CZ104593A3 - Imidazole and indole derivative, process for preparing thereof and pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised - Google Patents

Imidazole and indole derivative, process for preparing thereof and pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ104593A3
CZ104593A3 CZ931045A CZ104593A CZ104593A3 CZ 104593 A3 CZ104593 A3 CZ 104593A3 CZ 931045 A CZ931045 A CZ 931045A CZ 104593 A CZ104593 A CZ 104593A CZ 104593 A3 CZ104593 A3 CZ 104593A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
mmol
formula
phenyl
Prior art date
Application number
CZ931045A
Other languages
English (en)
Inventor
Donald Bradford Boyd
Winston Stanley Marshall
William Pfeifer
Richard Lee Simon
Kenneth Jeff Thrasher
Venkatraghavan Vasudevan
Sherryl Lynn Lifer
Alan David Palkowitz
Jon Kevin Reel
Mitchel Irvin Steinberg
Celia Ann Whitesitt
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ104593A3 publication Critical patent/CZ104593A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Vynález se týká derivátu imidazolu a indolu, způsobu jeho '--T !. iw 1 ““ — · - · * 1» ·- ·π ť τΦ -· přípravy a farmaceutického prostředeku, který je obsahuje,
Dosavadní stav techniky
Hormon angiotensin IX je považován za jedno z nejúčinnějsích Činidlo ovlivňující tlak v cévách, jež vyvolává vysoký krevní tlak u svaců. Působením enzymu reninu na plasnomvý bilkovinový substrát angiotensinogen vede k produkci neaktivního dekapeptidu, angiotenzinu I, který po konverzi neselektivnim enzymem konvertujicim selektivně angiotenzin (ACE = angiotensin converting enzyme) poskytuje angiotensin II, což je aktivní hormon (viz například Regoli a kol.', Pharm. Rev., 26, str. 69, 1974).
Angiotenzin II způsobuje sevřeni cév a stimuluje skreci aldosteronu (z adrenální žlázy), což vede ke zvýšení jak objemu tak tlaku krve. Inhibitory angiotensinu II jsou proto užitečné pro ošetřování vysokého krevního tlaku, selhání srdce v důsledku překrvení, nedostatečnosti ledvin spojené s diabetickou nebo hyper-, tensivní nefropathyi a glaukoma. (Viz Garrison a kol., The Pharmacological. Basis of . Therapeutics, 8. vydání, vydavatelé A.G. Gilman, E. G. Goodman, T.W. Rall, A.S. Nies a P. Taylor, Pergamon Press, New York, 1990, str. 761 až 762; a Dzau V.J., The New Eng. J. Med. 324, str. 1124 až 1130, 1991).
Angiotenzin II může také působit na jiné orgány, jako například na mozek (Fitzsimmons, Re. Physiol. Biochem. Pharmacol., 97, str. 117, 1980). Antagonisty angiotenzinu II jsou proto' užitečné pro podporu duševní výkonnosti nemocného, ovlivněné podmínkami, jako jsou s věkem spojené mentální poruchy nebo Alzheimerova nemoc a při ošetřováni duševních poruch, jako jsou stavy úzkosti. (Dennes a kol., Brit. J. Pharmacol., 105, str. Θ8, duben 1992, a Barnes J.M. a kol., FASEB J., 5, str. 688, btezen 1991).
#
Kromě toho angiotensin II působí na nejrůznějši žlázové tkáně včetně ledvin, jater a vaječníkú. Antagonisty angiotensinu II jsou. užitečné pro ošetřování stavů, poruch nebe nemocí těchto tkáni spojených s nadbytečnou nebo neřízenou činnosti angíotensinu II. Antagonisty angiotensinu II jsou také užitečné při ošetřováni poškození ledvin, způsobeném nesteroidálnímí protizánětlivýVi 'čTursiy. '··->·’·-· — - — - **- —
Angiotensin II má význam při regulaci rychlosti růstu a diferenciace buněk. Inhibitory angiotensinu II jsou proto užitečné při ošetřováni poruch projevujících se nadměrnou proliferací buněk, jako je restenosa (viz například Naftilan a kol., J. Clin. Invest, 83, str. 1419, 1989, Kauffman a kol., Life Sciences, 49, str. 223 až 228, 1991 a Jackson a kol., Nátuře, 335, str. 437, 1988). ρ:
Některá činidla proti vysokému krevnímu tlaku působ! jakOiŽto inhibitory enzymu konvertujicího angiotensin, čímž blokují vytvářeni angiotensinu II , což vede ke zvyšování krevního tlaku. Nejnověji jsou jak peptidové tak nepeptidové receptorové antagonisty angiotenzinu II popsány například v evropské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 253310 a v odkazech na literaturu, uvedených v této zveřejněné přihlášce vynálezu, a v publikaci Ohiu a koi., J. Pharmacol. Exp. Ther. 250, str. 867, 1989. Jakkoliv mají peptidové antagonisty významný úkol ve fysiologii angiotensinu II, je jejich terapeutická úžitečnost konečně omezena jak jejich parciální agonistovou účinností, tak metabolíckou nestálostí nebo kombinoaci obou těchto charakteristik (Ashworth R.W., Birkháser Veriag, 26, 1932),
Tento vynález se týká nových, mocných a účinných sloučenin, které antagonizují angiotensin II na receptorové straně v těle a jsou proto užitečné pro ošetřování stavů, spojených s nadměrným nebo s neřízeným působením angiotensinu II, jako jsou vysoký krevní tlak, selhání srdce v důsledku překrvení, mentální poruchy, nedostatečnost ledvin spojená s diabetickou nebo hypertensivní nefropathyí, giaukoma, poškozeni ledvin v důsledku nesteroidálních protizánětiivých činidel a restenosa..
--3-Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát imidazolu obecného vzorce
(X)I (I)
Tkde znamená
Ri skupinu -CO2H, -SO3H, -PO3H2,
5-tetrazolylovou,
-CONHSO2Rb nebo skupinu R2j atom vodíku, hyroxylovou skupinu, skupinu -OCOCH3, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Ra skupinu vzorce v
X
R4 skupinu. -(CH2)BCONH-, -(CH;)=NHCO-, -CH»-, -0-, -NH- nebo (CH;)BCOskupinu vzorce l*· * · T
alkylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku s přímým řetězcem nebo trifluoralkylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku s přímým řetězcem za podmínky, že v případě, kdy R4 znamená alkylovou nebo trifluoralkylovou skupinu s přímým řetězcem a vždy se 4 až 9 atomy uhlíku, musí Ri znamenat skupinu (a) nebo (d),
Rí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, tri1 fluoralkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, -(CF;)nCFa skupinu benzylovou, skupinu -(CH;)BN-dialkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu -(CH2)aNH-dialkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu -CH;-l-pyrrolidinovou, skupinu (CH;)COOH nebo skupinu obecného vzorce “(CH2)r
CO7H . z /
Ró (CH;)?R·, CONHalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, -CONHtrifluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, -COOalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -COOtrífluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -CONHhydroxyalkylóvou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, skupinu vzorce
(f) íg) (h)
(η)
R.7 alyklovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku, trifluoralkylovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku, něho trifluoraikěnylovoú skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku,
Re fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou sskupinu 1 až 5 atomy uhlíku nebo trifluoralkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R? skupinu (CH:)pRi nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rio atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
Rn atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku, atom halogenu nebo -(CH:)rfenylovou skupinu,
Ri: atom vodíku, skupinu -(CH:)PR:, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluoralkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, 3-pyridylovou, 2-pyrimidylovou, furanylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou kondenzovanou bicyklickou skupinu, substituovanou nebo ne___ ^substituovanou kondenzovanou tricyklickou skupinu, nebo v případě, že m znamená nulu, 4,4-ethylendioxyskupinu,
Ri3 atom kyslíku nebo atom síry,
Rii atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R;; atom vodíku nebo skupinu vzorce -(CHz)qRió
Rit. hydroxylovou skupinu, aminoskupinu -NH2 nebo karboxyskupinu -COOH,
R17 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, skupinu SO3H, PO3H2, CONHSO2R8 nebo tetrazolylovou skupinu,
Y skupinu symbolu R přírodně se vyskytující aminokyseliny,
X' atom kyslíku, skupinu -(CHhlp- nebo atom siry,
m na sobě nezávisle nulu nebo 1,
n vždy na sobě nezávisle 1,2 nebo 3,
P vždy na sobě nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4 a
q 1, 2, 3 nebo 4,
r vždy na sobě nezávisle 0, 1, 2 nebo 3 a .
za podmínky, že v případě, kdy R6 znamená skupinu (1) nebo (m) a Ri2 neznamená atom vodíku, je karboxyskupina (m) nebo tetrazolylo vá skupina (1) v poloze 2 a v případě, kdy Ri znamená skupinu (1) nebo (m), m nulu a Rij atom vodíku, je karboxyskupina (m) nebo tetrazolylová skupina (1) v poloze 2 nebo 3, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo sol vát.
Vynález se také týká způsobu ošetřování vysokého krevního ního tlaku, při kterém se podává savcům, kteří takové ošetření potřebují, proti vysokému tlaku účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
selhání srdce v důpojené s diabetickou γ,' poškození ledvin činidel, stavu úzkosVynález se také týká způsobu ošetřováni sledku překrvení·, nedostatečnosti ledvin s nebo hypertensivni nefropathyí, restenos v důsledku nesteroidáiních profizánětlivých ti a glaukoma, při kterém se podává savcům, kteří takové ošetřeni potřebuji, farmaceuticky účinné množstvi sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se také týká způsobu podpory schopnosti uvažováni, při kterém se podává savcům, kteří takové ošetřeni potřebuji, farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, obsahujících jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I spolu s jedním nebo s několika farmaceuticky vhodnými excipienty, nosiči nebo ředidly. __ _ . _ . ,......
Vynález se také týká sloučenin, které jsou meziprodukty pro přípavu sloučenin obecného vzorce I. Tyto meziprodukty mají obecný vzorec II «1 kde znamená
Ri ' skupinu obecného vzorce
nitroskupinu, karboxyskupi R;' skupinu obecného vzorce nu nebo chráněnou karboxyskupinu,
kde R2, R; a Rltl mají shora uvedený význam
Kromě toho se vynálezu týká způsobu přípravy sloučenin *-w-w· obecné ho -vzorce^II ; kde-znamená-F.R3«skupiriUMV20í'ce_(s),T^*^w, a) při kterém se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde znamená R22 atom bromu, jodu, skupinu brommethylovou nebo jodmethylovou a Ri·? skupinu, chránící indolovou skupinu, s reakčnim Činidlem voleným ze souboru zahrnujícího alkyl1ithium,bromid hořečnatý nebo hořčík, chlorid zinečnatý nebo zinek nebo diisobutylamluminiumchlorid za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
kde M znamená skupinu LiR22, MgR22, 2nR22 nebo Al{iso-buty1)2 b) nechává se reaygovat sloučenina obecného vzorce IV v přítomnosti Ni(O) nebo Pd(O) komplexu jakožto katalyzátoru v aprotickém rozpouštědle se sloučeninou obecného vzorce V
kde znamená R2 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCOCH5, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R2ý chráněnou karboxy-9skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo methoxyskupinu v poloze orto nebo para ke skupině symbolu R2 4 a R24 atom bromu nebo jodu za zvníku indolu obecného vzorce VI
kde znamená X skupinu -CHí-, m O nebo 1 a R2 a R2Ů mají shora uvedený význam, _ __________________________
c) izoluje se sloučenina obecného vzorce VI a
d) odstraní se chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce VI.
Jak shora uvedenotýká .36-vynález sloučenin obecného vzorce I, které antagonizují angiotensin II v receptorových místech těla. Výhodnými jsou podle -vynálezu sloučeniny obecného vzorce I,
..kde.„.znamená.Ri- skupinu--5-te tr tazolylovou,_R2 atonf“vó'ďík’u~ TŘpskupinu vzorce (a) nebo (d) a R4 obsahuje derivát L-prolinu.
Obzvláště výhodnými jsou podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce Ia,
kde znamená R? alyklovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku, X' atom kyslíku, m 1 a Rj2 substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituova10 nou kondenzovanou bicyklickou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou kondenzovanou tricyklickou skupinu.
Nejvýhodnéjšími jsou sloučniny, kde znamená X' atom kyslíku a Ri2 substituovanou fenylovou skupinu obecného vzorce
'•a-
kde znamená Rs? skupinu -(CHíJpRi, -0(CH2)pRi, SO2NR31R32'
-(CH:) PCQNR3 iR.í ;, -(CH:)PNR31SO2alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, -(CH2)PNR3iS02trifluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo heteroarylovou skupinu, volenou ze souboru zahrnujícího skupinu imidazolýlovou, triazolylovou, tetrazolylovou, thioazolylovou, isoxazolylovou nebo oxazolylovou, přičemž je takováto heterocyklická skupina popřípadě substituovnána skupinou -(CHíJpRi, R31 a R32 znamenají^na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -(0Η:)ρ002Η nebo spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány heterocyklickou skupinu ze souboru zahrnujícího pyrrolidinoskupinu nebo piperidinoskupinu, přičemž tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována karboxylovou skupinou a Rií znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Jakožto příklady výhodných sloučenin se uvádějí:
1-[l-oxo-2-[5-[2-(ΙΗ-tetrazo1-5-yl)fenyl]-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]Ί oktyl]-4-cis-(4-methoxyfenoxy)-L-prolin,
I-[l-oxo-2-[5-[2-(ΙΗ-tetrazo1-5-yl)fenyl]-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]oktyl]-4-cis-((4-methylenfosfonová kyše 1 i na)fenoxy)-L-prolin,
1-[l-oxo-2-[5-[2-(ΙΗ-tetrazo1-5-yl)fenylJ-lH-benzimidazo1-1-yl]oktyl]-4-cis-(4-karboxyfenoxy)-L-prolin,
1-[l-oxo-2-[5-[2-(ΙΗ-tetrazo1-5-yl)fenyl]-IH-benzimidazo1-l-yl]* i I 1 — A Λ 4 __ 7 A Λ tak Vk. Λ »·»Α A * K H 1 £ n f-k -TJ· r » \ Τ T\ V» η Ί 4 Vk U Λ k Jf 1 J X u. x o \ -x fkGi aJUA/iuc uiiy i ; x^ px x a i i ,
1-[l-oxo-2-[5-[2-(ΙΗ-tetrazo i-5-yl)fenyl]-IH-benzimidazo 1-1-yij oktyl]-4-cis-í4-thiomethcxyíenoxy)-L-pro1in,
1-[l-oxo-2-[5-[2-(ΙΗ-tetrazo1-5-yl)fenyl]-ΙΗ-benzimidazol-l-yl] okty a-.-is - (4-terc . -buty1oxy) f enoxy) -L-pro lin,
1-[l-oxo-2-[5-[2-(IH-tetrazo1-5-yl)fenyl]-IH-benzimidazo1-1-yl]oktyl]-4-cis-(4-methylsulfonylfenoxy)-L-prolín,
1-[l-oxo-2-[5-[2-(IH-tetrazo1-5-yl)fenyl]-ΙΗ-benzimidazol-1-yl]oktyl]-4-cis-(5-benzofuranoxy)-L-prolin,
1-[l-oxo-2-[5-[2-(IH-tetrazo1-5-yl)fenyl]-ΙΗ-benzimidazol-1-yl]oktyl]-4-cis-(2-naftoxy)-L-pro1in.
Výrazem alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku', alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku a ‘alkylová skupina s 1 až 9 atomy uhlíku se zde vždy mini alkylová skupina cyklická nebo s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4, 1 až 5, 1 až 7 nebo 1 až 9 atomů uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isdbutýlová,' sek.-butylová, terč.-butyíová, pentylová, isopentylová, 1-methylbutylová, 1-ethylpropylová, neopentylová, terč.-pentylová, cyklopentylová, n-hexylová, isohexylová, cyklohexylová, cyklohexylmethylová, 4-methylhexylová, n-heptylovů, terč.-heptylová a iso-heptylová skupina.
Výrazem hydroxyalkylová skupina s 1 . . až 4_atomy. .uhlíku-se......
míní alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná hydroxyskupinou.Hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku má s výhodou obecný vzorec HO(CH2)q, kde znamená q 1 až 4.
Výrazem trifluoralkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluoralkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku a trifluoralkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku se mini alkylová skupina s 1 až 4, s 1 až 5 a s 1 až 7 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, jejíž primární atom uhlíku je substituován atomy fluoru.
Výrazem alkylová skupina s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku se mini alkylová skuina s přímým řetězcem mající 4 až 9 atomů uhlíku včetně skupiny n-butylové, n-pentylové, n-hexylové, n-heptylové, n-oktylové a n-nonylové skupiny.
Výrazem ”trif1uoralkylová skupina s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku, se míní alkylová skupina přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku, jejíž primární atom uhlíku je trisubstituován atomy fluoru.
Výrazem alkoxyskupina a 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová skupina s 1 až 4 nebo s 1 až 7 atomy uhliku, kovalentně vázaná na mateřský podíl přes atom kyslíku.
Výrazem trifluoralkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhliku a trif1uoralkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhliku se zde vždy mini pAHEA*. ·ϋ*π· -'Vw—·Μ·~·|* I ι ηι ·· — · - .... j ^ÍMJS - —Ι'ΜΓ-Πΐη·ν trifluoralkylová skupina slaž4aslaŽ7 atomy uhliku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem kovalentně vázaná na mateřský podíl přes' atom kyslíku.
Výrazem atom halogenu se zde vždy mini atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Výrazem alkenylová skupina s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhliku se mini alkylová Skupina s přimým řetězcem mající 4 až 9 atomů uhliku a s jednu dvojnou vazbu. Jakožto příklady takových alkenylových skupin s přimým řetězcem se 4 až 9 atomy uhliku)se uvádějí skupina n-butenylová, n-pentenylová, n-hexenylová, n-heptenylová, n-oktenylová a n-nonenylová skupina.
Výrazem trifluoralkenylová skupina s přimým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku se míní alkenylová skupina s přímým řetězcem mající 4 až 9 atomů uhliku a jednu dvojnou vazbu, ve které je primární atom uhliku trisubstituovnán atomem fluoru. Jakožto příklady takových alkenylových skupin se uvádějí skupina 4-trifluor-n2-butenylová, 5-tri f1uor-n-2-pentenylová, 6-trí f1uor-n-3-hexenylová, 7-trifluor-n-4-heptenylová, 8-trifluor-n-6-oktenylová á 9trifluor-n-5-nonenylová skupina.
Výrazem -(CH2)pRi se zde vždy mini alkylová skupin a s přímým řetězcem nebo alkylová skupina s rozvětveným řetězcem nebo alkenylová skupina s přímým řetězcem vázaná na skupinu Ri nebo Ri, kde p znamená nulu. Příklady takových skupin -(CH2)PR: zahrnují skupiny, ve kterých podíl s přimým alkylovým řetězcem, s rozvětveným alkylovým řetězcem nebo s přímým alkenylovým řetězcem zahrnuje skupinu methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylsnovou, methylethylenovcu, ethylethyienovou, 2methyltrimethylenovou, ethenyienovou, propenylenovoué a butenyle— novou.
Výrazem substituovaná nebo nesubstituované fenylová skupí13 na se zde vády mini fenylová skupina substituovaná jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu -(CH2)fRi, -O(CH2);>Ri, ~(CF2)pCOOH, slkupinu -CONH2, alkylovou skupinu s 1. až 7 atomy uhlíku, trifluoralkyíovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu ~(CH2)POH, kyanoskupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenylovou skupinu, thiofenylovou skupinu, thiokarboxyskupinu, trifluoralkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhliku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 až 4 ato_my uhl-íku·,- =SO-a-l-kyl ovo-u -skupi nu s l ~až 9 -atomy — uh'1 íku/ -S.O2-arkylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, -SO1NR31R32, '-(CHf)pCONRá íRa? ,‘ -(CH2) PNR3 3SÓ2alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkylovém podílu nebo skupinu’ -(CH2)PNR33SO2trifluoralkýlovou s 1 až 4 atomy uhliku v alkylovém podílu, nebo heteroaryllovou~skupinu,™voleriou—ze-souboru -zahrnujircfho“ “imi:daz:olylovou, triazolylovou, tetrazolylovou, thiazolylovou, isoxazolylovou nebo oxazolylovou skupinu, přičemž je tato heteroarylová skupina popřípadě substituována skupinou -(CH2)pRi; R31 a R32 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu (CH2)PCOOH nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí heterocyklickou skupinu ze souboru zahrnujícího pyrrolidinoskupinu nebo piperidinoskupinu, přičemž je tato heterocyklická skupina popřípadě substituována karboxylovou skupinou; R33 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. S výhodou je substituovanou nebo nesubstituovanou fen-y-l-ovou skupinou fenylová skupina substituovaná' jedním šubstituentem, s výhodou skupinu ~(CH2)pRi.
Výrazemkonjugovaná bicyklická skupina se zde rozumí stabilní konjugovaný bicyklický kruhový systém obecného vzorce
kde znamená Z substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který má nula až tři heteroatomy, které jsou stejné nebo různé a které jsou voleny ze souboru zahrnujícího atom siry, atom kyslíku a atom dusíku; a jestliže Z zahrnuje oba přilehlé atomy uhliku, mohou být přilehlé atomy uhlíku strukturovány na formu skupiny vzorce -CH=CH-CH=CH-, za podmínky, že (1) v případě, kdy heterocyklický kruh obsahuje 5 členů, zahrnují heteroatomy ne vice než jeden *atóm s ljry ’ nebo^dva atomy kys 1 i ku, ni ko Viv' vš alTo bo j i ; (2 /'v^př i* pádě, kdy heterocyklický kruh je šestičlenný, neobsahuje atom siry a atomu kyslíku; a (3) v případě, kdy heterocyklický kruh obsahuje atom síry nebo atom kyslíku je benzovazba na uhlíku, přiléhajícím k atomu siry nebo k atomu kyslíku. Konjugovaná bicyklická struktura může být vázána na jakýkoliv atom uhlíku, který poskytuje stabilní strukturu. Konjugovaná bicyklická struktura může být substituována jednou nebo dvěma skupinami, nezávis 1volenými ze souboru zahrnujícího skupinu -(CHíJpRi, -O(CH2)pRi, -(CFzJpCOOH, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluoralkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhliku, atom halogenu, skupinu -(CH2)POH, kyanoskupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenylovou skupinu, thiofenylovou skupinu, thiokarboxyskupinu, trifluoralkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO-alkylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhliku, -SOz-alkylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhliku, -SO2NR3iR32, -(CHj)PCONR34R32, -(CH2)PNR33SO2alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkylovém podílu, nebo -(CH2)PNR33SO2trifluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo heteroarylovou skupinu, volenou ze souboru zahrnujícího imidazolylovou, triazolylovou, tetrazolylovou, thiazolylovou, isoxazolylovou nebo oxazolylovou skupinu, přičemž je tato heteroarylová skupina popřípadě substituována skupinou -(CHj)pRi; R31 a R32 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu (CH2)PCOOH nebo rfw ** Μ 1 · · « ~ A * MM * «Μ 1* A — te «/» « rfw 4« « 1 » * A O* A ·» -3* »-* “5 4 A Trt r\ TT — □ μυι u o d uuuie ui uuo x rvu. , na. ΛΛβι y j eu u v aAa.ii y , vyu*a.xejx ne ucx uv j-λ lickou skupinu ze souboru zahrnujícího pyrrolidinoskupinu nebo piperidinoskupinu, přičemž je tato heterocyklická skupina popřípadě substituována karboxylovou skupinou; R33 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku.
tí:
Výrazem konjugovaná tricyklická skupina se zde rozumí stabilní konjugovaný tricyklický kruhový systém obecného vzorce kde znamená Z' substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený .pětičlenný kruh,-který má nula -až tři-heteroa-tomy které jsou stejné nebo různé a které jsou voleny ze souboru zahrnujícího atom síry, atom kyslíku a atom dusíku; W znamená substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený šestičlenný kruh, který má nula až tři atomy dusíku. Konjugovaná tricyklická s tr uktura můžebýt. yázána na jakýko1iv_atom uh1 i ku,-kter ý poskytuje stabilní strukturu. Konjugovaná tricyklická struktura může být substituována jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu -(CH2)pRi, -O(ČH2)pRlf -(CF2)PCOOH, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluoralkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu -(CH2)pOH, kyahoskupinu, feňýlsulfónylovou” skupinu, fenylovou skupinu, thiofenylovou skupinu, thiokarboxyskupinu, trifluoralkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO-alkýlovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, -S02-alkylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, -SO2NR3rR32, -<CH-2 )PCONR31R32, -(CH2)PNR33SO2aikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo “(CH2)pNR33S02trifluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo heteroarylovou skupinu, volenou ze souboru zahrnujícího ímidazo1ylovou, triazolylovou, tetrazolylovou, thiazolylovou, isoxazoiylovou nebo oxazolylovou skupinu, přičemž je tato heteroarylová skupina popřípadě substituována skupinou “(CH2)PRi; R3i a R32 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu (CH?)PCOOH nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí heterocyklickou skupinu ze souboru zahrnujícího pyrrolidinoskupinu nebo piperidinoskupinu, přičemž je tato heterocyklické skupina popři16 pádě substituována karboxylovou skupinou; Ras atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výrazem fenylová skupina substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku se zde mini fenylová skupina, substituovaná v kterékoliv poloze alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, shora definovanou.
—MifrwiíMWHiwrr » ». -»-* Λ - - O lim' w1» i.....·ίΙ·ι I-Mj--·—'1—níp>r|- in, mír nimi
Výrazem R skupina přírodně se vyskytujících aminokyselin se míní široký obor přírodně se vyskytujících aminokyselin, známých v oboru (viz například Leninger A.L. Biochemistry, 2. vydání, Worth Publishers, str. 73 až 75, 1975).
Výrazem karboxylovou skupinu chránící skupina se vždy mini jeden z esterových derivátů skupiny karboxylové kyseliny, běžně používaný k blokování nebo chránění skupiny karboxylové kyseliny, při provádění reakce na jiných funkčních skupinách sloučeniny. Druh skupiny, chránící karboxylovou skupinu, nemá rozhodujícího významu, pokud je taková derivatizovaná skupina karboxylové kyseliny stálá za podmínek následující reakce nebo následujících reakcí a může se ve vhodné chvíli odstranit bez narušení zbylé molekuly. Viz E. Haslam, Protective Groups in Organic Ghemistry, (Chránící skupiny v organické chemii) J.G.W. McOmie, vyd. Plenům Press, New York, N.Y., 1973, kapitola 5 a T.W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis (Chrániči skupiny v organické syntéze) Jonh Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, kapitola 5. Příbuzným výrazem chráněná karboxyskupina se míní substituovaná karboxyskupina skupinou chránící karboxyskupinu, jak shora uvedeno.
Výrazem esterová skupina se mini obvyklá skupina v oboru. S výhodou je esterovou skupinou alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, především methylová nebo ethylová skupina.
Výrazem amínoskupinu chránící skupina se vždy mini substituenty aminoskupiny, běžně používané k blokování nebo chráněni aminoskupiny při prováděni reakce na jiných funkčních skupinách sloučeniny. Druh skupiny, chránící amínoskupinu, nemá rozhodujícího významu, pokud je taková derivatizovaná aminoskupina stálá za podmínek následující reakce nebo následujících reakci a může se ve vhodné chvíli odstranit bez narušeni zbylé molekuly. Výhod17 nými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupina terc.-butoxykarbonylová a benzyloxykarbonylová. Viz J.W. Bartoň, Protective Groups in Organic Chemistry,(Chránící skupiny v organické chemii) J.G.W. McOmie, vyd. Plenům Press, New York, N.Y., 1973, kapitola 2 a T.W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis (Chrániči skupiny v organické syntéze) Jonh Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, kapitola 7. Příbuzným výrazem chráněná aminoskupina se mini substituovaná aminoskupina skupinou chránící aminoskupinu, jak shora uvedeno. - . - .
Pro obsah kyselých podílů zahrnují sloučeniny obecného vzor-. ' ce I podle vynálezu farmaceuticky vhodné adiční soli se zásadami.
Takové soli zahrnuji soli odvozené od anorganických zásad, jako jsou například hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany amonné, alkalických kovů-akovů“árkaXickýčh zemin, a soli odvozené od organických zásad, jako jsou například alifatické a aromatické aminy, alifatické diaminy a hydroxyalkylaminy. Jakožto takové zásady, vhodné pro přípravu farmaceutikcy vhodných soli, se příkladně uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, di ethy lamin,, ethylendiamin-,cyklohexylamin a ethanolamin. Obzvláště výhodnými jsou draselné a sodné soli.
Pro svůj heterocyklický podíl R3 mohou být .sloučeniny obecněného vzorce I také ve formě farmaceuticky vhodných adičních soli s kyselinami. Jakožto kyseliny, běžně používané pro takové soli, se uvádějí anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodiková a jodovodíková, kyselina sírová a fosforečná a organické kyseliny, jako je například kyselina para-toluensulfonová, methansulfonová, šťavelová, para-bromfenylsulfonová, karboxylová, jantarová, citrónová, benzoová a octová a jako jsou dalái příbuzné anorganické a organické kyseliny. Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli se uvádějí příkladně sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formát, isobutrát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maléát, 2-butin-l,4-dí18 oát, 3-hexin-2,5-dioát, benzoát, chlorbenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, hippurát, β-hydroxybutyrát, glykollát, maleát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, mandelát.
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin podle vynálezu obecného 'vzorce ”I^mohou být' také^ve^formě^růžných-solvátů, napřiklad-svodou, s methanolem, s ethanolem, s dimethylformamidem nebo s ethyl acetátem. Mohou se rovněž připravovat směsi takových solvátů. Zdrojem takového solvátu může být rozpouštědlo, použité pro krystalizaci, použité pro přípravu nebo pro překrystalováni sloučeniny nebo náhodné rozpouštědlo.
Zjistilo se, že sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou být v různých stereoisomernich formách. Vynález není omezen na určitou stereoisomerni formu, nýbrž zahrnuje všechny možné jednotlivé ismery a jejich směsi.
Sloučeniny obecného vzorce II, které obsahují kyanoskupinu ve významu symbolu Ri‘ se mohou převádět bud na 5-tetrazolylový konečný produkt (Ri znamená tetrazolylovou skupinu), na konečný produkt ve formě kyseliny karboxylové (Ri znamená skupinu karboxylové kyseliny), nebo na jejich solí o sobě známým způsobem’ Tetrazo1ylové podíly Rj v obecném vzorci I se mohou · připravovat zpracováním kyanového meziproduktu azidem alkalického kovu, jako je například azid sodný, chloridem amonným nebo triethylaminhydrochloridem a (popřípadě) chloridem lithným v nereaktivnim, vysocevroucím rozpouštědle, jako je například N,N-dímethyl formamid (DMF), s výhodou při teplotě přibližně 60 až 125 °C. S výhodou se místo azidu alkalického kovu, chloridu amonného, chloridu lithného a dimethylformamidu může používat trí-(n-butyl)cínazidu nebo tetramethylguanidiniumazidu popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, dimethoxyethan a diethoxyethan.
Karboxylové kyseliny obecného vzorce I se mohou připravovat hydroiyzou kyanového meziproduktu obecného vzorce II (R,' obsahuje kyanoskupinu). Hydrolyza zahrnuje zahřívání kyanoderivátu ve vodném alkoholu v přítomností zásady, jako je hydroxid sodný nebo draselný. Soli karboxylové kyseliny a tetrazolového konečného produktu se mohou připravovat reakcí volné kyseliny nebo tetrazolu se vhodnou zásadou o sobě známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují sulfonamidovou vou skupinu v podílu symbolu Ri se mohou připravovat převáděním skupiny karboxylové kyseliny symbolu Rj na chlorid kyseliny a pak . reakcí chloridu kyseliny s alkylsulfonamidem o sobě známým způsobem. 1 . _____SJo.uče.n.i.ny.. ..obecného., vzorce .. I-, -které - obsahuj-í-al-kox-ypodi-1- - - - (R2 znamená alkoxyskupinu) se mohou snadno převádět na hydroxysloučeniny ' obecného vzorce I o 'sobě známýnTzpůšobem 1 Například alkoxypodil se může odštěpit tribromidem boru za získání hydroxypodilu.
______..^Žádané^^pr.odukty ^z^.reakcí-. podl e^vynál e zu se mohou .i z o 1 ovát-o----------sobě známými způsoby a s výhodou čhromatografií. Přednost se dává sloupcové čhromatografií. Nejůčinnějším způsobem čištění je vysokotlaká sloupcová chromatografie na silikagelu a vysokotlaká reverzní fázová chromatografie. Nebo se k čištěni žádaného produktu může použit krystalizace kyseliny, tetrazolu nebo soli.
Jeden žě žpůšďbu přípravy 'běnzimidaŽolů, substituovaných benzimidazo1ů, indolů a substituovaných indolů obecného vzorce I
zahrnuje alkylaci meziproduktů obecného vzorce II alkylačním
činidlem obecného vzorce VII podle schéma 1
Schéma 1
Ri' - R-2 + L R-4 -- > R i ' - Rí ' - R-4
VII VIII 1
kde jsou Ri', R?' a 44 mají shora uvedený význam. Pokud znamená
R4 skupinu obecného vzorce ·· T '
R?
znamená R<, skupinu vzorce -(CH2)pRi. Jestliže zahrnuje Rt karboxyskupinu, má být tato karboxyskupina chráněna ve formě esteru. Jestliže znamená Ri tetrazolovou skupinu, je výhodné, aby se shora uvedená reakce prováděla s nitrilem a následně se nitrilová skupina převáděla na skupinu tetrazolovou. Jestliže se připravuji bezimidazoly obecného vzorce I, je výhodným esterem 2-(2-hydroxyethyl)pyridin. Symbol R7 má shora uvedený význam.
Symbol L znamená snadno uvolňovatelnou skupinu, jako je například atom chloru, bromu, jodu, mesylová skupina a tosylová skupina. Symbol L může také znamenat hydroxyskupinu nebo jinou pre‘kursorovou* Skupinu?* kťerá^se může''snadno'*převést na dóbře~*uvolňo^“ vanou skupinu o sobě známým 2půso >bem. Například se hydroxylové skupina může snadno převést na skupinu sulfonového esteru, například na mesylovou skupinu, reakci hydroxylové skupiny s anhydridem methansulfonové kyseliny, čímž se získá mesylátová uvolňovaná skupina.
Při této reakci se zpravidla používá přibližně ekvimolárního množství dvou reakčních složek, jakkoliv je možno použít^jiných vzájemných poměrů, zvláště alkylačniho Činidla v nadbytku. Reakce se nejlépe provádí v aprotickém rozpouštědle za použití soli alkalického kovu nebo jiných takovýchto alkylačnich podmínek, jak je pracovníkům v oboru známo. Pokud je uvolňovanou skupinou atom chloru nebo bromu, může se reakce urychlit přidáním katalytického množství jodidové soli, například jodidu draselného. Jakožto výhodné se uvádějí následující reakční podmínky: bromid lithný a dimethylformamid, fluorid draselný na oxidu hlinitém v dimethylformamidu, hydrogenuhličitan sodný v dimethylformamidu, hydrid sodný v dimethylformamidu, uhličitan draselný, jodid draselný a bud methylethylketon nebo aceton. Reakční teplota odpovídá s výhodou přibližně teplotě okolí až teplotě zpětného toku reakční směsi. Pokud se používá zvýšené teploty, je reakce ukončena obecně v průběhu 1 až 4 hodin.
Jestliže je skupina symbolu Rs chráněna ve formě esteru, může se ester snadno převést na kyselinu v oboru o sobě známými způsoby. Například se esterový podíl může hydrolyzovat vodnou zásadou například 2N roztokem hydroxidu sodného v methanolu. Hodnota pH se sníží na 3 5N kyselinou chlorovodíkovou. Kyselý produkt se pak může extrahovat o sobě známým způsobem.
Jestliže je skupina symbolu R>. chráněna ve formě nitrilu, může se sloučenina převádět bud na derivát tetrazolu nebo na de-, 21 rivát kyseliny karboxylové o sobě známým způsobem, jak shora uvedeno.
Jeden způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, která obsahuje imdazolylalkylkyselinu nebo imidazolylalkyl v podilu Rs (Rg znamená skupinu vzorce (f)), zahrnuje alkylaci meziproduktů obecného vzorce II alkylačním čřnidlaem obecného vzorce IX obsahujícím imidazolový derivát, jak je zřejmé ze schéma 2.
Schéma 2.
kde Ri', Rz', Ri, Ηύ , Rq a L mají shora uvedený význam. Symbol -----------R-i-8 znamená skupinu, chránící’-řmi-dazo lovou~skupřnU7~ jáko^je' například skupina benzylová, tritylová, methoxymethylová, diethylraethylová, dimethylsulfonamoylová nebo 2-(trimethylsi1yl)ethoxymethylová. Je výhodná, aby byla skupina imidazolová v průběhu kopulace chráněna, Jones, J. Am. Chem. Society 71, str. 383, 1949, .Kir.k., J.. Org... .Chem.. 43, -s-tr·. 438, 197-8 a -Turner a kol., J, -Org. Chem. 56, str. 5739, 1991.
Tato reakce se provádí v podstatě za podmínek uvedených pro reakci podle schéma 1. Při reakci se zpravidla používá přibližně ekviomolárnich množství obou reakčních činidel, jakkoliv jiné vzájemné poměry, zvláště nadbytk alkylačniho činidla, jsou použitelné. Reakce se nejlépe provádí v polárním aprotičkém rozpouštědle za použiti soli alkalického kovu nebo takových alkylačnich podmínek, které jsou v oboru známy. Jetliže je uvolňovanou skupinou atom chloru nebo bromu, přidává se k urychlení reakce katalytické množství jodidové soli, například jodidu draselného. Jakožto výhodné se uvádějí následující reakční podmínky: bromid lithný a dimethy1formamid, fluorid draselný na oxidu hlinitém v di22 methylformamidu, hydrogenuhličitan sodný v dimethylformamidu, hydrid sodný v dimethylformamidu, uhličitan draselný, jodid draselný a bud methylethylketon neb aceton. Reakčni teplota odpovídá s výhodou přibližně teplotě okoli až teplotě zpětného toku reakční směsi.
Skupina, chránící imidazolovou skupinu (Risb se může odétěpit”v‘řámci*'shora*uvědeného alkylačniho postupuT^Jinak sechránící skupina musí odstranit o sobě známými reakcemi k odstraňování chránících skupin. Například se tritylová blokovací skupina může odstranit zpracováním sloučniny 2N kyselinou chlorovodíkovou při teplotě 60 až 70 “C, jak popisuje například Kelly a kol., J. Med. Chem. 20, str. 721 až 723, 1977. Jakmile se skupina, chránící imidazolovou skupinu, odstraní, může se substituent Rg zavádět na imidazol alkylačni reakci o sobě známou a shora popsanou.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, obsahujících zbytek tetrazolylalkylové kyseliny v podílu R4 (symbol R6 znamená skupinu vzorce (g)), zahrnuje alkylaci meziproduktů obecného vzorce II alkylačnlm činidlem obecného vzorce IX, obsahujícím tetrazolylový drviát, obdobnou reakcí jako podle schéma 2. :
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde znamená m 1, je znázorněn na schéma 3.
XII kde Ri, R2, R3i R4, X a R2 ' mají shora uvedený význam. S výhodou pokud R2 obsahuje karboxvpodíl (to znamená R* obsahuje karboxyskupinu) má být tato skupina při reakci podle schéma 3 chráněna.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují karboxamidovou vazbu (X znamená skupinu vzorce -(CH2)roCONH-), se mohou připravovat reakci sloučeniny obecného vzorce XI s karboxylovou kyselinou
Například k vytvořeni karboxamidové vazby s tetrazolovým podílem ve skupině symbolu Rx, se sloučenina obecného vzorce XI kopuluje se 2-tetrazol-5-ylbenzoovou kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce XI se mohou připravovat hydrogenaci nitroskupinu obsahujících sloučenin obecného vzorce II o sobě známým způsobem. Například se nitriskupina může hydrogenovat na palladiu na uhlí v alkoholu, jako je například ethanol za vytvoření aminu (sloučenina obecného vzorce XI),
Kopulační reakce -mez-i -sloučeninou -obecného \yzorce-_XT-a\ substituovanou benzoovou kyselinou se může provádět jakýmkoliv známým způsobem kopulace karboxylových kyselin na aminy. Například se karboxylová kyselina může transformovat na halogenid kyseliny, zvláště na chlorid kyseliny a pak se nechávat reagovat -S—aminem-za-vzniku- amidové—vazby i--------— ----------..---------- ----------—
Konvers® kyseliny na odpovídající chlorid kyseliny se může provádět po zpracováni reakčnim činidlem, jako je například thionylchlorid nebo oxalylchlorid popřípadě v přítomnosti aprotického nereaktivniho rozpouštědla. Výhodné kombinace zahrnuji zpracováni thionylchloridem a pak reakci s aminem v tetrahydrofuranu v přítomnosti uhličitanu draselného nebo reakci oxalylchloridu s kyselinou karboxylovou s následným přidáním aminu v dímethylformamidu a triethylaminu nebo diisopropylethylaminu. Amin se také může zavádět jako sůl kyseliny a přidávat spolu s nereaktivni zásadou. Tak se aminhydrochlorid může přidávat s triethylaminem, s pyridinem nebo s podobnými činidly.
Nebo se může používat také jiných amidových kondenzačních reakčních látek, jako je například 1,1-karbonyldiimidazol nebo 1,3-dícyklohexylkarbodiimid. Těchto reakčních činidel se zpravidla používá v nereaktivnim vysoce vroucím rozpouštědle, jako je například dímethylformamid a popřípadě v přítomnosti reakčních činidel, jako je například diisopropylethylamin, hydroxybenzotriazol a jako jsou další činidla usnadňující reakci.
Typ karboxamidové vazby se může také vytvářet reakci aminu (sloučenina obecného vzorce XI) s odpovídajícím anhydridem. Tato reakce je obzvláště užitečná, jestliže je kyselinovým podílem ve skupině symbolu R^ skupina sulfonové nebo karboxylové kyseliny.
Například anhydrid kyseliny 1, 2-dibenzendikarboxylové nebo 1,3-isobenzofurandion se mohou nechávat reagovat s aminem za vytvořeni vazby karboxamidového typu se skupinou symbolu Ri, například s karboxylovou kyselinou. Kyselina sulfonová se může připravovat podobně reakci anhydridu sulfobenzoové kyseliny s aminem za vzniku vazby karboxamidového typu se skupinou symbolu Rx. Tyto reakce se*přovádě'ji^vzájemným míšením dvou složek v jednom nebo v několika nereaktivnich rozpouštědlech, jako je například tetrahydrofuran nebo acetonitril. Tato reakce je výhodným způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce I, které obsahují karboxamidovou vazbu. Anhydrid se může snadno substituovat alkoxyskupinou, hydroxyskupínou nebo skupinou -OCOCH3 za vzniku žádaného podílu R2 a může se nechávat reagovat, jak shora uvedeno.
Nebo se anhydridy mohou nechávat reagovat s jedním ekvivalentem alkoholu za získání monoesteru monokyseliny, který se může kopulovat se sloučeninou obecného vzorce XI shora popsanými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahuji tetrazolylovou skupinu ve skupině symbolu Ri a vazbu karboxamidového typu (X znamená skupinu -(CH2)„NHCO-) se mohou připravovat za podobných reakčních podmínek avšak za použití karboxy1ového podílu (sloučenina obecného vzorce XII) s ortoaminobenzonitrilem. Jakmile je kopulace ukončena, může se nitril snadno převádět na tetrazolylový nebo karboxylový podíl shora uvedeným způsobem.
Vazba aminového typu (X znamená skupinu -NH-) se může realizovat o sobě známým způsobem.Například se Ullmanově reakcí může podrobovat sloučenina obecného vzorce XI a brómovaná sloučenina, jako je například 2-brombenzonitri 1 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Jakožto typické podmínky Ullmanovy reakce se uvádí reakce reakčních složek v přítomnosti měděného bronzu a chloridu mědi v pyridinu nebo v dimethylformamidu.
Ullmanovcu reakcí za použití hydroxy!ového analogu sloučeniny obecného vzorce XI se také může realizovat etherová vazba (X znamená skupinu -(CH;)HCO-). Je výhodné, aby byl kyselinový podíl při této reakci chráněn.
Ketonová vazba (X znamená skupinu -(CH-)„CO-) pro 3loučenmy
- 25 obecného vzorce I, kterými jsou indoly nebo imidazoly, se může připravovat kopulací sloučeniny obecného vzorce XIV se substituovaným benzenkarbaldehydem, jak je popsáno ve schéma 4.
Schéma 4.
kde znaemná Rj5 chráněnou karboxylovou skupinu, chráněnou thiolovou skupinu, chráněnou fosfonovou skupinu, oxazolinovou skupinu nebo kyanoskupinu. S výhodou je skupina R;5 chráněna ve formě soli nebo esteru. Symbol R2 $ znamená atom uhlíku nebo dusíku, Symboly?; a _.,m. mají . shora, uvedený- význam. -Jesti-iže~váak'Rr 'znamená’ hydroxylovou skupinu, musí být tato skupina po dobu kopulační reakce chráněna. S výhodou se kopulace provádí s hydroxylovou skupinou chráněnou ve formě alkoxyskupiny s následným odstraněním chránící skupiny, jak shora popsáno. Symbol Ri? znamená indolovou chránící skupinu, jak popisuje Greene., Pr.ote.ct ing -Groups of -Organic Synthesis (Chránící skupiny v organické syntéze), str. 218 až 270, 1981. Symbol R?1 znamená atom halogenu.
Sloučeniny obecného vzorce XIV se nechávají reagovyt s lithiačnim činidlem, jako je například alkyllithium (například butyllithium) za výměny halogenu za kov. Získaný lithoindoiový meziprodukt se pak může nechávat reagovat s benzenkarbaldehydem (sloučenina XIII) a může se oxidovat o sobě známým způsobem, za získání žádaného meziproduktu obecného vzorce XV. Reakce se nejlépe provádí v aprotickém rozpouštědle s reakčními složkami v přibližně ekvimo1árnim množství. Chrániči skupina (R2* a/nebo Ri7 podíly) se mohou odstranit o sobě známými způsoby, shora uvedenými .
Xetonová vazba (X znamená skupinu -(CH2)aCO-) pro sloučeniny obecného vzorce I, kterými jsou benzimidazo1y nebo azabenzimidazoly, se-může připravovat způsobem podle schéma 5.
Schéma 5.
NO,
C1CO-—(CH,)
2'm
NO,
XVII XVIII
XVI
Symbol Rjg znamená atom vodíku nebo atom halogenu. Symboly R.2, m a R2<> máji shora uvedený význam. Jestliže však R2 znamená hydroxylovou skupinu, musi být tato skupina po dobu kopulační reakce chráněna. S výhodou se kopulace provádí s hydroxylovou skupinou chráněnou fe formě alkoxyskupiny s následným odstraněním chránící skupiny, jak shora popsáno. Sloučenina obecného vzorce XVIII se může připravovat reakci sloučeniny obecného vzorce XVII s lithiačním činidlem, jak shora popsáno za získáni odpovídajícího lithiového meziproduktu. Lithiový meziprodukt se pak může nechávat reagovat se sloučeninou obecného vzorce XVI s chloridem kyseliny, za získání sloučeniny obecného vzorce XVIII oxazolinem ve výhodné poloze orto ke ketonové vazbě.
Nebo se para oxazolinová sloučenina obecného vzorce XVIII může připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII s chloridem kyseliny Friede1-Craftsovou acylací. Friedel-Craftsova acylace se nejlépe provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny, . jako je například chlorid hlinitý, v nereaktivnim rozpouštědle, jako je například dichlormethan.
Oxazolin se může převádět na karboxypodíl nebo na kyanoskupinu o sobě známými způsoby v oboru. Viz Meyers a kol., J. of Am. Chem. Soc. 97, str. 7383 až 7385, prosinec 1975.
Sloučenina obecného vzorce XVIII se může hydrogenovat o sobě „-^27. .známými způsoby a dále se může nechávat reagovat podle schéma 10 za získání bezimidazolu nebo substituovaného benzimidazolu obecného vzorce I.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kterou jsou karboxamidový derivát, je objasněn ve schéma 6 Schéma 6 R’ ZS Λ ty.
karboxamidoderiváty obecného vzorce I
XIX XX
Sloučenina obecného vzorce XIX je sloučeninou obecného vzorce I, kde obsahuje skupina symbolu Re, karboxylovou kyselinu. Karboxamidoderiváty obecného vzorce . I zahrnují například sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R& skupinu vzorce (hj, (i), (j), (k), (1), (m), (n), skupinu -CONHalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku ... v. .alkylovém .podílu, -CONHtr-ifluoral-kylOvou-s—1-- -ai--4—atomy'uhl'lku v alkylovém podílu a skupinu -CONHhydroxyalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu. Sloučeninou obecného vzorce XX je vhodně amin pro přípravu žádaného karboxamidového derivátu obecného vzorce I.
« i
Kopulační reakce, sloučeniny obecného vzorce XIX a-aminu je o sobě známou kopulační reakci mezi karboxylovými kyselinami a aminy. S výhodou, pokud amin obsahuje karboxylovou skupinu, je karboxy1 ová skupina v průběhu reakce chráněna chrániči skupinou v oboru o sobě známými způsoby. Nebo v případě, kdy je amin hydroxyprolinovým 'drivátém, může se připravovat lakton k chráněni karboxylové skupiny v průběhu kopulační reakce.
Kopulační reakce mezí karboxylovými kyselinami a aminy se může provádět různými, o sobě známými způsoby. Výhodný způsob je podle tohoto schéma použití amidového kondenzačního činidla, 1,3dicyklohexylkarbodiímidu, v nereaktivním vysokovroucím rozpouštědle, jako je například dimethylformamid v přítomnosti hydroxy-benzotriazo1u.
Alkylester nebo trialkylester obecného vzorce I (Ro znamená -COOalky1ovou nebo -COOtrifluoralkylovou skupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu) se mohou připravovat reakcí chlori.du kyseliny sloučeniny obecného vzorce XIX se vhodným alkoholem. Například pro získání trifluorbutylesteru se chlorid kyseliny může nechávat reagovat s trifluorbutanolem. Taková kopulace ^i*--“ “Τ’ ”’“ ' —— i- ·· > l' -F Τ“' · ' » ’** se může provádět o sobě známými způsoby. Reakce se zpravidla provádí' v nereaktivním rozpouštědle v přítomnosti nereaktivní zásady, jako je například triethylamin nebo pyridin.
Vynález se rovněž týká nového způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce II, které jsou meziprodukty derivátů indolu a substituovaného indolu zorněn ve schéma 7. .
Schéma 7 obecného vzorce I. Tento způsob je zna-
^24
chráněnou karboxylovou skupinu, kynoskume thoxyskupiny v poloze orto nebo para
XII
Symbol R;o znamená pinu, nitroskupinu nebo k R;í· Symbol X znamená methylenenovou skupinu. Symboly R2 a m a Ri g mají shora uvedený význam. Symbol R; ; znamená atom bromu, jodu, skupinu brommethylovou nebo jodmethylovou, R24 znamená atom bromu nebo atom jodu. Jakkoliv je skupina symbolu R2 definována jakožto hydroxylová skupina, má být tato hydroxylová skupina v průběhu kopulační reakce chráněna. Je výhodné provádět kopulaci s hydroxylovou skupinou chráněnou na formu alkoxyskupiny s následným odstraněním chránící skupiny shora popsaným způsobem. S výhodou znamená R22 atom bromu, R;4 atom bromu, R;; kyanoskupinu a R;: triisopropylsi1ylindolovou skupinu.
Kopulace, znázorněná na schéma 7, je novým způsobem přípravy
- 29 indolových meziproduktů, obecného vzorce II.
Prvnim stupněm tohoto procesu je reakce halogenindolu (obecného vzorce III) s reakčnim činidlem voleným ze souborů zahrnujícího alkyl 1ithium, bromid horečnatý“ nebo hořčík, chlorid zinečnatý nebo zinek a diisobutylamoniumchlorid pro přípravu organokovového indolu obecného vzorce IV
kde-znamená-M lithium,— MgR? 2ZnR; 2-nebo Al (i «butyl-) 2 .-Například ----pro přípravu lithioindolu se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III s alkyl 1ithiem. Halogenindol·’hořečnatý se připravuje jako Grignardovo činidlo nebo reakcí lithioindolu s bromidem hořečnatým. Indolchlorid zinečnatý se nejsnadněji připravuje reakci lithioindolu s bezvodým chloridem zinečnatým. Diisobutylalan (Al(i-buty1)-) se nejsnaďněji připravuje reakci lithioindolu s diisobutylaluminiumchloridem. Z organokovových indolů je indol zinečnatý nejvýhodnějším reakčnim činidlem. I.ndol zinečnatý se nejsnadněji připravuje v aprotickém rozpouštědle, jako je například ether, dioxan nebo výhodně tetrahydrofuran při teplotě přibližně -60 *0.
Katalyzátorem, používaným při kopulačni reakci, je Ni(O) nebo Pd(O) komplexový katalyzátor. Výhodný katalyzátor se připravuje in sítu reakcí niklacetylacetonátu a trifenylfosfinu a redukcí niklu za použití kovového hydridu jakožto redukčniho činidla, například lithiumaluminiumhydridu nebo s výhodou diisobutylalumíniumhydridu. Tento ktalyzátor se nejlépe připravuje za nizkých teplot, při teplotě pod přibližně -60 ’C. Mohou se také použít jiné katalyzátory na bázi přechodového kovu, jako je chlorid palladia nebo tetratrifenylfosfinpalladium(O). Jestliže R-? znamená nitroskupinu, je výhodným palladiový katalyzátor,
Sloučenina obecného vzorce V a indolový roztok se nechávají reagovat v výhodou v přibližně ekvimolárnich množstvích. Je výhodné přidávat substituovaný benzen, sloučeninu obecného vzorce
V, několik minut před přidáním indolového roztoku. Reakce probíhá při teplotě okolí. Produkt, sloučenina obecného vzorce VI, což je substituovaný fenylindol - se izoluje o sobě známými způsoby.
' Tohoto způsobu se může použít pro přípravu indolů obecného IJ vzorce 1^1 které obsahují vazbu -CH;-”(X’ζnamená^metliyTenovou*skupinu). Pro přípravu methylenové vazby znamená R;i halogenmethylΟνου skupinu. Sloučenina obecného vzorce III se může kopulovat se sloučeninou obecného vzorce V shora popsaným způsobem, čimž se získá sloučenina obecného vzorce VI s methylenovou vazbou.
Indolová chránící skupina se může odstranit o sobě známými způsoby (Greene, Protecting Groups of Oragnic Synthesis, str. 283). Například se triisopropylsilylová skupina odstraňuje reakcí /chráněného indolu s tetra-n-butylamoniumfluoridem při teplotě místnosti. Odtraňováni chránící skupiny se nejlépe provádí v :aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran. Toto schéma je výhodným způsobem přípravy sloučeniny obecného vzorce
VI, meziproduktů pro přípravu derivátů indolu a substituovaného indolu obecného vzorce I..
Při přípravě derivátů kyseliny fosfonové obecného vzorce I (Ri-znamená PO3H2) je sloučeninou obecného vzorce V je nitrobrombenzen (R20 znamená nitroskupinu a R;i atom bromu). Nitroskupí na‘ získané sloučeniny obecného vzorce VI se může převádět na halogen a následně na ester fosfonové kyseliny o sobě známými způsoby. Například produkt podle schéma, 5-(2-nitrofenyl)indol, se může převádět na amin reakcí aminu s bromovodíkem za získáni brom substituovaného fenylu a dále reakcí bromového podílu s triethylfosfitem v roztoku chloridu niklu. Fosfonový ester se pak může hydrolyzovat na formu kyseliny fosfonové.
Při příprava derivátů kyseliny sulfonové obecného vzorce I (Ri znamená skupinu SOaH) je sloučeninou obecného vzorce v 1-brom2-methoxybenzsn. Sloučenina obecného vzorce VI proto obsahuje methoxyskupinu, která se může převádět na skupinu sulfonové kyseliny o sobě známými způsoby. Například sloučenina obecného vzorce VI se může nechávat reagovat s bromidem boritým a s chlorthiokar31 bamátem. Získaný meziprodukt se může podrobovat Newmanovu přesmyku za použití tepla a oxidace za vzniku sulfonového podílu (Newman a kol., J. of Org. Chem. 31, str. 39ΘΟ, 1966).
Alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce II, které jsou meziprodukty derivátů indolu a substituovaného indolu obecného vzorce I a které obsahují také karboxypodil v podílu symbolu R; je na schéma 3.
Schéma 3
XXI
XXII
XXIII
... ... Symboly R-i 9 a-Rz i mají shora uvedéný'výžnaiTt7Rf~na sobě nezávisle má shora uvedený význam, za podmínky, že alespoň jedno Rz znamená alkoxyskupinu. Jestliže však R2 znamená hydroxylovou skupinu, musí být tato hydroxylová skupina v průběhu kopulačni reakce chráněna. Je výhodné provádět kopulaci s hydroxylovou skupinou chráněnou na .f.ormu alkoxyskupiny s následným' odstraněním chránící skupiny shora popsaným způsobem. Symbol R’3 znamená oxazolinovou skupinu nebo substituovanou amidovou skupinu, S výhodou znamená Ri<? triisopropylsilylindolovou skupinu, Rzi atom bromu, R;3 oxazolinovou skupinu a R2 methoxyskupinu a atom vodíku.
?ři reakci se zpravidla používá reakčníoh složek v přibližně ekvimolárnich množstvích. Reakce se začíná záměnou kovu atomem halogenu ve sloučenině obecného vzorce XXI. Sloučenina XXI, halogenindol, se nechává reagovat s iithiačním činidlem k výměně halogenu za lithium z lithioindolu. Reakce se provádí za nízkých teplot (pod přibližně -60 ’C) v nersaktivním rozpouštědle. S výhodou se reakce provádí v tetrahydrofuránu nebo ve směsích tetrahydrofuranu a jiných rozpouštědel.
Po kopulační reakci následuje vytlačení alkoxyskupiny ze sloučeniny obecného vzorce XXII s lithioindolem, získaným záměnou kovu a halogenu. Reakce se nejlépe provádí v tetrahyxdrofuranu při teplotě místnosti. Jak shora uvedeno, indolová chránící skupina se odstraňuje o sobě známými způsoby.
Oxazolinová chránící skupina se může převádět na karboxylový —-J--.· V ·»Ί1- Ι-- fW — 1|- II ^lllHjl— W 'Π' '·!' pódii symbolu Ri v obecném vzorci ΐ o sobě známým způsobem, jak shora' popsáno .
Indoly obecného vzorce I, které obsahují ketonovou vazbu (X znamená -CO-) a substituci a, v poloze meta (Ri je v poloze meta ke ketonové vazbě) se mohou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XXI s lithiačnim činidlem k výměně atomu halogenu za lithium a pak kopulací lithioindolu s chloridem kyseliny, například s 3-brombenzoylem. Získaný bromindolový meziprodukt se může převádět na kyanový meziprodukt a chránící skupina se pak může odstranit o sobě známým způsobem.
Jeden způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, které obsahuji v poloze 3 substituovaný indazolový derivát (R3 znamená v poloze 3 substituovanou indazolovou skupinu), je objasněn na schéma 9. ''
Schéma 9
no2
XXIV XXV XXVI
Symbol R27 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Symbol S2 má shora uvedený význam. Jestliže však R; znamená hydroxylovou skupinu, musí být tato hydroxylová skupina v průběhu kopulační reakce chráněna. Je výhodné provádět kopulaci s hydroxylovou skupinou chráněnou na formu alkoxyskupiny s následným odstraněním chránící skupiny shora popsaným způsobem.
Sloučenina obecného vzorce XXIV se nitruje o sobě známými způsoby. Například se sloučenina obecného vzorce XXIV může přidávat pomalu do směsi kyseliny dusičné a kyseliny sírové, zředěné studenou vodou, rozpustit v tetrahydrofuranu a kondenzovat na 4-nítroderivát sloučeniny obecného vzorce XXIV. Tento derivát se pak hydrogenuje, acetyluje se acetanhydridem a dále se nechává reagovat za vzniku indazo.iu, sloučeniny obecného vzorce XXVI, jak popisuje Baumgarten, Organic Synthesis Collective, svazek 5, str. •650 až -653, 1973 : .......
Substituce v poloze 3 (Rio) se dosahuje použitím žádaného substituentu R27. Například substituce ethylovou skupinou (R>o znamená ethylovou skupinu) se může dosahovat použitím sloučeniny obecného vzorce XXIV, kde znamená R:? propylovou skupinu podle shoř a 'uvedeného schéma 9/
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II, která je meziproduktem pro příoravu derivátu benzimidazolu a substituovaného bezimidazolu obecného vzorce I, je objasněna ve Schéma 10.
Schéma 10
kde symboly R:6, R?s a R$ mají shora uvedený význam. Jestliže však R; znamená hydroxylovou skupinu, musí být tato hydroxylová skupina v průběhu kopulační reakce chráněna. Je výhodné provádět kopulaci s hydroxylovou skupinou chráněnou na formu alkoxyskupiny s následným odstraněním chránící skupiny shora popsaným způsobem.
Sloučenina obecného vzorce XXVII, diamín, se může snadno převádět na benzimidazo1 o sobě známým způsobem, jako je reakce sloučeniny obecného vzorce XXVII 3 esterem, s karboxylovou kyselinou nebo s iminoetherem.
Například se sloučenina obecného vzorce II může připravovat reakcí diaminu s Žádanou karboxylovou kyselinou. Například pro přípravu nesubstituovaného benzimidazolu se nechává reagovat diamin s kyselinou mravenči. Podobně pro přípravu v poloze 2 substituovaného benzimidazolu, například trifluormethylbenzimidazolu, w-r— —·» se-nechává*· reagovat diamin s'trif1uorocťovou kyselinou. Reakce, se * s výhodou provádi při teplotě zpětného toku.
Nebo se v poloze 2 substituovaný benzimidazol může připravo* vat reakci iminoetheru se sloučeninou obecného vzorce XXVII. Například se sloučenina obecného vzorce XXVII může nechávat reagovat s ethylhexanoamidáthydrochloridam v ethanolu za získání pentylové substituce. Podobně se -(CH2Jnaminosloučeniny mohou připravovat reakci sloučeniny obecného vzorce XXVII s halogenem substituovaným iminoesterem, například s ethylchloracetoimidátem a následnou náhradou halogenu amínodehalogenačni reakcí. Například v poloze ·, -ii chlormethylovou skupinou substituovaná sloučenina obecného vzorce XXVIII se může připravovat, jak shora popsáno, a může se nechávat dále reagovat s dimethylaminem za získání v poloze 2 dimethylaminomethylovou skupinou substituované sloučeniny obecného vzorce XXVIII (R5 znamená dimethylaminomethylovou skupinu).
Sloučeniny obecného vzoirce I, které obsahuji kyselinový podíl v R5, se mohou nejsnadnějí připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce XXVII s kyselinou dikarboxylovou v aprotičkém rozpouštědle. S výhodou se jedna karboxylové skupina chrání. Jakožto příklad dikarboxylových kyselin, které obsahují chráněnou karboxylovou skupinu, se uváději například monomethylsukcinát, a moncmethylglutarát. Nechráněná karboxyskupina dikarboxylové ky* seliny se pak nechává reagovat za vzniku aktivního esteru reakcí kyselin s alkoholem v přítomnosti dehydratačniho Činidla. Aktivní ester se pak nechává reagovat s diaminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXVIII, kde R;, obsahuje chráněnou karboxyskupínu.
výhodou je dehydratačnim činidlem dicyklohexyikarbodiimid a alkoholem hydroxybenzotriazo1. Chránící skupina z karboxylové skupiny se pak může odstranit o sobě známým způsobem.
Aktivním esterem se míní ester s karboxylovou skupinou acy35 lační skupiny reaktivní pro kopulaci s diaminoskupinámi sloučeniny obecného vzorce XXVII.
Benzinů dazoly obecného vzorce I, které obsahuji ketonovou vazbu (X znamená skupinu -(CHjÍbCO-) a substituent Ri v meta poloze (Ri znamená ketonovou-vazbu v poloze meta) se mohou připravovat o sobě známým způsobem. Například ketonová vazba (X znamená skupinu -CO-, m znamená nulu) se může připravovat hromováním 4-a- . s mino-3-nitrobenzofenolu a vytěsněním bromidu nitrilem shora uve' 'děným, o sobě žnámým^zpúsohemNitroskupina—se pak může-hyďroge- — * novat a nechávat reagovat podle schéma 10 zavzniku 5y(3-kyanobenzoyl)-lH-benzimidazolového meziproduktu.
V poloze 3 substituované indoly obecného vzoirce I se mohou snadno připravovat o sobě známým způsobem. Například v poloze 3 Substituované indoly obecného vzorce I se mohou připravovat reakci indolu s Grignardovýra činidlem, například s ethylmagnesiumbromidem a pak reakci indolu s alkylhalogenidem. Například pro získání 3-propylindolového derivátu se může jakožto alkylhalogenidu používat 3-propylbromidu.
.............Substituované deriváty -fenoxyprolinu-se -mohou-snadno-př-ipra-- -.....vovat způsobem podle schéma 11. Schéma 11
XXIX XXX xxxi
Ve schéma 11 znamená R34 skupinu chránící aminoskupinu, 3 výhodou karboxybenzyloxyskupinu, R33 skupinu chránící karboxyskupinu, s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku k vytvoření esteru. Fenol, sloučenina obecného vzorce XXX, se nechává reagovat podle tohoto schéma za získání sloučeniny obecného vzor36 ce I, kde znamená Rj ; shora definovanou substituovanou fenylovou skupinu.
Reakce je známa v oboru jakožto Mitsunobuova reakce (O. Mitsunobu, Synthesis 1, 1981), S výhodou se reakce provádí v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu v aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran. Nakonec se sloučenina obecného vzorce XXXI může zbavovat chránící skpiny za získání aminoskupiny a dále se může nechávat reagovat způsobem podle schéma 6.
Jak shora uvedeno, sloučeniny podle vynálezu obsahuji alespoň jedno chirálni centrum, kterým je atom uhlíku ve skupině symbolu R4. Jakkoliv všechna shora uvedená schémata zahrnuji reakce racemických Činidel a racemické produkty, může se každá reakce provádět za použití chirálni výchozí látky za získáni určitého žádaného enantiomeru. Reakce podle schéma 1 a 2 jsou obzvláště užitečné, jelikož zavedení chirálního centra je předposledním stupněm. Nebo se určité isomery mohou izolovat z racemátu štěpením o sobě známými způsoby, jako je například frakcionovaná krystal izace, vysokotlaká kapalinová chromatografie a fázová reverzní chromatografie. Taková štěpeni se mohou provádět bud v případě hotového produktu obecného vzorce I, meziproduktu obecného vzorce II ve kterémkoliv stupni přípravy nebo v případě derivátů konečného produktu nebo meziproduktu.
Podle všech shora uvedených schémat je výhodné, aby se reakce prováděly se sloučeninami, které máji všechny skupiny symbolu Ri chráněné v průběhu kopulační reakce a aby se pak chránící skupiny odstraňovaly o sobě známými způsoby. Pracovníkům v oboru je jasné, že se četné tyto reakce mohou provádět s volnými kyselinami nebo s tetrazoly, pokud se zvoli například vhodné reakčni podmínky nebo vhodná blokovací činidla.'Jelikož jsou podíly symbolu Ri značně rozdílné ve své citlivosti k hydrolyze, nemá rozhodující význam sled převádění meziproduktů obecného vzorce II na hotové produkty mající jak kyselinovou tak tetrazolovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce III, V, VII, IX, XIII, XIV, XVI,
XVII, XX, XXI, XXII, a XXIV, XXIX, XXX a všechna ostatní reakční činidla potřebná pro prováděni způsobu podle vynálezu jsou bud obchodně dostupné nebo se mohou připravovat v oboru o sobě známými způsoby.
Následující příklady a přípravy vynález toliko objasňují a nijak ho neomezuji.
V příkladech a v přípravách jsou teploty tání, nukleární magnetická resonance, hmotová spektroskopie, vysokotlaká kapalinová chromatografie na silikagelu, N,N-dimethylformamid, palladium na uhlí, diisobutylaluminiumhydrid a tetrahydrofuran popřípadě uváděny o sobě známými zkratkami t.t., NMR,-MS, HPLC,- DMF, Pd/C,DIBAL a THF. Výrazy NMR a Ms znamenají, že spektra jsou souhlasná s Žádanou strukturou.
Příklady provedeni vynálezu
Příprava 1
2-Kyanobifenyl
Roztok chloridu zinečnatého (0,735 M, 100 g bezvodého) v tetrahydrofuranu (200 ml) se ochladl na teplotu -50 °C. Pomalu se přidává fenyl 1 ithium (O, 725” mo1/'403' mí v systému ?čýkíohexan“' diethylether) za udržování teploty pod -35 CC. Roztok se nechá ohřát na teplotu -15 ’C a pak se ochladí na teplotu -50 C.
V oddělené nádobě se rozpustí niklacetylacetonát (0,036 mol, 9,25 g 5 % molární poměr) a trifenylfosfin (0,145 mol, 38,0 g) ve 200 mi tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu -30 ’C. Přidá se diisobutylaluminiumbromid (36,25 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu). Do roztoku se přidá 2-brombenzonitri1 (0,725 mol, 131,95 g). Roztok se ochladí na teplotu -50 *C. Přidá se roztok systému chlorid zinečnatý/fenyl1ithium za udržováni teploty pod -50 °C. Teplota se nechá pomalu zvýšit na teplotu místností. Směs se rozdělí mezi ether a 250 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se promyje vodou, vysduši se síranem sodným a zkoncentruje se na červenavý olej. 2-Kyanobifenyl se čisti chromatografií na sloupci silikagelu za ěluováňí hexanem. (MS)1
JUDr.Oíí ORČÍK advokát
Příprava 2
2-Kyano-4-nitrobífenyl
2-Kyanobifenyl (0,111 mol, 20,0 g) a dusičnan amonný (10,0 g) se přidají do 250 ml chloroformu. Přidá se anhydrid kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá až do rozpuštěni dusičnanu «amonného ..^Reakční»,směs. se^přidá do 300 ml ledové vody. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 23,5 g 2-kyano-4-nitrobífenylu. (MS) Teplota tání je 111 až 115 ’C.
Analýza pro Ci3H8N202 vypočteno: C 69,64 H 3,60 N 12,49 nalezeno: C 69,45 H 3,74 N 12,26
Příprava 3
4-Acetamino-2-kyanobifeny1
2-Kyano-4-nitrobifenyl (0,067 mol, 15,0 g) se rozpustí v systému 100 ml etyhlacetátu/ 100 ml ethanolu a hydrogenuje se za tlaku 276 kPa v přítomnosti 3,0 g 10% palladia na uhlí. Katalyzátor se odstraní filtrací přes vrstvu celitu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 175 ml methylenchloridu. Přidá se acetanhydrid (15 ml). Reakční- směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a vlije se na led. Organická vrstva se vysuší, zkoncentruje a pak se čisti chromatografií HPCL na silikagelu za eluování gradientem O až 10 % ethylacetátu
v chloroformu. (MS) Teplota tání je 173 až 174,5 ’C
Analýza pro C15H12N 2O
vypočteno: C 76,15 H 5,12 N 11,85
nalezeno: C 76,12 H 5,31 N 11,82
Příprava 4
4-(2-Kyanofenyl)-3-nitroanii in
4'-Acetamino-2-kyanobifenyl (0,265 mol, 62,47 g) se přidá do
600 ml koncentrované kyseliny sírové o teplotě -15 až -20 ’C.Za udržováni teploty pod -15 ”C se přidá po kapkách kyselina dusičná .J (0,278 mol, 17,5 g, 90% ) ve 200 ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se michá po tomto přidání po dobu 30 minut a pak po dobu tři hodin při teplotě místnosti. Reakčni směs se vlije do ledu za intenzivního míchání. Sraženina se odfiltruje a vysuší se. Pevná látka se michá v methanolu (6 litrů.) a ve 2N roztoku hydroxidu sodného (11 litrů) po dobu Šesti hodin, zfiltruje se a. vysuší se. Reakci se získá 60 g 4-(2-kyanofenyl)-3-nitroanilinu. (MS)
Příprava 5
2-(3,4-Diaminofenyl)benzonitril
Rozpustí se 4-(2-kyanofenyl)-3-nitroanilin (0,042 mol, 10 g) __. ve2OOmlethanolu.ahydrogenuje se—za-tlaku -276 kPa v přítomnos μ— ti 10,0 g 10% palladia na uhli. Roztok se zfiltruje, zkoncentruje
se a čisti se chromatografií HPCL za eluování gradientem 0 až 50
% ethylacetátu v toluenu. (MS )
Analýza pro C13H11N3
vypočteno: C 74,62 H 5,30 H 20,08
ňálezérió: C 74,50 H 5,41 N 19,52
Příprava 6
5-(2-Kyanofenyl)benzimidazol
Pod zpětným chlaďi-čem se vaří 2-(3,4-diaminofenyljbenzonitril (0,04 mol, 8,3 g) ve 100 ml kyseliny mravenči po dobu tří hodin. Roztok se zkoncentruje ve vakuu, trituruje se s toluenem a rozpustí se ve vodě. Hodnota pH roztoku se upraví na 7,5 2N roztokem hydroxidu sodného. Meziprodukt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu. Pevná látka se trituruje se systémem 25 % ethylacetátu/75 % hexanu, zfiltruje se a čisti se chromatografií HPCL na silikagelu za eluování gradientem 50 až 75 % ethylacetátu v hexanu. Výtěžkem je 7,3 g 5-(2-kyanofenyl)benzimidazolu. (MS)
Analýza pro Ci4HqN3 vypočteno: C 76,60
H 4,14 N 19,17 nalezeno: C 76,40 H 4,12 N 18,92
Příprava 7
5-(2-Kyanofenyl)-l—triisopropylsilylindo1
Přidává se sek.-buty1lithium (41 mmol, 31,5 ml) po kapkách v průběhu lO^minut ďT**5-brom-l-tTi isópropyťší'lyl indo lu (4O“mmo 1T147O g) Ve 400 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78 *C. Roztok se míchá po dobu 15 minut. Přidá se roztok bezvodého chloridu zinečnatého v 50 mi tetrahydrofuranu. Roztok se ohřeje na teplotu O °C a míchá se po dobu 40 minut. V oddělené baňce se rozpustí niklacetylacetonát (1,5 mmol, 0,385 g) a trifenylfosfin (6,0 mmol, 1,60 g) ve 20 ml tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu -78 ’C. Přidá se DIBAL (1,5 mmol, 1,5 ml 1,0 M roztoku v hexanu). Roztok se í* míchá po dobu 10 minut. Přidá se 2-brombenzonitril (39,9 mmol,
7,26 g). Míchá se po dobu 5 minut, přidá se indolový roztok v průběhu 10 minut. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se po dobu dvou hodin a vnese se do etheru a solanky. Organická fáze se vysuěí síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Produkt se chromatografuje na silikagelu za eluováni gradientem O až 15 % etheru v hexanu. Výtěžkem je 7,83 g 5-(2-kyanofenyl)-l-triisopropylsilylindolu. (MS)
Analýza pro C24H3oN2Si vypočteno: C 76,95 H 8,07 N 7,48 nalezeno: C 76,60 H 8,20 N 7,69
Příprava 8
5-(2-Kyanofenyl)indol
Přidá se tetra-n-buty1amoniumfluorid (8,0 mmol, 8 ml 1,0 M roztoku v tetrahydrofuranu) do 5-(2-kyanofenyl)-l-triisopropylsiiyiindolu (4 mmol, 1,5 g) v 5 mi tetrahydrofuranu a míchá se při teplotě místnosti po dobu 5 minut. Reakční směs se vnese do solanky a extrahuje se etherem. Etherový roztok se vysuěí síranem sodným a zkoncentruje se . Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluováni chloroformem. Výtěžkem je 0,69 g 5-(2-kyanofe41
nyl)indolu. (MS)
Analýza pro Ci5H1oN 2
vypočteno: C 82,55 H 4,62 N 12,84
nalezeno: C 82,26 H 4,76 N 12,98
Příprava 9
2-Karboxy-6- -hydroxybenzensulfonová kyselina
. .. .Methyl -2-hydroxy*3-metho-xybenzoát......CO; 027 mo l ,”7 5,0~ V) ‘se vnese do suspenze hydridu sodného (0,03 mol, 1,45 g 50¾ v minerálním oleji)v 50 mltetrahydrofuranu a míchá se při teplotě raístnoti po dobu jedné hodiny. Přidá se dimethylthiokarbamoylchlorid (0,03 mol, 3,73 g) ve 40 ml dimethylformamidu po kapkách vprůběhujednéhodiny.—Reakční—směs- se-mí chá- po ~ dobu 18 hodin. Přidá se ethylacetát. Roztok se důkladně.promyje solankou, vysuěí se a zkondenzuje se. Zbytek se čisti čhromatografií HPCL na šilikagelu za eluování systémem 50 ¾ ethylacetátu v hexanu. Výtěžkem je 0,9 g O-(2-karbomethoxy-6-methoxyfenyl)-N,N-dimethylthiokarbamátu. (MS)
Analýza pró C12H15NO4S vypočteno: C 53,52 H 5,61 N 5,20 nalezeno: C 53,35 H 5,54 N 5,07
Zahříváním se O-(2-karbomethoxy-6-methoxyfenyl)-N,N-dimethylthiokarbamát udržuje na teplotě 220 “C po dobu 100 minut a ochladí -se, čímž se- zí ská 700 mg S-íl-karbomeťhoxy-ó-methQxyfényl)-
N,N-dimethylthiokarbamátu. (MS)
Analýza pro C 12H15NO4S
vypočteno: C 53,52 H 5,61 N 5,20
nalezeno: C 53,74 H 5,60 N 4,92
Rozpustí se S-(2-karbomethoxy-6-methoxyfenyl)-N,N-dímethylthiokarbamát (14,4 mmol, 3,9 g) v 66 ml kyseliny mravenčí. Přidá se po kapkách peroxid vodíku (24 ml 30¾) za případného chlazení. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a zkondenzuje se. Do zbytku se přidá toluen (100 ml). Toluenový roztok se zkoncentruje. Pevná podíl se suspenduje v etheru· a zfiltruje se, čimž se získá 3,0 g dimethylaminové soli 2-karbo42 methoxy-6-methoxybenzensulfonové kyseliny.
Dimethylaminová sůl 2-karbomethoxy-6-methoxybenzensulfonové kyseliny (9,0 mmol, 2,6 g) se přidá po kapkách při teplotě -20 °C do roztoku bromidu boritého (27 mmol, 3,8 ml) v 50 ml methylenchloridu a míchá se při teplotě -20 ’C po dobu 10 minut a při teplotě místnosti přes noc. Reakce se ukončí přidáním vody. Hodno ta^pH^^sě^^nas tavi ^na1“: 870' za ' použ i t i 2N**roztoků“ hydroxi du sodného. Vodný roztok- se promyje methylenchloridem. Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na 1,0 2N kyselinou chlorovodíkovou. Meziprodukt se extrahuje ethylacetátem a zkondenzuje se. Pevný podíl se trituruje s ethylacetátem a zfiltruje se, čímž se získá 1,6 g
2-karboxy-6-hydroxybenzensulfonové kyseliny.
Příprava 10
Methylester N-karbobenzyloxy-4-trans-hydroxy-L-prolinu
Roztok oxidu stříbrného (I) (1,08 mol, 250 g) v 1500 ml acetonu se ochladí na teplotu -5 až O C. Přidá se N-karbobenzy1oxy-4-trans-hydroxy-L-prolin (0,5 mol, 132,6 g). Roztok se míchá po dobu 25 minut. Přidá se methyljodid (1,2 mol, 170,4 g) při teplotě -6 ’C v průběhu 25 minut. Reakční směs se míchá pří teplotě místnosti po dobu pět hodin, zfiltruje se a zkoncentruje se. Meziprodukt se rozpustí v ethylacetátu, zfiltruje se přes silikagel a zkoncentruje se. (MS)
Analýza pro C14H17ŇOS vypočteno: C 60,21 H 6,13 N 5,01 nalezeno: C 60,40 H 6,26 N 5,06
Příprava 11
Methylester N-karbobenzyloxy-4-cis-fenoxy-L-pro1 inu
Methylester N-karbobenzyloxy-4-trans-hydroxy-L-prolinu (0,267 mol, 74,5 g), fenol (0,282 mol, 26,5 g) a trifenylfosfin (0,279 mol, 73,3 g) se rozpustí v 750 mi tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu O °C. Po kapkách se v průběhu dvou hodin přidá diethylazidodikarboxylát (0,284 mol, 45 ml). Reakčni směs se michá při teplotě místnosti přes noc a pak se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v etheru, zfiltruje se a zkoncentruje se. Meziprodukt se chromatografuje na silikagelu za eluováni sytémem O až 40 % ethylacetátu v hexanu. Výtěžkem je 41,0 g methylesteru N-karbobenzy1oxy-4-cis-fenoxy-L-prolinu. (NMR)
Příprava 12
4-Bromrter.c .-butoxybenzen - -- -. -----Přidá se 4-bromfenol (57,8 mmol, 10,0 g) do roztoku isobutylenu'(40 ml) amethylenchloridu (50 ml) o teplotě -30 °C a ochladí se na teplotu -78 “C. Přidá se trifluormethansulfonová kyselina (4 mmol, 0,35 ml). Směs se udržuje na teplotě -78 C po dobu 4 hodi n . a. pak s e—-ne c háo hř á t ~ na t e ρ 1 o t u~ mlsťnos t i7~Př i dá se triethylamin (0,5 ml), a rozpouštadlo se odstraní. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluováni sytémem 1 % ethylacetátu v hexanu. Výtěžkem je 12,4 g. (MS)
Analýza pro Ci0Hi3BrO vypočteno: - C 52,42 H 5,72 _ __ “nalezeno : C''52 ,”69 H 5,67
Příprava 13
4-terc.-Butoxyfeno1
Přidá se sek.-buty i lithium (53,2 mmol, 41 ml 1,3M roz.t.o.ku
4·
v.hěxaňuj po kapkách při teplotě -78 ’C do 4-brom-terc.-butoxybenzenu (53,2 mmol, 12,2 g) ve 200 ml tetrahydrofuranu, míchá se při teplotě -78 ’C po dobu jedné hodiny a přidá se pomalu do roztoku triisopropylborátu (58,5 mmol, 11,0 g) v 50 ml tetrahydrofuranu za udržováni teploty pod -60 C.Směs se postupně nechá ohřát na teplotu -20 °C. Přidá se ochlazená kyselina octová (80 mmol,
9,6 ml). Přidá se peroxid vodiku (58,5 mmol, 5,9 ml, 30¾ zředěný 5 ml vody) v průběhu 15 minut za udržování teploty pod O C. Míchá se po dobu 10 minut, roztok se promyje roztokem síranu amonného, vyáuši se a zkoncentruje se. Zbytek se trituruje s hexanem a zfiltruje se, čímž se získá 4,2 g 4-terc.-butoxyfenolu. (MS)
Analýza pro C1OH14O2 vypočteno: C 72,26 H 8,49 nalezeno: C 72,54 H 8,27
Příprava 14
Diethyl“(4-hyďroxy )f ^nethy l'f osf onáť^
Roztok tetraethylmethylendifosfonátu (6)22 g, 21,6 mmol) ve 30 rol bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -30 ’C v prostředí dusíku zpracovává n-butyl1 ithiem (15,0 ml, 1,6 M roztok v hexanech) přidávaných po kapkách injekční stříkačkou. Získaný roztok se ohřeje na teplotu O *C v průběhu 30 minut a pak se opět ochladí na teplotu -30 °C. Pak se zavede kanylou 4-benzyloxybenzaldehyd ve formě roztoku v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po ohřátí na teplotu místnosti a mícháni po dobu dvou hodin Se reakce ukončí vlitím do vody (200 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organická vrstva se vysuší (síranem sodným) a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá olej. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za eluování sytémem 25 / % hexanu/ethylacetát. Výtěžkem je 6,1 g (82 % teorie) a,p-nenasyceného fosfonátu ve formě světle žlutého oleje, který stáním ztuhne.. - :
Analýza pro C1-9H23O4P vypočteno: C 65,89 H 6,69 nalezeno: C 66,15 H 6,59
Shora připravený fosfonát (6,1 g, 17,5 mmol) se rozpustí ve
100 ml absolutního ethanolu a zpracovává se v přítomnosti 1,15 g 5% palladia na uhlí. Směs se hydrogenuje za tlaku 276 kPa po dobu jedné hodiny. Katalyzátor se odstraní filtrací přes vrstvu celitu. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 4,5 g (100 % teorie) . diethyl-(4-hydroxy)fenethylfosfonátu ve formě světle žlutéU Λ Λ Ί Λ -ί
Příprava 15
Diethyl-(4-hydroxy)fenylfosfát
Rozpustí se 4-benzyloxyfeno1 (15,0 g, 75 mmol) ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu a ochladí se na teplotu O 'C Pak se po malých částech přidá hydrid sodný (3,0 g, 75 mmol, 60% disperze v minerálním oleji). Když ustane vývoj plynu, zavede se po kapkách injekční střikačmou diethylchlorfosfát. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny a vlije se do systému voda/ethylacetát (vždy 150 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje 0,1 N roztokem hydroxidu sodného (2 x 100 ml). Organická vrstva se vysuší _s.í r.anem. sodným). a „zkoncentrúje—se--ve—vakuu,· Čl-mž- -sa—zl-ská světle žlutá kapalina. Chromatografií (oxid křemičitý za eluování nejdříve- systémem 20 % ethylácetátu/hexariý pak 40 % hexanů/ethyíacetát) se ziská 23,4 g (93 % teorie) diethyl-(4-benzyloxy)fenylfosfátu ve formě bezbarvé kapaliny.
____„Diethyl„-L(4c:benzy.loxy.).f enyl fosfát - (-15,0 g,- 44,7 mmo l) se rozpustí ve 150 ml ‘30% ethylacetátu v ethanolu spolu s 0,5 ml koncentrované kyseliny sirové. Do tohoto roztoku se přidá 3,0 g 10% palladia na uhlí. Směs se hydrogenuje za tlaku 0,1 MPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes vrstvu celitu. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se chromatografuje (oxid křemičitý za eluování ethylacetátem). Čímž se získá 10,4 g (94 % teorie) diethyl-4-hydroxyfenylfosfátu ve formě jantarově zbarvené kapaliny.
Příprava 16
D.iethyl-{-4-hydrox-y)ben-zen-fosfonát ‘ '
Do roztoku 4-benzyloxybrombenzenu (10,0 g, 38 mmol) ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuránu se při teplotě -78 ’C v prostředí dusíku přidá n-butyl1 ithium (26,1 ml, 41,8 mmol, 1,6 M v hexanech) po kapkách v průběhu 30 minut. Míchá se po dobu 15 minut, přidá se diethylchlorfosfát (6,0 ml, 41,8 mmol) po kapkách injekční stříkačkou. Získaná směs se nechá postupně ohřát na teplotu místnosti, načež se reakce ukonči vlitím do systému voda/ethylacetát (vždy 200 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická vrstva se vysuší (síranem sodným) a zkoncentrúje se ve vakuu, čímž se získá žlutá kapalina. Chromatografii na oxidu křemičitém za eluování sytémem 50 až 100 % ethylacetátu/hexany se získá 11,1 g (91 % teorie) diethyl-(4benzyloxy)benzenfosfonátu ve formě bezbarvé kapaliny. MS.
Diethyl-(4-benzyloxy)benzenfosfonát (11,0 g, 34 mmol) se hydrogenuje způsobem podle přikladu 15. Surový produkt se chromatografuje. Výtěžkem je 4,3 g (52 % téorie) diethyl-(4-hydroxy)benzenfosfonét ve formě světle žluté kapaliny. MS.
lili Wi— liliu· I 'W ” WTIIIIWIW W*1·' tw·11· - — - — - -Ů* WH
Příprava 17
4-(pyrrolidinosulfonyl)fenol
Do roztoku pyrrolidinu (17 ml, 237 mmol) ve 20 ml vody se při teplotě místnosti přidá p-fluorbenzensulfonylchlorid (15 g, 79 mmol) po částech v průběhu pěti minut. Po jedné hodině se roztok zředí 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml), organická vrstva se vysuší (síranem sodným) a zkoncentruje se ve vakuu, čimž se získá 12,3 g (72 % teorie 4-(pyrrolidinosulfonýl)fluorbenzenu ve formě bezbarvého oleje, který ztuhne stánimátTohoto materiálu se používá v následujícím reakčním stupni bez čištěni. MS.
Do roztoku benzylalkoholu (6,63 ml, 62,0 mmol) ve 200 ml bezvodého dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá hydrid sodný (2,40 g, 60,0 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) po malých částech. Michá se po dobu 30 minut a v průběhu 10 minut se přidá 4-(pyrrolidinosulfonyl)fluorbenzen (11,0 g, 51,2 mmol). Po 30 minutách se vytvoří bilá sraženina. Reakčni směs se zředí 100 ml vody a produkt se izoluje vakuovou filtrací. Pevná látka se vysuši ve vakuu, čímž se ziská 14,85 g (95 % teorie) 4-(pyrrolidinosulfonyl)fenylbenzyletheru ve formě bilé pevné látky. MS.
Roztok 4-(pyrrolidinosulfonyl)fenylbenzyletheru (10,0 g,
33,1 mmol) se rozpustí ve 100 ml absolutního ethanolu. Tento roztok se zpracovává 2,5 g 10% palladia na uhlí. Směs se hydrogenuje za tlaku 276 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes vrstvu celitu. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 6,8 g (90 % teorie 4-(pyrro1idinosuifonyl)fenolu ve formě pevné bílé látky. MS.
Podobným způsobem se připraví 4-(methylaminosulfonyl)feno 1.
Příprava 18
N-(4-Hydroxybenzami do)-L-pro1ínmethylester
Rozpustí se L-prolinmethylesterhydrochlorid (7,2 g, 43,8 mmol) ve 100 ml bezvodého dimethyl formamidu při teplotě O ’C. Do tohoto roztoku se přidá triethylamin (4,2 g, 43,8 mmol). Intenzivně se michá po dobu jedné hodiny, pevný triethylaminhydrochlorid se pak odfiltruje. Filtrát se vnese do 4-benzyloxybenzoové
----k-yse-l-i-ny-(-1-0-,Ό- -g-, - -43,8 -mmoi j~a~přidá- se~DCCj; (·9τ9-^— 48 r? ;mmo;l·) v
Reakčni směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Pevný DCU se pak odstraní filtrací a filtrát se 'rozdělí* mezi vodu a ethylacetát (vždy 300 ml). Organická vrstva se promyje několikrát 200 ml podíly vody k odstranění dimethylformamidu. Organická vrstva—se vysuší (síranem-sodnýmj—a—zkoncentruje- -se ve vakuu, čímž se získá pevný zbytek, který se chromatografuje (oxid křemičitý za eluováni systéme 15 až 100 % ethylacetátu/hexany, čímž se získá 5,3 g (35 % teorie) N-(4-benzyloxybenzamido)-L-prolinmethylesteru ve formě bílé pevné látky. MS.
Shora uvedený amid (10,0 g, 29,4 -mmol) se rozpustí v 75 ml absolutního ethanolu. Do tohoto roztoku se přidá 3 g 10% palladia na uhlí. Směs se hydrogenuje se za tlaku 0,1 MPa po dobu 5 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací přes vrstvu celitu. Filtrát se zkoncentruje, čimž se ziská surový N-(4-hydroxybenzamido)-L-pro1inmethylester, který se čisti chromatografií na oxidu křemičitém za eluováni sysémem 30'% ethylacetátu/hexany, čímž se získá 6,3 g (86 % teorie) produktu ve formě bílé pevné látky. MS
Přiklad 1
2-[5-(2-Karboxyfenyl)indo1-1-yl]oktanoová kyselina
Zpracovává se 5-brom-l-triisopropylsilylindol (25,6 mmol,
9,0 g) sek.-butyli ithiem (37,8 mmol, 27 ml 1M roztoku v cyklohexariu) a nechává se reagovat se 4,4-dimethyl-2~(2-methoxy)fenyl-2oxazolinem (30,7 mmol, 6,3 g) jako podle příkladu 2 za získáni 1,72 g 5-[2-(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)fenyl]-l-triisopropylsilylindolu. (MS)
5-(2-(4,4-Dimethyloxazo lín-2-yl)fenyl ]-1-triisopropylsily1 indol (1,43 mmol, 661 mg) v 5 ml tetrahydrofuranu se zpracovává při teplotě O ’C tetrabutylamoniumfluoridem (2,22 mmol, 2,22 ml 1,0 N roztoku v tetrahydrofuranu). Roztok se míchá po dobu tří hodin, vlije se do 30 ml vody a extrahuje se etherem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje se. Získaný olej. .se^trituruje sesystémem·ether/hexan apevná látka se izoluje filtraci. Výtěžlkem reakce je 320 mg 5-(2-(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)fenyl]indol. (MS)
Analýza pro CigHjaNiO . 1,5 H;0 vypočteno: C 71,90 H 6,69 N 8,83 nalezeno: C 71,65 H 6,72 N 8,80
Hydrid sodný (0,54 mmol, 22 mg 60% disperze v minerálním 07 leji) se přidá do 5- [2-(4,4-dimethyloxazoiin-2-yl) fenyl ] indolu;. (0,43 mmol, 125 mg) ve 2 ml tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu 20 minut, roztok se ochladl na teplotu O “C. Přidá se ethyi-2bromoktanoát (0,54 mmol, 0,135 mg). Roztok se míchá po dobu 15 minut, nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu;: jedné a půl hodiny. Roztok se vlije do nasyceného roztoku chlori-.^ du amonného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje se. Olej se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem 10 % etheru v hexanu. Výtěžek- reakce je 172 mg ethy1-2-[5-[(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)fenyl]indo1-1-yl]oktanovátu.
(MS)
Analýza pro C29H36N2O3 vypočteno: C 75,62 H 7,88 N 6,08 nalezeno: C 75,74 H 8,10 N 6,37
Rozpustí se ethyl-2-(5-((4,4-dimethyloxazolin-2-yl)fenyl]indo 1-1-yl]oktanovát (0,174 mmol, 80 mg) v 1 ml tetrahydrofuranu. Přidá se methyljodid (0,15 ml, 1,1 mmol). Michá se přes noc při teplotě místnosti a roztok se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v 7 ml systému 2 ; 1 methanol IN roztok hydroxidu sodného a zahříváním se udržuje na teplotě 90 =C po dobu 24 hodin. Reakčni směs se ochladí na teplotu O cC a promyje se etherem. Hodnota pH se upraví na 1,0 použitím 2N kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje 20 % ethanolu v ethylacetátu, organická vrstva se vysu49 ái a zkoncentruje se, čímž se získá 35 mg 2-[5-(2-karboxyfenyl)indo1-1-yl]oktanoové kyseliny, která stáním ztuhne. (MS)
Teplota táni je 115 až 120 ’C
0,6 H20
H 6,77 N 3,39 H 6,67 N 3,69
Analýza pro C23H2SNO4 vypočteno: C 70,79 nalezeno: C 70,70
Přiklad 2
2- [5-(2-Karboxy-3-hydroxyfenyl)indo1-1-yl]oktanoová kyše lina
Rozpustí se 5-brom-l-ťriisópřópýlsriyrindol (0,089 nunol,
30,0 g) v tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu -78 ‘C. Po kapkách se v průběhu 15 minut přidá sek.-butyl1ithium (0,128 mmol, 91r, 3 ml—1M roztokU“V cyklohexanu) . Reakčni-směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -60 C. Po kapkách se přidá 4,4-dimethyl-2(2,6-dimethoxy)fenyl-2-oxazolin (0,107 mmol, 22;g) v tetrahydrofuranu. Reakčni směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se po dobu jedné hodiny, ochladí se a vnese se do ní nasycený roztok chloridu amonného. Produkt se extrahuje do etheru, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Zbytek se Čisčí ohromatografií HPLC na silikagelu za eluováni systémem 25 % ethylacetátu v hexanu. Při reakci se získá 5,65 g 4,4-dimethyl-2-[2-(-l-tríisopropylsilylindol-5-yl)-6-methoxyfenyl]-2-oxazolin. (MS)
Rozpustí se 4,4-dímethyl-2-[2-(-l-triisopropylsilylíndol-5yl)-6-měthbxyfenyrj-2-oxazolin (8;--5 g, 1-7,-8 mmol·)-ve 300 ml -tetrahydrofuranu, Roztok se ochladl na teplotu O °C. Přidá se po kapkách tetrabutylamoniumbromid 17,8 mmol, 178 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě O až 5 ’c po dobu 40 minut, vlije se do ledové vody a extrahuje se do etheru. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní. Produkem reakce je 5,7 g 4,4-dimethyl-2-[2-(indol-5-yl)6-methoxyfenyl]-2-oxazo1in. (MS)
Rozpustí se 4,4—dimethy1-2-[2-(indo1-5-y1)-6-methoxyfenyl]2-oxazo lin (5,7 g, 17,8 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu a přidá se po kapkách do suspenze hydridu sodného (50 mmol, 2,0 g 60% suspenze v minerálním oleji) ve 100 ml tetrahydrofuranu. Roztok se míchá po dobu 20 minut při teplotě O ‘C, nechá se ohřát na teplotu místnosti a ochladí se na teplotu O ’C. Po kapkách se přidá ethyl-2-bromoktanoát (19,6 mmol, 4,92 g) v 50 ml tetrahydrof uranu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, vlije se do ledové vody a extrahuje se do etheru. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zkoncentruje se a chromatograf/ fuje«μse»na-silikage1u”za^eluování diethyletherem. Reakčním produktem je 4,0 g ethyl-2-[5-[2-(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)-3-methoxyfenyl]-indo1-1-yl]oktanoát. (MS)
Analýza pro C3oH3®Nz04 vypočteno: C 73,37 nalezeno: C 73,44
7,70
7,81
N 5,70 N 5,71
Rozpustí se ethyl-2-[5-[2-(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)-3-methoxyfenyl]-indol-l-yl]oktanoát (4,0 g, 8,2 mmol) ve 200 ml ace-tonu. Přidá se methyljodid (25 ml). Roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní. Získaný jodid se trituruje s etherem, zfiltruje se, rozpustí se v systému 50 ml methanolu/50 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Methanol se odpaří ve vakuu. Hodnota pH se nastaví na 3,0 IN kyselinou chlorovodíkovou. Pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Meziprodukt se čistí chromatografi i HPLC na silikagelu za eluování systémem 20 % ethanoiu v ethylacetátu. Reakčním produktem je 0,3 g 2-[5-(2-karboxy-3-methoxyfenyl]-índol-l-yl]oktanoová kyselina. (MS)
Teplota táni je 80 až 90 °C
Analýza pro Cz4HZ7NO5 . 1,5 H?0
66,04 H 6,92 N 3,20
66,44 H 6,64 N 3,22
Rozpustí se 2-(5-(2-karboxy-3-methoxyfenyl]-índo1-1-yiJoktanoová kyselina (240 mg, 0,55 mmol) ve 20 ml methylenohloridu. Roztok se ochladí na teplotu -78 °C. Přidá se bromid boritý (3,3 mmol v 10 ml methyLenchlorídu) po kapkách. Roztok se míchá při teplotě -78 ’C po dobu. 10 minut, nechá se ohřát na teplotu O 'C a míchá se po dobu jedné hodiny. Pomalu se přidá voda. Produkt se extrahuje do methylenohloridu. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje se a chromatografuje se na silikagelu za eluování ethylvypočteno: C nalezeno: C
- 51 acetátem. Reakčním produktem je 51 mg 2-[5-(2-karboxy-3-hydroxyfenyl)indo1-1-yl]oktanoová kyselina. (MS)
Tepota táni je vyšší než 230 °C
Analýza pro CzgHjjNOj . 1,5 H2O vypočteno: C 68,30 H 6,48 N 3,46 nalezeno: C 68,25 H 6,89 N 3,64
Přiklad 3
2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)fenylJ-lH-benzimidazol-l-yl]oktanoová kyselina
Rozpustí se 2-bromoktanoová kyselina (0,076 mmol, 16,90 g) ve 100 ml methylenchloridu. Do roztoku se přidá oxalylchlorid „25- g)Reakčni sméssemíchá po dobu 15: - minut. Po kapkách se přidá dimethylformamid. Roztok se míchá po dobu jedné hodiny., Rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Získaný chlorid, kyseliny se přidá po kapkách do roztoku 2-(2-hydroxyethyl)pyridinu (0,076 mol, 9,4 g) a triethylaminu (0,08 mol, 11,2 g) ve 2000 ml methylenchloridu. Reakčni-směs se: míchá po. dobu, tři hodin a zkoncentruje se. Přidají se ethylacetát a voda. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší še síranem sodným a zkoncentruje se. Získaný olej,
2-pyridylethylester kyseliny 2-bromoktanoové, se čisti chromato-
grafií HPLC na silikagelu za eluování systémem 25 % ethylacetátu
v hexanů. (MS)
Analýza pro CX 5HI2ΒΓΝΟ2
vypočteno: C 54,87 H 6,76 N 4,27
nalezeno: c 53,47 H 6,83 N 3,91
Rozpusti se 5-(2-kyanofenyl)-lH-benzimidazo1 (0,027 mol, 6,0 g) ve 150 ml dimethylformamidu. Hydrid sodný (0,0375 mmol, 1,5 g 60% suspenze v minerálním oLeji) se přidá po částech. Směs se míchá po dobu jedné hodiny. Po kapkách se přidá 2-pyridylethýlester kyseliny 2-bromoktanoové (0,027 mol, 9,0 g) ve 20 ml dimethylformamidu. Míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místností a rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu. Přidá se ethylacetát a voda. Organická vrstva se promyje solankou a zkoncentruje se. Isomery se odděl! chromatografií HPLC se na silikagelu za eluování 3 % ethylacetátu v methylenchloridu. (MS)
2-Pyridylethylester kyseliny 2-[5-(2-kyano)-lH-benzimidazol1-yl]oktanoové (0,042 mol, 19,6 g) ve rozpusti ve 20 ml methanolu a 8 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu-,»* rozpust i 'se ve vodě'a promyje se etherem. Hodnota pH se nastaví na 3,0 5N kyselinou chlorovodíkovou. Meziprodukt se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Získá se 13,0 g 2-[5-(2-kyanofenyl)-lH-benzimidazol-l-yl]oktanoové kyseliny. (MS)
Analýza pro C22H24N3O2 vypočteno: C 73,11 H 6,41 N 11,63 nalezeno: C 73,40 H 6,53 N 11,64 dt Rozpustí se 2-[5-(2-kyanofenyl )-lH-benzimidazol-l-ylíJfoktanoová kyselina (0,032 mol, 11,5 g) ve 30 g tributylcínazidu. Roztok se zahříváním udržuje na teplotě 90 ’C po dobu 48 hodin. Přidá se dalších 10 g tributylcínazidu. Roztok se zahříváním udržuje na teplotě 90 ’C po dobu 16 hodin, načež se nechá ochladit. Po ochlazení se přidají acetonitril voda a kyselina octová (200 ml směsi 8:1:1). Roztok se promyje třikrát jedním litrem hexanu. Acetonitri1ová vrstva se zkoncentruje ve vakuu, zbytek se rozpusti v ethylacetátu, promyje se vodou a vysuši se. Ethylacetát se odpaří.Zbytek se trituruje s hexanem a zfiltruje se, Čímž se získá 9,9 g 2-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl)fenyl]-lH-benzímidazol1- yl]oktanoové kyseliny.
Tepota tání je 145 až 150 “C
Analýza pro 0;;Η?5Ν60;
vypočteno: C 65,33 H 5,98 N 20,78 nalezeno: C 65,52 H 6,14 N. 20,50
Přiklad 4
2- [5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)benzamido]-ΙΗ-benzimidazo1-1-yl]oktanoová kyselina
Nechává se reagovat 5-nitrobenzimidazoi (0,109 mol, 17,8 g) s hydridem sodným (0,122 mmol, 4,9 g 60¾ suspenze v minerálním oleji) a ethyl-2-bromoktanoát (1,102 mol, 22 ml) jako podle přikladu 11, čímž se získá směs 5 isomeru a 6 isomeru. Isomery se oddělí, čímž se získá 7,8 g ethyl-2-(5-nítro-lH-benzimídazo1-1yl)oktanoátu.
Ethyl-2-(5-nitro-lH-benzimidazol-l-yl)oktanoát (6,00 mmol) se rozpustí v ethanolu a hydrogenuje se na 5% palladiu na uhlí a zfiltruje se přes vrstvu celitu. Získaný amin se nechává reagovat ,- *š' 2-72H-'tě~tr'azqr-S-yl )benzoovou-k-yse-l-inou--jako. .podlá, .příktadu^ 10.. Získá se 0,62 g 2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)benzamido]-lH-benzimidazol-l-yl]oktanoové kyseliny. '(MS) ~ - -- ..... .
Analýza pro C23H23N7O3 vypočteno: C 61,73 H 5,63 N 21,91 hál^zVn<rr^C~6T771~ —· H~ 5^64-------N—21,90________..._____________________ _______
Příklad 5 ' .....-../..
2-[5-[2-(2H-Tetrazo1-5-y1)fenyl]-2-methyl-ÍH-ben2Ímidazo1-1-yl]oktanoová kyselina
Rozpustí se 4-(2-kyanofenyl )-2-nitroáčěťani'l~id'(391 ramoT,
1,1 g) v ethanolu a hydrogenuje se na palladiu na uhlí (5%, 1,0 g). Katalyzátor se odstraní ve vakuua přes vrstvu celitu.Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získaný 4-(2-kyanofenyl)-2-aminoacetanilid (3,58 mol, O 9 g) se suspenduje ve 25 ml ledové kyseliny octové. Reakční směs se zahříváním -udržuje na teplotě zpětného, toku po dobu jedné hodiny, přidá se ledová voda a pak ethylacetát, čímž se oddělí vrstvy. Hodnota pH se upraví na 7,5 5N roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze se promyje solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Získi se 800 mg 5-(2-kyanofenyl)-2-methyl-lH-benzimidasolu. (MS)
Tepota táni je 205 až 208 ’C
Analýza pro Ci 5H11N.3
vypočteno: C 77,23 H ’ 4,75 N 18,01
nalezeno: C 77,50 H 4,87 N 17,75
Rozpustí se 5-(2-kyanofenyl)-2-methyl-lH-benzimidazol (3,43 mmol, 0,8 g) v dimethylformamidu. Přidá se hydrid sodný (3,75 mmol, 0,15 g). Roztok se míchá po dobu 30 minut. Přidá se voda a ethylacetát a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje^solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Meziprodukt se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem 50 % ethylacetátu v hexanu, čímž se získá 1,0 g ethyl-2-[5-[2-kyanofenyl))-2methyl-lH-benzimidazol-l-ylJoktanoátu. Nitríl se rozpustí v^lO^ml tri buty Γσ i na z fd u a z ahř i vá n i m se udržuje na teplotě 70 ’C po dobu tři dnů. Roztok se michá se směsi acetonitrilu, vody a kyseliny octové (100 ml v poměru 8:1 : 1) po dobu tří hodin, promyje se hexanem (4 x 250 ml) a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu. Meziprodukt se trituruje s hexanem, zfiltruje se a chromatografuje se na silikagelu za eluování systémem 10 $ ethanolu v ethylacetátu s 1 % kyseliny octové. Isomery se oddělí reversní fázovou chromatografii HPLC za eluování gradientem 30 až 50 % acetonitrilu ve vodě s 1 % acetátu amonného. Meziprodukt se rozpustí v ethanolu (20 ml) a v 58 roztoku hydroxidu sodného (5 ml) a zahřívá se na parní lázni po dobu jedné hodiny. Roítok se zkoncentruje na 75 ml. Hodnota pH se nastaví na 3,0 za použiti 5N kyseliny chlorovodíkové, Sraženina se oddělí a vysuší se. Reakci se získá 110 mg 2-[5-[2-(2H-tetrazol-yl)£enyl]-2-methyl-lHben2imidazo1-1-ylJoktanoové kyseliny.
Tepota táni je vyšší než 165 C
Analýza pro C23H26ÍÍÍO2 . 1,5 H20 vypočteno: C 62,01 H 6,56 8 18,86 nalezeno: C 62,23 H 5,88 N 18,41
Přiklad 6
2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)fenyl]-2-trífluormethyl-lH-benzimidazol 1-yl]oktanoová kyselina
Rozpustí se 2-(3,4-diaminofenyl)-2-benzonitri1 (0,01 mmol,
2,09 g) v 10 ml trifluoroctové kyseliny a zahříváním se udržuje na teplotě 85 °C po dobu 16 hodin. Roztok se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Hodnota pH se nastaví na 3,0 5N roztokem hydroxidu sodného. Ethylacetátový extrakt se promyje solan55 kou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem 25 % ethylacetátu v hexanu. Získá se 2,05 g 5-(2-kyano£enyl)-2-trifluormethyl-lHbenzimidazolu. (MS)
Rozpustí se 5-(2-kyanofenyl)-2-trifluormethyl-lH-benzímidazol (7,0 mmol, 2,0 g) v 30 dimethylformamidu. Po částech se přidá hydríd sodný (7,8 mmol, 0,31 g 60% suspenze v minerálním oleji). Reakční směs se míchá po dobu 20 minut. Přidá se ethyl-2-bromoktanóát” (7?4 ~mmbT,' T,6~mŤ)Reakčni směs se -mi-chá—po~ dobu_l,6__ho_dí_n____ při teplotě 70 “C. Přidá se další ethyl-2-bromoktanoát (0,2 ml). Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 70 C;/nechá se vychladnout, vlije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethyl acetátový roztok se promyje solankou, vysuší se síranem sodným a žkdncehťruje~se . Zhytekre-e—či s t í—chromatogr afi iHPLC na si l.ika- __ gelu za eluování gradientem O až 50 %. ethylacetátu v hexanu, Reverzní fázovou chromatografií se oddělí isoměry 5 a 6 za eluování systémem acetonitril a voda. Meziprodukt se rozpustí v 1O ml tributylcinazidu a zahříváním se udržuje na teplotě 90 °C po dobu 36 hodin. Roztok se nechá ochladit. Přidají se acetonitril, voda a kyselina octová (v poměru 8 : 1 : 1). Acetonitri lová” směš^se’’promyje hexanem (5 x 100 ml) a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje .se solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Produkt se rozpustí ve 25 ml systému ethanol/6 ml 5N roztoku hydroxidu sodného a vaři se pod zpětným chladičem po dobu 15 minut. Po ochlazeni' se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě a promyje se třikrát ethylacetátem. Hodnota pH vodné fáze se nastaví na 3,0 za použití 5N kyseliny chlorovodíkové. Olej se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší síranem sodným a zkoncentruje se. Pevný zbytek se trituruje s hexanem .a zfiltruje se. Reakci se- získá 2,0 g 2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-2-triflucrmethyl-lHbenzimidazo1-1-yl]oktanoové kyseliny. (MS)
Tepota táni je 128 až 130 3C
Analýza pro C2aH?aFjN„02 . 1,5 H?0 vypočteno: C 57,38 H 5,02 N 17,46 .
nalezeno: C 57,10 H 5,00 N 17,06
Přiklad 7
2-[5-[2-(2H-Tetrazo1-5-yl)fenyl]-ΙΗ-benzimidazo1-1-yl]heptanoová kyselina
Nechává se reagovat 5-(2-kyanofenyl)-lH-benzimidazo1 (4,56 mmol, 1,0 g) s hydridem sodným (5,47 mmol, 0,219 g) a ethyl-2‘bromheptanoátem ^(6’, 84 mmol, 62 g) jako podle přikladu 8, čímž se získá 65 mg 2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-lH-benzimidazol-lyl]heptanoové kyseliny. (MS)
Tepota tání je 123 až 130 “C
Analýza pro C21H22N6O2 . 1,5 H2O vypočteno: C 63,14 H 5,80 N 21,04 nalezeno: C 63,96 H 5,60 N 20,75
Příklad 8 „{
2-(5-(2-(2H-Tetrazo1-5-yl)fenyl]-lH-benzimidazo1-1-yl)hexanoová kyselina
Rozpustí se 5-(2-kyanofenyl)-lH-benzímidazol (1,36 mmol,‘ 299 mg) v 1 ml dimethylformamidu. Přidá se hydrid sodný (1,63 mmol, 0,5 mg). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Přidá se ethyl-2-bromhexanoát (1,63 mmol, 450 mg) v O,5 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin. Přidá se voda a ethyiacetát. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Zbytek se čistí chromatografii se na silikagelu za eluování systémem 70 % diethyletheru v hexanu, čímž se získá 380 mg meziproduktu. Meziprodukt se rozpustí v tributylcinazidu (1,0 g, 3,0 mmol) a zahříváním se udržuje na teplotě 85 ’C po dobu 48 hodin. Ochlazená reakční směs se zpracovává 2 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a promyje se etherem Vodná fáze se okyselí na hodnotu pH 4 za použiti 2 N kyseliny chlorovodíkové, vytvořená bílá sraženina se odfiltruje as vysuší se. Produkt se čistí a isomery se oddělí reversní fázovou chromatografií HPLC. Získá se 56 mg 2-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl)fenyl]IH-benzimidazol-l-ylJhexanoové kyseliny. (MS)
Analýza pro C0Η> οΝ.,02 . 1,25 Η,?0
- 57 vypočteno: C 62,90 H 5,40 N 21,47 nalezeno: C 63,09 H 5,45 N 21,20
Příklad 9
1-(l-Oxo-2-[5-(2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-1H-benzimidazo1-1-yij oktyl ]-L-prolín
Rozpustí se L-prolinbenzylesterhydrochlorid (0,745 mmol, 1Θ0 mg)’ a-ďiTšoprOpyrethyl-amřn--(-0,-745 -nuno-L·,-0,13 ml.) v. 50. ml_d.iin.et-2_____ hylformamidu. Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 ’ minut. Postupně se přidává 1-hydroxybeňzo'triazol (0/745' mmol, 100 - mg), 2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]benzimidazol-l-ylj oktanoová kyselina (0,745 mmol, 300 mg) a dicyklohexylkarbodiimid (0,745 mmol , Γ53 mg) .*~ReakĎni^směs~se michá-při-teplotě místnosti po do- . __ bu 12 dnů a vlije se do vody. Přidá se ethylacetát, promyje se solankou, vysuší se síranem sodným, zkoncentruje se a čisti se chromatografií na silikagelu za eluováni ethylacetátem: Získá se 250 mg benzyl-l-[l-oxo-2-(5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-lH-benzimidazol-l-ylJoktyl]-L-prolinbenzylesteru. (MS)
Benzyl-l-[l-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yfjfeňýr]-lH-berizi- · midazo1-1-yl]oktylJ-2-pyrroIidinkarboxylát (0,388 mmol, 230 mg) se rozpustí v systému 5,0 ml methanolu/3,O ml 2N roztoku hydroxidu sodného a míchá se při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Ethanol se odstraní ve vakuu. Vodná vrstva se promyje etherem. Hodnota pH se naštávi na 3,5 za použití- 2N -kyseliny chlorovodíkové za chlazení. Sraženina se odfiltruje a vysuší se, čimž se získá 75 mg l-[l-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-IH-benzimidazol- *
1- yljoktylJ-L-prolinu. (MS)
Tepota táni je 145 až 150 °C '
Analýza pro 027Η3ιΝγ03 vypočteno: C 64,65 H 6,23 N 19,55 nalezeno: C’ 64,41 H 6,25 N 19,25
Přiklad 10
2- [4-[2—(2H-Tetrazo1-5-y1)benzamído)-ΙΗ-benzimidazo1-1-yl]oktano58 ová kyselina
3-Mitro-l,2-fenylendiamin (0,065 mol, 10,2 g) se vnese ďo 200 ml kyseliny mravenči a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin. Roztok se ochladí a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě. Hodnota pH se nastaví na 8,3 za použiti 5N hydroxidu sodného. Meziprodukt se extrahuje. . . _______ ·»-· V -- - —............. -J* ethyl acetátém. Organická fáze se promyje solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se, čímž se získá 0,7 g 4-nítrobenzi-
midazo1u. (MS) Teplota táni je 248 až 249 °C
Analýza pro C7 H5N30z
vypočteno: C 51,54 H 3,09 N 25,76
nalezeno: c 51,60 H 3,17 N 25,57
Rozpustí se 4-nitrobenzimidazol (41,7 nunol, 6,8 g) ve 200 ml dimethylformamidu. Po částech se přidá hydrid sodný (47 mmol, · , , ii
1,9 g 60% suspenze v minerálním oleji). Reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se ethyl-2-bromoktanoát. Reakční směsr se míchá při teplotě místnosti po dobu tři hodin a zkoncentruje se. Přidá se ethylacetát a voda a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Meziprodukt se čistí chromatograf!i HPLC na silikagelu za el.uování gradientem O až 50 % ethylacetátu v hexanu. Reakčním produktem je ethyl-2-(4-nitro-lH-benzimidazol-l~yl)oktanoát ve výtěžku .1 - J i, *'§' •VÍ' ''i.
10,3 g. (MS) Teplota tání je 86 až 89 aC.
Analýza pro C17H2 3N3O 4
vypočteno: C 61,25 H 6, 95 N 12,60
nalezeno: C 61,52 H 7, 06 N 12,21
Rozpustí se methyl-2-kyanobenzoát (0,124 mol, 20,0 g) v 55 g tributylcinazidu a zahříváním se udržuje na teplotě 85 J po dobu 72 hodin. Roztok se nechá vychladnout. Přidá se methanol (200 ml) a voda (50 ml). Roztok se míchá po dobu jedné hodikny. Přidá se ethylacetát a solanka. Organická fáze se vysuší a odpaří se. Zbytek se trituruje třikrát s velkým objemem hexanu, rozpustí se v chloroformu a vysráži se hexanem. Sraženina se odfiltruje, čímž se získá 10,0 g ethyl-(2H-tetrazol-5-yl)benzoátu. Ester (6,3 mol,. 1,4 g) se rozpustí v 5 ml ethanolu a přidá se 10 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a zahřívá se na parní lázni po dobu jedné
- 59..hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě. Hodnota pH se nastaví na 2,0 použitím 2N kyseliny chlorovodíkové. Meziprodukt se extrahuje ethylacetátem, čímž se získá 0,8 g 2-(2H-tetrazo1-5-yl)benzoové kyseliny,
Hydrogenuje se ethyl-2-(4-nitro-lH-benzimidazol-l-ylJoktanoát (4,44 mmol, 1,48 g) na 0,6 g 5% palladia na uhlí ve 100 ml ethanolu. Katalyzátor se odfiltruje přes celit. Roztok se zkoncentru- ¥ je. Zbytek se rozpustí ve 25 ml dimethy1 formamidu a přidá se do míchané ~směsi~ -'2-(2H-te'třážol-5-yl')be'nzoOvé7kysel-iny--(-4,-21-mmo-1-,--0,80 g), dicyklohexylkarbodiimidu (4,31 mmol, 0,89 g) a hydroxybenzotriazolu (4,44 mmol, 0,60 g) v 50 ml dimethy!formamidu. Řeakčni směs se míchá po dobu Čtyř hodin. Pevná látka se odstraní filtraci. Reakční směs se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v ethy lacetátu a pr“o myj é s evo do u~HÓ“d'iM> t á pH“s e nastaví- na8,0 -po u—— -— žitím 5N roztoku hydroxidu sodného. Vodná vrstva se okyselí na hodnotu pH 2 za použití 2N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se-a zkoncentruje se. Produkt se čisti na silikagelu za eluováni.
.2..% ethanolu v ethylacetátu s 1 % kyseliny octové, Čímž se získá
0,18 g 2-[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)benzamido]-lH-benzimidazol-lyl]oktanoové kyseliny.. (MS) Teplota táni je 130 až 134 C.
Analýza pro C23H25N7O3 vypočteno: C 61,73 H 5,63 N 21,91 nalezeno: C 61,86 H 5,74 N 22,15 l· U
Přiklad 11
4-Butoxy-2-[5(a 6)-[2-(2H-tetrazo1-5-yl)fenyl]-lH-benzimidazol-l- , yl]hutanoová kyselina
Ethylacetoacetát (0,14 mol, 18,2 g) se vnese po kapkách do míchané směsi hydridu sodného (0,14 mmol, 5,6 g 60% suspenze v minerálním oleji) v 500 ml dimethylformamidu. Po kapkách se přidá butcxyethylbromid (0,138 mol, 25 g), Roztok se míchá při teplotě místností po dobu dvou hodin, vaří se pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin a vlije se na led. Meziprodukt se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje třikrát vo60 dou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Meziprodukt se čistí chromatograf ií HPLC na silikagelu za eluování. systémem 25 % ethylacetátu v hexanu, čímž se získá 11,6 g ethyl-2-aceto-4-butoxybutanoátu. (MS)
Analýza pro Ci?H2zO« vypočteno: C 62,58 •nalezeno:·—C 62,38' Sodík (0,05 mol
H
H'
9,63
9’,55
1,2 g) se rozpustí ve 200 ml methanolu a ochladl se na teplotu -35 C, Po kapkách se přidá ethyl-2-aceto4-butoxybutanoát (0,048 mol, 11,0 g) ve 20 ml methanolu. Po částech za chlazeni se přidá N-bromsukcinimid (0,06 mol, 10,7 g). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 16 hodin. Po kapkách se přidá voda (200 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem a promyje se vodou. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje se. Meziprodukt se destiluje s kuličkovým chladičem, čímž se ziská 2,72 g methyl-2-brom-4-butoxybutanoátu. (MS)
5-(2-Kyanofenyl)-lH-benzimidazol (7,0 írnnol, l,5.g) se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu. Po částech se přidá hydrid sodný (8,0 mmol, 0,33 g 60% suspenze v minerálním oleji). Roztok se míchá po dobu 30 minut. Po kapkách se přidá methy1-2-brom-4-butoxybutanoát (11,0 mmol, 2,72 g). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se vlije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje třikrát vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Meziprodukt se čistí chromatografii HPLC na silikagelu za eluování gradientem 50 aá 100 % ethylacetátu v hexanu. ReakČnim produktem je 1,6 g methyl-4-butoxy-2-[5(a 6)-(kyanofeny1)-lH-benzimidazo1-1-yl]butanoátu. (MS) Analýza pro C2iH:5N3O3 vypočteno: C 70,57 H 6,44 N 10,73 nalezeno: C 70,44 H 6,40 N 10,61
Rozpust! se methyl-4-butoxy-2-[5(a 6)-(kyanofenyl)-lH-benzimidazo1-1-yI]butanoát (4,0 mmol, 1,5 g) ve 25 ml methanolu a 5,5 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Roztok se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje se etherem; Hodnota pH vodné vrstvy se nastaví na 3,0 2N kyselinou chlorovodíkovou. Meziprodukt se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysuší síranem -sodným a zkoncentruje se. Čistí se chromatografi i na silikagelu za eluováni systémem 50 % ethylacetátu v hexanu. Reakčnim produktem je 1,4 g 4-butoxy-2-(2-kyanofenyl-lH-benzimidazól-l-yl]butanoová kyselina.
Rozpustí se 4-butoxy-2-(2-kyanofenyl-lH-benzimidazol-l-yl]butanoová kyselina (2,5 mmol, 950 mg) ve 2 g tributylcímazidu a zahříváním se udržuje na teplotě 90 °C po dobu 48 hodin. Reakční
- —směs-se -ochladí- a.-promyje se- -50 -ml -hexanu.. ..Zb.y-tek-.s.e- zko.nc9.ntru.je. ve vakuu, trituruje se s etherem a zfiltruje se. Ziská se 1 : 1 Směs 5'a 6 isomerů 4-butoxý-2-[5(a'6)-[2-(2H-tetrazol-5_yl)fenyl]lH-benzimidazol-l-yl]butánoové kyseliny. (NMR)
-------Příklad 12 — -----——_______________-________________________ . ..... .... ~
2-[1-[5-(2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-lH-beňzimidazol-l-ýllhěxýl]I l 41 lH-imidazol-:l-octová kyselina
I
Vnese se 2-[l-(1-hydroxy)hexyl]-1-tritylimidazol (17,8 mmol, 7,3 g) a po kapkách diisopropylethylamin (0,018 mol, 18,0 g) v methylenchloridu do ánhyďridu metháňsulfonové kyseliny (Í8,Ó mmol, 3,13 g) v 300 ml methylenchloridu při teplotě -55 až -60 ‘C. Po kapkách se přidá 5-(2-kyanfenyl)lH-benzimidazol (17,8 mmol, 3,9 g) za udržování teploty -55 ’C. Roztok se míchá po dobu tři hodin, ohřeje se na teplotu místnosti a míchá se míchá po dobu tří dnů.. Přidá se voda. Meziprodukt se extrahuje -dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranenvsodným a zkoncentruje se. Zbytek se čistí chromatografi i HPLC na silikagelu za eluováni gradientam 50 až 100 % ethylacetátu v hexanu. Reakčnim produktem je 2,1 g 2-[1-[5-(kyanofenyl]-IH-benzimidazo1-1-yl]hexyl]-lH-imidazol. (MS)
Analýza pro C42H37N5 vypočteno: C 82,46 H 6,10 N 11,45 nalezeno: C 82,20 H 6,33 N 11,69
Rozpustí se 2-[l-[5-(kyanofenyl]-lH-benzimidazol-l-ylJhexyl]lH-imidazol (3,44 mol, 2,1 g) ve 200 ml etheru, ve 240 ml kyseliny mravenči a ve 14 kapkách vody. Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny a zkoncentruje se. Přidá ss ethylacetát. Ethylacetátový roztok se promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu. Přidá se hydrid sodný (3,8 mmol, 152 g 60% suspenze v minerálním oleji). Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Přidá se ethylbromacetát (3,8 mmol., “Of635*g)“rv'''’50~mÍ 'dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu jedné- hodiny, vlije se do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Organický roztok se promyje solankou, vysuši se síranem sodným a zkoncentruje se. Meziprodukt se čistí chromatografií na silikagelu za eluováni ethylacetátem. Reakčním produktem je 830 mg 2-[1-[5-(2-kyanofenyl]-lH-benzimidazo1-1-yl]hexylJ-lH-imidazo1-1acetát. (MS)
Rozpustí se 2- [ 1-[5-(2^-kyano feny 1 ]-ΙΗ-benz i mi dazo 1 -1-yl ] hexyl ]-lH-imidazol-l-acetát ve 20 ml ethanolu a 40 ml IN roztoku hydroxidu sodného a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Roztok se zkoncentruje. Zbytek se rozpuzsti ve vodě a promyje se etherem. Hodnota pH se nastaví na 3,5 použitím 2N kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se, čimž se ziská 770 mg 2-[l-[5-(2-kyanofenylj-lH-benzimidazol-l-yl]hexyl]-lH-imidazol-l-octové kyseliny. (MS)
Nitril se rozpustí ve 2,0 g tributylcínazidu a zahříváním se udržuje na teplotě 95 ”C po dobu dvou dnů. Roztok se nechá vychladnout. Přidají se acetonitril, voda a kyselina octová (40 ml, poměr 8 : 1 : 1). Roztok se promyje hexanem a zkoncentruje se. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátovy roztok se promyje vodou, vysuši se síranem sodným a zkoncentruje se. Produkt se čisti chromatografi i HPLC na silikagelu za eluováni gradientem acetonitrilu ve vodě s 1 % kyseliny octové. Získá se 63 mg 2-[1[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-ΙΗ-benzimidazo1-1-yl]hexyl]-lH-imidazo1-1-octové kyseliny. (M5) Teplota tání je 150 až 160 “C.
Analýza pro 0---.11. .,íl«0 vypočteno: C 51,12 nalezeno: C 60,26
HOAC H 5.70 H 5,30
N 21,12 N 21,17
- 63 Přiklad 13
1-[l-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-IH-benzimidazo 1 -l-yl ] oktyl]-4-hydroxy-L-prolin
N-Karbobenzyloxy-4-hydroxy-L-prolinlakton (4,04 mmol, 1,0 g) se připraví způsobem, který je popsán v časopise Heterocyies 20, str. 823 (1983). Lakton se zbavi chránícich skupin rozpuštěním laktonu v 10 ml dioxanu a vedením bromovodíku v plynné formě roztokem po dobu'30 ~mi'nUt'z-'Bí' láysraženi-na-se -odf-i-l-tr-uje— a-.vy.s.uší _.s.e_, „ čímž se získá 153 mg 4-hydroxy-L-prolinlaktonhydrobromidu. (MS)
Teplota tání je 197 až 200 °Č. ' .......................... Analýza pro CsHeN02Br vypočteno: C 30,95 H 4,16 N 7,22 náleženo ' C 31,75 H“~“4,16— N -6-, 98---------- > - — . —
Rozpustí se 4-hydroxy-L-prolinlaktonhydrobromid (0,74 mmol,
143 mg) a 2-[5-(2-tetrazol-5-ylfenyl)-lH-benžimidazoT-l-yl]oktanoová kyselina (0,74 mmol, 300 mg) ve 30 ml dimethylformamidu a ochladí se na teplotu O ’C. Přidá se N,N-diisopropylethylamin (O,74 mmol, 0,15 ml). Roztok se míchá po dobu 120 minut. Přidá se hydroxybenzotriazol (0,74 mmol, 100 mg) a dicyklohexýlkařbo“di'imid (0,74 mmol, 153 mg). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu tří dní. Meziprodukt se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncen-. truje se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluováni systémem 10 % methanolu v ethylacetátu. Reakčním produktem je 200 mg 1- [l-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl)fěnyl]-lH-benzímidazol-lyl]oktyl]-4-hydroxy-L-pro1 inlaktonu. (MS)
Rozpustí se l-[l-oxo^2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenylJ-lHbenzimidazol-l-yl]oktyl]-4-hydroxy-L-pro1inlakton ve směsi 2,0 ml methanolu a 2,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a míchá se při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Hodnota pH vodné vrstvy se nastaví na 3,2 2N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje, promyje’ se vodou a vysuší se, čímž se získá 37 mg produktu. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, vysuší se a zkoncentruje se, čímž se získá dalších 60 mg l-[l-oxo-2-[5-(2-(2H-tetrazo1-5-yl)fenyl]-ΙΗ-benzimidazol64
1-yl]oktyl]-4-hydroxy-L-prolinu. (MS) Teplota táni je 155 až 150 •c.
Analýza pro H27H31N7O4 vypočteno: C 62,66 H 6,04 nalezeno: C 62,91 H 6,16
Přiklad 14
N 18,94 N 18,67
1“Methy1-2-[1-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl ]-ΙΗ-benzímidazo1-1yl ] heptyl ] -lH-imidazo1
Přidá se n-butyllithium (26,8 mol, 16,8 g 1,5 M roztoku v hexanu) o teplotě -78 ’C do N-methyl-lH-imidazolu (26,8 mol, 16,8 g) v 20 ml tetrahydrofuranu. Roztok se nechá ohřát na teplotu -35 ’C na dobu 10 minut a pak se znova ochladí na teplotu -78 C. Po kapkách se přidá 1-heptanol (26,6 mmol, 3,0 g) v 15 ml tetrahydrofuranu. Reakční roztok se míchá při teplotě O “C po dobu jedné hodiny, vlije se do nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje še ethylacetátem a zkoncentruje se, čímž se získá 4,3 g alkoholu. Alkohol (15,6 mmol, 3,0 g) se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu O C. Po kapkách se přidá thionylchlorid (15,5 mmol, 1,84 g). Po 10 minutách se roztok zkoncentruje, čímž se zÍ3ká 2-[l-(1-chlor)heptyl]-1-methyl-lH-imidazolhydrochlorid. (NMR)
Přidá se hydrid sodný (5,0 mmol, 200 mg 60% suspenze v minerálním oleji) při teplotě O ’C do 5-(2-kyano-fenyl)-lH-benzimidazolu (2,28 mmol, 0,50 g) ve 3 ml diraethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut, a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Po částech se v průběhu 15 minut přidá 2-[1-(1-chlor)heptyl]-1-methyl-lH-imidazolhydrochlorid (2,30 mmol, 0,57 g), Roztok se míchá po dobu 24 hodin. Meziprodukt se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se a zkoncentruje se ve vakuu. Meziprodukt se chromatografuje na silikagelu, eluuje 33 systémem 10 % hexanu v ethylacetátu. čímž se získá 320 mg 1-methy1-2-[1-[5-(2-kyanofenyl]-IH-benzimidazo1-1yi ]heptyl]-lH-imidazc1u.
Zahříváním se 1-raethy1-2-f1-[5-(2-kyanofenyl]-IH-benzimida65 zol-l-yl]heptylJ-lH-imidazol (0,79 mmol, 315 g) udržuje v 0,750 g tributy1cínazidu na teplotě 85 ’C po dobu tři dnů. Přidá se 2N roztok hydroxidu sodného (5 ml). Roztok se míchá po dobu 30 minut a extrahuje se dvakrát etherem. Hodnota pH vodné vrstvy se nastaví na 4,0 použitím 2N kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se odfiltruje. Čistý 5 regioisomer se získá po čištěni chromatografií HPLC na reversním fázovém sloupci. Reakčnim produktem je 20 mg 1-methy1-2-[1-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl)fenyl]-ΙΗ-benzimidazo11—yl]heptyl]-ΪΗ-imiďazolu. (MS) teplota tání -je 88 až 93 °Č. Přiklad 15 -......>· - - ·,.......... .......-..............
1-[l-oxo-2-[5-[2-(2H-Tetrazo1-5-yl)fenyl]-ΙΗ-benzimidazo1-1-yl ]oktyl ]-4-cig-methoxy-L-prQlin __________
Rozpustí se H-karbobenzyloxy-4-hydroxy-L-prolinlakton (17,2 mmol, 4,24 g) v 5 ml methanolu, ochladí se na teplotu O ’C a míchá se při teplotě místnosti po dobu tři hodin. Reakčni směs se okyselí na hodnotu pH 3,5 2N kyselinou chlorovodíkovou. Meziprodukt se extrahuje ethylacetátem. Roztok se vysuái síranem sodným a zkoncentruje se. Kyselina, získaná jakožto meziprodukt, se rozpustí v acetonu (26 ml). Přidá se oxid stříbrný (48,2 mmol, 11,34 g) a methyljodid (55,5 mmol, 12,3 ml). . Roztok se míchá po dobu 40 hodin, zfiltruje se a zkoncentruje se a chromatografuje se na silikagelu za eluováni systémem 30 % ethylacetátu v hexanu. Reakčnim produktem je 2,87 g N-karbobenzyloxy-4'-cis-methoxy^Lpro1inmethylesteru.
Hydrogenuje se N-karbobenzyloxy-4-cis-methoxy-L-pro1inmethy1ester (5,70 mol, 1,68 g) za tlaku 276 kPa v 50 ml ethylacetátu v přítomnosti 10 % palladia na uhlí. Roztok se zfiltruje, zkoncentruje se a tak se získá 835 mg 4-cis-methoxy-L-pro1inmethylesteru. Amin (1,23 mmol, 196 mg) se rozpustí v roztoku 2-[5-[2-(2Htetrazo1-5-yl)fenyl]-ΙΗ-benzimidazo1-1-yl]oktanoové kyseliny (1,23 mmol, 500 -mg) v dimethylformamidu. Přidá se hydroxybenzotriazol (170 mg): a dicyklohexylkarbodiimid. Roztok se michá při teplotě místností po dobu 48 hodin, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na .silíkagelu za eluo66 vání O až 50 % ethanolu v ethylacetátu. Získaný ester se rozpustí ve 2,0 ml methanolu a 3,0 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu tří hodin. Rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se vlije do ledu a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se zfiltruje a zkoncentruje se. Reakčnim produktem je 170 mg l-[l-oxo-2-[5-(2-(2H-tetrazol-5-yl)fen^ 4-cis-methoxy-L7prolinu. (MS) Analýza pro Η23Η33Ν7θ4 vypočteno: C 63,26 H 6,23 nalezeno: C 60,13 H 6,71
-1 Hťbe^nz i mi da z o I -1 zy 1.J .-o kt y 1N 18,44.
N 16,20
Přiklad 16 ’ i
2-(5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)fenyl]-lH-ben2imidazol-1-yl]nonynoová kyselina - ý
Po Částech se přidá hydrid sodný (0,10 mmol, 4,0 g 60% suspenze v minerálním oleji) do míchaného roztoku ethylacetoacetátu (0,10 mol, 13,0 g) ve 100 ml dímethylformamidu. Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Po kapkách se přidá jodid draselný (50 mg). Po kapkách se přidává v průběhu 30 minut l-chlor-3-heptin (0,11 mol) 14,6 g). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a pak při teplotě 5,0 “C po dobu 24 hodin. Roztok se zkoncentruje. Přidá se ethylacetát a voda. Organická fáze se oddděli, promyje se třikrát solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se.. Meziprodukt se čisti chromatografii HPLC na silikagelu za eluováni gradientam O až 30 % ethylacetátu v hexanu. Reakčnim produktem je 8,3 g ethyl-6-(2-acetyl)nonynoátu. (NMR)
Ethyl-6-(2-acetyl)nonynoát (37 mmol), 8,3 g) se vnese do roztoku sodíku . (37 mmol, 0,85 g) v 80 ml methanolu. Roztok se ochladl na teplotu -35 ’C. Po částech se přidá N-bromsukcinimid (37 mmol, 6,76 g) . Michá se po dobu čtyř hodin při teplotě místcl ml vody. Meziprodukt se extrahuje etherem.
Organická fáze se vysuší a zkoncentruje. Meziprodukt se čistí chromatografií na silikagelu za eluováni gradientam O až 50 % ethylacetátu v hexanu. Reakčnim produktem je methyl.-6-(2-brom)nony- 67 noát. (MS)
5-(2-Kyanofenyl)benzimidazo1 (7,1 mmol, 1,55 g) se rozpustí 70 mi dímethylformamidu. Po částech se přidá hydrid sodný (7,1 mmol, 0,284 g 60% suspenze v minerálním oleji). Roztok se míchá po dobu 30 minut. Po kapkách se přidá methyl-6-(2-brom)nonynoát (7,8 mmol, 2,0 g). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Přidá se voda. Methyl-2-[5-(a 6)-(2-kyanofenyl)-lHbenzimidazo1-1-yl]nonynoát se extrahuje ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentrúje se. (MS)
Rozpustí se methyl-2-[5-(a 6)-(2-kyanofenyl)-lH-benzimidazol
1-yl]nonynoát (7,1 mmol, 2,7 g) v tributylcinazidu (21 mmol, 7,0 g) a zahříváním se udržuje na teplotě 85 ’C po dobu tří dnů. Roztok se nechá vychladnout. Přidá se acetonitril, voda a kyselina octová (100 ml™, poměr 8 :Τ Γ í) . Roztok se míchá podobu^30 minut, promyje se dvakrát hexanem a zkoncentrúje 3e. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, vysuší se, zkoncentrúje se a čisti se chro J matografií HPLC na silikagelu za eluování systémem 5 % ethanolu v methylenchloridu s 1 % kyseliny octové. Reakčním produktem je
1,6 _g esteru. Ester se rozpustí , v 50 ml .methanolu a 100_ ml 2N roztoku hydroxidu sodného a míchá se při teplotě místnosti po dobu tři hodin. Reakční směs se zkoncentrúje a přidá se voda. Hodnota pH vodné vrstvy se nastaví na 3,0 2N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje a vysuší se, činmž se ziská 1,2 g směsi isomerů. Isomery se oddělí chromatografii HPLC na reverzní fázi za eluování systémem 50 % methanolu ve vodě 3,0,5 % octanu sodného. Produktem je 2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-lH-benzimidazol-l-yl]nonynoová kyselina. (MS)
Analýza pro Ηϊ3Η:;?Ν6Ο2 vypočteno: C 63,93 H 5,55 N 19,44 nalezeno: C 63,69 H 5,36 M 19,25'
Přiklad 17
1- [l-Oxo-2-[5- [2-(2H-tetrazol-5-y 1)fenyl ]-lH-benzimidazol^-1-yl ]oktyl]-2-pyrrolidinoctová kyselina
Rozpustí se N-karbobenzyloxy-L-pro1in (0,048 mmol, 12,0 g) v 50 ml tetrahydrofuranu a ochladl se na teplotu O °C. Po kapkách se přidá boranmethylsulfidový komplex (0,05 mol, 25 ml 2M roztoku v tetrahydrofuranu). Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a ochladí se na teplotu O ’C. Po kapkách se přidá voda. Roztok se zfiltruje. Pevná látka se promyje ethylacetátem. Organické roztoky se spoji, promyji se vodou, vysuší se siřahem*sodným“a*iko ncenťru ji*se* Získá se 10,3 g N-karbobenzyloxy-2-hydroxymethylpyrrolidinu.
Rozpustí se N-karbobenzyloxy-2-hydroxymethylpyrrolidinu (0,038 mol, 9,0 g) a triethylamin (0,076 mol) ve 150 ml chloroformu. Po částech se přidá tosylchlorid (0,0475 mol, 9,05 g) a pak dimethylaminopyridin (200 mg). Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se chloroform. Roztok se promyje vodou, vysuší se šíraném sodným a zkoncentruje se. Získaný tos.ylát (0,0385 mol, 15,0 g) a kyanid sodný (0,048 mol, 2,35 g) se,.rozpusti ve 150 ml dimethylsulfoxidu. Reakční směs, se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku až do ukončení reakce, což se sleduje chromatografii v tenké vrstvě. Reakční směs se ochladí a přidá se voda. Meziprodukt se extrahuje ethylacetátem a zkoncentruje se, čímž se získá 9,56 g 2-pyrrolidinacetonitrilu.,Hitril se hydrolyzuje rozpuštěním ve 150 ml ethanolícké kyseliny chlorovodíkové a pomalým přidáváním vody do .roztoku. Roztok se pak zkoncentruje ve vakuu, přidá se ethylacetát a hydrogenuhličitan sodný. Ethylacetátový roztok se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaný acetát se chromatografuje na silikagelu za eluování gradientem 50 až 100 % ethylacetátu v hexanu a pak gradientem O až 20 % ethanolu v ethylacetátu, čímž se ziská 4,35 g ethyl-2-pyrrolidínacetátu. (MS)
Rozpusti se 2-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl)fenyl]-lH-benzimidazo11-yl]oktanoová kyselina (0,74 mmol, 300 mg), ethyl-2-pyrro1idinacetát (0,74 mmol, 116 mg) a hydroxybenzotriazol (0,74 mmol, 100 mg) v 5,0 ml dimethy1formamidu. Přidá, se dicyklohexyikarbodiimid (0,74 mmol, 152 mg). Reakční směs se Čistí a hydrolyzuje se jako podle příkladu 48. Reakčnim produktem je 50 mg 1-[l-oxo-2-[5-[2(2H-tetrazo1-5-yí)fenyl]-lH-benzimidazo1-1-yl]oktyl]-2-pyrro1 i 69 dinoctová kyselina. Teplota táni je 122 až 125 C. Analýza pro H28H33N7O3 vypočteno: C 65,23 H 6,45 N 19,02 nalezeno: C 65,27 H 6,42 N 18,82
Přiklad 18
1-[l-Oxo-2-(5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl)fenyl]-ΙΗ-benzimidazo1-1-yl]ok— tyl~]’-4-trans-hydrpxy-L;-prpj in- - — 7'”. ~ - --- - -- —- - - -- Rozpustí se N-karbobenzyloxy-4-trans-hydroxy-L-prolin (0,0286 mmol, 8,0 g), trimethylacetylchlorid (0,0315 mol, 3,87 ml), triethylamin (0,0315 mol, 4,38 g) a dimethylaminopyridin (350 mg) ve 100 ml tetrahydrofuranu a míchá se při teplotě místnosti po dobu hodin;r Hodno ta~pH~se * nas t aví~ na“ 2,5 '2N~kyse 1 i no uJ chlo r ovodíko----vou. Meziprodukt se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuáí se síranem sodným a zkoncentruje se. Získaný olej (17 mmol, 6,3 g) se rozpustí v ethylacetátu (75 ml) s p-tolensulfonovou kyselinou (17 mmol, 3,39 g) a hydrogenuje se za tlaku 276 kPa,v přítomnosti. 10 g 10 % palladia na uhlí po dobu. 2,25 hodin. Směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje za získáni bílé pevné látky. Pevná látka se trituruje s etherem a zfiltruje se, čímž se získá 7,3 g 4-trans-trimethylacetoxy-Lprolinmethylestertošylátu. Teplota táni je 109 až 112 °C. Analýza pro H16H23N7S vypočteno: C 53,85 H 6,78 N ’ 3,49 nalezeno: C 53,63 H 6,67 N 3,61
Rozpustí se 4-trans-trimethylacetoxy-L-prolinmethylestertosylát (0,742 mmol, 330 mg) v 50 ml dimethylformamidu. Do roztoku se přidá diisopropylethylamin (0,142 ml), 2-[5-[2-(2H-tetrazo1-5yl)-lH-benzimidazol-l-yl]oktanoová kyselina (300 mg), hydroxybenzotriazol (100 mg) a dicyklohexylkarbodiimid (153 mg). Produkt se extrahuje ethylacetátem, promyje se solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Reakcí se získá 280 mg methyl-1-[1-oxo2-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl)fenyl]-ΙΗ-benzimidazol-1-yl]oktyl]-4trans-hydroxy-2-pyrro1ídinkarboxylát. (MS).
Methyl-l-{l-oxo-2-{5-[2-(2H-tetražo1-5-yl)feny 1]-1H-benzimid«1 azo1-1-yl]oktyl]-4-trans-hydrcxy-2-pyrro1Idinkarboxylát se hydrolyžuje přidáním 2N hydroxidu lithného a 10 ml methanolu a mícháním po dobu 16 hodin. Kyselý roztok se zkoncentruje. Zbyxtek se rozpustí ve vodě a promyje se etherem. Hodnota pH se nastaví na 3,5 použitím 2N kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje ethylacetátem, vysuší, *se síranem „sodným, a zkoncentruje se^čímž se získá 80 mg 1-[l-oxo-2-[5-[2-(2H~tetrazó1-5-yl)fenyl]-lH-benzimídazo1-1-yl]oktyl]-4-trans-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina. (MS)
Analýza pro H27H31N7O vypočteno: C 62,66 nalezeno: C 62,86
H 6,04 H 6,38
N 18,94 N 17,71
Přiklad 19
N-[l-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-ΙΗ-benzimidazo1-1-yl]oktyl]lysin
Nechává se reagovat N-karbobenzyloxy-L-lysinmethylester (1,0 mmol, 0,295 g) a 2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-lH-benzimidazo1-1-yl]oktanoová kyselina (1,0 mmol, 0,405 g) s 1,0 mol hydroxybenzotriazolu a s dicykiohexylkarbodiimidem jako podle přikladu 37. Stereoisomery se oddělí na silikagelu za.eluování systémem 5 % ethylacetátu v chloroformu s 1 % kyseliny octové. Každý stereoisomer se hydrolyzuje hydroxidem sodným, jako je popsáno v příkladu 37 a hydrogenuje se k odstraněni karbobenzyloxyskupiny v ethanolu v přítomnosti 5 % palladia na uhlí po dobu 4 hodin. Katalyzátor se odstraní filtraci přes vrtstvu celitu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 74 mg N-[l-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl)fenyl]-lH-benzimidazo1-1-yl]-oktyl]1ysinu. Isomer A (MS)
Analýza pro C 2&H j <>N ^0. 5H;0 vypočteno: C 54,02 H 7,39 N 18,01 nalezeno: C 34,15 H 5,84 N 17,73
Příklad 20
2-[5-[2-(2H~Tetrazo1 yl)fenyl]indol-l-yi]-oktan vá kyselina
Zpracovává se 5-(2-kyanofenyl)indol (5,04 mmol, 1,1 g) v 70 ml tetrahydrofuranu hydridem sodným (255 mg 50% suspenze v minerálním oleji) a míchá se při teplotě O 'C po dobu 30 minut. Po kapkách se přidá ethyl-2-bromoktanoát (5,5 mmol) ve 40 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, vlije se na led a extrahuje se ethylacetátem. Organická fá2e se vysuší a zkoncentruje. Meziprodukt se chromatografuje na silikagelu za eluováni systémem 20 % etheru v hexanu. Reakčnim produktem je 1,i g ethyl-2—{5-(2-kyanofenyljindoi-l-yljoktánoátur (MS) ........ ....... _ ;................. . ......:. ,,
Ethyl-2-[5-(2-kyanofenyl)indol-l-yljoktanoát (2,55 mmol, 990 mg) se rozpustí v 2,5 g tributylcinazidu a zahříváním se udržuje na teplotě 85 až 95 *C po.dobu 48 hodin. Roztok se ochladí. Přidá se acetonitri 1,voda a kyselina octová (1ÓÓ ml v poměru 8 : 1 : Ϊ) a míchá se po dobu 30 minut, dvakrát hexanem, zkoncentruje promyje se, vysuší se síranem
Acetonitrilový roztok se promyje se, rozpustí se v ethylacetátu, sodným a zkoncentruje se. Získaný ester se chromatografuje na silikagelu za eluováni 50 % ethylace,._tátu. v . hexanu......(MS.) . Ester . . se hydro.1 yzuje__mícháním, ve___20..m.l.
methanolu a 40 ml 2N roztoku hydroxidu sodného piři teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Reakčni směs se zkoncentruje. Přidá se voda a hodnota pH vodné vrstvy se nastaví .na 2,5 2N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá 400 mg 2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]indol-l-yl]-oktanoové kyseliny. (MS) Teplota táni je 105 až 115 ‘C.ř Analýza pro H23H25N5O2 . 0,5 H20
C 66,97 H 6,35 N 16,97
C 66,85 H 6,17 N 16,26 vypočteno: nalezeno:
Příklad 21
3-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)fenyl]indol-l-yl]nonanoová kyše lina
Po kapkách se přidá natrium-bis(trimethyisilyl)amid (5,6 ml
1M roztoku v tetrahydrofuranu) ve 40 ml tetrahydrofuranu při teplotě O JC do roztoku 5-(2-kyanofenyl)indolu (5,04 mmol, 1,1 g) ve 100 mi tetrahydrofuranu a. míchá se při teplotě O *C' po dobu minut. Přidá se methy1-3-bromnonanoát (5,6 mmol, 1,32 g) ve 20 ml tetrahydrofuranu po kapkách. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Přidá se dalších 5 mmol zásady a bromidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších 12 hodin, vnese se do ledu a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se. Meziprodukt se**chromaťografuje na silikagelu za eluování^ŠÓ'*'^etheru v hexanu. Reakčnim produktem je 700 mg methyl-3-[5-(2H-kyanofenyl]indol-1yl J nonanoátu.
Methyl-3-[5-(2H-kyano£enyl]indol-l-ylJnonanoát (1,82 mmol, 680 mg) se nechává reagovat s tributylcínazidem (3 g) a hydrolyzuje se hydroxidem sodným jako podle přikladu 20, čímž se získá 80 mg
3-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]indol-l-yl]nonanoové kyseliny.
(MS)
Analýza pro H24H27N5O2 vypočteno: C 69,04 H 6,52 N 16,77 nalezeno: C 69,10 H 6,66 N 16,50
Příklad 22
2-[5-[2-(2H-Tetrazoi-5-yl)fenyl]indo i-l-yl]heptanocvá kyselina
Nechává se reagovat 5-(2-kyanofenyi)indo1 (5,04 mmol, 1,1
g) s hydridem sodným (1,5 mmol) a s ethyl-2-bromheptanoátem (5,6 mmol, 1,4 g) v dimethy1formamidu. Nitril se nechává reagovat s tributylcínazidem (3 g) a ester se hydrolyzuje hydroxidem sodným jako podle přikladu 20, čímž se získá 330 mg 3-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl)fenylJindo1-1-yl]heptanoové kyseliny. (MS)
Analýza pro Hz ?H; ;NO ; . H;0 vypočteno: C 54,79 H 6,13 N 17,17 nalezeno: C 64,75 H 6,07 N 17,13
2-[3-bthyl-5-[2-(2H-tetrazo1-5-yL)fenyi]indol-l-yl]oktanoová kyselil
Rozpustí zš 5-(2-kyanofenyi)indolu (1,26 mmol, 530 mg) v tetrahydrofuranu (20 ml) a zpracovává se ethylmagnesiumbromidem (1,26 mmol, 0,630 ml) a ethyljodidem (3,45 mmol, 0,54 g) způsobem podle přikladu 24, čímž se získá 98 mg 5-(2-kyanafenyl)-3ethylindolu. (MS)
5-(2-Kyanofenyl)-3-ethylindo1 (0,36 mmol, 89 mg) se nechává reagovat s hydridem sodným (0,40 mmol) a s ethyl-2-bromacetátem v dimethylformamidu jako podle příkladu 24. Získaný nítrílester se nechává reagovat s tributylcinazidem (0,40 g) a hydrolyzuje se -hydro xi-dem-sodným' j-a-ko-Tpod-l-e -pří-kl-adu- -20— -čí-mž- se—z-í-s-ká—1-34—mg—2[3~ethyl-5-[2-(2H-tetrazo1-5-y1)fenyl]indol-l-yl]oktanoové kyseliny. (MS) Teplota tání je 110 až 113 “Č.
Analýza pro H25H29N5O2 . H2O vypočteno: C 66,79 H 6,95 N 15,31 nalezeno: C 67,11 - H 7,03-------N -1-5,-31 — - ... ... —
Příklad 24
2- [3-Benzyl-5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]indol-l-yl]oktanoová kyselina
Rozpustí se 5-(2-kyanofenyl)indol (2,3 mmol, 0,50 g) ve 3 mi tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu O '0, Po kapkách se přidá ethylmagnesiumbromid (2,41 mmol, 1,21 mL2,0K roztoku v etheru). Benzylbrcmid (94,6 mmol, 0,80 g) se přidá po kapkách do roztoku. Reakčrii směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin a vlije se ďo směsi vodného chloridu amonného a ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem' sodným a zkoncentruje se. Meziprodukt se chromatografuje na silikagelu za eiuování 10 % ethylacetátu v hexanu. ReakČnim produktem je 229 mg
3- benzyl-5-(2-kýanofenyl)indolu. (MS)
Nechává se reagovat 3-benzyl— 5-(2-kyanofenyl)indol (0,42 mmol, 130 mg) s hydridem sodným a 3 ethyi-2-bromoktanoátem, Získaný nítrílester se nechává reagovat s tributylcinazidem a hydroiyzuje se hydroxidem sodným jako podle příkladu 20, Čímž se získá 36 mg 2-[3-benzyl-5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]indol-1-yl]oktanoové kyseliny. (MS) Teplota tání je 108 aá 112 ‘C.
Analýza pro Hr.H <<.N5 O ?
vypočteno : nalezeno:
C 73,00 C 72,77
H 6,33 H 6,34
14, 19 14,31
Přiklad 25
2- [5- [2- (2H-Te.trazol - 5-yl) fenyl ] indol-1-yl ] -3-oktenoová .kysel i na,
- μ WH wtwm. i- » ' » “·— — ·’' vypočteno: C 65,86 nalezeno: C 65,69
Suspenduje se N-bromsukcinimid (112,5 mmol, 20,25 g) vs 100 ml methylenchloridu a ochladí se na teplotu O ’C. Po kapkách se přidá dimethylsulfid (135 mmol, 9,2 ml) v 10 mi methylenchloridu. Roztok se míchá po dobu 10 minut. Po kapkách se přidá 1-hydroxy2-trans-hexen (75 mmol, 7,5 g) v 15 ml methylenchloridu. Roztok se míchá po dobu 30 minut. Přidá se pentan (100 ml). Roztok se zfiltruje a zkoncentruje se, čímž se získá 9,81 g l-brom-2-transhexenu. Bromhexen (30,3 mmol, 6,4 g) se přidá do roztoku hydridu sodného (57 mmol, 2,3 g) a ethylacetoacetétu (65 mmol·, 3,5 g) a pak se reakční směs brómuje N-bromsukcinimidem (31,7 mmol, 5,7 g) jako podle přikladu 11, čímž se získá 6,39 g ethyl-2-brom-3trans-oktenoátu.
Ethyl-2-brom-3-trans-oktenoát (2,19 mmol, 0,47 ml) se nechává reagovat s 5-(2-kyanofenyl)indolem (1,83 mmol, 0,40 g). Získaný nitrilester se nechává reagovat s nadbytkem tríbutyicínazidu a hydrolyzuje se hydroxidem sodným jako podle příkladu 11, čímž se získá 38 mg 2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]indo1-1-ylJ-3-transoktenoové kyseliny. (MS) Teplota tání je 101 až 105 C.
Analýza pro H23H23N5O2 . H20
H 6,05 N 16,72
H 5,78 N 16,73
Shora popsaným způsobem se převádí l-hydrcxy-2-cis-hexen (75 mmol, 7,5 g) na ethyl-2-brom-3-cis-oktenoát, Získaný bromid se nechává reagovat s 5-(2-kyanofenyl)indolem, čímž se získá 28 mg iiny. ) x ej Analýza pro H; vypočteno: C nalezeno: C
razo1-5- yl)fenyl]indo i -1-yl]-3
ota táni je 95 až 100 ’C.
H; N ;.O ; . č, 4 H ; 0
67,51 H 5,88 N 17, 11
67.73 H 5,90 N 16,71
-„.75. Příklad 26
2-[3-Brom-5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyi]indol-1-yl]oktanoová kyše lina
Rozpustí se 5-(2-kyanofenyl)indol (1,38 mmol, 300 mg) v dimethyl formamidu (1 ml). Přidá se roztok bromu (1,4 mmol, 0,074 ml) v 0,5 ml dimethylformamidu. Reakční směs se vlije do ethylacetátu a solanky. Organická'fáze se promyje vodou, vysuší se siřáríěm-šodňýnfď” zkd'hce'riťr'uja ”se_.“ Meziprodukt' se- chromatO-grafuj^-na- — silikagelu za eluování gradientem 50 % etheru v hexanu. Reakčním produktem je 380 mg 3-brom-5-(2-kyanofenyl)indolu. (MS)
Analýza pro HisHqNjBr vypočteno: C 60,83 H 3,05 N 9,43 nalězéhď:“ ~C 61/16 — H 3,12’ ~ N ~ ~~ 9,17 -- -· - - Nechává se reagovat 3-brom-5-(2-kyanofenyl)indol s hydridem sodným (1,5 mmol, 60 mg) a s ethyl-2-bromoktanoátem. Získaný nit- . ril-ester se nechává reagovat s nadbytkem tributylcinazidu a hydrolyzuje se hydroxidem sodným jako podle příkladu 24, čímž se získá 63 mg 2-[3-brom-5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]indol-l-yl]oktanoové kyseliny (MS) Teplota tání je
109 až 115 ’C.
Analýza pro vypočteno: nalezeno:
4NSO: C 54,71 C 54,54
1,25 H;0 H 5,11 H 5,11
13,79
13,79
Příklad 27
2-{5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)fenyl]indazo1-1(a 2)-ylj-3-oktanoová kyselina
Nechává se reagovat 3-bromtoluen (17,5 mmol, 3,0 g) s terč,-butyl1 ithiem (19,3 mmol,) a s chloridem zinečnatým (19,3 mmol, 2,62 g), načež se Ni(PPh3)4 kopuluje na 2-brombenzonitri1 (17,5 mmol, 3,2 g) způsobem jako podle přípravy 1. Meziprodukt se čisti chromatografi i na silikagelu za eluování 20 % etheru v hexanu. Reakčním, produktem je 1,58 g 2-(3-methylfenyl)benzonitrilu. (MS)
2-(3-Methylfenyl)benzonitrí1'(18.1 mmol, 3,5 g) se přidává pomalu za teploty -5 C do směsi 10 ml kyseliny dusičné a 10 mi kyseliny sirové. Po 5 minutách Se reakční směs zředí studenou vodou, Ponvá látka se oddělí a rozpustí se .v tetrahydrofuranu. Roztok se vsuši a zkoncentruje se. Pevná látka se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu, čímž se zí3ká 2,54 g 2-(3-methyl-4-nit~ rofenyl)benzonitrílu. (MS) Teplota tání je 123 až 136 C.
“ ' T, I* ----* J
Analýza pro Hi oHi4N2O
vypočteno: C 76,77
nalezeno: C 77,04
Rozpustí se 2-
mmo1, 3,8 g) v 50 1
jedné hodiny při
Analýza pro vypočteno: C 70,38 H 4,23 N 11,76 nalezeno: C 70,38 H 4,25 »11,80
Hydrogenuje se 2-(3-methyl~4-hitrofenyl)benzonitri1 (6,3 mmol, 1,5 g) v ethylacetátu (50 ml) v přítomnosti 5 % palladia na uhli (0,50 g). Katgalyzátor se odfiltruje a roztok se zkoncentruje za získání oleje, Olej se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a triethylaminu (9,4 mmol, 1,4 ml). Přidá se acetanhydrid (9,4 mmol, 0,960 g) a 4-dxmethýlaminopyridin (50 mg). Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny a vlije se do 20 ml 5N kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuši se síranem sodným a zkoncentruje se. Produkt se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu, čímž se ziská 1,2 g 2-(4-acetamino-3-methylfenyl)benzonitrilu. (MS) Teplota táni je 135 až 143 JC.
: H i i, H i 4 N 2 O
H 5,64 N 11,19 H 5,51 N 10,97 se 2-(4-acetamino-3-methylfenyl)benzonitri1 (15,2 v 50 ml kyseliny octové a zpracovává se po dobu při tplotě místnosti proudem plynného oxidu dusičného, generovaného přidáním kyseliny dusičné do dusitanu sodného, Do reakční směsi se vnese benzen a solanka. Organická vrstva se oddělí, vysuši se a mírným zahříváním se udržuje na teplotě 45 ;C na rotační odparce po dobu jedné hodiny. Roztok se zkoncentruje. Přidá se ether a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuši a zkoncentruje se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování 50 % etheru v hexanu, Reakčním produktem je 240 mg 5-(2-kys.nofenyl Jimidazolu. (MS) Teplota tání -ie 163 až l70 ’ 0.
Analýza pro H14H9N;
vypočteno: C 76,72 H 4,14 N 19,17 nalezeno: C 76,34 H 4,29 N 18,70
5-(2-Kyanofenyl)imidazol (1,0 mmol, 220 mg) se rozpustí v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti. Přidá se hydrid sodný (1,1 mmol, 44 mg, 60%). Roztok se míchá po dobu 30 minut. Přidá se ethyi-2-bromoktanoát (1,5 mmol, 384 mg). Roztok se míchá po dobu 16 hodin. Přidá se ethylacetát. Roztok se promyje solankou, vysuší se síranem' sodným a zkoncentr-uj-e se. V-poLoze 1 a v po l ože 2 ”. substituované deriváty ethyl-2-(5-(2-kyanofenyi)-lH-indazol-l(a 2)-yl]-3-oktanoátu se oddělí sloupcovou chromatografii na silikagelu za eluováni 15 % etheru v hexanu.
Rozpustí se ethyl-2-t5-(2-kyanofenyl)-lH-indazol-l-yl]-3-okři' tanoát (0,307 mmol,120 mg) v tributylř:inazidu (1,5 mmol, Ó, 5 ’ g) á zahříváním se udržuje na teplotě 85 *C po dobu dvou dnů. Přidá se acetonitril, voda a kyselina octová (100 ml v poměru 8 : 1:1). Roztok se promyje hexanem. Acetonitrilový roztok se zkoncentruje. Zbytek se zpracuje 10 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a michá se po„..do.bu je.dné hodiny.. Přidá se ether_._,Vodná _vrsj:ya se /zfiltruje před bavlněnou zátku a okyselí na hodnotu pH 3,0 použitím 2N kyseliny chlorovodíkové. Meziprodukt se extrahuje 5 % ethanolu v ethylacetátu, vysuší se siranem sodným a zkoncentruje se. Zbytek se trituruje se systémem ethylacetát/hexan, čímž se ziská 58 mg 2-[5[2-(2H-tetrazo1-5-yl)fenyl]-2H-indazo1-1-y1]oktanoové kyseliny. (MS) Teplota táni je 105 až 110 ’C,
Analýza pro C22H24N6O2 vypočteno: C 65,33 H 5,98 N 20,78 nalezeno: C 65,38 H 6,20 N 20,28
Ethyl-2-[5-(2-kyanofenyl)indazo1-2-yl]oktanoát (0,167 mmol, mg) se nechává reagovat stejným způsobem jako -1-yl isomer, čímž se získá 67 mg 2-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl)fenyl]-2H-indazo11-yl]oktanoové Analýza pro C; vypočteno: C nalezeno: C kyseliny. (MS) Tepiota táni je 113 až 120 °C.
H2 íN.,0;
65,33 H 5,98 65,64 H 6,00
N 20,78N 19,74
Přiklad 28
5-(2-(2H-Tetrazo1-5-yi)feny1]-l-[l“(3-trifluormethylfenyl)-lpentyllindol
Nechává se reagovat 1-brom-l-(3-trif1uormethylfeny1)pentan (3,5 mmol, 1,01 g) s hydridem sodným (3,5 mmol) a s 5-(2-kya
- . . , ........' II II. II HIT........... I 1*1· — nofenyl)indolem (3,2 mmol, 700 mg) v dímethylformamidu. Tetrazolový podíl se vytvoří způsobem popsaným v příkladu 29, čímž se získá 120 mg 5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)feny1]-1-(l-(3-trifIuormethyl fenyl)-l-pentyi]indolu. (MS) Teplota tání je 75 až 80 °C.
Analýza pro C28H24F3N5 vypočteno: C 68>20 H 5,09 N 14,73 nalezeno: C 68,44 H 5,25 N 14,45
Přiklad 29
5-(2-(2H-Tetrazo1-5-yl)fenyl]-1-(1-(4-trifluormethylfenyl)-lpentyljindol
Hydrid sodný (5 mmol, 200 mg 60% suspenze v minerálním oleji) se vnese do 5-(2-kyanofenyl)indolu (4,6 mmol, 1,0 g) v 50 ml dig methylformamidu a míchá se po dobu 45 minut. Přidá se l-brom-1(4-trifIuormethylfenyl)-l-pentan (5 mmol, l,44g). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, vlije, se do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se. Meziprodukt se chromatografuje na silikagelu za eluování 10 % ethylacetátu v hexanu. Reakčním produktem je 820 mg 5-(2-kyanofenyl)-l-(l-(4-trifIuormethylfenyl)-l-pentyl3 indo1u.
Rozpustí se 5-(2-kyanofenyl)-l-[l-(4-trifIuormethylfenyl)9 mmol, 800 mg) v 2,0 g tributylcír.azidu a zana teplotě 95 ”0 po dobu 24 hodin. Roztok se acetonitri 1, voda a kyselina octová (100 ml
11. Acetonitri iový roztok se promyje hexanem, edi se ethylacetátem. promyje se vodou, vysuší a zkoncentruje se. Produkt se chromatografuje 1 urvání ethylacetátem. Reakčním, produktem je
1-pentyl]indol (1, hříváním se udržuje ochladí. Přidá se v poměru S : 1 : zkoncentruje se, zř se . síranem sodným na silLkage1u za e
-79 120 mg 5— Γ2—(2H-tetrazo1-5-y1)feny1J-X-[1-(4-trifluormethylfenyl) 1-pentyl]indo1u.
Analýza pro C^tHí^FjN;
vypočteno: C 68,20 H 5,09 N 14,73 nalezeno: C 68,34 H 5,02 N 14,49
Příklad 30 '2-~[’l”H'exy Γ-5-7 ['2'-(2H-teťrázo!-5-y'l j f'eny Γ] -Ί -Ή-běhz~i_níicla“zol!,-'2 zyTKpropionová kyselina
Rozpustí se dicyklohexylkarbodiimid (0,11 mol, 2,26 g), hydroxybenzotriazol (0,11 mol, 1,48 g) a monomethylsukcinát (0,11 mol, 1,45 g) v 75 ml dimethylformamidu. Přidá se 2-(3,4-diaminofenyrybenzonitri 1 (Ο7ΟΓ mol , 2,00 g). Reakční směs se míchá při teplotě místností po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a důkladně se promyje solankou. Ethylacetátový roztok se vysuší síranem sodným a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odstraní.Zbytek se čisti chromatografii HPLC na silikagelu 2a ěluováňí ethylacetátem. Produktuse rozpustí ve 400 ml toluenu s 5 mg p-toluensulfonové kyseliny a vaří se pod zpětným chladičem po dobu osmi hodin. Rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za eluováni ethylacetátem. Reakčním produktem je 2,3 g methyl-3-(5-(2-kyanofenyl)l-H-benzimidazol-2-yl]-propionátu. (MS)
Analýza pro C13H1SŇ3O2 vypočteno: C 70,81 H nalezeno: C 70,70 H
Uhličitan draselný mmoi, 1,15 g) se vnese do methyl-3-[ 5-(2-kyanofenyl)-lH-benzimidzol-2-yl]-propionátu (6,3 mmol, 1,94 g) ve 20 mi dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti dobu 48 hodin. Přidá se ethylacetát a směs se důkladně promyje vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu, Čímž se získá 1,56 g methyl-3-[5(a 6)-(2-kyanofenyl)-l-hexyl-lHbenzimidazol-2-yl]-propionátu, (MS)
4,95 N 13,76
5,06 N 13,75
(7,0 mmo 1, 0,37 g) a 1-bromhexan (7,0
s e me thy1-3-{5-(2-kyano fe nyi)-1-hexy1-1H-be nz i mi d so azol-2-yl)-propionát Í4 mmol, 1,56 g) ve 4 g tributylcínazidu a zahříváním se udržuje na teplotě 90 ‘C po dobu 48 hodin. Přidá se ethylacetát. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu. Do zbytku se přidá methanoi (100 ml) a 2N roztok hydroxidu sodného (75 ml). Roztok se míchá po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozpustí v' 'e ther u a^pr srny j e se vodou. Hodnota pH vodné vrstvy se nastaví na 2,0 použitím 2N kyseliny chlorovodíkové. Pevný podíl se odfiltruje a usuší se. Isomery se oddělí reverzní fázovou chromatografií HPLC za eluováni 28 % acetonitrilu ve vodě s 0,5 % octanu sodného. Reakčním produktem je 2-[l-hexyl-5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-l-H-benzimidazol-2-yl]propionová kyselina. (MS)
Teplota tání je 130 až 135 ’C za rozkladu.
Analýza pro C2 3H2 βΝ 2Ο2
vypočteno: C 66,01 H 6,26 N 20,08
nalezeno: C 65,72 H 6,41 N 19,88
Přiklad 31
2-[2-Dimethylamino-5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl)feny1]-lH-benzimidazol1-yiJoktanoová kyselina
Rozpustí se 2-(3,4-diaminofenyl]benzonifrí1 (1,25 mmol, 262 mg) a fosgeniminchlorid (1,56 mmol, 256 mg) v 5 ml chloroformu a zahříváním se udržuje na teplotě 50 “C po dobu jedné hodiny. Roztok se zfiltruje, zkoncentruje se a chromatografuje se na silikagelu za eluováni 30 % hexanu v ethylacetátu. Reakčním produktem je 208 mg 5-(2-kyanofenyl)-2-dimethylamino-lH-benzimidazolu. (MS) Teplota tání je 148 až 155 ’C za rozkladu.
5-(2-Kyanofenyl)-2-dimethylamíno-lH-benzimidazol (5,1 mmol, 1,33 g) v 10 ml dimethylformamidu se zpracovává hydřídem sodným (6,6 mmol, 0,26 g 60% suspenze v minerálním oleji) a míchá se po dobu 15 minut. Přidá se ethyl-2-bromoktanoát (6,6 mmol, 1,66 g), Michá se po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a přidá se ethylacetát. Ethylacetátový roztok se promyje vodou, vysuši se a zkoncentruje se. Zbytek s? chromatografuje na silikagelu za eiuovani ου tneru v
tny n:
mm o I
O,90 g) . ... -.. 81.,C:QN7O2 . 0,3 H;0 C 63,64 H 6,39 N 21,65
C 63,69 H 6,63 N 21,41 a tributylcínazid (5,0 mmol, 1,6 g) se zahříváním udržuje na tepteplotě 85 'C po dobu 32 hodin, chromatografuje se na silikagelu za eluováni 5 % ethylacetátu. Reakčnim produktem je 500 mg směsi regioisomerů. Rsgioisomery se oddělí a čisti se reverzní fázovou chromatografií na silikagelu za eluováni acetonitri1em s 1 % octanu amonného. Reakčnim produktem je 139 mg 5-regioisomeru, 2[2-dimethylamíno-5- [2-(2H-tetrazo1-5-yl) fenyl ] -lH-benzimidazol1- yl]oktanoové kyseliny, (MS) Teplota tání je vyšší než 155 =C ža“rozkladu/' 7 ~ · ' '. ...'” 7 ('.'7 7“ 7'
Analýza pro vypočteno : nalezeno:
Příklad~32~
2- [5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)fenyl]-2-diethylamino-lH-benzímidazo11- yl]oktanoová kyselina
2-(3,4-Diaminofenyl]benzonitri1 (4,78 mmol, 1,0 g) se _nechává_ reagovat způsobem podle přikladu^ 31_ s„_(ďichlormethylen_)j diethylamoniumchloridem (1,435 mmol, 2,73 g), připraveným způsobem popsaným v Angew. Chem. Int. Ed. 12, str. SOS, (1973), čímž se získá 0,91 g (5-(2-kyanofenyl )-2-diethylami-no-lH-benzimídazolu. Teplota tání je 138 až 142 ‘C .
Nechává se reagovat (5-(2-kyanofenyi)-2-diethylamino-lH-benzimiďazol (4,8 mmol, 0,91 g) s hydridem sodným (6,3 mmol, 0,252 g), s ethyl-2-bromoktanoátem (6,3 mmol, 1,58 g) a pak s tributylcinazídem způsobem podle přikladu 31, čímž se ziská 50 mg 2-[5[2-(2H-tetrazo1-5-yl)feny 1]-2-diethy1amino-lH-benzímidazo1-1-yl]oktanoová kyseliny. (MS) Teplota tání je 150 až 155 ‘C.
Analýza pro C;6H33N7O2 vypočteno: C 65,66 H 6,99 N 20,61 nalezeno: C 65,90 H 7,13 N 20,40
I
Příklad 33
2- (2-Pěntáfiuorethyl - 5-(2- (2H-tsxrazo1-5-yl)fenyl]-IH-benzímidazo 1 82 1-yl]oktanoové kyselina
2-(3,4-Diaminofenyl]benzonítriI (9,6 mmol, 2,0 g) se rozpustí ve 40 ml kyseliny peatafluorpropionová a zahříváním se udržuje na teplotě 115 °C po dobu 20 hodin. Po ochlazeni se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se ..přidá pomal u do nasyceného roztoku^hydrogenuhličiz tanu sodného. Meziprodukt se extrahuje ethylacetátem, promyje se solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncentrúje se. Zbytek se chromatografuje r.a silikagelu za eluování 25 % ethylacetátu v hexanu. Reakčním produktem je 1,1 g 5-(2-kyanofenyl)-2-pentafiuorethyl-lH-benzimidazolu. (MS)
Analýza pro C16H3F5N3 vypočteno: C 56,98 nalezeno: C 57,17
H ' 2,39 N 12,46
H 2,49 N 12,38
5-(2-Kyanofenyl)-2-pentafluorethyl-lH-benzimidazol (3,3 mmol, 1,1 g) se rozpustí ve 25 ml dimethylfórtnamidu. Přidá se hydrid sodný (3,75 mmol, 0,15 g 60% suspenze v minerálním oleji). Roztok se míchá po dobu 20 minut. Přidá se ethyl-2-bromoktanoát (4,66 mmol, 1,0 ml). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 65 'C po dobu 16 hodin, ochladí se a zkoncentrúje se ve vakuu. Přidá se ethylacetát. Roztok se promyje zředěným roztokem hydrogenuhlíčítánu sodného, vodou a solankou. Organická fá-ze se vysuší síranem sodným, zkoncentrúje se a čisti se chromatografii na silikagelu za eluování 10 % ethylacetátu v hexanu. Reakčním produktem je 1,0 g ethyl-2-[5(a 6)-(2-kyanofenyl)-2-pentafluorethyl-lHbenzimidazo1-1-yl]oktanoátu. (MS)
Rozpustí se ethyl-2-[5(a ó)-(2-kyanofenylí-2-pentafiucrethyl~ lH-benzimidazol-l-yl]oktancát (1,9 mmol, 1,0 g) v 10 ml tributylcinazidu a zahříváním se udržuije na teplotě 95 ’C přes noc. Reakční směs se ochladí. Přidá se acetonitril, voda a kyselina octová (100 ml v poměru 3 : 1 : 1) a roztok se promyje třikrát 250 ml hexanu. Acetonitril se odstraní ve vakuu. Přidá se ethylacetát Ethyláce tú*:vý roztok ze promyje vedou a solankou, vysuší se síranem sočným a zx<
enzruj; v Kyseliny c ‘
Regioisomery se čistí chromatooddělí se reverzní fázovou chrograf i;
siIiksoeiovém sloupci za eluování % ethylacetátu
- -83 matografií HPLC za eluování systémem acetonitri 1/voda. Reakčnim produktem je 0,14 g ethyl-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-2-pentafluorethyl-ΙΗ-benzimidazo1-1-yl]oktanoátu. (MG) Teplota tání je až 72 'C.
Analýza pro C;6H;tFsNíOs vypočteno: C 56,72 H 4,93 N 15,26 nalezeno: C 56,46 H 5,07 N 15,34
Rozpustí se ethyl-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-2-penta-fíuorethýl-lH-benzimidazoÍ-l-yí]oktanoát (0,25 mmol·, 0,-14 g) ve 25 ml ethanolu a 1 ml 5N roztoku hydroxidu sodného. Roztok se zahřívá na parni lázni po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě. Hodnota pH vodné vrstvy se nastaví na 3,0 použitím 5N kyseliny chlorovodíkové. SrBTžěhinsrjše Vdděli á~ vysuší. se, čímž se získá 0,12 g 2-[2-pentafluorethyl-5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-ΙΗ-benzimidazo1-1-yl]oktanoové kyseliny. (MS) Teplota tání Analýza pro C24H23F5N6O2 . 1,5 H20 vypočteno: C 52,46 H 4,77 .nalezeno: C 52,27.....H . .4,40 je 130 až 135 C za rozkladu.
N 15,29
N . ..15,.20...._______________....
Příklad 34
2-[5-[2-(2H-Tetrazo1-5-y 1)fenylJ-ΙΗ-benzimidazo1-1-y1j hexy1-5tetrazo1
Rozpustí se 5-(2-kyanofenyl)-lH-benzimidazo1 (2,28 mmol, 0,5 g) v 5 ml dimethylformamidu. Po částech se přidá hydrid sodný (2,4 mmol,110 mg 60% suspenze v minerálním oleji). Po 10 minutách se přidá 2-bromoktanonitril (2,4 mmol, 489 mg). Roztok se míchá při teplotě místnosti pc dobu dvou hodin. Přidá se voda. Meziprodukt se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování gradientem O až 50 % ethylacetátu pustí v tributylcinazidu (5.0 mmol.
v etheru. Meziprodukt se roz1,35 g) zahříváním se udržuje na teplotě 90 ‘C po dobu dvou dnů. Přidá se roztek hydroxidu sodného (5 ml, IN) a 1 ml ethanolu. Roztok se míchá při teplotě 40C po dobu tří hodin. Přidá se ether. Vodná fáze s? oddělí a extra— buje se etherem. Hodnota pH vodné vrstvy se nastaví na 3,0 2N kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se extrahuje 10 % ethanolu·v ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se vysuší a zkoncentruje za získání bílé pevné látky. Regioisomery se oddělí reverzní fázovou chromatografií. Reakčnim produktem je 45 mg 2-[5-[2-(2H-tetrazol5-yl)fenyl ]-ΙΗ-benzimidazo l-1-y l j hexyl-5-te trazo-l.u (MSj^Te-pl.o-ta
táni je 160 až 163 °C.
Analýza pro c2 ? H ? 4 N 1 0 . 0,4 HOAc
vypočteno: C 60, 25 H 5,72 N 30,55
nalezeno: C 60,23 H 5,87 N 30,92
Přiklad 35
2- (2-Dimethylaminomethy1-5- [2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl ] -lH-benz-'* imtdazol-l-yl]oktanoová kyselina
2-(3,4-Diaminofenyl]benzonitri1 (4,8 mmol, 1,0 g) se nechává reagovat, s ethylchloracetamidátem (5,0 mmol, 0,78 g) způsobem podle přikladu 45, čímž se získá 820 mg 2-chlormethyl-5-(2-kyanofenyl)-lH-benzimidazolu. (MS) Teplota táni je 150 až 158 C.
Rozpustí se 2-chlormethyl-5-(2-kyanofenyl)-lH-benzimidazol <1,31 mmoi, 0,350 g) ve 2 mi tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu O J'C. Přidá se dimethylamin (1 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti O °C po dobu 20 minut. Přidá se ethylacetát. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Tak se získá 270 mg 5-(2-kyanofenyl)-2-dimethylaminomethyl-ΙΗ-benzimidazo1u. (MS)
Analýza pro CitHjsNi vypočteno: C 73,89 H 5,34 nalezeno: C 74,24 H 5,83
20,27
19,54
5-(2-Kyanofenyl)-2-dimethylaminomethy1-lH-benzimidazol (2,5 mmol, 0,693 g) v dimethylformamidu se zpracovává hydridem sodným (3,8 mmol, 0,152 g) a ethyl-2-bromoktanoátem (3,8 mmol, 0,954 g) přžkiadu způsobem podle Ni.tri lester se rozpustí še udržuje na teplota 35
45, Čímž 3? získá 720 mg ni tri 1 esteru. ve 2,45 g tributy icínazidu a zahříváním '0 po dobu 48 hodin. Směs se chromatografuje na siiikágalu za eluováni etherem :ak 20 % ethanolu v echy 1acetatu. Reakčnim produktem je 720 mg směsi regioisomerů 2-[2-dimethylaminomethy1-5(a 6)-[2-(2H-tetrazo1-5-y1)fenyl]-1Hbenzimidazol-l-ylJoktanoové kyseliny. Regioisomery se oddělí a čistí se reverzní fázovou chromatografii HPLC. Produkt se substituci v poloze 5 se hydrolyzuje le příkladu 45, čímž se ziská 60 [2-(2H-tetrazo1-5-yl)fenyl]-lK-be liny. (MS) Teplota tání je 155 ;C Analyza -pro- Č^řHjiNvÓ: . -Ó,-6 -I-i-jO vypočteno: C 63,57 H 6,87 nalezeno: C 63,71 H 6,81
Příklad 36 hydroxidem sodným způsobem podmg 2-[2-dimethylaminomethyl-5.zimidazoi-l-yl]oktanoové kyseN 20,76 N 20,43
2-(2-(1-Pyrro1idi noraethy1-5- [2-(2H-tetrazo1-5-y1)fenyl]-lH-benzimidazol-l-yiJoktanoová kyselina
2-Chlormethyl-5-(2-kyanofenyl)-lH-benžimidazo1 (2,28 mmol,
0,54 g - viz příklad 35) a pyrrolidin (5,26 mmol, 0,375 g) se . rozpustí,,.. v. tetrahydrofuranu __a ,.mí chá__. se při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou a zkoncentruje se, čímž se získá 0,583 g 5-(2-kyano fenyl)-2-(1-pyrro1idi nomethyl)-IH-benzimidazo1u.
5-(2-Kyanofenyl)-2-(1-pyrro1idinomethyl)-IH-benzimidazo 1 (1,93 mmol, 0,583 g) se zpracovává hydridem sodným a .ethyl-2-bromoktanoátem (2,26 mmol, 0,66 g) způsobem podle příkladu 45, čímž se ziská 0,750 g nitrilesteru. Nitrilester se převádí na tetrazol a hydrolyzuje se způsobem podle příkladu 45, čímž se získá 100 mg 2- [2-(1-pyrro1idinomethyl-5-[2-(2H-tetrazoi-5-y1)fenyl]-lH-benz-
ímidazol-1- yl1oktanoové kyseliny. (MS) Teplota tání je 190 °C za
rozkladu.
Analýza pro CíiHjjNiO, . 1,5 H;0
vypočteno: C 63,16 H 6,36 N 19, 10
nalezeno: C 63,80 H 6,64 N 19,32
Přiklad 3r •Ml4»·
».ι
1-[l-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl]fenyl]-ΙΗ-benzimidazoI-1-y1]oktylJ-N-methylglycin
Sarkosinhydrochlorid (1,23 mmol, 190 mg) se rozpustí v dime thy 1 formami du_.w Př i dá* s e,. m_ di is o propy i ethy1 ami n «(1,23« mmo 1,«, 0, 215mi). Roztok se zpracovává 1,23 mmol 2-[5-[2-(2H-tstrazo1-5-y1]fenyl ]-ΙΗ-benzimidazo1-1-yl]oktanoová kyseliny, hydroxybenzotriazolem a dicyklohexylkarbodiimidem jako podle příkladu 13. Získaný ester se hydrolyzuje 5,0 ml methanolu a 4,0 ml IN roztoku hydroxidu sodného po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odstraní. Přidá se voda. Roztok se promyje etherem. Hodnota pH se nastaví na 4,0 použitím 2N kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se odfiltruje a vysuší, čímž se ziská 1-[l-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl]fenyl]lH-benzimidazol-l-yl]oktyl]-N-methylglycin. (MS)
Analýza pro C24H.3oN7O3 vypočteno: C 61,91 H 6,19 N 20,22 nalezeno: , C 61,98 H 6,05 N 19,72
Příklad 38
N- [5 - E.2- (2H-Tetrazo 1 -5-yl J feny 1 ]-1-hexy1-ΙΗ-benzimi dazo 1 -1-yl) methyl-L-pro1in
2-Chlormethyl-5-(2-kyanofenyl)-lH-benzimidazol (1,87 mmol, 0,50 g - připravený podle přikladu 35) se přidá do směsi L-prolinhydrochloridbenzylesteru (5,61 mmol, 1,36 g) a diisopropylethylaminu (11,77 mmol, 1,45 g) v 5 ml tetrahydrofuranu. Roztok se míchá při teplotě místnosti O ’C po dobu dvou hodin. Přidá se ethylacetát, promyje se vodou, vysuší se, zkoncentruje se a chromatografuje se na silikagelu za eluování 40 % hexanu v ethylacetátu. Reakčnim produktem je 327 mg N-[5-(2-kyanofenyL3-lH-benzimídazo i-1-yl]methyl-L-pro1 inbenzylester. (MS)
Analýza pro C yH:-N.0·
vypočteno: C 74,29 H 5,54 H 12, 83
nalezeno: £ ' 73,92 H 5,47 W 12, ÍJ J
Rozzus X -i w i ae M-[5-l ' 2-kvanof ar.yl ] -IH-ber. zí mi
methyl -· 87
L-prolinbenzylestr (2,02 .mmol, 885 mg) v dímethylformamidu a zpracovává ss hydridem sodným (3,0 mmol, 0,121. .mg) a pak 1-bromhexanern (3,0 mmol, 0,50 g) . Míchá se po dobu 20 minut, přidá se ethylacetát, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným, zkoncentruje se a chromatografuje se na silikagelu za eluováni 1 % ethylacetátu v etheru. Reakčnim produktem je nitril. Nitril se zporacovává tributylcínazidem (1 g) a zahříváním se udržuje na teplotě 85 °C po dobu dvou dnů. Přidá se hydroxid sodný. Roztok 'se. promyje etherem, okyselí se na hočnotu’pH''3;0''poUžitím 2N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje, se 1O._% ethanolu. v ethy.lacetátu. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zkoncentruje se a čistí se reverzní fázovou HPLC chromatografií. Reakčnim produktem je N- (5-[2-(2H-tetrazol-5-yl]fenylJ-1-hexyl-lH-benzimidazol-1-yl] jhethyl-L-prolín. (MS) Teplota táni je 150 až 155 °C.
Analýza pro C28H31N7O2........ . ... ... .
vypočteno: C 65,94 H 6,60 N 20,70 nalezeno: C 65,72 H 6,55 N 20,53 ř
Přiklad. 39 ____ _ _____________ ............ ..........
1-[l-Oxo-2-[5-(2-(2H-tetrazo1-5-yl]feny1]-LH-benzimidazo1-1-ylJmethyl-5-hexyi-L-prolin
Rozpustí se N-benzylglutamová kyselina (35 g) ve 300 ml vody a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Roztok se extrahuje methyl enchl ori.dem, promyje se solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se, čímž se získá 32 g N-benzyl-5-oxoprolinu. Kyselina (55,25 mmol, 12,1 g) se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu a v 30 mi acetonitrilu. Roztok se ochladí na teplotu -25 JC. Přidá se oxa_ly 1 chlorid (5,0 ml) v 10 ml acetonitrilu. Roztok se intenzivně míchá po dobu 30 minut. Přidá se roztok terč.-butanolu (135 mmol, 10,0 g) a pyridinu (13,2 g) v 10 mi acetonitrilu v průběhu. 30 minut a směs se nechá ohřát na teplotu
O ’C ol-nka a ethviacet:
Orcanická fáze 3? zředí promyje vodou, vysuší ss s zkoncentruje se.'Tak se získá 10,7 g N benzyi-5-oxo-L-proiin-terc.-butylesteru. (MS) Teplota tání je
Analýza pro CibH:iNO vypočteno: C 69,7? nalezeno :
C 69,59
5,09
5,11 se vnese při teplotě -27 °C
H 7,69 N H 7,85 N
Triflikanhydrid (71 mmol, 20 g) do roztoku pyridinu (74 mmol, 5,9 g) ve 150 mi methylenchloridu f
za intenzivního míchání. Roztok se nechá ohřát na teplotu místností. V průběhu' dvou minut se přidá benzyl-2-hydroxyhexanoová kyselina (57 mmol, 12,65 g) v 15 ml methylenchloridu. Roztok se míchá po dobu jedné hodiny a zfiltruje se. Filtrát se zkoncentruje, zfiltruje se přes silikagel a eluuje se hexanem. Odpaří se ve vakuu, čímž se získá 17,0 g kyseliny benzyl-2-(tri-fluormedthan(MS) sulfonylhydroxyJhexanoové Analýza pro C13H17F3N5S
C 47,45 H C vypočteno: nalezeno:
4,84
47,75 H 5,01 Rozpustí se N-benzyl-5-oxo-L-prolin-terc.-butylester (37 mmol, 10,2 g) ve 300 ml tetrahydrofuranu. Po částech se přidá P4O1O (11,3 mmol, 5,04 g) v hodinových intervalech. Roztok se zfiltruje, zkoncentruje se, rozpustí se v etheru, promyje se 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se, čímž se získá 7,3 g N-benzyl5-thioxo-L-proiin-
terc.-butylesteru. (MS) Teplota táni je 72 az ,78 0.
Analýza pro Cj dT iNOjS
vypočteno: C 65,95 H 7,26 N 4,81
nalezeno: C 66,23 H 7,49 N 4,81
Thiolaktam (23,7 mmo1, 6,9 g) se rozpustí v 8 ml
rilu, ochladí se na teplotu O CC, Přidá se roztok kyseliny benzyl 2-(trif luormethansulfonylhydroxy)hexanoové (24,9 mmol, 3,8 g) ve 4 mi acetonitri 1u. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu čtyř hodin. Reakční směs .se ochladí na teplotu O JC. Přidá se trifenylfosfin (2,34 mmol, 7,45 g) a cňisnáu.
100 mi methylenΞ5 prida roztok methylenchioridu.
•3 lil *? Ξ 3 t
Po kapkách v píujjchu 3
piper i dinu {42, mmo i . 4,
směs se míchá pří t epictě 0 'Ό
vlije oo studene Kys d . i /; y
ydrogenuhii či canu sodného. Org
? dobu 4,5 hodin. Reakční fosforečné. Přidá se nasycený vypočteno : naleženo nem sočným a zkoncentruje se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluováni 20 % etheru v hexanu. Reakčním produktem je 9,55 g karbamátu. (MS)
Karbamát (3,02 mmol, 1,40 g) a amoniumformát (27,5 mmol,
1,75 g) v 10 ml methanolu a 10 ml kyseliny octové se přidá k 10 % palladia na uhlí. Na reakční směs se působí zvukem po dobu 1,5 hodin při teplc-tě místnosti, směs se zfiltruje přes vrstvu Celitu a zkoncentruje se. Zbytek se zředí vodou. Přidá se pevný hydrogenuhličitan sodný. 'Meziprodukt- -se“extrahuje- chloroformem,- - vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Tak se získá 0,584 g 5-cis-hexyl-L-prolin-terc,-butylesteru. (MS)
Analýza pro C14H26NO2
C 69,66 H 11,27 N 5,80
C 69,62 . H-----11,16......N 5,51 ··· · · - — · .....
1-[5-(2-kyanofenyl)-lH-benzimidazol-l-yi]octová kyselina (1,8 mmol, 0,50 g, připravená reakci 5-(2-kyanofenyl)benzímidazol , s hydridem sodným a s ethylbromacetátem v dimethylformamidu způsobem podle přikladu 3) se rozpustí ve 2 ml dimethylformamidu a nechává se reagovat s 5-cis-hexyl-L-prolin-terc.-butylesterem (1,8 mmol, 0,431 g), s hydroxybenzotriazolem a· s dicyklohexylkarbodiimidem způsobem podle přikladu 46. Nitrilester se chromatografuje na silikagelu za eluováni ethylacetátem. Reakčním produktem je 583 mg terc.-butyl l-[l-oxo-2-[5-(2-kyanofenyl)-lH-benzimidazo1-1-ylJmethyl-5-butyI-2-pyrrolidinkarboxylátu.
Nechává se reagovat terc.-butyl 1-[l-oxo-2-[5-( 2-kyanof'enyl)lH-benzimidazol-l-yl]methyl-5-butyl-2-pyrrolidinkarboxylát (1,06 mmol·, 530 mg) s tributylcínazidem (3,18 mmol, 1,05 g) a hydrolyzuje se způsobem podle příkladu 33. Tetrazol se ochladí na teplotu O 'C. Přidá se kyselina trifluoroctové (1,0 mi v 0,2 mi anisolu). Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu 30 miRozpo
-1 1
Zbytek rozpuí
IN roztoku hydroxidu sodného a okyseií se na hodnotu pH 3,5 použitím 2N kyseliny chlorovodíkově.
urazeni na, s;
'iitruje. čímž se získá 177 mg 1-[l-oxo-2-[5-(2-(2H-tetrazo1-5-ylJ fenyl]-ΙΗ-benzimidazo1-1\ yl ] methyl -5-hexy1 -L-prc-1 i nu . Analýza pro Ck .,H;-.Ν··ΰ ; . H.O (MS) Teplot;
tání je 160 až lóí vypočteno : nalezeno:
C 61,77 C 61,43
H 6,13 H 6,60
19,39
19,47
Příklad 40
1-[l-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol -5-yl]fenyl]-ΙΗ-benzimidazo1-1-yl]oktyl-4,4-ethy1?ndioxy-L-pro 1 i n
Roztok kyseliny chromové (10,66 ml koncentrované kyseliny sirové a 13,4 g oxidu chromového, zředěno na 55 ml) oe přidá pc kapkách při teplotě o ’C do N-karbobenzyloxy-4-trans-hydroxy-Lprolinmethylesteru (0,054 mol, 15,0 g) -ve 400 ml acetonu a michá se po dobu jedné hodiny. Přidá se methanol (40 ml). Roztok se michá s celitem, zfiltruje se , zkoncentruje se a chromatografuje se na silikagelu za eluování ethylacetátem v hexanu. Získaný keton (9,0 mmol, 2,5 g), ethylenglykol (10 ml) a p-toluensulfohová kyselina (0,5 g) se vaří pod zpětným chladičem ve 100 ml toluenu po dobu 16 hodin. Přidá se Dean-Starkův odlučovač a voda se odstraňuje. Směs se vlije do ledové vody, zkoncentruje se a chromatografuje se na silikagelu. CHráníci skupina se odstraní hydrogenací v 50 ml ethanolu v přítomnosti 0,3 g 10¾ palladia1 na uhlí, čímž se získá 421 mg methy1-4,4-ethy1endíoxy-L-pro 1 inu. (MS) Rozpustí se 4,4-ethylendioxy-L-proiinmethylester (1,23 mmol, 254 mg), 2-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl]fenyl]-ΙΗ-benzimidazo1-1-yl]oktanoová kyselina 1,23 mmol, 500 mg) a hydroxybenzotriazo1 (1,23 mmol, 183,5 mg) v 5,0 ml dimethylformamidu. Přidá se dicyklohexyl kar bodi i mí d (1,23 mmol, 280 mg). Produkt se hydrolyzuje a čistí způsobem podle přikladu 15, čímž se získá 190 mg l-[l-oxo-2[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl]fenyl]-ΙΗ-benzimidazo1-1-yl]oktyi-4.4-ethy 1endíoxy-L-pro i inu.
Analýza pro C»ιΗ» .;NtO; vypočteno : C (MS) Teplota tání je 150 až 155 2 H_0 ii 6,26 N 16,46 i 6,04 N 15,40
53,48 53 , 42
N-[1-Oxo-2-[5-f 2-*2H-tetraz3i-5-yi 3 fenyl]-IH-benzimidazo
7'- i oktylj-L-asparagová kyselina
Nechává se reagovat L-dimethy1aspartát (1,0 mmol, 0,161 g), 2-[5-[2-(2H-tetrazol-5- yi]fenyl]-1H- benzimidazo1-1-yl]oktanoová kyselina (1,0 mmol, 0,405 g), hydroxybenzotriazo1 (1,0 mmol,
0,135 g) a dicyklohexylkarbodiimid (1,0 mmol, 0,206 g) a čistí se způsobem podle příkladu 19. Získaný ester se hydrolyzuje způsobem podle přikladu 37, čímž se získá 0,12 g N-[l-oxo-2-(5-[2-(2H-tet“ razol-5-yl]fenyl]-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]oktyl]-L-asparagová kyše----------—-(-MS-)—Tep-l-ota^ťán-i—j-e-i go-až- 1;95 °C.- -.....- ” --------/ \ ;
Analýza pro C26H29N7O5 vypočteno: Č 60,11 H 5,63 Ň 18,87 nalezeno: C 60,92 H 5,84 N 17,51
.....- · · Přiklad 42--------------------— ..-····.·· - - ....... .
N- [l-0xo-2-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-y1]fenyl]-lH-benzimidazo1-1-yl]oktyl]-L-serin
Serinmethylester (1,0 mmol, 0,119 g), diisospropylethylamin (1,0 mmol, 0,206 g), 2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl]fenyl]-IH-benzimidazol-l-yl]oktanoová kyselina (1,0 mmol, 0,405 g), hydroxybenzotriazol (1,0 mmol, 0,135 g) a dicyklohexylkarbodiimid (1,0 mmol, 0,206 g) se nechávají reagovat způsobem, podle příkladu 37. Získaný ester (0,19 mmol, 0,097 g) se hydrolyzuje způsobem podle přikladu 37, čímž se získá 0,052 g N-[l-oxo-2-(5-[2-(2H-tetrazol5-yl] 'fenyr}-lH-benzimidázól-l-yl]oktyl]-L-serinu (MS). Teplota táni je 170 až 180 ‘C.
Příklad 43
1-[l-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl]fenyl]-ΙΗ-benzimídazol-1-y1]oktyl]-2-azetidinkarboxylová kyselina
2-Azetidinkarboxylová kyselina (39,6 mmol, 4,0 g) se rozpustí v roztoku hydroxidu sodného (44 ml, IN) a v 30 ml terč.-butanolu. V průběhu jedné hodiny se přidá di-terc.-butyldikarboxylát (39,6 mmol, 8,83 g) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, promyje se 50 ml hexanu a okyselí se na hodnotu pH 1,5 použitím 2N kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje etherem. Etherový roztok se vysuší a zkoncentruje, čímž se získá 6,15 g N-t-Boc-ažetidinkarboxylová kyselina. Kyselina (24,9 mmol, 5,0 g) se rozpustí v ml dimethylformamídu a ochladí se na teplotu aC. Přidá se uhličitan draselný (50 mmol, 7,0 g).Reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se methyljodid (50 mmol, 7,1 g).
' Reakčnísměsse Ίπιί chá^po^dobď“* 5™ hod Γη “a v‘j i j eh e^do^tíiy lalc e tátu a solanky. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování 50 % ethylacetátu v hexanu.. Olej se ochladí na teplotu - O °C, Přidá se trif1uoroctová kyselina (7 ml). Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a azeotropicky se destiluje se xylenem, čímž se ziská
1,49 g sůl methyl-2-azetidinkarboxyláttrifluoroctové kyseliny.
Volný amin soli methyl-2-azetidinkarboxyláttrifluoroctové kyseliny se vytvoří rozpuštěním soli ve 3 ml dimethylformamídu a přidáním diisopropylethylaminu (1,24 mmol, 0,215 g). Volný amin se pak nechává reagovat s 2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl] feriyl]-1Hbenzimidazol-l-yl]oktanoovou kyselinou (1,24 mmol, 0,50 g), čistí se a hydrolyzuje se způsobem podle příkladu 48, čímž se získá 119 mg l-[l-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl]fenyl]-lH-benzimidazol1—yl]oktyl]-2-azetidinkarboxylová kyselina. (MS) Teplota tání je 115 až 119 3C.
,2í'.S
Analýza pro Ο^^Η^ϊΝύΟ^ . 1,7 HCi vypočteno: C 56,82 H 5,63 nalezeno: C 56,70 H 5,47
N 17,84 N 17,53
Příklad 44
1-[l-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yi]fenyl]-IH-benzimídazo1-1-y11oktyl]-3-pyrrolidinkarboxyiová kyselina
Suspenze 1ithiumaluminiumhydridu (7,50 g) ve 150 ml tetrahvdrofuranu se ochladí ha teplotu -O “C, Pc kapkách se přidá roztok methyl-l-benzyl-5-oxo-3-pyrrolidinkarboxylátu (0,064 mmol, 15,0 g) v tetrahydrofuranu. Reakčni směs se zahříváním udržuje na teplotě 40 °C po dobu 16 hodin. Přidá se voda (25 ml). Směs ss zfiltruje a extrahuje se etherem. Organická fáze se promyje vo93 dou, vysuší síranem sodným a zkoncentruje se, čímž se získá 11,65 g N-benzyl-3-hydroxymethylpyrrolidin. (MS) Po kapkách se přidá alkohol (0,06 mmol, 11,5 g) v 75 ml 2N kyseliny sirové do míchaného roztoku dioxídu chrómu (0,15 mmol, 15,0 g) ve 100 ml 2N kyseliny sírové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Roztok se zpracovává hydrátem hydroxidu barnatého (0,317 mmol, 100 g) ve 250 ml horké vody. Pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou. Vodný roztok se extrahuje etherem. Roz-tokem--se -pr-obubl-ává-oxid--uhl.i.Či±ý. _až_.do .dosažení. .ho.dnot.y..p_H_.7.,,0.___
Roztok se zfiltruje a zkoncentruje se, čímž se získá 4,5 g N-benzýr-3-pyrrolidinkarboxylové'kyseliny .- '(MS) 'Ole j se rozpustí v 50 ml methanolu. Roztokem se probublává suchý plynný chlorovodík. Roztok se zahříváním udržuje téměř na teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin,a zkoncentruje se . ^Zbyte.k ., se neutrál izuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje etherem, vysuší se a zkoncentruje se, čímž se získají 3,0 g methyl-N-. · benzy1-3-pyrro1 idinkarboxy1átu.
Methyl-N-benzyl-3-pyrrolidinkarboxylát (0.,0133 mol, 3,0 g) se debenzyluje v 15 ml ethanolu v přítomnosti 0,6 g 10% palladia na uhlí, žfí iťřúje sé a '”zkónčěntFuješe';'('MS*) Amin'‘(’r7 24'-mmol~,
0,5 g), 2-[5-[2H-(2H-tetrazo1-5-yl]fenyl]-lH-benzímidszoi-l-yi]oktanoová kyselina (1,24 mmol, 0,16 g) a 1-hydroxybenzotriazolhydrát (1,24 mmol, 184 mg) se rozpustí ve 3 mi dimethylformamidu a ochladí se na teplotu O 3C. Přidá se dicyklohexylkarbodiímid (1;24 mmol, 200-mg). Reakčn-í směs se .míchá .po dobu 48 .hodin a zpracovává se způsobem podle příkladu 48, čímž se získá 205 mg 1-[1-oxo-2- [5- [2-(2H-tetrazo1-5-yl]fenyl]-ΙΗ-benzimidazo1-1-yl ] oktyl]-3-pyrro1 idinkarboxy1ové kyseliny. (MS) Teplota tání je 121 až 127 ‘C.
Analýza pro C;7H3iN?0:i vypočteno: C 61,31 nalezeno: C 61,42
0,75 HCi H 6,05 H 5,90
N 18,54 N 18,45
Příklad 45
2-[2-Benzyl-5(a 6) - [2-(2H-tetrazoi-5-yi j fenyl]-lH-benzimidazoi-l94 yl]oktanoové kyselina
2-(3,4-Diaminofenyl)benzonitril (2,4 mmol, 0,50 g) se rozpust! ve 3 ml ethanolu. Přidá se ethylfenylacetamidáthydrochlorid (2,88 mmol, 0,573 g) (připravený probubláváním plynného chlorovodíku směsi benzylkyanidu a ethanolu). Reakční směs se zahřívá na parní lázni po dobu 10 minut. Přidá se ethylacetát a solanka. Organičkáffáze** sě~o'ddě 11^ vysušivše-*” a 'zkoncentruje se. Produkt se vysráži ze směsí ethylacetátu a hexanu a odfiltruje se, čimž se získá 290 mg 2~benzyl~5-(2-kyanofenyl)-lH-benzimidazo1u. (MS) Teplota tání je 133 až 140 ’C,
Analýza pro C21H15M3 vypočteno: . C 81,53 H 4,89 N 13,58 nalezeno: C 81,33 H 5,12 N 13,40
Rozpustí se 2-benzyl-5-(2-kyanofenyl)-lH-benzimidazol (0/81 mmol/ 150 mg) v 1 ml dimethyl formamidu. Přidá se hydrid sodný (0,97 mmol, 40 mg 60% suspenze v minerálním oleji). Roztok se michá po dobu 10 minut. Přidá se ethyl-2-bromoktanoát (0,97 mmol, 242 mg). Míchá se po dobu 20 minut a přidá se ether. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného, vysuší· se síranem sodným a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí v tributylcinazidu (2,0 mmol, 0,7 g) a zahříváním se udržuje na teplotě 85 JC po dobu 32 hodin. Reakčni směs se chromatografuje na silikagelu za eluováni 10 % hexanu v etheru a pak ethylacetátem. Reakčni produkt se hydrolyzuje 2 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Vodná, fáze se promyje etherem. Hodnota pH vodné vrstvy se nastaví na 4,0 použitím 2N kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se oddělí a vysuši se. Regioisomery se oddělí reverzní fázovou HPLC chromatografií, Čímž se získá 38 mg 2-[2-benzyl-5-[2-(2H-tetrazol-5-yi]fenyl]-lH-benzimidazo1-1-yl]oktanoové kyseliny a 46 mg 2-[2-benzyl-6-[2-(2H-tstrazo1-5-yl]fenyl]-1H-benzimidazo1-1-yl]oktanoové
kyseliny. (MS)
Analýza pro C-, ιΗ. CN..O; , 1,5 W;0
vypočteno: C 66,7Q H 6,38 N 16, 11
nalezeno: C 66,96 H 6,61 N 15,25
- 95 Příklad 46
1- [l-Oxo-2-[5-[2-(2H-teťrazo1-5-yl]fenyl]indo1-1-yl]-4-hydroxyL-pro lin
Nechává se reagovat 4-hydroxy-L-pro1inlaktonhydrobromid (0,88 mmol, 170 mg, viz příklad 13) v ml dimethylformamidu s diisapropylethylaminem (0,101 ml) a pak se směs nechává reagovat s 2- [5- [2- (2H-tetrazo 1 -5-yl ] fenyl ] indo 1-1-yl ] oktanoovou kyše linou
......(07-7-4-mmo-1-,--300-mg-, -v-i z—prd klad—20)., -S. di.c.ykl.oh.e.xyl.karbgdi imidjem a s hydroxybenzotriazo1en. Získaný nitrilester se převádí na tetrazol a hydrolyzuje se jako podleL příkladu 13, - · čimž-se -ziská 75 mg 1-[l-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl]fenyl]indo1-l-yl]-4-hydroxyL-prolinu. (MS) Teplota tání je 122 až 128 *C.
Analýza pro C^eHsiNoOí----------- ...----------------- . . . .;,...
vypočteno: C 65,10 H 6,24 N 16,27 nalezeno: C 65,00 H 6,26 N 15,99 ’ ........
Příklad 47
2- [5-(2-Karboxyfenyl )-4-a2a-ÍH-benž'imidážol-Γ-yr]'ókťan'o*ová''kyše-·' lina
Nechává se reagovat 2'-bromacetofenon (0,1 mol, 20,0 g) s methoxidem sodným (0,13 mol) ve 150 ml methanolu a zpracovává se Goldovým reakčnim činidlem (0,13 mol, 21,2 g) způsobem popsaným v J. Org·. Chem. 45, str . 452-5 ( 1988-). Meziprodukt s.e č.ístí chromatografíí na silikagelu za eluováni 75 až 100 % ethylacetátu v hexanu. Reakčním produktem je amin, který se rozpustí v ethanolu spolu s 1,1-bis(methy1thio)-2-nítroethyienem (0,074 mol, 12,3 g) a s octanem sodným (22,5 g) a vaří se pod zpětným chladičem po. dobu dvou hodin. Přidá se dalších 4.5 g octanu sodného. Roztok sedále vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakčni směs se zkoncentruje, přidá se ethylacetát a voda. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje se. Produkt se chromatografuje na silikagelu za eluování gradientem 25 až 100 % ethylacetátu v hexanu, Reakčnim produktem je 2,6 g 2-amino-ó-(2-bromfenyl)-3-nitropyridin.
- (MS.)
Analýza pro Ci ;H?BrN-,O;
vypočteno: C 44,92 H 2,74 N 14,29 nalezeno: C 44,96 H 2,64 N 14,11
2-Amino-6-(2-bromfenyl)-3-nítropyridin (8 mmol, 2,5 g) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin s kyanidem mědi (8,8 mmol, 0,80 g) v 50 ml dimethylformamidu. Reakční směs se ochladí, extrahuje se ethylacetátem a vodou a zfiltruje se. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje se. (MS) Nitroskupina se redukuje hydrogenací v ethylacetátu a v ethanolu (1 : 1) v přítomnosti 1,0 g 5% palladia na uhlí. Reakční směs se zfiltruje a zkoncentruje se. Diamin (3,33 mmol, 700 mg) se vaří pod zpětným chladičem v 50 ml kyseliny mravenčí po dobu dvou hodin. Přidají se voda a ethylacetát. Roztok se vysuší a ethylacetát se odpaří. Meziprodukt se vyjme do ethanolu a zfiltruje se. Ethanolový roztok se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 700 mg ethyl-2-[5-(2-karboxyfenyl)-4-azalH-benzimidazol-l-ylJoktanoátu. (MS) • Azabenzimidazo1 (3 mmol, 660 mg) se rozpustí v dimethylformamidu. Přidá se hydrid sodný (3 mmol, 120 mg 60% suspenze v minerálním oleji). Přidá se ethyl-2-bromoktanoát (3 mmol, 717 mg). Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin. Reakční směs se extrahúje ethylacetátem a promyje se vodou. Ethylacetátová vrstva se vysuší a odpaří se. Meziprodukt se čistí chromatografií- se na silikagelu za eluování gradientem 25 až 50 % ethanolu v ethylacetátu. Reakčnim produktem je 52 mg ethyl-2-(5-(2-karboxyfenyl)-4-aza-lH-benzimidazol-l-yl]oktanoátu a 214 mg ethyl-2-[6-(2-karboxyfenyl)-4~aza-lH-benzimidazol-1-yl]oktanoátu. (MS)
Analýza pro C2.3H35N3O7 . 0,4 H?0 vypočteno: C nalezeno: C
Ester se
57,37 H 7,33 57,97 H 6,71 zahřívá na parní
3,73
8,75 lázni po dobu 30 minut v 10 ml ethanolu a 1 ml 5N roztoku hydroxidu sodného, ochladí se a zkoncentruje se. Přidá se voda. Roztok se promyje ethylacetátem. Hodnota pH se nastaví na 3.0 použitím 2N kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje ethylacetátem, vysuší se a zkoncentruje se, čímž se získá 17 mg 2-Γ5-(2-karboxyfenyl)-4-aza-lH-benzimidazo1 1-yl]oktanoová kyseliny. (MS)
Analýza pro C21H23N5O4 vypočteno: C 62,30 nalezeno: C 62,64
Příklad 48
1,3 H?0
H 6,38 N 10,38 H 6,13 N 10,08
1-[l-Oxo-2-[5-C2—<2H-tetrazo1-5-yl]-fenylJ-IH-benzimidazo 1-1-yl ] oktyl]-4-cis-fenoxy-L-prolin
---------- . - --Rozpustí— se- N-karbobenzy l-o xy—4-t-rans-hydroxy—L-pro-i-i-nmeth-ý-l·—- ester (35,84 mmol, 10,0 g) ve 100 ml tetrahydrofuranu a ochladl se na teplotu Ó °C. Přidá se fenol (51,96 mmol, 4,90 g) a trifenylfosfin (51,96 mmol, 13,82 g).Po kapkách v průběhu jedné hodiny se přidá diethylazodikarboxylát (51,96 mmol, 9,44 g) za udržováni
----- —teploty-0 až -5 G .r- Reakčni směs se — míchá -při- - -tepl o tě -místnost ipo dobu 16 hodin. Roztok se zkoncentruje. Fřidá se 50 % etheru v hexanu. Pevná látka se odfiltruje. Roztok se zkoncentruje za ř .1 ... + zskáni žlutého oleje. Olej se chromatografuje na silikagelu za eluování gradientem 20 až 40 % etheru v hexanu. Reakčnim produktem je 3,01 g N-karbobenzyloxy-4-cis-fenoxy-L-prolinmethylesteru.(MS) Analýza pro C2CH21NO5 vypočteno: C 67,59 H 5,96 N 3,94 nalezeno: c 67,29 H- 6,00 N 4,00
N-Karbobenzyloxy-4-cis-fenoxy-L-prolinmethylester se hydrogenuje v ethylacetátu v přítomnosti 5% palladia na uhli, zfiltruje se a zkoncentruje se.. 'Amin ('3,24 mmol, 716' mg')., 2-'[5-[2-(2Htetrazol-5-yl]-fenyl]-lH-benzimidazol-l-yl]- oktanoová kyselina (3,24 mmol, 733 g) a hydroxybenzotriazol (3,56 mmol, 480 mg) se rozpustí ve 4 mi dimethylformamidu. Přidá se dicyklohexylkarbcdiimid (3,56 mmol, '733 mg). Roztok se míchá přes noc. Přidá se ethylacetát. Roztok se zfiltruje, promyje se vodou, vysuší se a zkoncentruje se. Ester se chromatografuje na silikagelu za eluování 1 až 3 % methanolu ve chloroformu. Směs stereoisomerů se chromatografuje reverní fázovou HPLC za eluováni 40 % acetonitrilu ve vodě s 1 % octanu amonného. Každý ester se hydrolyzuje mícháním v 1 ml 2N roztoku hydroxidu sodného po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Roztok se zfiltruje. Hodnota pH se nastaví na 3,5 použitím IN kyseliny chlorovodíkové. Pevné látka se oddělí a usuší se, čímž se získá 1-[lyoxo-2-[5-(2-(2H-tetrazol-5-y1]-fenyi ]-ΙΗ-benzimidazo1-1-yl]oktyl]-4-cis-fenoxy-2-pyrro 1idinkarbcxylová kyselina.
Isomer A: 220 mg (MS) Teplota tání je 160 až 165 °C.
Analýza pro C33H25N7O4 . 1,5 HCl ‘ - r'’™' Ml·· 7' 'l ΜΙ»ι .1 lljy»n-· I ί·» M-» K Wi*OÍWí—W-·.:“* *7.’III l^j lilii III 1*1 H vypočteno: C 61,13 H 5,67 N 15,12 nalezeno: C 61,05 H 5; 56 N 14,96
Teplota táni . 1,3 HCl H 5,71 H 5,59
Iscmer B: 250 mg (MS) Analýza pro C33H35N7O4 vypočteno: C 61,83 nalezeno: C 61,99 je 158 až 165 ’C.
N 15,29 N 15,07
Přiklad 49
1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl]-fenyl]-lH-benzimidazol-l-yl]— oktyl]-4-cis-4-fluorfenoxy-L-prolin
Převádí se N-karbobenzyloxy-4-trans-hydroxy-L-prolinmethyl— ester (35,84 mmol, 10,0 g) na cis-4-fluorfenoxyderivát způsobem, podle příkladu 40, Čímž se získá 2,20 g N-karbobenzyioxy-4-cis-4fluorfenoxyfenyl-L-pro1inmethylesteru.
N-Karbobenzy1oxy-4-cis-4-fluorfenoxyfenyl-L-pro1inmethylester se hydrogenuje a nechává se reagovat s 2-[5-[2-(2H-tetrazol5-yl]-fenyl]-lH-benzimidazol-l-yi]- oktanoovou kyselinou (1,24 mmol, 0,50 g) způsobem podle příkladu 48, čímž se získá 127 mg 1[1-oxo-2-[5 - [2-(2H-tetrazo1-5-y1]-fenyl]-ΙΗ-benzimidazo1-1-yl]-oktyl ]-4-cis-4-f luorfenoxy-L-prol inu. (MS) Teplota tání je 131 až 140 JC.
Analýza pro C33H34N7O4F . 1,5 H>0 vypočteno: C 59,48 H 5,37 N 14,71 nalezeno: C 59,71 H 5,16 N 14,57
Příklad 50
11-[1-Oxo-2-[5-(2-(2H-tetrazo 1-5-yl)-fenyl]-ΙΗ-benzimidazo1-1-yl]99
7-tri fluormethylhexyl ] -4-cis-fenoxy-L-pro lín
Nechává se reagovat ethylacetoacetát s hydridem sodným a s 4-trif1uormethylbutylbromidem a pak se směs brómuje N-bromsukcinimidem způsobem podle přikladu 11, čímž se získá ethyl-2-brom7-tri f1uormethylhexanoát.
Nechává se reagovat 5-(2-kyanofenyl)-lH-benzimidazol s hydridem sodným a s ethyl-2-brom-7-trif1uormethylhexanoátem. Nitrilester se převádí na tertrazol použitím tributylcínazidu a hydro-------l-yso-u—r ozto-k-em-hvdroxi-du—sodného-způsobem 'podTe—pří-kl-aďu-” 8; čímž ~ se získá 7-trifluormethyl-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)-fenyl]-lHbeňzímidazo1-1-yl]oktanoová kyselina.
Analýza pro C=-HjoN-OjF; vypočteno: C 57,67 H nalezeno: C
7-Tri fluormethy1-2-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl)-feny1]-lH-benzimidazol-l-yl]oktanoová kyselina (1,69 mmol, 0,750 g) se nechává reagovat—s-4-cis-fenoxy-L-prolinmethylesterem (2g19mmol, 523 mg), s hydroxybenzotriazolem (1,86 ramol, 250 mg) a s dicyklohexyikarbodiimidem (1,86 mmol, 380 mg) v 5 ml dimethylformamidu způsobem podle přikladu 48. Získaný ester se hydrolyzuje hydroxidem sodným, čímž se získá 526 mg l-[l-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)f eny 1'] -lH-benzimidazo 1-1-yl]-7-trif 1 uormethy lhexyl] -4-cis-f enoxyL-pro linu. (MS)
0,9 HCl
4,67 N 14,71 4,60 N 14,60
57,80
Příklad’ 51
1-[l-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl)-fenyl]-lH-benzimidazo1-1-yl ] oktyl]-4-trans-fenoxy-L-prolín
Rozpustí se N-karbobenzyioxy-4-cis-hydroxy-L-prolinmethylester (24,20 mmol, 6,75g) ve 100 ml tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu O ’C. Přidá se trifenylfosfin (35,1 mmol, 9,33 g) a pak fenol (35,1 mmol, 3,31 g), načeš po kapkách v průběhu jedné hodiny díethylazodíkarboxylát (35,1 mmol, 6,40'ml). Reakční Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Rozpouštědle se odstraní. Zbytek se rozpustí v etheru a zfiltruje se. Filtrát se zkoncentruje a chromatografuje se na silikagelu za eluování gra100 (MS) Teplota táni je 128 až 133 ’C. 0,5 HC1
H 5,85 N 16,02 H 5,95 N 16,26 dientem 10 až 25 % ethylacetátu v hexanu. Reakčním produktem je 4,12 g N-karbobenzyloxy-4-trans-fenoxy-L-prolinmethylesteru.
N-Karbobenzyloxy-4-trans-fenoxy-L-pro1 inmethylester se hydrogenuje a nechává se reagovat s 2-[5-[2-(2H~tetrazol-5-yl]-fenyl ] -IH-benzimi dazo 1-1-yl ] - oktanoovou kyselinou (1,10 mmol, 400 mg) způsobem podle příkladu 48, čímž se ziská 196 mg l-[l-oxo-2[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl]-fenyl]-IH-benzimidazo1-1-yl]-oktyl]-4trans-fenoxy-L-prolinu.
Analýza pro CasHjjNvOi vypočteno: C 64,77 nalezeno: C 64,82
Přiklad 52 • . i
1-[l-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl)-fenyl]-IH-benzimidazo1-1-yl]oktyl]-4-cis-thiofenoxy-L-prolín
Triethylamin (0,06 mol, 8,4 ml), p-toluensulfonylchlorid (0,04 mmol, 7,75 g, 98%) a 4-dimethylaminopyridin (146 mg) se vnesou do N-karbobenzyloxy-4-trans-fenoxy-L-prolinmethy1esteru (0,04 mmol, 11,1 g) v 75 ml chloroformu. Reakční směs se míchá při teplotě místností po dobu 23 hodin, vlije se do ledové vody, promyje se vodou, vysuší se a zkoncentruje se..Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování 25 až 40 % ethylacetátu v hexanu. Rakčním produktem je tosylát (23,2 mmol, 10 g), který se vnese do roztoku sodíku (50 mmol, 1,15 g) v ethanoiu (60 ml) s thiofenolem (49,0 mmol, 5,4 g) a míchá se po dobu 16 hodin. Reakční směs se zkoncentruje a přidá se voda a methylenchlorid. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Zbytek se čisti chromatografií na silikagelu za eluování 20 % ethylacetátu v hexanu. Reakčním produktem je 6,0 g N-karbobenzyloxy-4cis-thio fenoxy-L-pro1 inmethylesteru.
N-Karbobenzyloxy-4-cis-thíofenoxy-L-prolinmethylester (16,5 mmol, 6,02 g) se rozpustí v 18 mi IN roztoku hydroxidu sodného, 30 ml methanolu a 5 ml tetrahydrofuranu a míchá se při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se zkoncentruje. Přidá
101 se voda a ether. Hodnota pH vodné vrstvy se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se vysuší a odpaří se, čímž se ziská N-karbdbenzyloxy-4-cisthiofenoxy-L-prolinmethylester. (MS)
N-karbobenzyloxyskupina se odstraní rozpuštěním kyseliny (5,877 g, 16,5 mmol) v ledové kyselině octové a v bromovodíku a varem pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakčni směs se zkoncentruje. Přidá se isopropanol dvakrát a odpaří se, čimž se .„.získá. 4,.l._g_o.l.e-je-,.. .kte-rý-—s-tá-le -ješ-tě -obsahu j-e-t-rochu—i-sopropanO- ~ lu. Kyselina se rozpustí v methanolu a ochladí se na teplotu -30 °C. Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,55 ml). Reakční směs se míchá za chladu po dobu dvou hodin a při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se zkoncentrujePřidá se.voda.a 10% roztok hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se*ex- · * trahuje methylenchloridem, vysuši se a odpaří se, čímž se získá 1,97 g 4-cis-thiofenoxy-L-přól£nmethylesteru.
4-cis-Thiofenoxy-L-prolinmethylester (1,75 mmol, 465 mg) se nechává reagovat s 2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)-fenyl]-lH-benzimidazol-l-yl]oktanoovou kyselinou (1,24 mmol, 0,5 g) a hydrolyzuje '~‘sě-z’půšóbem po’díe přikladu 48, čímž se získá 308 mg l-[l-oxo~2[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl)-fenyi]-IH-benzimidazo1-1-y1]oktyl]-4cis-thiofenoxy-L-pro1 inu. (MS) Tepiota táni je 140 JC,
Analýza pro C33H35N7O3S . 0,75 HCI vypočteno: C 62,21 H 5,66 N 15,39 nalezeno·: G 62,25 H 5,71 N 15; 08 Příklad 53
1-[l-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl)-fenyi]-ΙΗ-benzimidazo1-1-yl]oktyij-4-cis-fenylsulfon-L-pro1in
Rozpustí se l-[l-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)-fenyl]-lHbenzimidazo1-1-yl]oktyl]-4-cis-thiofenoxy-L-proIin (0,165 mmol,
100 mg) ve 2 ml methanolu a ochladí se v ledové lázni. Přidá se jodístan sodný (0,198 mmol, 43 mg) v 0,5 ml vody. Reakční směs se michá při teplotě místnosti přes noc, zfiltruje se a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí ve stopě methanolu a přidá se ethylacetát,
102 čímž se získá 51 mg l-[l-oxG-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)-ťenyi]lH-benzimidazol-i-yi J-oktyl]-4-cis-fenylsui fon-L-prolinu. (MS)
Přiklad 54
1-[l-0xo-2-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl)-fenyl]-ΙΗ-benzimidazo1-1-yl]o IcťyT]^4^01 i s~( 3-pyr i dy 1 oxy o l’i n” -l 1
.....N-Karbobe,nzy 1 oxy-4-trans-hydroxy-L-pro 1inmethylester (17,9 mmol, 5,0 g) se zpracovává způsopbem podle přikladu 48, čímž se získá 2,93 g N-karbobenzyloxy-4-cis-pyridyloxy-L-prolínmethylester.
Odstraní se chránící skupiny z N-karbobenzyloxy-4-cis-pyridyloxy-L-pro1inmethylesteru a produkt se nechává reagovat ' s 2[5- [2-(2H-tetrazo1-5-yl)-fenyl ] -ΙΗ-benz imidazol-1-yl ] -oktanoovoua/ kyselinou (1,24 mmol, 0,50 g) způsobem podle příkladu 48,ϊ Stereoisomery se oddělí chromatografií na silikagelu za eluováni gradientem 3 až 10 % methanolu v chloroformu, každý ester se hydrolyzuje způsobem podle přikladu 48, čímž se získá l-[l-oxo-2[5- [2-(2H-tetrazo 1-5-yl)-fenyl]- ΙΗ-benzimidazol-1-yl ]-oktyl ]-4cis-(3-pyridyloxy)-L-pro1in
Isomer A: 175 mg (MS) Te Analýza pro C32H34N3O4 . pl ota 0,68 5,64 5,80 tání je 230 18,09 17,86 C za rozkladu
HCI N N
vypočteno: C 62,05 nalezeno: C 62,11 H H
Isomer B: 227 mg (MS) Teplota tání je 230 ’C za rozkladu
Analýza pro Cj^H^NaO i · 0,68 HCI
vypočteno: C 62,05 H 5,64 N 18,09
nalezeno: C 62,07 H 5,77 N 18,02
Příklad 55
1-[l-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl]-fenylj-ΙΗ-benzimidazo1-1-yl]oktyl· ]-L-fenyialar.in
L-Fenylalaninhydrochlorid (1,75 mmol, 380 mg), di isopropy-iethyiamin (1,93 mmci, 0,34 mi), 2-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yi]-fenyl]- 103 IH-benzimidazo1-1-yl]oktanoová kyselina (1,24 mmol, 0,50 g), hydroxybenzotriazol (1,36 mmol, 184 mg) a dicyklohexylkarbodiimid (1,36 mmol, 280 mg) se nechávají reagovat jako podle příkladu 37. Stereoisomery se oddělí chromatografií na silikagelu za eluováni 2 % methanolu v chloroformu. Isomery se hydrolysuji jako podle příkladu 37, čímž se získá 1-[l-oxo-2-[5-[2—(2H-tetrazol-5-yl]fenyl]-IH-benzimidazo1-1-yl]-oktyl]-L-fenylalanin.
Isomer A: 187 mg (MS) Teplota táni je 187 “C za rozkladu. .«
- ......Ana-l-y-za-pr-o—C-3-1-H-3-3-N-7O-3----0-,-9-HCl--------------- .... ---------------------vypočteno: C 63,75 H 5,85 N 17,79 , ---' -naieZen0: c‘63,86 H 6 ‘, 00 N ’16,09 ..... ’ ‘ ......
Isomer B: 80 mg (MS) Teplota tání je 160 *C za rozkladu.
------—Analyzapro .-Ca 1H33N7O3— 0,89 . HC1 . u; vypočteno: C 63,75 H 5,85 * N 17,79 , náleženo: C 63,76 H 5,85 N 16,70...... ......
Příklad 56
---7··--------- 1—[l-Oxo-2—[-5- [2-(2H-tetrazol—5-yl]--f-en-y-H--l-Hrbe<i-zi-ini-daz-o-l^-l—y-1 -------oktyl]-4-fenyl-L-pro1in
L-Fenylmagnesiumbromid (0,180 mmol, 60 ml 3M roztoku v etheru) se vnese při teplotě O °C do N-karbobenzýloxy-4-keto-L-prolinu (0,0722 mol, 19,0 g) ve 300 ml tetrahydrofuranu a míchá se
... „přes noc při teplotě místnosti. Za chlazeni se přidá amoniumchlorid (400 ml, 10%) a směs se okyselí na hodnotu pH 3,0 použitím 5N kyseliny chlorovodíkové. Meziprodukt se extrahuje ethylacetátem, vysuší Se a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí v 2N roztoku hydroxidu sodného, promyje se etherem a okyselí se 2N kyselinou : í chlorovodíkovou. Meziprodukt se extrahuje ethylacetátem, vysuší . se a zkoncentruje se, čímž se získá N-karbobenzyloxy-4-cis-fenyltrans-hydroxy-L-prolin. (MS)
Alkohol (0,022 mol, 7,60 g) se vaří pod zpětným chladičem ve ml kyseliny trifluoroctové a v 20 ml dichlormethanu. Roztok se zkocentruje a rozpustí se v etheru. Roztok se ochladí na teplotu
O °C, zpracuje se diazomethanem a zkoncentruje se. Zbytek se
104 chromatografuje na silikagelu za eluováni ethylacetátem v hexanu, čímž se získá 4,25 g N-karbobenzyloxy-4-cis-fenyl-L-pro1inmethylesteru. (MS) Ester se rozpustí v 5 ml ethylacetátu a 25 ml methanolu a hydrogenuje se v přítomnosti 250 mg 5% palladia na uhlí za tlaku 220,8 kPa po dobu dvou a půl hodin. Roztok se'zfiltruje přes celit a zkoncentruje se, čímž se získá 450 mg 4-cis**· fenyl — L-pro 1 ihtnětíiýleštěruť'·'* ^^****-*-·*η**··.-i .... .i .... .-.ιχ ív . . 4-cis-Fenyl-L-prolinmethylester (1,63 mmol, 0,33 g) , 2-[52-(2H-tetrazo1-5-yl]-fenyl]-ΙΗ-benzimidazo1-1-y1)oktanoová ky·; selina (1,24 mmol, 0,50 g) , hydroxybenzotriazo 1 (1,36 mmol, 184 mg) a dicyklohexylkarbodiimid (1,36 mmol, 280 mg) v dimethylformamidu se nechávají reagovat a.hydrolyzuji se jako podle příkladu 13, čímž se získá 270 mg l-[l-oxo-2-[5-E2-(2H-tetražol-5yl]-fenyl]-ΙΗ-benzimidazol-1-yl] oktyl]-4-fenyl-L-prolinu. (MS)
Teplota táni je 160 až 164 ’C za rozkladu. y
Analýza pro C33H35N7O3 . 1,5 HCl vypočteno: C 63,20 H 5,87 N 15,63 nalezeno: C 63,17 H 5,77 N 15,41
Příklad 57
1- [l-Oxo-2- [5- [2-(2H-tetrazo 1-5-yl ] - fenyl ] -ΙΗ-benzimidazo i-l-yl. Joktyl]-4-benzyl-L-prolin
Benzyltrifenylfosfoniumbromxd (0,150 mmol, 66,07 g) se přidá po částech do suspenze hydridu sodného (0,15 mol, 6,0 g 60% v minerálním oleji) v 350,ml dimethylsulfoxidu a zahříváním se udržuje na teplotě 60 až 70 ’C až do rozpuštění. Roztok se ochladí. Po kapkách se přidá N-karbobenzyloxy-4-keto-L-prolin (0,025 ·. mol, 13,2 g) v 50 ml dímethyl sul foxidu. Roztok se zahříváním udržuje na teplotě 70 °C po dobu čtyř hodin a pak se michá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se roztok 15 g hydrogenuhličitanu draselného v 1 litru vody. P.oztok se promyje etherem a okyselí ss pH 4.0 použitím 2 N kyselin chlorovodíkové. Produkt se chloroformem. Chloroformový roztok se vysuší a zkoncenZískaný olej se trituruje etherem. Etherový roztok se 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva na hoono tu extrahuj 9 trujé se. extrahuj e
105 se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou. Kyselý roztok se extrahuje etherem. Organický roztok se vysuší a zkoncentruje se. (MS) Kyselina (5,9 mmol, 2,0 g) v etheru se sterifikuje při teplotě O “C nadbytkem diazomethanu a chromatografuje se na silikagelu za eluováni ethylacetátem v hexanu. Chránící skupina se odstraní rozpuštěním esteru (2,7 mmoi, 0,9 g) ve 20 ml methanolu a hydrogenací v přítomnosti 200 mg palladia na uhlí za tlaku 207 kPa po dobu čtyř hodin. Roztok se zfiltruje přes celit a zkoncentruje _____se_,. čimž se získá 400 mg 4-benzylTL-p.ro,l.inmeth.yl.e.s±.e.r.u.._.(.MS.)____________
4-Benzyl-L-pro1inmethylester (1,75 mmol, 381 mg) 2-[5-2-(2H- - tetrazol-5-yl]-fenyl]-lH-benzimidazol-l-yl]oktanoová “J kyselina (1,24 mmol, 0,50 g), hydroxybenzotriazo1 (1,36 mmol, 184 mg) a dicyklohexylkarbodiimid (1,36 mmol, 280 mg) se rozpustí v 1,5 ml di methyl formami du a čistí se a hydrolyz.ují se jako podle příkla- „ .. du 13, čimž se získá 240 mg 1-[l-oxo-2-[5-(2-(2H-tetrazo1-5- yl]-feny1]-IH-benzimidazol-l-yl]Oktyl]-4-benzýl-L-prolinL (MS) Teplota táni je 127 až 131 ”C,
Analýza pro C3CH37N7O3 . 0,5 H20 vypočteno: C 67,98 H 6,35 N 15,91 náleženo:“ “C'68713- H6','35' N 15/91'' ’ :
Příklad 58
1-[l-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl]-fenyl]-lH-benzimidazol-l-yl ]oktyl ] -4-benz-y.loxy-L-pr.o 1 i-n
4-cis-Benzyloxy-L-pro1inmethylester (připravený podobně jako 4-cis-fenoxy-L-prolinmethylester podle přikladu 48), se nechává reagovat 3 2-[5-2-(2H-tetrazo1-5-yl]-fenyl]-ΙΗ-benzimidazo1-1-yl ]oktanoovou kyselinou čistí se a hydrolyzuje se jako podle přikladu 13, čímž se získá 420 mg 1-[l-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yljfenyl]-lH-benzimidazol-l-yl]oktyl]-4-cis-benzyipxy-L-prolinu.
(MS) Teplota tání je 149 až 155 ’C.
Analýza pro C .5 λΗ57Ν-0 i - 1,3 HCl
vypočteno: C 62,34 H 5,89 N 14,97
nalezeno: C 62,33 H 5,83 N 14, 82
106' Přiklad 59
1- [l-Qxo-2-[5-[2-(2H~tetrazo1-5-yl]-fenyl]-ΙΗ-benzimidazo1-1-y1]oktyl]-4,4-dimethoxy-L-pro1in
N-Karbobenzyloxy-4-keto-L-prolin (7,3 mmol, 2,0 g, viz příklad 40) a p-toluensul fonová kyselina (35 mg) se rozpustí v 60 ml methano-l.ur»a»vařl-ser pod* zpětnýma chladičem po~ dobu-lS^hodinr-Použije se Dean-Starkova odlučovačeVoda se odstraňuje. Směs se vlije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje se. Odstraní se chránící skupina a hydrogenuje se v ethylacetátu v přítomnosti 0,5 g palladia na uhlí za tlaku 276 kPa po dobu jedné hodiny. Roztok se zfiltruje a zkoncentruje se, čismž se získá 880 mg 4,4-dimethoxy-L-pro-l inmethylesteru. (MS) ;
4,4-Dimethoxy-L—prolinmethylester (1,35 mmol, 0,257 g) a 2-[52- (2H-tetrazol-5-yl]-fenyl]-lH-benzimidazol-l-yljoktanoová kyselina (1,24 mmol, 0,50 g) se nechává reagovat v přítomnosti bydroxybenzotriazolu a dicyklohexylkarbodiimidu jako ,podle příkladu 15, čímž se ziská 0,220 g l-[l-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl]fenyl]-lH-benzimidazol-1-yl]oktyl]-4,4-dimethoxy-L-prolinu. (MS) Analýza pro (λ^ΝτΟ- . H?0 vypočteno: C 60,10 H 6,39 N 16,92 nalezeno: C 60,36 H 6,24 N 17,37
Příklad 60
2-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl]-fenyl]-ΙΗ-benzimidazo1-1-yi]-6-methyl5-heptenoová kyselina
Hydrid sodný se přidá po částech do míchaného roztoku acetoacetátu (0,1 mol, 13,0 g) v 300 ml tetrahydrofuranu. Roztok se míchá po dobu 30 minut. Po kapkách se v průběhu 30 minut přidá 5-brom-2-methyl-2-penten (0,11 mol, 17,9 g). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 40 hodin. Roztok se zkoncentruje ve vakuu. Přidá se ethylacetát a voda. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se. Produkt se čisti chromatografií HPLC na silikagelu za eluování gradientem O až .40 % ethylacetátu
- 107 v hexanu, čímž se získá 1,4 g ethyl-2-acetyí-6-methyl-5-heptenoátu.
Ethyl-2-acetyi-6-methyl~5-heptenoát (0,016 mol, 3,5 g) - se zpracovává met.hoxid.em sodným a N-bromsukcínimidem způsobem podle přikladu 16, čímž se získá 2,1 g methyl-2-brom-6-methyl-5-heptenoátu.
Methyl-2-brom-6-methyl-5-heptenoát (6,34 mmol, 1,49 g) se vnese do roztoku 5-(2-kyanofenyl)-lH-benzimidazolu (6,44 mmol, 1-, 41—g-) ~a_..-hydr-i.du- s.odného_(7.,,7.5 _mmod.,._O.„3.1.._g._.6.0%_e.mu,l.z.e_v...mine-, rálním oleji) jako při způsobu podle přikladu 16, čímž se získá 1,5 ' g methyl-2-[5(a 6j-(2-kyanofenylj-lH-benzimidazol—l-yl]-6methyl-5-heptenoátu. (MS)
Rozpustí se methyl-2-[5(a 6)-(2-kyanofenyl)-lH-benzimidazol.l-y,lJ^6Trme±hy-l-5-h.eptenoát, (4,02. mmol,, 1,5 g) y tributylcí nazidu (3 ml), převedeného na tetrazol a čistí se způsobem podle příkladu 33, čímž se zisků 0,31 g methyl-2-[5-[2-(2H-ťetrazol-5-yl)fenyl ]-lH-benzimidazol-l-yl]-6-methyl-5-heptenoát. “ '
Methyl-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-lH-benzimidazo1-1yl ] -6-methyl-5-heptenoát (0,7 mmol, 0,30 g) se hydrolyzuje způsobem* podlé přikládu 33'/ 'čTimž' se~'zí‘skáO, 22g‘^2“[5“[’2-'C2H-tetrazbT5-yi]-fenyl]-IH-benzimidazol-l-yl]-6-methyl-5-heptenoové kyselíny. (MS)
Analýza pro C22H22N5O2 vypočteno: C 65,66 H 5,51 N 20,88 nal-ezeno: C 65,76 H 5,55 N 20,70
Příklad 61
1-[5 (a 6)-(2-(2H-tetrazol-5-yl]-fenylJ-2-pentyl-IH-benzimidazoll-yl] octová kyselina
Rozpustí se 2-(3,4-diaminofenylJbenzonitril (4,3 mmol, 0,9 g) a ethylhexanoamidáthydrochiorid ve 20 ml ethanolu a míchá se po dobu dvou á půl hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, organická fáze se vyasuší a zkoncentruje se. Zbytek se chromatografuje na silikage108 iu za eluováni systémem 1 : 1 ethy láce tát/hexan, čímž se získá
1,0 g 5-(2~kyanofenyl)-2-penty1-lH-benzimídazo1.
5-(2-Kyanofenyl)-2-pentyi-lH-benzimidazo1 (3,46 mmol, 1,0 g) se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu. Přidá se hydrid sodný (4,75 mmol, 0,19 g 60% suspenze v minerálním oleji). Roztok se míchá po dobu 20 minut. Přidá se ethylbromacetát (5,2 mmol, 0,58 ml). Roztok se míchá po dob~u 30 minut'.’ Směs *sT vl ijT^do ^vodýJ * a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se a zkoncentruje se, čímž se získá 1,2 g oleje.
Olej se rozpustí v 10 ml tributylcínazidu a zahříváním se udržuje na teplotě 90 ’C po dobu 48 hodin. Do roztoku se přidá acetonitril, voda a kyselina octová (90 ml v poměru 8 : 1 1). Roztok se míchá po dobu jedné hodiny a promyje se pět krát 200 ml podíly hexanu. Acetonitrilový roztok se zkoncentruje. zbytek se rozpustí ·, v ethylacetátu a promyje se solankou, vysuší se síranem sodným 'i ΐ a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí v 10 ml methanolu a vysráěí ' Λ se 100 ml ethylacetátu. Pevná látka se oddělí a vysuší se, čímž se získá l-[5(a 6)-[2-(2H-tetrazol-5-ylJ-fenyl]-2-pentyl-lH-benzimidazol-l-yl]octová kyselina. (NMR) (MS) ·
Příklad 52
1-[l-Oxo-2-[5-[2-(ΙΗ-tetrazo1-5-yl]—fenyl]-ΙΗ-benzimidazoi-1-yl]oktyl]-4-cis-(4-hydroxyfenoxy)-L-prolin
N-Karbobenzyloxy-4-cis-(4-terc.-butoxyfenoxy)-L-pro1inmethylester se připravuje způsobem podle přikladu 48 (MS)
Analýza pro Ο2'4Η;ςΝΟ^ vypočteno: C 67,43 H 6,84 N 3,28 nalezeno: C 57,15 H 5,84 N 3,30
N-Karbobenzyi oxy-4-cis-(4-terc.-butoxyfenoxy)-L-pro1 i nme thylestsr (2,48 mmol) se zbaví chránících skupin a nechává se reagovat 2 — [ 5—2 — ( 2H-te tr azo 1 — 5-ylJ— fenyl] -1H—be r.zimi dazol—1—yl] oktanoovou kyselinou (2,48 mmol, 1,00 g), s hydroxybenzotriazolem (2,73 mmol, 368 g) a s dicyklohexylkarbodiimidem (2,73 mmol, 560 mg) jako podle přikladu 48, Ester se rozpustí v 5 ml 2% anísolu ve trifluoroctové kyselině a míchá se pří teplotě místností po
- 109 dobu tři hodin. Po zkoncentr zuje způsobem podle přikladu Analýza pro C33H35N7O; . 0,5 vypočteno: C 63,12 H 5,67 nalezeno: C 63,12 H 5,67 váni reakční směsi 48. Stereoisomery se oddělí HCi' '
N 15,59 N 15,61 se ester hydroly(MS)
Přiklad 63
-------------1— [-1-0x0 —2—(-5—[2—(-lH-t-8trazOl;-57Y-l-3-7fenyl]Ť,TH=rb;en’zi'mi''da'zbi:=l-ý_l·] - 7 ” oktyl]-4-cis-(4-methoxyfenoxy)-L-prol in
N-Karboběnzyloxy-4-cis-(4-methoxyfenoxy)-L-pro1inmethylester se připravuje způsobem podle příkladu 48. (MS)
Analýza pro C2iH23NO6
- — - · vypočteno: C 65,44 -y- H--67ΌΙ---- - N~3,63 - ~ - - ----- nalezeno: C 65,40 H 6,07 N 3,90
1- [l-Óxo-2-[5-[2-(ΙΗ-tetrazo1-5-yl]-fenyl]-ΙΗ-benzimidazo1-1-yl]oktyl ]-4-cis-(4-methoxyfenoxy)-L-prolin se připravuje způsobem podle příkladu 48.. (MS) Teplota tání je 162 až 170 C.
Analýza pro C34H37N7O5 ~ vypočteno: Č 65,48 H 5,98 N 15,72 nalezeno: C 65,74 H 5,97 N 15,64
Následující sloučeniny se připravuji obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 12.
Přiklad 64
2- [1-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl]-fenyl]-ΙΗ-benzimidazoI—1—yl]— hexyl]-l-(2H-tetrazol-5-yl)methylimidazo1 (MS) výtěžek je 26 % teorie Analýza pro vypočteno: C 60,46 H 5,42 N 21,68 nalezeno: C 60,48 H 5,42 N 20,89
Přiklad 65
2-[1-[5-[2-(2H-TetrazoI-5-ylj-fenyl]-ΙΗ-benz imi dazo1-1-yl]110 (MS) Výtěžek je 34 % teorie Analýza pro C^H/íNa . C/H^Oj vypočteno: C 58,47 H 5,45 nalezeno: C 57,93 H 5,29
Následující sloučenina se pentylJ-IH-imidazo i-1-octová kyselina
N 30,30 N 30,16 připravu je obdobným zpťisoberný” jáko je popsáno v příkladu 48.
Přiklad 66
1-[l-Oxo-2-[5-[2-(lH-tetrazol-5-yl]-fenylJ-ΙΗ-benzimidazo1-1-yl]ktyl]-4-cis-(4-karboxmethylfenoxy)-L-prolin (MS) Teplota tání je 159 až 169 *C (za rozkladu)
Analýza pro C35H37N7O6 . HCl vypočteno: C 63,37 H 5,67 N 14,78 nalezeno: C 63,38 H 5,78 N 14,79
Jak shora uvedeno, jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mocně účinnými antagonisty angiotensinu II. Schopnost representativních sloučenin obecného vzorce I blokovat receptorovou ' vazbu angiotenzinu II se stanovuje adrenalglomerulasovou zkouškou. Schopnost antagonizovat angiotensíňem navozenou, vasokontrakci se hodnotí zkouškou králičí aorty.
Adrenalglomeruiasový testovací systém
Vázání Ji 25-angíotensínu II na adrenální membrány se provádí rutinně na filtrační destičce s 96 důlky. Připraví se adrenálni membrány z kapsulárniho podílu (s připojenou glomerulárni vrstvou) krysích adrenálních žláz diferenciálním ostředováním. Kapsule se homogenizují v roztoku obsahujícím sacharózu, 250 mM; chlorid horečnatý, 1 mM: a tris, 5 mM při hodnotě pH 7,5 a při teplotě 4 CC za použití poiytronu při usazování 5 po 20 sekund, Homogenizát se mírně michá po dobu 15 minut při teplotě 4 Ό a pak se odstředuje po dobu 10 minut při 1000 x g a při teplotě 4 C. Supernatant se odstředuje po dobu 30 minut při 30 000 x g
111 a při teplotě 4 ’C a získané pelety se resuspenduji v 50 mM tris. Ukládají se podíly membrány pří teplotě -70 C až do použiti. Vázání J----angiotensinu II na adrenálbní membrány se provádí při teplotě místnosti po dobu 90 minut na filtrační destičce s 96 důlky obsahující hydrofilní polyvinyliďenfluoridovou membránu (0,45 pm, miliporovou GV multimřížku). Každý 250 μΐ inkubát obsahuje následující složky (konečná koncentrace): tris, 50 mM; chlorid sodný, 120 mM; chlorid hořečnatý, 5 mM; dithiothreitol, -1—mM-;—a· 1-bum-i-n—ho vě z-í ho—s e r av - O ,Ό5' j-i.? ---gn g'i'oťěnšiň 1711“ “ O‘,7Í-—hM? a adrenální membránovou bílkovinu 8 až 15 pg. Antagonisty se přidávají v koncentraci 10 nM až 100 μΜ. Měří se nespecifické vázání v přítomnosti 0,1 μΜ Sari, Ile9 angiotensinu II.
Vázáni se ukončí vakuovou filtrací. Komplex receptor-1igand, zachycený--na-—f il tru;- se-promyje třikrát~ '300 μΓ' l edově chl adného proraávacího roztoku (tris, 50 mM; chlorid sodný, 120 mM; chlorid hořečnatý, 5 mM; dithiothreitol, 1 mM). Filtrační kotoučky se usuéí, děrují se a hodnotí se v gamma Čítači při *52% účinnosti. Specifické vázáni znamená 96 % celkového vázáni (přibližně 150 fmol angiotenzinu Il/mg bílkoviny). MolárnI koncentrace__ICypJ iny_ hibitoru, které vytěsní 50 % vázání J1-2 $-angiotensinu II se vypočítá za použití 4 parametrového logistikcvého modelu (ŇonLín, SAS Institute). Hodnoty, vyjádřené jako K-, jsou vypočteny za použití Cheng Prusoffovy rovnice (Cheng a kolBiochem. Pharmaccl. 22,str. 3099, 1973).
Testovací systém s králičí aortou
Novozélandský bílý králík (Hezelton, hmotnost 2 až 3 kg) se usmrtí cervikální dislokací. Vyjme se hrudní aorta a očistí se od nadbytku tuku a sousední tkáně. Kroužky tkáně (o šířce 3 mm) se upevní do 10 ml tkáňových lázní mezí dva háčky tvaru L z nerezavějící oceli. Spodní háček se umísti na stacionární tyč. Horní háček se připevní ke snímači sily (model Grass FT.03). V lázftových komůrkách se udržuje teplota 37 JC za provdušftováni směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého a obsahuji fyziologický roztok následujícího složení (v mM): glukóza, 5,6; chlorid sodný, 117; natriumdihydroaenfosfát, 1,0;· síran hořečnatý, 0,7; chlorid
112 va na AII stabilizována. Získá centrace na AII (1Ο-ιθ 107 M) draselný, 5,2; chlorid vápenatý, 1,8; hydrogenuhličitan sodný, 26; fentoiaminhydrochlorid, 0,003.
Nastaví se rovnovážný stav kroužků, v průběhu jedné hodiny za působení tahu 2 g. V průběhu této vyrovnávací doby se tkáně promývají přetokemm každých 15 minut. Kroužky se pak vystaví působeni 10~® angíotensinu II (AII) a nechávají se kontrahovat až do dosaženT^ustárerTého4 stavu/.Tkáně se palT^romývajT^Tcaždych 15'1 mi’2·” nut po dobu jedné hodiny. To se opakuje každou hodinu až je odezse křivka odezvy kumulativní konPo ukončení křivky koncentrační odezvy se tkáně promývají každé dvě minuty až do dosažení základního napětí, pak každých 15 minut po dobu 30 minut. Sloučeniny se přidávají v objemu 10 μΐ dimethylsulfoxidu a nechávají se inkubovat po dobu 30 minut před opakováním křivky odezvy na koncentraci k AII. Kontrakce k AII se vyjadřuje jakožto procento maximální kontrakce, získané v případě kontrolní křivky (první křivky odezvy na AII kontrakci. ECso' (koncentrace při kontrakci tkání na polovinu kontrolního maxima) pro každou křivku se vypočte za použití 4 parametrového logistického modelu (NonLin, SAS Institute). Data mocnosti každé zkoušené sloučeniny jsou vyjádřena jako pA2.
jakožto -log K=, kde K· [molární koncentrace antagonistu}/[EC50AII s antagonístem/ECsoAII bez antagonistu)-l]). Popsaným způsobem se hodnotí representativní sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a potvrzena jejích účinnost měřená pA; alespoň 4,1 za použití testu s králičí aortou, což dokládá a potvrzuje vhodnost sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I jakožto účinných antagonistů angíotensinu II.
Tabulka I
Adrenální clomerulosa Králičí aorta
Příklad
K; , um pA;
1 3,86 6,7
z 9,4o O j v
o <_» 5,60 7,5
4 * 5,3
5 0,36 7,4
0,085 7,1
r 113
--15.....
... 17. ...
. · ' 21 ·
A
2H 1H ,
O, 029
A
A
A
0,0042
1,08 *
A
A
A
- •••'-A- * — - 2,26
1,72
A
13,7
5,72
5,43
14,3 19, 2
A
A
A
A
0,0814
A
A
0,25
0,10
0,265
0,069
7.6 7,0
7.7 6,6
6.7 7,4 7,5. 6,0
77f 7,2 í
7,2
7.2 6,6 ' 7,7
7,9 7,7 6,0
6.4
......6.,.5...
7.3
6.4 ‘ 6,7
7,0
5.4
5.4
6.5
7.3
6.7
6.8 . 7,2 6,7
5.4
7.1
6.1 6,2
6.6
114
0,199 55
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A *
A
7,0
6.5
7.2 6,8
5.7
6.8
6.4
8.2
7.4
7.2
6.2 6,9
7.6
8.4
4.1 7,3 6,9
7.3
5.8
6.2
5.4
8.5
8.9 7,0 6,3 9,1 * znamená, že hodnoty nejsou dostupné
Výrazem farmaceuticky účinné množství“ se zde vždy míní množství sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, které je schopné blokovat angiotensin II receptory u 1 savců. Určitá dávka sloučeniny podávané podle vynalezu ss stanovuje podle okolností jednotlivých připadá včetně druhu podávané sloučeniny, cesty podání, ošetřovaného stavu a podobných okolností. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou podávat 'různými cestami·.
115 včetně podáni orálního, rektálního, transdermá1 ního, subkatanniho, íntravenozního, intramuskuiárního nebo intranasáiního. Typickou je'denní dávka účinné látky přibližně 0,01 mg/kg až přibližně 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Výhodnou je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 mg/kg až přibližně 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Výrazem ošetřováni se zde vždy míní ošetřování nemocného za účelem boje proti onemocnění, proti nežádoucímu stavu nebo prcci poruchám
Výraz ošetřování zahrnuje podání sloučeniny obecného vzor- -c-e—I- -- po dl-e -vy ná-ke-zu—k -pře ďchá'z 'e n í' nástupu ’ š ymptumů? —’k“d o sa žen.i~ odeznění symptomů nebo k eliminaci onemocnění, chorobných stavů 'nebo poruch.
Výrazem podpora myšlení se zde vždy míní podpora pamětí a schopnosti učení nemocného, který takové ošetření potřebuje. -J akožto -př i kl ady -s e~ uváděj í“nemoc ní “'s* poruchami vědomi ‘ s o uvis e j íčími například s věkem nebo s Aizheimerovou nemoci.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se s výhodou zpracovávají na farmaceutické prostředky. Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků, které obsahují jakožto účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceutickv__y_hodnými... nosiči, ředidly nebo excipienty.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připavuji c sobě známými způsoby za použití snadno dostupných složek. Pro výrobu farmaceutických prostředků se účinná látka obecného vzorce I podle vynálezu zpravidla mísí s nosiči nebo se ředí nosiči nebo se zapouzdřuje do nosiče, který může mít formu kapsia, sáčku, papírku nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může to být pevná, polopevná nebo kapalná látka, která působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky mohou proto mít formu tábiet, pilulek, prásků, kosočtverečků, -sáčků, elixírů, suspenzí, emulzi, roztoků, sirupů, aerosolu (jakožto pevně nebo kapalné prostředí}, masti, například až hmotnostně 10 % účinné látky, měkkých latinových kapsli, čípku, sterilních vstřikovat a sterilních balených prášků. . .
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů uváděj! laktóza, dextróza,-sacharóza . sorbitol, man obsahuj reich a tvrdých žeinvch roztoku d í C » i 5
116 latina, křemíčítan vápenatý, nylpyrro1idon, celulóza, vodný vápenatý, aigináty, tragakant, žemikrokrystalická celulóza, polyvisirup, methylce1ulóza, methyihydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, mastek, stearát hořečnatý a minerální olej. Framaceutické prostředky mohou přídavně obsahovat mazadla, smáčedia, emulgační a suspenzační činidla, konzer—néH f i 1 ' llilii li vaóní činidlarsladidia nebo^chuťové přísady?
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou formulovat tak, aby rychi-e, prodlouženě nebo odložené uvolňovaly účinnou látku po podání nemocnému, rostředky se s výhodou formulují * v jednotkové dávkovači formě, přičemž každá dávka obsahuje přibližně 5 až přibližně 500 mg, zpravidla přibližně 25 až přibližně 300 mg účinné látky obecného vzorce I. Výrazem jednotková dávkovači forma se zde vždy mini fyzikálně oddělená jednotka vhodná pro podání lidem nebo jiným savcům, přičemž každá takové jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené k dosažení požadaovaného účinku, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem'.
Následující formulační příklady objasňují vynález, nijak jej váak neomezují.
Příklad farmaceutického prostředku 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsie)
1-[1-oxo-2-[5-[2-(ΙΗ-tetrazo1-5-y1)fenyl]IH-benzimidazo1-1-yl]okty1-4-(4-terc.butyloxyťenoxy)-L-proiin 250 škrob, sušený 200 stearát hořečnatý 10 celkem 460 mq
Uvedené složky smísí a tvrdých že latinových
Přiklad farmaceutického crostředku 2 i=o;3ov 35 orioravu^:
nes i : o
117
Množství (mg/tableta)
1-[l-oxo-2-[5-[2-sul£o fenyl]-1H-
benzimidazoi-l-yl]oktyi-4-cis-(4-
thiomethoxyfenoxy)-L-prclin 250
celulóza, mikrokrystalická 400,0
oxid křemičitý, sublimovaný 10,0
kyselina stearová 5,0
ce1kem 66 5,0 mg $
-------------------Uv-e-d-en-é—slož-k-y- s-e—smls-í- a----sli.s.u.j.i. .s.e._ na,.±abl.ety_ _vliy_o____
hmotnosti 665 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 3
- Aerosolový-roztok-se připravuje- z .následujících složek:.
Množství (mg)
l-[l-oxo-2-[5-[2-sulfofenyl]-lH- -·-···- . - . . .............
benzimidazol-l-yl]oktyl-4-cisT(4-
hydroxyfenoxy)-L-pro1 in 0,25
ethanol 29,75
hnací prostředek 22 (chlorďifluormethán) 70,00
ce i kem 100,00 mg
Účinná látka se smísí s ethanoiem. Směs.-se vnese do části
hnacího prostředku 22, ochladí se na teplotu -30 ’C a převede se do plnicího zařízení. Požadované množství se pak vnese do obalu
z nerezavějící oceli a zředí se zbytkem hnací-ho pr-ostředku. Ná-
dobka se pak vybaví ventilem. 1 -tf
Příklad farmaceutického prostředku 4 F* * Γ·
Tablety, obsahující vždy 60 mg účinn é látky, se připravuji .
z následujících složek: Množství (mg/tabieta)
l-[l-cxo-2-[5-[2-('lK-tet raz o 1-5-yl) fenyl] -
IH-benzimidazo1-1-yl]oktyi-4-cis-(4-
methoxyfenoxy)-L-pro1in 60,0
škrob 45.0
118 celulóza, mikrokrystalická 35,0 po 1 yvinylpyrro 1 idon (10% roztek ve vodě.) 4,0 natřiumkarboxymethyl·ováný škrob 4,5 stearát horečnatý ' 0,5 mastek l_,_0 celkem 150,0
..... . . - _ --.-mnu 3.·
Účin ná ' Tát kaT* š liro b 'a 'celulóza se vedou sítem No.45 mesh 1L-.S.—C.pr.ů.mě-r—0-k—3-5-5—mi-k-ro-metrůj- s~d/SKlacně se promísí. Se získaným práskem se smísí roztok po 1 yvinyIpyrrol'idonu a směs se vede sítem No.14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší pří teplotě 50 'C a vedou sítem No.18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natřiumkarboxymethylováný škrob, stearát ' hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs. se lisuje na tablety vády o hmotnosti 150 mg.
Přiklad farmaceutického prostředku 5 ' ' '
Kapsle, obsahující vždy 80 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsie)
1-[l-oxo-2-[5-[2-sulfófenyl]-lH-benzimidazo1-1-ylJ oktyi-4-cis-(4-methylenfosfor.ová kyselina)-L-proiin 80,0 škrob · 59,0 mikrokrystalická celulóza 59,0 stearát horečnatý 2,0 celkem 200,0
Účinná látka, celulóza, škrob a stearát horečnatý se smísí, vedou se sítem No.40 mesh U.S. (průměr ok 425 mikrometrů) a plni se se do tvrdých že 1 stínových. kapslí v množství vždy 200 mg.
Příklad farmaceutického nrostředku 6 oípk:
obsahující ícich složek mc ;ky přepravuj i
119
Množství (mg)
1-[l-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazo1-5-yl)fenyl]lH-benzimiďazo1-1-yl]oktyi-4-cis-(4karboxymethylfenoxy)-L-prolin glyceridy nasycených mastných kyselin do
225,0 2000,O
Účinné látka se vede sitem No.60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů) a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálně nutného tepla. -Směs—s-e·—l-i-4e--áo—formy— na-č-i-pky- o- nomi-nál-ní—kapac i-tě—2-,.0- g_a_ne.e.há. se ochladit.
Přiklad farmaceutického prostředku 7
- Suspenze, obsahující vždy · 50 mg- účinné látky.. .v. 5,0 ml.,,.se . připravuje z následujících složek: l-[l-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]lH-benzimidazol-l-yljoktyl-4-trans-(4methoxylfenoxy)-L-prolin 50,0 mg natriumkarboxymethylcelulóza 50,00 mg sirup 1,25 mg roztok benzoové kyseliny 0,10 ml chuťová přísada q.v.
barvivo q.v.
čištěná voda do 5,0 ml
Účinná látka se ' vede sítem No. -4-5-mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a se sirupem za získání hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, smíšených s trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Přiklad farmaceutického prostředku 8
Farmaceutický prostředek pro intravenózní podání se připravuje z následujících složek:
1-[ l-oxo-2-[5-['2-sul fofenyl ] -ÍHbenz i tni dazo 1-1-yl ] oktyi-4-cisfenoxy-L-prc1in 250,00 mg isotonická soianka 1000,00 mg
Roztok shora uvedených složek se podává intravertozně rych lostí 1 ml za minutu případně ošetřovaným jprfínnňm n-·, — -» Průmyslová využitelnost $
Derivát imidazolu a indolu použitelný pro antagonizaci angíotensinových II receptorů v případě savců.
«<
130 iJ3d- |

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát imidazolu. a indolu obecného vzorce Σ
    I OISOG ’ B Í- í; í1' •fkde znamená
    Ri skupinu -CO2H, -SO3H, -FO3H:, -CONHSO2R& nebo skupinu 5-tetrazolylovou,
    R2 atom vodiku, hyroxylovou skupinu, skupinu -OCOCH3, atom halogenu, alkylovou skupinu s. 1 až 4 atomy uhl ik-u-nebo--alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhliku,
    Ra skupinu vzorce (e)
    131
    X skupinu -(CH;)-CONH-, -(CH:)=NKCO-, -CH;-, -O-, -NH- nebo (CH;)aCOR4 skupinu vzorce alkylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku s přímým řetězcem nebo trifluoralkylovou skupinu s i až 9 atomy uhlíku s přímým řetězcem za podmínky, že v případě, kdy R4 znamená alkylovou nebo trifluoralkylovou skupinu s přímým řetězcem a vždy se 4 až 9 atomy uhlíku, musí R; znamenat skupinu (a) nebo (d),
    Rš atom vodíku, aikylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, trifluoralkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, -(CF:)r.CF> 'f skupinu benzylovou, skupinu -(CH2)3N-dialkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu -(CH:)aNH- .alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu -CHz-l-pyrrolidinovou, skupinu (CH;)COOH nebo skupinu obecného vzorce
    -(CH,
    Rl 4 7 r\/ r * N-pt' ,Y r15 CO,H .
    (CH;)pRi, CONHalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, -CONKtrif1uoralkylovou skupinu s 1 až 4 atorny uhlíku v alkylovém řetězci, -COOalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -COOtrifluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -CONHhydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, skupinu vzorce
    Rq (f)
    II
    C - N
    CO,H (h)
    132 (X1 )”*12 ’ ?
    ΛΎ
    C - NI - 3 \>\ (X*)m ^22 (CH2)m \
    COOH (ltl)
    1©η bet?
    o ll c - (n)
    Rt alyklovou skupinu s přímým řetězcem se 4 áž 9 atomy uhlíku, trifluoralkylovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s přímým řetězcem se 4. až .9 atomy uhlíku, nebo trifluoralkenylovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku,
    Re fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou sskupinu 1 až 5 atomy uhlíku nebo trifluoralkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
    Rt skupinu (CH2)pRi nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    Rio atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
    Ru atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo -(CH?)rfenylovou skupinu,
    Ri? atom vodíku, skupinu -(CH2)fRi, alkylovou skupinu s 1 až 7
    133 atomy uhlíku, trifluoralkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu,
    3-pyřidylovou, 2-pyrimidylovou, furanylovou, oxazolylovou, isoxazotylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou kondenzovanou bicyklickou skupinu, substituovanou nebo nes ubs t i tuovanou it[. ko nde.nz o vano u Má*t-r i c ykl i cko u* ’ š kup i nuT^néKo v případě, že m znamená nulu, 4,4-ethylendioxyskupinu,
    R: 3 atom kyslíku nebo atom síry, Rla atom vodíku nebo methylovou skupinu, R; j atom vodíku nebo skupinu vzorce ~(CH;)qR
    hydroxylovou skupinu, aminoskupinu -NH? nebo karboxyskupinu -COOH,
    Ri- atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, skupinu SOjH, PO3H;, CONHSO^Ra nebo tetrazolylovou skupinu,
    Y skupinu symbolu R přírodně se vyskytující aminokyseliny,
    X' atom kyslíku, skupinu -(CH2)P- nebo atom síry, m na sobě nezávisle nulu nebo 1, n vždy na sobě nezávisle 1,2 nebo 3, p vždy na sobě nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4 a q 1,2,3 nebo 4, r vždy na sobě nezávisle O, 1, 2 nebo 3 a za podmínky, že v případě, kdy R& znamená skupinu (1) nebo (m) a R;? neznamená atom vodíku, je karboxyskupina (m) nebo tetrazolylo vá skupina (1) v poloze 2 a v případě, kdy R4 znamená skupinu (1) r, nebo (m), m nulu a R?? atom vodíku, je karboxyskupina (m) nebo tetrazo1ylová skupina (1) v poloze 2 nebo 3, * nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát.
  2. 2. Derivát podle nároku I obecného vzorce I, kde znamená Rj skupinu obecného vzorce
    I
    134
    R= atom vodíku a R4 skupinu obecného vzorce
    V kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
    Derivát podle nároku ϊ obecného vzorce Ia, kde znamená ’R? ál yklávouškup'inu.'s'přímýnr řetězcem-se—4-až—9-a-t-o my uhlíku, X' atom kyslíku, m 1 a R;; substituovanou nebo nesub stituovanou fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituova nou kondenzovanou bicyklickou skupinu, substituovanou nebo ne substituovanou kondenzovanou tricyklickou skupinu.
    4. Derivát podle nároku I obecného vzorce I, kterým je 1-[1 oxo-2-[5-[2-(ΙΗ-tetrazo1-5-yl)fenyl]-IH-benzimidazo1-1-y1Joktyl]
    4-cis-(4-karboxymethylfenoxy)-L-prolin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo sol vát.
    5. Sloučenina obecného vzorece II
    Ri‘ - R;' (II) kde znamená
    Ri' skupinu obecného vzorce
    135 nitroskupinu, karboxyskupinu nebo chráněnou karhoxyskupinu, R;' skupinu obecného vzorce f1 kde znamená
    R: atom vodiku, hyroxylovou skupinu, skupinu -OCOCH>, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    Rs atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, trifluoralkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, -(CF;)nCF>, skupinu benzylovou, skupinu -(CH;)-N-dialkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu -(CH;)3íín- alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu -CH;-l-pyrrolidinovou, skupinu (CK-)CGOH nebo skupinu obecného vzorce
    -(CH·,)
    CO.H
    136
    Rio atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, Rl 4 atom vodiku nebo methylovou skupinu, His atom'vodíku nebo skupinu vzorce -(CK:)qR;- R i ó hydroxylovou skupinu, aminoskupinu -NH? nebo karboxyskupinu -COOH, m na sobě nezávisle nulu nebo 1, n vždy na sobě nezávisle 1,2 nebo 3,- q vždy na sobě nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4 a 'ř' vždy na sobě nezávisle 0, 1, 2 nebo 3. ..... - '·
    6. Způsob přípravy derivátu obecného vzorce I až 4, vyznačující se tím,že sloučenina obecného vzorce podle nároku 1 se hydrolyzuje kde znamená
    Ri' skupinu CO;R', SO3H, PO3H2, CONHSO;Ra nebo 5-tetrazolylovou skupinu,
    R; atom vodíku, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCOCHj, atom halogenu·, al-ky-lovou skupinu s .1 až .4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R3' skupinu obecného vzorce
    137
    X
    Si . ......
    skupinu -(CH;)aCONH-, -(CH;)3NHCO-, -CH;-, -0-, -NH- nebo (CH;)3C0skupinu vzorce alkylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhliku s přímým řetězcem nebo trifluoralkylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhliku s přímým řetězcem za podmínky, že v případě, kdy R4' znamená alkylovou nebo trifluoralkylovou skupinu s přímým řetězcem a vždy se 4 až 9 atomy uhliku, musí R3' znamenat skupinu (a) nebo (d),
    Rj' atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, trifl uoralkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, -(CF;}nCFa, skupinu benzylovou, skupinu -(CH;)sN-dialkylovou s 1 až 3 atomy uhliku v alkylovém podílu, skupinu -(CK;)aNH-alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu -CH;-l-pyrrolidinovou, skupinu (CH;)COOH nebo skupinu obecného vzorce
    CCHR1 (CH;)?Si, CONHalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiověm řetězci, -CONKtrifluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, -COOalkylovou skupinu s 1
    -- až 4 atomy uhlíku, -COOtrifluoraikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -CONHhydroxyalkyiovou skupinu s 1 až 4 atomy
    133 uhlíku v alkylovém ře-ězci, skupinu vzorce
    N
    Rl3 (i)
    R9' (k)
    Rt alyklovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku, trif 1 uoralkylcvou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku, nebo tri£1uóralkenylovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku,
    R; fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou alkylo139 vou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou sskupinu 1 až 5 atomy uhlíku nebo trifluoralkýlovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
    Rg' skupinu (CH?)PRi' nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí / ku,
    Rio atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, •Ri i atom vódíkut^aíkyiovou'skupinu s 1 až 4 atomy uhíiku, atom halogenu nebo -(CH;)^fenylovou skupinu,
    Ri;' atom vodíku, skupinu -(CH?)pRi', alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluoralkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu,
  3. 3-pyrídylovou, 2-pyrimidylovou, furanylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou kondenzovanou bicyklickou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou kondenzovanou tricyklickou skupinu,, nebo v případě, že m znamená nulu, 4,4-ethylendioxyskupinu,
    Ri3 atom kyslíku nebo atom síry,
    Rii atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    Ris' atom vodíku nebo skupinu vzorce -(CH;) qRi ,
    Ri6' hydroxylovou skupinu, aminoskupinu -NH; nebo skupinu -COOR', Ri-' atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s i až 4 atomy uhlíku, skupinu -COOR', skupinu SO3H, PO:H?, CONHSOtRs nebo tetrazolylovou skupinu,
    Y skupinu symbolu R přírodně se vyskytující aminokyseliny,
    R' esterovou skupinu.
    X' atom kys1íku, skupinu -(CH2)P- nebo atom síry, m vždy na sobě nezávisle nulu nebo 1, n vždy na sobě nezávisle 1, 2 nebo 3, P vždy na sobě nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4 a q 1, 2, 3 nebo 4, v vždy na sobě nezávisle 0, 1, 2 nebo 3 a
    za podmínky, že R;' nebo Rj' obsahuje jednu nebo několik skupin -COOR' .
  4. 7. Farmaceutický prostředek, použitelný proti vysokému krevnímu tlaku, vyznačující se z í m , že obsahuje ja140 kožto účinnou látku sloučeninu podle nároku 1 až 4 spolu s jedním nebo s několika farmaceuticky vhodnými nosiči, ředidly nebo excipienty.
    Ιθ-τ--Potržt-li s loučniny podlcr úědrFMW—irá-tky-rf iTŮToku -i-až 4 jakožto farmoceutic f •Fo-ttžábí—a 1 ouéfiiny—pvdle· jky - úči ηηά 1 átky -pg&t-i vysokému iiái uku—1- až 4 jaiwž-te—£armac.pnti r.-j -krevnímu tlakuj ........
    i ~ ' v ~ -/ V
    - 14$ -
CZ931045A 1992-06-03 1993-06-01 Imidazole and indole derivative, process for preparing thereof and pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised CZ104593A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89285492A 1992-06-03 1992-06-03
US08/049,916 US5612360A (en) 1992-06-03 1993-04-20 Angiotensin II antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ104593A3 true CZ104593A3 (en) 1994-01-19

Family

ID=26727699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ931045A CZ104593A3 (en) 1992-06-03 1993-06-01 Imidazole and indole derivative, process for preparing thereof and pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised

Country Status (21)

Country Link
US (4) US5612360A (cs)
EP (1) EP0574174B1 (cs)
JP (1) JPH0680666A (cs)
KR (1) KR940005617A (cs)
CN (1) CN1101908A (cs)
AT (1) ATE247107T1 (cs)
AU (1) AU661396B2 (cs)
CA (1) CA2097460A1 (cs)
CZ (1) CZ104593A3 (cs)
DE (1) DE69333138T2 (cs)
DK (1) DK0574174T3 (cs)
ES (1) ES2204898T3 (cs)
FI (1) FI932518A (cs)
HU (1) HUT64330A (cs)
IL (1) IL105878A0 (cs)
MX (1) MX9303263A (cs)
NO (1) NO932004L (cs)
NZ (1) NZ247770A (cs)
PL (1) PL299177A1 (cs)
PT (1) PT574174E (cs)
TW (1) TW252109B (cs)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5764855A (en) * 1994-04-29 1998-06-09 Siemens Aktiengesellschaft Method for fuzzifying input signals present at the inputs of a fuzzy processor by using input membership functions
FR2728570B1 (fr) * 1994-12-23 1997-04-11 Synthelabo Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino)pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
JP3709565B2 (ja) * 1995-01-25 2005-10-26 三菱化学株式会社 カラーフィルター用重合組成物
GB9518552D0 (en) * 1995-09-11 1995-11-08 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic compounds
BR9712782A (pt) * 1996-06-25 1999-12-07 Pfizer Derivados de indazol substituìdo e seu uso como inibidores de fosfodiesterose (pde) e fator de necrose de tumor (tnf)
US5977134A (en) * 1996-12-05 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU6031898A (en) * 1997-01-22 1998-08-07 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
JP2002508771A (ja) 1997-06-26 2002-03-19 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
HRP980375A2 (en) 1997-07-03 1999-04-30 Argyrios Georgios Arvanitis Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
FR2766822B1 (fr) * 1997-07-30 2001-02-23 Adir Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
ITPD980169A1 (it) 1998-07-06 2000-01-06 Fidia Advanced Biopolymers Srl Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione.
DK1035133T3 (da) * 1999-02-17 2005-05-02 Pfizer Prod Inc Fusionsproteiner, der omfatter bærere, som kan inducere et dobbelt immunrespons
AU2573800A (en) * 1999-02-19 2000-09-04 Takeda Chemical Industries Ltd. Percutaneous absorption preparations of compound having angiotensin ii receptor antagonism
EP1194410B1 (en) * 1999-06-22 2006-01-18 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
US6534535B1 (en) 1999-08-12 2003-03-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6720317B1 (en) 1999-09-17 2004-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6844367B1 (en) * 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
HN2001000008A (es) 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
DK1259485T3 (da) 2000-02-29 2006-04-10 Millennium Pharm Inc Benzamider og beslægtede inhibitorer for faktor Xa
EP1132381A1 (en) * 2000-03-08 2001-09-12 Cermol S.A. Ester derivatives of dimethylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing them
BR0110302A (pt) 2000-04-18 2003-01-14 Agouron Pharma Compostos de pirazol para inibição de proteìnas cinase, sal e pró-droga farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo ou sal farmaceuticamente aceitável de metabólito, composição farmacêutica, método de tratamento de condição doentia em mamìferos mediada pela atividade de proteìna cinase, método de modulação ou inibição da atividade de um receptor de proteìna cinase
TWI224101B (en) * 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
JP4399253B2 (ja) * 2001-06-20 2010-01-13 ワイス プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、置換されたインドール酸誘導体
WO2004018461A2 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Pharmacia & Upjohn Company Llc Antibacterial benzoic acid derivatives
US20050113450A1 (en) * 2002-08-23 2005-05-26 Atli Thorarensen Antibacterial agents
US7659305B2 (en) 2002-10-31 2010-02-09 Pfizer Inc. Therapeutic proline derivatives
GB0225379D0 (en) * 2002-10-31 2002-12-11 Pfizer Ltd Therapeutic proline derivatives
BR0316583A (pt) * 2002-12-10 2005-10-04 Wyeth Corp Derivados de ácido acético 3-alquil e 3-arilalquil 1h-indol-1-il substituìdo como inibidores do inibidor-1 do ativador do plasminogênio (pai-1)
US7259182B2 (en) * 2002-12-10 2007-08-21 Wyeth Aryl, aryloxy, and aklyloxy substituted 1H-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
ATE430731T1 (de) * 2002-12-10 2009-05-15 Wyeth Corp Substituierte indoloxoacetylaminoessigsäurederivate als inhibitoren des plasminogenaktivatorinhibitors-1 (pai-1)
ATE331709T1 (de) * 2002-12-10 2006-07-15 Wyeth Corp Substituierte 3-carbonyl-1-yl essigsäure derivate als plasminogen aktivator inhibitor(pai-1) inhibitoren
UA80453C2 (en) * 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
US7094790B2 (en) * 2003-05-07 2006-08-22 Abbott Laboratories Fused bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
WO2005007627A1 (ja) * 2003-07-18 2005-01-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン誘導体、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
CA2532800C (en) * 2003-07-23 2013-06-18 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
US7265148B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7351726B2 (en) * 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7141592B2 (en) * 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7268159B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7332521B2 (en) * 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7582773B2 (en) * 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7342039B2 (en) * 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7420083B2 (en) * 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7442805B2 (en) * 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7163954B2 (en) * 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7446201B2 (en) * 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7534894B2 (en) * 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
GB0324763D0 (en) * 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
EP1734820A4 (en) * 2004-04-16 2008-01-23 Neurogen Corp Imidazopyrrazine, imidazopyridine, and imidazo-pyrimidine as CRF1 receptor ligands
MX2007002178A (es) * 2004-08-23 2007-04-02 Wyeth Corp Acidos de oxazolo-naftilo como moduladores del inhibidor del activador de plasminogeno tipo 1 (pai-1) util en el tratamiento de trombosis y enfermedades cardiovasculares.
EP1794138A2 (en) * 2004-08-23 2007-06-13 Wyeth Thiazolo-naphthyl acids as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
EP1781641A1 (en) * 2004-08-23 2007-05-09 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids as pai-1 inhibitors
EA200700711A1 (ru) * 2004-09-21 2008-02-28 Эсерсис, Инк. Производные бензимидазолуксусной кислоты, проявляющие антагонизм в отношении рецептора crth2, и их применение
WO2006034419A2 (en) * 2004-09-21 2006-03-30 Athersys, Inc. Indole acetic acids exhibiting crth2 receptor antagonism and uses thereof
SE0402763D0 (sv) * 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Nitro indazole derivatives
SE0402762D0 (sv) * 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Indazole sulphonamide derivatives
ITPD20050056A1 (it) * 2005-03-02 2006-09-03 Fidia Farmaceutici Derivati ammidici del'acido ialuronico in osteoartrosi
WO2007022321A2 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Wyeth Substituted indoles and use thereof
PE20070427A1 (es) 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
EP1945632B1 (en) 2005-11-08 2013-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
US20090042926A1 (en) * 2005-12-20 2009-02-12 Jason Imbriglio Niacin Receptor Agonists, Compositions Containing Such Compounds and Methods of Treatment
CA2640229A1 (en) * 2006-02-08 2007-08-16 Wyeth Sulfonamide derivatives to treat infection with hepatitis c virus
US7807704B2 (en) * 2006-03-30 2010-10-05 Chemocentryx, Inc. Bicyclic, nitrogen-containing compounds modulating CXCR4 and/or CCXCKR2
WO2007115232A2 (en) 2006-03-30 2007-10-11 Chemocentryx, Inc. Cxcr4 modulators
US7951829B2 (en) * 2006-05-03 2011-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole modulators of VR1
ATE522518T1 (de) * 2006-05-31 2011-09-15 Takeda San Diego Inc Indazol- und isoindolderivate als glucokinaseaktivierende stoffe
PT2077995E (pt) * 2006-11-02 2012-05-10 Millennium Pharm Inc Métodos de sintetizar sais farmacêuticos de um inibidor de fator xa
EP2789606B1 (en) 2007-05-09 2017-11-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
NZ612635A (en) * 2007-12-07 2015-06-26 Vertex Pharma Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
EP3683218B1 (en) 2007-12-07 2024-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
CA2711461A1 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Angiotensin ii receptor antagonists
CA2931134C (en) 2008-02-28 2019-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
EP2285783B1 (en) 2008-04-29 2014-05-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Indazole compounds as ccr1 receptor antagonists
EP2297112B1 (en) * 2008-05-06 2013-04-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrazole compounds as ccr1 antagonists
AU2009246167B2 (en) * 2008-05-16 2013-08-22 Takeda California, Inc. Glucokinase activators
CA2737472A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindazole compounds as ccr1 receptor antagonists
US8563746B2 (en) * 2008-10-29 2013-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2011049917A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indazole and pyrazolopyridine compounds as ccr1 receptor antagonists
WO2011056440A1 (en) 2009-10-27 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds as ccr1 receptor antagonists
BR112012013582A2 (pt) * 2009-12-08 2016-07-05 Boehringer Ingelheim Int processo para síntese de intermediários úteis para a produção de compostos de indazol e azaindazol substituídos
HRP20211752T1 (hr) 2010-04-07 2022-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primjena
JP5793182B2 (ja) 2010-04-30 2015-10-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１受容体アンタゴニストとしてのアザインダゾールアミド化合物
KR101293787B1 (ko) 2010-07-28 2013-08-06 제일모직주식회사 난연성 및 내열성이 우수한 투명 열가소성 수지 조성물
KR101367253B1 (ko) 2010-10-13 2014-03-13 제일모직 주식회사 감광성 수지 조성물 및 이를 이용한 차광층
KR101351614B1 (ko) 2010-11-05 2014-02-17 제일모직주식회사 난연 내스크래치성 폴리카보네이트 수지 조성물
KR101453771B1 (ko) 2010-11-08 2014-10-23 제일모직 주식회사 컬러필터용 감광성 수지 조성물 및 이를 이용한 컬러필터
KR101486560B1 (ko) 2010-12-10 2015-01-27 제일모직 주식회사 감광성 수지 조성물 및 이를 이용한 차광층
KR101374360B1 (ko) 2010-12-14 2014-03-18 제일모직주식회사 난연 내스크래치성 폴리카보네이트 수지 조성물
EP2655371B1 (en) 2010-12-23 2015-02-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrazolopiperidine compounds as ccr1 receptor antagonists
KR101453769B1 (ko) 2010-12-24 2014-10-22 제일모직 주식회사 감광성 수지 조성물 및 이를 이용한 컬러 필터
KR20130002789A (ko) 2011-06-29 2013-01-08 제일모직주식회사 컬러필터용 감광성 수지 조성물 및 이를 이용한 컬러필터
KR101344786B1 (ko) 2011-12-02 2013-12-26 제일모직주식회사 컬러필터용 감광성 수지 조성물 및 이를 이용한　컬러필터
KR20130072954A (ko) 2011-12-22 2013-07-02 제일모직주식회사 컬러필터용 감광성 수지 조성물 및 이를 이용한 컬러필터
PT2800738T (pt) * 2012-01-06 2020-06-23 Novartis Ag Compostos heterocíclicos e métodos para a utilização dos mesmos
CA2861233C (en) 2012-01-25 2021-05-04 Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd Heterocyclic compounds and methods for their use
US10231932B2 (en) 2013-11-12 2019-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
GB201322273D0 (en) 2013-12-17 2014-01-29 Atopix Therapeutics Ltd Process
TWI667233B (zh) * 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
KR101656000B1 (ko) 2014-02-24 2016-09-08 제일모직 주식회사 감광성 수지 조성물, 이를 이용한 차광층 및 컬러필터
SG11201703963QA (en) 2014-11-18 2017-06-29 Vertex Pharma Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
PL3245198T3 (pl) * 2015-01-13 2020-10-05 Novartis Ag Pochodne pirolidyny jako antagonisty angiotensyny ii typu 2
JP2018052817A (ja) * 2015-01-21 2018-04-05 大日本住友製薬株式会社 新規ベンズイミダゾール誘導体およびその医薬用途
CN106397414A (zh) * 2015-08-14 2017-02-15 陈志龙 杂螺环酮吲哚衍生物的一种制备方法
KR101768771B1 (ko) 2015-09-07 2017-08-18 영남대학교 산학협력단 다이아조디카르보닐 화합물을 이용한 α,β- 또는 β,β-다이할로엔온 화합물의 제조방법
MX2019001225A (es) * 2016-07-29 2019-09-13 Shanghai Yingli Pharm Co Ltd Compuesto aromatico heterociclico nitrogenoso, metodo de preparacion del mismo, composicion farmaceutico del mismo y aplicacion del mismo.
CN115047092B (zh) * 2022-04-07 2023-10-20 济宁医学院 一种血管紧张素转移酶ii抑制剂的筛选方法
CN117720472A (zh) * 2022-09-09 2024-03-19 苏州沪云新药研发股份有限公司 一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE468470C (de) 1928-11-13 Alfred Uhlmann Antrieb fuer sich selbst einstellende, von einer gemeinsamen Welle gedrehte Spinnspindeln
CH528514A (de) * 1969-05-22 1972-09-30 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Acylimidazolen
GB1547564A (en) * 1975-06-05 1979-06-20 Lilly Industries Ltd Acylated amino-heteroaryl compounds
EP0003732B1 (en) * 1978-02-01 1983-10-19 The Wellcome Foundation Limited Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
JPS54148788A (en) * 1978-05-15 1979-11-21 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative and its preparation
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DK531479A (da) * 1979-01-19 1980-07-20 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
DE3106150A1 (de) * 1981-02-13 1982-09-16 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen "verfahren zur herstellung von imidazolessigsaeurederivaten"
JPS58157768A (ja) * 1982-03-16 1983-09-19 Takeda Chem Ind Ltd ４−クロロ−２−フエニルイミダゾ−ル−５−酢酸誘導体
FI833794A0 (fi) * 1983-10-18 1983-10-18 Farmos Oy Substituerade 2-merkapto-imidazoler
DK59888A (da) * 1987-03-20 1988-09-21 Hoffmann La Roche Imidazolderivater
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US4916129A (en) * 1989-01-19 1990-04-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5102880A (en) * 1989-05-30 1992-04-07 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
PT95899A (pt) * 1989-11-17 1991-09-13 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados indole
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
US5183810A (en) * 1990-02-13 1993-02-02 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5173494A (en) * 1990-03-20 1992-12-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Specific inhibition of angiotensin-II binding to angiotensin-II receptor subtype-2
US5102903A (en) * 1990-05-10 1992-04-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with pyrazole, pyrrole and triazole angiotensin-II receptor antagonists
US5053329A (en) * 1990-07-05 1991-10-01 Merck & Co., Inc. Process for preparation of novel angiotensin II antagonists
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
US5177074A (en) * 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
GB9107398D0 (en) * 1991-04-09 1991-05-22 British Bio Technology Compounds
US5175164A (en) * 1991-06-05 1992-12-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
US5210211A (en) * 1991-06-21 1993-05-11 Warner-Lambert Company 4-(1h-pyrrol-1-yl) imidazoles with angiotension ii antagonist activity
US5187159A (en) * 1991-10-07 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted 1,3-benzodioxole or 1,3-benzodithiole
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP0574174B1 (en) 2003-08-13
IL105878A0 (en) 1993-10-20
TW252109B (cs) 1995-07-21
NZ247770A (en) 1995-10-26
PT574174E (pt) 2003-12-31
CN1101908A (zh) 1995-04-26
FI932518A (fi) 1993-12-04
EP0574174A2 (en) 1993-12-15
US5569768A (en) 1996-10-29
HUT64330A (en) 1993-12-28
AU3998693A (en) 1993-12-09
JPH0680666A (ja) 1994-03-22
AU661396B2 (en) 1995-07-20
ATE247107T1 (de) 2003-08-15
US5693633A (en) 1997-12-02
US5612360A (en) 1997-03-18
NO932004D0 (no) 1993-06-02
PL299177A1 (en) 1994-02-07
MX9303263A (es) 1993-12-01
DE69333138T2 (de) 2004-06-09
EP0574174A3 (en) 1994-07-06
ES2204898T3 (es) 2004-05-01
DK0574174T3 (da) 2003-12-08
HU9301602D0 (en) 1993-09-28
DE69333138D1 (de) 2003-09-18
NO932004L (no) 1993-12-06
US5556981A (en) 1996-09-17
KR940005617A (ko) 1994-03-21
FI932518A0 (fi) 1993-06-02
CA2097460A1 (en) 1993-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ104593A3 (en) Imidazole and indole derivative, process for preparing thereof and pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised
US6107329A (en) Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
AU700887B2 (en) Substituted N-(indole-2-carbonyl)-beta-alanimamides and derivatives as antidiabetic agents
JP2004520292A (ja) グルタメート受容体アンタゴニストとしてのフェニルエテニルまたはフェニルエチニル誘導体
CZ89394A3 (en) Derivative of +h-indole-3-acetamide, process of its preparation, and pharmaceutical preparation in which it is comprised
PL173340B1 (pl) Nowe 4-arylopodstawione związki imidazolowe
IL150539A (en) Derivatives of 1,3 dihydro-2H-indole-2-one, a process for their production and the pharmaceutical compositions containing them
JPH05502222A (ja) Ｐｌａ↓２およびリポキシゲナーゼの阻害剤としての置換インドール―、インデン―、ピラノインドール―およびテトラヒドロカルバゾール―アルカン酸誘導体
JP2003500403A (ja) ｐ３８キナーゼのインヒビターとしてのインドール型誘導体
US6277877B1 (en) Substituted n-(indole-2-carbonyl)glycinamides and derivates as glycogen phosphorylase inhibitors
EP0544821A1 (en) INDOLE DERIVATIVES FOR USE AS ANTIALLERGIC AND ANTI-INFLAMMATORY AGENTS.
JPH0592969A (ja) インドール−およびベンズイミダゾール−置換イミダゾールおよびベンズイミダゾール誘導体
JP3439643B2 (ja) ベンゾイミダゾール化合物
KR20060036091A (ko) 신규 화합물
EP1134213B1 (en) Process for the preparation of substituted N-(indole-2-carbonyl)- glycinamides
US6846820B2 (en) Substituted N-(indole-2-carbonyl) -amides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors