BRPI0920612B1 - curativo de matriz de espuma de polímero e método para produzir o mesmo - Google Patents
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Abstract
CURATIVO E MÉTODO PARA PRODUZIR O MESMO. A invenção se refere a um curativo e métodos de preparação e uso do mesmo para promover a cicatrização do leito da ferida. Em particular, o curativo é vantajoso para aplicação em um leito da ferida desbridado. O curativo compreende uma matriz de espuma polimérica de canal aberto e um polímero hidrofílico que é disposto na forma seca sobre as superfícies internas dos canais no interior da matriz.
Description
[001] A invenção se refere a um curativo e seu uso em particular para o tratamento de um leito de ferida desbridado. O curativo compreende uma matriz de espuma polimérica de canal aberto, e um polissacarídeo hidrofílico que é disposto na forma seca sobre as superfícies internas dos canais no interior da matriz.
[002] Ferimentos perturbam a continuidade da interface do tecido de proteção entre os órgãos internos do corpo humano e o ambiente externo. Causas de lesões cutâneas incluem queimaduras, resultantes da exposição a temperaturas extremas, radiação (UV ou ionizantes) ou produtos químicos; lesão mecânica e condições patológicas associadas com complicações de necrose, em particular o diabetes, pressão alta e doenças vasculares.
[003] Preparo do leito da ferida (WBP) se refere a uma atividade de intervenção médica destinada a um ou todos dentre: limpeza do leito da ferida de qualquer material estranho e / ou tecido morto (como escara, no caso de pele queimada), aumento da quantidade de tecido de granulação em feridas crônicas e recalcitrantes, redução do número de células anormais ou senescentes na ferida ou na borda da ferida; diminuição de exsudatos e edema, e diminuição da carga bacteriana, de modo a iniciar e promover o processo de cicatrização da ferida. A tecnologia escolhida para WBP depende da etiologia da ferida e, por sua vez, influencia a natureza e posterior comportamento do leito da ferida. O desbridamento é normalmente um componente essencial do preparo do leito da ferida.
[004] O desbridamento cirúrgico consiste na excisão de tecidos clinicamente diagnosticados mortos, e termina num ponto em que o cirurgião julga que o leito da ferida está limpo, geralmente em função do padrão de sangramento. Este método é traumático e sacrifica não-seletivamente grandes quantidades de tecido não lesionado, mas é rápido e eficaz. O leito da ferida cirurgicamente desbridado é caracterizado por uma superfície em carne-viva com componentes cutâneos nitidamente seccionados, principalmente matriz de colágeno dérmico, anexos da pele (raízes do cabelo, glândulas sudoríparas e sebáceas) e vasos sanguíneos. A matriz dérmica seccionada é plana, lisa e com sangramento. Se derme suficiente permanece com componentes epiteliais dos apêndices, este leito pode ser curado por epitelização mediante o fornecimento de condições adequadas. Defeitos de espessura total ou próximo da espessura total podem ser reparados por enxerto com curativo estabilizador e protetor. Esse cenário é típico de feridas agudas e queimadas.
[005] Desbridamento não cirúrgico convencional (ou "conservador") consiste na aplicação de produtos químicos e / ou de outras preparações tópicas, imersões ou curativos repetidos durante um longo período de tempo, ou seja, até várias semanas. Assim, esta técnica é consideravelmente mais lenta e menos eficiente do que o desbridamento cirúrgico. O leito da ferida resultante é geralmente uma mistura de tecidos expostos, tecido de granulação, depósitos fibrinosos com possíveis resíduos de escaras, pus e agregados de bactérias. A cura pode exigir cirurgia adicional e enxerto. Esta condição caracteriza feridas crônicas, recalcitrantes e agudas de lenta cicatrização.
[006] Uma técnica de desbridamento mais recente, em especial para queimaduras, é o rápido desbridamento enzimático utilizando misturas de enzimas prote- olíticas. Particularmente eficazes são as enzimas proteolíticas extraídas do caule da planta de abacaxi, conforme divulgado pelo inventor da presente invenção, por exemplo, WO 98/053850 e WO 2006/0006167, e tal como previsto no produto comercializado sob o nome comercial Debrase ®. Foi relatado que esta técnica remove o tecido morto dentro seletivamente em quatro horas de aplicação, e deixa o tecido saudável substancialmente intacto. Assim, o desbridamento enzimático rápido também pode ser referido como "desbridamento enzimático seletivo" quando apenas o tecido morto é eliminado. O leito da ferida resultante é caracterizado por uma matriz dérmica de superfície em carne-viva que tem uma aparência "peluda", em contraste com tecidos acentuadamente seccionados e cirurgicamente desbridados. Os vasos sanguíneos e anexos da pele no leito da ferida podem ser parcialmente oclusos, e parcelas significativas da derme são preservadas com componentes epiteliais dos anexos. Este tipo de leito da ferida pode ser curado por epitelização mediante o fornecimento de condições adequadas. Defeitos de espessura total ou próximo da espessura total podem ser reparados por enxerto com curativo estabilizador e protetor.
[007] A superfície em carne-viva remanescente após o desbridamento en- zimático rápido compreende a camada superior do tecido saudável restante, e pode ser definida como a "camada de interface". Todos os componentes viáveis na camada de interface, tais como os elementos epiteliais e restos da derme, formam a base para epitelização e cura espontânea. A camada de interface tem características biológicas e fisiológicas que diferem daquelas dos leitos debridados não cirurgicamente convencionais ou cirurgicamente. Por exemplo, o leito debridado cirurgicamente consiste em tecido seccionado e as suas estruturas e requer proteção, principalmente contra a dessecação. O leito debridado não cirurgicamente convencional contém quantidades maiores ou menores do tecido de granulação, o que requer cuidados diferentes em relação à superfície em carne-viva, particularmente sob formação de biofilme bacteri- ano. A camada de interface resultante do desbridamento enzimático seletivo precisa de um curativo específico, dinâmico que deve estar de acordo com suas necessidades de mudança, a fim de promover o processo de cicatrização. O estado da técnica não fornece qualquer um desses meios para fornecer um microambiente dinâmico e ajus- tável na camada de interface.
[008] O estado da técnica revela vários materiais compósitos de polímeros- biopolímeros sintéticos, incluindo revestimentos e curativos para queimaduras e outros ferimentos. Muitos desses materiais incluem espumas poliméricas de células abertas, ou seja, espumas caracterizadas pela interconexão de poros ou canais que se abrem para as superfícies externas. Tais espumas muitas vezes fazem parte de uma estrutura de múltiplas camadas, em alguns casos, uma camada separada é formada a partir de um biopolímero como o ácido hialurônico. Outras informações referem-se a co-polímeros, formas reticuladas e combinações ligadas covalentemente de poliuretanos e ácido hialurônico.
[009] A Patente dos EUA n ° 7.112, 417 revela um composto para engenharia de tecidos e outras aplicações de tecido, compreendendo uma primeira camada filamentosa biocompatível e uma segunda camada de espuma biocompatível, em que a espuma preferencialmente tem uma estrutura de gradiente, é bioabsorvível e, nomeadamente, um poliéster alifático. Segundo a divulgação, os poros interconectados da espuma estão na faixa de tamanho de cerca de 10 μm a cerca de 200 μm ou maior, e pode ser co-liofilizado, revestido ou preenchido com compostos farmaceuticamente ativos ou biopolímeros, nomeadamente, o ácido hialurônico.
[010] A Patente dos EUA n ° 6.552.244 revela um curativo de multicamadas, que compreende: (a) uma camada absorvente, nomeadamente uma camada fibrosa compreendendo fibras formadoras de gel, nomeadamente, o ácido hialurônico, com uma absorção de água de pelo menos 10 g / g, com uma baixa taxa de capilaridade lateral, (b) uma camada de transmissão, nomeadamente uma espuma de poliuretano, tendo uma alta taxa de transmissão de vapor de umidade que cobre o lado distante da referida camada absorvente da ferida durante o uso, e (c) uma camada de difusão com alta taxa de capilaridade lateral disposta entre a camada absorvente e a de transmissão.
[011] A Patente dos EUA No. 6.855.860 revela um curativo compósito não- oclusivo compreendendo uma camada de polímero natural de cicatrização de ferida, compreendendo fibras poliméricas isoladas, e uma camada de espuma de polímero sintético tendo pelo menos uma superfície contendo poros em contato com a referida camada natural e fisicamente aderida na referida camada natural. Segundo a divulgação, o polímero sintético pode ser uma espuma de poliuretano de poros abertos, o polímero natural pode ser um polissacarídeo, e a camada de polímero natural pode incorporar um agente de cicatrização de ferida, nomeadamente glicosaminoglicanos.
[012] A Patente dos EUA No. 7.041.868 revela um curativo compreendendo uma primeira camada adjacente à ferida compreendendo um material bioabsorvível não-tecido fibroso, com poros na faixa de tamanho de 5-40 mícrons, adaptado para servir como um scaffold para a fixação e proliferação celular; e uma segunda camada que está em contato com a primeira camada que compreende um material absorvente formador de gel e adaptado para servir como uma barreira para a adesão celular e penetração. Segundo a divulgação, a primeira camada pode ser formada a partir, nomeadamente, com ácido hialurônico reticulado, ou pode incluir o ácido hialurônico como um revestimento de fibra, ou pode ser uma espuma, e a segunda camada pode ser, designadamente, uma espuma ou hidrogel ou qualquer estrutura de poros com menos de aproximadamente 10 mícrons no estado hidratado.
[013] A Patente dos EUA n ° 6.596.293 revela um dispositivo de liberação polimérico para liberação controlada de um agente bioativo, o dispositivo formado por tratamento de um biopolímero com um agente de reticulação em que o agente de reticulação é simultaneamente polimerizado e formado em porções reticuladas com os biopolímeros. De acordo com a divulgação, os agentes de reticulação preferidos são de poliuretano terminado em poliisocianato ou pré-polímeros de poliuretano uréia, que sob utilização da água como solvente resulta em um material de espuma. Além disso, é revelado que os biopolímeros adequados incluem glicosaminoglicano de tecidos animais.
[014] A Patente dos No. 6656974 revela um material de espuma para curativos, compreendendo uma forma sólida reticulada de um polímero aniônico, que é preferencialmente um alignato, e pode ainda compreender o ácido hialurônico. Segundo a divulgação, a espuma pode incorporar, nomeadamente, um polímero hidrofí- lico ou um agente de cura da ferida.
[015] A Patente dos EUA n ° 5.644.049 revela um biomaterial compreendendo uma rede interpenetrante de polímeros reticulada não quimicamente compreendendo um primeiro componente selecionado a partir de um éster de ácido hialurô- nico e um sal de ácido hialurônico, e um segundo componente que é um polímero químico sintético. Esta patente revela, nomeadamente, a formação dos filmes homogêneos transparentes pela amalgamação de vários derivados do ácido hialurônico e poliuretanos.
[016] A Patente dos EUA, Publicação n ° 2007/0185426 revela um sistema de distribuição para aplicação do tratamento de tecido de pressão reduzida a um local de tecido, nomeadamente, uma queimadura, compreendendo um aparelho multica- mada com uma camada em contato com o tecido que inclui um scaffold, uma camada de liberação e uma camada coletora. Segundo a divulgação, a invenção é um curativo de ferida biocompatível que inclui um bloco de espuma, de preferência compreendendo espuma de poliuretano altamente reticulado de células abertas, e a camada em contato com o tecido pode incluir, nomeadamente o ácido hialurônico. O tamanho dos poros do scaffold podem ser entre 50 e 500 mícrons.
[017] A Publicação PCT No. WO 2005/052043 revela uma espuma flexível de poliuretano para esponjas cosméticas contendo 0,001 a 2% em massa de ácido hialurônico, que é formado por um processo compreendendo mistura de poliisocianato orgânico, polióis, catalisadores, estabilizador de espuma, a solução aquosa de ácido hialurônico e um gás inerte, seguido de formação de espuma e de envelhecimento.
[018] A Publicação PCT No. WO 2004/039421 revela um curativo de espuma de poliuretano para um enchimento de ferida, que inclui uma espuma hidrofílica que contém uma pluralidade de células abertas com um diâmetro de 50 a 400 microns e uma pluralidade de poros com um diâmetro de 10 a 80 microns. Segundo a divulgação, a espuma é produzida pela mistura e agitação de 40 a 75% em peso de pré- polímero, 15-45% em peso de agente de formação de espuma, 5-35% em peso de agente de reticulação, de 0,5 a 15% em peso de aditivos, contendo um surfactante, um agente hidratante, e um pigmento, injetando a mistura resultante em um molde, e formando espuma na mistura, enquanto é injetada no molde. Também é revelado que o aditivo e / ou o agente hidratante pode ser, nomeadamente, o ácido hialurônico.
[019] Cho et al revela a preparação e eficácia relativa de curativos de espuma de poliuretano, incluindo vários aditivos, nomeadamente, o ácido hialurônico, sozinho ou em combinação com sulfadiazina de prata. Segundo a divulgação, espumas de poliuretano impregnadas são formadas pela incorporação de aditivos para a formação de espuma de poliuretano de reação e tem células abertas de 50 a 200 micra e densidade de 0,234-0,26 g/cm3 (Cho et al (2002) J Mater Med Sci. 13 (9) :861- 5).
[020] Davidson et al revela o uso de formulações de ácido hialurônico e de éster de etila de ácido hialurônico em um veículo de alginato de sódio em um curativo de poliuretano oclusivo, para cicatrização de feridas em sistemas experimentais em animais (Davidson et al (1991) Clin Mater 8 (1-2): 171 - 7).
[021] Curativos incorporando materiais de poliuretano hidrofílicos, absorve- dores de água são divulgados, por exemplo, nas Patentes dos EUA N ° s 6803495, 5844013, 5782787, 4733659, 4655210, 4550126, 4233969, 3978266, 3927669 e 3648692 e Patentes Aplicação Publicação n ° 2007/0254974 .
[022] Inúmeros curativos são comercialmente disponíveis, incluindo, por exemplo, produtos à base de espuma, como PolyMemTM e BiatainTM, produtos de ácido hialurônico, tais como as HyalomatrixTM, Jaloskin ™ e produtos à base de co- lágeno, tais como FibracolTM e IntegraTM. Nenhum dos produtos de tecnologia anterior é projetado para uso em leitos de ferida após desbridamento enzimático rápido, nem os produtos de arte antes permitir o fornecimento de diferentes produtos farmacêuticos de acordo com novas condições e estágios progressivos de cura da camada de interface, sem a remoção da camada de curativo e interrupção do processo de cicatrização.
[023] Resta uma necessidade não atendida de um curativo que facilita a troca de entrega ou retirada dos diferentes agentes farmacêuticos ou de substâncias de acordo com novas condições e estágios progressivos de cura em uma micro-camada de interface, sem a remoção da camada de curativo e interrupção do processo de cicatrização. Há também uma necessidade não atendida de um curativo que é apropriado para uso em leitos de ferida após desbridamento por vários meios, incluindo desbridamento enzimático rápido.
[024] Sumário da Invenção
[025] A presente invenção proporciona um curativo para aplicação em um leito da ferida após desbridamento, e métodos de utilização dos mesmos para criar um microambiente de camada de interface (ILM) favorável à cicatrização. O inventor chegou a presente invenção, no decurso de estudar o manejo clínico de leitos de ferida enzimaticamente desbridado, para os quais adequados curativos dinâmicos não estavam disponíveis anteriormente. Em particular, a abordagem relativamente nova de preparação do leito de feridas, utilizando desbridamento enzimático rápido e seletivo introduziu um novo tipo de situação clínica que não poderia ser tratada eficazmente por curativos antes da técnica.
[026] Foi surpreendentemente descoberto que a invenção é particularmente eficaz para promover a cicatrização de feridas após desbridamento enzimático seletivo usando preparações de enzimas derivadas do produto denominado bromelina do abacaxi. Um desses produtos está atualmente em fase avançada de testes clínicos (Rosenberg et al Burns 2004 Dez;.. 30 (8) :843-50). A invenção também é eficaz para uso em leitos de ferida tratada por outros meios, tais como o desbridamento cirúrgico e desbridamento "conservador" não-cirúrgico.
[027] Os curativos da invenção compreendem uma espuma de polímero de canal aberto, e um polissacarídeo hidrofílico disposto em forma seca sobre as superfícies internas dos canais dentro da espuma. Os canais formam uma rede interconec- tada de canais no interior da espuma, e estão "abertos", uma vez que têm aberturas na superfície externa da espuma. Os canais são suficientemente grandes de diâmetro, de modo a permitir a passagem de líquidos, mesmo quando o polissacarídeo hidrofí- lico dentro da matriz está em um estado hidratado inchado.
[028] É de ser explicitamente entendido que a invenção não abrange um curativo em que a espuma de polímero e do polissacarídeo hidrofílico são fornecidos em camadas separadas distintas, como em uma multicamada de curativo. Além disso, deve ser entendido que o polissacarídeo hidrofílico e espuma de polímero não estão na forma de qualquer um: um co-polímero, um conjugado de reticulados ou um conjugado de ligação covalente.
[029] Pelo contrário, na presente invenção, o polissacarídeo hidrofílico é adicionado a uma espuma pré-formada, e está presente na forma seca como uma dispersão, depósito ou revestimento sobre as superfícies internas dos canais dentro da espuma. Opcionalmente, o polissacarídeo hidrofílico pode ainda ser fornecido em pelo menos uma das superfícies exteriores da espuma, de preferência, a superfície externa da espuma que está de frente ou se destina a contatar diretamente com a superfície da ferida.
[030] Sem querer se comprometer com qualquer teoria em particular ou mecanismo de ação, a matriz do curativo da invenção fornece uma estrutura física aderente para cicatrização de tecidos dentro de um leito da ferida, e fornece um meio de disseminar agentes farmacêuticos sem rompimento do tecido de cicatrização. Além disso, o polissacarídeo hidrofílico em canais absorve exsudato e soro da ferida formando um gel hidratado, que fornece um meio úmido necessário para o processo de cura. Embora o curativo adira à superfície de cura através da interação dos grandes canais abertos e do tecido de cicatrização, substancialmente evita o crescimento indesejável de tecido de granulação ou epitélio na interface. O curativo é de preferência, não biodegradável, já que sua degradação pode estimular processos inflamatórios nos tecidos em cicatrização e outras condições desfavoráveis.
[031] O curativo da presente invenção é vantajoso em relação ao curativo previamente conhecido, uma vez que permite a modulação das condições na superfície da ferida pela entrega de diversos produtos farmacêuticos de acordo com novas condições e / ou estágios de consolidação progressiva do leito da ferida, sem a necessidade de remover a interface. Sua utilização não requer adesivos convencionais que podem interferir com o processo de cura e causa desconforto, pois a espuma de canal grande adere ao leito da ferida sem rigidez excessiva. Além disso, controla a infecção, dor, umidade e permite a mobilização precoce e alta, e que permite a preservação de tecido, o aumento epitelização e modulação da atividade fibroblástica. A invenção pode ser aplicada aos leitos de ferida debridados sub-otimamente sem limpeza mais profunda do sítio, e é compatível com leitos de ferida desbridados prepara-dos por todos os meios atualmente empregados, ou seja, cirúrgicos, químicos, enzi- máticos. Além disso, é compatível com superfícies de implante de enxertos de pele, é fácil de usar, eficaz, prontamente disponível, tem uma vida útil longa e usa uma matriz sintética.
[032] Em um primeiro aspecto, a presente invenção proporciona um curativo, sob a forma de uma folha seca e plana de uma espuma de polímero sintético matriz tendo duas superfícies externas oposição, caracterizado por uma primeira superfície externa que é configurada de frente para o leito da ferida e uma segunda superfície externa está exposta ao ambiente externo, a matriz compreendendo uma espuma de polímero de canal aberto e pelo menos um polissacarídeo hidrofílico formador de gel, caracterizado pelo polissacarídeo ser disposto na forma seca sobre as superfícies internas dos canais abertos no interior da espuma.
[033] Em uma modalidade particular, o polissacarídeo é mais disposto em forma seca em pelo menos uma das superfícies opostas externa da espuma. Em uma modalidade particular, o polissacarídeo é disposto na forma seca sobre a superfície externa da espuma configurada de frente para o leito da ferida. Em uma modalidade particular, o polissacarídeo é disposto na forma seca em ambas as superfícies externas opostas da espuma.
[034] Como usado aqui, o termo "superfícies externas opostas da espuma" refere-se a uma primeira superfície externa da espuma configurada de frente para o leito da ferida, e uma segunda superfície externa oposta da espuma, que é exposta ao meio ambiente.
[035] Em uma modalidade preferida atualmente, a espuma de polímero compreende uma espuma de poliuretano de canal aberto, e compreende o polissaca- rídeo hidrofílico do ácido hialurônico, ou um sal ou derivado farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[036] Em uma modalidade particular, o poliuretano é selecionado do grupo que consiste em um poliuretano de poliéster, um poliuretano poliéster e de poliuretano reticulado. Em outra modalidade, a espuma de polímero de canal aberto compreende um material selecionado do grupo consistindo em: uma poliolefina, um policloreto de vinila, vinila, um poli (vinylimidazol), um poliacrilato, um copolímero de etileno-acetato de vinila, um poliestireno e um óxido de polietileno. Em uma modalidade particular, a espuma de polímero de canal aberto é substancialmente não biodegradável.
[037] Em uma modalidade particular, o diâmetro dos canais dentro da espuma de polímero é de pelo menos 300 μm. Em uma modalidade particular, o diâmetro dos canais é entre cerca de 300 μm, e cerca de 5.000 μm. Em uma modalidade particular, o diâmetro dos canais é entre cerca de 300 μm, e cerca de 1.000 μm. Em uma modalidade particular, o diâmetro dos canais é de cerca de 500 μm. Em uma modalidade particular, o diâmetro dos canais é entre cerca de 1000 e cerca de 4.000 μm. Em uma modalidade particular, o diâmetro dos canais é entre cerca de 1000 e cerca de 3.000 μm. Em uma modalidade particular, o diâmetro dos canais é maior do que 5.000 μm. Cada possibilidade é uma modalidade separada da invenção.
[038] Em uma modalidade particular, a espessura da folha seca e plana da espuma de polímero sintético matriz é na faixa de 2 até cerca de 12 mm. Em uma modalidade particular, a espessura é cerca de 4 a cerca de 8 mm. Conforme utilizado aqui, a espessura se refere à dimensão da matriz entre as superfícies externas opostas da espuma, medida antes da hidratação.
[039] Em uma modalidade particular, a espuma de matriz de polímero tem uma absorção de pelo menos 50% em peso por peso (w / w) de base. Em uma modalidade particular, a absorção de espuma de polímero de matriz é superior a 100% (w / w).
[040] Em uma modalidade particular, pelo menos 75% dos canais dentro da espuma de polímero são substancialmente contínuos entre as superfícies externas opostas da espuma. Em uma modalidade particular, substancialmente 100% dos canais dentro da espuma de polímero são substancialmente contínuos entre as superfícies externas opostas da espuma.
[041] Em uma modalidade particular, a espuma de polímero, de cerca de 100 para cerca de 1.000 aberturas de canal por cm2. Em uma modalidade particular, a espuma de matriz de polímero tem cerca de 200 para cerca de 500 aberturas de canal por cm2. Em uma modalidade particular, a espuma de matriz de polímero tem cerca de 300 aberturas de canal por cm2. Conforme utilizado aqui, o número de vagas canais se refere ao número de aberturas de canal por unidade de superfície em uma superfície externa da espuma, ou uma média dos mesmos.
[042] Em uma modalidade particular, a espuma de polímero tem uma densidade entre cerca de 0,1 e cerca de 0,4 g/cm3. Em uma modalidade particular, a espuma de polímero tem uma densidade entre cerca de 0,1 e cerca de 0,2 g/cm3. Em uma modalidade particular, a espuma de polímero tem uma densidade entre cerca de 0,1 e cerca de 0,15 g/cm3. Em uma modalidade particular, a espuma de matriz de polímero tem uma taxa de transmissão aérea de entre cerca de 30 e cerca de 90 litros/min. Em uma modalidade particular, a taxa de transmissão do ar é de cerca de 60 litros/min. Como usado neste documento, a taxa de transmissão aérea refere-se à taxa de transferência de ar através de uma espessura de 100 mm de material com uma superfície de 100 mm2, sob a aplicação de cinco pressões atmosféricas.
[043] Em uma modalidade particular, o polissacarídeo é selecionado do grupo que consiste em ácido hialurônico, um glicosaminoglicano sulfatado; quitosana; hidroxietil celulose; alginato de carboximetilcelulose, um derivado da celulose, a pec- tina, goma arábica, amido, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações.
[044] Em uma modalidade preferida atualmente, o polissacarídeo é o ácido hialurônico ou um sal ou derivado farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em uma modalidade particular, o ácido hialurônico é reticulado. Em uma modalidade particular, o ácido hialurônico não é reticulado.
[045] Em uma modalidade particular, o polissacarídeo hidrofílico está na troca de curativos em uma quantidade de cerca de 0,001 grama a cerca de 1,0 grama por cm3 de espuma de polímero. Em concretizações, nomeadamente, o polissacarí- deo hidrofílico está presente em uma quantidade de cerca de 0,001 grama a cerca de 0,01 grama por cm3 de espuma de polímero, ou de cerca de 0,01 gramas a cerca de 0,1 gramas por cm3 de espuma de polímero, ou de cerca de 0,1 grama a cerca de 1,0 grama por cm3 de espuma de polímero.
[046] Em uma modalidade particular, a espuma de polímero de canal aberto compreende poliuretano de canal aberto, e o polissacarídeo hidrofílico compreende ácido hialurônico, ou um sal ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde o diâmetro dos canais dentro da espuma de poliuretano é entre cerca de 300 μm e cerca de 5000 μm.
[047] Em uma modalidade particular, o curativo é composto por espuma de poliuretano de canal aberto e de ácido hialurônico ou um sal ou derivado farmaceuti- camente aceitável do mesmo, onde o diâmetro dos canais dentro da espuma de poliuretano é entre cerca de 300 μm, e cerca de 1000 μm, em que o dito ácido hialurônico ou sal ou derivado farmaceuticamente aceitável está presente em uma quantidade de cerca de 0,001 grama a cerca de 0,01 grama por cm3 de espuma de poliuretano, e onde o ácido hialurônico é disposto na forma seca sobre as superfícies internas dos canais abertos no interior da espuma de poliuretano.
[048] Em uma modalidade particular, o ácido hialurônico é ainda disposto na forma seca em uma superfície externa da espuma de poliuretano. Em uma modalidade particular, o ácido hialurônico é ainda disposto na forma seca sobre a superfície externa da espuma de poliuretano configurado de frente para o leito da ferida. Em uma modalidade particular, o ácido hialurônico é ainda disposto na forma seca em ambas as faces opostas externas da espuma de poliuretano.
[049] Em uma modalidade particular, o ácido hialurônico está presente em uma quantidade de cerca de 0,001 grama a cerca de 0,1 grama por cm3 de espuma de poliuretano. Em uma modalidade particular, o ácido hialurônico está presente em uma quantidade de cerca de 0,001 grama a cerca de 0,01 grama por cm3 de espuma de poliuretano. Em modalidades particulares, o ácido hialurônico está presente em uma quantidade de cerca de 0,001; 0,002 e 0,003, 0,004, 0,005, 0,006, 0,007, 0,008, 0,009, ou 0,01 gramas por cm3 de espuma de poliuretano. Em uma modalidade particular, o ácido hialurônico está presente em uma quantidade de cerca de 0,005 grama por cm3 de espuma de poliuretano. Em uma modalidade particular, o diâmetro dos canais dentro da espuma de poliuretano é de cerca de 500 μm. Em uma modalidade particular, a espuma de poliuretano possui cerca de 200 a cerca de 500 aberturas de canais por cm2 de área superficial, por exemplo, cerca de 300 canais por cm2.
[050] Em uma modalidade particular, o curativo ainda compreende um agente farmacêutico selecionado do grupo consistindo em: um corticosteroide, um fator de crescimento, um agente bactericida, um antibiótico, um polissacarídeo adicional, e um extrato da planta. Em uma modalidade particular, o extrato da planta é derivado do Espinheiro mar (Hippophae rhamnoides). Em uma modalidade particular, o agente farmacêutico é formulado com um excipiente hidrofóbico farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade particular, o excipiente hidrofóbico é na forma particu- lada. Em uma modalidade particular, o excipiente é selecionado do grupo consistindo em: um óleo, uma micela e uma cera. Em uma modalidade particular, o agente farmacêutico está disposto sobre a superfície externa da matriz da espuma que é exposta ao ambiente externo e não diretamente em contato com o leito da ferida. Em uma modalidade particular, o agente farmacêutico está na forma selecionada do grupo que consiste em uma solução, um óleo, uma espuma, um gel, um creme e uma pomada.
[051] Em uma modalidade particular, o curativo é fornecido na forma estéril dentro de um material de embalagem. Em uma modalidade particular, o curativo é fornecido em formato de unidade dentro de um material de embalagem. Em uma modalidade particular, o formato da unidade é uma unidade ou um formato multi-unidade. Em uma modalidade particular, o material da embalagem é uma embalagem a vácuo. Em uma modalidade particular, o curativo não é um curativo multicamada. Em uma modalidade particular, o curativo é substancialmente desprovido de um material adesivo. Em uma modalidade particular, o curativo é um curativo de camada única compreendendo espuma de poliuretano e ácido hialurônico.
[052] Em uma modalidade particular, é fornecido um método de produzir o curativo da invenção, o método compreendendo: (i) aplicação do polissacarídeo hi- drofílico sob a forma de uma solução ou gel para pelo menos uma superfície externa da espuma de polímero, de modo a cobrir a referida superfície externa, e (ii) submeter a espuma obtida em (i) à secagem sob vácuo. Em uma modalidade particular, a secagem a vácuo é composta por dessecação a vácuo ou liofilização.
[053] Em uma modalidade particular, o processo compreende ainda (iii) impregnar o polissacarídeo hidrofílico aplicado em (i) nos canais abertos no interior da espuma de polímero, em que (iii) é feita antes de (ii). Em uma modalidade particular (iii) compreende uma operação selecionada do grupo consistindo em centrifugação, a aplicação de pressão negativa, a aplicação de pressão positiva e aplicação de vácuo.
[054] Em uma modalidade particular, a quantidade de polissacarídeo hidro- fílico aplicado na superfície externa da espuma de polímero de (i) é de cerca de 0,1 a cerca de 20,0 miligramas (mg) por cm2 da dita superfície externa da espuma de polímero. Em uma modalidade particular, a quantidade de polissacarídeo hidrofílico aplicado é de cerca de 1,0 a cerca de 10,0 mg por cm2 de superfície externa da espuma de polímero.
[055] Em uma modalidade particular, o método compreende: (i) aplicação de ácido hialurônico ou um sal ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, na forma de uma solução para pelo menos uma superfície externa de uma espuma de poliuretano de canal aberto de forma a cobrir a dita superfície externa; (ii) submeter a espuma obtida em (i) à secagem sob vácuo. Em uma modalidade particular, a secagem a vácuo compreende dessecação a vácuo ou liofilização. Em uma modalidade particular, o método inclui ainda: (iii) submeter a espuma obtida em (i) a uma operação selecionada de centrifugação e aplicação de vácuo, em que (iii) é feita antes de (ii). Em uma modalidade particular, a quantidade de ácido hialurônico aplicado na superfície externa da espuma de poliuretano em (i) é de cerca de 1,0 a cerca de 10,0 mg por cm2 da dita superfície externa da espuma de poliuretano.
[056] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para promover a cicatrização de um leito da ferida de desbridamento em um sujeito em necessidade do mesmo, o método compreendendo a etapa de aplicação sobre um leito da ferida de desbridamento um curativo, no qual o curativo compreende uma espuma de polímero de canal aberto e pelo menos um polissacarídeo gelificante hidrofílico, onde o polissacarídeo hidrofílico é eliminado disposto na forma seca na superfície exposta da espuma, promovendo assim a cura do leito da ferida de desbridamento no sujeito.
[057] Em uma modalidade particular, o curativo compreende uma espuma de poliuretano de canal aberto e ácido hialurônico ou um sal ou derivado farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que o ácido hialurônico é disposto na forma seca sobre as superfícies internas dos canais no interior da espuma de poliuretano, e em que o diâmetro dos canais dentro da espuma de poliuretano são entre cerca de 300 μm, e cerca de 5.000 μm. Em uma modalidade particular, o ácido hialurônico está presente em uma quantidade de cerca de 0,001 gramas a cerca de 0,01 gramas por cm3 de espuma de poliuretano.
[058] Em uma modalidade particular, o ácido hialurônico é disposto ainda na forma seca em uma superfície externa da espuma de poliuretano. Em uma modalidade particular, o ácido hialurônico é disposto ainda na forma seca sobre a superfície externa da espuma de poliuretano configurada de frente para o leito da ferida. Em uma modalidade particular, o ácido hialurônico é disposto ainda na forma seca em ambas as faces opostas externas da espuma de poliuretano.
[059] Em uma modalidade particular, o ácido hialurônico é reticulado. Em uma modalidade particular, o ácido hialurônico não é reticulado. Outras concretizações do curativo são como acima descritas.
[060] Em uma modalidade particular, o método é realizado em um leito da ferida enzimaticamente desbridado. Em uma modalidade particular, o método é realizado seguindo o processo de desbridamento enzimático. Em uma modalidade particular, o desbridamento enzimático compreende aplicação de uma enzima selecionada do grupo consistindo em derivados de bromelina, debridase, colagenase, derivados de papaína, estreptoquinase, sutilains, fibrinolisina, desoxirribonuclease, derivados de krill, tripsina e suas combinações. Em uma modalidade particular, o método é realizado em um leito da ferida cirurgicamente desbridado. Em uma modalidade particular, o método é realizado em um leito da ferida cirurgicamente desbridado de modo não convencional. Em uma modalidade particular, o método é realizado em um leito da ferida proveniente de uma ferida selecionada do grupo que consiste em uma ferida crônica e uma ferida aguda. Em uma modalidade particular, a ferida crônica é selecionada do grupo que consiste em uma úlcera de perna de insuficiência venosa / arterial, úlcera de pressão e úlcera em pé diabético. Em uma modalidade particular, a ferida aguda é selecionada do grupo que consiste em uma queimadura, uma ferida da amputação, um trauma agudo, uma área doadora de enxertos de pele, uma ferida da mordida, uma ferida congelada ferida por queimadura pelo frio, uma dermoabrasão, e uma ferida cirúrgica. Em uma modalidade particular, a queimadura é uma queimadura de espessura total ou uma queimadura de espessura parcial.
[061] Em uma modalidade particular, a etapa de aplicação do curativo é realizada na ausência de um material adesivo.
[062] Em uma modalidade particular, o curativo é mantido ao longo do leito da ferida por um período de pelo menos uma semana. Em uma modalidade particular, o curativo é mantido ao longo do leito da ferida por um período de até duas semanas. Em uma modalidade particular, o curativo é mantido ao longo do leito da ferida por um período de até quatro semanas. Em uma modalidade particular, o curativo é mantido ao longo do leito da ferida até a epitelização estar concluída.
[063] Em uma modalidade particular, o método ainda compreende uma etapa de aplicação de um agente farmacêutico na superfície externa da matriz da espuma, que não está de frente para o leito da ferida. Em uma modalidade particular, o agente farmacêutico está na forma selecionada do grupo que consiste em uma solução, um óleo, uma espuma, um gel, um creme e uma pomada. Em uma modalidade particular, o agente farmacêutico é selecionado do grupo consistindo em: um polissacarídeo adicional, um corticosteróide, um fator de crescimento, um agente bac- tericida, um antibiótico, e um extrato da planta. Em uma modalidade particular, o agente farmacêutico é um corticosteróide. Em uma modalidade particular, o extrato da planta é derivado do Espinheiro mar (Hippophae rhamnoides). Em uma modalidade particular, a etapa de aplicação do agente farmacêutico é realizada durante pelo menos uma fase de cicatrização da ferida selecionada do grupo que consiste em inflamação, granulação e epitelização. Em uma modalidade particular, o método compreende uma etapa de aplicação de um corticóide durante a fase de granulação na cica- trização de feridas.
[064] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para o tratamento de um leito da ferida enzimaticamente desbridado em um sujeito em necessidade do mesmo, o método compreendendo a etapa de aplicação sobre o leito da ferida um curativo, no qual o curativo compreende uma espuma de poliuretano de canal aberto e ácido hialurônico ou um sal ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde o ácido hialurônico é disposto na forma seca sobre as superfícies internas dos canais dentro da espuma de poliuretano, e no qual o diâmetro dos canais dentro da espuma de poliuretano é entre cerca de 300 μm, e cerca de 5000 μm, tratando o leito da ferida enzimaticamente desbridado no sujeito.
[065] Em outro aspecto, a invenção prevê a utilização de uma espuma de polímero de canal aberto e pelo menos um polissacarídeo hidrofílico gelificante para a preparação de um curativo para promover a cicatrização de um leito de ferida des- bridado em um sujeito em necessidade do mesmo, em que o curativo compreende o polissacarídeo hidrofílico disposto na forma seca sobre as superfícies internas dos canais dentro da espuma de polímero, e em que o curativo é para ser aplicado sobre o leito da ferida desbridado.
[066] Em outro aspecto, a invenção prevê a utilização de uma espuma de poliuretano de canal aberto e ácido hialurônico ou um sal ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um curativo para o tratamento de um leito da ferida enzimaticamente desbridado em um sujeito em necessidade do mesmo, em que o curativo compreende o ácido hialurônico disposto na forma seca sobre as superfícies internas dos canais dentro da espuma de poliuretano, e no qual o diâmetro dos canais dentro da espuma de poliuretano é entre cerca de 300 μm, e cerca de 5.000 μm, em que o curativo é para ser aplicado sobre o leito da ferida enzimaticamente desbridado.
[067] Outros objetos, características e vantagens da invenção atual se tornarão claros a partir da seguinte descrição e desenhos.
[068] Breve Descrição dos Desenhos
[069] Figura 1 é uma ilustração esquemática de uma personificação do curativo da invenção mostrado na seção transversal.
[070] Figura 2 é uma ilustração esquemática da aplicação do curativo da Figura 1 para uma mistura de profundidade no leito da ferida, mostrada na seção transversal.
[071] Figura 3 é uma ilustração esquemática do processo de cicatrização do leito de ferida tratada, mostrado na Figura 2.
[072] Figura 4 mostra uma sequência de fotografias que documentam o tratamento e a cura de um segundo grau de queimaduras sustentadas no antebraço de um homem adulto. As áreas adjacentes da queimadura foram tratadas com um curativo de feridas da invenção composta de espuma de poliuretano revestido nas superfícies internas com ácido hialurônico (denotado ILM), ou um curativo composto de carboximetilcelulose sódica e prata iônica (Aquacel ® Ag; AqAg denotado ).
[073] Fig. 4a mostra a queimadura após desbridamento enzimático rápido com Debrase®.
[074] Fig. 4b mostra o 3° dia após curativo com um ILM, ou com AqAg.
[075] Fig. 4c mostra o 5° dia após curativo em visão aproximada.
[076] Fig. 4d mostra que no 7° dia pós curativo a ILM mantém sua integridade, enquanto AqAg mostra lacrimejamento e tecidos em crescimento.
[077] Fig. 4e mostra a aplicação da solução de corticosteroide no 9° dia pós curativo.
[078] Fig. 4f mostra que no 13° dia pós curativo ILM produz facilmente a casca, enquanto AqAg permanece aderente ao leito da ferida.
[079] Figura 5 mostra uma sequência de fotografias que documentam o tratamento e a cura de uma norma infligida profunda queimadura em um sistema experimental de leitões.
[080] Fig. 5a mostra a ferida no 1° dia, logo após gravar imposição.
[081] Fig. 5b mostra a ferida no 1° dia, seguindo o desbridamento enzimá- tico com Debrase ®, quatro horas após a imposição de queimadura e, em seguida, revestido com uma espuma revestida de poliuretano de canal aberto nas superfícies internas com ácido hialurônico para formar uma ILM.
[082] Fig. 5c mostra a ferida na interface no 4° dia, mostrando a descoloração típica de defeitos de espessura total, e depois as bordas não-aderentes ao curativo são cortadas.
[083] Fig. 5d mostra a ferida no 7° dia, após embeber a ILM com uma solução bacteriostática de amplo espectro (Sulfamylon ®).
[084] Fig. 5e mostra a ILM no 9° dia tendo uma aparência limpa e clara.
[085] Fig. 5f mostra a ILM no 12° dia, mostrando a progressão da cura, e após a excisão das bordas livres do curativo.
[086] Fig. 5g mostra a aplicação de creme de ácido hialurônico sobre o curativo no 12° dia.
[087] Fig. 5h mostra a evolução da cicatrização pelo 15° dia, quando o curativo sobre a ferida cicatrizada é retirada, deixando uma pequena ilha aderente sobre a cicatrização da ferida de espessura total.
[088] Fig. 5i mostra que em 17 dias, o curativo é retirado da porção curada da ferida, e a porção central da ferida, ainda não curada, se apresenta como um leito plano e limpo.
[089] Fig. 5j mostra a ferida no 22° dia, mostrando epitelização completa.
[090] Descrição Detalhada da Invenção
[091] Desbridamento enzimático rápido e seletivo de locais de ferida é uma técnica nova e emergente para a preparação do leito da ferida, removendo seletivamente o tecido morto dentro de quatro horas de aplicação de enzimas, e deixando os tecidos saudáveis substancialmente intactos. Assim, a nova técnica poupa tecidos e pele não feridos (em contraste com o desbridamento cirúrgico), e é realizado em um curto espaço de tempo (em contraste com o desbridamento "conservador" não-cirúrgico, envolvendo curativos repetidos e aplicação de medicação tópica). O leito da ferida produzido pelo desbridamento enzimático rápido apresenta um quadro clínico e comportamento diferentes daquele produzido com a técnica anterior de desbrida- mento, e, portanto, requer curativos especificamente compatíveis que promovem e otimizam cicatrização.
[092] O curativo, de acordo com a presente invenção, é ideal para aplicação em leitos de ferida tratada por desbridamento enzimático rápido, mas também pode ser efetivamente usado em outros leitos de ferida para criar uma camada de interface microambiente favorável à cicatrização.
[093] Vantajosamente, os curativos da invenção fornecem várias capacidades, incluindo a dessecação da exsudação, tratamento de feridas, formação de uma camada rica úmida propícia à epitelização e preservação da superfície em estado natural, a remoção do exsudato, e um meio para a distribuição de medicamentos (por exemplo, agentes antibacterianos, fatores de crescimento, corticosteróides e oligoe- lementos) à superfície de cura. Além disso, a invenção pode ser utilizada em combinação com outros tratamentos, tais como a pressão negativa ou gases como oxigênio ou ozônio, conforme descrito, por exemplo, na Patente dos EUA, Publicação n ° 2007/0185426.
[094] Definições
[095] Como usado aqui, o termo "leito da ferida" refere-se à camada de tecido superior visível de uma ferida.
[096] Como usado aqui, o termo "camada de interface" refere-se à superfície do tecido em estado natural remanescente após desbridamento enzimático rápido e seletivo de uma ferida cutânea necrótica.
[097] Como usado aqui, o termo "microambiente de camada de interface" ou "ILM" refere-se ao local de um leito da ferida desbridado enzimaticamente delimitado por um curativo de acordo com a invenção.
[098] Como usado aqui, o termo "matriz" refere-se a uma espuma de polímero de canal aberto tendo um polissacarídeo disposto na forma seca sobre as superfícies internas dos canais dentro da espuma.
[099] Os termos "canais", "vias", e "células" são aqui utilizados indiferentemente para designar os compartimentos dentro de uma espuma que se interligam entre si para formar uma rede estrutural. Como usado aqui, os termos "espuma de polímero de canal aberto" e "espuma de polímero de células abertas" alternadamente referem-se a um material de espuma de polímero, por exemplo, uma espuma de poliuretano, de qualquer forma tridimensional, com uma configuração interna no qual a maioria dos canais são praticamente contínuos entre duas superfícies externas da espuma e tem aberturas em tais superfícies externas. Por exemplo, os canais abertos em uma placa de espuma no formato de um cubo têm duas aberturas opostas ou dois lados adjacentes do cubo. Assim, por exemplo, na troca de curativos da invenção, os canais podem ter aberturas em uma superfície externa da espuma, que não está de frente ou diretamente em contato com o leito da ferida e em uma superfície externa oposta da espuma que está de frente ou em contato direto com o leito da ferida. Em contraste, espumas de "canal fechado" ou "célula fechada" são caracterizadas por canais ou células no interior da espuma que substancialmente não apresentam aberturas na superfície externa da espuma.
[0100] O grau de "abertura" de uma espuma pode ser expresso como a porcentagem de canais que são praticamente contínuos entre si e têm aberturas em qualquer das duas superfícies exteriores da espuma.
[0101] Conforme utilizado aqui, a "superfície exterior" refere-se a qualquer superfície exterior de uma matriz de espuma que pode fornecer uma interface com o ambiente externo ou no local da ferida.
[0102] Como usado aqui, o termo "superfícies externas opostas" refere-se a uma primeira superfície externa da espuma configurada de frente para o leito da ferida, e uma segunda superfície externa oposta da espuma, que é exposta ao meio ambiente.
[0103] Como usado aqui, "permeabilidade" refere-se ao Estado e / ou grau de não obstrução dos canais em uma espuma de polímero. Um alto grau de permeabilidade é desejável, de modo a permitir a transmissão de gases e líquidos entre duas superfícies externas da espuma, por exemplo, a superfície externa da espuma, que não entra em contato com o leito da ferida e da superfície exterior de oposição a espuma que, direto contato com o leito da ferida.
[0104] De acordo com variantes particulares da invenção aqui divulgada, o curativo é formado a partir de uma espuma de polímero de canal aberto, e compreende uma primeira superfície externa que tem contato direto com o leito da ferida, e uma segunda superfície externa oposta que não está em contato direto com o leito da ferida.
[0105] Conforme utilizado aqui, o termo "superfície que tem contato direto com o leito da ferida", termo em referência à troca de curativos da invenção, refere-se a uma primeira superfície exterior que enfrenta o leito da ferida e em geral está em contato físico direto com o leito da ferida. Uma segunda superfície externa oposta não diretamente em contato com o leito da ferida, mas em contato indireto através dos canais que constituem a matriz da espuma de polímero.
[0106] Como usado aqui, o termo "superfícies internas dos canais" se refere às paredes dos canais dentro da espuma de polímero.
[0107] Como usado aqui, o termo "dispostas em forma seca", em referência ao polissacarídeo hidrofílico significa que o polissacarídeo está presente na forma seca nas paredes do canal, como resultado de serem aplicados, distribuídos, depositados, revestidos ou então dispersos. O processo utilizado para tal aplicação, distribuição, deposição, revestimento ou dispersão pode empregar qualquer forma de po- lissacarídeo, incluindo, por exemplo, uma solução, gel ou pó do polissacarídeo, e pode ainda compreender uma etapa de secagem.
[0108] Conforme utilizado aqui a "camada" termo em referência a um curativo se refere a uma folha contínua, filme ou placa, de qualquer forma tridimensional que contém um ou mais materiais.
[0109] Conforme utilizado aqui o termo "multicamada", em referência a um curativo se refere a uma pluralidade de camadas posicionadas uma sobre a outra, com praticamente nenhuma integração entre as camadas, exceto para a interface ou junção entre as camadas distintas.
[0110] Conforme utilizado aqui o termo "seca" e suas variações, se refere a um estado físico que está desidratado ou anidro, ou seja, substancialmente sem líquido. O polissacarídeo na forma seca da invenção, de preferência com menos de 10% de umidade residual, e mais preferivelmente menos do que 5% de umidade residual.
[0111] O termo "liofilização" refere-se à preparação de um material de composição na forma seca por congelamento rápido e desidratação no estado congelado (por vezes referido como sublimação). Este processo pode ocorrer sob vácuo, à pressão atmosférica reduzida, resultando na secagem a uma temperatura mais baixa do que o exigido na pressão total.
[0112] Conforme utilizado aqui, o termo "espuma de poliuretano" refere-se a um produto obtido pela reação de um isocianato ou poli-isocianato com um composto contendo hidrogênio isocianato-reativo, geralmente usando agentes de formação de espuma. Espumas de poliuretano incluem os produtos obtidos com a água como agente espumante reativo (envolvendo uma reação de água com grupos isocianato produzindo ligações ureia e dióxido de carbono e produção de espumas de poliure- tano-poliureia) e com dióis, polióis, aminoálcoois e/ou poliaminas como compostos isocianato-reativos.
[0113] Como usado neste documento, "o ácido hialurônico" refere-se a qualquer forma de ácido hialurônico, incluindo sais, sais mistos, ácidos graxos livres e suas misturas, bem como os derivados quimicamente modificados, incluindo formas reticulado com diferentes graus de reticulação, formas quimicamente ligado para outros compostos, e suas combinações.
[0114] Como usado neste documento, "não biodegradáveis" se refere a materiais que não são bioreabsorvíveis e / ou não se degradam e / ou não se decompõem em componentes em interação com um ambiente fisiológico, durante um período de tempo de minutos a cerca de um ano, mantendo a integridade estrutural do material original. Em relação aos polímeros, o termo "não biodegradável" significa que as cadeias poliméricas não são clivadas, e que o peso molecular permanece constante.
[0115] Modalidades da Invenção
[0116] Os curativos da invenção compreendem uma matriz de espuma de polímero tendo canais revestidos de polissacarídeo no interior da espuma. Antes de sua implantação em uma superfície da ferida, as paredes do canal definem compartimentos desocupados ou parcialmente desocupados ou canais dentro da matriz. Durante o uso, o polissacarídeo se torna hidratado a partir da absorção de exsudatos da ferida e, assim, forma um gel e o gel se expande. O polissacarídeo expandido quase que totalmente e/ou parcialmente ocupa os compartimentos anteriormente ou canais desocupados, mas deixa a permeabilidade suficiente para a transmissão de gases e líquidos entre as duas superfícies externas opostas da espuma, ou seja, a superfície externa que não está diretamente em contato com o leito da ferida e está exposta ao ambiente externo e a superfície externa oposta que tem contato direto com o leito da ferida. As referidas superfícies externas opostas também são aqui referidas, respectivamente, como a superfícies de "frente externa" e "frente interna" de espuma, com referência a sua posição relativa à superfície da ferida.
[0117] A figura 1 ilustra uma vista transversal de um curativo (10) da invenção. As superfícies internas (22) (ou "muros") da espuma de polímero definem os canais (24). O polissacarídeo hidrofílico na forma seca (20) é disposto sobre as superfícies internas e externas em superfícies opostas da espuma para formar uma matriz. Espaços desocupados permanecem dentro dos canais. Aberturas de canais (30) estão presentes na superfície externa da espuma. A figura 2 ilustra uma vista transversal de um curativo (10) da invenção no lugar ao longo de um leito da ferida mista profunda (100). O leito da ferida compreende pele intacta (102) com epiderme preservada (122), uma região com dano epidérmico primário (104), uma região com lesão cutânea secundária em progressão (106) e um defeito de espessura total terciário (108). Regiões (104) e (106) inclui alguns anexos da pele preservada (120) e derme (124), enquanto a região (108) expôs estruturas subcutâneas, nomeadamente no tecido adiposo (110), com poucos remanescentes da epiderme no fundo dos anexos da pele. Devido à absorção de líquidos a partir do leito da ferida, o polissacarídeo hidrofílico na maioria das áreas do curativo é em um formato expandido (26). Espaços desocupados (24) permanecem dentro dos canais contendo o polissacarídeo expandido (26), mas são estreitados. Em poucas áreas dentro do curativo, o polissacarídeo hidrofílico permanece na forma seca (20).
[0118] A Figura 3 ilustra a progressão do processo de cicatrização da ferida mostrados na Figura 2. No leito da ferida (100), a frente da epitelização (128) originada das bordas da epiderme e anexos da pele (120) avança sobre derme preservada (124). Tecidos de granulação (126) se formam sobre a superfície de não epitelização. Produtos farmacêuticos (28) são aplicados à superfície mais externa da matriz do curativo percolado através dos canais ocupados de ácido hialurônico (26).
[0119] Em uma modalidade particularmente preferida, o curativo é uma camada única de espuma de poliuretano e que inclui o ácido hialurônico, com a configuração mostrada na Figura 1 e descrito no Exemplo 1 Experimental. Além disso, o curativo é de preferência substancialmente destituído de um material adesivo, tal como os compostos de epóxi e outros materiais adesivos conhecidos na técnica para uso em coberturas de feridas e curativos.
[0120] Espuma de Polímero
[0121] A presente invenção proporciona um curativo para a criação de um microambiente de camada de interface em um leito da ferida, o curativo compreendendo uma espuma de polímero de canal aberto e pelo menos um polissacarídeo.
[0122] Uma espuma de polímero de canal aberto particularmente preferida compreende poliuretano de canal aberto. Em uma modalidade particular, o polímero é constituído essencialmente de poliuretano de canal aberto. O poliuretano pode ser um poliuretano de poliéster ou poliuretano poliéter e/ou pode ser um poliuretano reticulado.
[0123] Espumas de poliuretano produzidas pela reação de um poliol com um poli-isocianato, em geral, na presença de um catalisador, tensoativos e agente de expansão são bem conhecidas na técnica, conforme divulgado por exemplo, em Polyurethane and Related Foams: Chemestry and Technology (2006) por K . Ashida, CRC Press.
[0124] Resumidamente, um poli-isocianato, ou seja, uma molécula de fórmula R-(N=C=O)n > 2, tendo dois ou mais grupos funcionais isocianato, e um poliol, ou seja, uma molécula de fórmula R'-(OH)n > 2, tendo dois ou mais grupos funcionais hidroxila, forma um produto de reação de polímero de fórmula -RNHCOOR'- contendo ligações uretano.
[0125] Poli-isocianatos apropriados podem ser aromáticos, tais como difenil- metano diisocianato (MDI) ou diisocianato de tolueno (TDI), ou alifáticos, tais como diisocianato de hexametileno (HDI) ou diisocianato de isoforona (IPDI). Também são adequados isocianatos poliméricos, tais como diisocianato de difenilmetano polimé- rico, que é uma mistura de moléculas com dois, três, e grupos de quatro ou mais isocianatos. Isocianatos podem ser modificados pela reação parcial com um poliol para formar um pré-polímero.
[0126] O poliol pode ser um diol triol, ou de maior funcionalidade, geralmente formado por adição catalisada por base de óxido de propileno (PO), óxido de etileno (EO) em uma hidroxila ou amina contendo iniciador, ou poliesterificação de um diá- cido, tais como o ácido adípico, com glicóis, tais como etilenoglicol ou dipropileno (DPG). Polióis prorrogado por PO ou igualdade de oportunidades são polióis poliéte- res. Poliéter polióis tendo uma funcionalidade de pelo menos 2,0 são conhecidos por ser adequado para a produção de espumas flexíveis de poliuretano. O "poliéter poliol" inclui poliéteres lineares e ramificados (com ligações éter), e contendo pelo menos dois grupos hidroxila. Polióis poliésteres, polióis são formados por poliesterificação. A escolha do iniciador, extensor, e peso molecular do poliol a influenciar as propriedades físicas do polímero de poliuretano estão dentro da capacidade de uma destreza de um versado na técnica.
[0127] A reação de polimerização pode ser catalisada por aminas terciárias, como dimetilciclohexilamina, ou por compostos organometálicos, como dilaurato de dibutilestanho ou octanoato de bismuto, como é conhecido na técnica.
[0128] Para produzir uma espuma de poliuretano, agentes de expansão como a água, são usados para criar o gás carbônico em cima da reação com o isoci- anato, que preenche e se expande células criadas durante o processo de mistura, criando assim uma espuma.
[0129] Em uma técnica conhecida como formação de espuma, um agente de sopro cujo ponto de ebulição abaixo da temperatura ambiente é utilizado para que a formação de espuma ocorra mesmo antes de qualquer reação significativa entre os reagentes, ou antes, de qualquer calor seja evoluído.
[0130] Um surfactante é frequentemente usado para controlar a quantidade e a qualidade da espuma de poliuretano obtida, por exemplo, para maximizar o conteúdo da célula aberta.
[0131] Extensores de cadeia e reticulados, geralmente hidroxila de baixo peso molecular e compostos de amina terminada, pode ser usada para influenciar a morfologia do polímero de espumas de poliuretano, como é conhecido na técnica.
[0132] Métodos de produção de espumas de poliuretano são divulgados, por exemplo, nas Patentes EUA de N ° s 3194773, 3383351,3454505, 3978266, 3975567, 3993576, 4385133, 4670477, 4950694 e 4863976.
[0133] Para uso na invenção, a espuma de poliuretano pode ser uma dais quais é produzida usando pré-polímeros de poliuretano comercialmente disponíveis, como os comercializados sob a marca Hypol ® (Dow). Alternativamente, a espuma de poliuretano preparada pode ser comprada de um fornecedor comercial.
[0134] Espumas alternativas de polímero podem ser usadas para o curativo, por exemplo, derivados de celulose, poliolefinas, policloreto de vinila, polifluoreto de vinila, poli (vinilimidazole), poliacrilatos, copolímero de etileno-acetato de vinila, poliestirenos e óxido de polietileno.. Qualquer mistura adequada ou copolímeros destes materiais também podem ser usados. Geralmente, é preferível que a matriz de espuma de polímero seja um material sintético ou semi-sintético. Uma espuma de polímero preferida da invenção é substancialmente não biodegradável.
[0135] De acordo com a invenção, a espuma de polímero tem um diâmetro de canal de pelo menos 300 μm. Em uma modalidade particular, o diâmetro da canalização é entre cerca de 300 μm e cerca de 5.000 μm. Em concretizações, nomeadamente, o diâmetro da canalização é entre cerca de 300 μm e cerca de 1000 μm, ou entre aproximadamente 1000 e cerca de 3.000 μm, ou entre aproximadamente 1000 e cerca de 4.000 μm. Em uma modalidade particular, o diâmetro dos canais é maior do que 5.000 μm. Em uma modalidade particular, o diâmetro dos canais é de cerca de 500 μm. Cada possibilidade é uma modalidade separada da invenção.
[0136] Deve ser entendido que, no curativo, o diâmetro do canal efetivo pode ser reduzido devido à deposição dos polissacarídeos na forma seca sobre as superfícies internas dos canais. No entanto, antes de usar as superfícies internas revestidas de polissacarídeo, ainda se definem compartimentos desocupados ou parcialmente desocupados ou canais dentro da matriz. Durante o uso, o polissacarídeo se torna hidratado a partir da absorção de exsudatos da ferida e, assim, se expande, de forma a ocupar por completo e/ou parcialmente os compartimentos anteriormente desocupados ou canais, como ilustrado nas figuras 2 e 3.
[0137] Sem querer se comprometer com qualquer teoria em particular, acredita-se que o grande tamanho dos canais na matriz de espuma polimérica combinada com o polissacarídeo hidrofílico nela contido proporciona um efeito único e sinérgico, tornando o curativo significativamente vantajoso em relação aos produtos da técnica anterior. O grande tamanho do canal é capaz de acomodar uma quantidade considerável do polissacarídeo hidrofílico que serve como uma interface e caminho entre os líquidos absorvidos a partir da superfície da ferida e os medicamentos aplicados na superfície externa do curativo. O tamanho grande do canal permite a passagem de líquidos, bem como materiais viscosos, tais como cremes e pomadas e até de polis- sacarídeos, se a sua reposição for necessária. Os líquidos absorvidos a partir da superfície da ferida ajudam a aderir o curativo ao leito da ferida. A hidratação do polissacarídeo é equilibrada pela evaporação ou absorção por uma vestimenta de absorção adicional e opcional (ou seja, gaze de algodão), a partir da superfície externa, a transmissão através dos canais e dos fluidos disponíveis originários da ferida ou fornecidos na superfície externa. Além disso, a interface hidratada do curativo de feridas serve como uma superfície superior em que os avanços frente epitelial durante a fase de epitelização no processo de cicatrização de feridas, como ilustrado na Figura 3. Essa interface hidratada do curativo de feridas também serve como uma superfície de controle de modulação para uma formação indesejada de tecido de granulação.
[0138] Em contraste, um curativo oclusivo, mesmo que fornecido por um canal grande (por exemplo, > 200 μm) de espuma de polímero de células abertas faltando um polissacarídeo hidrofílico, apresenta muitas desvantagens. Tal matriz inerte pode se tornar saturada com e preenchida por exsudato, mas é inteiramente incapaz de envolver ativamente os líquidos e exsudatos do leito da ferida. O exsudato estagnado coagula rapidamente e fornece um terreno fértil para a proliferação microbiana e infecção rápida sob a superfície da interface. Além disso, como um curativo não adere à ferida, nem vai permitir a passagem de substâncias da superfície externa através do curativo. Outra desvantagem é que os tecidos de cicatrização podem crescer dentro da matriz, com a adesão das células epiteliais e de propagação nas paredes dos canais, cravando o curativo sobre a ferida. Quando os canais passam a ser demasiadamente grandes para as células formarem uma coluna sólida celular, eles se comportam como uma cultura de tecido aberto para formar um plano geral, epiteli- zação ou camada granulosa.
[0139] Da mesma forma, um canal pequeno (por exemplo, < 200 μm) de espuma de polímero de células abertas faltando um polissacarídeo hidrofílico não vai aderir à ferida e não pode facilitar a passagem de líquidos da ferida ou substâncias a partir da superfície externa através do curativo na ferida.
[0140] Geralmente, a matriz de espuma de polímero sintético está na forma de uma folha tendo uma espessura de cerca de 2 a cerca de 12 mm. Como usado aqui, a espessura se refere à dimensão entre as superfícies externas opostas da matriz da espuma, medida antes da hidratação. Ou seja, a largura da espuma entre a superfície externa que não se destina a contatar diretamente o leito da ferida e a superfície externa a qual se destina a contatar diretamente o leito da ferida.
[0141] Em uma modalidade particular, a espuma de polímero de canal aberto tem uma absorção de pelo menos 50% em peso por peso (w / w) de base. Em uma modalidade particular, a absorção da espuma de polímero de canal aberto é superior a 100% (w / w). Em uma modalidade particular, pelo menos 75% dos canais na espuma de polímero são abertos, ou seja, contínuos e tendo abertura nas superfícies externas opostas da espuma. Em uma modalidade particular, substancialmente 100% dos canais na espuma de polímero estão abertos. Em uma modalidade particular, a espuma de polímero tem de cerca de 200 a cerca de 500 aberturas de canal por cm2. Em uma modalidade particular, a espuma de polímero tem cerca de 300 aberturas de canal por cm2. Como usado aqui, o número de canais por cm2 refere-se ao número de aberturas de canal por unidade de superfície em toda a superfície externa da espuma, ou uma média.
[0142] Em uma modalidade particular, a espuma de polímero tem uma densidade entre cerca de 0,1 e cerca de 0,4 g/cm3, tal como entre cerca de 0,1 e cerca de 0,2 g/cm3, ou entre cerca de 0,1 e cerca de 0,15 g/cm3.
[0143] Em uma modalidade particular, a espuma de polímero tem uma taxa de transmissão de ar de cerca de 30 a cerca de 90 litros/min. Em uma modalidade particular, a taxa de transmissão do ar é de cerca de 60 litros/min. Como usado neste documento, a taxa de transmissão de ar se refere à taxa de transferência de ar através de uma espessura de 100 mm de material com uma superfície de 100 mm 2, sob a aplicação de cinco pressões atmosféricas.
[0144] Polissacarídeos
[0145] O polissacarídeo selecionado deverá ser suficientemente hidrófilo, de modo a absorver exsudatos líquidos e que escoa a partir do leito da ferida. Polissaca- rídeos apropriados incluem, mas não estão limitados a: ácido hialurônico, um glicosa- minoglicano sulfatado, quitosana, alginato, hidroxietil celulose, carboximetilcelulose, pectina de uma celulose, derivados, goma arábica, amido, seus sais farmaceutica- mente aceitáveis e suas combinações.
[0146] Em uma modalidade preferida atualmente, o polissacarídeo é o ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um derivado do mesmo. O ácido hialurônico pode ser reticulado ou não reticulado. O ácido hialurônico (também referido como hialuronato ou hialuronan) é um polissacarídeo linear, composto de uma unidade de repetição de dissacarídeo N-acetil-D-glicosamina e ácido D-glucurônico unidos por ligaçõesDD 1-4 e D1-3. O ácido hialurônico é um componente onipresente da matriz extracelular dos tecidos conjuntivos, e está presente, por exemplo, no cordão umbilical, humor vítreo, líquido sinovial, crista de galo e pele. O ácido hialurônico é produzido também como uma secreção extracelular no grupo A e C streptococci hemolítico. O ácido hialurônico tem uma gama de pesos moleculares que ocorrem naturalmente, variando de milhares a mais de 10 milhões de Daltons. As propriedades únicas viscoelásticas do ácido hialurônico combinado com a sua biocompatibilidade e imunoneutralidade, levou a sua utilização em uma variedade de aplicações clínicas, incluindo a cicatrização de feridas e controle da inflamação.
[0147] O ácido hialurônico utilizado no curativo da presente invenção pode ser derivado de qualquer fonte conhecida, utilizando técnicas conhecidas na técnica, enquanto o ácido hialurônico é de pureza e viscosidade suficiente para ser terapeuti- camente eficaz no curativo divulgado aqui. Além disso, o ácido hialurônico pode ser quimicamente modificado, como, por exemplo, reticulado e ainda pode ser vinculado ou associado a outras moléculas, incluindo fármacos, polímeros adicionais e outros compostos funcionais.
[0148] O ácido hialurônico pode ser derivado de: crista de galo, como descrito, por exemplo, na Patente dos EUA No. 4141973 e na Patente dos EUA N ° 4.303.676, a partir de Streptococcus cultura bacteriana, conforme descrito, por exemplo, na Patente dos EUA No. 4517295, Patente dos EUA n ° 4780414 ; Patente dos EUA n ° 4784990 e Patentes dos EUA N ° 4.946.780, ou a partir da tecnologia do DNA recombinante, tal como descrito por exemplo, na Patente dos EUA No. 5015577. Métodos adicionais de obtenção de alta pureza do ácido hialurônico e suas formas de sal, técnicas de isolamento, e os métodos analíticos para a pureza de ensaio são divulgados, por exemplo, nas Patentes dos EUA N° s 3396081, 4736024 e 4808576. O ácido hialurônico pode ser de peso molecular muito alto, ou seja, 9-25000000 Daltons, conforme divulgado, por exemplo, na Patente dos EUA N° 6610666.
[0149] Vários derivados do ácido hialurônico obtidos por modificação química e/ou reticulação do ácido hialurônico nativo podem ser utilizados na presente invenção. Os alvos para a modificação química do ácido hialurônico são as funções hidro- xila e carboxila. Modificações através das funções hidroxila são úteis principalmente para a preparação de ácido hialurônico reticulado por meio de reações com reticula- dores bifuncionais, por exemplo, sulfona divinil e éteres diglicidílico, conforme divulgado, por exemplo, nos EUA, Patentes N ° s 4582865 e 4713448.
[0150] Modificações das funções carboxílicas são úteis para a introdução de funcionalidades pingente, que pode ainda ser usado para obter produtos reticulados ou como sítios para a ligação covalente de várias substâncias químicas, drogas, por exemplo, e bioquímica. Essas modificações são feitas geralmente usando hidrazidas ou aminas. A ativação das funções carboxílicas do ácido hialurônico para ataque nu- cleofílico por hidrazidas ou aminas, em meio aquoso, é realizado principalmente pelo uso de carbodiimidas solúvel em água, especialmente carbodiimida 1-etil-3-[3-dimeti- laminopropil] (EDC). Métodos para executar essa ativação são divulgados, por exemplo, nos EUA Patentes N ° s 5616568, 5874417 e 6630457. Derivados de amida de ácido hialurônico também podem ser utilizados, conforme divulgado, por exemplo, na Publicação Internacional n ° WO 00/01733.
[0151] O gel divulgado neste documento pode incluir um gel de entrega da droga com base no ácido hialurônico reticulado e um polímero hidrofílico, tal como um polissacarídeo, proteínas ou glicoproteínas, conforme divulgado, por exemplo, na Patente dos EUA n ° 5128326.
[0152] O ácido hialurônico seco disposto sobre as superfícies internas dos canais do curativo é geralmente em forma de sal, como o hialuronato de sódio. Outros sais de ácido hialurônico também são contemplados, inclusive aqueles formados com metais alcalinos e alcalino-terrosos, magnésio, alumínio, amônia e íons de amônio substituído.
[0153] É preciso entender que não há nenhuma limitação específica superior ou inferior ao peso molecular do ácido hialurônico ou hialuronato de sal usado, contanto que seja de peso molecular e viscosidade suficiente para assumir uma consistência de gel quando em contato com o líquido e tendo uma alta capacidade de retenção de líquidos.
[0154] É preciso entender que não há nenhuma limitação específica superior ou inferior à pureza do ácido hialurônico ou hialuronato de sal usado, contanto que seja suficientemente puro para não promover o crescimento microbiano e que possa conter materiais não absorvíveis e as partículas, óleos, ceras e sólidos.
[0155] Métodos para Produzir o Curativo
[0156] Na troca de curativos da invenção, o polissacarídeo é disposto na forma seca sobre as superfícies internas dos canais dentro da espuma, e, opcionalmente, em pelo menos uma superfície externa da espuma.
[0157] Para preparar o curativo, o polissacarídeo é disposto na forma seca sobre as superfícies internas dos canais da espuma por um método compreendendo: (i) aplicação do polissacarídeo na forma de uma solução ou gel, pelo menos, uma superfície externa da espuma de forma a cobrir a superfície externa, e (ii) submeter a espuma obtida em (i) à secagem sob vácuo. A etapa de secagem pode incluir dessecação a vácuo ou liofilização.
[0158] O processo pode ainda compreender um passo adicional: (iii) impregnar o polissacarídeo hidrofílico aplicado em (i) nos canais abertos no interior da espuma de polímero, em que (iii) é feita antes de (ii). Para realizar a etapa (iii), o polis- sacarídeo é submetido a forças que promovem a sua introdução em todos os canais. A Etapa (iii) pode incluir uma operação selecionada do grupo consistindo em centrifugação, aplicação de pressão negativa, aplicação de pressão positiva e aplicação de vácuo. A Etapa (iii) é realizada antes da etapa de secagem (ii). Aplicação de vácuo pode ser usada para ambas as etapas (ii) e (iii). Por exemplo, uma pequena explosão relativamente forte de vácuo pode ser aplicada inicialmente como um passo (iii) de modo a impregnar o polissacarídeo de todos os canais. Depois, um longo e delicado período de vácuo pode ser usado como passo (ii) para secar o polissacarídeo nas paredes do canal.
[0159] Em uma modalidade particular, a quantidade de polissacarídeo hidro- fílico aplicado na superfície externa da espuma de polímero em (i) é de cerca de 0,1 a cerca de 20,0 miligramas (mg) por cm2 de superfície externa da espuma de polímero. Em uma modalidade particular, a quantidade de polissacarídeo hidrofílico aplicada é de cerca de 1,0 a cerca de 10,0 mg por cm2 de superfície externa da espuma de polímero.
[0160] Na matriz da espuma produzida, o polissacarídeo é disposto na forma seca sobre as superfícies internas dos canais dentro da espuma, e em pelo menos uma das superfícies externas opostas da espuma. Em uma modalidade particular, o polissacarídeo é disposto na forma seca sobre as superfícies internas dos canais dentro da espuma, e na superfície externa da espuma, que tem contato direto com o leito da ferida. Em outra modalidade, nomeadamente, o polissacarídeo é disposto na forma seca sobre as superfícies internas dos canais dentro da espuma, e em ambas as superfícies externas opostas da espuma.
[0161] Em uma modalidade particular, o polissacarídeo hidrofílico está presente em uma quantidade de cerca de 0,001 grama a cerca de 1,0 gramas por cm3 de espuma de polímero. Em concretizações, nomeadamente, o polissacarídeo hidro- fílico está presente em uma quantidade de cerca de 0,001 grama a cerca de 0,01 gramas por cm3 de espuma de polímero, ou de cerca de 0,01 grama a cerca de 0,1 grama por cm3 de espuma de polímero, ou de cerca de 0,1 grama a cerca de 1,0 grama por cm3 de espuma de polímero.
[0162] Para a preparação de uma espuma de poliuretano compreendendo matriz e ácido hialurônico, o método pode incluir: (i) aplicação de ácido hialurônico ou um sal ou derivado farmaceuticamente aceitável, na forma de uma solução para pelo menos uma superfície externa de um tubo de espuma de poliuretano tão aberto a cobrir disse superfície externa, e (ii) submeter a espuma obtida em (i) a secagem sob vácuo.
[0163] Como descrito acima, a etapa adicional (iii) pode ser usada para impregnar o ácido hialurônico ao longo dos canais antes da etapa de secagem (ii). Em modalidades particulares, a etapa (iii) compreende aplicação de vácuo. A modalidade na qual forças do vácuo diferentes são usadas para realizar as etapas (iii) e (ii) é descrita no Exemplo 1 Experimental.
[0164] Em uma modalidade particular, a quantidade de ácido hialurônico aplicado na superfície externa da espuma de poliuretano em (i) é de cerca de 1,0 a cerca de 10,0 mg por cm2 de superfície externa da espuma de poliuretano.
[0165] A secagem do ácido hialurônico na ((etapa (ii)) é feita preferencialmente de forma lenta. Este processo destina-se a evaporação lenta da água do ácido hialurônico inteiro dentro do canal, de modo a secar e reduzir o ácido hialurônico nas paredes do canal como um depósito uniforme, sem formar grumos que possam obstruir as canalizações. Variações do processo de secagem a vácuo descrito no Exemplo 1 experimental podem ser utilizados, tais como, variando a duração do processo de secagem, de acordo com a concentração do ácido hialurônico, o tamanho dos canais, e a espessura da espuma. Por exemplo, a espuma tendo canais maiores pode exigir maior vácuo e/ou mais tempo de secagem do que a espuma com canais de menor dimensão. Então, o processo deveria ser mais lento. Da mesma forma, espuma mais espessa pode exigir condições de secagem prolongada em comparação com uma espuma mais fina.
[0166] Em uma modalidade atualmente preferida, o curativo é composto por espuma de poliuretano de canal aberto em que o diâmetro dos canais é entre cerca de 300 μm e cerca de 5.000 micrômetros, ainda mais com ácido hialurônico dispostos em forma seca sobre as superfícies internas dos canais dentro da espuma de poliuretano e em uma das superfícies externas opostas da espuma de poliuretano. É particularmente preferido que o ácido hialurônico seja disposto na forma seca sobre as superfícies internas dos canais dentro da espuma, e na superfície externa da espuma, que tem contato direto com o leito da ferida. Em uma modalidade particular, o ácido hialurônico é disposto na forma seca sobre as superfícies internas dos canais dentro da espuma, e em ambas as superfícies externas opostas da espuma.
[0167] Em uma modalidade particular, o curativo compreende espuma de poliuretano e ácido hialurônico e é uma vestimenta de camada única.
[0168] O ácido hialurônico pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,001 grama a cerca de 0,01 grama por cm3 de espuma de poliuretano. Por exemplo, o ácido hialurônico está presente em uma quantidade de cerca de 0,001, 0,002, 0,003, 0,004, 0,005, 0,006, 0,007, 0,008, 0,009 ou 0,1 gramas por cm3 de espuma de poliuretano. Em uma modalidade particular, o ácido hialurônico está presente em uma quantidade de cerca de 0,5 grama por cm3 de espuma de poliuretano. Em uma modalidade particular, os canais da espuma de poliuretano têm um diâmetro de aproximadamente 500 μm. Em uma modalidade particular, existem cerca de 200 a cerca de 500 aberturas de canal por cm2 de área superficial externa da espuma.
[0169] O curativo é, de preferência, previsto na forma estéril dentro de um material de embalagem, convenientemente, em única unidade ou em um formato multi-unidade. O curativo pode ainda ser fornecido em uma embalagem a vácuo, em particular para manter o polissacarídeo na forma seca antes de usar. Em uma modalidade particular, o curativo é substancialmente desprovido de um material adesivo.
[0170] Ingredientes Farmacêuticos
[0171] O curativo pode ainda compreender um fármaco ou agente selecionado do grupo consistindo em: um corticosteróide, um fator de crescimento, um agente bactericida, um antibiótico, e um extrato da planta. Um exemplo não-limitado de extratos vegetais provenientes de um espinheiro mar (Hippophae rhamnoides). Em uma modalidade particular, o ingrediente farmacêutico esteja disposto sobre a superfície externa da espuma que não diretamente em contato com o leito da ferida, mas devido às características únicas da matriz do ingrediente pode infiltrar-se através da matriz na superfície da ferida. Em uma modalidade particular, o ingrediente farmacêutico está em uma forma selecionada do grupo que consiste em uma solução, um óleo, uma espuma, gel, creme e uma pomada.
[0172] Corticosteróides incluem, mas não estão limitados a betametasona diacetato, dipropionato diflorasone, halobetasol propionato, Desoximetasone, amcino- nide, triancinolona, acetonida flucinolone, diacetato diflorasone, halcinonida, flucino- nide e suas combinações.
[0173] Os fatores de crescimento incluem, mas não estão limitados a Fator de Crescimento (FGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator transformador de crescimento beta (TGF-β), fator transformador de crescimento alfa (TGF-α), beta-tromboglobulina, insulin-como fatores de crescimento (IGFs), fatores de necrose tumoral (TNF), interleucinas (por exemplo, IL-1, IL-2, etc), fatores estimuladores de colônias (por exemplo, o G-CSF, GM-CSF, eritropoietina), o nervo fator de crescimento (NGF), e interferons (por exemplo, o IFN-alfa, IFN-beta, IFN- gama). O fator de crescimento pode ser nativo ou sintético (ou seja, química ou re- combinante produzido), e pode ser humano ou outro tipo de mamíferos. Análogos sintéticos dos fatores, incluindo os pequenos domínios peso molecular, podem ser utilizados desde que exibem substancialmente o mesmo tipo de atividade como a molécula nativa. Análogos podem ser feitos por técnicas convencionais de engenharia genética, como via de expressão de genes sintéticos ou pela expressão de genes alterados por mutagênese sítio-específico. O fator de crescimento pode ser incorporado no curativo em sua forma nativa (plaquetas, por exemplo, no caso de PDGF), ou como o petróleo bruto ou parcialmente preparações purificadas. Alternativamente, os fatores podem ser incorporados em uma forma substancialmente pura, substancialmente isenta de materiais contaminantes.
[0174] Agentes bacteriológicos incluem, mas não estão limitados a clorexi- dina gluconato de cloreto de benzalcônio, iodo, peridrato uréia, triclosan, um composto contendo prata (por exemplo, prata coloidal, nitrato de prata), acetato de mafenida, hipoclorito de sódio e ácido salicílico.
[0175] Antibióticos incluem, mas não estão limitados à sulfa, penicilina, cefa- losporinas, tetraciclinas, eritromicina, aminoglicosídeos, antibióticos polipeptídeo, flu- oroquinolonas, cloranfenicol, clindamicina, rifampicina, espectinomicina, vancomicina, bacitracina, ciclosporina, dapsona, etambutol, etionamida, nitrofurantoína, isoniazida pirazinamida e trimetoprim.
[0176] Os extratos de plantas incluem, mas não estão limitados a óleo de prímula, óleo de soja, óleo de melaleuca, óleo de coco, óleo de jojoba, extratos de derivados de camomila, espinheiro mar ou aloe vera, e suas misturas.
[0177] Se incluídos, os polissacarídeos adicionais podem ser iguais ou diferentes a partir do polissacarídeo hidrofílico que é disposto em forma seca nos canais e sobre as superfícies do mesmo. Os polissacarídeos adicionais podem ser selecionados, sem limitação, a partir do ácido hialurônico, um glicosaminoglicano sulfatado, quitosana, alginato, hidroxietil celulose, carboximetilcelulose, um derivado de celulose, a pectina, goma arábica, amido, sais farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações. O polissacarídeo adicional pode ser da mesma entidade química quando dispostos na forma seca sobre a superfície da espuma, mas pode ser de uma forma diferente. Por exemplo, o ácido hialurônico pode ser o polissacarídeo disposto na forma seca sobre as superfícies internas dos canais. Como exigido durante o processo de cicatrização, o ácido hialurônico na forma de um gel ou creme, ou em combinação com materiais hidrofóbicos em forma de partículas (por exemplo, micelas de óleo, ceras) pode ser aplicado na superfície externa do curativo.
[0178] Os componentes adicionais podem também estar presentes no curativo, por exemplo, umectantes para ajudar a manter a umidade na ILM. Umectantes adequados incluem glicerol, sorbitol, vaselina, cremes de ureia, lanolina, carboxilato pirrolidona de sódio, ácido gama-linolênico, e suas combinações.
[0179] Além disso, o polissacarídeo e o ingrediente farmacêutico podem ser formulados com um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como um excipiente hidrofóbico. Em uma modalidade particular, o excipiente hidrofóbico é na forma parti- culada. Em uma modalidade particular, o excipiente é selecionado do grupo consistindo em: um óleo, uma micela e uma cera. Tais excipientes podem ser vantajosamente incluídos com o polissacarídeo na forma seca, a fim de retardar a evaporação e introduzir os medicamentos à base de óleo ativo. Partículas sólidas com atividades biológicas ou de superfície podem ser misturadas ao polissacarídeo exercendo a sua atividade quando entra em contato com a ferida quando o polissacarídeo é dissolvido.
[0180] Método para o Tratamento de um Leito da Ferida Desbridado
[0181] A invenção também fornece um método baseado na ILM para tratar um leito da ferida desbridado em um sujeito que dela necessita, o método compreendendo a etapa de aplicação de um curativo sobre o leito da ferida, onde o curativo compreende uma espuma de polímero de canal aberto e pelo menos um po- lissacarídeo hidrofílico formador de gel, onde o polissacarídeo hidrofílico está disposto na forma seca sobre as superfícies internas dos canais dentro da espuma de canal aberto. É particularmente preferido que os canais que constituem a matriz da espuma tenham um diâmetro de 300 μm, pelo menos.
[0182] Como usado aqui, o termo "tratamento de um leito da ferida desbri- dado" engloba a promoção de cura e reepitelização do leito da ferida.
[0183] O polissacarídeo hidrofílico também pode ser depositado em uma ou ambas as superfícies externas da espuma, ou seja, a superfície que tem contato direto com o leito da ferida, e o que não entra em contato com o leito da ferida.
[0184] O curativo de ferida atualmente preferido compreende espuma de poliuretano de canal aberto e ácido hialurônico, onde o diâmetro dos canais dentro da espuma de poliuretano é entre cerca de 300 μm, e cerca de 5.000 micrômetros, caracterizado pelo ácido hialurônico ser disposto na forma seca sobre a superfície interna dos canais da espuma de poliuretano. Modalidades adicionais do curativo são como acima descritas. O método pode ser realizado em um leito de ferida que foi desbridado por qualquer meio, inclusive cirúrgico, químico, enzimático e técnicas de desbridamento autolítico e suas combinações. O desbridamento cirúrgico consiste na excisão de tecidos clinicamente morto, e termina num ponto em que os juízes cirurgião que o leito da ferida está limpo, geralmente em função do padrão de sangramento.
[0185] Desbridamento enzimático envolve a aplicação de enzimas proteolíti- cas e, opcionalmente, outras enzimas exógenas à superfície da ferida para quebrar tecido necrosado. Desbridamento enzimático pode ser um processo relativamente lento, realizado durante um período de várias semanas em combinação com outras preparações tópicas, encharcado e interface repetido. Como alternativa, o desbrida- mento enzimático rápido pode ser realizado utilizando produtos multi-enzimas, por exemplo, as extraídas do caule da planta de abacaxi, conforme divulgado, por exemplo, no WO 98/053850 e WO 2006/0006167, e tal como previsto no produto comercializado sob o nome comercial Debrase ®. Um processo de desbridamento enzimático geralmente utiliza uma enzima, tais como os derivados da bromelina, debridase, co- lagenase, derivados de papaína, estreptoquinase, sutilains, fibrinolisina, desoxirribo- nuclease, derivados de krill, tripsina ou suas combinações.
[0186] Desbridamento autolítico confia em reforçar o processo natural de separação seletiva de liquefação e digestão dos tecidos necróticos e escara do tecido saudável que ocorre em feridas devido a macrófagos e atividade proteolítica endógena. Isto é conseguido através do uso de oclusivo, semi-oclusiva ou úmida interface interativa.
[0187] A origem do leito da ferida a ser tratada pelo método da invenção pode ser uma ferida crônica ou uma ferida aguda. As feridas crônicas incluem, mas não estão limitados a, úlceras venosas, úlceras por pressão e úlceras do pé diabético, feridas agudas incluem, mas não estão limitados a, queimaduras, traumas, feridas por amputação, locais doadores de enxerto de pele, mordidas, feridas de queimaduras, dermoabrasão, e feridas cirúrgicas.
[0188] As queimaduras que podem ser tratadas pelo método da invenção incluem espessura total e queimaduras de espessura parcial.
[0189] Em uma modalidade particular, a etapa de aplicação do curativo é realizada na ausência de um material adesivo. É de notar que um material adesivo convencional geralmente não é necessário uma vez que o curativo vai ficar aderido ao leito da ferida.
[0190] De acordo com a invenção, o curativo é mantido ao longo do leito da ferida por um período de pelo menos uma semana. Em modalidades particulares, o curativo é mantido ao longo do leito da ferida por um período de até duas semanas, ou por um período de até quatro semanas. Em uma modalidade, o curativo é mantido ao longo do leito da ferida até a epitelização estar concluída. O método pode ainda compreender uma etapa de aplicação de um ingrediente farmacêutico em um formulário selecionado do grupo que consiste em uma solução, um óleo, uma espuma, gel, creme e uma pomada, para a superfície externa do curativo que não está diretamente em contato com o leito da ferida. O ingrediente farmacêutico pode ser selecionado a partir de um corticosteróide, um fator de crescimento, um bactericida, um antibiótico, um composto de prata, contendo, um polissacarídeo adicional e um extrato da planta, as modalidades de que são como acima descrito. A etapa de aplicação do ingrediente farmacêutico poderá ser realizada durante um estágio selecionado de cicatrização, por exemplo, a inflamação de granulação ou de epitelização. Pode ser especialmente benéfico para aplicar um corticosteróide na fase de granulação de cura.
[0191] A cicatrização é um processo natural do corpo de regenerar o tecido dérmico e epidérmico. O processo envolve uma série complexa de eventos biológicos que se sobrepõem no tempo, mas pode ser artificialmente divididos em vários estágios. Na fase de inflamação, bactérias e detritos são fagocitados e removidos, e fatores são lançados causando a migração e divisão das células envolvidas na fase pro- liferativa. Na formação do tecido de granulação, uma nova matriz extracelular provisória é formada a partir da produção de colágeno e fibronectina. Uma fase de granulação excessiva pode ser transformada em uma cicatriz pesada. Na fase de epiteliza- ção, as células epiteliais migram através do leito da ferida para cobri-lo e formar a epiderme. As células epiteliais se originam nas bordas da epiderme na periferia da ferida e anexos preservada de epidérmico (folículos de cabelo, glândulas sudoríparas e sebáceas) e na derme preservada anexada. O processo de epitelização depende de focos de células epiteliais suficiente, de um leito adequado dérmico, da umidade e da superfície norteadora.
[0192] A invenção também fornece um método para o tratamento de um leito da ferida enzimaticamente desbridado, que compreende uma etapa de aplicação, sobre o leito da ferida, de um curativo, onde o curativo compreende uma espuma de poliuretano de canal aberto e ácido hialurônico, ou um sal ou derivado farmaceutica- mente aceitável, onde o diâmetro dos canais dentro da espuma de poliuretano é de cerca de 300 μm a cerca de 5.000 micrômetros, e onde o ácido hialurônico é disposto na forma seca sobre as superfícies internas dos canais da espuma de poliuretano.
[0193] A invenção prevê ainda a utilização de uma espuma de polímero de uma canalização aberta e pelo menos um polissacarídeo hidrofílico para a preparação de um curativo para o tratamento de um leito da ferida desbridado em um sujeito em necessidade do mesmo, onde o curativo compreende o polissacarídeo hidrofílico disposto na forma seca sobre as superfícies internas dos canais da espuma de polímero de canal aberto, e em que o curativo é para ser aplicado sobre o leito da ferida des- bridado.
[0194] A invenção prevê ainda a utilização de uma espuma de poliuretano de canal aberto e ácido hialurônico para a preparação de um curativo para o tratamento de um leito da ferida enzimaticamente desbridado em um sujeito em necessidade do mesmo, onde o diâmetro dos canais dentro da espuma de poliuretano é de cerca de 300 μm a cerca de 5.000 micrômetros, onde o hialurônico é disposto na forma seca sobre as superfícies internas dos canais da espuma de poliuretano, e onde o curativo é para aplicação sobre o leito da ferida enzimaticamente desbridado.
[0195] Exemplos
[0196] Os exemplos generalizados seguintes ilustram a versatilidade de um curativo compreendendo espuma de poliuretano de canal aberto com células grandes revestida nas superfícies internas com ácido hialurônico de acordo com a invenção no tratamento de feridas de gravidade variável.
[0197] Exemplo Geral 1. O tratamento de um leito da ferida limpa, viável dér- mica.
[0198] O soro excretado na superfície da ferida avança ao longo da parede do canal, absorvida pelo ácido hialurônico, hidratando-a completamente ou parcialmente (como mostrado na Figura 2), dependendo da quantidade de líquidos (água) na superfície da ferida. O ácido hialurônico umedecido impede o dessecamento da cicatrização aumentando sua epitelização que é guiada pela superfície do curativo. O complexo de ácido hialurônico e fibrina nos líquidos excretados aderem o curativo na ferida, formando uma "crosta artificial reforçada" que impede a propagação de quaisquer focos de infecção. Com o avanço da epitelização (geralmente sobre os vestígios dérmicos), conforme apresentado na Figura 3, a camada de queratina epidérmica destaca o curativo da ferida. As áreas de curativo destacadas podem ser aparadas com tesoura. O curativo aderente é deixado no lugar, permitindo o cuidado da ferida no início de condições ambulatoriais. Enquanto esta "crosta de ferida artificial" exista, o curativo mantém sua cor original e aparência. Se uma ferida sem cura, persiste além do potencial de hidratação do ácido hialurônico (normalmente no caso de um defeito de espessura total), uma descoloração mais escura, molhada aparece na área devido à mudança dos fluidos excretados. Isso pode ser usado como um marcador diagnóstico para a mudança de tratamento. A fim de evitar a formação de tecido de granulação, uma solução de corticosteróide ou creme pode ser aplicado sobre a superfície do curativo, que escoa através da superfície da ferida (como mostrado na Figura 3). Se o curativo secar e a área for pequena, o curativo pode ser mantido no lugar até a cicatrização (epitelização) estar concluída. Se o curativo continua a mudar de aparência, a área de descoloração pode ser removida, permitindo o cuidado direto (ou seja, enxerto) da ferida. Em um curativo longo (> uma semana), é possível adicionar o ácido hialurônico ao curativo, aplicando-o em uma solução aquosa na superfície externa do curativo.
[0199] Exemplo Geral 2. O tratamento de um leito da ferida com crosta parcialmente persistente ou contaminação de luz.
[0200] Conforme descrito no Exemplo geral 1, o soro excretado na superfície da ferida avança ao longo da parede do canal, absorvida pelo ácido hialurônico, hidratando-a completamente ou parcialmente (como mostrado na Figura 2), dependendo da quantidade de líquidos (água) na ferida superfície. O ácido hialurônico ume- decido impede o dessecamento da cicatrização da ferida aumentando sua epiteliza- ção que é guiada pela superfície do curativo. O ambiente úmido, juntamente com a reação inflamatória normal, promove a maceração dos remanescentes escara (“autó- lise”) e a resolução dos focos contaminados. Os produtos da autólise absorvida pelo ácido hialurônico, juntamente com fibrina nos fluidos excretado, aderem o curativo na ferida, formando uma "crosta artificial reforçada" que impede a propagação de quaisquer focos de infecção. Como no Exemplo geral 1, a epitelização progride (geralmente em restos dérmica), conforme mostrado na Figura 3, e a camada de queratina epidérmica destaca o curativo da ferida. As áreas de curativo destacadas podem ser aparadas com tesoura. O curativo aderente permite o tratamento inicial de feridas em condições ambulatoriais. Enquanto essa crosta de ferida artificial existe, o curativo mantém sua cor original e aparência. Se uma ferida sem cura persiste além do potencial de hidratação do ácido hialurônico (normalmente no caso de um defeito de espessura total), uma descoloração mais escura, molhada aparece na área, devido aos líquidos excretados. Isso pode ser usado como um marcador diagnóstico para a mudança de tratamento. A fim de evitar a formação de granulação de tecido, a solução de corticos- teróide ou creme pode ser aplicado sobre a superfície do curativo, penetrando através da superfície da ferida. Se o curativo seca e a área é pequena, o curativo pode ser mantido no lugar até a cicatrização (epitelização) estar concluída. Se o curativo continua a mudar a aparência, a área de descoloração pode ser removida, permitindo o cuidado direto (ou seja, do miocárdio) da ferida. Como mencionado anteriormente, em um curativo longo (> uma semana), é possível adicionar o ácido hialurônico no curativo, aplicando-o sobre a superfície externa.
[0201] Exemplo Geral 3. O tratamento de um leito da ferida com crosta, persistente contaminada.
[0202] Conforme descrito nos exemplos gerais 1 e 2, o soro e pus excretados na superfície da ferida ao longo da parede do canal, são absorvidos pelo ácido hialu- rônico, hidratando-a completamente ou parcialmente (como mostrado na Figura 2), dependendo da quantidade de líquidos (umidade) na superfície da ferida. A natureza do pus muda e mancha a superfície do curativo, possibilitando a cultura acurada de micro-organismos, diagnóstico e tratamento. O ácido hialurônico umedecido impede o dessecamento da cicatrização aumentando sua epitelização que é guiada pela superfície do curativo. O ambiente úmido, juntamente com a reação inflamatória normal ou aumentada, promove a maceração das escaras remanescentes (“autólise”) e, geralmente, a resolução dos focos contaminados. Os produtos absorvidos da autólise pelo ácido hialurônico, juntamente com fibrina nos fluidos excretados, aderem o curativo na ferida, formando uma "crosta de ferida reforçada", geralmente impedindo a propagação da infecção. Como no exemplo anterior, a epitelização progride (geralmente em restos dérmicos), a camada de queratina epidérmica destaca o curativo da ferida. As áreas de curativo destacadas podem ser aparadas com tesoura. O curativo aderente permite o tratamento inicial das feridas em condições ambulatoriais. Enquanto essa crosta de ferida artificial existir, o curativo permanece seco apesar da cor poder ser manchada pelas excreções desidratadas purulentas. Se uma ferida sem cura ou infecção persistir além do potencial de hidratação do ácido hialurônico (normalmente no caso de um defeito de espessura total ou contaminado com escara), uma descoloração, molhada escura, da área de marcação (de acordo com o germe contaminante) aparece devido aos líquidos excretados. Isso pode ser usado como um marcador diagnóstico para a mudança de tratamento. A fim de combater a infecção, uma solução anti-séptica ou um antibióticao ou creme pode ser aplicado sobre a superfície do curativo, penetrando através da superfície da ferida. Se o desaparecimento da infecção secar o curativo, o curativo pode ser mantido no lugar até a cicatrização (epitelização) estar concluída. Se a limpeza continuar a ser purulenta e úmido e mudar a aparência, soluções antimicrobianas (por exemplo, acetato de mafenida 5%) pode ser aplicado para o curativo. Em alguns casos, vácuo pode ser aplicado na superfície externa. Nos raros casos em que a infecção persistir, a área descolorida pode ser extirpado, permitindo o atendimento direto (medicação tópica, ou seja, drenagem, ex- cisão ou raspagem) da ferida. Em uma longa cicatrização (> uma semana), é possível adicionar o ácido hialurônico ao curativo, aplicando-o sobre a superfície externa.
[0203] A boa adesão, ao evitar o tecido em crescimento, a possibilidade de diagnóstico e a modulação de cuidados de feridas mudando medicamentos ativa através do curativo normalmente sem interrupção é única e benéfica.
[0204] Exemplo Experimental 1. A produção de uma espuma de poliuretano que contêm ácido hialurônico
[0205] Espuma de poliuretano de canal aberto foi tratada com uma solução de hialuronato de sódio para fornecer uma cobertura de espuma de poliuretano com cerca de 0,005 grama de hialuronato de sódio seco por cm3 de espuma. Uma folha plana (0,4 x 20 x 20 cm) de espuma de poliuretano (300 canais por cm2 de área superficial, diâmetro dos canais de cerca de 500 μm; obtido a partir de Ashkelon Polímeros Industries Ltd., Israel) foi coberto em sua superfície superior através da aplicação de 40 ml de solução de hialuronato de sódio a 2,1% (obtido a partir Ltd. Geral BioTecnologia, Israel). A folha coberta foi colocada em uma parede de tela permeável de 20 x 20 cm de uma caixa de vácuo, e uma explosão de baixo vácuo (-20 mmHg) foi aplicado por 5 minutos. Assim como a solução já não era visível na superfície da es-puma, a folha foi colocada em uma caixa de secagem a vácuo e mantidas sob condições de vácuo constante. (- 550 mmHg). para 48 horas a 26°C. As folhas tratadas de espuma foram armazenadas em ambiente seco até o uso
[0206] Exemplo Experimental 2. O tratamento de uma queimadura de segundo grau profunda.
[0207] Um sujeito adulto, do sexo masculino, que tem sofrido de queimaduras profundas, em segundo grau, ao longo do antebraço direito (do cotovelo até a palma), foi tratado em um ambulatório de dermatologia clínica pelo desbridamento enzimático rápido, utilizando Debrase ® seguido de curativo. As áreas adjacentes da ferida enzimaticamente desbridada estavam vestidas com qualquer uma dentre as espumas de poliuretano de células abertas (4 mm de espessura, diâmetro de célula cerca de 500μm; 300 células/cm2) obtida no Exemplo Experimental 1, de modo a ser revestido sobre as superfícies expostas com ácido hialurônico seca (ILM), ou o produto comercialmente disponível Aquacel ® Ag (AqAg). A Figura 4 documenta o processo de cura ao longo de aproximadamente duas semanas. Fig. 4a mostra a queimadura após desbridamento enzimático rápido com Debrase ®. A Fig. 4b mostra a queimadura no 3° dia seguido de curativo com o curativo ILM e o curativo AqAg nos dois locais diferentes. O local do curativo ILM exibe uma aparência muito clara com o curativo preservando sua consistência e cor devido à absorção por uma gaze de curativo externo de líquidos excretados, enquanto o local AqAg é relativamente corado e absorvido pelo exsudato da ferida. A Fig. 4c mostra uma vista aproximada da queimadura no 5° dia após curativo. A área superior da foto mostra a borda limpa do ILM, enquanto o AqAg como desidratado é visto à direita. No centro, um leito onde o san- gramento AqAg é movido e rasgou a superfície do leito de cura, é aparente. A Fig. 4d mostra a queimadura no 7° dia pós limpeza. O curativo ILM tem preservado a sua integridade, enquanto o curativo AqAg sofreu ruptura acidental do tecido e em crescimento. A Fig. 4e mostra a queimadura no 9° dia após curativo, mostrando a progressão da epitelização. A ILM sobre a parcela curada da ferida é cortada e removida, e a solução de corticosteróide é aplicada para o controle do tecido de granulação e epitelização. Em contrapartida, o local AqAg mostra uma superfície manchada seca que não foi repassado nenhum medicamento até a cama de cura. A Fig. 4f mostra a queimadura no 13° dia após curativo, a conclusão mostrando a cicatrização no local do curativo ILM. O curativo ILM é facilmente arrancado da ferida epitelizada enquanto o curativo AqAg adere firmamento ao leito.
[0208] Exemplo Experimental 3. O tratamento de uma queimadura infligida.
[0209] A Figura 5 mostra uma sequência de fotografias que documentam o tratamento de uma ferida infligida queimada em um sistema experimental de leitões (20-25 kg animal). Queimaduras profundas padrão (4,5 cm x 4,5 cm) foram infligidas, nos quais o centro de cada queimadura é de espessura total e o restante é de uma derme profunda, de queimadura de 2° grau.
[0210] A Fig. 5 mostra o aspecto da queimadura no 1° dia, logo após queimar imposição. A Fig.5b mostra a aparência da ferida queimada no 1° dia, após o desbridamento enzimático rápido com uma preparação comercial de enzimas bromelina derivados, realizado quatro horas após a queimadura infligida. A ferida enzimaticamente de desbridamento foi, então, interfaciada com um curativo de ácido hialurônico- de espuma de poliuretano de células abertas preparado como descrito no Exemplo Experimental 1. A Fig.5c mostra a ferida no 4° dia, apresentando coloração típica de defeitos de espessura total. As bordas não aderente do curativo são cortadas. A Fig. 5d mostra a ferida no 7° dia, após molhar o curativo com Sulfamylon ®. A Fig. 5e mostra a ferida no 9° dia, exibindo uma aparência clara e limpa, e melhorou significativamente durante a sua aparição na fig. 5d. As Figs. 5f e 5g mostram a ferida no 12° dia. A cura está progredindo lentamente, as bordas livres do curativo são retiradas de distância (Fig. 5f) e um creme de ácido hialurônico é aplicado sobre o curativo (Fig. 5g). A Fig. 5h mostra a evolução da cicatrização da ferida em 15 dias. O curativo sobre o ferimento cicatrizado é extirpado embora deixando uma pequena ilha aderente sobre a feridade espessura total de cicatrização. A Fig. 5i mostra a ferida no 17° dia. O curativo foi arrancado do processo de cicatrização, mostrando que a ferida da espessura central completa não está curado, ainda, apresentando um leito plano e limpo. A Fig. 5j mostra a ferida no 22° dia, mostrando epitelização completa.
[0211] A descrição das modalidades específicas acima revela plenamente a natureza geral da invenção que outras pessoas possam, através da aplicação de conhecimento atual, facilmente modificar e ou adaptar para várias aplicações, tais modalidades específicas, sem experimentação excessiva e sem se afastar do conceito genérico e, portanto, essas adaptações e modificações devem e estão destinadas a ser compreendidas dentro do significado e alcance das modalidades equivalentes divulgadas. É preciso entender que a fraseologia ou terminologia utilizada neste documento é para fins de descrição e não de prescrição. Os meios, materiais e etapas para a realização de várias funções divulgadas podem ter uma variedade de formas alternativas, sem se afastar da invenção.
Claims (11)
1. Curativo na forma de uma folha seca e plana de matriz de espuma de polímero sintético tendo duas superfícies externas opostas, uma superfície externa exposta ao ambiente externo e uma superfície interna, a matriz de espuma de polímero sintético compreendendo uma espuma de polímero de canal aberto (22) compreendendo uma espuma de poliuretano de canal aberto CARACTERIZADO pelo fato de que o diâmetro dos canais (24) dentro da espuma de poliuretano está entre 300 μm e 1.000 μm; e um polissacarídeo hidrofílico formador de gel (20), em que o polissacarídeo é disposto na forma seca nas superfícies internas dos canais abertos dentro da espuma de poliuretano, e em que o polissacarídeo compreende ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado do mesmo presente em uma quantidade de 0,001 grama a 1 grama por cm3 da referida espuma de poliuretano; em que o curativo compreende ainda opcionalmente um ingrediente farmacêutico selecionado dentre o grupo consistindo em: um corticosteroide, um fator de crescimento, um bactericida, bacteriostático, um antibiótico, um polissacarídeo adicional e um extrato de planta.
2. Curativo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o poliuretano é selecionado dentre o grupo consistindo em um poliuretano poliéster, um poliuretano poliéter e um poliuretano reticulado; ou a espuma de polímero de canal aberto (22) é não biodegradável.
3. Curativo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o polissacarídeo é disposto ainda na forma seca em uma ou ambas as superfícies externas opostas da espuma.
4. Curativo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o polissacarídeo é disposto na superfície interna da espuma; ou o polissacarídeo é disposto na forma seca em ambas as superfícies externas opostas da espuma.
5. Curativo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a espessura da folha seca de espuma é de 2 a 12 mm, antes da hidratação; ou o polissacarídeo hidrofílico (20) está presente em uma quantidade de 0,001 grama a 0,01 grama por cm3 de espuma de polímero.
6. Curativo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a espuma de polímero de canal aberto (22) compreende poliuretano de canal aberto; ou em que o polissacarídeo hidrofílico formador de gel (20) é ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um derivado do mesmo; ou o ácido hialurônico está presente em uma quantidade de 0,001 grama a 0,01 grama por cm3 de espuma de poliuretano.
7. Curativo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o diâmetro dos canais (24) é 500 μm; ou 75% a 100% dos canais (24) dentro da espuma de polímero são contínuos entre as superfícies externas opostas da espuma; ou a espuma de polímero (22) tem de 200 a 500 aberturas de canais por cm2; ou a matriz de espuma de polímero (22) tem uma densidade de 0,1 a 0,4 g/cm3; ou compreendendo ainda o ingrediente farmacêutico, em que o ingrediente farmacêutico está disposto na superfície externa da matriz da espuma que está exposta ao ambiente externo.
8. Curativo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a matriz de espuma de polímero (22) compreende espuma de poliuretano de canal aberto, em que o diâmetro dos canais (24) dentro da espuma de poliuretano está entre 300 μm e 1.000 μm, e em que o referido polissacarídeo (20) compreende ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado do mesmo, presente em uma quantidade de 0,001 grama a 0,01 grama por cm3 de espuma de poliuretano.
9. Curativo, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o diâmetro dos canais (24) dentro da espuma de poliuretano é de 500 μm; ou o ácido hialurônico é disposto na forma seca sobre as superfícies internas dos canais dentro da espuma de poliuretano, e em uma das superfícies externas opostas da espuma de poliuretano; ou o ácido hialurônico é disposto na forma seca sobre as superfícies internas dos canais dentro da espuma de poliuretano, e na superfície interna da espuma de poliuretano.
10. Método para produzir o curativo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende as etapas de: (i) aplicar ácido hialurônico na forma de uma solução a uma ou ambas as superfícies externas da espuma de poliuretano de modo a cobrir a referida superfície externa; (ii) impregnar a solução de ácido hialurônico nos canais abertos dentro da espuma; e (iii) submeter a espuma obtida em (ii) a secagem a vácuo.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa (ii) compreende uma operação selecionada dentre o grupo consistindo em centrifugação, aplicação de pressão negativa, aplicação de pressão positiva e aplicação de vácuo; ou a quantidade de ácido hialurônico aplicada na superfície externa da espuma de poliuretano em (i) é de 1,0 a 10,0 mg por cm2 da referida superfície externa da espuma de poliuretano.
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