KR20110092269A - 계면층 상처 드레싱 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 상처 드레싱 및 이의 제조 방법 그리고 상처 기부의 치료를 촉진시키기 위한 이러한 상처 드레싱의 용도에 관련되어 있다. 특히, 상처 드레싱은 괴사조직절제된 상처 기부에 처리하는데 있어 유리하다. 이러한 상처 드레싱은 개방 도관 폴리머 발포 매트릭스, 및 매트릭스 내부에 있는 도관들 내부 표면 위에 건조 형태로 배치되는 친수성 폴리머를 포함한다.
Description
발명의 분야
본 발명은 상처 드레싱 및 특히 괴사조직절제된 상처 기부를 치료하는데 있어서의 이러한 상처 드레싱의 용도에 관련되어 있다. 이 드레싱은 개방 도관 폴리머 발포 매트릭스, 및 매트릭스 내부에 있는 도관들 내부 표면 위에 건조 형태로 배치되는 친수성 다당류를 포함한다.
발명의 배경
피부 상처는 사람의 신체의 내부 기관들과 외부 환경 사이의 보호 조직 계면이 연속되지 못하게 한다. 피부 상처를 일으키는 원인에는 극단적인 열, 방사선 (UV 또는 이온) 또는 화학물질에 대한 노출로부터 생기는 화상; 물리적 상처, 및 괴사 합병증과 관련된 병리학적 조건들, 특히 당뇨병, 고혈압 및 혈관 질환들이 포함된다.
상처 기부 치료준비(wound bed preparation) (WBP)는 상처 회복 과정을 개시하고 촉진시키기 위하여, 다음 중 어느 하나 또는 모두를 목적으로 하는 의학적 개입 활동을 의미한다: 임의의 외부 물질 및/또는 죽은 조직 (예를 들어, 화상입은 피부의 경우 딱지)이 있는 상처 기부를 세척; 만성 저항성 상처에서 새살형성(granulation) 조직의 양을 증가; 상처 내부 또는 상처 가장자리에 있는 비정상적인 또는 노화되는 세포의 수를 감소; 삼출물 및 부종을 감소; 및 박테리아 존재량을 감소. WBP를 위해 선택되는 기술은 상처 병인에 따라 달라지며, 결과적으로 상처 기부의 성질 및 후속적인 거동에 영향을 미친다. 괴사조직절제는 통상적으로 상처 기부 치료준비의 필수적인 일부분이다.
외과적 괴사조직절제는 임상적으로 진단된 죽은 조직을 제거하는 것에 관련되는데, 외과의사가 통상적으로 출혈 방식에 기초하여 상처 기부가 깨끗한 것으로 판단하는 시점에서 마무리된다. 이 방법은 외상치료적인 방법이며 상처입지 않은 많은 양의 조직을 비-선택적으로 희생시키지만 신속하고 효과적이다. 외과적으로 괴사조직절제된 상처 기부는 날카롭게 절개된 피부 구성성분들, 주로 진피 콜라겐 매트릭스, 피부 부속기관들 (모근, 한선 및 피지선) 및 혈관을 가지는 노출 표면으로 특징지어진다. 절개된 진피 매트릭스는 출혈이 있으며 평평하고 매끄럽다. 충분한 진피가 부속기관들로부터의 상피 성분들과 함께 남아있는 경우, 이러한 기부는 적절한 조건이 제공되면 상피화에 의해 회복될 수 있다. 3도에 가까운 또는 3도 화상 상처는 안정적이고 보호성인 드레싱하에서 자가이식에 의해 회복될 수 있다. 이러한 시나리오는 급성의 화상 상처에 통상적인 것이다.
종래의 (또는 "전통적인") 비-외과적 괴사조직절제는 오랜 시간, 즉, 최대 수 주(week)에 걸친, 화학 제제 및/또는 그 외 다른 국소 제제의 도포, 함침 및 반복된 드레싱에 관련되어 있다. 따라서, 이 기술은 상당히 느리며 외과적 괴사조직절제에 비해 덜 효과적이다. 생성된 상처 기부는 통상적으로 노출된 조직, 새살형성 조직, 섬유소 침전물의 혼합물이며, 딱지, 고름 및 박테리아 응집물의 잔여물이 있을 수 있다. 회복에는 추가적인 외과수술 및 자가이식을 필요로 할 수 있다. 이 상황은만성적이고 저항성이며 서서히 회복하는 급성 상처들을 대표한다.
특히 화상에 있어서, 더욱 최근의 괴사조직절제 기술은 단백질분해효소의 혼합물을 사용하는 신속하 효소 괴사조직절제이다. 본 발명의 발명자에 의해 개시된 바와 같이, 예를 들어, WO 98/053850 및 WO 2006/0006167에 개시된 바와 같이, 파인애플 나무의 줄기로부터 추출된 단백질분해 효소들이 특히 효과적인데, 상표명 Debrase®으로 판매되는 제품으로 제공된다. 이 기술은 4시간 안에 죽은 조직을 선택적으로 제거하여 실질적으로 온전한 건강한 조직을 남기는 것으로 보고된다. 따라서, 신속한 효소 괴사조직절제는 또한 죽은 조직만이 제거될 때 선택적인 효소 괴사조직절제로서 언급될 수 있다. 생성된 상처 기부는 외과적으로 괴사조직절제되고 날카롭게 절개된 조직과 대조적으로 "부드러운 털로 덮인(furred)" 외형을 가지는 노출 표면의 진피 매트릭스로 특징지어진다. 상처 기부에 있는 혈관 및 피부 부속기관들은 부분적으로 폐색될 수 있으며, 진피 중 상당 부분이 부속기관들로부터의 상피 성분들과 함께 보존되어 있다. 이러한 유형의 상처 기부는 적절한 조건이 제공되면 상피화에 의해 회복될 수 있다. 3도에 가까운 또는 3도 화상 상처는 안정적이고 보호성인 드레싱하에서 자가이식에 의해 회복될 수 있다.
신속한 효소 괴사조직절제 후 남아있는 노출 표면은 남아있는 건강한 조직으로 된 상부층을 포함하며, "계면층"으로서 정의될 수 있다. 계면층에 있는 모든 생존가능한 성분들, 예를 들어, 상피 성분 및 진피 잔여물들은 자발적인 상피화 및 회복을 위한 기초를 형성한다. 계면층은 외과적 또는 전통적인 비-외과적 괴사조직절제 기부의 특성과 상이한 생물학적 및 병리학적 특성들을 가진다. 예를 들면, 외과적으로 괴사조직절제된 기부는 절개된 조직 및 그 구조물로 구성되며 주로 건조에 대한 보호를 필요로한다. 전통적인 비-외과적 괴사조직절제 기부는 더 적거나 더 많은 양의 새살형성(granulation) 조직을 함유하는데, 이는 특히 박테리아 바이오필름을 형성시 노출 표면과 상이한 관리를 필요로한다. 선택적 효소 괴사조직절제로부터 생성된 계면층은 회복 과정을 촉진시키기 위해 변화하는 수요에 응하여야 하는 특수한 동적 드레싱을 필요로한다. 선행 기술은 계면층에서 동적이고 조절가능한 미소환경을 제공하기 위한 이러한 수단을 전혀 제공하지 않는다.
선행 기술은 화상 및 그 외 다른 상처들을 위한 커버링 및 드레싱을 포함하는, 다양한 합성 폴리머-바이오폴리머 복합재를 개시한다. 이러한 많은 재료들은 개방 셀 폴리머 발포체, 즉, 외측 표면에 대해 개방되어 있는 상호연결 공극들 또는 도관들에 의해 특징지어지는 발포체를 포함한다. 이러한 발포체는 종종 다중층 구조의 일부를 형성하는데; 일부 경우 알루론산과 같은 바이오폴리머로부터 별도의 층이 형성된다. 그 외 다른 개시물들은 폴리우레탄과 히알루론산의 코-폴리머, 가교결합 형태 및 공유 결합형태의 조합물에 관련된 것이다.
미국 특허 제 7,112,417호는 조직 공학 및 그 외 다른 조직 응용을 위한 복합재를 개시하는데, 이 복합재는 생체적합성 필라멘트의 제 1 층 및 생체적합성 발포체의 제 2 층을 포함하고, 여기서 상기 발포체는 바람직하게는 점진적인 구조를 가지며, 생흡수성이고 특히 그 중에서도 지방족 폴리에스테르이다. 이 문헌에 따르면, 발포체의 상호연결된 공극들은 크기가 약 10 ㎛ 내지 약 200 ㎛ 또는 그 보다 큰 범위이며, 제약학적 활성 화합물 또는 바이오폴리머, 그중에서도 히알루론산을 사용하여 함께 동결건조되거나 코팅되거나 충진될 수 있다.
미국 특허 제 6,552,244호는 다음을 포함하는 다중층 상처 드레싱을 개시한다: (a) 낮은 측부 흡수 속도를 가지는 적어도 10 g/g의 물 흡수성을 가진 흡수제 층, 특히, 겔-형성 섬유를 포함하는 섬유층, 특히 히알루론산; (b)상기 흡수제층 쪽 위에 놓이며 사용하는 동안 상처로부터 가장 멀리 떨어져있는 , 높은 수증기 전달 속도를 가지는 전달층, 특히, 폴리우레탄 발포체; 및, (c) 상기 흡수제층 및 전달층 사이에 배치되는, 높은 측부 흡수 속도를 가지는 스프레드 층(spreading layer).
미국 특허 제 6,855,860호는 분리된 폴리머 섬유를 포함하는 천연 폴리머 상처치료층, 및 상기 천연층에 접촉하며 상기 천연층에 물리적으로 부착하는 적어도 하나의 공극-함유 표면을 가지는 합성 폴리머 발포체 층을 포함하는 비-밀봉성 복합 상처 드레싱을 개시한다. 이 문헌에 따르면, 합성 폴리머는 개방-공극 폴리우레탄 발포체일 수 있으며, 천연 폴리머는 다당류일 수 있고, 천연 폴리머 층은 상처 치료제, 특히, 글리코스아미노글리칸을 혼입할 수 있다.
미국 특허 제 7,041,868호는 섬유질의 부직포 생흡수성 물질을 포함하고 50-400 마이크론 크기 범위의 공극을 가지며, 세포 부착 및 증식을 위한 스캐폴드로서 기능하기 위해 개조된 상처에 인접하여 위치된 제 1 층; 및 흡수성 겔 형성 물질을 포함하고 세포 유착 및 침투에 대한 장애물로서 기능하기 위해 개조된, 제 1 층과 접촉되어 있는 제 2 층을 포함하는 상처 드레싱을 개시한다. 이 문헌에 따르면, 제 1 층은 특히, 가교결합된 히알루론산으로부터 형성될 수 있으며, 또는 히알루론산을 섬유 코팅으로서 포함할 수 있고, 또는 발포체일 수 있으며, 제 2 층은 특히, 수화된 상태에서 약 10 마이크론 미만의 공극 크기를 가지는 발포체 또는 하이드로겔 또는 임의의 구조일 수 있다.
미국 특허 제 6,596,293호는 생활성(bioactive) 제제의 방출 제어를 위한 폴리머 전달 장치를 개시하는데, 이 장치는 바이오폴리머를 가교제로 처리함으로써 형성되며, 이에 의해 가교제가 바이오폴리머와 함께 가교결합 성분으로 동시에 중합 및 형성된다. 이 문헌에 따르면, 바람직한 가교제는 폴리이소시아네이트-말단의 폴리우레탄 또는 폴리우레탄 유레아 프리폴리머이며, 이는 용매로서 물을 사용시 발포체 물질을 생성한다. 적합한 바이오폴리머는 동물 조직으로부터 얻은 글리코스아미노글리칸을 포함함이 추가로 개시되어 있다.
미국 특허 제 6,656,974호는 상처 드레싱용 발포재를 개시하는데, 이 발포재는 가교결합된 고체 형태의 음이온성 폴리머를 포함하고, 이러한 음이온성 폴리머는 바람직하게는 알긴산이며, 이 발포재는 히알루론산을 추가로 포함할 수 있다. 이 문헌에 따르면, 발포체는 특히, 친수성 폴리머 또는 상처 치료제를 혼입할 수 있다.
미국 특허 제 5,644,049호는 비-화학적으로 가교결합된 상호침투 폴리머 네트워크를 포함하는 생체재료를 개시하는데, 이 생체재료는 히알루론산 에스테르 및 히알루론산 염으로부터 선택된 제 1 성분, 및 화학적 합성 폴리머인 제 2 성분을 포함한다. 이 특허 문헌은 특히 다양한 히알루론산 유도체 및 폴리우레탄의 아말감화(amalgamation)에 의해 투명한 균질 필름을 형성하는 것을 개시한다.
미국 공개 특허 출원 제 2007/0185426호는 조직 부위, 특히 화상 상처에 감압 조직 치료를 하기 위한 전달 시스템을 개시하는데, 이 시스템은 스캐폴드를 포함하는 조직 접촉층을 가지는 다중층 장치; 방출층 및 매니폴드층(manifold layer)을 포함한다. 이 문헌에 따르면, 이 발명은 발포 패드, 바람직하게는 고도의 망상조직의 개방-셀 폴리우레탄 발포체를 포함하는 발포 패드를 포함하는 생체적합성 상처 드레싱이며, 조직 접촉층은 특히 히알루론산을 포함할 수 있다. 스캐폴드의 공극 크기는 50 내지 500 마이크론일 수 있다.
PCT 공개특허출원 제 WO 2005/052043호는 0.001 내지 2 중량%의 히알루론산을 함유하는 미용 퍼프용 가요성 폴리우레탄 발포체를 개시하는데, 이는 유기 폴리이소시아네이트, 폴리올, 촉매, 발포 안정화제, 히알루론산 수용액 및 비활성 기체를 혼합하는 단계 후 발포단계 및 경화단계를 포함하는 방법에 의해 형성된다.
PCT 공개특허출원 제 WO 2004/039421호는 상처 필러(filler)용 폴리우레탄 발포체 드레싱을 개시하는데, 이것은 50 내지 400 마이크론 직경을 가지는 복수의 개방 셀 및 10 내지 80 마이크론 직경을 가지는 복수의 공극을 함유하는 친수성 발포체를 포함한다. 이 문헌에 따르면, 발포체는 40 내지 75 중량%의 프리폴리머, 15 내지 45 중량%의 발포제, 5 내지 35 중량%의 가교제, 0.5 내지 15 중량%의, 계면활성제, 보습제 및 안료를 함유하는 첨가제를 혼합하고 교반하는 단계, 생성된 혼합물을 몰드에 주입하는 단계, 및 혼합물이 몰드에 주입되는 동안 혼합물을 성형하는 단계에 의해 제조된다. 첨가제 및/또는 보습제는 특히 히알루론산일 수 있음이 추가로 개시되어 있다.
Cho 등(et al)은 다양한 첨가제, 특히 히알루론산 단독 또는 히알루론산을 설파디아진은과 조합하여 포함하는 폴리우레탄 발포체 상처 드레싱의 제조 및 상대적 효능을 개시한다. 이 문헌에 따르면, 첨가제를 폴리우레탄 발포 반응에 혼입시킴으로써 주입된 폴리우레탄 발포체가 형성되고 이는 50 내지 200 마이크론의 개방 셀 및 0.234 내지 0.26 g/cm3 의 밀도를 가진다 (Cho 외(2002) J Mater Sci Mater Med. 13(9):861-5).
Davidson 등은 실험용 동물 시스템에서, 상처 회복을 위한 밀봉된 폴리우레탄 드레싱하에서 알긴산 나트륨 매질( vehicle) 에서의 히알루론산 및 히알루론산 에틸 에스테르의 배합물의 사용을 개시한다 (Davidson 외 (1991) Clin Mater 8(1-2):171-7).
친수성, 물-흡수성 폴리우레탄 물질을 혼입시킨 상처 드레싱은 예를 들면, 미국 특허 제 6,803,495; 5,844,013; 5,782,787; 4,733,659; 4,655,210; 4,550,126; 4,233,969; 3,978,266; 3,927,669, 및 3,648,692호 및 미국 공개특허출원 2007/0254974호에 개시되어 있다.
수많은 상처 드레싱들을 상업적으로 구입가능한데, 예를 들면, PolyMemTM 및 BiatainTM와 같은 발포체에 기초한 제품; HyalomatrixTM, JaloskinTM 과 같은 히알루로난계 제품 및 FibracolTM 및 IntegraTM와 같은 콜라겐계 제품들이 포함된다. 선행 기술의 제품들 중 어느 것도 신속한 효소 괴사조직절제 이후의 상처 기부에 사용하기 위해 고안된 것이 아니며, 선행 기술의 제품들 중 어느 것도 드레싱층을 제거하여 회복중인 상처를 방해하지 않고 계면층에서의 변화하는 조건들 및 진행되는 치료 단계에 따라, 상이한 제약학적 제제를 전달할 수 없다.
드레싱층을 제거하여 회복중인 상처를 방해하지 않고 계면층 미소환경에서의 변화하는 조건들 및 진행되는 회복 단계들에 따라 상이한 제약학적 제제 또는 물질들을 전달하거나 교환하거나 회수하는 것을 용이하게 하는 상처 드레싱에 대한 수요는 충족되지 않은채 남아있다. 신속한 효소 괴사조직절제를 비롯한 다양한 수단들에 의한 괴사조직절제 후 상처 기부에 사용하기에 적합한 상처 드레싱에 대한 수요 또한 충족되지 않은채 남아있다.
발명의 요약
본 발명은 괴사조직절제 후 상처 기부 위에 처리하기 위한 상처 드레싱, 및 상처 치료에 도움이 되는 계면층 미소환경 (ILM)을 생성하기 위한 상처 드레싱의 사용 방법을 제공한다. 발명자는 기존에는 적절한 동적 드레싱을 사용할 수 없었던, 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부의 임상적 관리를 연구하는 과정에서 본 발명에 이르게 되었다. 특히, 신속하고 선택적인 효소 괴사조직절제를 이용하는 상처 기부 제제(preparation)에 대한 비교적 새로운 접근은 선행 기술의 상처 드레싱에 의해 효과적으로 해결되지 못했었던 새로운 유형의 임상적 상황을 가져왔다.
놀랍게도 본 발명은 브로멜라인이라 명명되는 파인애플 산물로부터 유도된 효소 제제(enzyme preparations)를 사용하는 선택적 효소 괴사조직절제 이후 상처 치료를 촉진하는데 특히 효과적임이 밝혀졌다. 이러한 하나의 산물은 현재 고등 단계의 임상 실험 중이다 (Rosenberg 외. Burns. 2004 Dec;30(8):843-50). 본 발명은 또한 외과적인 괴사조직절제 및 "전통적인(conservative)" 비-외과적인 괴사조직절제와 같은 다른 수단들에 의해 치료된 상처 기부들에 사용하기에 효과적이다.
본 발명의 상처 드레싱은 개방 도관 폴리머 발포체, 및 발포체 내부에 있는 도관들 내부 표면 위에 건조 형태로 배치되는 친수성 다당류를 포함한다. 도관들은 발포체 내부에서 채널들의 상호연결 네트워크를 형성하며, 이들은 발포체의 외측 표면에서 개구들을 가지기 때문에 "개방"된 상태이다. 도관들은 매트릭스 내부의 친수성 다당류가 수화된 팽윤 상태일 때 조차도 유체를 통과시킬 수 있게 하기 위하여 그 직경이 충분히 크다.
본 발명은 폴리머 발포체 및 친수성 다당류가 별도의 구분된 층들에 제공되는 드레싱, 예를 들어, 다중층 상처 드레싱은 포함하지 않음이 분명하게 이해되어야 한다. 더욱이, 친수성 다당류 및 폴리머 발포체는 다음 중 어느 형태로도 존재하지 않음도 이해되어야 한다: 코폴리머, 가교결합된 공핵체(cross-linked conjugate) 또는 공유 결합된 공핵체(covalently linked conjugate).
그보다는, 본 발명에서는, 친수성 다당류가 사전-형성된 발포체에 추가되며, 발포체 내부에 있는 도관들의 내부 표면 위에 분산물, 침전물 또는 코팅과 같은 건조 형태로 존재한다. 선택적으로, 친수성 다당류는 발포체의 외측 표면, 바람직하게는 상처 표면을 대면하거나 상처 표면에 직접적으로 접촉하기 위한 발포체의 외측 표면 중 적어도 하나 위에 추가적으로 제공될 수 있다.
특정한 이론 또는 작용 기전에 제한되지 않고, 본 발명의 매트릭스 상처 드레싱은 상처 기부 내부의 치료 조직을 위한 점착성 물리적 골격을 제공하며, 치료 조직을 중단시키기 않고 제약학적 제제를 전달하기 위한 수단을 제공한다. 더욱이, 도관들 내부에 있는 친수성 다당류는 상처로부터 나온 삼출물 및 혈청을 흡수하여 수화된 겔을 형성하는데, 이러한 수화된 겔은 치료 과정에 필요한 수분있는 매질(moist medium)을 제공한다. 드레싱이 커다란 도관 개구들과 치료 조직의 상호작용에 의해 치료 표면에 접착해 있는 동안, 드레싱은 새살형성(granulation) 조직 또는 상피의 드레싱 내부로의 바람직하지 않은 성장을 실질적으로 저해한다. 드레싱은 바람직하게는 생분해성이지 않은데, 왜냐하면 드레싱의 분해는 치료 조직에서의 염증 절차 및 그 외 다른 바람직하지 못한 조건들을 자극할 수 있기 때문이다.
본 발명의 상처 드레싱은 이전에 공지되었던 드레싱들에 비해 유익한데, 왜냐하면 본 드레싱은 드레싱을 제거할 필요없이, 상처 기부에서의 조건들 및/또는 진행되는 치료 단계들을 변화시킴에 따라 상이한 제약학적 제제들을 전달함으로써 상처 표면의 조건들을 조절할 수 있게 하기 때문이다. 이 드레싱은 치료 과정을 방해하여 불편함을 야기할 수 있는 종래의 접착제의 사용을 필요로 하지 않는데, 왜냐하면, 커다란 도관 발포체가 과도한 끈적임 없이 상처 기부에 접착하기 때문이다. 이 드레싱은 또한 감염, 통증, 수분 함량을 조절하며 조기 이동 및 폐기를 가능하게 하며 (early mobilization and discharge); 조직의 보존, 상피화 증진, 및 섬유아세포 활성 조절을 가능하게 한다. 본 발명의 드레싱은 차선적으로 괴사조직절제된 상처 기부에 그 상처부위를 광범위하게 세척하지 않고 처리될 수 있으며, 괴사조직절제된 상처 기부s prepared by 현재 사용되는 모든 수단들, 즉, 외과적, 화학적, 효소적 수단들에 의해 준비된 괴사조직절제된 상처 기부과 상용가능하다. 또한 이식된 피부 이식 표면과 상용가능하며, 사용하기 용이하고 가격면에서 효과적이며 용이하게 구입할 수 있고, 긴 사용수명을 가지며 합성 매트릭스를 사용한다.
제 1 양상에서, 본 발명은 마주보는 두 개의 외부 표면을 가지는, 합성 폴리머 발포 매트릭스로 된 평평한 건조 쉬트 형태의 상처 드레싱을 제공하는데, 여기서 제 1 외부 표면은 상처 기부에 대면하도록 구성되고 제 2 외부 표면은 외부 환경에 노출되며, 매트릭스는 개방 도관 폴리머 발포체 및 적어도 하나의 겔-형성 친수성 다당류를 포함하고, 여기서 다당류는 발포체 내부의 개방 도관들의 내부 표면 상에 건조 형태로 배치된다.
특수한 구체예에서, 다당류는 발포체의 마주보는 외부 표면들 중 적어도 하나 위에 건조 형태로 추가로 배치된다. 특수한 구체예에서, 다당류는 상처 기부를 대면하도록 구성된 발포체의 외부 표면 위에 건조 형태로 배치된다. 특수한 구체예에서, 다당류는 발포체의 마주보는 두 개의 외부 표면들 모두 위에 건조 형태로 배치된다.
본 명세서에서 사용되는 "발포체의 마주보는 외부 표면들"은 상처 기부에 대면하도록 구성된 발포체의 제 1 외부 표면, 및 환경에 노출되는 발포체의 마주보는 제 2 외부 표면을 의미한다.
현재의 바람직한 구체예에서, 개방 도관 폴리머 발포체는 개방 도관 폴리우레탄 발포체를 포함하며, 친수성 다당류는 히알루론산, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 유도체를 포함한다.
특수한 구체예에서, 폴리우레탄은 폴리에스테르 폴리우레탄, 폴리에테르 폴리우레탄 및 가교결합 폴리우레탄으로 구성된 그룹에서 선택된다. 또다른 구체예에서, 개방 도관 폴리머 발포체는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 물질을 포함한다: 폴리올레핀, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐플루오라이드, 폴리(비닐이미다졸), 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리스티렌 및 폴리에틸렌 옥사이드. 특수한 구체예에서, 개방 도관 폴리머 발포체는 실질적으로 비-생분해성이다.
특수한 구체예에서, 폴리머 발포체 내부에 있는 도관들의 직경은 300 ㎛ 이상이다. 특수한 구체예에서, 도관들의 직경은 약 300 ㎛ 내지 약 5000 ㎛이다. 특수한 구체예에서, 도관들의 직경은 약 300 ㎛ 내지 약 1000 ㎛이다. 특수한 구체예에서, 도관들의 직경은 약 500 ㎛이다. 특수한 구체예에서, 도관들의 직경은 약 1000 ㎛ 내지 약 4000 ㎛이다. 특수한 구체예에서, 도관들의 직경은 약 1000 ㎛ 내지 약 3000 ㎛이다. 특수한 구체예에서, 도관들의 직경은 5000 ㎛ 보다 크다. 상기 각각은 본 발명의 별도의 구체예로 가능하다.
특수한 구체예에서, 합성 폴리머 발포 매트릭스로 된 평평한 건조 쉬트의 두께는 약 2 내지 약 12 mm 범위이다. 특수한 구체예에서, 두께는 약 4 내지 약 8 mm이다. 본 명세서에서 사용되는 두께는 수화 이전에 측정된, 발포체의 마주보는 외부 표면들 사이의 매트릭스의 크기를 의미한다.
특수한 구체예에서, 폴리머 발포 매트릭스는 중량으로 50% 이상의 무게 백분율(w/w)의 흡수성을 가진다. 특수한 구체예에서, 폴리머 발포 매트릭스의 흡수성은 100% (w/w) 보다 크다.
특수한 구체예에서, 폴리머 발포체 내부에 있는 도관들의 75% 이상은 발포체의 마주보는 외부 표면들 사이에서 실질적으로 연속적이다. 특수한 구체예에서, 폴리머 발포체 내부에 있는 도관들의 실질적으로 100%가 발포체의 마주보는 외부 표면들 사이에서 실질적으로 연속적이다.
특수한 구체예에서, 폴리머 발포체는 1 cm2당 약 100 내지 약 1000개의 도관 개구들을 가진다. 특수한 구체예에서, 폴리머 발포 매트릭스는 1 cm2당 약 200 내지 약 500개의 도관 개구들을 가진다. 특수한 구체예에서, 폴리머 발포 매트릭스는 1 cm2당 약 300개의 도관 개구들을 가진다. 본 명세서에서 사용되는, 도관 개구들의 수는 발포체의 외부 표면 위에서의 단위 표면적 당 도관 개구들의 수 또는 이들의 평균을 의미한다.
특수한 구체예에서, 폴리머 발포체는 약 0.1 내지 약 0.4 g/cm3의 밀도를 가진다. 특수한 구체예에서, 폴리머 발포체는 약 0.1 내지 약 0.2 g/cm3의 밀도를 가진다. 특수한 구체예에서, 폴리머 발포체는 약 0.1 내지 약 0.15 g/cm3의 밀도를 가진다. 특수한 구체예에서, 폴리머 발포 매트릭스는 약 30 내지 약 90 리터/분의 공기 전달 속도를 가진다. 특수한 구체예에서, 공기 전달 속도는 약 60 리터/분이다. 본 명세서에서 사용되는 공기 전달 속도는 5 대기압의 작용하에서 100 ㎟의 표면적을 가지는 물질 100mm 두께를 가로지르는 공기 이동 속도를 의미한다.
특수한 구체예에서, 다당류는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된다: 히알루론산; 황산화 글리코스아미노글리칸; 키토산; 알긴산; 하이드록시에틸 셀룰로오스; 카르복시메틸 셀룰로오스; 셀룰로오스 유도체; 펙틴; 아라비아 검, 전분, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 조합물.
현재 바람직한 구체예에서, 다당류는 히알루론산 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 유도체이다. 특수한 구체예에서, 히알루론산은 가교결합 되어 있다. 특수한 구체예에서, 히알루론산은 가교결합되어 있지 않다.
특수한 구체예에서, 친수성 다당류는 폴리머 발포체 1 cm3 당 약 0.001 그램 내지 약 1.0 그램의 양으로 상처 드레싱에 존재한다. 특수한 구체예에서, 친수성 다당류는 폴리머 발포체 1 cm3 당 약 0.001 그램 내지 약 0.01 그램; 또는 폴리머 발포체 1 cm3 당 약 0.01 그램 내지 약 0.1 그램; 또는 폴리머 발포체 1 cm3 당 약 0.1 그램 내지 약 1.0 그램의 양으로 존재한다.
특수한 구체예에서, 개방 도관 폴리머 발포체는 개방 도관 폴리우레탄을 포함하고, 친수성 다당류는 히알루론산, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 유도체를 포함하며, 여기서 폴리우레탄 발포체 내부에 있는 도관들의 직경은 약 300 ㎛ 내지 약 5000 ㎛이다.
특수한 구체예에서, 상처 드레싱은 개방 도관 폴리우레탄 발포체, 및 히알루론산 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 유도체를 포함하는데, 여기서폴리우레탄 발포체 내부에 있는 도관들의 직경은 약 300 ㎛ 내지 약 1000 ㎛이고, 상기 히알루론산 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 유도체는 폴리우레탄 발포체 1 cm3 당 약 0.001 그램 내지 약 0.01 그램의 양으로 존재하며, 히알루론산은 폴리우레탄 발포체 내부에 있는 개방 도관들의 내부 표면 위에 건조 형태로 배치된다.
특수한 구체예에서, 히알루론산은 폴리우레탄 발포체의 하나의 외부 표면 위에 건조 형태로 추가로 배치된다. 특수한 구체예에서, 히알루론산은 상처 기부를 대면하도록 구성된 폴리우레탄 발포체의 외부 표면 위에 건조 형태로 추가로 배치된다. 특수한 구체예에서, 히알루론산은 폴리우레탄 발포체의 마주보는 두 개의 외부 표면들 모두 위에 건조 형태로 추가로 배치된다.
특수한 구체예에서, 히알루론산은 폴리우레탄 발포체 1 cm3 당 약 0.001 그램 내지 약 0.1 그램의 양으로 존재한다. 특수한 구체예에서, 히알루론산은 폴리우레탄 발포체 1 cm3 당 약 0.001 그램 내지 약 0.01 그램의 양으로 존재한다. 특수한 구체예에서, 히알루론산은 폴리우레탄 발포체 1 cm3 당 약 0.001; 0.002; 0.003; 0.004; 0.005; 0.006; 0.007; 0.008; 0.009, 또는 0.01 그램의 양으로 존재한다. 특수한 구체예에서, 히알루론산은 폴리우레탄 발포체 1 cm3 당 약 0.005 그램의 양으로 존재한다. 특수한 구체예에서, 폴리우레탄 발포체 내부에 있는 도관들의 직경은 약 500 ㎛이다. 특수한 구체예에서, 폴리우레탄 발포체는 표면적 1 cm2당 약 200 내지 약 500 개, 예를 들어, 1 cm2당 약 300개의 도관 개구들을 가진다.
특수한 구체예에서, 상처 드레싱은 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 제약학적 제제를 추가로 포함한다: 코르티코스테로이드, 성장 인자, 살균제, 항생제, 추가적인 다당류, 및 식물 추출물. 특수한 구체예에서, 식물 추출물은 씨 벅손 (sea buckthorn) (Hippophae rhamnoides)으로부터 유도된다. 특수한 구체예에서, 제약학적 제제는 제약학적으로 허용가능한 소수성 부형제(hydrophobic excipient)와 함께 제제화된다. 특수한 구체예에서, 소수성 부형제는 미립자 형태로 존재한다. 특수한 구체예에서, 부형제는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된다: 오일, 미셀(micelle) 및 왁스. 특수한 구체예에서, 제약학적 제제는 외부 환경에 노출되며 상처 기부를 직접 접촉하지 않는 발포 매트릭스의 외부 표면 위에 배치된다. 특수한 구체예에서, 제약학적 제제는 용액, 오일, 폼, 겔, 크림 및 연고로 구성된 그룹에서 선택된 형태로 존재한다.
특수한 구체예에서, 상처 드레싱은 포장재 내부에 멸균 형태로 제공된다. 특수한 구체예에서, 상처 드레싱은 포장재 내부에 단위 형식(unit format)으로 제공된다. 특수한 구체예에서, 단위 형식은 1회 단위 또는 다회 단위 형식이다. 특수한 구체예에서, 포장재는 진공 포장이다. 특수한 구체예에서, 상처 드레싱은 다중층 드레싱이 아니다. 특수한 구체예에서, 상처 드레싱은 실질적으로 접착재가 없다. 특수한 구체예에서, 상처 드레싱은 폴리우레탄 발포체 및 히알루론산을 포함하는 단일층 드레싱이다.
특수한 구체예에서, 다음 단계들을 포함하는, 본 발명의 상처 드레싱을 제조하는 방법이 제공된다: (i) 폴리머 발포체의 적어도 하나의 외부 표면을 커버하기 위하여 용액 또는 겔 형태의 친수성 다당류를 상기 외부 표면에 도포하는 단계; 및 (ii) (i) 단계에서 얻어진 발포체를 진공하에 건조시키는 단계. 특수한 구체예에서, 진공하에 건조시키는 단계는 진공 건조(vacuum desiccation) 또는 동결 건조(lyophilization)를 포함한다.
특수한 구체예에서, 상기 방법은 (iii) (i) 단계에서 도포된 친수성 다당류를 폴리머 발포체 내부에 있는 개방 도관들 안으로 주입(impregnating)하는 단계를 추가로 포함하는데, 여기서 (iii) 단계는 (ii) 단계 이전에 실시된다. 특수한 구체예에서 (iii)단계는 원심분리, 음압 처리, 양압 처리 및 진공 처리로 구성된 그룹에서 선택된 작업을 포함한다.
특수한 구체예에서, (i) 단계에서 폴리머 발포체의 외부 표면에 처리되는 친수성 다당류의 양은 상기 폴리머 발포체의 외부 표면 1 cm2당 약 0.1 내지 약 20.0 밀리그램 (mg)이다. 특수한 구체예에서, 처리되는 친수성 다당류의 양은 상기 폴리머 발포체의 외부 표면 1 cm2당 약 1.0 내지 약 10.0 mg이다.
특수한 구체예에서, 상기 방법은 다음 단계들을 포함한다: (i) 개방 도관 폴리우레탄 발포체의 외부 표면을 커버하기 위하여 적어도 하나의 상기 외부 표면에 용액 형태의 히알루론산 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 유도체를 도포하는 단계 (ii) (i) 단계에서 얻어진 발포체를 진공하에 건조시키는 단계. 특수한 구체예에서, 진공하에서의 건조 단계는 진공 건조(vacuum desiccation) 또는 동결 건조를 포함한다. 특수한 구체예에서, 상기 방법은 다음 단계를 추가로 포함한다: (iii)(i)단계에서 얻어진 발포체를 원심분리 및 진공 처리에서 선택된 작업을 거치게 하는 단계, 여기서 (iii)단계는 (ii) 단계 이전에 실시된다. 특수한 구체예에서, (i) 단계에서 폴리우레탄 발포체의 외부 표면에 도포되는 히알루론산의 양은 폴리머 발포체의 외부 표면 1 cm2당 약 1.0 내지 약 10.0 mg이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 상처입은 개체에서 괴사조직절제된 상처 기부의 치료를 촉진하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 괴사조직절제된 상처 기부 위에 상처 드레싱을 처리하여 이에 의해 상처입은 개체에서 괴사조직절제된 상처 기부의 치료를 촉진시키는 단계를 포함하고, 여기서 상처 드레싱은 개방 도관 폴리머 발포체 및 적어도 하나의 겔-형성 친수성 다당류를 포함하며, 친수성 다당류는 발포체의 노출된 표면들 위에 건조 형태로 배치된다.
특수한 구체예에서, 상처 드레싱은 개방 도관 폴리우레탄 발포체, 및 히알루론산 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 유도체를 포함하는데, 여기서 히알루론산은 폴리우레탄 발포체 내부에 있는 도관들의 내부 표면 위에 건조 형태로 배치되며, 폴리우레탄 발포체 내부에 있는 도관들의 직경은 약 300 ㎛ 내지 약 5000 ㎛이다. 특수한 구체예에서, 히알루론산은 폴리우레탄 발포체 1 cm3 당 약 0.001 그램 내지 약 0.01 그램의 양으로 존재한다.
특수한 구체예에서, 히알루론산은 폴리우레탄 발포체의 하나의 외부 표면 위에 건조 형태로 추가로 배치된다. 특수한 구체예에서, 히알루론산은 상처 기부에 대면하도록 구성된 폴리우레탄 발포체의 외부 표면 위에 건조 형태로 추가로 배치된다. 특수한 구체예에서, 히알루론산은 폴리우레탄 발포체의 마주보는 두 개의 외부 표면 모두 위에 건조 형태로 추가로 배치된다.
특수한 구체예에서, 히알루론산은 가교결합되어 있다. 특수한 구체예에서, 히알루론산은 가교결합되어 있지 않다. 상처 드레싱의 그 외 다른 구체예들은 전술한 부분에 기재되어 있다.
특수한 구체예에서, 상기 방법은 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부 위에서 실시된다. 특수한 구체예에서, 상기 방법은 효소 괴사조직절제 과정 이후에 실시된다. 특수한 구체예에서, 효소 괴사조직절제는 브로멜라인 유도체, 데브리다아제, 콜라게나아제, 파파인 유도체, 스트렙토키나아제, 서틸레인, 피브리놀리신, 데옥시리보뉴클레아제, 크릴 유도체, 트립신 및 이들의 조합물로 구성된 그룹에서 선택된 효소의 사용(application)을 포함한다. 특수한 구체예에서, 상기 방법은 외과적으로 괴사조직절제된 상처 기부 위에서 실시된다. 특수한 구체예에서, 상기 방법은 비-외과적으로 전통적으로 괴사조직절제된 상처 기부 위에서 실시된다. 특수한 구체예에서, 상기 방법은 만성 상처 및 급성 상처로 구성된 그룹에서 선택된 상처로부터 비롯된 상처 기부 위에서 실시된다. 특수한 구체예에서, 만성 상처는 정맥/동맥 기능부전 족부 궤양, 압박성 피부 궤양 및 당뇨병성 족부 궤양으로 구성된 그룹에서 선택된다. 특수한 구체예에서, 급성 상처는 화상, 절단 상처, 급성 외상, 피부 이식 공여부, 물린 상처, 동상 상처, 피부박리술, 및 외과 상처로 구성된 그룹에서 선택된다. 특수한 구체예에서, 화상은 3도 화상 또는 2도 화상이다.
특수한 구체예에서, 상처 드레싱을 처리하는 단계는 접착재 없이 실시된다.
특수한 구체예에서, 상처 드레싱은 적어도 1주의 기간 동안 상처 기부 위에서 유지된다. 특수한 구체예에서, 상처 드레싱은 최대 2주의 기간 동안 상처 기부 위에서 유지된다. 특수한 구체예에서, 상처 드레싱은 최대 4주의 기간 동안 상처 기부 위에서 유지된다. 특수한 구체예에서, 상처 드레싱은 상피화가 완료될 때까지 상처 기부 위에서 유지된다.
특수한 구체예에서, 상기 방법은 상처 기부를 대면하지 않는 발포 매트릭스의 외부 표면에 제약학적 제제를 도포하는 단계를 추가로 포함한다. 특수한 구체예에서, 제약학적 제제는 용액, 오일, 폼, 겔, 크림 및 연고로 구성된 그룹에서 선택된 형태로 존재한다. 특수한 구체예에서, 제약학적 제제는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된다: 추가적인 다당류, 코르티코스테로이드, 성장 인자, 살균제, 항생제, 및 식물 추출물. 특수한 구체예에서, 제약학적 제제는 코르티코스테로이드이다. 특수한 구체예에서, 식물 추출물은 씨 벅손 (Hippophae rhamnoides)에서 유래된다. 특수한 구체예에서, 제약학적 제제를 도포하는 단계는 염증, 새살형성(granulation) 및 상피화로 구성된 그룹에서 선택된 상처 치료 중 적어도 하나의 단계 동안 실시된다. 특수한 구체예에서, 상기 방법은 상처 치료 중 새살형성(granulation) 단계 동안 코르티코스테로이드를 도포하는 단계를 포함한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 상처입은 개체에서 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부를 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 상처 기부 위에 상처 드레싱을 처리하고, 이에 의해 상처입은 개체에서 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부를 치료하는 단계를 포함하고, 여기서 상처 드레싱은 개방 도관 폴리우레탄 발포체, 및 히알루론산 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 유도체를 포함하며, 히알루론산은 폴리우레탄 발포체 내부에 있는 도관들의 내부 표면 위에 건조 형태로 배치되며, 폴리우레탄 발포체 내부에 있는 도관들의 직경은 약 300 ㎛ 내지 약 5000 ㎛이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 상처입은 개체에서 괴사조직절제된 상처 기부의 치료를 촉진시키는 상처 드레싱의 제조를 위한, 개방 도관 폴리머 발포체 및 적어도 하나의 겔-형성 친수성 다당류의 용도를 제공하는데, 여기서 상처 드레싱은 폴리머 발포체 내부에 있는 도관들의 내부 표면 위에 건조 형태로 배치된 친수성 다당류를 포함하며, 상처 드레싱은 괴사조직절제된 상처 기부 위에 처리하기 위한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 상처입은 개체에서 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부를 치료하기 위한 상처 드레싱의 제조하는, 개방 도관 폴리우레탄 발포체, 및 히알루론산 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 유도체의 용도를 제공하는데, 여기서 상처 드레싱은 폴리우레탄 발포체 내부에 있는 도관들의 내부 표면 위에 건조 형태로 배치된 히알루론산을 포함하며, 폴리우레탄 발포체 내부에 있는 도관들의 직경은 약 300 ㎛ 내지 약 5000 ㎛이고, 상처 드레싱은 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부 위에 처리하기 위한 것이다.
본 발명의 그 외 다른 목적, 특징들, 이점들은 하기 설명 및 도면으로부터 명확해질 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 본 발명의 상처 드레싱의 한 구체예에 대한 횡단면으로 도시된 도식적 설명이다.
도 2는 혼합된 깊이의 상처 기부에 도 1의 상처 드레싱을 처리한 것에 대한, 횡단면으로 도시된 도식적 설명이다.
도 3은 도 2에 도시된 치료된 상처 기부의 상처 치료 과정에 대한 도식적 설명이다.
도 4는 성인 남성의 아래팔(forearm)에 입은 2도 열상 화상(scald burn)을 치료 및 회복하는 것을 상세히 기록한 일련의 사진들을 보여준다. 화상의 인접한 부위들은 히알루론산으로 내부 표면 위에 코팅된 폴리우레탄 발포체로 이루어진 본 발명의 상처 드레싱(ILM로 표시) 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 이온성 은 으로 이루어진 상처 드레싱(Aquacel® Ag; AqAg로 표시)으로 처리된다.
도 4a는 Debrase®로 신속한 효소 괴사조직절제 후 화상 상처를 보여준다.
도 4b는 ILM 또는 AqAg를 사용한 드레싱 후 3일째를 보여준다.
도 4c는 드레싱 후 5일째의 확대도를 보여준다.
도 4d는 드레싱 후 7일째를 보여주는데, ILM은 본래의 완전함을 유지하는 반면, AqAg는 찢겨짐 및 성장중인 조직을 보여준다.
도 4e는 드레싱 후 9일째에 코르티코스테로이드 용액을 도포하는 것을 보여준다.
도 4f는 드레싱 후 13일째를 보여주는데, ILM은 용이하게 벗겨지는 반면, AqAg는 상처 기부에 접착재를 남긴다.
도 5는 가해진 표준 깊이의 화상 상처의 치료 및 회복을 실험용 피글렛 시스템(piglet system)에서 상세히 기록한 일련의 사진들을 보여준다.
도 5a는 화상을 입은 직후 1일째의 상처를 보여준다.
도 5b는 화상을 입고 4 시간 후 Debrase®로 효소 괴사조직절제하고, 그 후 ILM을 형성하기 위하여 내부 표면 위에 히알루론산으로 코팅된 개방 도관 폴리우레탄 발포체로 드레싱한 1일째의 상처를 보여준다.
도 5c는 전형적인 3도 화상 (full thickness defects)의 변색, 및 접착재가 없는 드레싱 가장자리가 절삭된 후를 보여주는 4일째의 드레싱된 상처를 보여준다.
도 5d는 광역 스펙트럼의 정균제 용액 (Sulfamylon®)으로 ILM을 침적시킨 후, 7일째의 상처를 보여준다.
도 5e는 뚜렷하고 깨끗한 외관을 가지는 9일째 ILM을 보여준다.
도 5f는 자유로운 드레싱 가장자리를 제거한 후 치료 경과를 보여주는 12일째의 ILM을 보여준다.
도 5g는 12일째에 드레싱 위에 히알루론산 크림을 도포한 것을 보여준다.
도 5h는 회복된 상처 위의 드레싱을 제거하고, 회복중인 3도 화상 상처 위에 작은 접착재 조각을 남겨놓은, 15일째의 치료 경과를 보여준다.
도 5i는 17일째에, 상처의 회복된 부분의 드레싱을 벗겨내고, 아직 회복되지 않은 상처의 중심 부분은 평평한 깨끗한 층을 나타냄을 보여준다.
도 5j는 22일째 상처를 보여주는데, 상피화가 완료되었음을 보여준다.
도 1은 본 발명의 상처 드레싱의 한 구체예에 대한 횡단면으로 도시된 도식적 설명이다.
도 2는 혼합된 깊이의 상처 기부에 도 1의 상처 드레싱을 처리한 것에 대한, 횡단면으로 도시된 도식적 설명이다.
도 3은 도 2에 도시된 치료된 상처 기부의 상처 치료 과정에 대한 도식적 설명이다.
도 4는 성인 남성의 아래팔(forearm)에 입은 2도 열상 화상(scald burn)을 치료 및 회복하는 것을 상세히 기록한 일련의 사진들을 보여준다. 화상의 인접한 부위들은 히알루론산으로 내부 표면 위에 코팅된 폴리우레탄 발포체로 이루어진 본 발명의 상처 드레싱(ILM로 표시) 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 이온성 은 으로 이루어진 상처 드레싱(Aquacel® Ag; AqAg로 표시)으로 처리된다.
도 4a는 Debrase®로 신속한 효소 괴사조직절제 후 화상 상처를 보여준다.
도 4b는 ILM 또는 AqAg를 사용한 드레싱 후 3일째를 보여준다.
도 4c는 드레싱 후 5일째의 확대도를 보여준다.
도 4d는 드레싱 후 7일째를 보여주는데, ILM은 본래의 완전함을 유지하는 반면, AqAg는 찢겨짐 및 성장중인 조직을 보여준다.
도 4e는 드레싱 후 9일째에 코르티코스테로이드 용액을 도포하는 것을 보여준다.
도 4f는 드레싱 후 13일째를 보여주는데, ILM은 용이하게 벗겨지는 반면, AqAg는 상처 기부에 접착재를 남긴다.
도 5는 가해진 표준 깊이의 화상 상처의 치료 및 회복을 실험용 피글렛 시스템(piglet system)에서 상세히 기록한 일련의 사진들을 보여준다.
도 5a는 화상을 입은 직후 1일째의 상처를 보여준다.
도 5b는 화상을 입고 4 시간 후 Debrase®로 효소 괴사조직절제하고, 그 후 ILM을 형성하기 위하여 내부 표면 위에 히알루론산으로 코팅된 개방 도관 폴리우레탄 발포체로 드레싱한 1일째의 상처를 보여준다.
도 5c는 전형적인 3도 화상 (full thickness defects)의 변색, 및 접착재가 없는 드레싱 가장자리가 절삭된 후를 보여주는 4일째의 드레싱된 상처를 보여준다.
도 5d는 광역 스펙트럼의 정균제 용액 (Sulfamylon®)으로 ILM을 침적시킨 후, 7일째의 상처를 보여준다.
도 5e는 뚜렷하고 깨끗한 외관을 가지는 9일째 ILM을 보여준다.
도 5f는 자유로운 드레싱 가장자리를 제거한 후 치료 경과를 보여주는 12일째의 ILM을 보여준다.
도 5g는 12일째에 드레싱 위에 히알루론산 크림을 도포한 것을 보여준다.
도 5h는 회복된 상처 위의 드레싱을 제거하고, 회복중인 3도 화상 상처 위에 작은 접착재 조각을 남겨놓은, 15일째의 치료 경과를 보여준다.
도 5i는 17일째에, 상처의 회복된 부분의 드레싱을 벗겨내고, 아직 회복되지 않은 상처의 중심 부분은 평평한 깨끗한 층을 나타냄을 보여준다.
도 5j는 22일째 상처를 보여주는데, 상피화가 완료되었음을 보여준다.
발명의 상세한 설명
효소 처리 후 4시간 이내에 죽은 조직을 선택적으로 제거하고, 건강한 조직을 실질적으로 온전히 남겨두는, 상처 부위들의 신속하고 선택적인 효소 괴사조직절제는 부상하고 있는 상처 기부 제제에 관한 새로운 기술이다. 그러므로, 새로운 기술은 상처입지않은 조직 및 피부에 피해를 주지않으며 (외과적 괴사조직절제와 상반됨), 단시간 내에 이루어진다 (반복된 드레싱 및 국소 약제의 도포를 포함하는 "전통적인" 비-외과적 괴사조직절제와 상반됨). 신속한 효소 괴사조직절제에 의해 생성된 상처 기부는 전술한 선행 기술의 괴사조직절제 기술을 사용하여 생성된 상처 기부과 상이한 임상적 그림 및 거동을 나타내므로, 상처 회복을 촉진시키고 최적화시키는 특이적으로 상용가능한 드레싱을 필요로한다.
본 발명에 따른 상처 드레싱은 이상적으로 신속한 효소 괴사조직절제에 의해 치료된 상처 기부에 대해 사용하기에 적합하지만, 상처 회복에 도움이되는 계면층 미소환경을 생성하는 그 외 다른 상처 기부들에 대해서도 효과적으로 사용될 수도 있다.
유리하게도, 본 발명의 상처 드레싱은 "삼출성(weeping)"의 고름이나는 상처들의 건조(desiccation), 상피화 및 노출(raw) 표면의 보존에 도움이 되는 풍부한 수분층의 형성, 삼출물의 제거, 및 회복중인 표면에 약제를 전달하기 위한 수단들 (예컨대, 항균제, 성장 인자, 코르티코스테로이드 및 미량 원소들)을 비롯한 다양한 성능을 제공한다. 또한, 본 발명은 그 외 다른 치료 양식들, 예를 들어, 미국 공개 특허출원 제 2007/0185426호에 기재된 바와 같이, 산소 또는 오존과 같은 기체 또는 음압과 조합하여 사용될 수 있다.
정의
본 명세서에서 사용되는 용어 "상처 기부"은 상처 부위 최전방의 가시적인 조직층을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "계면층"은 피부 괴사 상처의 신속하고 선택적인 효소 괴사조직절제 후 남아있는 노출 조직 표면을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "계면층 미소환경" 또는 "ILM"은 본 발명에 따른 상처 드레싱에 의해 커버된 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부 부위를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "매트릭스"는 발포체 내부에 있는 도관들의 내부 표면 위에 건조 형태로 배치되는 다당류를 가진 개방 도관 폴리머 발포체를 의미한다.
용어 "도관(conduit)", "채널(channel)", 및 "셀(cell)"는 한 구획을 다른 구획과 상호연결시켜 구조적 네트워크를 형성하는, 발포체 내부에 있는 구획을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "개방 도관 폴리머 발포체" 및 "개방 셀 폴리머 발포체" 는 호환적으로 도관들 중 다수가 발포체의 임의의 두 개의 외부 표면들 사이에서 실질적으로 연속적이며 이러한 외부 표면들에서 개구들을 가지는 내부 구조를 가진, 임의의 삼차원 형상의 폴리머 발포체 물질, 예를 들어 폴리우레탄 발포체를 의미한다. 예를 들면, 정육면체 형상의 발포 슬라브인 개방 도관들은 정육면체의 두 개의 마주보는 또는 두 개의 인접한 면들 위에 개구들을 가진다. 그러므로, 예를 들면, 본 발명의 상처 드레싱에서, 도관들은 상처 기부를 대면하지 않거나 직접적으로 접촉하지 않는 발포체의 외부 표면 위에 그리고 상처 기부를 대면하거나 직접적으로 접촉하는 발포체의 마주보는 외부 표면 위에 개구들을 가질 수 있다. 대조적으로, "폐쇄 도관" 또는 "폐쇄 셀" 발포체는 발포체의 외측 표면에 실질적으로 개구들이 없는, 발포체 안쪽 내부에 있는 도관들 또는 셀들로 특징지어진다.
발포체의 "개방(open-ness)" 정도는 발포체의 임의의 두 개 외측 표면들 사이에서 실질적으로 연속적이며 개구들을 가지는 도관들의 백분율로서 표현될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "외부 표면"은 계면에 외부 환경 또는 상처 부위를 제공할 수 있는, 발포 매트릭스의 임의의 외측 표면을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "마주보는 외부 표면들"은 상처 기부를 대면하도록 구성된 발포체의 제 1 외부 표면, 및 환경에 노출되는 발포체의 마주보는 제 2 외부 표면을 의미한다..
본 명세서에서 사용되는 용어 "개통률(patency)"는 폴리머 발포체에서의 도관들의 막히지 않음(non-obstructedness)의 상태 및/또는 정도를 의미한다. 고도의 개통률은 발포체의 임의의 두 개의 외측 표면 간에, 예를 들면, 상처 기부를 접촉하지 않는 발포체의 외측 표면 및 상처 기부를 직접 접촉하는 발포체의 마주보는 외측 표면 간에 기체 및 액체의 소통을 가능하게 하기 위하여 바람직하다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 특수한 구체예에 따르면, 상처 드레싱은 개방 도관 폴리머 발포체로부터 형성되며, 상처 기부를 직접 접촉하는 제 1 외측 표면, 및 상처 기부과 직접 접촉하지 않는 마주보는 제 2 외측 표면을 포함한다.
본 발명의 상처 드레싱과 관련하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "상처 기부를 직접 접촉하는 표면"은 상처 기부를 대면하는 제 1 외측 표면을 의미하며, 일반적으로 상처 기부과 직접 물리적으로 접촉되어 있다. 마주보는 제 2 외측 표면은 상처 기부를 직접 접촉하지 않으며, 그 보다는 폴리머 발포체의 매트릭스를 형성하는 도관들을 통해 간접적으로 접촉되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "도관들의 내부 표면들"은 폴리머 발포체 내부에 있는 도관들의 벽을 의미한다.
친수성 다당류와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "건조 형태로 배치되는"은 다당류가 도관 벽들 위에 처리되거나, 도포되거나, 침전되거나, 코팅되거나 분산된결과 도관 벽들 위에 건조 형태로 존재함을 의미한다. 상기 처리, 도포, 침전, 코팅 또는 분산을 위해 사용되는 공정은 예를 들어, 다당류의 용액, 겔 또는 분말 형태를 비롯하여, 임의의 형태의 다당류를 사용할 수 있으며, 건조 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상처 드레싱과 관련하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "층"은 하나 또는 그 이상의 물질들을 함유하는 임의의 삼차원 형상의 연속 쉬트, 필름 또는 슬래브를 의미한다.
상처 드레싱과 관련하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "다중층"은 한 층이 다른 층 위에 배열되며, 계면 또는 구별된 층들 간의 접합(junction)을 제외하고는 층들간의 통합이 실질적으로 없는, 복수의 층들을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "건조" 및 이들의 변형 용어들은 탈수된 또는 무수상태인, 즉, 실질적으로 액체가 없는 물리적 상태를 의미한다. 본 발명의 건조 형태의 다당류는 바람직하게는 10% 미만의 잔여 수분, 및 더욱 바람직하게는 5% 미만의 잔여 수분을 가진다.
용어 "동결건조 (lyophilize)"는 신속한 동결 및 얼어있는 상태에서의 탈수에 의해 건조 형태로 조성 물질을 제조하는 것을 의미한다 (때때로 승화로 언급됨). 이 과정은 감소된 대기압의 진공하에서 일어나서 완전한 압력에서 필요로하는 것보다 낮은 온도에서 건조를 일으킬 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "폴리우레탄 발포체"는 이소시아네이트 또는 폴리이소시아네이트를, 일반적으로 발포제를 사용하는 이소시아네이트-반응성 수소 함유 화합물과 반응시켜 얻어지는 생성물을 의미한다. 폴리우레탄 발포체는 반응성 발포제로서 물을 사용하여 얻어진 생성물 (이소시아네이트기와 물을 반응시켜 유레아 결합 및 이산화탄소를 산출하고 폴리유레아-우레탄 발포체를 생성하는 것을 포함함) 및 이소시아네이트-반응성 화합물로서 디올, 폴리올, 아미노알콜 및/또는 폴리아민을 사용하여 얻어진 생성물들을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "히알루론산"은 염, 혼합염, 유리산 및 이들의 혼합물, 뿐만 아니라 가교결합도를 변화시킨 가교결합 형태, 그 외 화합물들과 화학적으로 결합된 형태, 및 이들의 조합을 포함한, 임의의 형태의 히알루론산을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "비-생분해성"은 생흡수성이 아닌 및/또는 분해하지 않는 및/또는 수분 내지 약 1년의 시간에 걸쳐 생리학적 환경과 상호작용시 구성성분들로 분해되지 않으면서도, 본래 물질의 구조적 완전성을 유지하는 물질을 의미한다. 폴리머와 관련하여, 용어 "비-생분해성"은 폴리머 사슬이 끊어지지 않음을, 그리고 분자량이 일정하게 지속함을 의미한다.
발명의
구체예들
본 발명의 상처 드레싱은 발포체 내부에 다당류-코팅된 도관들을 가지는 폴리머 발포체의 매트릭스를 포함한다. 상처 표면에 사용되기에 앞서, 도관 벽들은 매트릭스 내부에 점유되지 않은 또는 부분적으로 점유되지 않은 구획들 또는 채널들을 결정한다. 사용하는 동안, 다당류는 상처 삼출물을 흡수하여 수화되게 되고, 그리하여 겔 및 겔 팽창물을 형성한다. 팽창된 다당류는 거의 완전하게 및/또는 부분적으로 사전에 점유되지 않은 구획들 또는 채널들을 점유하지만, 발포체의 마주보는 두 개의 외부 표면들, 즉, 상처 기부를 직접 접촉하지 않으며 외부 환경에 노출되는 외부 표면 및 상처 기부에 직접 접촉하는 마주보는 외부 표면 사이에 기체 및 액체가 소통하기에 충분한 개통률을 남긴다. 본 명세서에서 전술한 마주보는 외부 표면들은 또한, 상처 표면에 대한 이 표면들의 위치와 관계하여 각각 발포체의 "외측 대면" 및 "내측 대면" 표면들로서도 언급된다.
도 1은 본 발명의 상처 드레싱 (10)의 횡단면도를 도시한다. 폴리머 발포체의 내부 표면 (22) (또는 벽들)은 도관들(24)을 결정한다. 건조 형태의 친수성 다당류(20)는 발포체의 내부 표면 및 마주보는 외부 표면 위에 배치되어 매트릭스를 형성한다. 점유되지 않은 공간들은 도관들 내부에 남아있다. 도관 개구들 (30)은 발포체의 외부 표면들에 존재한다. 도 2는 혼합 깊이의 상처 기부 (100) 위에 놓인 본 발명의 상처 드레싱(10)에 관한 횡단면도를 도시한다. 상처 기부는 보존된 상피 (122)를 가지는 온전한 피부 (102); 1차 상피 손상을 가진 영역(104); 진행중인 2차 피부 손상을 가지는 영역 (106); 및 3차의 3도 화상 상처부(108)을 포함한다. 영역들 (104) 및 (106)은 일부 보존된 피부 부속기관들 (120) 및 진피 (124)를 포함하지만, 영역 (108)은 노출된 피하 구조들, 특히 피부 부속기관들 하부의 상피 잔여물들과 함께 지방 조직 (110)을 가진다. 상처 기부로부터의 액체 흡수로 인하여, 상처 드레싱의 대부분의 부위들 내부에 있는 친수성 다당류는 팽창된 형태(26)로 존재한다. 점유되지 않은 공간들(24)이 팽창된 다당류 (26)를 함유하는 도관들 내부에 남아있으나 협소하다. 상처 드레싱 내부의 소수의 부위들에서, 친수성 다당류는 건조 형태로 남게 된다(20).
도 3은 도 2에 도시된 드레싱된 상처에서의 상처 회복 과정의 과정을 도시한다. 상처 기부 (100)에서, 상피 가장자리 및 피부 부속기관들 (120)로부터 비롯된 상피화 전면(front) (128)은 보존된 진피 (124) 위에서 촉진된다. 새살형성(granulation) 조직 (126)은 비-상피화 표면 위에 형성된다. 상처 드레싱 매트릭스의 외측 표면에 도포된 제약학적 제제 (28) 는 히알루론산-점유된 도관들 (26)을 통해 스며든다.
특히 바람직한 구체예에서, 상처 드레싱은 도 1에 도시된 구조를 가지며 실험 실시예1에서 기재되는 바와 같이 폴리우레탄 발포체 및 히알루론산을 포함하는 단일층 드레싱이다. 또한, 상처 드레싱은 바람직하게는 상처 커버 및 드레싱에 사용하기 위한 접착재, 예를 들어, 에폭시 화합물 및 그 외 다른 해당 분야에 공지된 그 외 다른 접착재가 실질적으로 없다.
폴리머 발포체
본 발명은 상처 기부에 계면층 미소환경을 생성하기 위한 상처 드레싱을 제공하는데, 이 상처 드레싱은 개방 도관 폴리머 발포체 및 적어도 하나의 다당류를 포함한다.
특히 바람직한 개방 도관 폴리머 발포체는 개방 도관 폴리우레탄을 포함한다. 특수한 구체예에서, 폴리머는 본질적으로 개방 도관 폴리우레탄으로 구성된다. 폴리우레탄은 폴리에스테르 폴리우레탄 또는 폴리에테르 폴리우레탄일 수 있으며, 및/또는 가교결합된 폴리우레탄 일 수도 있다.
일반적으로 촉매, 계면활성제 및 발포제의 존재하에 폴리이소시아네이트와 폴리올의 반응에 의해 제조된 폴리우레탄 발포체들은 해당 분야에 잘 공지되어 있으며, 예를 들어, K. Ashida, CRC Press의 Polyurethane and Related Foams : Chemistry and Technology (2006)에 개시되어 있다.
요약하자면, 폴리이소시아네이트, 즉, 둘 또는 그 이상의 이소시아네이트 작용기를 가지는 구조식 R-(N=C=O)n = 2의 분자, 및 폴리올, 즉, 둘 또는 그 이상의 하이드록실 작용기를 가지는 구조식 R'-(OH)n = 2의 분자는 구조식 -RNHCOOR'-함유 우레탄 결합의 폴리머 반응 생성물을 형성한다.
적합한 폴리이소시아네이트들은 방향족, 예를 들어, 디페닐메탄 디이소시아네이트 (MDI) 또는 톨루엔 디이소시아네이트 (TDI); 또는 지방족, 예를 들어, 헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI) 또는 이소포론 디이소시아네이트 (IPDI)일 수 있다. 또한 둘, 셋, 및 넷 또는 그 이상의 이소시아네이트기를 가지는 분자들의 혼합물(blend)인 폴리머 이소시아네이트, 예를 들어, 폴리머 디페닐메탄 디이소시아네이트도 적합하다. 이소시아네이트는 폴리올과 부분적으로 반응하여 프리폴리머(prepolymer)를 형성함으로써 추가 개질될 수 있다.
폴리올은 디올, 트리올, 또는 그 보다 더 높은 관능성일 수 있으며, 일반적으로 하이드록실 또는 아민 함유 개시제에 대한 프로필렌 옥사이드 (PO), 에틸렌 옥사이드 (EO)의 염기-촉매 부가에 의해, 또는 에틸렌 글리콜 또는 디프로필렌 글리콜 (DPG)과 같은 글리콜과 아디프산과 같은 이가 산(di-acid)의 폴리에스테르화에 의해 형성될 수 있다. PO 또는 EO를 사용하여 연장된 폴리올은 폴리에테르 폴리올이다. 적어도 2.0의 관능성을 가지는 폴리에테르 폴리올은 가요성 폴리우레탄 발포체를 제조하기에 적합한 것으로 공지되어 있다. 용어 "폴리에테르 폴리올"은 직쇄 및 측쇄 폴리에테르 (에테르 결합을 가짐)를 포함하며 적어도 두 개의 하이드록시기를 함유한다. 폴리에스테르 폴리올은 폴리에스테르화에 의해 형성된 폴리올이다. 폴리우레탄 폴리머의 물리적 성질에 영향을 주기 위한 개시제, 연장제, 및 폴리올의 분자량의 선택은 평균적 지식의 해당 분야 종사자의 통상의 능력 범위에 속한다.
중합 반응은 해당 분야에 공지된 바와 같이, 3차 아민, 예를 들어, 디메틸사이클로헥실아민에 의해, 또는 유기금속 화합물, 예를 들어, 디부틸틴 디라우레이트 또는 비스무트 옥타노에이트에 의해 촉매될 수 있다.
폴리우레탄 발포체를 제조하기 위하여, 이소시아네이트와의 반응시 이산화탄소 기체를 생성하기 위해 물과 같은 발포제가 사용되는데, 이산화탄소 기체는 혼합 공정동안 생성된 셀을 채우고 팽창시켜, 발포체를 생성한다.
거품생성(frothing)으로서 공지된 기술에서, 실온 미만의 끓는점을 가지는 발포제가 사용되어, 반응물들 간의 임의의 실질적 반응 이전에도 또는 임의의 열이 방출되기 이전에도 발포화가 일어나게 된다.
계면활성제는 종종 수득된 발포 폴리우레탄의 양 및 품질을 조절하기 위하여, 예를 들어 개방 셀 함량을 최대화하기 위하여 사용된다.
일반적으로 저분자량의 하이드록시 및 아민 말단 화합물인, 사슬 연장제 및 가교제는 해당 분야에 공지된 바와 같이, 폴리우레탄 발포체들의 폴리머 형상에 영향을 주기 위해 사용될 수 있다.
폴리우레탄 발포체의 제조 방법들은 예를 들어, 미국 특허 제 3,194,773; 3,383,351; 3,454,505; 3,978,266; 3,975,567; 3,993,576; 4,385,133; 4,670,477; 4,950,694, 및 4,863,976호에 개시되어 있다.
본 발명에서 사용하기 위하여, 폴리우레탄 발포체는 상업적으로 이용가능한 폴리우레탄 프리폴리머, 예를 들어, 상표명 Hypol® (Dow사)로 판매되는 폴리우레탄 프리폴리머를 사용하여 제조된 것일 수 있다. 대안적으로, 상업적 공급자로부터 제조된 폴리우레탄 발포체를 구입할 수 있다.
그 외 다른 대안적 폴리머 발포체 물질이 상처 드레싱에 사용될 수 있는데, 예를 들면, 셀룰로오스 유도체, 폴리올레핀, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐플루오라이드, 폴리(비닐이미다졸),폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리스티렌, 및 폴리에틸렌 옥사이드가 있다. 이들 물질로 된 임의의 적합한 혼합물 또는 코폴리머가 또한 사용될 수 있다. 일반적으로 폴리머 발포 매트릭스는 합성 또는 반-합성 물질인 것이 바람직하다. 본 발명에 바람직한 폴리머 발포체는 실질적으로 비-생분해성이다.
본 발명에 따르면, 폴리머 발포체는 적어도 300 ㎛의 도관 직경을 가진다. 특수한 구체예에서, 도관 직경은 약 300 ㎛ 내지 약 5000 ㎛이다. 특수한 구체예에서, 도관 직경은 약 300 ㎛ 내지 약 1000 ㎛, 또는 약 1000 ㎛ 내지 약 3000 ㎛, 또는 약 1000 ㎛ 내지 약 4000 ㎛이다. 특수한 구체예에서, 도관들의 직경은 5000 ㎛ 보다 크다. 특수한 구체예에서, 도관들의 직경은 약 500 ㎛이다. 각각은 본 발명의 별도의 구체예로서 가능하다.
상처 드레싱에서, 유효 도관 직경은 도관들의 내부 표면 위에 있는 건조 형태의 다당류의 침전으로 인하여 감소될 수 있음을 이해하여야 한다. 그러나, 여전히 다당류-코팅된 내부 표면을 사용하기에 앞서, 매트릭스 내부에 있는 점유되지 않은 또는 부분적으로 점유되지 않은 구획들 또는 도관들이 결정된다. 도 2 및 도 3에 도시된 바와 같이 다당류는 사용하는 동안 상처 삼출물을 흡수하여 수화되고 팽창하여, 먼저 점유되지 않은 구획들 또는 도관들을 완전히 및/또는 부분적으로 점유한다.
임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 내부에 함유된 친수성 다당류와 조합된 폴리머 발포 매트릭스 내부의 대형 도관들은 독특하고 상조적인 효과를 제공하여, 본 발명의 상처 드레싱을 선행 기술의 제품들에 비해 상당히 유리하게 만드는 것으로 생각된다. 대형 도관은 상처 표면으로부터 흡수된 액체와 드레싱의 외부 표면 위에 처리된 약제 간의 경로 및 계면으로서 기능하는, 상당량의 친수성 다당류를 수용할 수 있다. 대형 도관은 액체, 뿐만 아니라 크림 및 연고와 같은 점성 물질, 그리고 심지어 보충을 필요로하는 다당류의 통과를 가능하게 한다. 상처 표면으로부터 흡수된 액체는 상처 기부에 드레싱이 부착하는 것을 돕는다. 다당류의 수화는 외부 표면으로부터의 선택적인 추가 흡수 드레싱 (즉, 면 거즈)에 의한 증발 또는 흡착, 도관들을 통한 이동 및 상처에서 비롯된 또는 외부 표면에 공급된 유체들에 의해 균형이 이루어진다. 더욱이, 수화된 드레싱-상처 계면은 최상위 표면으로서 기능하는데, 이 표면 아래에서는 도 3에 도시된 바와 같이 상처 회복 과정에서 상피화 단계 동안 상피 전면이 발달한다. 이러한 수화된 드레싱-상처 계면은 또한 새살형성(granulation) 조직의 바람직하지않은 형성을 제어하기 위한 조절 표면으로서 기능한다.
대조적으로, 밀봉 드레싱은 친수성 다당류가 없는 대형 도관 (예컨대, ≥200 ㎛)의 개방-셀 폴리머 발포체에 의하여 제공된 것조차도, 많은 결함들을 나타낸다. 이러한 비활성의 매트릭스는 삼출물로 포화되고 채워질 수 있으나, 상처 기부로부터의 액체 및 삼출물을 전적으로 능동적으로 끌어당길 수는 없다. 괴어있는 삼출물은 신속하게 응고하여 드레싱 표면 아래에 급속한 미생물 증식 및 감염의 환경을 제공한다. 더욱이, 이러한 드레싱은 상처에 부착하지 않을 것이며, 또한 드레싱을 통한 외부 표면으로부터의 물질 통과도 가능하게 하지 않을 것이다. 또다른 결함은 회복 조직들이 매트릭스 내부로 성장하고, 상피 셀이 도관들의 벽 위에 부착하고 번식하여, 상처 위에 드레싱이 고착될 수 있다는 것이다. 도관들이 너무 넓어져서 셀이 고체 셀형 컬럼을 형성할 수 없게 되기 시작할 때, 도관들은 일반적으로 평평한 상피화 또는 새살형성층을 형성하기 위한 개방 조직 배지(open tissue culture)로서 기능할 것이다.
유사하게, 친수성 다당류가 없는 소형 도관 (예컨대 ≤200 ㎛)의 개방-셀 폴리머 발포체는 상처에 부착하지 않을 것이며 상처로부터 나온 액체 또는 외부 표면으로부터 드레싱을 통해 상처로 가는 물질들의 통과를 용이하게 할 수 없을 것이다.
일반적으로, 합성 폴리머 발포 매트릭스는 약 2 내지 약 12 mm 두께를 가지는 쉬트 형태이다. 특수한 구체예에서, 개방 도관 폴리머 발포체는 약 4 내지 약 8 mm의 두께를 가진다. 본 명세서에서 사용되는, 두께는 수화 이전에 측정한, 발포 매트릭스의 마주보는 외측 표면 사이의 크기를 의미한다. 즉, 상처 기부를 직접 접촉하지 않게되는 외측 표면과 상처 기부를 직접 접촉하게 되는 외측 표면 사이의 발포체의 폭이다.
특수한 구체예에서, 개방 도관 폴리머 발포체는 중량 기준(w/w)으로 적어도 50%의 흡수도를 가진다. 특수한 구체예에서, 개방 도관 폴리머 발포체의 흡수도는 100% (w/w) 보다 크다. 특수한 구체예에서, 발포체의 마주보는 외측 표면에서 폴리머 발포체 내부의 도관들의 적어도 75%는 개방되어 있으며, 즉, 연속적이며 개구들을 가진다. 특수한 구체예에서, 폴리머 발포체 내부의 실질적으로 100%의 도관들은 개방되어 있다. 특수한 구체예에서, 폴리머 발포체는 1 cm2 당 약 200 내지 약 500개의 도관 개구들을 가진다. 특수한 구체예에서, 폴리머 발포체는 1 cm2 당 약 300개의 도관 개구들을 가진다. 본 명세서에서 사용되는 1 cm2 당 도관들의 수는 발포체의 임의의 외측 표면 위에서의 단위 표면적 당 도관 개구들의 수 또는 이들의 평균을 의미한다.
특수한 구체예에서, 폴리머 발포체는 약 0.1 내지 약 0.4 g/cm3, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 0.2 g/cm3, 또는 약 0.1 내지 약 0.15 g/cm3의 밀도를 가진다.
특수한 구체예에서, 폴리머 발포체는 약 30 내지 약 90 리터/분의 공기 전달 속도를 가진다. 특수한 구체예에서, 공기 전달 속도는 약 60 리터/분이다. 본 명세서에서 사용되는, 공기 전달 속도는 5기 대기압의 적용하에서 100 mm2의 표면적을 가지는 100 mm 두께의 물질을 가로지르는 공기 이동 속도를 의미한다.
다당류
선택된 다당류는 상처 기부로부터 스며나오는 액체 및 삼출물을 흡수할 수 있을 정도로 충분히 친수성이어야 한다. 적합한 다당류에는 다음이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다: 히알루론산, 황산화 글리코스아미노글리칸, 키토산, 알긴산, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 펙틴, 아라비아 검, 전분, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 조합물.
현재 바람직한 구체예에서, 다당류는 히알루론산 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 유도체이다. 히알루론산은 가교결합되어 있거나 가교결합되어 있지 않을 수 있다. 히알루론산 (히알루로네이트 또는 히알루로난으로도 언급됨)은 b1-4 및 b1-3 결합에 의해 결합되어 있는 N-아세틸-D-글루코사민 및 D-글루쿠론산의 이당체-반복 단위로 이루어진 직쇄 다당류이다. 히알루론산은 모든 연결 조직들의 세포외 매트릭스 어디에나 존재하는 성분인데, 예를 들어, 탯줄, 유리 체액, 윤활액, 루스터 콤(루스터 콤) 및 피부에 존재한다. 히알루론산은 또한 A 및 C군 용혈성 연쇄상구균 (hemolytic streptococci)에서 세포외 분비물로서 생성된다. 히알루론산은 수천에서 1000만 달톤에 이르는 범위의 천연 분자량 범위를 가진다. 생체적합성 및 면역중성(immunoneutrality)과 함께 히알루론산의 독특한 점탄성은 상처 회복 및 염증의 제어를 비롯한 다양한 임상 응용분야에서 사용되게 하였다.
본 발명의 상처 드레싱에서 사용되는 히알루론산은, 히알루론산이 본 명세서에 개시된 상처 드레싱에서 치료적으로 효과를 가지기에 충분한 순도 및 점성도를 가지는 한, 해당 분야에 공지된 기술을 사용하여 임의의 공지된 공급원으로부터 얻어진 것일 수도 있다. 더욱이, 히알루론산은 예를 들어 가교결합에 의해 화학적으로 개질될 수 있으며 추가로 약물, 추가적인 폴리머 및 그 외 다른 관능성 화합물들을 포함한 그 외 다른 성분들과 결합되거나 연합될 수도 있다.
히알루론산은 다음으로부터 유도될 수 있다: 예를 들면, 미국 특허 제 4,141,973 및 미국 특허 제 4,303,676호에 기재된 바와 같은 루스터 콤; 예를 들어, 미국 특허 제 4,517,295; 미국 특허 제 4,780,414; 미국 특허 제 4,784,990, 및 미국 특허 제 4,946,780호에 기재된 바와 같은 연쇄상구균 박테리아 배지; 또는 예를 들어, 미국 특허 제 5,015,577호에 기재된 바와 같은 재조합 DNA 기술. Additional methods of obtaining 고 순도의 히알루론산 및 그 염 형태를 얻는 추가적인 방법들, 분리 기술들 및 순도를 시험하는 분석 방법들이 예를 들여, 미국 특허 제 3,396,081; 4,736,024, 및 4,808,576호에 개시되어 있다. 히알루론산은 예를 들어, 미국 특허 제 6,610,666호에 개시된 바와 같이,매우 높은 분자량, 즉, 900-2500만 달톤일 수 있다.
본래의 히알루론산의 화학적 개질 및/또는 가교결합에 의해 얻어진 다양한 히알루론산 유도체들이 본 발명에서 사용될 수 있다. 히알루론산의 화학적 개질에 관한 주된 표적은 하이드록시기 및 카르복시기이다. 하이드록시기들을 통한 개질은 미국 특허 제 4,582,865 및 4,713,448호에 개시된 바와 같이 주로 이관능성 가교제, 예컨대, 디비닐 설폰 및 디글리시딜 에테르와의 반응에 의해 가교결합된 히알루론산의 제조에 유용하다.
카르복시 작용기들의 개질은 부속 작용기들의 유입에 유용하며, 가교결합된 생성물을 얻기 위해 또는 다양한 화학물질들, 예컨대, 약물 및 생화학 반응물들의 공유 결합을 위한 부위들로서 사용될 수 있다. 이러한 개질들은 일반적으로 하이드라지드 또는 아민을 사용하여 제조된다. 수성 매질에서 하이드라지드 또는 아민에 의한 친핵성 공격을 향한 히알루론산의 카르복시 작용기들의 활성화는 주로 수용성 카르보디이미드, 특히 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카르보디이미드(EDC)를 사용함에 의해 이루어진다. 이러한 활성화를 실시하는 방법은 예를 들어, 미국 특허 제 5,616,568; 5,874,417, 및 6,630,457호에 기재되어 있다. 예를 들어, 국제 특허 출원 제 WO 00/01733호에 개시된 바와 같이 히알루론산의 아미드 유도체들 또한 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 겔은 예를 들면, 미국 특허 제 5,128,326호에 개시된 바와 같이, 가교결합된 히알루론산 및 친수성 폴리머, 예를 들어, 다당류, 단백질 또는 당단백질(glycoprotein)에 기초한 약물 전달 겔을 포함할 수 있다.
상처 드레싱의 도관들의 내부 표면 위에 배치되는 건조 히알루론산은 일반적으로 소듐 하이알루로네이트와 같은 염 형태이다. 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 마그네슘, 알루미늄, 암모늄 및 치환된 암모늄 이온과 함께 형성된 염들을 비롯한, 그 외 다른 히알루론산 염 또한 고려된다.
사용되는 히알루론산 또는 히알루로네이트 염이 액체와 접촉시 겔-형 점성도가 되고 높은 액체 보류 능력을 가지기에 충분한 분자량 및 점도인 한, 사용되는 히알루론산 또는 히알루로네이트 염의 분자량에 대한 특정한 상한 또는 하한은 전혀 존재하지 않음을 이해하여야 한다.
사용되는 히알루론산 또는 히알루로네이트 염이 미생물 성장을 촉진시키지 않을 정도로 충분히 순수하고 비-분해성 물질 및 입자들, 오일, 왁스 및 고체들을 함유할 수 있는 한, 히알루론산 또는 히알루로네이트 염의 순도에 대한 어떠한 특정한 상한 또는 하한도 전혀 존재하지 않음을 이해하여야 한다.
상처 드레싱의 제조 방법
본 발명의 상처 드레싱에서, 다당류는 발포체 내부에 있는 도관들의 내부 표면 위에 그리고 선택적으로 발포체의 적어도 하나의 외부 표면 위에 건조 형태로 배치된다.
상처 드레싱을 제조하기 위하여, 다음 단계들을 포함하는 방법에 의하여 발포체의 도관들의 내부 표면 위에 다당류를 건조 형태로 배치한다: (i) 용액 또는 겔 형태의 다당류를 발포체의 적어도 하나의 외측 표면에 도포하여 상기 외측 표면을 커버하는 단계; 및 (ii) (i)단계에서 얻은 발포체를 진공하에 건조시키는 단계. 건조 단계는 진공 건조 또는 동결 건조를 포함할 수 있다.
상기 방법은 다음의 추가 단계를 추가로 포함할 수 있다: (iii) (i)단계에서 처리된 친수성 다당류를 폴리머 발포체 내부에 있는 개방 도관 내부로 주입하는(impregnating) 단계, 여기서 (iii)단계는 (ii) 단계 이전에 실시된다. 단계 (iii)을 실시하기 위하여 다당류에 도관들을 통한 다당류의 유입을 촉진시키는 힘을 가한다. 단계 (iii)은 원심분리, 음압 처리, 양압 처리 및 진공 처리로 구성된 그룹에서 선택된 작업을 포함할 수 있다. 단계 (iii)은 (ii)의 건조 단계 이전에 실시된다. 두 개의 단계들 (ii) 및 (iii)을 위해 진공의 처리가 사용될 수 있다. 예를 들어, 짧고 비교적 강한 진공의 발사는 도관 구석구석 도처에 다당류를 주입하기 위하여 단계 (iii)에서 처음 처리될 수 있다. 그 후, 도관 벽들 위에 있는 다당류를 건조시키기 위하여 더욱 길고 더 부드러운 시기의 진공이, 단계 (ii)에서 사용될 수 있다.
특수한 구체예에서, 단계 (i)에서 폴리머 발포체의 외부 표면에 처리되는 친수성 다당류의 양은 상기 폴리머 발포체의 외부 표면 1 cm2 당 약 0.1 내지 약 20.0 밀리그램 (mg)이다. 특수한 구체예에서, 처리되는 친수성 다당류의 양은 상기 폴리머 발포체의 외부 표면 1 cm2 당 약 1.0 내지 약 10.0 mg이다.
제조된 발포 매트릭스에서, 다당류는 발포체 내부에 있는 도관들의 내부 표면 위에, 그리고 발포체의 마주보는 외부 표면들 중 적어도 하나 위에 건조 형태로 배치된다. 특수한 구체예에서, 다당류는 발포체 내부에 있는 도관들의 내부 표면 위에, 그리고 상처 기부를 직접 접촉하는 발포체의 외측 표면 위에 건조 형태로 배치된다. 또다른 특수한 구체예에서, 다당류는 발포체 내부에 있는 도관들의 내부 표면 위에, 그리고 발포체의 마주보는 두 개의 외측 표면 모두 위에 건조 형태로 배치된다.
특수한 구체예에서, 친수성 다당류는 폴리머 발포체 1 cm3 당 약 0.001 그램 내지 약 1.0 그램의 양으로 존재한다. 특수한 구체예들에서, 친수성 다당류는 폴리머 발포체 1 cm3 당 약 0.001 그램 내지 약 0.01 그램; 또는 폴리머 발포체 1 cm3 당 약 0.01 그램 내지 약 0.1 그램; 또는 폴리머 발포체 1 cm3 당 약 0.1 그램 내지 약 1.0 그램의 양으로 존재한다.
폴리우레탄 발포체 및 히알루론산을 포함하는 발포 매트릭스를 제조하기 위하여, 상기 방법은 다음 단계들을 포함할 수 있다: (i) 상기 외부 표면을 커버하기 위하여 용액 형태의 히알루론산 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 유도체를 개방 도관 폴리우레탄 발포체의 적어도 하나의 외부 표면에 처리하는 단계; 및 (ii) 단계 (i)에서 얻은 발포체를 진공하에 건조시키는 단계.
상기 설명한 바와 같이, 추가 단계 (iii)는 건조 단계 (ii) 이전에 도관 도처에 히알루론산을 주입하기 위하여 사용될 수 있다. 특정 구체예들에서, 단계 (iii)은 진공 처리를 포함한다. 단계 (iii) 및 (ii)을 실시하기 위하여 상이한 진공 압력이 사용되는 구체예는 실험 실시예 1에 기재되어 있다.
특수한 구체예에서, 단계(i)에서 폴리우레탄 발포체의 외부 표면에 처리되는 히알루론산의 양은 상기 폴리우레탄 발포체의 외부 표면 1 cm2 당 약 1.0 내지 약 10.0 mg이다.
단계 (ii)에서 히알루론산의 건조는 바람직하게는 느린 방식으로 실시된다. 이 과정은 히알루론산을 도관들을 막히게 할 수 있는 클럼프(clump)를 형성하지 않고 균일한 침전물로서 도관위에 건조 및 수축시키도록, 도관 내부에 있는 히알루론산 전체로부터 물을 서서히 증발시키는 것을 목적으로 한다. 히알루론산의 농도, 도관들의 크기, 및 발포체의 두께에 따라 건조 공정의 기간을 변화시킴에 의해서와 같이, 실험 실시예 1에 기재된 진공 건조 공정을 변형하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 더욱 큰 도관들을 가지는 발포체는 더욱 작은 도관들을 가지는 발포체보다 더 높은 진공 및/또는 더 긴 건조 시간을 필요로 할 수 있다. 건조 공정이 더욱 느려야 할 수도 있다. 유사하게, 더욱 두꺼운 발포체는 더욱 얇은 발포체에 비하여 연장된 건조 조건을 필요로 할 수 있다.
현재 바람직한 구체예에서, 상처 드레싱은 도관들의 직경이 약 300 ㎛ 내지 약 5000 ㎛인 개방 도관 폴리우레탄 발포체를 포함하며, 폴리우레탄 발포체 내부에 있는 도관들의 내부 표면 위에 그리고 폴리우레탄 발포체의 마주보는 외측 표면 중 하나 위에 건조 형태로 배치되는 히알루론산을 추가로 가진다. 히알루론산은 발포체 내부에 있는 도관들의 내부 표면 위에, 그리고 상처 기부를 직접 접촉하는 발포체의 외측 표면 위에 건조 형태로 배치되는 것이 특히 바람직하다. 특수한 구체예에서, 히알루론산은 발포체 내부에 있는 도관들의 내부 표면 위에, 그리고 발포체의 마주보는 두 개의 외측 표면 모두 위에 건조 형태로 배치된다.
특수한 구체예에서, 폴리우레탄 발포체 및 히알루론산을 포함하는 상처 드레싱은 단일층 드레싱이다.
히알루론산은 폴리우레탄 발포체 1 cm3 당 약 0.001 그램 내지 약 0.01 그램의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 히알루론산은 폴리우레탄 발포체 1 cm3 당 약 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009 또는 0.1 그램의 양으로 존재한다. 특수한 구체예에서, 히알루론산은 폴리우레탄 발포체 1 cm3 당 약 0.5 그램의 양으로 존재한다. 특수한 구체예에서, 폴리우레탄 발포체의 도관들은 약 500 ㎛의 직경을 가진다. 특수한 구체예에서, 발포체의 외측 표면적 1 cm2 당 약 200 내지 약 500개의 도관 개구들이 존재한다.
상처 드레싱은 바람직하게는 포장재 내부에 멸균 형태로, 편리하게 1회 단위(single unit) 또는 다회 단위(multi-unit) 형식으로 제공된다. 특히 사용하기 이전에 다당류를 건조 형태로 유지시키기 위하여 상처 드레싱은 또한 진공 포장으로 제공될 수 있다. 특수한 구체예에서, 상처 드레싱은 실질적으로 접착재가 없다.
제약학적 성분
상처 드레싱은 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 제약학적 성분 또는 제제를 추가로 포함할 수 있다: 코르티코스테로이드, 성장 인자, 살균제, 항생제, 및 식물 추출물. 식물 추출물들 중 하나의 비-제한적 예는 씨 벅손 (Hippophae rhamnoides)으로부터 얻은 식물 추출물이다. 특수한 구체예에서, 제약학적 성분은 상처 기부를 직접 접촉하지 않는 발포체의 외측 표면 위에 배치되나, 매트릭스의 독특한 특성으로 인해 이러한 제약학적 성분은 매트릭스를 통해 상처 표면 위에 침투할 수 있다. 특수한 구체예에서, 제약학적 성분은 용액, 오일, 폼, 겔, 크림 및 연고로 구성된 그룹에서 선택된 형태로 존재한다.
코르티코스테로이드에는 베타메타손 디프로피오네이트, 디플로라손 디아세테이트, 할로베타졸 프로피오네이트, 암시노나이드, 데속시메타손, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루시놀론 아세토나이드, 디플로라손 디아세테이트, 할시노나이드, 플루시노나이드, 및 이들의 조합물이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
성장 인자에는 섬유아세포 성장 인자 (FGF), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-β), 형질전환 성장 인자-알파 (TGF-α), 베타-트롬보글로불린, 인슐린양 성장 인자 (IGFs), 종양 괴사 인자 (TNFs), 인터루킨 (예컨대, IL-1, IL-2 등), 집략 자극 인자 (예컨대, G-CSF; GM-CSF, 에리쓰로포이에틴), 신경 성장 인자 (NGF), 및 인터페론 (예컨대, IFN-알파, IFN-베타, IFN-감마)가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 성장 인자는 본래의 것이거나 합성된 것일 수 있으며 (즉, 화학적으로 또는 재조합으로 제조됨), 사람의 것이거나 그 외 다른 포유동물 유형일 수 있다. 본래의 분자와 실질적으로 동일한 유형의 활성을 나타낸다면, 저분자량 영역들을 포함하는, 상기 인자들의 합성 유사체들이 사용될 수 있다. 이러한 유사체들은 종래의 유전 공학 기술들, 예를 들어, 합성 유전자의 발현을 통해 또는 부위-특이적 돌연변이에 의해 변형된 유전자의 발현에 의해 제조될 수 있다. 성장 인자는 그 본래 형태로 (예컨대 PDGF의 경우 혈소판), 또는 정제되지 않은 또는 부분적으로 정제된 제제로서 상처 드레싱 내부로 혼입될 수 있다. 대안적으로, 상기 인자들은 실질적으로 오염 물질이 없는 실질적으로 순수한 형태로 혼입될 수 있다.
살균제에는 클로르헥시딘 글루코네이트, 벤잘코늄 클로라이드, 요오드, 유레아 퍼하이드레이트, 트리클로산, 은-함유 화합물 (예컨대 콜로이드 은, 질산은), 마펜나이드 아세테이트, 소듐 하이포클로라이트 및 살리실산이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
항생제에는 설파제, 페니실린, 세팔로스포린, 테트라사이클린, 에리쓰로마이신, 아미노글리코사이드, 폴리펩티드 항생제, 플루오로퀴놀론, 클로람페니콜, 클린다마이신, 리팜핀, 스펙티노마이신, 반코마이신, 바시트라신, 사이클로스포린, 다프손, 에탐부톨, 에티온아미드, 이소니아지드, 니트로퓨란토인, 파이라진아미드, 및 트리메토프림이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
식물 추출물에는 달맞이꽃 종자유, 대두 오일, 티트리 오일, 코코넛 오일, 호호바 오일, 카모마일, 씨 벅손 또는 알로에 베라로부터 얻은 추출물, 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
포함되는 경우, 추가 다당류는 도관들 내부에 그리고 도관들의 표면 위에 건조 형태로 배치되는 친수성 다당류와 동일하거나 상이한 것일 수 있다. 추가 다당류는 히알루론산, 황산화 글리코스아미노글리칸, 키토산, 알긴산, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 펙틴, 아라비아 검, 전분, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 조합물로부터 제한없이 선택될 수 있다. 추가 다당류는 발포체 표면들 위에 건조 형태로 배치되는 것과 동일한 화학적 실체를 가질 수 있으나, 상이한 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 히알루론산은 도관들의 내부 표면 위에 건조 형태로 배치되는 다당류일 수 있다. 회복 과정 동안 필요에 따라, 겔 또는 크림 형태의 히알루론산, 또는 미립자 형태 (예컨대 유질의 미셀, 왁스)의 소수성 물질과 조합된 히알루론산이 상처 드레싱의 외부 표면에 처리될 수 있다.
또한 상처 드레싱에 추가 성분들, 예를 들어, ILM에서 수분을 유지시키는데 도움을 주기 위한 휴멕턴트(humectants)가 존재할 수 있다. 적합한 휴멕턴트에는 글리세롤, 솔비톨, 연질 파라핀, 유레아 크림, 라놀린, 소듐 파이롤리돈 카르복실레이트, 감마 리놀렌산, 및 이들의 혼합물이 포함된다.
또한, 상기 다당류 및 제약학적 성분은 소수성 부형제와 같은 제약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제제화될 수 있다. 특수한 구체예에서, 소수성 부형제는 미립자 형태이다. 특수한 구체예에서, 부형제는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된다: 오일, 미셀 및 왁스. 이러한 부형제들은 유리하게는 증발을 지연시키고 오일계 활성 약제들을 유입시키기 위하여 건조 형태의 다당류와 함께 포함될 수 있다. 생물학적 또는 표면 활성을 가진 고체 입자들이 다당류 내부로 혼합될 수 있는데, 이러한 고체 입잗르은 다당류가 용해될 때 상처와 접촉하게 되면 그 활성을 발휘한다.
괴사조직절제된 상처 기부
의
치료 방법
본 발명은 상처입은 개체에서 괴사조직절제된 상처 기부를 치료하기 위한 ILM에 기초한 방법을 추가로 제공하는데, 이 방법은 상처 기부 위에 상처 드레싱을 처리하는 단계를 포함하고, 이때 상처 드레싱은 개방 도관 폴리머 발포체 및 적어도 하나의 겔-형성 친수성 다당류를 포함하며, 친수성 다당류는 개방 도관 발포체 내부에 있는 도관들의 내부 표면 위에 건조 형태로 배치된다. 발포체의 매트릭스를 형성하는 도관들은 적어도 300 ㎛의 직경을 가지는 것이 특히 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "괴사조직절제된 상처 기부를 치료하는 것"은 상처 기부의 회복 및 재-상피화를 촉진하는 것을 포함한다. .
친수성 다당류는 또한 발포체의 외측 표면 중 하나 또는 두 개 모두 위에, 즉, 상처 기부를 직접 접촉하는 표면 및 상처 기부를 접촉하지 않는 표면 위에 침전될 수 있다.
현재 바람직한 상처 드레싱은 개방 도관 폴리우레탄 발포체 및 히알루론산을 포함하며, 여기서 폴리우레탄 발포체 내부에 있는 도관들의 직경은 약 300 ㎛ 내지 약 5000 ㎛이고, 히알루론산은 폴리우레탄 발포체의 도관들의 내부 표면 위에 건조 형태로 배치된다. 상처 드레싱의 추가적인 구체예들은 앞서 기재한 바와 같다. 상기 방법은 외과적, 효소적, 화학적 및 자가분해적 괴사조직절제 기술 및 이들의 조합을 포함한 임의의 수단들에 의해 괴사조직절제되어 있는 상처 기부에서 실시될 수 있다. 외과적 괴사조직절제는 임상적으로 진단된 죽은 조직들을 절제하는 것에 관련되며, 외과의사가 통상적으로 출혈 방식에 기초하여 상처 기부이 깨끗한 것으로 판단하는 시점에 마무리된다.
효소 괴사조직절제는 괴사 조직을 제거하기 위하여 단백질가수분해성 및 선택적으로 그 외 다른 외인성 효소들을 상처 표면에 처리하는 것에 관련된다. 효소 괴사조직절제는 비교적 느린 과정일 수 있으며, 수 주(week)의 기간에 걸쳐 그 외 다른 국소 제제, 함침(soakings) 및 반복된 드레싱과 조합하여 실시될 수 있다. 대안적으로, 신속한 효소 괴사조직절제는 다중-효소 제품을 사용하여, 예를 들어 WO 98/053850 및 WO 2006/0006167에 개시된 바와 같은, 그리고 상표명 Debrase®으로 판매되는 제품으로 제공되는, 예컨대, 파인애플 나무의 줄기로부터 추출된 제품을 사용하여 이루어질 수 있다. 효소 괴사조직절제 과정은 일반적으로 브로멜라인 유도체, 데브리다아제, 콜라게나아제, 파파인 유도체, 스트렙토키나아제, 서틸레인, 피브리놀리신, 데옥시리보뉴클레아제, 크릴 유도체, 트립신 또는 이들의 조합물과 같은 효소를 이용한다.
자가분해적(autolytic) 괴사조직절제는 선택적 액화, 괴사 조직의 분리 및 삭임(digestion) 및 대식세포 및 내인성 단백질분해 활성으로 인해 상처에서 발생하는 건강한 조직으로부터 딱지가 생성되는 자연적인 과정을 증진시키는 것에 의존한다. 이는 밀봉, 반-밀봉 또는 수분 상호작용성 드레싱을 사용함으로써 이루어진다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 상처 기부의 원인은 만성 상처 또는 급성 상처일 수 있다. 만성 상처에는 정맥성 하지 궤양, 압박성 피부 궤양, 및 당뇨병성 족부 궤양이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 급성 상처에는 화상, 외상성 상처, 절단 상처, 피부 이식 공여부, 물린 상처, 동상 상처, 피부박리술, 및 외과 상처가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 화상들에는3도 화상 및 2도 화상이 포함된다.
특수한 구체예에서, 상처 드레싱을 처리하는 단계는 접착재 없이 실시된다. 상처 드레싱이 상처 기부에 부착된 채 남게 되므로 종래의 접착재는 일반적으로 필요하지 않음을 주목하여야 한다.
본 발명에 따르면, 상처 드레싱은 적어도 1주의 기간 동안 상처 기부 위에 유지된다. 특정 구체예들에서, 상처 드레싱은 최대 2주의 기간 동안, 또는 최대 4주의 기간 동안 상처 기부 위에 유지된다. 한 구체예에서, 상처 드레싱은 상피화가 완료될 때까지 상처 기부 위에 유지된다. 상기 방법은 용액, 오일, 폼, 겔, 크림 및 연고로 구성된 그룹에서 선택된 형태의 제약학적 성분을, 상처 기부를 직접 접촉하지 않는 상처 드레싱의 외부 표면에 처리하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 제약학적 성분은 코르티코스테로이드, 성장 인자, 살균제, 항생제, 은-함유 화합물, 추가적인 다당류 및 식물 추출물에서 선택될 수 있으며, 이에 대한 구체예들은 앞서 기재한 바와 같다. 제약학적 성분을 처리하는 단계는 선택된 상처 회복 단계, 예를 들어, 염증, 새살형성(granulation) 또는 상피화 시기 동안 실시될 수 있다. 회복과정 중 새살형성(granulation) 단계에서 코르티코스테로이드를 처리하는 것이 특히 유익할 수 있다.
상처 회복은 진피 및 상피 조직을 재생시키는 신체의 자연스러운 과정이다. 이 과정은 제 시간에 맞춰 중복되는 일련의 복잡한 생물학적 사건들을 포함하지만, 인위적으로 다양한 단계들로 분류될 수 있다. 염증기에서, 박테리아 및 잔해들은 식균되고 제거되며, 증식기에 관련 세포들의 이동 및 분할을 유발하는 인자들이 방출된다. 새살형성(granulation) 조직 형성기에, 콜라겐 및 파이브로넥틴의 제조시 새롭고 임시적인 세포외 매트릭스가 형성된다. 과도한 새살형성(granulation) 시기에 심한 상처로 형질변환이 일어날 수 있다. 상피화 시기에서, 상피 세포는 상처 기부를 가로질러 이동하여 상처를 커버하고 상피를 형성한다. 상피 세포는 상처 주변의 상피 가장자리에서 그리고 보존된 진피에 있는 보존된 상피 부속기 (모낭, 한선 및 피지선)에서 생긴다. 상피화 과정은 충분한 상피 세포 병소, 적절한 진피층 및 적절한 수분 및 지표가 되는 표면에 따라 달라진다.
본 발명은 또한 상처 기부 위에 상처 드레싱을 처리하는 단계를 포함하는, 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부를 치료하는 방법을 추가로 제공하는데, 여기서 상처 드레싱은 개방 도관 폴리우레탄 발포체 및 히알루론산, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 유도체를 포함하고, 폴리우레탄 발포체 내부에 있는 도관들의 직경은 약 300 ㎛ 내지 약 5000 ㎛이며, 히알루론산은 폴리우레탄 발포체의 도관들 내부 표면 위에 건조 형태로 배치된다.
본 발명은 상처입은 개체에서 괴사조직절제된 상처 기부의 치료용 상처 드레싱을 제조하기 위한, 개방 도관 폴리머 발포체 및 적어도 하나의 친수성 다당류의 용도를 추가로 제공하는데, 여기서 상처 드레싱은 개방 도관 폴리머 발포체의 도관들의 내부 표면 위에 건조 형태로 배치되는 친수성 다당류를 포함하고, 상처 드레싱은 괴사조직절제된 상처 기부 위에 사용하기 위한 것이다.
본 발명은 상처입은 개체에서 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부의 치료용 상처 드레싱을 제조하기 위한, 개방 도관 폴리우레탄 발포체 및 히알루론산의 용도를 추가로 제공하는데, 여기서 폴리우레탄 발포체 내부에 있는 도관들의 직경은 약 300 ㎛ 내지 약 5000 ㎛이고, 히알루론산은 폴리우레탄 발포체의 도관들의 내부 표면 위에 건조 형태로 배치되며, 상처 드레싱은 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부 위에 사용하기 위한 것이다.
실시예
다음의 일반화된 실시예는 다양한 심각도의 상처들을 치료함에 있어서 본 발명에 따라 히알루론산으로 내부 표면 위에 코팅된 대형 셀 개방 도관 폴리우레탄 발포체를 포함하는 상처 드레싱의 다양한 용도를 설명한다.
일반 실시예 1. 깨끗하고 생존가능한 진피 상처 기부의 치료.
상처 표면에서 배출된 혈청은 도관 벽을 따라 흐르고, 도관 내부의 히알루론산에 의해 흡수되며, 상처 표면에서의 유체 양(수분)에 따라 (도 2에 도시된 바와 같이) 완전히 또는 부분적으로 히알루론산을 수화시킨다. 수분을 흡수한 히알루론산은 회복중인 상처의 건조를 방지하여, 드레싱 표면에 의해 안내되는 상처의 상피화를 증진시킨다. 배출된 유체에서의 히알루론산과 섬유소의 복합물은 드레싱을 상처에 부착시키고, 임의의 감염 병소의 전파를 저해하는 "인공적이고 강화된 딱지"를 형성한다. 도 3에 도시된 바와 같이 상피화가 진행됨에 따라 (통상적으로 진피 잔여물에 대해), 각질화된 상피층은 상처로부터 상처 드레싱을 분리시킨다. 분리된 상처 드레싱 부위를 가위로 잘라낼 수 있다. 부착된 상처 드레싱은 그 자리에 남아, 외래환자 상태에서 조기 상처 관리를 가능하게 한다. 이러한 "인공적인 딱지"가 존재하는 한, 드레싱은 그 본래의 색상 및 외형을 유지한다. 만약 회복되지 않은 상처가 히알루론산의 수화 잠재력 이상에서도 지속되는 경우 (통상적으로 3도 화상의 경우), 배출된 유체의 변화로 인하여 그 부위에 습하고 더욱 어두운 변색이 나타난다. 이것은 치료 변화를 위한 진단상의 표시자로서 사용될 수 있다. 새살형성(granulation) 조직이 형성되지 않게 하기 위하여, 코르티코스테로이드 용액 또는 크림을 상처 드레싱 표면에 도포할 수 있으며, 이는 상처 표면에까지 스며든다 (도 3에 도시된 바와 같음). 드레싱이 건조되고 그 부위가 작은 경우, 상처 드레싱은 회복 (상피화)이 완료될 때까지 그 자리에서 유지될 수 있다. 만약 드레싱이 계속하여 외형을 변화시키는 경우, 변색된 부위를 절제하여, 상처의 직접적인 관리 (즉, 이식)를 가능하게 할 수 있다. 오래 유지되는 드레싱 (> 1주)에서, 드레싱의 외부 표면 위에 수용액 상태로 히알루론산을 도포함으로써 상처드레싱에 히알루론산을 첨가할 수 있다.
일반 실시예 2. 부분적으로 붙어있는 딱지 또는 가벼운 오염이 있는 상처 기부의 치료.
일반 실시예 1에서 기재한 바와 같이, 상처 표면에서 배출된 혈청이 도관 벽을 따라 흐르고, 히알루론산에 의해 흡수되며, 상처 표면에서의 유체 양 (수분)에 따라 (도 2에 도시된 바와 같이) 히알루론산을 완전히 또는 부분적으로 수화시킨다. 수분을 흡수한 히알루론산은 회복중인 상처의 건조를 방지하고, 드레싱 표면에 의해 안내되는 상피화를 증진시킨다. 통상의 염증 반응과 함께 수분 환경은 남은 딱지의 짓무름 ("자가분해") 및 오염된 병소의 삭음(resolution)을 촉진시킨다. 배출된 유체에서 섬유소와 함께 히알루론산에 의하여 흡수된 자가분해 산물들은 상처에 드레싱을 부착시키며, 임의의 감염 병소의 전파를 방지하는 "인공적이고 강화된 딱지"를 형성한다. 일반 실시예 1에서와 같이, 상피화는 도 3에 도시된 바와 같이 진행하며 (통상적으로 진피 잔여물에 대해), 각질화된 상피층은 상처로부터 상처 드레싱을 분리시킨다. 분리된 상처 드레싱 부위들을 가위로 잘라낼 수 있다. 부착된 상처 드레싱은 외래환자 상태로 조기의 상처 관리를 가능하게 한다. 이러한 인공적인 딱지가 존재하는 한, 드레싱은 그 본래의 색상 및 외형을 유지한다. 회복되지 않은 상처가 히알루론산의 수화 잠재력 이상에서 지속되는 경우 (통상적으로 3도 화상의 경우), 배출된 유체의 변화로 인하여 습하고 더 어두운 변색이 그 부위에 나타난다. 이는 치료 변화를 위한 진단상의 표시자로서 사용될 수 있다. 새살형성(granulation) 조직을 형성하지 않게 하기 위하여, 코르티코스테로이드 용액 또는 크림을 상처 드레싱의 표면에 도포할 수 있으며, 이것은 상처 표면에까지 스며든다. 드레싱이 건조되고 그 부위가 작은 경우, 상처 드레싱은 회복 (상피화)이 완료될 때까지 그 자리에 유지될 수 있다. 드레싱이 계속하여 외형을 변화시키는 경우, 변색된 부위를 잘라내어, 상처의 직접적인 관리 (즉, 이식)을 가능하게 할 수 있다. 앞서 언급한 바와 같이, 오래 유지되는 드레싱(>1주)에서, 외부 표면에 히알루론산을 도포하여 상처 드레싱에 히알루론산을 첨가할 수 있다.
일반 실시예 3. 지속적이고 심하게 오염된 딱지를 가지는 상처 기부의 치료.
일반 실시예 1과 2에서 기재한 바와 같이, 상처 표면에서 배출된 혈청과 고름이 도관 벽을 따라 흐르고, 이는 히알루론산에 의해 흡수되며, 상처 표면의 유체 양(수분)에 따라 (도 2에 도시된 바와 같이) 히알루론산은 완전히 또는 부분적으로 수화된다. 고름의 성질이 변화하여 상처 드레싱을 얼룩지게 하고, 이는 정확한 미생물 배지, 진단 및 치료를 가능하게 한다. 수분을 흡수한 히알루론산은 회복중인 상처의 건조를 방지하여, 드레싱 표면에 의해 안내되는 상처의 상피화를 증진시킨다. 통상의 또는 증가된 염증 반응과 함께 수분 환경은 남아있는 딱지의 짓무름 ("자가분해") 및 오염된 병소의 통상적인 삭음을 촉진시킨다. 배출된 유체에서의 섬유소와 함께 히알루론산에 의해 흡수된 자가분해 산물들은 상처에 드레싱을 부착시켜, 감염의 전파를 통상적으로 저해하는 "인공적이고 강화된 딱지"를 형성한다. 전술한 실시예에서와 같이, 상피화가 진행되고 (통상적으로 진피 잔여물에 대해), 각질화된 상피층은 상처로부터 상처 드레싱을 분리시킨다. 분리된 상처 드레싱 부위는 가위로 잘라낼 수 있다. 부착된 상처 드레싱은 외래환자 상태에서 조기 상처 관리를 가능하게 한다. 이러한 인공적인 딱지가 존재하는 한, 드레싱은 건조된 화농성 배출물에 의해 색상이 얼룩질 수는 있지만 건조상태를 유지한다. 만약 회복되지 않은 상처 또는 감염이 히알루론산의 수화 잠재력 이상에서도 지속되는 경우 (통상적으로 3도 화상 또는 오염된 딱지의 경우), 배출된 유체로 인하여 그 부위에서 습하고 더 어두운 변색 또는 얼룩짐 (오염 세균에 따라)이 나타난다. 이것은 치료 변화를 위한 진단상의 표시자로서 사용될 수 있다. 감염부위를 제거하기 위하여 살균제 또는 항생제 용액 또는 크림을 상처 드레싱 표면 위에 도포할 수 있으며, 이는 상처 표면에까지 스며든다. 감염이 가라앉고 드레싱이 건조되는 경우, 상처 드레싱은 회복 (상피화)이 완료될 때까지 그 자리에 유지될 수 있다. 만약 드레싱이 계속하여 화농성인 상태이고 수분있는 상태로 유지되며 외형을 변화시키면, 항균제 용액(예컨대 마페나이드 아세테이트 5%)을 드레싱 위에 도포할 수 있다. 일부 경우에 외부 표면에 진공이 처리될 수 있다. 감염이 지속되는 드문 경우에, 변색된 부위는 잘라내어, 상처의 직접적인 관리 (즉, 국소적 약물치료, 배액법, 절제 또는 깎아냄)를 가능하게 할 수 있다. 오래 유자되는 드레싱 (> 1주)에서, 외부 표면 위에 히알루론산을 도포함으로써 상처 드레싱에 히알루론산을 첨가할 수 있다.
조직의 내부 성장을 저해하면서도 우수한 접착성, 통상적인 중단없이도 드레싱을 통해 활성 약제를 변화시킴으로써 상처를 진단하고 상처 관리를 조절하는 가능성은 유일하며 유익하다.
실험 실시예 1. 히알루론산을 함유하는 폴리우레탄 발포체의 제조
개방 도관 폴리우레탄 발포체를 소듐 히알루로네이트 용액으로 처리하여, 발포체 1 cm3 당 약 0.005 그램의 건조 소듐 히알루로네이트를 가지는 폴리우레탄 발포체 드레싱을 제공한다.평평한 쉬트 (0.4 x 20 x 20 cm)의 폴리우레탄 발포체(표면적 1 cm2 당 300개의 도관들, 도관 직경 약 500㎛; 이스라엘, Ashkelon Polymers Industries Ltd.사로부터 구입)는 그 상부 표면이 40 ml의 소듐 히알루로네이트 용액 2.1% (이스라엘, Bio-Technology General Ltd.사로부터 구입)가 도포되어 커버된다. 커버된 쉬트를 20 x 20 cm의 투과성 스크린-월(screen-wall)의 진공 박스 위에 놓고, 낮은 진공 (-20 mmHg)을 5분간 처리하였다. 발포체의 표면에서 용액이 더 이상 가시적이지 않으면, 쉬트를 진공 건조 박스 안에 넣고 26℃에서 일정한 진공 (- 550 mmHg)하에 48시간 동안 두었다. 처리된 발포체 쉬트를 사용시까지 건조 환경에서 보관하였다.
실험 실시예 2. 깊은 2도 화상의 치료.
오른쪽 아래팔 (팔꿈치에서 손바닥까지)을 따라 지속적인 깊은 2도 열탕 화상을 입은 성인 남성 환자를 Debrase®을 이용한 신속한 효소 괴사조직절제 후 상처 드레싱하는 외래환자 피부과 임상 셋팅으로 치료하였다. 효소적으로 괴사조직절제된 상처에 인접한 부위들을, 실험 실시예 1에서와 같이 준비하여 노출된 표면 위를 건조 히알루론산으로 코팅시킨 개방 셀 폴리우레탄 발포체 (ILM) (4mm 두께; 셀 직경 약 500㎛; 300 셀/cm2), 또는 상업적으로 구입가능한 제품 Aquacel® Ag (AqAg)으로 드레싱하였다. 도 4는 대략 2주에 걸친 회복 과정을 상세히 기록한다. 도 4a는 Debrase®으로 신속히 효소 괴사조직절제된 후의 화상 상처를 보여준다. 도 4b는 두 개의 상이한 부위에서 ILM 드레싱 및 AqAg 드레싱을 사용하여 드레싱한 후 3일째의 화상 상처를 보여준다. ILM 드레싱 부위는 배출된 유체들이 거즈 드레싱에 의해 흡수됨으로 인해 그 점도 및 색상을 보존하고 있는 상처 드레싱을 가진 매우 깨끗한 외관을 나타내는 반면, AqAg 부위는 상대적으로 상처 삼출물에 의해 얼룩지고 흡수되어 있다. 도 4c는 드레싱 후 5일째의 화상 상처에 대한 확대도를 보여준다. 사진의 위쪽 부분은 깨끗한 ILM 가장자리를 보여주는 반면, 가죽같이 건조된 AqAg가 오른쪽에 나타나있다. 중앙에는 AqAg가 움직여서 회복층 표면이 찢어진 출혈층이 나타난다. 도 4d는 드레싱 후 7일째의 화상 상처를 보여준다. ILM 드레싱은 그 온전함을 유지한 반면, AqAg 드레싱은 우발적 찢어짐 및 조직 내부 성장이 진행되었다. 도 4e는 상피화의 진행을 보여주는 드레싱 후 9일째의 화상 상처를 보여준다. 회복된 상처 부위 위의 ILM 드레싱을 잘라서 제거하였으며, 새살형성(granulation) 조직 및 상피화를 조절하기 위하여 코르티코스테로이드 용액을 도포하였다. 대조적으로, AqAg 부위는 회복층까지 약제가 전달되어 통과하지 않은 얼룩이 있는 건조한 표면을 보여준다. 도 4f는 ILM 드레싱 부위에서완전한 회복을 보여주는, 드레싱 후 13일째의 화상 상처를 보여준다. ILM 드레싱은 상피화된 상처에서 용이하게 벗겨지는 반면, AqAg 드레싱은 상기 상처 기부에 단단히 부착되어 있다.
실험 실시예 3. 심하게 입은(inflicted) 화상의 치료.
도 5는 실험용 새끼돼지 시스템 (20-25 kg의 동물)에서 심하게 입은(inflicted) 화상의 치료를 상세히 기록한 일련의 사진들을 보여준다. 표준 깊이의 화상 (4.5 cm x 4.5 cm)이 가해졌으며, 각 화상의 중앙부는 3도 화상이고 나머지는 깊은 진피층의 2도 화상이다.
도 5a는 화상을 입은 직후 1일째의 화상의 외형을 보여준다. 도 5b는 화상을 입은 후 4시간 동안 상업적인 브로멜라인-유래 효소 제제를 사용한 신속한 효소 괴사조직절제 후, 1일째의 화상의 외형을 보여준다. 그 후 효소적으로 괴사조직절제된 상처를 실험 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 개방-셀 폴리우레탄 발포체-히알루론산 드레싱을 사용하여 드레싱하였다. 도 5c는 3도 화상에 전형적인 변색을 나타내는 4일째의 상처를 보여준다. 부착되어 있지 않은 드레싱 가장자리를 잘라내었다. 도 5d는 드레싱을 Sulfamylon®에 침적시킨 후 7일째의 상처를 보여준다. 도 5e는 9일째의 상처를 보여주는데, 상처는 깨끗하고 투명한 외형을 나타내며 도 5d에서의 외형에 비해 상당히 개선되었다. 도 5f 및 5g는 12일째의 상처를 보여준다. 회복은 서서히 진행되고 있으며, 붙어있지 않은 드레싱 가장자리를 잘라내고 (도 5f), 히알루론산 크림을 드레싱 위에 도포하였다 (도 5g). 도 5h는 15일째의 상처 회복 진행정도를 보여준다. 회복된 상처 위의 드레싱은 잘라내고, 회복중인 3도 화상 상처 위에 붙어있는 작은 조각만 남긴다. 도 5i는 17일째의 상처를 보여준다. 드레싱을 회복중인 상처에서 벗겨내었으며, 상처는 중앙부의 3도 화상 상처가 아직 회복되지 않았음을 보여주며, 평평하고 깨끗한 층을 나타낸다. 도 5j는 완료된 상피화를 보여주는 22일째의 상처를 보여준다.
특정 구체예들에 대한 전술한 설명들은 본 발명의 일반적인 성질을 완전히 나타낼 것이며, 그 외 다른 성질들은 과도한 실험없이 그리고 일반적인 개념으로부터 벗어나지 않고 현재의 지식을 적용함으로써, 용이하게 변형할 수 있으며 및/또는 다양한 응용을 위하여 상기 특정 구체예들을 적용할 수 있을 것이며, 그러므로, 이러한 응용 및 변형은 개시된 구체예들의 균등 범위에 속하는 것으로 이해하여야 할 것이다. 본 명세서에서 사용된 표현 또는 용어는 설명을 위한 것이며 본 발명을 제한하기 위한 것이 아님을 이해하여야 할 것이다. 개시된 다양한 기능들을 수행하기 위한 수단들, 물질들 및 단계들은 본 발명에서 벗어나지 않고 다양한 대안을 취할 수 있다.
Claims (54)
- 마주보는 두 개의 외부 표면을 가지는, 합성 폴리머 발포 매트릭스로 된 평평한 건조 쉬트 형태의 상처 드레싱으로서, 제 1 외부 표면은 상처 기부에 대면하도록 구성되고 제 2 외부 표면은 외부 환경에 노출되며, 매트릭스는 개방 도관 폴리머 발포체 및 적어도 하나의 겔-형성 친수성 다당류를 포함하고, 여기서 다당류는 발포체 내부의 개방 도관들의 내부 표면 위에 건조 형태로 배치되는 상처 드레싱.
- 제 1항에 있어서, 상기 개방 도관 폴리머 발포체는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 물질을 포함함을 특징으로 하는 상처 드레싱 : 폴리우레탄, 셀룰로오스 유도체, 폴리올레핀, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐플루오라이드, 폴리(비닐이미다졸), 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리스티렌, 및 폴리에틸렌 옥사이드.
- 제 1항에 있어서, 상기 개방 도관 폴리머 발포체는 개방 도관 폴리우레탄을 포함함을 특징으로 하는 상처 드레싱.
- 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 상기 폴리우레탄은 폴리에스테르 폴리우레탄, 폴리에테르 폴리우레탄 및 가교결합 폴리우레탄으로 구성된 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 상처 드레싱.
- 제 1항에 있어서, 상기 개방 도관 폴리머 발포체는 실질적으로 비-생분해성임을 특징으로 하는 상처 드레싱.
- 제 1항에 있어서, 상기 겔-형성 친수성 다당류는 다음으로 구성된 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 상처 드레싱: 히알루론산; 황산화 글리코스아미노글리칸; 키토산; 알긴산; 하이드록시에틸 셀룰로오스; 카르복시메틸 셀룰로오스; 셀룰로오스 유도체; 펙틴; 아라비아 검, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 유도체 및 이들의 조합물.
- 제 6항에 있어서, 상기 겔-형성 친수성 다당류는 히알루론산 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 유도체임을 특징으로 하는 상처 드레싱.
- 제 1항에 있어서, 상기 다당류는 발포체의 마주보는 외부 표면 중 적어도 하나 위에 건조 형태로 추가로 배치됨을 특징으로 하는 상처 드레싱.
- 제 8항에 있어서, 상기 다당류는 상처 기부를 대면하도록 구성된, 발포체의 외부 표면 위에 배치됨을 특징으로 하는 상처 드레싱.
- 제 8항에 있어서, 상기 다당류는 발포체의 마주보는 두 개의 외부 표면 모두 위에 건조 형태로 배치됨을 특징으로 하는 상처 드레싱.
- 제 1항에 있어서, 상기 발포체의 건조 쉬트의 두께는 수화 전 약 2 내지 약 12 mm 임을 특징으로 하는 상처 드레싱.
- 제 1항에 있어서, 상기 친수성 다당류는 폴리머 발포체 1 ㎤ 당 약 0.001 그램 내지 약 1.0 그램의 양으로 존재함을 특징으로 하는 상처 드레싱.
- 제 12항에 있어서, 상기 친수성 다당류는 폴리머 발포체 1 ㎤ 당 약 0.001 그램 내지 약 0.01 그램의 양으로 존재함을 특징으로 하는 상처 드레싱.
- 제 1항에 있어서, 상기 개방 도관 폴리머 발포체는 개방 도관 폴리우레탄을 포함하며, 상기 겔-형성 친수성 다당류는 히알루론산 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 유도체임을 특징으로 하는 상처 드레싱.
- 다음 단계들을 포함하는, 제 14항에 따른 상처 드레싱의 제조 방법: (i) 상기 외부 표면을 커버하기 위하여 폴리우레탄 발포체의 적어도 하나의 외부 표면에 용액 형태의 히알루론산을 도포하는 단계 및 (ii) (i)에서 얻은 발포체를 진공하에 건조시키는 단계.
- 제 15항에 있어서, 상기 방법은 (iii) 발포체 내부의 개방 도관들 안으로 친수성 폴리머 용액을 주입하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 (iii) 단계는 (ii)단계 이전에 실시됨을 특징으로 하는 상처 드레싱의 제조 방법.
- 제 16항에 있어서, (iii) 단계는 원심분리, 음압 처리, 양압 처리 및 진공 처리로 구성된 그룹에서 선택된 작업을 포함함을 특징으로 하는 상처 드레싱의 제조 방법.
- 제 15항에 있어서, (i) 단계에서 폴리우레탄 발포체의 외부 표면에 도포되는 히알루론산의 양은 상기 폴리우레탄 발포체의 외부 표면 1 ㎠ 당 약 1.0 내지 약 10.0 mg임을 특징으로 하는 상처 드레싱의 제조 방법.
- 제 14항에 있어서, 상기 히알루론산은 폴리우레탄 발포체 1㎤ 당 약 0.001 그램 내지 약 0.01 그램의 양으로 존재함을 특징으로 하는 상처 드레싱의 제조 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 폴리머 발포체 내부의 도관 직경은 약 300 ㎛ 내지 약 5000 ㎛임을 특징으로 하는 상처 드레싱.
- 제 20항에 있어서, 상기 도관 직경은 약 300 ㎛ 내지 약 1000 ㎛ 임을 특징으로 하는 상처 드레싱.
- 제 21항에 있어서, 상기 도관 직경은 약 500 ㎛임을 특징으로 하는 상처 드레싱.
- 제 1항에 있어서, 상기 폴리머 발포체 내부의 도관들의 75% 이상은 발포체의 마주보는 외측 표면들 사이에서 실질적으로 연속적임을 특징으로 하는 상처 드레싱.
- 제 1항에 있어서, 상기 폴리머 발포체는 1㎠ 당 약 200 내지 약 500개의 도관 개방을 가짐을 특징으로 하는 상처 드레싱.
- 제 1항에 있어서, 상기 폴리머 발포 매트릭스는 약 0.1 내지 약 0.4 g/cm3의 밀도를 가짐을 특징으로 하는 상처 드레싱.
- 제 1항에 있어서, 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 제약학적 성분을 추가로 포함함을 특징으로 하는 상처 드레싱: 코르티코스테로이드, 성장 인자, 살균제(bacteriocide), 정균제(bacteriostatic), 항생제, 추가 다당류 및 식물 추출물, 여기서 상기 제약학적 성분은 상처 기부를 직접 접촉하지 않는 발포 매트릭스의 외부 표면 위에 배치됨을 특징으로 하는 상처 드레싱.
- 제 1항에 있어서, 상기 폴리머 발포 매트릭스는 개방 도관 폴리우레탄 발포체를 포함하며, 여기서 폴리우레탄 발포체 내부의 도관 직경은 약 300 ㎛ 내지 약 1000 ㎛이고, 상기 적어도 하나의 다당류는 히알루론산 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 유도체를 포함하며 폴리우레탄 발포체 1 ㎤ 당 약 0.001 그램 내지 약 0.01 그램의 양으로 존재함을 특징으로 하는 상처 드레싱.
- 제 27항에 있어서, 상기 폴리우레탄 발포체 내부의 도관 직경은 약 500 ㎛임을 특징으로 하는 상처 드레싱.
- 제 27항에 있어서, 상기 히알루론산은 폴리우레탄 발포체 내부의 도관들의 내부 표면 위에, 그리고 폴리우레탄 발포체의 마주보는 외부 표면들 중 하나 위에 건조 형태로 배치됨을 특징으로 하는 상처 드레싱.
- 제 27항에 있어서, 상기 히알루론산은 폴리우레탄 발포체 내부의 도관들의 내부 표면 위에, 그리고 상처 기부를 대면하도록 구성된 폴리우레탄 발포체의 외부 표면 위에 건조 형태로 배치됨을 특징으로 하는 상처 드레싱.
- 제 1항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 따른 상처 드레싱을 상처 기부 위에 처리하는 단계; 이에 의해 상처입은 개체에서 괴사조직절제된 상처 기부의 회복을 촉진하는 단계를 포함하는, 상처입은 개체에서 괴사조직절제된 상처 기부의 회복을 촉진시키는 방법.
- 제 31항에 있어서, 상기 방법은 효소 괴사조직절제 절차 후 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부 위에서 실시되며, 여기서 효소 괴사조직절제 절차는 브로멜라인 유도체, 데브리다아제(debridase), 콜라게나아제(collagenase), 파파인 유도체(papain derivatives), 스트렙토키나아제(streptokinase), 서틸레인(sutilains), 피브리놀리신(fibrinolysin), 데옥시리보뉴클레아제(deoxyribonuclease), 크릴 유도체(krill derivatives), 트립신 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 효소의 처리를 포함함을 특징으로 하는, 상처입은 개체에서 괴사조직절제된 상처 기부의 회복을 촉진시키는 방법.
- 제 31항에 있어서, 상기 상처 기부의 원인은 다음으로 구성된 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는, 상처입은 개체에서 괴사조직절제된 상처 기부의 회복을 촉진시키는 방법: 정맥성 하지 궤양, 압박성 피부 궤양, 당뇨병성 족부 궤양, 화상, 절단 상처, 부분층피부 이식(split-skin graft donor site), 피부 이식 공여부(skin graft donor site donor site), 외상성 상처(traumatic wound), 물린 상처(bite wound), 동상(frostbite wound), a 피부박리술(dermabrasion), 및 외과 상처(surgical wound).
- 제 31항에 있어서, 상처 드레싱은 폴리우레탄 발포체 및 히알루론산 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 유도체를 포함하며, 히알루론산은 폴리우레탄 발포체 내부의 도관들의 내부 표면 위에 건조 형태로 배치되며 히알루론산은 폴리우레탄 발포체 1 ㎤ 당 약 0.001 그램 내지 약 0.01 그램의 양으로 존재함을 특징으로 하는, 상처입은 개체에서 괴사조직절제된 상처 기부의 회복을 촉진시키는 방법.
- 제 31항에 있어서, 상기 상처 드레싱은 적어도 1주의 기간 동안 상처 기부 위에서 유지됨을 특징으로 하는, 상처입은 개체에서 괴사조직절제된 상처 기부의 회복을 촉진시키는 방법.
- 제 35항에 있어서, 상기 상처 드레싱은 최대 2주의 기간 동안 상처 기부 위에 유지됨을 특징으로 하는, 상처입은 개체에서 괴사조직절제된 상처 기부의 회복을 촉진시키는 방법.
- 제 35항에 있어서, 상기 상처 드레싱은 상피화(epithelialzation)가 완료될 때까지 상처 기부 위에서 유지됨을 특징으로 하는, 상처입은 개체에서 괴사조직절제된 상처 기부의 회복을 촉진시키는 방법.
- 제 31항에 있어서, 상기 방법은 상처 기부를 대면하지 않는 발포체의 외부 표면에 제약학적 제제를 도포하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 제약학적 제제는 다음으로 구성된 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는, 상처입은 개체에서 괴사조직절제된 상처 기부의 회복을 촉진시키는 방법: 코르티코스테로이드, 성장 인자, 살균제, 정균제, 항생제, 추가적인 다당류 및 식물 추출물.
- 제 38항에 있어서, 상기 제약학적 제제는 용액, 에멀젼, 오일, 폼( foam), 겔, 크림 및 연고로 구성된 그룹에서 선택된 형태임을 특징으로 하는, 상처입은 개체에서 괴사조직절제된 상처 기부의 회복을 촉진시키는 방법.
- 제 38항에 있어서, 상기 제약학적 제제를 도포하는 단계는 염증, 새살형성(granulation), 감염 및 상피화로 구성된 그룹에서 선택된 적어도 하나의 상처 회복 단계 동안 실시됨을 특징으로 하는, 상처입은 개체에서 괴사조직절제된 상처 기부의 회복을 촉진시키는 방법.
- 제 38항 또는 제 40항에 있어서, 상기 방법은 상처 회복 단계 중 새살형성(granulation) 단계 동안 코르티코스테로이드를 도포하는 것을 포함함을 특징으로 하는, 상처입은 개체에서 괴사조직절제된 상처 기부의 회복을 촉진시키는 방법.
- 제 33항에 있어서, 상기 화상은 3도 화상(full-thickness burn) 및 2도 화상 (partial-thickness burn)으로 구성된 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는, 상처입은 개체에서 괴사조직절제된 상처 기부의 회복을 촉진시키는 방법.
- 상처입은 개체에서 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부를 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 상처 기부 위에 상처 드레싱을 처리하고 이에 의해 개체에서 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부를 치료하는 단계를 포함하며, 여기서 상처 드레싱은 개방 도관 폴리우레탄 발포체 및 히알루론산 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 유도체를 포함하며, 폴리우레탄 발포체 내부의 도관들의 직경은 약 300 ㎛ 내지 약 5000 ㎛이고, 히알루론산은 폴리우레탄 발포체 내부에 있는 도관들의 내부 표면 위에 건조 형태로 도포되는, 상처입은 개체에서 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부를 치료하는 방법.
- 제 43항에 있어서, 상기 방법은 효소 괴사조직절제 절차 후 효소 괴사조직절제된 상처 기부 위에서 실시되며, 여기서 효소 괴사조직절제 절차는 브로멜라인 유도체, 데브리다아제, 콜라게나아제, 파파인 유도체, 스트렙토키나아제, 서틸레인, 피브리놀리신, 데옥시리보뉴클레아제, 크릴 유도체, 트립신 및 이들의 조합물으로 구성된 그룹에서 선택된 효소의 처리를 포함함을 특징으로 하는, 상처입은 개체에서 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부를 치료하는 방법.
- 제 43항에 있어서, 상기 상처 기부의 원인은 다음으로 구성된 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는, 상처입은 개체에서 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부를 치료하는 방법: 정맥성 하지 궤양, 압박성 피부 궤양(pressure ulcer), 당뇨병성 족부 궤양, 화상, 절단 상처, 부분층피부 이식, 피부 이식 공여부, 외상성 상처, 물린 상처, 동상 상처, 피부박리술, 및 외과 상처.
- 제 43항에 있어서, 상기 상처 드레싱은 적어도 1주의 기간 동안 상처 기부 위에서 유지됨을 특징으로 하는, 상처입은 개체에서 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부를 치료하는 방법.
- 제 43항에 있어서, 상기 상처 드레싱은 최대 2주의 기간 동안 상처 기부 위에 유지됨을 특징으로 하는, 상처입은 개체에서 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부를 치료하는 방법.
- 제 46항에 있어서, 상기 상처 드레싱은 상피화(epithelialzation)가 완료될 때까지 상처 기부 위에서 유지됨을 특징으로 하는, 상처입은 개체에서 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부를 치료하는 방법.
- 제 43항에 있어서, 상기 방법은 상처 기부를 대면하지 않는 발포체의 외부 표면에 제약학적 제제를 도포하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 제약학적 제제는 다음으로 구성된 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는, 상처입은 개체에서 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부를 치료하는 방법: 코르티코스테로이드, 성장 인자, 살균제, 항생제, 추가적인 다당류 및 식물 추출물.
- 제 49항에 있어서, 상기 제약학적 제제는 용액, 에멀젼, 오일, 폼( foam), 겔, 크림 및 연고로 구성된 그룹에서 선택된 형태임을 특징으로 하는, 상처입은 개체에서 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부를 치료하는 방법.
- 제 49항에 있어서, 상기 제약학적 제제를 도포하는 단계는 염증, 새살형성(granulation), 감염 및 상피화로 구성된 그룹에서 선택된 적어도 하나의 상처 회복 단계 동안 실시됨을 특징으로 하는, 상처입은 개체에서 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부를 치료하는 방법.
- 제 49항 또는 제 51항에 있어서, 상기 방법은 상처 치료 중 새살형성(granulation) 단계 동안 코르티코스테로이드를 도포하는 것을 포함함을 특징으로 하는, 상처입은 개체에서 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부를 치료하는 방법.
- 제 45항에 있어서, 상기 화상은 3도 화상(full-thickness burn) 및 2도 화상 (partial-thickness burn)으로 구성된 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는, 상처입은 개체에서 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부를 치료하는 방법.
- 제 43항에 있어서, 히알루론산은 폴리우레탄 발포체 1 ㎤ 당 약 0.001 그램 내지 약 0.01 그램의 양으로 존재함을 특징으로 하는, 상처입은 개체에서 효소적으로 괴사조직절제된 상처 기부를 치료하는 방법.
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