PL173340B1 - Nowe 4-arylopodstawione związki imidazolowe - Google Patents

Nowe 4-arylopodstawione związki imidazolowe

Info

Publication number
PL173340B1
PL173340B1 PL93299176A PL29917693A PL173340B1 PL 173340 B1 PL173340 B1 PL 173340B1 PL 93299176 A PL93299176 A PL 93299176A PL 29917693 A PL29917693 A PL 29917693A PL 173340 B1 PL173340 B1 PL 173340B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
calculated
mmol
solution
Prior art date
Application number
PL93299176A
Other languages
English (en)
Other versions
PL299176A1 (en
Inventor
Donald B. Boyd
Sherryl L. Lifer
Winston S. Marshall
Alan D. Palkowitz
William Pfeifer
Jon K. Reel
Richard L. Simon
Mitchell I. Steinberg
Kenneth J. Thrasher
Celia A. Whitesitt
Kumiko Takeuchi
Kenneth L. Hauser
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL299176A1 publication Critical patent/PL299176A1/xx
Publication of PL173340B1 publication Critical patent/PL173340B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1 Nowe 4-arylopodstawione zwiazki imidazolowe o ogólnym wzorze 1, ^ w którym Rj oznacza CO2H, SO3H, PO3H2, CONHSO2R5 lub 5-tetrazolil, R2 oznacza H, -OH, -OCOCH3, atom chlorowca, C1-C4 alkil, grupe aminowa, grupe acetamidowa lub C1-C4 alkoksyl, X oznacza -(CH2 ) NHCO-, -(CH2)mCONH-, -O-, -NH-, -CH2-, -(CHm )CO- lub < C O C H 2 ) m , R3 oznacza prostolancuchowy C4-C9-alkil, prostolancuchowy C4-C9-trójfluoroalkil, pros- tolancuchowy C4-C9-alkeoyl lub prostolancuchowy C4-C9-trójfluoroalkenyl, R4 oznacza -(CH2)pR1, -CONH(C1-C4-alkil), -CONH(C1-C4-trójfluoroalkiI), -CONH(hydroksy-C1-C4-alkil), grupe o wzorze 2, 3, 4, 5, 6,7, 8,9 lub 10, R5 oznacza fenyl, fenyl podstawiony C1 -C 4 alkilem, C 1-C5-alkil lub C1-C5-trój- fluoroalkil, R6 oznacza (CH2)pR1 lub C1-C4-aUal, R7 oznacza H lub CH3, R8 oznacza H lub -{CH2)qR12, R9 oznacza O lub S, R10 oznacza H, -(CH2)pR1, C1-C7-alkil, C 1-C7-trójfluoroalkil, atom chlorowca, ewentualnie podstawio- ne fenyl, 3-pirydyl, 2-pirymidyl, furyl, oksazohi, izoksazolil, ewentualnie podstawiona skondensowana grupe dwupiersciemowa, ewentualme podsta- wiona skondensowana grupe trójpiersciemowa lub, gdy m oznacza O, grupe 4,4-etylenodiksylanowa, R 11 oznacza H, OH, C1-C4-alkoksyI, CO2H, SO3H, PO3H2 CONHSO2R5 lub tetrazolil, R12 oznacza OH, NH2 lub CO2H, Y oz- nacza ugrupowanie R naturalnego aminokwasu, X'oznacza -O-, -(CH2)p lub -S-, m oznacza niezaleznie 0 lub 1, p oznacza niezaleznie 0, 1,2,3 lub 4, a q oz- nacza 1, 2,3 lub 4, przy czym gdy R4 oznacza grupe o wzorze 8 lub 9 1 R 10 ma znaczenie inne niz H, to wówczas karboksyl w grupie o wzorze 9 lub tetrazolil w grupie o wzorze 8 znajduja sie w pozycji 2, a gdy R4 oznacza grupe o wzorze 8 lub 9 1 R 10 oznacza H, to wówczas karboksyl w grupie o wzorze 9 lub tetra- zohl w grupie o wzorze 8 znajduja sie w pozycji 2 lub 3, a takze farmaceutycz- nie dopuszczalne sole 1 solwaty tych zwiazków P L 17334 B 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki heterocykliczne.
Hormon angiotensyna II uważanyjest zajeden z najsilniejszych wazopresorów wywołujących nadciśnienie u ssaków. W wyniku działania enzymu reniny na angiotensynogen, białko w osoczu
173 340 krwi, powstaje nieaktywny dekapeptyd angiotensyna I, z której w wyniku działania nieselektywnego enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE) powstaje angiotensyna II, aktywny hormon. Patrz np. Regoli i inni, Pharm. Rev., 26, 69 (1974).
Angiotensyna II wywołuje zwężenie naczyń i stymuluje wydzielanie aldosteronu (z nadnercza), wskutek czego wzrasta zarówno objętość jak i ciśnienie krwi. Inhibitory angiotensyny II są więc użyteczne w leczeniu nadciśnienia, niewydolności nerek związanej z nefropatią cukrzycową lub nadciśnieniową i jaskry. Patrz Garrison i inni, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Wydanie 8, pod redakcją A. G. Gilmana, E. S. Goodmana, T. W. Ralla, A. S. Niesa i P. Taylora, Pergamon Press, New York, 1990, str. 761 - 762, i V. J. Dzau, The New Eng. J. Med., 324,1124- 1130 (1991).
Angiotensyna II może również działać na inne organy, takie jak mózg (Fitzsimmons, Rev. Physiol. Biochem, Pharmacol., 87, 117 (1980)). Antagoniści angiotensyny II są więc użyteczni do polepszania zdolności poznawczych pacjentów dotkniętych starczym upośledzeniem umysłowym lub chorobąAlzheimera i leczenia zaburzeń zdolności poznawczych, takich jak niepokój. Patrz Dennes i inni, Brit. J. Pharamcol., 105,88p (kwiecień 1992), i J. M. Bames i inni, FASEB J., 5, 678 (marzec 1991).
Ponadto angiotensyna II działa na różne tkanki gruczołów, w tym nerek, wątroby i jajników. Antagoniści angiotensyny II sąużyteczni w leczeniu stanów, zaburzeń lub chorób tych tkanek związanych z nadmierną lub nieuregulowaną aktywnością angiotensyny II. Antagoniści angiotensyny II są także użyteczni w leczeniu uszkodzeń nerek przez niesteroidowe środki przeciwzapalne.
Angiotensyna II odgrywa rolę w regulowaniu szybkości wzrostu komórek i ich różnicowaniu. Toteż inhibitory angiotensyny II są użyteczne w leczeniu zaburzeń charakteryzujących się nadmierną proliferacją komórek, takich jak restenoza. Patrz np. Naftilan i inni, J. Clin, Invest., 93,1419 (1989), Kauffman i inni, Life Science 49,223 - 228 (1991) i Jackson i inni, Nature, 335. 437 (1988).
Pewne środki hipetensyjne działająjako inhibitory ACE, blokując powstawanie angiotensyny II i związany z tym wzrost ciśnienia krwi. Ostatnio ujawniono zarówno peptydowych jak i niepeptydowych antagonistów receptorów angiotensyny II - patrz np. opublikowane europejskie zgłoszenie patentowe nr 253310 i podane w nim źródła literaturowe oraz Chiu i inni, J. Pharmacol, Exp. Ther., 250,867 (1989). Jakkolwiek antagoniści peptydowi mieli ważne znaczenie dla odkrywania fizjologicznej roli angiotensyny Π, ich przydatność terapeutyczna została ostatecznie ograniczona wskutek aktywności częściowo agonistycznej i/lub nietrwałości metabolicznej. Patrz R. W. Ashworth, Birkhauser Verlag, 26 (1982).
Niniejszy wynalazek zapewnia nowe, silne i skuteczne związki o działaniu antagonistycznym względem angiotensyny II w miejscach receptorowych w ciele. Są one zatem użyteczne w leczeniu stanów związanych z nadmierną lub nieuregulowaną aktywnością angiotensyny, takich jak nadciśnienie, niewydolność zastoinowa serca, zaburzenia zdolności poznawczych, niewydolność nerek związana z nefropatią cukrzycową lub nadciśnieniową, jaskry, uszkodzeń nerek przez niesteroidowe środki przeciwzapalne i restenozy.
Przedmiotem wynalazku są nowe związki heterocykliczne o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza CO2H, SO3H, PO3H2, CONHSO2R5 lub 5-tetrazolil, R2 oznacza H, -OH, -OCOCH3, atom chlorowca, Cj-C^alkil, grupę aminową, grupę acetamidowąlub CpCą-alkoksyl, X oznacza -(CH2)mNHCO-, -(CH2)mCONH-, -O-, -NH-, -CH2-, -(CHm)CO lub -CO(CH2)m-, R3 oznacza prostołańcuchowy Cą-C^alkil, prostołańcuchowy C4-C9-trójfluoroalkil, prostołańcuchowy C4-C9-alkenyl lub prostołańcuchowy C4-C9-trójfluoroalkenyl, R4 oznacza -(CH2)pRb -CONH(C1-C4-alkil), -CONH(C1-C4-trójfluoroalkil), -CONH(hydroksy-C1-C4-alkil), grupę o wzorze 2,3,4,5,6,7,8, 9 lub 10, R5 oznacza fenyl, fenyl podstawiony C1-C4-alkilem, CrCs-alkil lub C1-C5-trójfluoroalkil, Rg oznacza (CH2pR1 lub CrC4-alkil, R7 oznacza H lub CH3, R8 oznacza H lub -(CH2)qR12, Rg oznacza O lub S, R10 oznacza H, -(CH2LR1, C1-C7-alkil, C1-C7-trójfluoroalkil, atom chlorowca, ewentualnie podstawione fenyl, 3-piryayl, 2-pirymidyl, furyl, oksazolil, izoksazolil, ewentualnie podstawioną skondensowaną grupę dwupierścieniową, ewentualnie podstawioną skonden4
173 340 sowaną grupę trójpierścieniową lub, gdy m oznacza O, grupę 4,4-etylenodiksyłanową, Rn oznacza H, Oh, C,-C4-alkoksyl, CO2H, SO3H, PO3H2, CONHSO2R5 lub tetrazolil, R12 oznacza OH, NH2 lub CO2H, Y oznacza ugrupowanie R naturalnego aminokwasu, X' oznacza -O-, -(CH2p lub -S-, m oznacza niezależnie 0 lub 1, p oznacza niezależnie 0,1,2,3 lub 4, a q oznacza 1,2,3 lub 4, przy czym gdy R4 oznacza grupę o wzorze 8 lub 9 i R10 ma znaczenie irnne ni:ż H, to wówczas karboksyl w grupie o wzorze 9 lub tetrazolil w grupie o wzorze 8 znajdują się w pozycji 2, a gdy R4 oznacza grupę o wzorze 8 lub 9 i R10 oznacza H, to wówczas karboksyl w grupie o wzorze 9 lub tetrazolil w grupie o wzorże 8 znajdują się w pozycji 2 lub 3, a także farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty tych związków.
Związki o wzorze 1 znajdują zastosowanie w sporządzaniu środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz jeden lub większą liczbę farmakologicznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub zarobek, którego cechąjestto, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1.
Jakjuż wspomniano powyżej, związki o wzorze 1 działają antagonistycznie wobec angiotensyny II w miejscach receptorowych w ciele. Korzystnymi związkami wedlug niniejszego wynalazku są te związki o wzorze 1, w którym R4 oznacza grupę o wzorze 9.
Szczególnie korzystnymi związkami wedlug wynalazku są związki o wzorze la, w którym R3 oznacza prostolańcuchowy C4-C9-alkil, R10 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, ewentualnie podstawioną skondensowaną grupę dwupierścieniową lub ewentualnie podstawioną skondensowaną grupę trójpierścieniową, m oznacza 0 lub 1, X' oznacza -0-, -S- lub -CHr, a p oznacza 0, 12, 3 lub 4.
Najkorzystniejsze są te związki, w których X' oznacza -0-, a Rw oznacza podstawiony fenyl o wzorze 21, w którym Ru oznacza -(CHąlRj, -O(CH2ipRj, -SO2NR14R15, -(C^pCONR^R^, -(CIDpNR^SC^C-C^alkil lub C1-C4-trójfluoroalkil lub heteroaryl wybrany z sposród imidazolilu, triazolilu, tetrazolilu, tioazolilu, izoksazolilu lub oksazolilu, przy czym ten heteroaryl jest ewentualnie podstawiony grupą -(CH2)pRb RM i R15 niezależnie oznaczają, H, CrC4-alkil, -(CH2)pCO2H, względnie razem z atomem azotu, z którym sązwiązane tworząpierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pierścień pirolidynowy i piperydynowy, który to pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony grupa-COOH, a R16 oznacza H lub CrC4-alkil.
Przykładami szczególnie korzystnych związków są:
-(1 -keto-1 - {4-[(2-sulfobenzoilo)amino]-^-^dazo^o-1} oktylo)-4-cis(4-karboksyfenoksy)-L-prolina,
1-(1 -keto-2- {4- [(2-si^^obi^]n^i^^]^o):a:m^i^o]^ 1 H-imidazolilo-1} oktylo)-4-cis-(4-karboksymetylofenoksy)-L-prolina,
1-(1 -keto-2- {4- [(2-sulfobemoiio)ia:mno]-1 H-imidazolilo-1} oktylo)-4-cis-(4-butyloksyfenoksy)-L-prolina,
1-(1 -keto-2- {4-[(2-sulfobeinzoilo)amino]-1 H-imidazolilo-1} oktylo)-4-cis-(4-metylosulfonylofenoksy)-L-prolina,
-(1 -keto-2- {4-[(2-sulfobenzoilo)amino]- 1H-imidażolilo-1} oktylo)-4-cis-(5-benżofuryloksy)-L-prolina,
1-(1 -keto-2- {4-[(2-sulfobenzoilo)amino]-1 H-m^azoH^-1} oktylo)-4-cis-(2-naftoksy)-L-prolina,
-(1 -keto-2- {4-[(2-sulf obenzoHojamino]-1 H-imidazolilo-1} oktylo)-4-cis-(4-karboksymetoksyfenoksy)-L-prolina,
-(1 -keto-2- {4-[(2-sul fobenzoóio^mino] -1 H-imidazolilo-1} oktylo)-4-cis-(2-karboksybenzofuryl-5-oksy)-L-prolina i l-(l-keto-2-{4-[(2-sulfobenżoilo)amino]-1H-imidazolilo-l}oktylo)-4-cis-(4-metylenosulfonofenoksy)-L-prolina.
Określenia “CrC4-alkil”, “C1-C5-alkil”, “CpC^alkil” i “C1-C9-alkil” oznaczają cykliczne, prostolańcuchowe lub rozgałęzione grupy alkilowe zawierające od 1 do odpowiednio 4, 5,7 lub 9 atomów węgla, takie jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-bu173 340 tyl, pentył, izopentyl, 1-metylobutyl, 1-etyłopropyl, neopentyl, t-pentyl, cyklopentyl, n-heksyl, izoheksyl, cykloheksyl, cykloheksylometyl, 4-metyloheksyl, n-heptyl, t-heptyl, izoheptyl, itp.
Określenie “hydroksy-CpC^alkil” oznacza CrC4-alkil podstawiony hydroksylem. Hydroksy-Cj-C^alkil to korzystnie grupa o wzorze HOCCHj)-- w którym q oznacza 1-4.
Określenia “C-Cą-trójfluoroalkil”, “CrC5-trójfli^i^i^(^i^l]l^l” i “Cj^-trójfluoroalkil” oznaczająprostołańcuchowe lub rozgałęzione grupy alkilowe zawierające od 1 do odpowiednio 4, 5 lub 7 atomów węgla, w których pierwszorzędowy atom węglajest podstawiony atomami fluoru.
Określenie “prostołańcuchowy C^Cę-alkil” oznacza prostołańcuchową grupę alkilową o 4 - 9 atomach węgla. Przykładami takiej grupy sąn-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl i n-nonyl.
Określenie “prostołańcuchowy C^Cę-trójfluoroalkil” oznacza prostołańcuchową grupę C^Cę-alkilową, w której pierwszorzędowy atom węgla jest podstawiony atomami fluoru.
Określenia “Cj-C4-alkoksyl” i “Cj-t^-alkoksyl” oznaczają grupę C-(^-alkilową lub “C,-C7-alkilową” kowalencyjnie połączoną z resztą cząsteczki poprzez mostek -O-.
Określenia “Cj-C^-trójfluoroalkoksyl” i C4-C7-trójfluoroalkoksyl oznac:^iyjąprostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C,-C4-trójfluoroalkilowąlub CrC7-trójfluoroalkilową połączoną kowalencyjnie z resztą cząsteczki poprzez mostek -O-.
Określenia “Cj-C^trójfluoroalkoksyl” i “Cj^-trójfluoroalkoksyl” oznaczają prostołańcuchową lub rozgałęziona grupę C1-C4- lub CrC7-trójfluoroalkilową związaną kowalencyjnie z resztą cząsteczki poprzez mostek -O-.
Określenia “Cj-C4-trójfluoroalkoksyl” i “C-C^-trójfluoroalkoksyl” oznaczają prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę CrC'4- lub Cj-CR-trójfluoroalkilową związaną kowalencyjnie z resztą cząsteczki poprzez mostek -O-.
Określenie “prostołańcuchowy C4-C9-alkenyl” oznacza prostołańcuchową grupę alkilową o 4 - 9 atomach węgla i jednym wiązaniu podwójnym. Przykładami takiej grupy są n-butenyl, n-pentenyl, n-heksenyl, n-heptenyl, n-oktenyl i n-nonenyl.
Określenie “prostołańcuchowy C4-C9-trójfluoroalkenyl” oznacza prostołańcuchową grupę C4-C9-alkenylową, w której pierwszorzędowy atom węgla jest podstawiony atomami fluoru. Przykładami takiej grupy są 4-trójfluoro-n-2-butenyl, 5-trójfluoro-n-2-pentenyl, 6-trójfluoron-3-heksenyl, 7-trójfuoro-n-4-heptenyl, 8-trójfuoro-n-6-oktenyl i 9-trójfluoro-n-5-nonenyl.
Określenie “ugrupowanie R naturalnego aminokwasu” oznacza różne ugrupowania naturalnych aminokwasów i jest ono znane. Patrz np. A. L. Lehinger, Biochemistry, Wydanie 2, Worth Publishers, str. 73 - 75, 1975.
Określenie “-(CH2)pR1” oznacza prostołańcuchowy alkil, rozgałęziony alkil lub prostołańcuchowy alkenyl związany z Rj lub Rj gdy p oznacza O. Przykładami (C^jpRj sągrupy, w których prostołańcuchowy alkil, rozgałęziony alkil lub prostołańcuchowy alkenyl stanowią metylen, etylen, trójmetylen, czterometylen, metyloetylen, etyloetylen, 2-metylotrójmetylen, etenylen, propenylen i butenylen.
Określenie “atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Określenie “ewentualnie podstawiony fenyl” oznacza fenyl lub fenyl podstawionyjednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej -(CH2)pRb, -O(CH2)pRj -(CF^^H, Cj-C7-alkil, Cj-C7-trójfluoroalkil, atom chlorowca, -(C^jpOH, grupę cyjanową, fenylosulfonyl, fenyl, tiofenyl, tiokarboksyl, Cj-C^-trójfluoroalkoksyl, C-^-alkoksyl, -S(C--C4-alkil), -SOCCj-Cp-alkil), ^(Cj^-alkil), -StRNR^łR,, -(ClRRCONR^Rj, -(CH2)pNR-6SO2(C--C4-alkil lub Cj-C4-trójfluoroalkil) lub heteroaryl wybrany z grupy obejmującej imidazolil, triazolil, tetrazolil, tioazolil, izoksazolil i oksazolil, przy czym heteroaryl jest ewentualnie podstawiony grupą -(CH^Rj, RM i R^ niezależnie oznaczają H, Cj-C4-alkil, -(CH2)pCO2H, względnie razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pierścień pirolidynowy i piperydynowy, który to pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony grupą -COOH, a R16 oznacza H lub Cj-C4-alkil. Korzystnie ewentualnie podstawiony fenyl jest to fenyl podstawiony jednym podstawnikiem, korzystnie -(C^RIR.
173 340
Określenie “skondensowana grupa dwupierścieniowa” oznacza stabilny skondensowany układ dwupierścieniowy o wzorze 22, w którym Z oznacza podstawiony lub niepodstawiony, nasycony lub nienasycony pierścień 5- lub 6-członowy zawierający 0 - 3 jednakowych lub różnych heteroatomów z grupy obejmującej atomy siarki, tlenu i azotu, przy czym gdy Z zawiera dwa sąsiadujące z sobą atomy węgla, to mogą one wchodzić w skład grupy o wzorze -CH=CH-CH=CH-, z tym że (1) gdy pierścień heterocyklicznyjest 5-członowy, to zawiera on nie więcej niż jeden atom siarki lub dwa atomy tlenu lecz nie atomy siarki i tlenu, (2) gdy pierścień heterocykliczny jest 6-członowy, to nie zawiera on atomów siarki i tlenu i (3) gdy pierścień heterocykliczny zawiera atom siarki lub tlenu, to pierścień benzenowy łączy się z atomem węgla sąsiadującym z atomem siarki lub tlenu. Skondensowana grupa dwupierścieniowa może być przyłączona dowolnym atomem przy zachowaniu stabilnej struktury. Skondensowana grupa dwupierścieniowa może być podstawiona 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej -(CH2)pRb -O(CH2)plR-, (-CF2)2cO2H, CpOj-alkil, C,-C7-trójfluoroalkil, atom chlorowca, -(CIL^OH, grupę cyjanową, fenylosulfenyl, fenyl, tiofenyl, tiokarboksyl, Cj^-trójfluoroalkoksyl, C,-C7-alkoksyl, -S(CrC4-alkil), -SO2(CrC9-alkil), -SO2NRi4R15, -(C^jpCONR-R— -(CH2)pNRi6SO2(C1-C4-alkil lub trój fluoroalkil) i heteroaryl wybrany z grupy obejmującej imidazolil, triazolil, tetrazolil, tioazolil, izoksazolil i oksazolil, przy czym heteroaryl jest ewentualnie podstawiony grupą -(CHh2)pR-, R-4 i R-5 niezależnie oznaczają H, C--C4-alkil, -(CH2)pCO2H, względnie razem z atomem azotu, z którym są związane tworząpierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pierścień pirolidynowy i piperydynowy', który to pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony grupą-COOH, a R-6 oznacza H lub CrC4-alkil.
Określenie “skondensowana grupa trójpierścieniowa” oznacza stabilny skondensowany układ trójpierścieniowy o wzorze 23, w którym Z' oznacza nasycony lub nienasycony pierścień
5-członowy ewentualnie zawierający jeden heteroatom wybrany z grupy obejmującej atomy siarki, tlenu i azotu, W oznacza podstawiony lub niepodstawiony, nasycony lub nienasycony pierścień 6-członowy zawierający 0-3 atomów azotu. Skondensowana grupa trójpierścieniowa może być przyłączona dowolnym atomem węgla przy zachowaniu stabilnej struktury. Skondensowana grupa trójpierścieniowa może być podstawiona 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej -(CH2)pR- -O(CH2)pR,, (-CF2)2CO2H, C-Cj-alkil, CiCj-trójfluoroalkil, atom chlorowca, -(C^pOH, grupę cyjanową, fenylosulfenyl, fenyl, tiofenyl, tiokarboksyl, Ci-Cj-trójfluoroalkoksyl, C-Cj-alkoksyl, -S(C--C4-alkiI). -SO(C--C9-alkil), -SO^C-C^-alkil), -SO2NR-4R1;, -(CH2)pCOnR-4R-5, -(cH2)pNR-gSO2(C--C4-aikil lub trójfluoroalkil) i heteroaryl wybrany z grupy obejmującej imidazolil, triazolil, tetrazolil, tioazolil, izoksazolil i oksazolil, przy czym heteraryl jest ewentualnie podstawiony grupą -(C^pR- R-4 i R-5 niezależnie oznaczają H, C-C^-alkil, -(CH2)pCO2H, względnie razem z atomem azotu z którym sązwiązane tworząpierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pierścień pirolidynowy i piperydynowy, który to pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony grupą -COOH, a R-6 oznacza H lub CrC4-alkil.
Określenie “fenyl podstawiony C--C4-alkilem” oznacza fenyl podstawiony w dowolnej pozycji C^-alkilem zdefiniowanym powyżej.
Określenie “ugrupowanie estru” jest znane. Korzystnie jest to grupa CpC^alkilowa, a zwłaszcza metyl lub etyl.
Określenie “grupa zabezpieczająca grupę karboksylową” stosowane w niniejszym opisie dotyczyjednej z grup tworzących pochodną estrowąkwasu karboksylowego powszechnie stosowanych do blokowania czyli zabezpieczania grupy karboksylowej gdy prowadzi się reakcję z udziałem innych grup funkcyjnych w danym związku. Rodzaj stosowanej grupy zabezpieczającej grupę karboksylową nie jest istotny, o ile powstała pochodna kwasu karboksylowego jest trwała w warunkach następnej(nych) reakcji, a grupę zabezpieczaaącąmożna usunąć w odpowiednim momencie bez rozerwania reszty cząsteczki. Patrz E. Halsam, Protective Groups in Organie Chemistry, pod redakcjąJ. G. W. Mc Omie, Plenum Press, New York, N. Y., 1973, Rozdział 5 i T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, N. Y.,
173 340
1981, Rodział 5. Pokrewnym określeniem jest “zabezpieczony karboksyl”, co oznacza grupę karboksylową zabezpieczoną z użyciem powyższych grup.
Określenie “grupa zabezpieczająca grupę aminową” stosowane w niniejszym opisie dotyczy podstawników grupy aminowej zwykle stosowanych do blokowania czyli zabezpieczania funkcyjnej grupy aminowej gdy prowadzi się reakcję z udziałem innych grup funkcyjnych w danym związku. Rodzaj grupy zabezpieczającej grupę karboksylową nie jest istotny, o ile powstała pochodna amino-związku jest trwała w warunkach następnej(nych) reakcji, a grupę zabezpieczającą można usunąć w odpowiednim momencie bez rozerwania reszty cząsteczki. Korzystnymi zabezpieczającymi grupę aminową są t-butoksykarbonyl i benzyloksykarbonyl. Patrz J. W. Barton, Protective Groups in Organie Chemistry, pod redakcją J. G. W. Mc Omie, Plenum Press, New York, N. Y., 1973, Rozdział 2 i T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1981, Rodział 7. Pokrewne określenie “zabezpieczona grupa aminowa” oznacza grupę aminową podstawioną grupą zabezpieczającą grupę aminową opisaną powyżej.
Ze względu na obecność ugrupowań kwasowych, do związków o wzorze 1 należą ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z zasadami. Sąto sole z zasadami nieorganicznymi, takimi jak wodorotlenki, węglany, wodorowęglany amonowe i metali alkalicznych i ziem alkalicznych itp. oraz sole z zasadowymi aminami organicznymi, takimi jak aminy alifatyczne i aromatyczne, dwuaminy alifatyczne, hydroksyalkiloaminy itp. Takie zasady sąprzydatne do wytwarzania soli według wynalazku i należą do nich wodorotlenek amonowy, węglan potasowy, wodorowęglan sodowy, wodorotlenek wapniowy, metyloamina, dwuetyloamina, etylenodwuamina, cykloheksyloamina, etanoloamina itp. Szczególnie korzystne sąsole sodowe i potasowe.
Wskutek obecności grupy heterocyklicznej, związki o wzorze 1 mogą również istnieć w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Kwasami zwykle stosowanymi do wytwarzania takich soli sąkwasy nieorganiczne, takiejak kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy i fosforowy oraz kwasy organiczne, takie jak kwas p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, szczawiowy, p-bromofenylosulfonowy, węglowy, bursztynowy, cytrynowy, benzoesowy i octowy, a także pokrewne kwasy nieorganiczne i organiczne. Tak więc do takich farmakologicznie dopuszczalnych soli należą siarczany, pirosiarczany, wodorosiarczany, siarczyny, wodorosiarczyny, fosforany, jednowodorofosforany, dwuwodorofosforany, metafosforany, pirofosforany, chlorki, bromki, jodki, octany, propioniany, kapryniany, kaprylany, akrylany, mrówczany, izomaślany, kaproniany, enantany, propiolany, szczawiany, maloniany, bursztyniany, suberyniany, sebacyniany, fumarany, meleiniany, etynodwukarboksylany-1,2, butyno-2-karboksylany-1,4, benzoesany, chlorobenzoesany, hydroksybenzoesany, metoksybenzoesany, ftalany, ksylenosulfoniany, fenylooctany, fenylopropioniany, fenylomaślany, cytryniany, mleczany, hipurany, β-hydroksymaślany, glikolany, maleiniany, winiany, metanosulfoniany, propanosulfoniany, naftalenosulfoniany-1, naftalenosulfoniany-2, migdalany itp.
Farmakologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1 mogą także istnieć w postaci różnych solwatów, takich jak solwaty z wodą, metanolem, etanolem, dwumetyloformamidem, octanem etylu itp. Można też wytworzyć mieszaniny takich solwatów. Solwaty powstają z udziałem rozpuszczalnika użytego do krystalizacji, rozpuszczalnika stosowanego do wytwarzania lub krystalizacji lub rozpuszczalnika z zewnątrz.
Należy rozumieć, że istnieją różne postacie stereizomerycznych związków o wzorze 1, np. wskutek obecności chiralnego atomu węgla związanego z pierścieniem imidazolowym, R4 i R5. Niniejszy wynalazek nie jest ograniczony do szczególnego stereoizomeru, lecz obejmuje wszystkie możliwe poszczególne izomery i ich mieszaniny.
Syntezę i zastosowanie 1,3-imidazoli jako antagonistów angiotensyny II opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5073566, który przetacza się tujako źródło literaturowe.
Grupę tetrazolilową R1 w związku o wzorze 1 (korzystnie grupa R, jest zabezpieczona w postaci nitrylu podczas reakcji sprzęgania) można utworzyć działając na cyjano-związekpośredni azydkiem metalu alkalicznego, takim jak azydek sodowy, chlorkiem amonowym lub chloro8
173 340 wodorkiem trój etyloaminy i (ewentualnie) chlorkiem litowym w niereaktywnym wysokowrzącym rozpuszczalniku, takimjak N,N-dwumetyloformamid (DMF), korzystnie w temperaturze około 60 - 125°C. Korzystnie azydek trój(n-butylo)cyny lub azydek czterometyloguanidyniowy, czysty lub w takim rozpuszczalniku jak tetrahydrofuran, dwumetoksyetan, dwuetoksyetan itp., można stosować zamiast azydku metalu alkalicznego, chlorku amonowego, chlorku litowego i DMF.
Kwasy karboksylowe o wzorze 1 można wytworzyć przez hydrolizę cyjano-związku pośredniego (Rj jest zabezpieczony w postaci nitrylu podczas sprzęgania). Hydrolizę prowadzi się ogrzewając cyjano-pochodną w wodnym roztworze alkoholu w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek sodowy lub potasowy. Sole kwasu karboksylowego i tetrazolu będących produktami końcowymi wytwarza się poddając wolny kwas lub tetrazol reakcji z odpowiednią zasadą, zgodnie ze znanymi sposobami.
Związki o wzorze 1 zawierające grupę sulfonamidową Rj można wytworzyć przeprowadzając grupę karboksylową Rj w grupę chlorku kwasowego i następnie prowadząc reakcję chlorku kwasowego z alkilosulfonamidem znanymi sposobami.
Związki o wzorze 1 zawierające grupę alkoksylową (R2 oznacza alkoksyl) można łatwo przeprowadzić w hydroksy-związki o wzorze 1 znanymi sposobami. Przykładowo, alkoksyl można rozszczepić za pomocą trójbromku boru z utworzeniem grupy hydroksylowej.
Żądane produkty otrzymane w powyższych reakcjach można wyodrębnić znanymi sposobami, korzystnie drogą chromatografii, a zwłaszcza chromatografii kolumnowej. Produkty końcowe naj skutecznej oczyszcza się drogą wysokosprawnej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i wysokosprawnej chromatografii z odwróconymi fazami. Alternatywnie, można przeprowadzić krystalizację kwasu, tetrazolu lub soli w celu oczyszczenia żądanych produktów końcowych.
Jeden ze sposobów wytwarzania związków o wzorze l polega na alkilowaniu imidazolu o wzorze 24 przy użyciu reagenta alkilującego o wzorze 25, zgodnie ze schematem 1, na którym R ma wyżej podane znaczenie, a Rn oznacza zabezpieczony karboksyl, np. w postaci estru, albo gdy R4 oznacza grupę o wzorze 2, to wówczas Rn oznacza zabezpieczony imidazolil. Patrz T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981. Gdy wytwarza się amidy o wzorze 1, to wówczas Rn oznacza zabezpieczony karboksyl.
L oznacza grupę łatwo odszczepiającąsię, takąjak atom chloru, bromu lub jodu, mezyl, tosyl itp. L może również oznaczać hydroksyl lub inny prekursor, który może łatwo przeprowadzić w grupę odszczepiającą się znanymi sposobami.
Tę reakcję zwykle prowadzi się stosując około równomolowe ilości dwóch reagentów, jakkolwiek reagenty można stosować w innych stosunkach, a zwłaszcza stosować nadmiar reagenta alkilującego. Reakcję najlepiej prowadzi się w polarnym aprotonowym rozpuszczalniku, stosując sól metalu alkalicznego lub inne warunki reakcji alkilowania, które są znane. Gdy grupąodszczepiającą się jest atom bromu lub chloru, można dodać katalityczną ilość jodku, takiego jak jodek potasowy, dla przyspieszenia reakcji. Dla stworzenia korzystnych warunków reakcji stosuje się: bromek litowy i dwumetyloformamid, fluorek potasowy na tlenku glinowym w THF, wodorowęglan sodowy w dwumetyloformamidzie, wodorek sodowy w dwumetyloformamidzie, węglan potasowy, jodek potasowy i albo keton metylowo-etylowy albo aceton. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od około pokojowej do około temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin. Gdy reakcję prowadzi się w podwyższonej temperaturze, to zazwyczaj przebiega ona do końca w ciągu 1-4 godzin.
Gdy wytwarza się amidy o wzorze 1, związek z zabezpieczoną grupą karboksylową można łatwo przeprowadzić w kwas karboksylowy i następnie w chlorek kwasowy, zgodnie ze znanymi sposobami. Patrz T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, str, 152. Kwas można przeprowadzić w odpowiedni chlorek kwasowy, np. działając takim reagentemjak chlorek tionylu lub chlorek oksalilu ewentualnie w obecności aprotonowego niereaktywnego rozpuszczalnika. Korzystnie działa się chlorkiem tionylu i następnie prowadzi się reakcję z aminą w obecności
173 340 węglanu potasowego w tetrahydrofuranie albo reakcję chlorku oksalilu z kwasem karboksylowym.
Chlorek kwasowy o wzorze 26 można następnie poddać reakcji z żądaną aminą z wytworzeniem amidów (R4 oznacza grupę amidową) według wynalazku. Reakcję tę przedstawia schemat 2, na którym R3 ma wyżej podane znaczenie. Gdy amina (związek o wzorze 27) zawiera grupę karbonylową, to korzystnie grupa ta jest zabezpieczona podczas reakcji.
Rodzaj stosowanej aminy zależy od żądanego amidu o wzorze 1. Przykładowo, aby wytworzyć pochodną podstawionej proliny, związek o wzorze 26 w postaci chlorku kwasowego można poddać reakcji z estrem metylowym podstawionej proliny o wzorze 27. Podobnie, w celu wytworzenia trójfluoropropylo-amidu, halogenek kwasowy poddaje się reakcji z trójfluoropropyloaminą.
Reakcję sprzęgania związku o wzorze 26, w postaci halogenku kwasowego z aminąmożna przeprowadzić dowolnym z wielu znanych sposobów. W przypadku reakcji przedstawionej na schemacie 2 korzystnie jest poddać reakcji halogenek kwasowy, korzystnie chlorek kwasowy, z aminą bezpośrednio w THF lub chlorku metylenu w obecności trój etyloaminy.
Powstały amid można przeprowadzić w związki o wzorze 1 znanymi sposobami. Patrz Duncia i inni, J. Org. Chem., 56, 2395 - 2400 (1991).
Alternatywnie, związek o wzorze 25 można przeprowadzić w chlorek kwasowy i poddać go reakcj i zgodnie ze schematem 2 z wytworzeniem amidu. Ten związek pośredni można następnie alkilować zgodnie ze sposobem zilustrowanym schematem 1 z wytworzeniem nitroimidazolu.
Związki według wynalazku zawierające mostek typu karbonamidu można wytworzyć zgodnie ze schematem 3, na którym Rj, R2, R3, R4 i m mają wyżej podane znaczenie.
Przemianę przedstawioną na schemacie 3 można zrealizować dowolnym z wielu znanych sposobów sprzęgania kwasów karboksylowych z aminami.
Przykładowo, kwas karboksylowy o wzorze 29 lub 33 można przekształcić w halogenek, a zwłaszcza chlorek kwasowy i następnie poddać go reakcji z aminą z wytworzeniem amidu o wzorze 31 lub 34, tak jak to opisano powyżej.
Alternatywnie można także stosować inne reagenty do wytwarzania amidów drogą kondensacji, takie jak 1,1-karbonylodwuimidazol lub 1,3-dwucykloheksylokarbodwuimid. Reagenty te zwykle stosuje się w niereaktywnym wysokowrzącym rozpuszczalniku, takimjak dwumetyloformamid i ewentualnie w obecności takiego reagenta jak dwuizopropyloetyloamina, hydroksybenzotriazol itp. w celu ułatwienia reakcji.
Gdy R4 zawiera grupę karboksylową, to reakcję najlepiej prowadzi się gdy grupa ta jest zabezpieczona w postaci estru. Po zakończeniu reakcji sprzęgania ester można łatwo przeprowadzić w kwas znanymi sposobami. Przykładowo, ester można poddać hydrolizie przy użyciu wodnego roztworu zasady, np. 2n NaOH w metanolu. Wartość pH obniża się do 3,0 za pomocą 5n HC1. Produkt będący kwasem można następnie wyekstrahować znanymi sposobami.
Związki o wzorze 1 zawierające grupę ketonową można wytworzyć w reakcji bezwodnika (związek o wzorze 35) lub związku o wzorze 29 w postaci chlorku kwasowego ze związkiem o wzorze 36 i otrzymać odpowiednie ketony o wzorze 37 lub 38, zgodnie ze schematem 4, na którym R2, R3, R4 i m mają wyżej podane znaczenie, R18 oznacza SO2 lub CO, a R, oznacza S03H lub CO2H.
Reakcje przedstawione na schemacie 4 są ogólnie znane jako reakcje Friedela-Craftsa. Reakcje te prowadzi się stosując około równomolowe ilości związku o wzorze 29 w postaci chlorku kwasowego lub bezwodnika o wzorze 35 z reagentem o wzorze 36 w obecności kwasu Lewisa, takiego jak chlorek glinowy, w niereaktywnym polarnym rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid lub chlorek metylenu.
W podobny sposób jak przedstawiony na schemacie 4 można wytworzyć związki o wzorze 1 zawierające grupę ketonową(X oznacza -CO(CH2)m), przeprowadzając karbonyloimidazol w chlorek kwasowy i poddając ten chlorek reakcji z podstawionym związkiem aromatycznym.
Korzystne związki o wzorze 1 zawierające grupę amidową można wytworzyć zgodnie ze schematem 5. Aminę poddaje się reakcji z odpowiednim bezwodnikiem o wzorze 35 mieszając
173 340 oba reagenty w jednym lub większej liczbie niereaktywnych rozpuszczalników, takich jak dwumetyloformamid. W tej reakcji otrzymuje się produkty podobne do produktów reakcji przedstawionych na schemacie 3, które częściowo sąkorzystnymi związkami o wzorze , Alternatywnie bezwodnik o wzorze 35 można poddać reakcji z jednym równoważnikiem alkoholu i otrzymać jednokwas-jednoester o wzorze 29, który można poddać reakcji zgodnie ze schematem 3.
Związki według wynalazku, zawierające mostek aminowy (X oznacza -NH-) można wytworzyć znanymi sposobami. Przykładowo, można przeprowadzić reakcję Ullmana z użyciem związku o wzorze 40, w którym RN oznacza grupę zabezpieczającą imidazol, taką jak benzyl. Reakcję prowadzi się w obecności brązu miedziowego lub chlorku miedziowego w pirydynie lub dwumetyloformamidzie. Powstały produkt można odbezpieczyć i poddać alkilowaniu w podobny sposób jak przedstawiony na schemacie ,
Związki według wynalazku, zawierające mostek eterowy (X oznacza -O-) można również wytworzyć w reakcji Ullmana. Reakcja ta jest analogiczna do reakcji tworzenia mostka aminowego, z tym że stosuje się hydroksy-analog związku o wzorze 32.
Pochodne podstawionej fenoksyproliny można łatwo wytworzyć zgodnie ze schematem 6, na którym R2, oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, korzystnie karbobenzyloksyl, R20 oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, korzystnie Cj-C4-alkil, tworzącą ester. Fenol, związek o wzorze 42, poddaje się reakcji przedstawionej na schemacie z wytworzeniem związków o wzorze ,, w którym Rj 0 oznacza podstawiony fenyl, j ak to opisano powyżej.
Reakcja tajest znanajako reakcja Mitsunobu. Patrz O. Mitsunobu, Synthesis, ,(, 98,. Korzystnie reakcję prowadzi się w obecności trój fenylofosfiny i azodwukarboksylanu dwuetylu w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF. Po zakończeniu reakcji przedstawionej na schemacie związek o wzorze 43 można odbezpieczyć i powstałą, aminę poddać następnie reakcji zgodnie ze schematem 2.
Jak już wspomniano powyżej, związki według niniejszego wynalazku zawierają co najmniej jedno centrum chiralności, którym jest atom węgla związany z pierścieniem imidazolowym i podstawnikami R3 i R4. Jakkolwiek wszystkie powyżej opisane schematy dotyczą reakcji z udziałem racemicznych reagentów prowadzących do racemicznych produktów, to każdą z tych reakcji można przeprowadzić stosując chiralny związek wyjściowy i wytworzyć określony enancjomer będący przedmiotem zainteresowania. Alternatywnie, określone izomery można wyodrębnić z racematu przez jego rozdział znanymi sposobami, takimi jak krystalizacja frakcjonowana, wysokosprawna chromatografia cieczowa, chromatografia z odwróconymi fazami itp. Rozdzielać można albo produkt końcowy o wzorze , albo związek wyjściowy, w dowolnym etapie procesu syntezy, względnie pochodne końcowego produktu i związku wyjściowego. Korzystnie związek o wzorze 26 rozdziela się na enancjomery przed reakcją sprzęgania przedstawioną na schemacie 2. Związek o wzorze 26 rozdziela się na enancjomery przy użyciu (-)cynchonidyny jako środka rozdzielającego.
Oczywiście sprzęganie podstawionego kwasu benzoesowego lub podstawionego bezwodnika z imidazolem (schemat 3 lub 4) można przeprowadzić w dowolnym etapie syntezy. Korzystnie sprzęganie według schematu 2 prowadzi się przed reakcjami według schematu 3 lub 4. Jednak fachowcowi wiadomo, że kolejność reakcji nie jest istotna, o ile stosuje się odpowiednie grupy zabezpieczające grupę aminową i grupę karboksylową.
Wszystkie reakcje przedstawione na wyżej opisanych schematach korzystnie prowadzi się gdy wszystkie grupy Rj są zabezpieczone podczas reakcji sprzęgania, po czym się je uwalniajak opisano powyżej. Przykładowo, gdy Rj oznacza tetrazolil, to reakcję najlepiej prowadzi się z użyciem cyjano-związku pośredniego. Jednak fachowcowi wiadomo, że wiele tych reakcji można przeprowadzić z użyciem wolnego kwasu lub tetrazolu, gdy stosuje się odpowiednie warunki, reagenty blokujące lub tym podobne. Ponieważ grupy Rj znacznie różnią się pod względem wrażliwości na hydrolizę, kolejność reakcji przekształcania związków wyjściowych o wzorze 24 w końcowe produkty zawierające zarówno grupę kwasowąjak i tetrazolową nie jest istotna.
Związki o wzorze 24,25,27,29,30,32,33,35,36,4,42 oraz inne reagenty potrzebne do ich transformacji sądostępne w handlu, sąznane albo możnaje wytworzyć znanymi sposobami.
173 340
Określenie “ilość farmakologicznie skuteczna” stosowane w niniejszym opisie oznacza ilość związku według wynalazku, która może blokować receptory angiotensyny II u ssaków. Konkretna dawka podawanego związku według wynalazku będzie oczywiście zależeć od szczególnych czynników w danym przypadku, a mianowicie od podawanego związku, drogi podawania, danego stanu podlegającego leczeniu i tym podobnych. Związki można podawać różnymi drogami, w tym drogą doustną, doodbytniczą, poprzezskómą, podskórną, dożylną, śródoczną, domięśniową lub donosową. Typowa dawka dzienna aktywnego związku według wynalazku będzie wynosić około 0,01 - 20 mg/kg. Korzystna dawka będzie wynosić około 0,05 -10 mg/kg, a najlepiej około 0,1-5 mg/kg.
Określenie “leczenie” stosowane w niniejszym opisie oznacza zajmowanie się i opiekowanie się pacjentom w celu zwalczenia choroby, stanu lub zaburzenia. Określenie to obejmuje podawanie związku według wynalazku dla zapobieżenia powstawaniu objawów, złagodzenia objawów lub wyeliminowania choroby, stanu lub zaburzenia.
Określenie “zwiększenie zdolności poznawczych” stosowane w niniejszym opisie oznacza ułatwianie zapamiętywania i uczenia się w przypadku pacjentów potrzebujących takiego leczenia. Przykładowo są to pacjenci cierpiący na upośledzenie zdolności poznawczych, takie jak starcze upośledzenie umysłowe lub choroba Alzheimera.
Związkom o wzorze 1 korzystnie nadaje się postać użytkowąprzed ich podaniem. Tak więc innąpostacią wynalazku jest środek farmaceutyczny zawierający związek o wzorze 1 oraz jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub zarobek.
Środki farmaceutyczne wytwarza się znanymi sposobami z użyciem łatwo dostępnych składników. Środki według wynalazku wytwarza się zazwyczaj przez zmieszanie substancji czynnej z nośnikiem, rozcieńczenie nośnikiem lub zamknięcie w nośniku, który może mieć postać kapsułki, saszetki, papierowego lub innego pojemnika. Gdy nośnik służy jako rozcieńczalnik, to może być nim substancja stała, półstała lub ciekła stanowiąca podłoże, zaróbkę lub ośrodek rozpraszający dla substancji czynnej. Tak więc środki farmaceutyczne mogąmieć postać tabletki, pigułek, proszków, pastylek do ssania, saszetek, opłatków, eliksirów, zawiesin, emulsji, roztworów, syropów, aerozoli (substancja stała albo w ośrodku ciekłym), maści zawierających np. do 10% wagowych aktywnego związku, miękkich i twardych kapsułek żelatynowych, czopków, jałowych roztworów do iniekcji i jałowych opakowanych proszków.
Przykładami odpowiednich nośników, zarobek i rozcieńczalników są laktoza, dekstroza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobie, guma arabska, fosforan wapniowy, alginiany, tragakant, żelatyna, krzemian wapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, poliwinylopirolidon, celuloza, woda, syrop, metyloceluloza, metylo- i propylobenozesan, talk, stearynian magnezowy i olej mineralny. Preparaty mogą dodatkowo zawierać środki poślizgowe, zwilżające, emulgujące i suspendujące, konserwujące, słodzące lub smakowe. Środki farmaceutyczne można sporządzać tak by umożliwić szybkie, spowolnione lub opóźnione uwalnianie substancji czynnej po podaniu pacjentowi, stosując znane procedury'.
Środki te korzystnie wytwarza się w postaci jednostek dawkowanych, przy czym każda jednostka dawkowana zawiera około 5 - 500 mg, zazwyczaj około 25 - 300 mg substancji czynnej. Określenie “postać jednostek dawkowanych” dotyczy odrębnych jednostek odpowiednich jako dawki jednostkowe dla ludzi lub innych ssaków poddawanych leczeniu, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość substancji czynnej, przewidzianą dla wywołania żądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z odpowiednim nośnikiem farmaceutycznym.
Jak już wspomniano powyżej, związki o wzorze 1 są silnymi antagonistami angiotensyny II. Zdolność reprezentatywnych związków o wzorze 1 do blokowania receptorów wiążących aniogtensynę II określono w próbie z użyciem preparatu kłębuszków nadnerczowych. Zdolność przeciwdziałania zwężeń naczyń oceniono w próbie z użyciem preparatu aorty szczura.
A. Próba z użyciem preparatu kłębuszków nadnerczowych.
Wiązanie I^-angiotensyny II z błonami nadnercza przeprowadzono rutynowo w płytkach do filtracji z 96 wgłębieniami. Błony nadnercza wypreparowano z torebkowej części (z przyczepioną warstwą kłębuszkową) nadnercza szczura przez wirowanie różnicowe. Kapsułki zho12
173 340 mogenizowano w roztworze zawierającym sacharozę (250 mM), MgC^ (1 mM) i tris (5 mM) przy pH 7,5 w 4°C przy użyciu urządzenia Polytron nastawionego w pozycji 5 do 20 sekund. Homogenat łagodnie mieszano przez 15 minut w 4°C i następnie wirowano przez 10 minut przy 1000 x g w 4°C i uzyskanąpastylkę ponownie zdyspergowano w 50 mM tris. Preparaty błon przechowywano jako próbki podwielokrotne w -70°C do momentu użycia. Wiązanie I125 angiotensyny II z błonami nadnercza prowadzono w temperaturze pokojowej, przez 90 minut w płytkach z 96 wgłębieniami, zawierającymi membranę z hydrofilowego fluorku poliwinylidenu (0,45 pm, sito wielostopniowe Milipore-GV). Każda 250 pi próbka po inkubowaniu zawierała: tris (50 mM), NaCl (120 mM), MgC^ (5 mM), dwutiotreitol (1 mM), albuminę surowicy bydlęcej (0,05%), I125-angiotensynę II (0,1 nM) i białko błony nadnercza (8-15 fg), przy czym w nawiasach podano stężenie końcowe. Antagonistów dodano w stężeniu 10 -100 |pM. Wiązanie niespecyficzne mierzono w obecności 0,1 pM Saiy, Ile8 angiotensyny H Wiązanie zakończono przez filtrację próżniową. Kompleks receptor-ligand zatrzymany na filtrach przemyto trzykrotnie 300 pi lodowatego roztworu do przemywania zawierającego tris (50 mM), NaCl (120 mM), MgC^ (5 mM) i dwutreitol (1 mM). Krążki filtracyjne wysuszono, wybito i poddano zliczaniu w liczniku gamma o sprawności 52%. Wiązanie specyficzne stanowiło 96% wiązania ogółem (około 150 fmoli angiotensyny Ii/mg białka). Stężenie molowe (IC50) inhibitora, przy którym następuje 50% zahamowanie wiązania I^-angiotensyny II obliczono dla każdego związku stosując model logistyczny 4 parametrów (NonLin, SAS Institute). Dane wyrażono jako wartości Kj (jm) obliczone z równania Chenga-Prusoffa. Patrz Cheng i inni, Biochem. Pharamcol., 22,3099 (1973).
B. Próba z użyciem preparatu aorty szczura.
Białe króliki nowozelandzkie (Hazelton, 2-3 kg) uśmiercono przez dyslokację kręgu szyjnego. Aortę piersiową usunięto i oczyszczono z nadmiaru tłuszczu i tkanki łącznej. Pierścienie tkanki (o szerokości 3 mm) umieszczono w kąpielach do tkanek (10 ml) pomiędzy dwoma haczykami ze stali nierdzewnej w kształcie litery L. Dolny haczyk przymocowano do nieruchomego pręta. Górny haczyk połączono z przetwornikiem siłowym (model Grass FT.03). Komory z kąpielą utrzymywano w 37°C i napowietrzano przy użyciu 95% 02/5% CO2. Kąpiel stanowił fizjologiczny roztwór solanki o następującym składzie (mM): NaCl (117), glukoza (5,6), NaH2P04 (1,0), MgSO4 (0,7), KC1 (5,2), CaCl2 (1,8), NaHCO_3 (26) i chlorowodorek fentolaminy (0,003).
Pierścienie poddawano równoważeniu przez 1 godzinę przy obciążeniu 2 g. Podczas okresu równoważenia tkanki przemywano przez zalanie co 15 minut. Następnie pierścienie poddano działaniu angiotensyny II (AB) w stężeniu 10'8 M i pozwolono by skurczyły się do osiągnięcia trwałego stanu. Tkanki przemywano co 15 minut przez 1 godzinę. Powtarzano to co godzinę aż do ustalenia się reakcji na AD. Uzyskano kumulacyjnąkrzywą zależności reakcji na Ali od stężenia (10*10 do 10'7 M). Po sporządzeniu tej krzywej tkanki przemywano co 2 minuty aż do osiągnięcia dolnej granicy skurczu i następnie co 15 minut przez 30 minut. Badane związki dodawano w 10 pl DMSO i poddawano inkubowaniu przez 30 minut przed ponownym wyznaczeniem krzywej reakcji na AU od stężenia. Poziom skurczu wywołanego przez Ali określono w procentach maksymalnego poziomu skurczu przedstawionego na krzywej kontrolnej (pierwsza krzywa zależności reakcji na Ali od stężenia). Wartości EC50 (wartości stężeń przy których następuje skurcz do 1/2 maksymalnego poziomu w próbie kontrolnej) dla każdej krzywej obliczono stosując model logistyczny 4 parametrów (NonLin, SAS Institute). Siłę działania wyrażono jako wartość pA2 (zdefiniowanąjako -logKB, przy czym KB = [molowe stężenie antagonisty ]/(EC50 w przypadku AU z antagonistą/EC50 w przypadku Ali bez antagonisty)©].
Stosując powyższą metodologię oceniono reprezentatywne związki według wynalazku i stwierdzono że wykazują one aktywność, której miarąjest wartość pA2 wynosząca co najmniej 4,1 w próbie z użyciem preparatu aorty królika, a zatem wykazano i potwierdzono użyteczność związków według wynalazku jako skutecznych antagonistów angiotensyny II.
Wyniki prób podano w poniższej tabeli 1, w której numery związków odpowiadająnumerom przykładów, a kreski oznaczają brak danych.
173 340
Tabela 1
Badany związek nr Próba A (Ki, pm) Próba B (pA2)
1 2 3
1 10,3 5,7
2 8,2 6,1
3 9,6 5,4
4 12,1 6,0
5 178,02 6,3
6 - 6,3
7 6,8 5,8
8 13,0 5,8
9 12,4 6,6
10 2,93 7,2
11 - 6,7
- 6,6
12 - 9,2
- 8,2
13 - 7,2
- 6,9
14 - 7,5 .
- 6,9
15 - 8,5
- 7,2
16 - 7,3
17 - 7,8
18 - 9,7
19 - 8,9
20 - 8,5
21 - 7,2
21 - 6,3
22 - 9,4
23 - 8,8
24 - 7,6
25 - 6,9
26 - 8,6
27 - 8,0
28 - 8,7
29 - 7,5
30 - 9,2
173 340 cd. tabeli 1
1 2 3
31 - 8,9
32 - 8,9
33 - 9,0
34 - 8,5
35 - 8,7
36 - 9,4
37 - 9,4
38 - 8,9
39 - 9,0
40 - 9,3
41 - 9,8
42 - 8,9
43 - 9,1
44 - 8,3
45 - 9,6
46 - 8,7
47 - 9,0
48 - 9,2
49 - 8,6
50 - 8,7
51 - 7,9
52 - 8,4
53 - 8,0
54 - 8,6
55 - 9,4
56 - 7,5
57 - 9,5
58 - 9,1
59 - 9,2
60 - 7,8
61 - 8,5
62 - 9,0
63 - 8,8
64 - 5,7
65 - 8,7
66 - 8,2
67 - 8,2
173 340 cd. tabeli 1
1 2 3
68 - 9,3
69 - 9,3
70 - 9,3
71 - 7,6
72 - 8,5
73 - 6,8
74 - 7,0
75 - 9,0
76 - 7,5
77 - 8,8
78 - 8,5
79 - 9,3
80 - 8,1
81 - 8,8
82 - 9,5
83 - 8,9
84 - 8,0
85 - 8,9
86 - 9,1
87 - 7,5
88 - 8,2
89 - 7,5
90 - 7,7
91 - 10,1
92 - 9,9
93 - 8,9
94 - 9,6
95 - 9,8
Związek według wynalazku ilustrują poniższe przykłady, przy czym przykłady l-XCV ilustrują sposób wytwarzania związków o wzorze 1.
W przykładach tych skróty t.t., NMR, MS, HPLC, DMF, Pd/C, DIBAL i THF oznaczają odpowiednio temperaturę topnienia, temperaturę wrzenia, widmo magnetycznego rezonansu jądrowego, widmo masowe, wysokosprawną chromatografię cieczową na żelu krzemionkowym, N,N-dwumetyloformamid, pallad na węglu, wodorek dwuizopropyloglinowy i tetrahydrofuran. Określenia NMR i MS wykazują że widmo produktu potwierdziło jego budowę.
Przykład I.N-Etylo-2- {4-[(2-sulfobenzoilo)amino]-1 H-imidazolilo- 1 }kapryloamid.
Do N-nitroimidazolu (0,29 mola, 32,9 g w 30 ml DMF) dodano porcjami wodorek sodowy (0,29 mola, -1,6 g 60% zawiesiny w oleju mineralnym) i mieszaninę mieszano przez 45 minut. Do mieszaniny wkroplono w ciągu 1 godziny 2-bromokaprylan etylu (0,29 mola, 73,1 g) i
173 340 mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wlano do wody z lodem i całość wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Uzyskano 91 g 2-(4-nitro-lH-imidazolilo-l)kaprylanu etylu. MS.
2-(4-Nitro-lH-imidazolilo-l)kaprylan etylu (17 mmoli, 5,0 g) i etyloaminę (20 ml) mieszano w 150 ml etanolu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną dodano do wody z lodem i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Uzyskany olej uległ krystalizacji podczas stania. Otrzymano 3,9 g N-etylo-(4-nitro-1H-imidazolilo-1)-kapryloamidu. MS
Analiza elementarna dla ^^2^03-1/4^0
Obliczono: C 54,40, H 7,83, N 19,52
Znaleziono: C, 54,45, H 7,73, N 19,12.
N-Etylo-2-(4-nitro-l H-imidazolilo-l)kapryloamid (5,3 mmola, 1,5 g) poddano redukcji przez uwodornianie pod ciśnieniem 275,6 kPa w obecności Pd/C. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml THF i roztwór dodano do roztworu cyklicznego bezwodnika kwasu 2-sulfobenzoesowego (5,3 mmola, 0,98 g) w 10 ml THF. Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Wytrącony osad odsączono, przemyto eterem i wysuszono i otrzymano 1,1 g produktu. MS. T.t. 235°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C20H28N4O5S
Obliczono: C 55,03, H 6,46, N 12,83
Znaleziono: C 54,75, H 6,49, N 13,08.
Przykład II. N-Propylo-2- {4-[(2-sulfobenzoilo)amino]-/H-imidazolilo-1 }kapryloamid.
2-(4-Nitro-1H-imidazolilo- l)kaprylan etylu (17 mmoli, 5,0 g) poddano reakcji z propyloaminątakjak w przykładzie I. Uzyskano 2,5 g N-propylo-2-(‘4-^i^(^^1 H-imidazolilo-1)kapryloamidu. MS.
N-Propylo-2-(4-nitro-lH-imidazol.ilo-l)kapryloamid (2,3 mmola, 0,7 g) poddano redukcji do aminy, którą następnie poddano reakcji z cyklicznym bezwodnikiem kwasu sulfobenzoesowego (2,3 mmola, 0,423 g) tak jak w przykładzie I i otrzymano 0,70 g produktu. MS. T.t.: 235°C (rozkład)
Analiza elementarna dla C21H30N4O5S--,5H2O
Obliczono: C 52,7, , H 6,91, N 11,71
Znaleziono: 0 52,8,, H 6,37, N 11,16.
Przykład III. N-(2,2,2-Trójfluoroetylo)-2- {4-[(2-sulfobenzoilo)ammo]-lH-imidazolilo-1} kapryloamid.
Do kwasu 2-(4-nitro-l H-imidazolilo-l)kaprylowego (7,8 mmola, 2,0 g) dodano 25 ml chlorku oksazolilu. Mieszaninę zatężono i dodano do roztworu chlorowodorku trójfluoroetyloaminy (2 ml) w 50 ml THF. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym wlano jądo lodu i całość wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano 0,6 gN-(2,2,2-trójfluoroetylo)-2-(4-nitro-lH-imidazolilo-l)kapryloamidu. MS.
Analiza elementarna dla Cu^^N^
Obliczono: C 46,43, H 5,^^, N 16,66
Znaleziono: C 46,56, H 5,88, N 16,37.
N-(2,2,2-Trójfuoroetylo))2--4-nitto-lH-imidazoliio-l)kapryloamid (1,5 mmola, 0,5 g) poddano redukcji i reakcji z cyklicznym bezwodnikiem kwasu 2-sulfobenzoesowego (1,4 mmola, 0,27 g) takjak w przykładzie I i otrzymano 500 mg produktu. MS. T.t. 257 - 259°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C2()H25F3N405S-H2O
Obliczono: C 47,26, H 5,35, Ν Ι^ΟΙ
Znaleziono: C 47,39, H,^ , N 10,82.
Przykład IV. N-[2-(l-Hydroksy-2-metylo)propylo]-2-{4-[(2-sulfobenzoilo)amino] -1 H-imidazolilo-1} kapryloamid.
Kwas 2-(4-nitro-lH-imidazolilo-l)kapryIowy (3,9 mmola, 1,0 g) przeprowadzono w chlorek kwasowy i poddano reakcji z 2-amino-2-metylopropanolem-1(5,85 mmola, 0,52 g) takjak w
173 340 przykładzie III. Uzyskano 0,465 gN-[2-(l-hydroksy-2-metylo)propylo]-2-(4-nitro-lH-imidazolilo-1 )kapryloamidu.
N-[2-( 1 -hydroksy-2-metylo)propylo]-2-(4-nitro-1H-imidazolilo-1 )kapryloamid (0,52 mmola, 170 mg) poddano redukcji i reakcji z kwasem 2-sulfobenzoesowym (0,52 mmola, 96 mg) tak jak w przykładzie I i otrzymano 53 mg produktu. MS. T.t.: 148 - 158°C.
Analiza elementarna dla C22H32N406S
Obliczono: C 54,98, H6,71 , N 11,66
Znaleziono: C 51,49, H 5,53, N 8,32.
Przykład V. Kwas 2-[(l-{l-[(2^-^k^et^oimidazolid;^in^ll^-l)karbonylo]-hc^t^^l(^)}-lH-imidazolilo-4)aminok^ar^^c^r^)^^^]t^^r^(^r^^i^u^]^^c^r^c^wy^.
Związek ten wytworzono postępując tak jak w przykładzie III. MS. Wydajność 17%. T.t. 219 - 228°C.
Analiza elementarna dla 02^7^0^
Obliczono: C 52,82, H 5,70, NI 4,46
Znaleziono: C 51,19, H 5,54, N 12,66.
Przykład VI. Kwas 2-[(l-{ l-[(2-tioketoimidazolidynylo- l)karbonylo]-heptylo}- lH-imidazoliio-4)aminokarbonylo]benzenosulfonowy.
Związek ten wytworzono postępując tak jak w przykładzie III. MS. Wydajność 11%o. MS. T.t. 203 - 211°C.
Analiza elementarna dla C2-H27N5O5S
Obliczono: C 51,10, ^^,1, , NI 4,49
Znaleziono: C 49,30, Η,,,,, N U,66.
Przykład VII. N--(,’^F^^ly'^yio)-2-{4-[(2-:s·uł:f^C^^l^.z(^Cii3C^rmίr^c^C]-^H^^i^i<^;az«^l^iii^^I}kapryloamid.
Związek ten wytworzono postępując tak jak w przykładzie III. Wydajność 23%. MS. T.t.: 165 - 173°C.
Analiza elementarna dla c23h27n5°5s
Obliczono: C 56,89, H561, N 14,42
Znaleziono: C 52,50, H 4,75 , N 9,77.
Przykład VIII. N-(2-Hydroksyfenylc)-2- {[(2-sulfobenzodo)amino] -1 H-imidazoliio-l}kapryioamid.
Związek ten wytworzono postępując tak jak w przykładzie III. Wydajność 33%. MS. T.t. 138 - 147°C.
Analiza elementarna dla C24H28N406S-1,25 HC1
Obliczono: C 52,78, H 5,40, N W,26
Znaleziono: C 52,75, H 5,23, N 9,93.
Przykład IX. N-(2-Karboksyfenylo)-2-{4-[(2-sulfobenzoCioCamlnoC]lH-imldazoiilo-Ukapryloamid.
N-(2-Karboetoksyfenylo)-2-{4-[(2-sulfobenzoiioCaminoC]-H--midazollio-l}kapryloamid wytworzono postępując takjak w przykładzie HI. Ester (100 mg) poddawano hydrolizie w 1 ml ln NaOH i 0,2 ml metanolu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i zakwaszono ln HC1. Substancję stałą odsączono i wysuszono i otrzymano produkt z wydajnością 88%. MS. T.t.: 163 - 168°C.
Analiza elementarna dla C.sH^N/ZfS-OdH,)
Obliczono: C 54,49, H 5,57, Ν
Stwierdzono: C 54,58, H5,18, N 9,75.
Przykład X. Kwas 2{4-[(3-hydroksy-2-suliΌbeclzoCloCaminoC]-H--mldazohio-l}kaprylowy.
Kwas .-karboksy-ó-hydroksybenzenosulfonowy (1,8 mmola, 400 mg) rozpuszczono w 15 ml chlorku oksalilu i do roztwonu dodano 1 kroplę DMF. Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i dodano 60 ml THF. Do mieszaniny wkroplono roztwór 6-(4-amino-l H-imidazohlo-l)kaprylanu etylu
173 340 (wytworzonego przez redukcję ,8 mmola 2-(4-nitro-lH-imidazolilo-l)k.aprylanu etylu w etanolu w obecności 5% Pd/C) w 40 ml THF i 2,0 mmole trójetyloaminy. Mieszaninę reakcyjnąmieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i dodano octan etylu. Roztwór przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Produkt zdyspergowano w eterze, odsączono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent , 5% roztwór metanolu w chlorku metylenu. Ester poddawano hydrolizie w 20 ml metanolu i 45 ml 2n NaOH w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po usunięciu rozpuszczalnika dodano wodę i odczyn doprowadzono do pH 2,0 z użyciem 2n HO i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Otrzymano kwas 2{4-[(3-hydroksy-2-sulfobenzoilo)amino]-lH-imidazolilo-l}kaprylowy. MS. T.t.: 238 - 240°C.
Analiza elementarna dla C, 8H23N3°7S'l j2H2°
Obliczono: C 49,71 , H 5,50, N9,00
Stwierdzono: C 49,73, H 5,38 , N 9,30.
Przykład XI. l-(Keto-l-{4-[(2-sulfobenzoilo)amino]-lH-imidazolilo-l }oktylo)-D-prolina.
Mieszaninę stereoizomerów wytworzono postępując tak jak w przykładzie XXI.
Izomer A: Wydajność 9%, MS. T.t.: M5 - UO0©
Analiza elementarna dla C23H30N4O7S
Obliczono: C54,53, H 5,97 , N 1,06
Stwierdzono: C 54,34, H 6,06, N 11,03.
Izomer B: Wydajność 5% MS. T.t.: ,48 - ,55°Ο.
Analiza elementarna dla C23H33N4O7S
Obliczono: C 54,53, H5,77, N 1,06
Stwierdzono: C 54,52, H 6,0, , N 10,93.
Przykład XII. l-(l-Keto-2-{4-[2-sulfobenzoilo)amino]-lH-imidazolil-l}-oktylo)-4-cis-fenoksy-L-prolina.
Ester metylowy N-karbobenzyloksy-4-cis-fenoksy-L-proliny (0,H5 mmola, 4, g) poddano uwodornianiu w etanolu w obecności 5% Pd/C, po czym roztwór zatężono.
Kwas 2-bromokaprylowy (0,H6 mola, 26 g) wkroplono do roztworu chlorku oksalilu (79 g) w 50 ml chlorku metylenu w temperaturze łaźni lodowej, po czym dodano , kroplę DMF. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez ,,5 godziny i następnie zatężono. Pozostałość rozpuszczono w THF i roztwór wkroplono w temperaturze łaźni lodowej do roztworu proliny i trójetyloaminy (45 ml) w THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, przesączono i zatężono. Olej rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przemyto solanką wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 0 - 30% octanu etylu w heksanie. Otrzymano 26 g estru metylowego [l-(2-bromo-l-ket:o)-oktyoo]-4-cis-eenoksy-L-prolmy. NMR.
4-Nitroimidazol (66,3 mmola, 7,5 g) rozpuszczono w 200 ml DMF, do roztworu dodano porcjami wodorek sodowy (75 mmoli, 3,0 g 60% zawiesiny w oleju mineralnym) i roztwór mieszano przez , godzinę. Do roztworu dodano ester metylowy [l-(2-bromo-l-k.eoo)oktylo--4-cisfenoksy-L-proliny (60 mmola, 25,6 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym ja zatężono. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przemyto dwukrotnie solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 25-75% octanu etylu w heksanie.
Izomer A: Wydajność 40%, MS.
Analiza elementarna dla C23H3°N4O6
Obliczono: C 66,,6, H 6,67, N H,95
Stwierdzono: C 6^,:^^, H 6,59, N ^^,2,,
Izomer B: Wydajność ,6% MS.
Analiza elementarna dla C23H3(N4°6
Obliczono: C 60,25, H 6,59, N 12,22
Stwierdzono: C 60,44>, H 6,63, N ^2,26,
173 340
Ester metylowy l-(l-keto-2-(4-nitro-lH-imidazolilo-l)oktylo]-4-cis-fenoksy-L-proliny (izomer A, 22,7 mmola, 10,4 g) poddano redukcji w etanolu w obecności 5% Pd/C i produkt poddano reakcji z cyklicznym bezwodnikiem kwasu 2-sulfobenzoesowego (34,2 mmola, 6,5 g) tak jak w przykładzie I i uzyskano 9,2 g estru. MS. Ester poddawano hydrolizie w 25 ml etanolu i 100 ml ln wodorotlenku sodowego w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór zatężono, a pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości wody i roztwór doprowadzono do pH 2,4 stosując 2n HC1. Osad odsączono i wysuszono i otrzymano 6,0 g produktu. MS. T.t.: 180 - 190°C.
Analiza elementarna dla C29H34N408S
Obliczono: C 58,18, H 5,72, N 9,36
Stwierdzono: C 58,18, H 5,78, N 9,50.
Izomer B poddano podobnej obróbce i otrzymano kwas z wydajnością90%. T.t. :>200°C.
Analiza elementarna dla C29H34N408S--/2H20-1/2NaCl
Obliczono: C 54,69, H 5,54, N 8,80
Stwierdzono: C 5-4,21, H 5,46, N 8,77.
Przykład XIII. l-(l-Keio-2-{[(2-sulfobenzoilo)ι&minoi-lH-imidazolilo-l}-heptylo)-4-cis-fenoksy-L-prolina.
Kwas 2-(4-nitro-lH-imidazolilo-l)enantowy (4 mmole, 0,98 g, wytworzony tak jak w przykładzie I) mieszano przez 1 godzinę w 25 ml chlorku oksalilu i następnie roztwór zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml chlorku metylenu i roztwór wkroplono do roztworu estru metylowego 4-cis-fenoksy-L-proliny (4 mmole, 0,9 g) i trój etyloaminy (0,56 ml) w 100 ml chlorku metylenu. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodano ją do wody z lodem. Warstwę organicznąprzemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc elucję gradientową z użyciem 50 - 75% octanu etylu w heksanie.
Izomer A: wydajność 41%. MS.
Izomer B: wydajność 28%. MS.
Izomer A poddano następnie reakcji tak jak w przykładzie XII i otrzymano produkt w postaci kwasu. MS.
Analiza elementarna dla C28H32N4O8S
Obliczono: C 57,52, H 5,52, N 9,58
Stwierdzono: C 55,87, H 6,13, N 10,33.
Przykład XIV. l-O-KetC-ś^-sulfobenzoilojaminopiH-imidazolilo-lheksylo)-4-cis-fenoksy-L-prolina.
Związek ten wytworzono postępując tak jak w przykładzie XII.
Izomer A: Wydajność 48%. MS. T.t.: 215 - 220°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C27H30N4OoS·H2O·NaCl
Obliczono: C 50,12, H4,98, N 8,66.
Stwierdzono: C 49,79, H4,81, N8,71.
Izomer B: Wydajność 29%. MS. T.t.: 210°C (rozkład)
Analiza elementarna dla C27H30N4OoS·H2O
Obliczono: C 55,09, H 5,48, N9,52
Stwierdzono: C 5^,^^, H 5,36, N 9,15.
Przykład XV. 1-(1 -Keto-2-{4-[(2-sull'obenzoik0ίunmoi-lH-imidazolilo-1} -8,8,8-trójfluorooktylo)-4-cis-fenoksy-L-prolina.
Kwas 6-bromo-n-kapronowy (0,51 mola, 100 g) ogrzewano w obecności SF4 w 130°C przez 8 godzin i po dodaniu chlorku metylenu roztwór przesączono i zatężono. Uzyskany czarny olej, 6-bromo-1,1,1-trójfluoroheksan, poddano destylacji. T.w. 158 - 164°C (760 mm).
6-Bromo-1,1,1 -trójfluoroheksan (0,228 mola, 50 g) dodano do roztworu 51 g jodku sodowego w 250 ml acetonu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym przesączono i zatężono. Pozostałość zdyspergowano w eterze, zawiesinę przesączono, przesącz zatężono i uzyskano 56 g (92%) jodku. Acetooctan etylu (0,125 mola, 16,45 g) powoli dodano do wodorku sodowego (0,126 mola, 5,06 g 60% zawiesiny w oleju mineralnym) i następ20
173 340 nie dodano jodek (0,115 mola, 30,6 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez 16 godzin, wlano ją do wody z lodem i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu w heksanie. Uzyskano 13,3 g 6,6,6-trójfluoroheksyloacetooctanu etylu. MS.
6,6,6-Trójfluoroheksyloacetooctan etylu dodano w -35°C do roztworu sodu (50 mmoli, 1,15 g) w 150 ml etanolu i roztwór mieszano przez 15 minut, po czym dodano doń N-bromosukcynimid (50 mmoli, 78,9 g). Pozwolono by roztwór ogrzał się do temperatury pokojowej i mieszano go przez 2,5 godziny. Mieszaninę wlano do wody i wyekstrahowano heksanem, po czym usunięto rozpuszczalnik. Olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent heksan. Uzyskano 13,6 g 2-bromo-8,8,8-trójfłuorokaprylanu etylu. MS.
4-Nitroimidazol (43 mmole, 4,86 g) poddano reakcji z wodorkiem sodowym (43 mmole, 1,72 g) i 2-bromo-8,8,8-trójfluorokaprylanem etylu (43 mmole, 13,2 g) takjak w przykładzie I. Ester poddano hydrolizie w 10 ml metanolu i 30 ml 2n NaOH i z wydajnością ilościową otrzymano kwas 2-(4-nitro-lH-imJdazolilo-l)-8,8,8-trójfluorokaiprylowy. NMR.
Kwas poddano następnie reakcji tak jak w przykładzie XIII i otrzymano ester metylowy l-[4-keto-2-(4-nitro-lH-imidazolilo-l--8,8,8trrójfluorooktylo]-4-cis-fenoksy-L-proliny w postaci stereoizomerów. NMR. Izomery rozdzielono postępując tak jak w przykładzie I. Izomer A poddano następnie reakcji tak jak to opisano poprzednio. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 5% roztwór metanolu w chloroformie. Otrzymano f-(l-keto-2-{4-[(2-sulfobenzoilo)amino]-fH-imidazolilo-l}-8,8,8-trójfluorooktylo)-4-cisfenoksy-L-prolinę.
Izomer A: wydajność 13%. MS.
Analiza elementarna dla C29H30F3N4O8S · 0,6 HC1
Obliczono: C 51,64, H4,72, N8,31
Stwierdzono: C 51,58, H4,80, N8,18.
Przykład XVI. f-(l-Keto-2- {4-[(2-sulfobenzoilo)amino]-lH-imidazolilo-f }-7,7,7-trójfluoroheptylo)-4-cis-fenoksy-L-prolina.
Kwas 2-(4-nitro-lH-imidazolilo-7)-7,7,7-trójfluoroenaitowy wytworzono tak jak w przykładzie XV. NMR. Kwas poddano następnie reakcji tak jak w przykładzie XIII i wytworzono ester metylowy 1-[ 1 -keto-2-(4-nitro-1 H-imidazolilo-1)-7,7,7-trójfluorometyloheptylo]-4-cis-fenoksy-L-proliny.
Ester poddano reakcji tak, jak w przykładzie XV i wytworzono l-(l-keoo-2- {4-[(2-sulfobenzoilo)amino]- 1H-imidazolilo-1} -7,7,7-trójfluoroheptylo)-4-cis-fenoksy-L-prolinę.
Izomer A: Wydajność 21%. Ms.
Analiza elementarna dla C28H29F3N4O8S0,9HCl
Obliczono: C 50,09, H 4,49, N 8,44
Stwierdzono: C 50,13, H 4,66, N 8,44.
Izomer B: Wydajność 26%. MS.
Analiza elementarna dla C28H29F3N4°8S
Obliczono: C 52,66, H 4,58, N 8,77
Stwierdzono: C 52,80, H 4,85, N 8,63.
Przykład XVII. l-(l-Keto-2-{4-[(2-sulfobenzoilo)amino]-lH-imidazolilo-^oktylo)-4-cis-(3-pirydyloksy)-L-prolina.
Ester metylowy 4-cis-(3-pirydyloksy)-L-proliny (1,18 g, związek pośredni wytworzono tak jak w przykładzie XCVIII i następnie odbezpieczono ester metylowy N-karbobenzyloksy-4cis-(3-pirydyloksy)-L-proliny w etanolu w obecności 5% Pd/C, kwas 2-(4-nitro-fH-imidazolilo-l)k^iiprylowy (5,32 mmola, 1,36 g) i hydroksybenzotriazol (5,85 mmola, 0,8 g) rozpuszczono w 5 ml DMF. Po 5 minutach do roztworu dodano dwucykfoheksylokarbodwuimid (5,85 mmola, 1,21 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 60 godzin w temperaturze pokojowej i następnie dodano 15 ml octanu etylu. Roztwór przesączono, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując
173 340 jako eluent 1% roztwór metanolu w chloroformie. Otrzymano ester metylowy l-(l-keto-2-[4-ni1t^i^-lH-im^id^a^2^c^^i^l^c^-io^lttyk)]4-ci^^(32!-p5ry^(^3lk^Ł^yr)-^I^-^p^r^c^l^m^y^.
Izomer A: 0,63 g. MS
Izomer B: 0,37 g. MS
Każdy izomer poddano reakcji takjak w przykładzie I i otrzymano l-(l -keto- {4-[(2-sulfobenzoilojammoj-lll-imidazolilo-l'}okyylo)-4-cis-(3-pirydyloksyl-L-prolmę.
Izomer A: wydajność 3%. MS.
Izomer B: wydajność 3%. MS.
Przykład XVIII. l-O-KetoNNN-sulfObenzoilojaminoblH-imidazolilo-lNktylo)]4]Cis-(3-metoksyfenoksy)]L-proliπa.
Ester metylowy N-karbobeπzyloksy]4]CiS](4-metoksyfeπoksyl-L]proliny (wytworzony tak jak w przykładzie ΧυνΕ) poddano reakcji tak jak w przykładzie XII. Otrzymano l-(l-keto-2- {4-[(2-sulfoben:zoilo)amino]-1 H-imidazolilo-1} oktylo)]4]Cis-(3-metoksyfeπoksyl-L-prolinę.
Izomer A: wydajność 42%. MS.
Analiza elementarna dla C3()H36N4O9S0,5II2O
Obliczono: C 56,50, H 5,80, N 8,78
Stwierdzono: C 56,36, H 6,12, N 8,67.
Przykład XIX. 1-(1]KetO]2]{4][(2-sulfobenzoilo)amino]-lH-imidazolilo-^oktylo)]4]Cis-(4]hydroksyfenoksy)]L]prΌliπj.
Ester metylowy N-karbobeπzyloksy]4-ciS](4-t]butoksyl]L-proliπy (wytworzony takjak w przykładzie XCVIII) poddano reakcji tak jak w przykładzie XIII. Otrzymano l-[l-keto-2-(4-:ni't^<^^^ 1 H-imidazolilo-1 loktylo]-4]Cis-(4]t-butoksyfenoksy)-L]proliπę.
Izomer A: Wydajność 34%. Ms.
Analiza elementarna dla C27H38N40703H20
Obliczono: C 59,50, H 7,32, N U,22
Stwierdzono: C 59,60, H 7,04, N 9,98,
Izomer B: Wydajność 33%. MS.
Analiza elementarna dla C27H38N407
Obliczono: C 61,12, H 7,22, N U,56
Stwierdzono: C 61,37, H 7,32, N 10,59.
Izomer A' poddano następnie reakcji tak jak w przykładzie XII i uzyskano ester etylowy 1-[ 1 -keto-2- {4-[(2-sulfobeπzoilolamino-1 Ił-imidazolilo-1} oktylo)-4-ciS](4]t-butoksyfeπoksy^L-prolmy.
Ester ten mieszano w kwasie trójfluorooctowym (TFA, 3 ml) przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Nadmiar TFA usunięto, a pozostałość poddano hydrolizie tak jak w przykładzie Xn i otrzymano produkt.
Izomer A: MS. T.Ł: 180 - 194°C
Analiza elementarna dla C29H34N409S
Obliczono: C 56,67, H5,58, N9,12
Stwierdzono: C 56,95, H 5,69, N 8,93.
Przykład XX. l-(l-Keto- {4-[(2-karboksyG-hydroksybenzoilojammoj-lH-imidazolilo-1} oktylol-4]Cis-feπoksy-L]proliπa.
Izomer A 1-(1 -keto^-^-nitro-1 H-imidazolilo-1 )oktylo]-4]CiS]fenoksy-L-prolmy (1,09 mmola, 0,5 g, wytworzony tak jak w przykładzie XII) poddano uwodornianiu w etanolu w obecności 5% Pd/C, po czym mieszaninę przesączono i przesącz zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 25 ml acetonitrylu i roztwór dodano do roztworu bezwodnika 3-hydroksyfalowego w 25 ml acetonitrylu. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, substancję stałą odsączono i wysuszono i uzyskano ester z wydajnością 21%. Ester (0,24 mmola, 0,14 g) ogrzewano przez 15 minut w 5 ml etanolu i 5 ml 1n NaOH, mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i roztwór zatężono. Do pozostałości dodano 20 ml wody i roztwór doprowadzono do pH 3,0 stosując 5n HC1. Osad odsączono i wysuszono. Otrzymano l^l^-^-^-karboksy^-hydroksybenzo22
173 340 ilo)amino]-lH-imidazolilo-l}oktylo)-4-cis-fenoksy-L-prolinę z wydajnością 86%. MS. T.t.: -55 - -70°C.
Analiza elementarna dla C30H34N4O8
Obliczono: C 62,27, H 5,92, N9,68.
Stwierdzono: C 62,01, H 5,66, N 9,62.
Przykład XXI. l-(l-Keto-{4-[(2-sulfobenzoilo)amino]-lH-imidazolilo-'l}oktylo)-L-prolina.
Dwuizopropyloaminę (39,6 mmola, 5,1 g) dodano do roztworu chlorowodorku estru benzylowego L-proliny (39,6 mmola, -0,- g) w 20 ml DMF w 0°C i mieszaninę mieszano przez - godzinę. Roztwór dodano do kwasu 2-(4-nitro-lH-imidazolilo-l)kaprylowego (39,6 mmola, -0,- g) i hydroksybenzotriazolu (43 mmole, 5,8 g) w -0 ml DMF i całość mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny dodano porcjami w ciągu 2 godzin dwucykloheksylokarbodwuimid (43 mmole, 8,97 g) i następnie 50 ml octanu etylu. Roztwór przesączono, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 40% roztwór octanu etylu w heksanie. Otrzymano 5,32 g estru benzylowego l-[l-ketc-2-(4-nitro-lH-imidazolilo-l)oktylo]-L-proliny.
Ester benzylowy l-[l-Keto-2-(4-nitro-lH-imidazolilo-l)oktylo]-L-proliny (2,46 mmola, 0,89 g, izomer a) poddano redukcji w etanolu w obecności 0,5 g 10% Pd/C. Katalizator odsączono, a przesącz zatężono. Aminę rozpuszczono w 5 ml THF i do roztworu dodano bezwodnik sulfobenzoosowy (2,46 mmola, 0,46 g). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym usunięto rozpuszczalnik, a pozostałość roztarto z eterem. Substancję stałąrozpuszczono w 3 ml InNaOH i roztwór mieszano przez 2 godziny i zakwaszono do pH 3,5 stosując ln HC1. Produkt odsączono i poddano chromatografii z odwróconymi fazami na żelu krzemionkowym. Otrzymano 96 mg --(- -koΐ.o-{4-[(2-sulfobenzolio)ίunmo]-lH-imidazolίlo-1}oktylo)-L-proliny. MS. T.t.: -90 - -95°C
Analiza elementarna dla C33H3oN4O7S
Obliczono: C 54,53, H 5,97, N 11,06
Stwierdzono: C 54,46, H 6,03, N 11,08.
Izomer B poddano obróbce w podobny sposób i otrzymano -15 mg produktu. MS. T.t.: -63 - 170°C.
Stwierdzono: C 54,37, H6,00, N 11,96.
Przykłady XXII - XC.
W podobny sposób jak w powyższych przykładach wytworzono związki o wzorach 44,54, 55, 72, 73 i 74 przedstawione w tabelach odpowiednio 2, 3,4, 5, 6 i 7.
Tabela 2 Związki o wzorze 44
Przykład nr R Wydajność (%) T.t. (°C) Analiza elementarna
- 2 3 4 5
XXII metyl 4 146-170 C43H46N 4O8S • 0,5 H2O Obliczono: C 58,01, H 5,96, N 9,02 Stwierdzono: C 58,14, H 6,16, N 9,32.
XXIII etyl 3 155-165 C3lH38N4O8S-l,0 H20 Obliczono: C 57,75, H 6,25, N 8,68 Stwierdzono: C 57,48, H 6,08, N 8,80.
XXIV izopropyl 2 175-185 C32H40N 4O8S Obliczono: C 59,98, H 6,29, N 8,74 Stwierdzono: C 59,83, H 6,46, N 8,51.
XXV t-butyl 3 162-270 C33H 42N 4O 8S Obliczono: C 60,53, H 6,47, N 8,56 Stwierdzono: C 60,92, H 6,95, N 7,73.
173 340 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5
XXVI cyklopentyl 2 172-180 C34H 42N 4O8S Obliczono: C 61,24, H 6,35, N 8,40 Stwierdzono: C 61,50, H 6,47, N 8,47.
XXVII fenyl 3 154-165 C35H 38N 4O8S Obliczono: C 62,30, H 5,68, N 8,30 Stwierdzono: C 62,41, H 5,83, N 8,07.
XXVIII F 5 150-190 C29H33F3N 40 8S-1,5H20 Obliczono: C 55,63, H 5,43, N 8,90 Stwierdzono: C 55,68, H 5,67, N 8,42.
XXIX Cf 3 4 155-162 C3oH33N408S-1,5H20 Obliczono: C 51,94, H5,19, N 8,00 Stwierdzono: C 52,33, H4,87, N 7,64.
XXX SCH 3 2 162-168 C30H 36N 4O8S Obliczono: C 55,89, H 5,63, N 8,69 Stwierdzono: C 55,68, H 5,56, N 8,40.
XXXI S(0)CH 3 3 160-170 C30H 36N4O 8S · 1,5 H20 Obliczono: C 51,94, H 5,19, N 8,00 Stwierdzono: C 52,33, H 4,87, N 7,64.
XXXII SO 2CH 3 5 170-182 C3oH36N40ioS 2 Obliczono: C 53,24, H 5,36, N 8,28 Stwierdzono: C 53,30, H 5,52, N 8,25.
XXXIII CO2H 4 185-195 C30H 34N 4010S · 3,0 H20 Obliczono: C 51,71, H 5,78, N 8,04 Stwierdzono: C 51,57, H 5,47, N 7,66.
XXXIV CONH 2 5 141-151 C3OH35N5O9S Obliczono: C 56,15, H 5,50, N 10,91 Stwierdzono: C 54,82, H 5,87, N 12,46.
XXXV CH2OH 1 160-172 C30H 36N 4O9S Obliczono: C 57,31, H 5,77, N 8,91 Stwierdzono: C 56,85, H5,81, N 9,31
XXXVI CH2CO2H 5 160-175 C3iH 36^4Oio^0,5H20 Obliczono: C 55,88, H 5,55, N 8,42 Stwierdzono: C 55,46, H5,81, N 8,71
XXXVII (CH 2)2CO2H 3 140-148 C32H 38N 4OioS Obliczono: C 57,30, H 5,71, N 8,35 Stwierdzono: C 57,03, H 5,83, N 8,29
XXXVIII 1-imidazolil 2 175-180 (rozkład) C32H 36N 60 jfS Obliczono: C 57,82, H 5,46, N 12,46 Stwierdzono: C 56,57, H 5,92, N 13,53.
XXXIX wzór 45 175-181 C33H 41N 5O K)S2 Obliczono: C 54,16, H 5,65, N 9,57 Stwierdzono: C 54,24, H 5,90, N 9,49
XL wzór 46 195-200 C 30H 37N 5010S2 Obliczono: C 52,09, H 5,39, N 10,12 Stwierdzono: C 52,26, H 5,56, N 9,93.
XLI wzór 47 165-170 C33H35N5011S 0,25 HC1 Obliczono: C 55,14, H4,94, N Stwierdzono: C 55,30, H 5,14, N 9,75
173 340 cd. tabeli 2
2 3 4 5
XLII wzór 48 230-240 (rozkład) nPS -1,5 HC1 Obliczono. C 48,90, H 5,36, N7,36 Stwierdzono: C 49,21, H 5,38, N7,15.
XLII wzór 49 177 (rozkład)
XLIV wzór 50 185 (rozkład)
XLV wzór 51 185 (rozkład) C3,H35N7O8S - 0,62 HC1 Obliczono: C 54,09, H 5,22, N 14,24 Stwierdzono: C 54,12, H 5,32, N 14,09.
XLVI wzór 52 157-162 (rozkład) C34H4,N 5O nOS Obliczono: C 56,11, H 5,67, N 9,62 Stwierdzono: C 56,40, H 5,65, N 9,32.
XLVII wzór 53 185-190 (rozkład)
Tabela 3 Związki o wzorze 54
Przykład nr R Wydajność (%) T.t. (°C) Analiza elementarna
2 3 4 5
XLVIII etyl 3 155-165 C3iH38N4O9S-1,0 H2O Obliczono: C 56,3, H 6,05, N 8,47 Stwierdzono: C 56,6, H 5,93, N 8,71.
XLIX izopropyl 4 138-145 C 32H40N 4O9S Obliczono: C 58,52, H 6,14, N 8,53 Stwierdzono: C 58,62, H 6,23, N 8,45.
L n-butyl 2 134-155 C33H42N 4O9S Obliczono: C 59,09, H6,31, N 8,35 Stwierdzono: C 58,85, H6,31, N 8,30.
LI izobutyl 7 160-165 (rozkład) C33H42N4O9S047 HC1 Obliczono: C 58,44, H 6,28, N 8,28 Stwierdzono: C 58,48, H 6,46, N 8,65
LU t-butyl 3 170-175 (rozkład) C33H42N 409S Obliczono: C 59,09, H6,31, N 8,35 Stwierdzono: C 58,97, H 6,22, N 8,25
LIII CF, 5 163-165 (rozkład) C3oH33F3N 4O9S Obliczono: C 52,78, H 4,87, N8,21 Stwierdzono: C 53,00, H 5,01, N 8,10.
LIV cyklopentyl 7 170-175 (rozkład) C34H42N4O9S -0,4 HC1 Obliczono: C 58,56, H6,13, N 8,03 Stwierdzono: C 58,61, H 6,05, N8,18.
LV cyklopropylo- metyl 5 163-170 (rozkład) C33H 40N 4O9S Obliczono: C 59,27, H 6,03, N 8,38 Stwierdzono: C 59,01, H 5,87, N 8,55.
LVI cykloheksylo- metyl U 170-174 (rozkład) C36H4N4O9S -9,73 HC1 Obliczono: C 58,63, H 6,39, N 7,60 Stwierdzono: C 58,66, H6,13, N 7,57.
173 340 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5
LVH CH 2CO2H 8 161-164 C31H 36N 4011S Obliczono: C 55,35, H 5,39, N 8,33 Stwierdzono: C 55,51, H 5,57, N 8,12.
LYTII C(CH3)2CO2H 1 167-175 (rozkład) (©ŚN/O nS • 0,72 HC1 Obliczono: C 54,55, H 5,65, N 7,71 Stwierdzono: C 54,43, H5,59, N 8,ll.
Tabela 4 Związki o wzorze 55
Przykład nr R Wydajność (%) T.t. (°C) Analiza elementarna
1 2 3 4 5
LIX wzór 56 5 169-175 (rozkład) C30H34N4O dS ·0,5 HC1 Obliczono: C 54,52, H 5,26, N 8,48 Stwierdzono: C 54,35, H 5,25, N 8,25.
LX wzór 57 2 152-162 C31H 38N 4010S · 0,5 HC1 Obliczono: C 54,52, H 5,26, N 8,48 Stwierdzono: C 54,35, H 5,25, N 8,25.
LXI wzór 58 5 170-175 C33H36N4010S-0,5 H20 Obliczono: C 59,37, H 5,70, N 8,40 Stwierdzono: C 59,06, H 5,68, N 8,64.
LXII wzór 59 2 160-180 C64H68N4O3S · 0,5 H20 Obliczono: C 59,30, H5,71, N8,14 Stwierdzono: C 59,40, H 5,60, N 7,89.
LXIII wzór 60 8 >200 C34H36N 4010S -0,75 NaCl Obliczono: C 55,44, H 4,92, N7,61 Stwierdzono: C 55,18, H 5,05, N7,79.
LXIV wzór 61 4 170-190 C66H66N4O8S 1,0 H20 Obliczono: C 59,37, H 5,70, N 8,40 Stwierdzono: C 59,76, H 5,70, N 8,45.
LXV wzór 62 1 185-190 (rozkład) C32H 35N 5O8S · 1,0 HC1 Obliczono: C 56,01, H 5,29, N 10,21 Stwierdzono: C 56,38, H 5,65, N 10,21.
LXVI wzór 63 9 170-175 (rozkład) C32H 38N 4O8S · 1,0 HC1 Obliczono: C 56,92, H 5,82, N 8,30 Stwierdzono: C 57,33, H 5,84, N 8,ll.
LXVII wzór 64 7 175-182 C66H4oN408S · 0,6 HC1 Obliczono: C 58,75, H 6,07, N 8,30 Stwierdzono: C 58,67, H 6,00, N 8,53.
Lxvm wzór 65 7 170-180 (rozkład) C3iH34N4O9S l,2 HC1 Obliczono: C 54,56, H 5,20, N8,20 Stwierdzono: C 54,44, H 5,16, N 8,44.
LXIX wzór 66 6 170-178 (rozkład) C66H6oN403S · 0,5 HC1 Obliczono: C 57,28, H 5,48, N 8,48 Stwierdzono: C 57,27, H 5,49, N 8,35.
LXX wzór 67 3 193-200 (rozkład) C32H34N 4011S Obliczono: C 56,30, H 5,02, N 8,21 Stwierdzono: C 56,19, H5,10, N 8,21.
173 340 cd. tabeli 4
1 2 3 4 5
LXXI wzór 68 14 173-180 (rozkład) C35H 36N4O9S • 0,52 HC1 Obliczono: C 59,45, H 5,20, N 7,92 Stwierdzono: C 59,36, H 5,38, N 8,20.
LXXII wzór 69 3 168-172 (rozkład) C 3iH34NłO8S2-3,5 HC1 Obliczono: C 47,59, H4,83, N 7,16 Stwierdzono: C 47,52, H4,63, N 7,32
LXXIII wzór 70 3 180-183 (rozkład) C68H33N5O8Si-3,0 HC1 Obliczono: C 47,43, H4,88, N 9,90 Stwierdzono: C 47,01, H4,88, N 10,49.
LXXIV wzór 71 6 225-230 (rozkład) C26H3iN5O9S2-0,75 HC1 Obliczono: C 50,62, H5,19, NI 1,35 Stwierdzono: C 50,62, H5,18, N 11,19.
Tabela 5 Związki o wzorze 72
Przykład nr R Wydajność (%) T.t. CC) Analiza elementarna
LXXV metoksyl 3 160-170 CiiH36N806-l,5H20 Obliczono: C 57,80, H6,10, N 17,40 Stwierdzono: C 57,68, H 5,75, N 17,32.
LXXVI t-butoksyl 17 149-156 (rozkład) C34H46N806-0,5 HC1 Obliczono: C 60,32, H 6,33, N 15,55 Stwierdzono: C 60,46, H6,22, N 16,69.
LXXVII CHjCOjH 5 135-146 C36H36N8O7 · l,0H2O Obliczono: C 57,90, H 5,70, N 16,90 Stwierdzono: C 57,87, H 5,81, N 15,40.
LXXVIII CO2H 5 157-178 C31H 34NJ5O7 Obliczono: C 59,04, H 5,43, N 17,77 Stwierdzono: C 58,88, H 5,54, N 17,54.
Tabela 6 Związki o wzorze 73
Przykład nr R Wydajność (%) T.t. (°C) Analiza elementarna
1 2 3 4 5
LXXX Etyl 2 133-143 C3oH38N 4O 8 · 1 H2O Obliczono: C 61,50, H6,45, N8,97 Stwierdzono: C 61,00, H 6,29, N 9,05
LXXXI OH 1 135-140 (rozkład) C3oH34N409 Obliczono: C 60,60, H 5,76, N 9,42 Stwierdzono: C 48,81, H 4,65, N 7,14.
LXXXII metoksyl 4 127-135 C31H 36N4O9 · 1,0 H20 Obliczono: C 59,41, H 6,06, N 8,94 Stwierdzono: C 59,41, H 5,96, N 9,05.
LXXIII etoksyl 5 133-137 C36H 38N409 · 1,0 Η2Θ Obliczono: C 59,93, H6,24, N 8,74 Stwierdzono: C 60,06, H 6,14, N 9,15
173 340 cd. tabeli 6
1 2 3 4 5
LXXXIV n-butoksyl 2 145-151 C34H 42N4O9 · 1,5 HzO Obliczono: C 60,26, H 6,60, N 8,26 Stwierdzono: C 59,97, H 6,28, N 7,95.
LXXXV CO2H 3 155-160 C31H 34N 4010 · 2,0 H2O Obliczono: C 56,52, H 5,81, N 8,50 Stwierdzono: C 56,78, H 5,49, N 8,47.
LXXXVI ch 2cc>2H 3 123-134 C42H46N 4010 Obliczono: C 60,37, H 5,70, N 8,80 Stwierdzono: C 60,11, H 5,82, N 8,76.
LXXXVII CN 3 141-151 C3iH33N5O8 · l,5 H20 Obliczono: C 59,04, H 5,75, N 11,10 Stwierdzono: C 59,27, H 5,72, NI 1,42.
Tabela 7 Związki o wzorze 74
Przykład nr R Wydajność (%) T.t. (°C) Analiza elementarna
L.XXXVIII Wzór 64 9 148-153 C33H38N4O8 -0,75 HC1 Obliczono: C 61,35, H 6,05, N 8,67 Stwierdzono: C 61,30, H6,01, N 8,64.
LXXXIX wzór 58 2 146-152 C44H36^44^8·0,5 H20 Obliczono: C 64,04, H 5,84, N 8,78 Stwierdzono: C 63,98, H 5,77, N 8,65.
XC wzór 57 4 130-135 C32H 38N 4O-0 Obliczono: C 58,52, H6,13, N 8,53 Stwierdzono: C 58,30, H 5,98, N 8,40.
Przykład XCI. l-(l-Keto-2-{4-[(2-sulfobenzoilo)amino]-lH-imidazolilo-l}oktylo)-4lCis-(4-metylenofosfonofenoksy)“L-prolina.
Do roztworu fosforynu dwumetylu (22,4 ml, 244 mmola) w 400 ml bezwodnego THF w 0°C dodano NaH (9,3 g, 232 mmole, 60% zawiesina w oleju mineralnym) w małych porcjach i następnie poprzez rurkę wprowadzono roztwór chlorku benzyloksybenzylu (53,7 g, 232 mmole) w -00 ml bezwodnego THF. Powstałą mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a uzyskany olej rozdzielono z użyciem 300 ml H20 i 300 ml eteru. Warstwy rozdzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano eterem (2 x 200 ml). Fazy organiczne połączono, wysuszono (Na2S04) i zatężono i uzyskano 78 g gęstego oleju. Po chromatografii (SiO2,75% octan etylu/25% heksanu) otrzymano 36,6 g (52%) (4-benzyloksy) benzylofosfonianu dwumetylu w postaci substancji stałej MS.
Analiza elementarna dla Ci6Hi9^4P
Obliczono: C 62,74, H 6,25
Stwierdzono: C 62,96, H 6,23
Do roztworu (4-benzyloksy)benzylofosfonianu dwumetylu (19,4 g, 63 mmole) w 100 ml - % roztworu stężonego HC1 w etanolu dodano 840 mg 5% Pd/C. Mieszaninę poddawano uwodornianiu pod ciśnieniem 276,6 kPa przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjnąprzesączono przez warstwę celitu, a przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymano 4-hydroksybonzylofoslbnian dwumetylu w postaci substancji stałej: T.t. -26 - -29°C.
Analiza elementarna dla C^H13O4P
Obliczono: C 50,01, H 6,06
Stwierdzono: C 50,21, H 6,09
173 340
Do roztworu estru metylowego N-karbobenzyloksy-trans-4-hydroksyproliny (10,0 g, 3 5,8 mmola) w 400 ml bezwodnego THF w atmosferze azotu i w 0°C dodano trój fenylofosfinę (10,6 g, 39,4 mmola) i 4-hydroksybenzylofosfonian dwumetylu. Do tej mieszaniny wkroplono w ciągu 30 minut azooksenkarboksylan dwumetylu (6,3 ml, 39,4 mmole). Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano jąprzez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii (SiO3, 50 -100% octan etylu/heksan). Otrzymano 13,3 g estru metylowego N-karbobenzyloksy-4-cis/0,0-dwumetylo-4-ketobenzylofosfonol-L-proliny w postaci gęstego oleju.
Analiza elementarna dla €2^22810^
Obliczono: C , H 5,91, N 2,93
Stwierdzono: C , H 6,04, N 302
Do roztworu estru metylowego N-karbobenzyloksy-4-cis/0,0-dwumetylo-4-ketobenzylofosfono)-L-prohny (6,6 g, 13,8mmola)w 100 ml 1% roztworu stężonego HC1 w etanolu dodano 1,0 g 10% Pd/C. Mieszaninę poddawano uwodornianiu pod ciśnieniem 275,6 kPa przez 2 godziny a następnie przesączono przez warstwę celitu dla usunięcia katalizatora. Przesącz zatężono, a uzyskany olej rozdzielono między 300 ml CHC13 i 300 ml nasyconego roztworu NaHCO3. Warstwy rozdzielono, a fazę organiczną rozpuszczono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Uzyskano surowy odbezpieczony ester proliny w postaci jasnożółtego oleju.
W oddzielnej kolbie, kwas 2-(4-nitroimidazolo)kaprylowy (3,7 g, 14, 5 mmola) rozpuszczono w 25 ml bezwodnego Do tego roztworu dodano chlorek oksalilu (1,7 ml,
18,9 mmola) i następnie 3 krople DMF. Po ustaniu wywiązywania się gazu, rozpuszczalnik w postaci bursztynowego oleju połączono z 20 ml CH2C12 i odparowano. Chlorek kwasowy zastosowano bezpośrednio w następnej reakcji.
Do roztworu powyższego estru proliny w 20 ml bezwodnego CH2C1 w 10°C dodano N,N-dwuizopropyloetyloaminę (2,7 ml, 15,1 mmola). Następnie poprzez wkraplacz wkroplono roztwór chlorku kwasowego w 10 ml CH2C12 Powstałą mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między 200 ml octanu etylu i 200 ml H20. Warstwy rozdzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Otrzymano ester metylowy 1 -, 1 -Keto-2-(4-nitto-11^-^i^r^ lill^-1 )oktylo] -4-cis-[4-(dwumetylometyleno-fosfono)fenoksy]-L-proliny w postaci oleju. Diastereoizomeryczne kapryloamidy rozdzielono drogą chromatografii (SiO2,1% metanol/octan etylu). Otrzymano 1,57 g (19%) izomeru (R,S,S) i 1,225 g izomeru (S,S,S) oraz 1,12 g frakcji mieszanej. Izomer (R,S,S). MS.
Analiza elementarna dla C26H37N4O3P
Obliczono: C 53,79, H 6,42, N 9,65
Stwierdzono: C 53,26, H «6558, ^,^,88
Izomer (S,S,S). MS.
Analiza elementarna dla C2AH37N4O9P
Obliczono: C 53,79, H ^4^^, Ni9,65
Stwierdzono: C 53,55, H 6,47, N 9,38
Do roztworu 4-nitroimidazolokapryloamidu (4,0 g, 6,9 mmola) w 50 ml absolutnego etanolu dodano 1,0 g 5% Pd/C i mieszaninę poddawano uwodornianiu pod ciśnieniem 275,6 kPa przez 30 minut. Mieszaninę przesączono przez warstwę celitu dla usunięcia katalizatora. Przesącz zatężono do uzyskania bursztynowego oleju, który dwukrotnie poddano destylacji azeotiopowej z bezwodnym THF.
W oddzielnej kolbie, bezwodnik sulfobenzoesowy (1,4 g, 7,6 mmola) rozpuszczono w 5 ml bezwodnego THF w atmosferze N2. Do tego roztworu dodano roztwór powyższego aminoimidazolu w 5 ml bezwodnego THF i po mieszaniu przez 30 minut roztwór roztarto z eterem/heksanami. Po odsączeniu uzyskano 4,70 g (93%) kwasu sulfonowego w postaci jasnożółtej substancji stałej. Ten produkt, ester metylowy 1-(l-keto-2-{[4-(2-sulfobenzoiio)amino]-lH-imidazoiilo-1 }oktylo)-4-cis-[(4-dwumetylenofosfono)fenoksy]-L-proliny, wykorzystano w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania. T.t. 110°C (rozkład). MS.
173 340
Analiza elementarna dla C3yH43N4OnPS
Obliczono: C 53,94, H 5,90, N 7,^22
Stwierdzono: C 53,66, H 5,94, N 6,85
Do roztworu powyższego estru metylowego (7,70 g, 6,5 mmola) w 25 ml bezwodnego CH2C12 w 0°C wkroplono w ciągu 15 minut bromek trójmetylosililu (5,0 g, 32,4 mmola). Powstałą mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w 16 ml 2n NaOH. Po mieszaniu przez 1 godzinę mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH 1,0 stosując 5n HC1. Roztwór wyekstrahowano z użyciem 10% etanolu/octanu etylu (3 x 50 ml). Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Uzyskaną substancję stałą rozpuszczono w minimalnej ilości absolutnego etanolu i roztarto z eterem/heksanami. Po odsączeniu otrzymano 2,75 g (61%) tytoniowego kwasu fosfonowego w postaci jasnożółtej substancji stałej. T.t. 190°C (rozkład). MS.
Analiza elementarna dla C30H37N4O1PS
Obliczono: C 52,02, H 5,38, N 8,09
Stwierdzono: C 51,80, H 5,42, N7,91
Przykład XCH. l-(l-Ketto-2-{4][(2-sul·fbbenzoilo)aminoC]]H-imid;lzolllo-l}okty] lo)]4]CiS][(4-N]metanosulfoπamido)fenoksy]-L]proliπj.
Do roztworu estru metylowego N-Boc-trans-4-hydroksyproliny (10,0 g, 41 mmoli) w 150 ml bezwodnego THF w 0°C i w atmosferze N2 dodano trój fenylofosfinę (12,7 g, 48 mmoli) i 4-nitrofenol (6,7 g, 48 mmoli). Do tej mieszaniny wkroplono w ciągu 30 minut azodwukarboksylan dwumetylu (7,7 ml, 48 mmoli). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 dni, po czym rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Uzyskany surowy olej potraktowano kolejno 200 ml toluenu i 200 ml eteru w celu usunięcia trójfenylofosfny i azodwuhydrazydu dwuetylu przez krystalizację. Uzyskany olej poddano chromatografii (S1O2, 15-50% octan etylu/heksany). Otrzymano 5,2 g (34%) estru metylowego N-Boc^-cis-^-nitrofenoksyj-L-proliny w postaci jasnożółtego oleju.
Analiza elementarna dla C17H22N207
Obliczono: C 55773 , H 6,05, N7,55
Stwierdzono: C 55,94, H 6,09, N 7^^9
Do roztworu estru metylowego N-BoC]4-cis-(4-nitrofeπoksy)-L]prollπy (9,0 g, 24,7 mmola) w 100 ml etanolu dodano 1,5 g 10% Pd/C. Mieszaninę poddawano uwodornianiu przez 3 godziny pod ciśnieniem 275,6 kPa. Mieszaninę przesączono przez warstwę celitu dla usunięcia katalizatora. Po zatężeniu przesączu pod próżnią otrzymano olej, który wykorzystano bezpośrednio w następnej reakcji.
Powyższy olej rozpuszczono w 50 ml bezwodnego CH2C12 wraz z 11,5 ml (65,5 mmola) N,N-dwuizopropyloetyloaminy. Do tej mieszaniny wkroplono poprzez wkraplacz roztwór chlorku metanosulfonylu (6,4 g, 55 mmoli) w 10 ml CH2O2. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, po czym wlano ją do 200 ml H20 i całość wyekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią do uzyskania oleju. Po chromatografii (SiO2, 25% octan etylu/heksany) otrzymano 3,22 g (27%) estru metylowego N]BoC]4-cis-[(4-N,N-bismetjnosulfoπjmido)feπoksy]]L-proliny w postaci bezbarwnego oleju.
Analiza elementarna dla C,9,H28N209S2
Obliczono: C, 46,33, H 5,73, N 5,69
Stwierdzono: C 46,66 , H 5,48, N 5,45
Do roztworu estru metylowego kwasu N-Boc^-cis-Kd-^N-bismetanosulfonamidofenoksy]-L-proliny (3,0 g, 6,1 mmola) w 40 ml bezwodnego CH2C12 w temperaturze pokojowej dodano kwas trójfluorooctowy (1,5 ml, 18 mmoli) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a uzyskany olej rozdzielono między 100 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i 100 ml octanu etylu. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Otrzymano 2,27 g (94%) estru metylowego 4]Cls-[(4-N,N-bismetaπosulfoπjmido)fenoksy]]L]proliny w postaci substancji stałej, którą wykorzystano bezpośrednio w następnej reakcji.
173 340
Kwas 2-(nttroimidazolo)kaprylowy (1,7 g, 6,7 mmola) przeprowadzono w chlorek kwasowy i poddano reakcji z powyższym estrem proliny zgodnie ze sposobem opisanym poprzednio. Surową mieszaninę reakcyjną poddano chromatografii (S^O2, 70-100% octan etylu/heksany). Otrzymano 1,66 g (43%) estru metylowego (R)-l-[l-Keto-2-(4-nitro-lH-imidazolilo-l)oktylo]-4-cis-[(4-N,N-bismietanosulfonamido)fenoksy]-L-proliny w postaci białej substancji stałej. T.t. 106-109°C.
Analiza elementarna dla C25H35N5O10S2
Obliczono: C 47,69, H 5,60, N1112
Stwierdzono: C 47,88, Μό^Ι, N 11,22
Do roztworu estru metylowego (R)-1-[ /-keto-2-(4-nitro-/H-imldazolilo-/)oktylo]-4-cis-[^-N/N-bismetanosulfonamidojfenoksy/L-proliny (1,26 g, 2,0 mmole) w 50 ml absolutnego etanolu dodano 0,5 g 5% Pd/C. Mieszaninę poddawano uwodornianiu pod ciśnieniem 275,6 kPa przez 1,5 godziny. Mieszaninę przesączono przez warstwę celitu dla usunięcia katalizatora. Przesącz zatężono do uzyskania bursztynowego oleju, który dwukrotnie poddano destylacji azetropowej z bezwodnym THF.
W oddzielnej kolbie, bezwodnik sulfobenzoesowy (0,40 g, 2,2 mmola) rozpuszczono w 5 ml bezwodnego THF w atmosferze N2. Do tego dodano roztwór powyższego aminoimidazolu w 5 ml bezwodnego THF i po mieszaniu przez 30 minut roztwór roztarto z eterem/heksanami. Po odsączeniu otrzymano 1,50 g (95%) estru metylowego (R)-l-(l-keo--2-{4-[2-suffobenzoik>)amino]-lH-imidazolilo-l ^lkyloj^-cis-pł-ONjN-bismetanosulfonamidojfenoksyj-L-proliny w postaci jasnożółtej substancji stałej, którą wykorzystano w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania. T.t. 165- 170°C. MS.
Analiza elementarna dla c32H41N5o12syi,0H2o
Obliczono: C 47,93, H 5,40, N 8/73
Stwierdzono: C48,31 , H 5,40, N8,44
Ester metylowy (R)-1-(1 -keto-2- {4-[(2-sulfobenzoilo)amino]-/H-imidazolilo-1} oktylo]-4-cis-[4-(N,N-bissulfonoamido)fenoksy]-L-proliny (0,40 g, 0,52 mmola) rozpuszczono w roztworze 3 ml ln NaOH w temperaturze pokojowej. Roztwór mieszano przez noc i następnie doprowadzono do pH 1,0 stosując ln HCL Powstały osad wyekstrahowano z roztworu wodnego z użyciem 10% etanolu/octanu etylu. Po wysuszeniu (Na2SO4) i zatężeniu pod próżnią uzyskano substancję stałą, którą roztarto z MeOH/eterem. Otrzymano 0,27 g (75%) (R^-lT-keto^- {4--[2-sulfobenzo)lo)amlno--l H-imidćurohio-1} okty lo---^-lCi-[4-ζN-metanosulf’onamido)f enoksy]-L-proliny w postaci substancji stałej.
Analiza elementarna dla C30H37N5O10S2
Obliczono: C 52,09, H 5,39, N 10,,2
Stwierdzono: C 51,82, H 5,47, NW.28
Przykład XCIH. (R)-l-(l-ke)o-2{{4[[(2-sulfobenzoilo)amlno]-lH-imldazolil--/}oktylo)-4lCis-[4l(NltrójfuorometaNosulfonamido)fenoksy]-L-proliNa.
W podobny sposób jak w przykładzie XCII wytworzono (R)-l-(l-keto-2{{4-[(2-sulfobenzoilo)amlno]-lH-imidazolilo-l}okty)ol-4-ciS[[(N-rrójfluoromletanosulfΌnamldo)fenoksy]-L-prolinę. T.t. 145°C (rozkład). MS.
Analiza elementarna dla C30H33N5010S2F3-1,0 NaCl
Obliczono: C 46,93, H 4,84, N 9,99
Stwierdzono: C 46,97, H 4,58, NNJii
Przykład XCIV. (R)-l-(l-ke)o-2[[(2-sulfobenzoilo)ammo]-lH-benzimldaz-)lilo-1} oktylo)-4-cis-[4-(N,N-metylo-metanosulfonamido)fenoksy]-L-proliNa.
Do roztworu 4-benzyloksyaniliNy (21,7 g, 108 mmoli) w 100 ml bezwodnego CH2C1 dodano N,N-dwuizopropyloetyloaminę (31,0 ml, 42,5 mmola). Mieszaninę ochłodzono do 10°C i dodano do niej chlorek metanosulfonylu (18,2 ml, 234 mmole). Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między H20 i octan etylu. Powstałą substancję stałą odsączono i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 25,7 g (68%) 4-benzyloksy-N,N-bismetaNosulfonamidobenzenu w postaci brązowej substancji stałej. T.t. 212 - 215°C. MS.
173 340
Analiza elementarna dla (^Η^ΝΘ^
Obliczono: C 50,69, 11,,82, ^4,,94
Stwierdzono: C 50,87, H 4,85 , N3,H
Do roztworu 4-benzyloksy-N,N-bismetaΝosulfoΝamido-benzenu (25,0 g, 7,0 mmoli) w 300 ml THF dodano 250 ml ln NaOH i powstały roztwór mieszano przez 2 godziny w 70°C. Po ochłodzeniu mieszaninę zakwaszono do pH ,,0 stosując 5n HCL Po ekstrakcji użyciem CHC, (5 x 250 ml), wysuszeniu (Na2^^4) i zatężeniu pod próżnią otrzymano ,5,05 g (5, %) 4-benzyloksy-N-metanosulfonamidobenzeΝu w postaci białej substancji stałej. T.t. ,55 - ,58°C. MS.
Analiza elementarna dla c^^s
Obliczono: C 60,63, H 5,45, N 5,05
Stwierdzono: C 60,59, H 5,4,, N 5,H
Do roztworu powyższego związku (,5,0 g, 55,0 mmoli) w 45 ml bezwodnego DMF dodano K2CO3 (,5,3 g, H0 mmoli) i następnie Me I (H,8 g, 83 mmola), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez , 8 godzin. Powstały osad wyodrębniono przez rozcieńczenie mieszaniny reakcyjnej wodą i następnie odsączenie pod próżnią. Po wysuszeniu otrzymano ,5,7 g (97%) 4-beΝzyloksy-N,N-metylo-metanosulfΘΝamίdobeΝzeΝu w postaci białej substancji stałej. T.t. F75 F780C. MS.
Analiza elementarna dla €/,5^7^038
Obliczono: C 6,83, H 5,88, N4,81
Stwierdzono: C 62,04, H 5,96, N 4,97
Do roztworu 9-benzyloksy-N,N-metylo-metanosulfonamidobenzenu (,4,0 g, 48 mmoli) w W0 ml etanolu dodano 4,0 g 5% Pd/C. Mieszaninę poddawano uwodornianiu pod ciśnieniem 275,6 kPa przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę celitu, a przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymano 9,93 g (,0o%) 4-N,N-metylo-metanosulfonamidofenolu w postaci białej substancji stałej. T.t. H7 - ,20OC. Ms.
Analiza elementarna dla C8HnN°3S
Obliczono: C 47,75, H5,51, N 6,96
Stwierdzono: C 47,65, H 5,28, N <5,88
Substancję tę zastosowano analogicznie jak w przykładzie XCII i wytworzono związek tytułowy.
Przykład XCV. Do roztworu estru metylowego N-karbobeΝzyloksy-trans-4-hydroksy-L-proliny (,0,0 g, 35,8 mmola) w 200 ml bezwodnego THF w atmosferze N2 dodano trójfenylofosfinę (W,6 g, 39,4 mmola) i 4-cyjaΝofeΝol (4,7 g, 39,4 mmola) i roztwór ochłodzono do 0°C. Do tego roztworu wkroplono w ciągu 30 minut azodwukarboksylan dwuetylu (6,3 ml,
39,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 dni, po czym rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (Si(°2,30% octan etylu/heksany) i otrzymano ^,, g (89%) estru metylowego N-karbobenzyloksy-4cis-[9-cyjaΝofenoksy--L-proliny w postaci bezbarwnego oleju. MS.
Analiza elementarna dla C2lH2oN2O5
Obliczono: C 66,3,, H 5,30, N7,36
Stwierdzono: C 66, W, H 5,34, N 7,50
Do roztworu estru metylowego N-karbobenzyloksyM-cis-^-cyjanofenyloj-L-proliny (3,8 g, ,0,0 mmoli) w 75 ml metanolu dodano COC, (2,6 g, 20 mmoli) i roztwór ochłodzono do 0°C. Do roztworu dodano NaBH4 (3,8 g, ,00 mmoli) w małych porcjach i mieszaninę mieszano przez 2 godziny, po czym dodano do niej 50 ml 3n HCL Po mieszaniu przez , 5 minut mieszaninę reakcyjną rozdzielono między 200 ml wody i 200 ml eteru. Warstwy rozdzielono, a wodę wyekstrahowano eterem (2 x ,00 ml). Roztwór wodny zalkalizowano przy użyciu stężonego roztworu NH4OH. Po ekstrakcji octanem etylu (3 x ,00 ml), wysuszeniu (Na2SO4) i zatężeniu pod próżnią uzyskano produkt. Otrzymano 3,50 g (90%) estru metylowego N-karbobenzyloksy-4cis-[(4-amiΝometylo)fenoksy--L-proliny w postaci oleju. Substancję tę wykorzystano w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania. MS.
173 340
Analiza elementarna dla C2iH24N2O5
Obliczono: C 65,61, H 6,29, N 7,29
Stwierdzono: C 65,87, H 6,04, N 7,03
Do roztworu estru metylowego N-karbobenzyloksyl4-cis-[(4-aminometylo)fenoksy--L-proliny (0,90 g, 2,34 mmola) w -5 ml bezwodnego CH2Cl2 dodano dwuizopropyloaminę (0,6 ml, 34 mmola) i roztwór ochłodzono do 0°C. Do roztworu dodano roztwór chlorku metanosulfonylu (0,22 ml, 2,8 mmola), w 5 ml CH2C12. Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez - ,5 godziny, po czym rozdzielono między 50 ml octanu etylu i 50 ml wody. Warstwy rozdzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią, uzyskując surowy olej. Po chromatografii (S1O2,50/50 octan etylu/heksany) otrzymano 0,74 g estru metylowego N-karbobenzyloksy-4-cis-[(4-metyleno-N-metanosulfonamido)fenoksy--L-proliny w postaci bezbarwnego oleju. MS.
Do roztworu (-)-cynchonidyny (48,0 g, -63 mmoli) w 880 ml wody destylowanej dodano w temperaturze pokojowej roztwór kwasu 2-(4-nitro-lH-imidazolilo-l)kaprylowego (83,0 g, 326 mmoli) w 440 ml etanolu i do tej mieszaniny dodano 11,7 ml trójetyloaminy. Mieszaninę ogrzano do 80°C, utrzymując pH 6,9 -7,1 przez wkraplanie trójetyloaminy (5-10 ml). Gdy ustaliła się wartość pH 7,0 - pozwolono by roztwór ochłodził się do temperatury pokojowej i pozostawiono go przez noc, przy czym zaszła krystalizacja soli kwasu (R)-2-(4-nitro-lH-imidazolilo- ljkaprylowego i cynchonidyny. Krystaliczną sól odsączono i następnie zdyspergowano w 200 ml octanu etylu i 200 ml wody. Do zawiesiny dodano 750 ml ln HC1. Warstwy rozdzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 500 ml). Fazy organiczne zatężono, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Otrzymano 29,9 g (72%) kwasu (R)-2-(4-mtro-lfI-imil dazolilo-ljkaprylowego w postaci białawej substancji stałej. T.t. -16 - 118°C.
Analiza elementarna dla CnH-7N304 Obliczono: C 51,76, H6,71, N 16,46
Stwierdzono: C51,89, H6,76, 20 16,2D (a)D -29,9,c 1,00, etanol).
Nadmiar enancjomeryczny wynosił 96%, co określono drogą przemiany kwasu w jego ester metylowy (dwuazometan) i analizy metodą HPLC z użyciem kolumny chiralnej.
Kwas (R)-2-(4-nitro-lH-imidazolilo-l)kaprylowy (16,0 g, 63,0 mmoli) rozpuszczono w 1 1 bezwodnego metanolu i do roztworu dodano 300 mg pTs OH. Mieszaninę refluksowano przez - 6 godzin i po ochłodzeniu rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Uzyskany olej rozpuszczono w 300 ml octanu etylu i roztwór przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (2 x 250 ml). Roztwór organiczny wysuszono (Na2S04) i zatężono pod próżnią. Otrzymano -3,2 g (Re-^^-nitro-lH-imIdazolIlo-l)kaprylanu metylu w postaci bursztynowego oleju.
Analiza elementarna dla C]2Hi9N304
Obliczono: C 53,32, H7,U, N 15,60
Stwierdzono: C 53,23, H7^, N 15,39 (R)-2-(4-Nitro-lH-imidazolilo-l)kaprylan metylu (13,0 g, 45,7 mmola) rozpuszczono w 150 ml absolutnego etanolu i do roztworu dodano 2,0 g -0% Pd/C i mieszaninę poddawano uwodornianiu pod ciśnieniem 275,6 kPa przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę celitu dla usunięcia katalizatora. Przesącz zatężono do oleju, który dwukrotnie odparowano po zmieszaniu z THF (-00 ml). Surowy produkt rozpuszczono w 100 ml bezwodnego THF i do roztworu dodano KOAc (4,44 g) i K2CÓ3 (3,12 g). Do tej mieszaniny dodano bezwodnik kwas sulfobenzoesowego (8,83 g, 47,7 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny, przy czym wytrącił się osad. Mieszaninę rozcieńczono 100 ml THF i odsączono substancję stałą, którą wysuszono pod próżnią. Otrzymano sól potasową (R)-{[(2-sulfobenzoilo)amino- -1 H-imidazolilo- -} kaprylanu metylu.
Sól potasową (22,5 g) rozpuszczono w mieszaninie 200 ml wody i -00 ml etanolu i do roztworu dodano 5 3 ml -n NaOH. Pozwolono by reakcj a zachodziła przez 3 godziny, po czym etanol usunięto pod próżnią, a roztwór wodny zakwaszono do pH 1,5 stosując 5n HC1. Roztwór ten wyekstrahowano z użyciem -0% etanolu/octanu etylu (3 x 200 ml). Fazy organiczne wysuszono
173 340 (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Otrzymano 8,65 g (46% dla dwóch etapów) kwasu (R)- {[2-sulfobenzoilo)amino]-1 H-imidazolilo-1}kaprylowego w postaci białej substancji stałej. MS.
Analiza elementarna dla C-8H23N30óS
Obliczono: C 52,80, H 5,66, N 10,26
Stwierdzono: C 52,53, H 5,59, N 10,27
Do roztworu estru metylowego N-karbobenzyloksy-4-cis-[(4-metyleno-N-metanosulfonamido)fenoksy]-L-proliny (1,5 g, 3,25 mmola) w 50 ml absolutnego etanolu dodano 0,5 g 5% Pd/C i mieszaninę poddawano uwodornianiu pod ciśnieniem 275,6 kPa przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę celitu dla usunięcia katalizatora, a przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymano 1,07 g estru metylowego 4-cis-[(4-metyleno-N-metanosulfonamido)fenoksy]-L-proliny w postaci oleju. MS. Substancję tę wykorzystano bezpośrednio w następnej reakcji.
Do roztworu powyższej aminy w 10 ml bezwodnego DMF dodano kwas (R)-{[(6-sulfobenzollo)amino]-lH-lmldazoiilo-l}kapryiowy (1,00 g, 2,45 mmola) i hydroksybenzotriazol (0,37 g, 2,77 mmola). Mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano do niej dwucykloheksylokarbodwuimid (0,56 g, 2,70 mmola). Uzyskano roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 48 godzin. Po usunięciu dwucykloheksylomocznika przez odsączenie, przesącz rozcieńczono 100 ml octanu etylu i kilkakrotnie przemyto wodą. Roztwór organiczny wysuszono (Na.SO4) i zatężono pod próżnią do uzyskania oleju. Po chromatografii (SiO2,5% metanoi/CHCl3) otrzymano 0,84 g (34%) estru metylowego (R)-l-(l-keto-6-{4-[(2-sulfobenzoilo)amino]-1H-imidazohlo-l^oktyloj-d-cis-^-metyleno-N-metanosulfonamidofenoksypL-proliny w postaci białej substancji stałej. T.t. 150°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C32H42N5O2oS2
Obliczono: C 53,40, H 5,74, N 9,93
Stwierdzono: C 53,66, H 5,97, N N ,50
Ester metylowy (R)-1-(1 -keto-2- {4-[(2 - sulfobenzoiio)am ino] -1 H-imidazolilo-1} oktylo)-4-cis-[(4-metyleno-N-metanosulfonamido)fenoksy]-L-proliny (0,37 g, 0,52 ml), rozpuszczono w mieszaninie 3,0 ml ln NaOH i 7 ml THF. Roztwór mieszano przez 1 godzinę, po czym THF usunięto przed próżnią a roztwór wodny zakwaszono do pH 1,0 stosując ln HC1. Po dwukrotnej ekstrakcji z użyciem 5% etanolu/octanu etylu, wysuszeniu roztworu organicznego i zatężeniu uzyskano stałą pozostałość. Po roztarciu z mieszaniną etanol/octan etylu - eter otrzymano 0,26 g (74%) (R)-1-(1 -keto-2- {4-[(2-sulfobenzoilo)amino] -1 H-imidazolilo-1} oktylo)-4-cis- [(4-metyleno-N-metanosulfonamido)fenoksy]-L-proliny w postaci białawej substancji stałej. T.t. 172 176°C.
Analiza elementarna dla C3 1H39N5O1()S2
Obliczono: C, 52,75, H 5,57, N N,92
Stwierdzono: C 52,54, H 5,53, N 10,15
Przykład XCVI. Kwas --arrbokjy-6-hydcoksybenzenosulfc)nowy.
2-karboksy-3-metoksybenzoesan metylu (0,027 mola, 5,0 g) dodano do zawiesiny wodorku sodowego (0,03 mola, 1,45 g 50% zawiesiny w oleju mineralnym) w 50 ml DMF i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. W ciągu 1 godziny wkroplono chlorek dwumetylotiokarbamoilu (0,03 mmola, 3,73 g) w 40 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin. Dodano octan etylu. Roztwór dokładnie przemyto solanką wysuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą HPLC na żelu krzemionkowym z eluowaniem 50% octanem etylu w heksanie, uzyskując 0,9 g 0-(2-karhometoksy-6-metoksyfenylo)-N,N-dwumetylotiokarbaminianu. (MS).
Analiza elementarna dla C-2H-5N04S:
Obliczono: C 53,52 , H 5,61, NN ,50
Stwierdzono: C 53,35, H 5,54, NN,57
0-(2-karbometoksy-6-metoksyfenylo)-N,N-dwumetylotiokarbaminian (720 mg) ogrzewano w 220°C przez 10 minut, po czym schłodzono uzyskując 700 mg S-(2-karbometoksy5-metoksyfenylo)-N,N-dwumetylotiokarbaminianu. (MS).
173 340
Analiza elementarna dla c12H15NC>4s
Obliczono: C 53,52, Η,,όΐ, N 5,20
Stwierdzono: C 53,74, H 5,60, N 4,922
S·(2~kaabomneoksy-6-meeoksyfenylo)-N,'9-dw^JInetylotiokarbaminian (14,4 mmola, 3,9 g) rozpuszczono w 66 ml kwasu mrówkowego. Wkroplono nadtlenek wodoru (24 ml, 30% roztworu) z chłodzeniem w razie potrzeby. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym zatężono. Do pozostałości dodano toluen (100 ml). Roztwór toluenowy zatężono. Stałąpozostałość zawieszono w eterze i przesączono uzyskując 3,0 g soli dwumetyloaminowej kwasu 2-karbometoksy-6-metoksybenzosulfonowego.
Sól dwumetyloaminowąkwasu 2-karbometoksy-6-metoksybenzenosulfoncwego (9,0 mmola, 2,6 g) wkroplono w -20°C do roztworu trójbromku boru (27 mmoli, 3,8 ml) w 50 ml chlorku metylenu i całość mieszano w -20°C przez 10 minut i w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję przerwano dodająwodę. pH doprowadzono do 8,0 dodając 2N NaOH. Roztwór wodny przemyto chlorkiem metylenu. pH warstwy wodnej doprowadzono do 1,0 dodając 2N HC1. Półprodukt wyekstrahowano octanem etylu i zatężono. Stałąpozostałość ucierano z octanem etylu i przesączono uzyskując 1,6 g kwasu 2-karboksy-6-hydroksybenzencsulfonowego.
Przykład XCVII. Ester metylowy N-karbobenzyloksy-4-trans-hydroksy-L-proliny.
Roztwór tlenku srebra (I) (1,08 mola, 250 g) w 1500 ml acetonu schłodzono do temperatury od -5 do 0°C. Dodano N-karbobenzyloksy-4-trans-hydroksy-L-prolinę (0,5 mola, 132,6 g). Roztwór mieszano przez 25 minut. W temperaturze -6°C dodano jodek metylu (1,2 mola, 170,4 g) w ciągu 25 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, przesączono i zatężono. Półprodukt rozpuszczono w octanie etylu, przesączono przez żel krzemionkowy i zatężono. (MS).
Analiza elementarna dla ^17^5
Obliczono: C 60,21, H 6J3, N4 5,01
Stwierdzono: C 60,40, H 6,26 , N 5,06
Przykład XCVTII. Ester metylowy N-karbobenzylcksy-4-cis-fenoksy-L-proliny.
Ester metylowy N-karbobenzyloksy-4-trans-hydroksy-L-proliny (0,267 mola, 74,5 g), fenol (0,282 mola, 26,5 g) i trójfenylofosfiNę (0,279 mola, 73,3 g) rozpuszczono w 750 ml THF i schłodzono do -3°C. W ciągu 2 godzin wkroplono azydodwukarboksylan dwuetylu (0,284 mola, 45 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym zatężono. Pozostałość rozpuszczono w eterze, przesączono i zatężono. Półprodukt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem gradientowym 0-40% octanu etylu w heksanie, uzyskując 41,0 g produktu. (NMR).
Przykład XCIX. 4-bromo-t-butoksybenzen.
4-bromofenol (57,8 mmola, 10,0 g) dodano do schłodzonego do -30°C roztworu izobutylenu (40 ml) w chlorku metylenu (50 ml) i całość schłodzono do -78°C. Dodano kwas trójfluorometanosulfonowy (4 mmole, 0,35 ml). Mieszaninę utrzymywano w -78°C przez 4 godziny, po czym pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Dodano trójetyloaminę (0,5 ml), po czym rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem 1% octanu etylu w heksanie, uzyskując 12,4 g produktu. (MS).
Analiza elementarna dla ^eH^BiC
Obliczono: C 52,24, H 5>,72
Stwierdzono: C 52,69, H 5677
Przykład C. 4-t-butoksyfenol.
Sec-butylolit (53,2 mmole, 41 ml 1,4 molowego roztworu w heksanie) wkroplono w -78°C do 4-brcmo-t-butoksybenzenu (53,2 mmole, 12,2 g) w 200 ml THF, wymieszano w -78°C przez 1 godzinę i powoli dodano do roztworu boranu trój izopropylu (58,5 mmola, 11,0 g) w 50 ml THF, utrzymując temperaturę poniżej -60°C. Mieszaninę pozostawiono do stopniowego ogrzania się do -20°C. Dodano zamrożony kwas octowy (80 mmoli, 9,6 ml). Z kolei wkroplono w ciągu 15 minut nadtlenek wodoru (58,5 mmola, 5,9 ml 30% roztworu rozcieńczonego 5 ml wody) utrzymując temperaturę poniżej 0°C. Po mieszaniu przez 10 minut roztwór przemyto roztworem siar173 340 czanu amonowego, wysuszono i zatężono. Pozostałość ucierano z heksanem i przesączono uzyskując 4,2 g 4-t-butoksyfenolu. (MS).
Analiza elementarna dla C10H14O2
Obliczono: C 72,26, H 8,49
Stwierdzono: C 72,54, H 8,27
Przykład CI. (4]hydroksy)fenyloetylofosfonian dwuetylu.
Do roztworu metylenodwufosfonianu czteroetylu (6,22 g, 21,6 mmola) w 30 ml bezwodnego THF w -3 0°C w atmosferze N2 wkroplono za pomocą strzykawki n-BuLi (15,0 ml 1,6 molowego roztworu w heksanach). Uzyskany roztwór ogrzano do 0°C na 30 minut i ponownie schłodzono do -30°C. Z kolei dodano za pomocą cewnika 4-benzyloksybenzaldehyd w postaci roztworu w 15 ml bezwodnego THF. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej i mieszaniu przez 2 godziny reakcję przerwano dodając wodę (200 ml). Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej. Surowy produkt poddano chromatografii (S1O2,25% heksan w octanie etylu) uzyskując 6,1 g (82%) α,β-nienasyconego fosfonianu w postaci oleju o barwie jasno żółtej, który z czasem zestalił się.
Analiza elementarna dla C19H2304P
Obliczono: C 65,89, H 6,66
Stwierdzono: C 66,15, H
Fosfonian z poprzedniej reakcji (6,1 g, 17,5 mmola) rozpuszczono w 100 ml absolutnego etanolu i do uzyskanego roztworu dodano 1,15 g 5% Pd/C. Mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 0,28 MPa przez 1 godzinę, a następnie przepuszczono przez wkład z celitu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4,5 g (100%) (4-hydroksy)fenyloetylofosfonian dwuetylu w postaci oleju w barwie jasno żółtej.
Przykład CD. Fosforan dwuetylo-(4-hydroksy)fenylu.
4-benzyloksyfenol (15,0 g, 75 mmoli) rozpuszczono w 100 ml bezwodnego THF i schłodzono do 0°C. Małymi porcjami dodano NaH (3,0 g 75 mmoli, 60% dyspersja w oleju mineralnym). Po zaniku wydzielania się gazu wkroplono ze strzykawki chlorofosforan dwuetylu. Po mieszaniu przez 1 godzinę mieszaninę wylano do mieszaniny wody i octanu etylu (po 150 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto 0,1 N NaOH (2 x 100 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ciecz o barwie jasno żółtej. W wyniku chromatografii (S1O2, najpierw 20% octan etylu w heksanach, a następnie 40% heksany w octanie etylu) uzyskano 23,4 g (93%) fosforanu dietylo-(4-benzyloksy)fenylu w postaci bezbarwnej cieczy.
Fosforan dietylo-(4-benzyloksy)fenylu (15,0 g, 44,7 mmola) rozpuszczono w 150 ml 30% octanu etylu w etanolu z dodatkiem 0,5 ml stężonego HC1. Do roztworu tego dodano 3,0 g 10% Pd/C. Mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 0,1 MPa przez 18 godzin, po czym przepuszczono przez wkład z celitu w celu usunięcia katalizatora. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii (SiO2, octan etylu) uzyskując 10,4 g (94%) fosforanu dwuetylo-4-hydroksyfenylu w postaci cieczy o barwie bursztynowej.
Przykład CIII. (4-hydroksy)benzenofosforandwuetylu.
Do roztworu 4-benzyloksybromobenzenu (10,0 g, 38 mmoli) w 150 ml bezwodnego THF w -7 8°C w atmosferze N2 wkroplono w ciągu 30 minut n-BuLi (26,1 ml, 41,8 mmoli, 1,6 molowy roztwór w heksanach). Po mieszaniu przez 15 minut wkroplono ze strzykawki chlorofosforan dwuetylu (6,0 ml,41,8 mmola). Uzyskaną mieszaninę pozostawiono do stopniowego ogrzania się do temperatury pokojowej, po czym reakcję przerwano wylewając mieszaninę do mieszaniny wody i octanu etylu (po 200 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Warstwę organicznąwysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ciecz o barwie żółtej. W wyniku chromatografii (S1O2, 50-100% octanu etylu/heksany) uzyskano 11,1 g (91 %) (4-benzyloksy)benzenofosfonianu dwuetylu w postaci bezbarwnej cieczy. (MS).
173 340 (4-benzyloksy)benzenofosfoian dwuetylu (11,0 g, 34 mmole) uwodorniano w sposób opisany w poprzednim przykładzie. W wyniku chromatografii surowego produktu reakcji uzyskano 4,3 g (52%) (4-hydroksy)benzenofosfonianu dwuetylu w postaci cieczy o barwiejasno żółtej. MS.
Przykład CIV. 4-(piroiidynosuifonyio)fenoi.
Do roztworu pirolidyyny (17 ml, 237 mmoli) w 20 ml wody w temperaturze pokojowej dodano porcjami w ciągu 5 minut chlorek p-fluorobenzenosulfonylu (15 g, 79 mmoli). Po 1 godzinie roztwór rozcieńczono 100 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Warstwę organiczna wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 12,3 g (72%) 4-(pirolidynosulfonylo)fluorobenzenu w postaci bezbarwnego oleju, który z czasem zestalał się. Materiał ten zastosowano w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania. MS.
Do roztworu alkoholu benzylowego (6,63 ml, 62,0 mmola) w 200 ml bezwodnego DMF w temperaturze pokojowej dodano małymi porcjami NaH (2,40 g, 60,0 mmola 60% dyspersja w oleju mineralnym). Po mieszaniu przez 30 minut dodano w ciągu 10 minut 4-(pirolidynosulfonylo)fuorobenzen (11,0 g, 51,2 mmola). Po 30 minutach wytrącił się osad o białym zabarwieniu. Mieszaninę reakc^yj^^ rozcieńczono 100 ml wody i produkt oddzielono na drodze filtracji próżniowej. Stałą substancję wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 14,85 g(95%) eteru 4-(pirolidynosul fonylo)fenylobenzylowego w postaci substancji stałej o barwie białej. MS.
Eter 4-(pirolidynosulfonylo)fenylobenzylowego (10,0 g, 33,1 mmola) rozpuszczono w 100 ml absolutnego etanolu. Do roztworu dodano 2,5 g 10% Pd/C. Mieszaninę uwodorniono pod ciśnieniem 0,28 MPa przez 2 godziny. Katalizator usunięto przepuszczając mieszaninę reakcyjną przez wkład z celitu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 6,8 g (90%) 4-(piroiidynosulfonyio)fenyiu w postaci substancji stałej o barwie białej. MS.
W podobny sposób wytworzono 4-(metyloaminosulfonylo)fenol.
Przykład CV. Ester metylowy N-(4-hydroksybenzamido)-L-prolmy.
Chlorowodorek estru metylowego L-proliny (7,2 g, 43,8 mmola) rozpuszczono w 100 ml bezwodnego DMF w 0°C. Do roztworu tego dodano trój etyloaminę (4,2 g, 43,8 mmola). Po intensywnym mieszaniu przez 1 godzinę stały chlorowodorek trójetyloaminy odsączono. Do przesączu dodano kwas 4-benzyloksybenzoesowy (10,0 g, 43,8 mmola), a następnie DCC (9,9 g, 48,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Stały DCU (dwucykloheksylomocznik) odsączono, a przesącz wymieszano z wodą i octanem etylu (po 300 ml). Warstwę organiczną przemyto szereg razy porcjami po 200 ml wody w celu usunięcia DMF. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując stałą pozostałość, którą poddano chromatografii (SiO2, 15-100% octanu etylu/heksany). Po wydzieleniu uzyskano 5,3 g (35%) estru metylowego N-(4-benzyloksybenzamido)-L-proliny w postaci substancji stałej o barwie białej. MS.
Powyższy amid (10,0 g, 29,4 mmola) rozpuszczono w 75 ml absolutnego etanolu. Do roztworu dodano 3 g 10% Pd/C. Mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 0,1 MPa przez 5 godzin. Katalizator usunięto przepuszczając mieszaninę reakcyjną przez wkład z celitu. Po zatężeniu przesączu uzyskano surowy ester metylowy N-(4-hydroksybenzamido)-L-proliny, który oczyszczano metodą chromatografii (SiO2,30% octan etylu/heksany) uzyskując 6,3 g (86%) produktu w postaci substancji stałej. MS.
Przykład CVI. Sól (-)-cynchonidyny z kwasem (R)-a-heksylo-4-nitro- fH-imidazolo-1-octowym.
Do zawiesiny 5,89 g (0,02 mola) (-)-cynchonidyny w 80 ml wody dodano 2,78 ml (2,02 g, 0,02 mola) trójetyloaminy. Mieszaninę ogrzano do około 40 - 45°C. Do ogrzanej zawiesiny dodano z mieszaniem roztwór 10,21 g (0,04 mola) racemicznej mieszaniny kwasu (R)-a-heksylo-4nitro-l^t^-^^nd^£iz^olo-1-octowego w 40 ml technicznego etanolu. (pH mieszaniny doprowadzono do 6,9 - 7,4 dodając w zależności od potrzeb trójetyloaminę lub kwas solny). Uzyskanązawiesinę ogrzano następnie do około 85°C. Powstały roztwór pozostawiono do stopniowego ostygnięcia do temperatury otoczenia z powolnym mieszaniem. Wytrąconą sól odsączono, przemyto około 30 ml mieszaniny etanol - woda (1:2) i wysuszono w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem do
173 340 stałej wagi. W reakcji uzyskano 9 g soli (-)-cynchonidyny z kwasem (R)-a-heksylo-4-nitro-lH-imidazolo-1-octowym. Część produktu przekształcono w wolny kwas, po czym wytworzono pochodną w postaci estru metylowego (z dwuazometanem) i wykonano analizę metodą HPLC w kolumnie chiralnej. Analiza wykazała, że kwas uzyskany z produktu wykazywał czystość enancjomeryczną 94%. Po rekrystalizacji soli produktu z mieszaniny etanol - woda (1:1 objętościowo) uzyskano 7,4 g czystej soli o czystości enancjomerycznej ponad 99% (HPLC), o temperaturze topnienia 205°C (rozkład). (NMR).
Analiza elementarna dla C30H39N5O5
Obliczono: C 65,,5, ^^,15 , NI 2,77
Stwierdzono: C H 7,25 , N 11,,4.
Przykład CVII. Kwas (R)-a-heksylo4-nitro-lH-imidazoio-l-octowy.
Porcję 2,80 g czystej soli cynchonidynowej uzyskanej w sposób opisany w przykładzie
CVI wymieszano z 20 ml 1 molowego HC1. Uzyskaną zawiesinę wyekstrahowano 30 ml octanu etylu. Fazę octanu etylu wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono do sucha uzyskując 0,82 g (63%) kwasu (R)-a-heksylo-4-nitro-lH-im.idazolo-l-octowego o temperaturze topnienia 112- 114°C.
Przykład CVIH. Twarde kapsułki żelatynowe wytwarza się stosując następujące składniki:
Ilość (mg/kapsułkę)
1-(1 -Keto-2- {4-[(2-sulfobenzoilo)amino] -1 H-imidazolilo-1} oktylo)-4-cis-(2-naftoksy)-Ł-proiina 250
Skrobia wysuszona 200
Stearynian magnezowy 10
Ogółem 460 mg
Przykład CIX. Tabletki wytwarza się stosując poniższe składniki:
Ilość (mg/tabletkę)
1-(1 -Keto-2- {4-[(2-sulfobenzoilo)amino]-1 H-imidazolilo-1} oktylo)-4-cis-(4-metylofbsfonofenoksy)-L-prolina 250
Celuloza mikrokrystaliczna 400
Dwutlenek krzemu koloidalny 10
Kwas stearynowy 5
Ogółem 665 mg
Składniki miesza się i sprasowuje w tabletki ważące po 665 mg.
Przykład CX. Roztwór aerozolowy wytwarza się stosując następujące składniki:
Ilość (mg/jednostkę)
1-(1 -Keto-2- {4-[(2-sulfobenzoilo)amino]-1 H-imidazolilo-1} oktylo)-4-cis-(4-t-butoksyfenoksy)-L-prolina 0,25
Etanol 29,75
Propellant 22 (chlorodwufluorometan) 70,00
Ogółem 100,00 mg
Związek aktywny miesza się z etanolem. Mieszaninę dodaje się do części propelentu Propellant 22 oziębionego do -30°C i całość przenosi się do urządzenia napełniającego. Następnie
173 340 poj emnik ze stali nierdzewnej napełnia się żądanąilościąmieszaniny i rozcieńczaj ąresztąp repelentu, po czym pojemnik zaopatruje się w zawór.
Przykład CXI. Tabletki zawierające po 60 mg substancji czynnej wytwarza się z następujących składników:
Ilość (mg/tabletkę)
-(1 -Keto- {2-[4-(2-sulfobenzoilo)amino]-1 H-imidazolilo-1} oktylo)-4-cis-(4-metylosulfonylofenoksy)-L-prolina 60
Skrobia 45
Celuloza mikrokrystaliczna 35
Poliwinylopirolidon (10% roztwór w wodzie 4,5
Stearynian magnezowy 0,
Talk 1
Ogółem 150 mg
Substancję czynną, skrobie i celulozę przesiewa się przez sito o oczkach 0,35 mm i dokładnie miesza. Uzyskany proszek miesza się z poliwiNylopirolidonem i całość przepuszcza się przez sito o oczkach 1,41 mm. Tak wytworzony granulat suszy się w 50°C i przesiewa przez sito o oczkach 1 mm. Do granulatu dodaje się sól sodową karboksymetyloskrobi, stearynian magnezowy i talk, uprzednio przesiane przez sito o oczkach 0,250 mm. Po wymieszaniu składników mieszaninę sprasowuje się w tabletkarce i otrzymuje się tabletki ważące po 150 mg.
Przykład CXH. Kapsułki zawierające po 80 mg leku wytwarza się stosując następujące składniki:
Ilość (mg/kapsułkę)
1-(1 -Keto-2- {4-[(2-sulfobenzoilo)amino]-1H-imidazolilo-1} oktylo)-4-cis-(5-benzofuroloksy)-L-prolina 60
Skrobia 59)
Celuloza mikrokrystaliczNa 59
Stearynian magnezowy 59
Ogółem 200 mg
Substancję czynną, celulozę, skrobię i stearynian magnezowy miesza się, mieszaninę przesiewa się przez sito o oczkach 0,35 mm i napełnia się w ilości 200 mg twarde kapsułki żelatynowe.
Przykład CXIII. Czopki zawierające po 225 mg substancji czynnej wytwarza się stosując następujące składniki:
Ilość (mg/czopek)
1-(1. -Keto-2- {4-(2-sulfobenzoilo)amino]-1 H-imidazolilo-1} oktylo)-4-cis-(5-benzotiofendksy)-L-proliNa 225 mg
Glicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych 2000 mg
Ogółem 2225 mg
Substancję czynną przesiewa się przez sito o oczkach 0,250 mm i dysperguje w glicerydach nasyconych kwasów tłuszczowych, uprzednio stopionych w razie potrzeby przez łagodne ogrzewanie. Mieszaninę wlewa się do formy do wytwarzania czopków o nominalnej masie 2 g i pozostawia do ochłodzenia.
173 340
Przykład CXIV. Zawiesiny zawierające po 50 mg leku w 5 ml preparatu wytwarza się stosując następujące składniki:
1-(1 -Keto-2- {4(-[(2-sul fobenzoilo)amifio]-1 H-imidazolilo-1} oktylo)-4-cis-(4-karboksymetylofenoksy)-L-prolina
Sól sodowa karboksymetyioceiulozy
Syrop
Roztwór kwasu benzoesowego
Środek smakowy
Środek barwiący
Woda oczyszczona
Ilość (mg/jednostkę) mg 50 mg
1,25 ml 0,10 ml ile trzeba ile trzeba do 5 ml
Lek przesiewa się przez sito o oczkach 0,35 mm i miesza z solą sodową karboksymetylocelulozy i syropem. Do powstałej jednorodnej pasty dodaje się w trakcie mieszania roztwór kwasu benzoesowego, środka smakowego i barwiącego, rozcieńczony niewielką ilością wody, po czym dodaje się wodę w ilości wystarczającej do uzyskania żądanej objętości.
Przykład CXV. Preparat do iniekcj i dożylnej wytwarza się stosuj ąc następuj ące składniki: 1- [ 1 -Keto-2- {4-(2-sulfobenzoilo)amino]-1 H-imidazolilo-1} oktylo)-4-cis-(4-hydroksyfenoksy)-L-prolina 250 mg
Solanka izotoniczna 1.000 mg
Roztwór powyższych składników podaje się dożylnie z szybkością 1 ml/minutę pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia.
173 340
Wzór 1 /NN
N-N
O R7 γ
II I ' /
-C- N-tyRs
CO2H
Wzór 3 Wzór 4
-C-
N ' .N>.
- C_Ν-—t ✓
Rg
Wzór 5
Wzór 6
173 340
O
II c''6
Wzór 7
C/H'·'',·.
Rn
Wzór 10 q2n // A
//
A
Rg CO2H
Wzór 11
Rg
Wzór 12
R6
Wzór 13
HN.
r'6
Wzór 14
173 340
(CH2)m
COOH
Wzór 16
R7 γ
NH—j^Rs
CO2H
Wzór 17
Rn
ΓΛ2
C-OH
II
O
O
Wzór 19 Wzór 20
WFZR13
Wzór 21
Wzór 22
173 340
+ L-CHRaR
3^17
Wzór 25
Wzór 24
Ra R
Wzór 26
Schemat 1
NO2
Ά
R3 Rl7
Wzór 28
Wzór 26
Schemat 2
173 340
R2 Λ fCH2)mC00H ©
Wzór 29 R3 Ra
Wzór 30
R2
(OHm
0^ 0 j
Wzór 31
Y ty
Wzór 34
Schemat 3 R3 R<
173 340
O
Wzór 35
R3 R 4
Wzór 36
_ł_ (CH^COOH
Wzór 29
R3 Ra
Wzór 36
Wzór 38
Schemat 4
173 340
II ο
Wzór 35
r3 r.
R19
Wzór 40
'21
Wzór 42
Wzór 41
Oz
CO 2 R 2O
Wzór 43
Schemat 6
173 340
O
I s0
o
Ś-NHCHo
II ° o
Wzór 45 Wzór 46
o ^“©OH OH 0 11 'O'!' OH OH
Wzór 48 Wzór 49
CH3 \^N 3 CO-
Wzór 51 0
Wzór 52
O
-1= -OH OH
O CO2H
Wzór 53
173 340
Wzór 56
Wzór 57
Wzór 58
173 340
173 340
Wzór 73
173 340
Wzór 75
c-n
CO2R1
Wzór 79
Wzór 78
173 340
O
II χ
C-N
k6
Wzór 80
I
m R|Q
O
II C’ H
Wzór 83
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 6,00 zł

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe 4-arylopodstawione związki imidazolowe o ogólnym wzorze 1, w którym R, oznacza CO2H, SO3H, PO3H2, CONHSO2R5 lub 5-tetrazolil, R2 oznacza H, -OH, -OCOCH3, atom chlorowca, C,-C4-alkil, grupę aminową, grupę acetamidową lub C,-C4-alkoksyl, X oznacza -(CH2>mNHCO-, -(CH2)mCONH-, -O-, -NH-, -CH2-, -(CHJCO- lub -CO(CH2)m, R3 oznacza prostołańcuchowy C^Cę-alkil, prostołańcuchowy C^Cę-trójfluoroalkil, prostołańcuchowy C4-C9-alkenyl lub prostołańcuchowy C4-C9-trójfluoroalkenyl, R4 oznacza -(C^pR,, -CONH^^-alkil), -CONHCj^-trójfluoroaUdl), -CONH(hydroksy-C1-C4-alkil), grupę o wzorze 2,3,4,5,6,7,8,9 lub 10, R5 oznacza fenyl, fenyl podstawiony C,-C4-alkilem, C^Cg-alkil lub Ci-C5-trójfluoroalkil, Rg oznacza (CH2)R, lub C,-C4-alkil, R7 oznacza H lub CH3, R8 oznacza H lub -(CH2)qR,2, R oznacza O lub S, R10 oznacza H, -(C^pR,, C,-C7-alkil, C,-C7-trójfluoroalkil, atom chlorowca, ewentualnie podstawione fenyl, 3-pirydyl, 2-pirymidyl, furyl, oksazolil, izoksazolil, ewentualnie podstawioną skondensowaną grupę dwupierścieniową, ewentualnie podstawioną skondensowaną grupę trójpierścieniową lub, gdy m oznacza O, grupę 4,4-etylenodiksylanową, R,, oznacza H, OH, C, ^-alkoksyl, CO2H, SO3H, PO3H2, CONHSO2R5 lub tetrazolil, R,2 oznacza OH, NH2 lub CO2H, Y oznacza ugrupowanie R naturalnego aminokwasu, X' oznacza -0-, -(CH2)„ lub -S-, m oznacza niezależnie 0 lub , p oznacza niezależnie 0,,2,3 lub 4, a q oznacza ,2,3 lub 4, przy czym gdy R4 oracza grupę o wzorze 8 lub 9 i R10 ma znaczenie inne niż H, to wówczas karboksyl w grupie o wzorze 9 lub tetrazolil w grupie o wzorze 8 znajdują się w pozycji 2, a gdy R4 oznacza grupę o wzorze 8 lub 9 i R,o oznacza H, to wówczas karboksyl w grupie o wzorze 9 lub tetrazolil w grupie o wzorze 8 znajdująsię w pozycji 2 lub 3, a także farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty tych związków.
  2. 2. Związek według zastrz. ,, w którym R4 oznacza grupę o wzorze 9, przy czym gdy R,o ma znaczenie inne niż H, to wówczas karboksyl znajduje się w pozycji 2, a gdy m oznacza O i R,o oznacza H, to wówczas karboksyl znajduje się w pozycji 2 lub 3.
  3. 3. Związek według zastrz. , albo 2, w którym R, oznacza SO3H, R2 oznacza H, X oznacza (CH2)mCONH, R3 oznacza prostołańcuchowy C4-C9-alkil, R,o oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, ewentualnie podstawioną skondensowaną grupę dwupierścieniową lub ewentualnie podstawioną skondensowaną grupę trójpierścieniową, m oznacza niezależnie Olub , X' oznacza -0-, -S-, lub -(CH2)p oraz p oznacza niezależnie 0,,2,3 lub 4, a także farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty tych związków.
  4. 4. Związek według zastrz. ,, którymj est (R)-, -(, -keto-2- {-4- [(2-sulfobenzoilo)ammo] 4 H-imidazolilo-tyoktylojM-cis^-karboksymetylofenoksyŁL-prolina lub jej farmakologicznie dopuszczalna sól lub farmakologicznie dopuszczalny solwat.
  5. 5. Związek według zastrz. ,, którymj est (R)--keto-2- {4- [(Z-sulfobenzoilojamino]-, H-imidazolilo-tyoktylojM-cis-^-metylenofosfonofenoksyj-L-prolina lub jej farmakologicznie dopuszczalna sól lub farmakologicznie dopuszczalny solwat.
  6. 6. Związek według zastrz. 3, w którym R,0 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony w pozycji para lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub farmakologicznie dopuszczalny solwat.
  7. 7. Związek według zastrz. 6, którym jest 1-1-keto-2{4-[(2-sulfobenzoilo)amino]-1H-imidazolilo-,} oktylo)-4-cis(4-karboksymetylofenoksy)-L-prolina.
PL93299176A 1992-06-03 1993-06-03 Nowe 4-arylopodstawione związki imidazolowe PL173340B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89286792A 1992-06-03 1992-06-03
US08/049,917 US5401851A (en) 1992-06-03 1993-04-20 Angiotensin II antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL299176A1 PL299176A1 (en) 1994-02-07
PL173340B1 true PL173340B1 (pl) 1998-02-27

Family

ID=26727701

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93299176A PL173340B1 (pl) 1992-06-03 1993-06-03 Nowe 4-arylopodstawione związki imidazolowe

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5401851A (pl)
EP (1) EP0573271A1 (pl)
JP (1) JPH07304752A (pl)
CN (1) CN1045768C (pl)
AU (1) AU667903B2 (pl)
CA (1) CA2097462A1 (pl)
CZ (1) CZ104493A3 (pl)
FI (1) FI932517L (pl)
HU (1) HUT64328A (pl)
IL (1) IL105877A (pl)
MY (1) MY131434A (pl)
NO (1) NO932005L (pl)
NZ (1) NZ247769A (pl)
PL (1) PL173340B1 (pl)
RU (1) RU2110515C1 (pl)
TW (1) TW235295B (pl)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994004523A1 (fr) * 1992-08-21 1994-03-03 Japan Tobacco Inc. Compose dioxacycloalcane a activite inhibitrice de la renine
DE4302957A1 (de) * 1993-02-03 1994-08-04 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Phenylessigsäureprolinamide
US5344937A (en) * 1993-04-20 1994-09-06 Eli Lilly And Company Alkyl substituted nitroimidazole acetic acids
ES2076085B1 (es) * 1993-06-15 1997-03-01 Lilly Co Eli Antagonistas de angiotensina ii.
FR2728570B1 (fr) * 1994-12-23 1997-04-11 Synthelabo Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino)pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
TW375612B (en) * 1995-04-06 1999-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one derivatives for the treatment of disease states related to an abnormal enzymatic or catalytic activity of phosphodiesterase type IV, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
US5972984A (en) * 1995-06-06 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL125104A (en) * 1995-12-27 2002-12-01 Welfine Corp Pharmaceutical preparations for the prevention and treatment of diabetic complications containing acid 4 [a-hydroxy-2-methyl-5- (1-imidazolyl) benzyl] -5,3-benzoyl dimethyl, a compound with optical activity or hydrogen salt
US5874452A (en) * 1996-04-03 1999-02-23 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU707416B2 (en) * 1996-04-03 1999-07-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU716381B2 (en) * 1996-04-03 2000-02-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6309975B1 (en) 1997-03-14 2001-10-30 Micron Technology, Inc. Methods of making implanted structures
US6329342B1 (en) 1997-08-19 2001-12-11 Eli Lilly And Company Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues
US6639076B1 (en) * 1998-08-18 2003-10-28 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
DE60045211D1 (de) * 1999-02-19 2010-12-23 Takeda Pharmaceutical Präparationen zur perkutanen aufnahme von zusammnesetzungen die einen angiotensin-ii-rezeptorantagonismus aufweisen
US6828331B1 (en) 1999-02-19 2004-12-07 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
AU2001269885A1 (en) * 2000-06-14 2001-12-24 The Scripps Research Institute Distamycin a analogs
US6756385B2 (en) * 2000-07-31 2004-06-29 Pfizer Inc. Imidazole derivatives
PY0117895A (es) * 2000-07-31 2003-11-03 Pfizer Prod Inc Derivados de imidazol
JP2004525156A (ja) * 2001-03-29 2004-08-19 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ピロリジンスルホンアミド
WO2002079155A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidine sulfonamides
US7125840B2 (en) * 2001-10-09 2006-10-24 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
US20060167268A1 (en) * 2002-04-09 2006-07-27 Eli Lilly And Company, Patent Division, Growth hormone secretagogues
EP1497316B1 (en) * 2002-04-09 2006-07-05 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US20050113450A1 (en) * 2002-08-23 2005-05-26 Atli Thorarensen Antibacterial agents
TW200408393A (en) 2002-10-03 2004-06-01 Ono Pharmaceutical Co Antagonist of lysophosphatidine acid receptor
EP1730119B1 (en) 2004-03-23 2008-06-25 Pfizer Products Incorporated Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US20070010454A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Moridani Majid Y Method for treating tumor cells resulting in minimal liver toxicity
JP2009508934A (ja) 2005-09-22 2009-03-05 ファイザー・プロダクツ・インク 神経障害治療のためのイミダゾール化合物
PE20080948A1 (es) * 2006-07-25 2008-09-10 Irm Llc Derivados de imidazol como moduladores de la senda de hedgehog
CN102648185A (zh) * 2009-10-26 2012-08-22 莱西肯医药有限公司 制备1-(4-((1r，2s，3r)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1h-咪唑-2-基)乙酮的方法
CN103476738B (zh) * 2010-11-22 2016-03-16 英威达技术有限公司 芳族羧酸的生产
NL1038473C2 (en) * 2010-12-24 2012-06-27 Centre Nat Rech Scient Cancer targeting using carbonic anhydrase isoform ix inhibitors.
CN102219636A (zh) * 2011-04-26 2011-10-19 巨化集团公司 一种含氟碘代烷的合成方法
JP6232384B2 (ja) 2012-01-06 2017-11-15 ノバルティス アーゲー 複素環式化合物およびその使用方法
RU2475243C1 (ru) * 2012-02-16 2013-02-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) Средство, обладающее антигипертензивной активностью
WO2016113668A1 (en) * 2015-01-13 2016-07-21 Novartis Ag Pyrrolidine derivatives as angiotensin ii type 2 antagonists
CN107857691A (zh) * 2017-10-30 2018-03-30 大丰跃龙化学有限公司 一种一氟一碘甲烷制备的新方法

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH528514A (de) * 1969-05-22 1972-09-30 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Acylimidazolen
US3737422A (en) * 1970-02-04 1973-06-05 Abbott Lab L-histidyl-l-proline amide
DE2220906A1 (de) * 1972-04-28 1973-11-15 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 2-phenylaminoimidazoline-(2), deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
GB1547564A (en) * 1975-06-05 1979-06-20 Lilly Industries Ltd Acylated amino-heteroaryl compounds
EP0003732B1 (en) * 1978-02-01 1983-10-19 The Wellcome Foundation Limited Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
JPS54148788A (en) * 1978-05-15 1979-11-21 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative and its preparation
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DK531479A (da) * 1979-01-19 1980-07-20 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
AU518569B2 (en) * 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
US4299769A (en) * 1980-04-28 1981-11-10 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
GB2092569B (en) * 1981-02-05 1984-09-19 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
DE3106150A1 (de) * 1981-02-13 1982-09-16 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen "verfahren zur herstellung von imidazolessigsaeurederivaten"
GB2101114B (en) * 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
JPS58157768A (ja) * 1982-03-16 1983-09-19 Takeda Chem Ind Ltd ４−クロロ−２−フエニルイミダゾ−ル−５−酢酸誘導体
PT78388B (en) * 1983-04-12 1986-09-15 Smithkline Beckman Corp Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
FI833794A0 (fi) * 1983-10-18 1983-10-18 Farmos Oy Substituerade 2-merkapto-imidazoler
FR2592042B1 (fr) * 1985-12-19 1988-03-25 Ile De France Nouveaux ortho-anisamides, leur procede d'obtention, et leurs applications therapeutiques
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
DK59888A (da) * 1987-03-20 1988-09-21 Hoffmann La Roche Imidazolderivater
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
US4916129A (en) * 1989-01-19 1990-04-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives
US5151497A (en) * 1989-02-21 1992-09-29 Japan Tobacco Inc. Histidyl peptide derivatives
US4962120A (en) * 1989-03-22 1990-10-09 Sterling Drug Inc. 1H-imidazole-1-acetamides
US5102880A (en) * 1989-05-30 1992-04-07 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5055467A (en) * 1989-11-13 1991-10-08 Allergan, Inc. Pharmaceutical epinephrine-pilocarpine compounds
PT95899A (pt) * 1989-11-17 1991-09-13 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados indole
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
US5234917A (en) * 1989-12-29 1993-08-10 Finkelstein Joseph A Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles
US5183810A (en) * 1990-02-13 1993-02-02 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5173494A (en) * 1990-03-20 1992-12-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Specific inhibition of angiotensin-II binding to angiotensin-II receptor subtype-2
US5102903A (en) * 1990-05-10 1992-04-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with pyrazole, pyrrole and triazole angiotensin-II receptor antagonists
US5053329A (en) * 1990-07-05 1991-10-01 Merck & Co., Inc. Process for preparation of novel angiotensin II antagonists
US5177074A (en) * 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
GB9107398D0 (en) * 1991-04-09 1991-05-22 British Bio Technology Compounds
US5175164A (en) * 1991-06-05 1992-12-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
US5210211A (en) * 1991-06-21 1993-05-11 Warner-Lambert Company 4-(1h-pyrrol-1-yl) imidazoles with angiotension ii antagonist activity

Also Published As

Publication number Publication date
RU2110515C1 (ru) 1998-05-10
CN1085897A (zh) 1994-04-27
US5401851A (en) 1995-03-28
NO932005D0 (no) 1993-06-02
CA2097462A1 (en) 1993-12-04
EP0573271A1 (en) 1993-12-08
NZ247769A (en) 1995-12-21
CZ104493A3 (en) 1994-01-19
HU9301603D0 (en) 1993-09-28
PL299176A1 (en) 1994-02-07
FI932517A0 (fi) 1993-06-02
FI932517A7 (fi) 1993-12-04
MY131434A (en) 2007-08-30
IL105877A0 (en) 1993-10-20
HUT64328A (en) 1993-12-28
US5484780A (en) 1996-01-16
FI932517L (fi) 1993-12-04
IL105877A (en) 1998-07-15
NO932005L (no) 1993-12-06
CN1045768C (zh) 1999-10-20
JPH07304752A (ja) 1995-11-21
TW235295B (pl) 1994-12-01
AU667903B2 (en) 1996-04-18
AU3998593A (en) 1994-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL173340B1 (pl) Nowe 4-arylopodstawione związki imidazolowe
DE69333138T2 (de) Angiotensin-II-Antagonisten
EP0399732B1 (en) Benzimidazole derivatives
US6528535B2 (en) Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
FI102610B (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten imidatsolyylialkeenihappojen va lmistamiseksi
US5073566A (en) Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
US5322950A (en) Imidazole with angiotensin II antagonist properties
JP3225086B2 (ja) 複素環で置換されたフエニル酢酸誘導体
AU687192B2 (en) Benzocycloalkylazolethione derivatives
SK13195A3 (en) Imidazole carboxylic acids and pharmaceutical agent containing thereof
CZ277793A3 (en) Biphenyl derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions for treating hypertension and heart diseases in which said derivatives are comprised
CA2073841A1 (en) Phenylalkyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US5389661A (en) Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties
AU702406B2 (en) Imidazole derivatives and medicinal composition thereof
US5719280A (en) Benzocycloalkylazolethione derivatives and processes for preparing the same
HU203345B (en) Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4581460A (en) Substituted 1-benzoyl-2-phenyliminoimidazolidine derivatives
JPH07157485A (ja) 縮合ピリミジノン誘導体及びそれらを含有するアンジオテンシンｉｉ拮抗剤
EP0685467A1 (en) Novel pyrimidine derivative and medicinal composition
GB2234748A (en) 4-(substituted-phenyl)methoxy-quinoline derivitives having pharmacological activity
JPWO1995016677A1 (ja) 新規ピリミジン誘導体及び医薬組成物
JPWO1996026927A1 (ja) イミダゾール誘導体及びその医薬組成物
MXPA02008536A (es) Inhibidores dihidro-2h-naftaleno-1-ona de la transferasa ras farnesil.