 µl e incluso más normalmente al menos 23 µl, pero es por lo general no mayor de 60 µl, por lo general no mayor de 45 µl y es por lo general no mayor de 33 µl. Ventajosamente, este tamaño de gotas de la composición con las concentraciones de olopatadina especificados en este documento permite a un individuo dispensar una gota en cada ojo una vez al día y recibir alivio de los síntomas de la conjuntivitis alérgica ocular en general, pero particularmente recibir alivio de los síntomas de fase tardía de la conjuntivitis alérgica ocular.
En una realización preferida, la composición de la presente invención es una composición oftálmica multi-dosis que tienen suficiente actividad antimicrobiana para permitir que las composiciones para satisfacer los requisitos de eficacia de conservante USP, así como otros estándares de eficacia de conservante para composiciones farmacéuticas acuosas.
Los estándares de eficacia de conservante para soluciones oftálmicas multidosis en los Estados Unidos y otros países/regiones se exponen en la siguiente tabla:
Criterios de Prueba de eficacia de conservante (“PET”) (Reducción de orden Log de inóculo microbiano a través del tiempo)
Bacterias
Hongos
USP 27
Una reducción de 1 log (90%), por día 7; 3 logs (99.9%) a los 14 días; y ningún aumento después del día 14 Las composiciones deben demostrar durante todo el período de prueba, lo que significa que no hay aumentos de 0.5 logs o más, en relación con el inóculo inicial
Japón
3 logs por 14 días; y ningún aumento desde el día 14 hasta el día 28 Sin aumento desde el recuento inicial a los 14 y 28 días
Ph. Eur. A1
Una reducción de 2 log (99%) por 6 horas; 3 log por 24 horas; y no hay recuperación después de 28 días Una reducción de 2 log (99%) por 7 días, y ningún aumento en lo sucesivo
Ph. Eur. B
Una reducción de 1 log a las 24 horas; 3 log por día 7; y ningún aumento en lo sucesivo Una reducción de 1 log (90%) por día 14, y ningún aumento en lo sucesivo
FDA/ISO 14730
Una reducción de 3 log desde el desafío inicial a los 14 días; y una reducción de 3 log desde el redesafío Sin aumento superior al valor inicial en el día 14, y sin aumento superior al recuento de redesafío del día 14 hasta el día 28
1Hay dos estándares de eficacia de conservante en the European Pharmacopoeia’ "A" y "B".
Los estándares identificados anteriormente para la USP 27 son sustancialmente idénticos a los requisitos establecidos en las ediciones anteriores de la USP, en particular USP 24, USP 25 y USP 26.
Ventajas y problemas superados
La composición oftálmica de olopatadina de la presente invención puede proporcionar múltiples ventajas sobre las composiciones de olopatadina que había antes de esta. La composición revelada en este documento proporciona una composición oftálmica acuosa que tiene una concentración relativamente alta de olopatadina que proporciona un alivio mejorado de la conjuntivitis alérgica de fase tardía y conjuntivitis alérgica de fase temprana. Sorprendentemente y de forma ventajosa, las composiciones preferidas de la presente invención, como se muestra en las Figs. 1 a 5 y tablas K a O, mostraron una reducción mejorada de enrojecimiento fase temprana, en enrojecimiento de fase tardía y en prurito de fase tardía. Es sorprendente que la mayor concentración de olopatadina mostró dicha reducción significativa en los síntomas de fase tardía. Es incluso más sorprendente que la mayor concentración de olopatadina mostrara una mayor reducción de enrojecimiento de fase temprana, ya que se cree generalmente que el prurito y enrojecimiento mostrarían respuestas similares a diferentes concentraciones de olopatadina.
Además, la composición puede solubilizar la concentración relativamente alta de olopatadina en forma de solución apropiada como una gota para los ojos, donde otras formulaciones han fracasado. Más aún, la composición puede solubilizar las concentraciones más altas de olopatadina mientras que se mantiene la eficacia en el tratamiento de los síntomas de la conjuntivitis alérgica, donde han fracasado otros esfuerzos para desarrollar dicha solución. Aún más, las composiciones pueden, cuando están en forma de dosis múltiples, pasar estándares de eficacia de conservante donde otras composiciones han fracasado.
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Como una ventaja adicional, se ha descubierto que, por la composición particular de la presente invención, la composición que contiene HP-γ-CD de forma inesperada se ha encontrado que es más susceptible a la conservación. También se ha encontrado inesperadamente que tienen características de solubilidad similares a las del otro derivado de beta ciclodextrina discutido en este documento. Este descubrimiento ha sido particularmente ventajoso para proporcionar una composición que es capaz de solubilizar concentraciones relativamente altas de olopatadina, capaces de ser estables durante períodos de tiempo prolongados y capaces de conservación robusta con respecto a estándares de eficacia de conservante tanto en Europa como en Estados Unidos.
Aún es más ventajoso que la ciclodextrina no parece interferir con la eficacia de la olopatadina. En particular, se han encontrado que las ciclodextrinas atrapan otros fármacos de una manera que no permite que estos fármacos se liberen y muestren una eficacia más tarde. Sin embargo, este no fue el caso de olopatadina y no fue particularmente el caso de HP-γ-CD.
Los solicitantes incorporan específicamente todo el contenido de todas las referencias citadas en esta divulgación. Además, cuando una cantidad, concentración, u otro valor o parámetro se da como ya sea un rango, rango preferido
o una lista de valores superiores preferibles y valores inferiores preferibles, esto debe entenderse como la revelación específicamente de todos los rangos formados a partir de cualquier par de cualquier límite superior del rango o valor preferido y cualquier límite de rango inferior o valor preferido, independientemente de si los rangos se describen por separado. Cuando un rango de valores numéricos se recita en este documento, a menos que se indique lo contrario, el rango está destinado a incluir los puntos finales del mismo, y todos los números enteros y fracciones dentro del rango. No se pretende que el alcance de la invención se limite a los valores específicos citados cuando se define un rango.
Otras realizaciones de la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la consideración de la presente memoria descriptiva y la práctica de la presente invención revelados en este documento. Se pretende que la presente memoria descriptiva y los ejemplos se consideren como ejemplares sólo con un verdadero alcance y espíritu de la invención indicado por las reivindicaciones siguientes y sus equivalentes.
A continuación, la Tabla A, proporciona un listado de ingredientes de ejemplo apropiados para una formulación de ejemplo preferida de la composición oftálmica de la presente invención y un porcentaje en peso/volumen deseado para los ingredientes. Se entenderá que la siguiente Tabla A es de ejemplo y que ciertos ingredientes se pueden adicionar o retirar de la tabla y las concentraciones de ciertos ingredientes se pueden cambiar mientras que la formulación puede permanecer dentro del alcance de la presente invención, a menos que se indique lo contrario específicamente.
TABLA A
Ingrediente
Porcentaje p/v
Olopatadina (Olopatadina HCl)
0.7
Poliéter (PEG)
4.0
Polímero Lactámicos (PVP)
4.0
Agente de viscosidad (HEC)
0.1 (si se utiliza w/HPMC u otro agente de viscosidad) 0.3 (si se utiliza w/o HPMC u otro agente de viscosidad)
Agente de viscosidad (HPMC)
0.15 (si se utiliza w/HEC u otro agente de viscosidad) 0.35 (si se utiliza w/o HEC u otro agente de viscosidad)
Agente quelante (EDTA disódico)
0.005
Borato (ácido bórico)
0.3
derivado de γ-ciclodextrina
1.5 para HP-γ-CD
Poliol (manitol)
0.3
Poliol (Propilenglicol)
1.0
Agente de tonicidad (cloruro de sodio)
0.35
9
Ingrediente
Porcentaje p/v
Conservante
0.01 para BAK o 0.0015 PQAM
Agentes de ajuste del pH(NaOH o HCl)
suficiente para alcanzar pH = 7.0
Agua purificada
c.s. 100
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar adicionalmente las realizaciones seleccionadas de la presente invención. Las formulaciones mostradas en los ejemplos se prepararon utilizando procedimientos que son bien conocidos para las personas de experiencia ordinaria en el campo de las composiciones farmacéuticas oftálmicas.
5 EJEMPLOS
A continuación, la Tabla E presenta varias formulaciones comparativas (N a Q) que puede solubilizar una alta concentración de olopatadina utilizando PVP en combinación con una cantidad relativamente baja de HP-β-CD y que muestran la conservación deseable utilizando una combinación de BAK y Ácido bórico. En particular, PEG y HPMC también se cree que ayudan en la solubilidad de olopatadina.
10 TABLA E
Ingredientes
N O P Q
Olopatadina HCL
0.77 0.77 0.77 0.77
PEG 400
4 4 4 4
Hidroxipropil-β-ciclodextrina
1.5 1.5 1.5 1.5
PVP K29/32
4 4 4 4
Natrosol 250HX
0.3 0.3 0.3 0.125
HPMC 2910
0.6 0.6 0.6 0.2
Ácido bórico
0.3 0.3 0.3 0.3
EDTA disódico
0.01 0.01 0.01 0.01
Cloruro de benzalconio
0.01 0.01 0.01 0.01
Policuaternio-1
- - - -
Hidróxido de sodio/Ácido clorhídrico
c.s. para pH 7 c.s. para pH 7 c.s. para pH 7 c.s. para pH 7
Agua purificada
c.s. a 100% c.s. a 100% c.s. a 100% c.s. a 100%
Resultado PET
Log 10 reducción de Unidad
S. aureus 6 h/24 h/7 d/14d/28d
0.4/3.6/4. 9/4.9/4.9 0.2/1.4/5. 0/5.0/5.0 0.3/2.9/4. 9/4.9/4.9 0.4/3.2/5.0/5.0/5.0
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En el modelo de CAC, cada paciente se dosifica con el fármaco o vehículo y se expone a un alérgeno en momentos de desafío específicos. Los tiempos de desafío para el estudio fueron 27 minutos, 16 horas y 24 horas después de la dosificación. A partir de entonces, el prurito se determina en tiempos de determinación de 3, 5 y 7 minutos después de tiempos de desafío y enrojecimiento se determina en tiempos de determinación de 7, 15 y 20 minutos después de los tiempos de desafío. Por lo tanto, los pacientes recibieron tres dosis de fármaco o vehículo y cada dosis fue seguida de un desafío al alérgeno y después de la determinación de prurito y enrojecimiento se hacen como se ha discutido. Los resultados de los tiempos de determinación se proporcionan en las Tablas K hasta O y los gráficos de las figuras 1 a 5.
Las puntuaciones de enrojecimiento se determinan en una escala de 0 a 4 mediante la observación visual y se pide al paciente que califique su prurito ocular en una escala de 0 a 4 para alcanzar puntuaciones de prurito y en cada puntuación de 0 es el mínimo y 4 es mayor. Los resultados de estas determinaciones en esos momentos se proporcionan en las Tablas K hasta O y los gráficos de las figuras. 1 a 5. Cada una de las Tablas K hasta O proporcionan una puntuación media (Media), una desviación estándar (Std) para esa puntuación, un número (N) de los pacientes, una puntuación mínima (Min), determinada para cualquiera de los pacientes, una puntuación máxima (Max) determinada para cualquiera de los pacientes y los valores p para las indicaciones de significación estadística con un valor p inferior a 0.05 indica significación estadística.
La Tabla K continuación proporciona datos con respecto a enrojecimiento conjuntival medio según se determina por el estudio de exposición al alérgeno conjuntival (CAC), 27 minutos después del desafío y que los datos se proporcionan como un gráfico en la figura 1.
TABLA K
Enrojecimiento conjuntival (inicio-de-Acción CAC)
Media
Std N Min Max Valor-p en el tiempo Valor-p global
7min
Olopatadina 0.77% Olopatadina 0.2% Vehículo 0.8 1.3 2.1 0.7 0.8 0.7 63 63 60 0 0 0 3 3 3 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001
15min
Olopatadina 0.77% Olopatadina 0.2% Vehículo 1.1 1.9 2.3 0.9 0.8 0.6 63 63 60 0 0 1 3 3 4 <.0001 <.0001
20min
Olopatadina 0.77% Olopatadina 0.2% Vehículo 1.1 1.9 2.3 0.8 0.8 0.7 63 63 60 0 0 0 3 3 4 <.0001 <.0001
Efecto principal del tratamiento del valor p = <. 0001 Tratamiento interacción en el tiempo del valor p = 0.0036
Como se puede observar en la Tabla K y la figura. 1, la olopatadina a una concentración de 0.7% (tener en cuenta que el 0.77% anterior es para olopatadina HCl y representa el 0.7% de olopatadina) proporciona un alivio estadísticamente significativo (esto es, p <0.05) de enrojecimiento en inicio de la acción en relación con ambos el vehículo y la olopatadina al 0.2 %. Además, la olopatadina a una concentración de 0.7% proporciona más que una
1.0 unidad de diferencia en relación con vehículo en el alivio del enrojecimiento. La olopatadina a esta concentración se cree que es el primer estabilizador de mastocitos/antihistamínico para proporcionar dicha diferencia. Estos datos son particularmente sorprendentes, ya que, antes de este estudio CAC, no había ninguna indicación de que una composición de olopatadina de alta concentración proporcionarían cualquier reducción adicional en el enrojecimiento en el inicio de la acción.
El valor de IC50 de la olopatadina o concentración inhibitoria máxima media (IC50) para la inhibición de la desgranulación de mastocitos de la conjuntiva humana está en el rango de 500 a 600 µM. El valor de olopatadina afinidad de unión (Ki) para la unión al receptor H1 de histamina se encuentra en el rango de 30 a 50 nM. La concentración molar de olopatadina en una solución de olopatadina al 0.1% es de aproximadamente 2.5 mM. Estos valores sugieren que una solución de olopatadina al 0.1 % debe tener más de una cantidad suficiente de olopatadina
14
imagen10
imagen11
Como se puede observar en la Tabla M y la figura 3, la olopatadina a una concentración de 0.7% proporciona alivio estadísticamente significativo de enrojecimiento total de 24 horas en relación con ambos el vehículo y olopatadina al 2%.
La Tabla N a continuación proporciona los datos en relación con prurito ocular determinado por el estudio CAC 24 horas después del desafío y que los datos se proporcionan como un gráfico en la figura 4.
TABLA N
Enrojecimiento total (Duración 24 hrs CAC)
Media
Std N Min Max Valor-p en el tiempo Valor-p global
3 min
Olopatadina 0.77% Olopatadina 0.2% Vehículo 0.9 1.4 2.5 0.8 0.8 0.8 66 66 68 0 0 1 3 3 4 0.0010 <.0001
5 min
Olopatadina 0.77% Olopatadina 0.2% Vehículo 1.1 1.5 2.6 0.9 0.9 0.8 66 66 68 0 0 0 3 4 4 0.0107 <.0001
7 min
Olopatadina 0.77% Olopatadina 0.2% Vehículo 1.1 1.5 2.5 0.9 1.0 0.9 66 66 68 0 0 0 3 4 4 0.0149 <.0001 0.0034 <.0001
Efecto principal del tratamiento del valor p = <.0001 Tratamiento por interacción en el tiempo del valor p = 0.3221
Como se puede ver en la Tabla N y la figura 4, la olopatadina a una concentración de 0.7% proporciona alivio
10 estadísticamente significativo de prurito ocular a las 24 horas en relación con ambos el vehículo y olopatadina al 2%. La Tabla O a continuación proporciona datos en relación con prurito ocular determinado por el estudio CAC 24 horas después del desafío y que los datos se proporcionan como un gráfico en la figura 5.
Tabla O Enrojecimiento conjuntival (24 horas Duración CAC)
Media
Std N Min Max Valor-p en el tiempo Valor-p global
7 min
Olopatadina 0.77% Olopatadina 0.2% Vehículo 1.5 1.9 2.1 0.8 0.8 0.8 66 66 68 0 0 1 3 4 4 0.0016 <.0001 0.0075 <.0001
15 min
Olopatadina 0.77% Olopatadina 0.2% Vehículo 1.8 2.1 2.3 0.9 0.7 0.7 66 66 68 0 0 1 4 4 4 0.0131 <.0001
17
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2325171B1 (en) 2005-05-26 2013-10-09 Aldexa Therapeutics, Inc. Quinoline derivatives for treating retinal diseases
TWI544922B (zh) * 2011-05-19 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物
TW201336527A (zh) * 2012-02-10 2013-09-16 Alcon Res Ltd 具增強的穩定性之水性藥學組成物
KR102435676B1 (ko) 2013-01-23 2022-08-24 알데이라 테라퓨틱스, 아이엔씨. 독성 알데히드 관련된 질병 및 치료
WO2015191931A1 (en) * 2014-06-12 2015-12-17 University Of Notre Dame Du Lac Composition and method for the treatment of neurological diseases and cerebral injury
EP3037094A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-29 Poifa Warszawa SA Ophthalmic pharmaceutical composition
US9707174B2 (en) * 2015-05-20 2017-07-18 Somerset Therapeutics Llc Aqueous ophthalmic solution of olopatadine
WO2017035077A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Aldeyra Therapeutics, Inc. Deuterated compounds and uses thereof
CN109069530A (zh) * 2016-02-28 2018-12-21 奥尔德拉医疗公司 用环糊精治疗过敏性眼部病状
CA3022665A1 (en) 2016-05-09 2017-11-16 Aldeyra Therapeutics, Inc. Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases
CA3054811A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
CN111356451A (zh) 2017-10-10 2020-06-30 奥尔德拉医疗公司 炎性病症的治疗
CA3088740A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Faes Farma, S.A. Ophthalmic compositions comprising bilastine, a beta-cyclodextrin and at least one gelling agent
WO2020033344A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
US11197821B2 (en) 2018-09-25 2021-12-14 Aldeyra Therapeutics, Inc. Formulations for treatment of dry eye disease
JP2022526917A (ja) 2019-03-26 2022-05-27 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 眼科用製剤およびその使用
CN112263545B (zh) * 2020-09-16 2022-08-23 湖北远大天天明制药有限公司 一种眼用组合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3947573A (en) 1969-12-01 1976-03-30 Burton, Parsons And Company, Inc. Opthalmic solution
US3856919A (en) 1970-06-08 1974-12-24 Burton Parsons Chemicals Inc Ophthalmic solution
US3767788A (en) 1970-06-08 1973-10-23 Burton Parsons Chemicals Inc Ophthalmic solution
US3843782A (en) 1971-07-26 1974-10-22 Flow Pharma Inc Eye solution and method of using same
US3931319A (en) 1974-10-29 1976-01-06 Millmaster Onyx Corporation Capped polymers
US4027020A (en) 1974-10-29 1977-05-31 Millmaster Onyx Corporation Randomly terminated capped polymers
US4120949A (en) 1977-10-05 1978-10-17 Cooper Laboratories, Inc. Ophthalmic solution
US4283393A (en) 1979-03-13 1981-08-11 Merck & Co., Inc. Topical application of interferon inducers
US4525346A (en) 1981-09-28 1985-06-25 Alcon Laboratories, Inc. Aqueous antimicrobial ophthalmic solutions
US4407791A (en) 1981-09-28 1983-10-04 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic solutions
US4470965A (en) 1982-10-27 1984-09-11 Usv Pharmaceutical Corporation Celiprolol for the treatment of glaucoma
US4836986A (en) 1984-09-28 1989-06-06 Bausch & Lomb Incorporated Disinfecting and preserving systems and methods of use
GB2169508B (en) 1985-01-11 1989-02-01 Smith & Nephew Ass Ophthalmic compositions and use
US6407079B1 (en) 1985-07-03 2002-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
GB8520662D0 (en) 1985-08-17 1985-09-25 Wellcome Found Tricyclic aromatic compounds
JPS6310784A (ja) 1986-03-03 1988-01-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗アレルギー剤
US4983585A (en) 1987-05-04 1991-01-08 Mdr Group, Inc. Viscoelastic fluid for use in surgery and other therapies and method of using same
CA1317226C (en) 1987-05-04 1993-05-04 Phillip E. Pennell Viscoelastic fluid for ophthalmic surgery and method of using same
US5068225A (en) 1987-05-04 1991-11-26 Mdr Group, Inc. Viscoelastic fluid for use in surgery and other therapies and method of using same
US4923693A (en) 1988-01-21 1990-05-08 Sundrops Enterprises, Inc. Ultraviolet radiation screening method for eyes
US5037647A (en) 1988-09-15 1991-08-06 Alcon Laboratories, Inc. Aqueous antimicrobial opthalmic solutions comprised of quaternary ammonium compound, citric acid, citrate and sodium chloride
US5145643A (en) 1990-01-05 1992-09-08 Allergan, Inc. Nonoxidative ophthalmic compositions and methods for preserving and using same
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
NZ241310A (en) 1991-01-17 1995-03-28 Gen Hospital Corp Trans-splicing ribozymes
US5141961A (en) 1991-06-27 1992-08-25 Richrdson-Vicks Inc. Process for solubilizing difficulty soluble pharmaceutical actives
CA2132826C (en) 1992-05-06 1999-01-05 Masood Chowhan Use of borate-polyol complexes in ophthalmic compositions
US5472954A (en) 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5300287A (en) 1992-11-04 1994-04-05 Alcon Laboratories, Inc. Polymeric antimicrobials and their use in pharmaceutical compositions
HU220864B1 (en) 1993-04-16 2002-06-29 Wakamoto Pharma Co Ltd Reversible, thermally gelling water-base medicinal compositions
CA2125060C (en) 1993-07-02 1999-03-30 Henry P. Dabrowski Ophthalmic solution for artificial tears
TW274516B (es) 1993-11-12 1996-04-21 Ciba Geigy Ag
US5897858A (en) 1994-02-03 1999-04-27 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Nasal spray compositions exhibiting increased retention in the nasal cavity
US5641805A (en) * 1995-06-06 1997-06-24 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic formulations for treating allergic eye diseases
TW434023B (en) 1995-09-18 2001-05-16 Novartis Ag Preserved ophthalmic composition
AU1558597A (en) 1996-02-07 1997-08-28 Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic composition with regulated viscosity
US6280745B1 (en) 1997-12-23 2001-08-28 Alliance Pharmaceutical Corp. Methods and compositions for the delivery of pharmaceutical agents and/or the prevention of adhesions
JP4215277B2 (ja) 1996-08-09 2009-01-28 アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド シクロデキストリンを含有する薬学的組成物用防腐剤系
US5888493A (en) 1996-12-05 1999-03-30 Sawaya; Assad S. Ophthalmic aqueous gel formulation and related methods
US5874418A (en) * 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
EP1004309A4 (en) 1997-05-27 2001-01-17 Senju Pharma Co AQUEOUS PREPARATIONS CONTAINING ISRAPAFANT
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
EP0889056B1 (en) 1997-07-01 2006-04-12 Pfizer Products Inc. Process for making a cyclodextrin
IT1295423B1 (it) 1997-10-10 1999-05-12 Medivis S R L Uso della flunarizina nella terapia topica del glaucoma
JP4851035B2 (ja) 1999-06-18 2012-01-11 アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイティド アレルギー性眼疾患を処置するための局所的な眼マスト細胞安定剤
DE19954516A1 (de) 1999-11-12 2001-05-17 Boehringer Ingelheim Int Epinastin-haltige Lösungen
JP2001158750A (ja) 1999-12-02 2001-06-12 Lion Corp 眼科用組成物及び抗アレルギー薬の持続性向上方法
GEP20053427B (en) 1999-12-23 2005-01-25 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical Compositions Providing Enhanced Drug Concentrations
AU2225701A (en) 1999-12-27 2001-07-09 Santen Pharmaceutical Co. Ltd. System for stabilizing lacrimal fluid layer
DE60109742T2 (de) * 2000-01-25 2005-08-18 Alcon Inc. Antiallergische ophthalmische zubereitungen, geeignet zur anwendung mit kontaktlinsen
US6572849B2 (en) 2000-09-20 2003-06-03 Lee Shahinian, Jr. Self-preserved antibacterial nasal, inhalable, and topical ophthalmic preparations and medications
PE20020578A1 (es) * 2000-10-10 2002-08-14 Upjohn Co Una composicion de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares
US7074424B2 (en) 2000-11-28 2006-07-11 Genzyme Corporation Polyalkylene glycol viscosity-enhancing polymeric formulations
AU2002309172A1 (en) 2001-06-22 2003-01-08 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
TWI231759B (en) * 2001-06-27 2005-05-01 Alcon Inc Olopatadine formulations for topical administration
US7977376B2 (en) 2001-06-27 2011-07-12 Novartis Ag Olopatadine formulations for topical nasal administration
WO2003013481A1 (en) 2001-08-03 2003-02-20 Bakulesh Mafatlal Khamar The process of manufacturing pharmaceutical composition with increased content of poorly soluble pharmaceutical ingredients
US6828356B2 (en) 2002-07-29 2004-12-07 Ast Products, Inc. Preparation of ophthalmic compositions
KR20050046776A (ko) 2002-09-13 2005-05-18 사이덱스 인크 유도체화된 사이클로덱스트린으로 안정화한 수성 충전조성물을 포함하는 캅셀
WO2004069157A2 (en) * 2003-01-17 2004-08-19 Ophthalmic Research Associates, Inc. Combinational use of long-acting and short-acting anti-histamines for ocular allergies
US6933289B2 (en) 2003-07-01 2005-08-23 Allergan, Inc. Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication
US20050191270A1 (en) 2004-02-27 2005-09-01 Hydromer, Inc. Anti-infectious hydrogel compositions
US20050239745A1 (en) 2004-03-03 2005-10-27 Ophthalmic Research Associates, Inc. Novel topical ophthalmic formulations
WO2005110374A1 (en) 2004-04-30 2005-11-24 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems containing a therapeutic component, a cyclodextrin, and a polymeric component
WO2006011044A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Pfizer Products Inc. Amorphous cyclodextrin compositions
WO2006039558A2 (en) 2004-10-09 2006-04-13 Formurex, Inc. Ocular agent delivery systems
WO2006043965A1 (en) 2004-10-14 2006-04-27 Allergan, Inc. Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods
ES2704482T3 (es) * 2004-11-24 2019-03-18 Meda Pharmaceuticals Inc Composiciones que comprenden azelastina y sus métodos de uso
CN101252936A (zh) 2005-03-02 2008-08-27 奈森特医药公司 眼用组合物的药学可接受的载体
US7893040B2 (en) 2005-07-22 2011-02-22 Oculis Ehf Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery
WO2007100079A1 (ja) 2006-03-02 2007-09-07 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体を含有する、アレルギー性眼疾患またはアレルギー性鼻疾患の予防または治療剤
US7687646B2 (en) 2006-03-28 2010-03-30 Azad Pharmaceutical Ingredients, Ag Polymorphic forms of olopatadine hydrochloride and methods for producing olopatadine and salts thereof
US20090136598A1 (en) 2006-04-26 2009-05-28 Aciex, Inc. Compositions for the Treatment and Prevention of Eyelid Swelling
WO2008015695A2 (en) * 2006-05-15 2008-02-07 Sun Pharmaceutical Industries Limited Inclusion complex of olopatadine and cyclodextrin
US20080139531A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Alcon Manufacturing Ltd. Use of connective tissue mast cell stabilizers to facilitate ocular surface re-epithelization and wound repair
PT2173169E (pt) * 2007-06-28 2014-09-03 Cydex Pharmaceuticals Inc Entrega nasal de soluções de corticosteróide aquosas
US20100249062A1 (en) 2007-09-28 2010-09-30 Yasuko Matsumura Ophthalmic composition
CN101842080A (zh) 2007-11-01 2010-09-22 博士伦公司 非水的水混溶性物质作为药物递送的载体
US20090232763A1 (en) 2008-03-17 2009-09-17 Kabra Bhagwati P Aqueous pharmaceutical compositions containing borate-polyol complexes
US7635773B2 (en) 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
US20100010082A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Aspreva International Ltd. Formulations for treating eye disorders
PT2408453T (pt) 2009-03-17 2022-04-05 Nicox Ophthalmics Inc Formulações oftálmicas de cetirizina e métodos de utilização
TWI489997B (zh) 2009-06-19 2015-07-01 Alcon Res Ltd 含有硼酸－多元醇錯合物之水性藥學組成物
BR112012007091A2 (pt) * 2009-10-01 2016-04-19 Alcon Res Ltd composições de olopatadina e seus usos
JP2013525508A (ja) 2010-05-07 2013-06-20 サン、ファーマ、アドバンスト、リサーチ、カンパニー、リミテッド 新規な点眼組成物
TW201206936A (en) * 2010-07-19 2012-02-16 Alcon Res Ltd Methods and compositions for the treatment of allergy
TWI544922B (zh) 2011-05-19 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物

Also Published As

Publication number Publication date
HK1194971A1 (zh) 2014-10-31
AR086490A1 (es) 2013-12-18
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CN103458894A (zh) 2013-12-18
BR112013022057A2 (pt) 2017-08-01
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