CZ104493A3 - Imidazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised - Google Patents
Imidazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ104493A3 CZ104493A3 CZ931044A CZ104493A CZ104493A3 CZ 104493 A3 CZ104493 A3 CZ 104493A3 CZ 931044 A CZ931044 A CZ 931044A CZ 104493 A CZ104493 A CZ 104493A CZ 104493 A3 CZ104493 A3 CZ 104493A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- hydrogen
- amino
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 22
- -1 5 -tetrazolyl Chemical group 0.000 claims description 138
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 28
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 27
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 11
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 claims 1
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- 239000001115 mace Substances 0.000 claims 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 8
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 abstract description 5
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 106
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 39
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 28
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 17
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 17
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- NCYNKWQXFADUOZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2,1$l^{6}-benzoxathiol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OS(=O)(=O)C2=C1 NCYNKWQXFADUOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXYGUOHEDNYHEL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitroimidazol-1-yl)octanoic acid Chemical compound CCCCCCC(C(O)=O)N1C=NC([N+]([O-])=O)=C1 FXYGUOHEDNYHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- VABJVORTOJWJHF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]benzene Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=CC(Br)=C1 VABJVORTOJWJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QRZMXADUXZADTF-UHFFFAOYSA-N 4-aminoimidazole Chemical compound NC1=CNC=N1 QRZMXADUXZADTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- MQIIRJZOPZWYSN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-nitroimidazol-1-yl)octanoate Chemical compound CCCCCCC(C(=O)OCC)N1C=NC([N+]([O-])=O)=C1 MQIIRJZOPZWYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005300 thiocarboxy group Chemical group C(=S)(O)* 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzosemiquinone Chemical group [O]C1=CC=C(O)C=C1 XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVKAGQHUUDRPOI-NEPJUHHUSA-N 1-o-benzyl 2-o-methyl (2s,4r)-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VVKAGQHUUDRPOI-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- VTULJCFJIIAAIS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfobenzoyl)oxycarbonylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VTULJCFJIIAAIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEQZJBHGAGLPGC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitroimidazol-1-yl)-n-propyloctanamide Chemical compound CCCCCCC(C(=O)NCCC)N1C=NC([N+]([O-])=O)=C1 VEQZJBHGAGLPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJYNFQEPORWFA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methoxycarbonylbenzenesulfonic acid;n-methylmethanamine Chemical compound CNC.COC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1S(O)(=O)=O XMJYNFQEPORWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NGZVNONVXYLYQW-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropan-1-amine Chemical compound NCCC(F)(F)F NGZVNONVXYLYQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYFIZTYYGDWXAC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-sulfobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1S(O)(=O)=O YYFIZTYYGDWXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNJBUMYNBDASSP-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1,1,1-trifluorohexane Chemical compound FC(F)(F)CCCCCBr CNJBUMYNBDASSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010055171 Hypertensive nephropathy Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-L benzyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])(=O)CC1=CC=CC=C1 OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- JOWHITPABZJCQU-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-(4-nitroimidazol-1-yl)octanamide Chemical compound CCCCCCC(C(=O)NCC)N1C=NC([N+]([O-])=O)=C1 JOWHITPABZJCQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GVUINMQKMBASGD-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 GVUINMQKMBASGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- FXYGUOHEDNYHEL-SECBINFHSA-N (2r)-2-(4-nitroimidazol-1-yl)octanoic acid Chemical compound CCCCCC[C@H](C(O)=O)N1C=NC([N+]([O-])=O)=C1 FXYGUOHEDNYHEL-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- RKQVSRNRECUBDF-CQSZACIVSA-N (2r)-2-[2-[(2-sulfobenzoyl)amino]imidazol-1-yl]octanoic acid Chemical compound CCCCCC[C@H](C(O)=O)N1C=CN=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O RKQVSRNRECUBDF-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- LOJILXSZEBKYPJ-JTQLQIEISA-N (2s)-1-phenoxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)[C@@H]1CCCN1OC1=CC=CC=C1 LOJILXSZEBKYPJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZMMRLWFGWQVVJD-UHFFFAOYSA-O (n,n-dimethylcarbamimidoyl)-dimethylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CN(C)C(N)=[N+](C)C ZMMRLWFGWQVVJD-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFZDHIRHPQTDJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCC1 BLFZDHIRHPQTDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKCFTORYBDLBOU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[phenyl-[phenyl-(4-pyrrolidin-1-ylsulfonylphenyl)methoxy]methyl]phenyl]sulfonylpyrrolidine Chemical compound C=1C=C(C(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCCC2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N1CCCC1 CKCFTORYBDLBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNEOYCMCJMLRSD-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-bromobenzene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 NNEOYCMCJMLRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUNMIWQQOPACSS-UHFFFAOYSA-N 1-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)N1C=CN=C1 KUNMIWQQOPACSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZMNEDXVUJLQAF-SFYZADRCSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2s,4r)-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C(=O)OC(C)(C)C MZMNEDXVUJLQAF-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CN1 DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CN1 KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOYOPLRWXGOJEC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitroimidazol-1-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)octanamide Chemical compound CCCCCCC(C(=O)NCC(F)(F)F)N1C=NC([N+]([O-])=O)=C1 IOYOPLRWXGOJEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKSUDZRLPMAWEW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitroimidazol-1-yl)heptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C(O)=O)N1C=NC([N+]([O-])=O)=C1 XKSUDZRLPMAWEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJAXOLWZFJTRMF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(3-hydroxy-2-sulfobenzoyl)amino]imidazol-1-yl]octanoic acid Chemical compound CCCCCCC(C(O)=O)N1C=NC(NC(=O)C=2C(=C(O)C=CC=2)S(O)(=O)=O)=C1 KJAXOLWZFJTRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUVOCRNSLOHBPO-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[1-oxo-1-(2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl)octan-2-yl]imidazol-4-yl]carbamoyl]benzenesulfonic acid Chemical compound C1=NC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)S(O)(=O)=O)=CN1C(CCCCCC)C(=O)N1CCNC1=S PUVOCRNSLOHBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- GTGTXZRPJHDASG-UHFFFAOYSA-N 2-bromooctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(Br)C(O)=O GTGTXZRPJHDASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFDYSJCMAFSRDH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 BFDYSJCMAFSRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 2-sulfobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKOOSVGHPFSCBI-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethoxyphosphorylmethyl)phenol Chemical compound COP(=O)(OC)CC1=CC=C(O)C=C1 MKOOSVGHPFSCBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCTOEAMRIIXGDJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O CCTOEAMRIIXGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIIDVVUUWRJXLF-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxyaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FIIDVVUUWRJXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQSCHALQLXXKKC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AQSCHALQLXXKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MISYZISDEPUMMN-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylsulfonylphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCC1 MISYZISDEPUMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 5-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1 VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVRVNSHHLPQGCU-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCBr NVRVNSHHLPQGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBEGRARWUVQWIW-UHFFFAOYSA-N 8,8,8-trifluoro-2-(4-nitroimidazol-1-yl)octanoic acid Chemical compound FC(F)(F)CCCCCC(C(=O)O)N1C=NC([N+]([O-])=O)=C1 LBEGRARWUVQWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- QMMRCKSBBNJCMR-KMZPNFOHSA-N Angiotensin III Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 QMMRCKSBBNJCMR-KMZPNFOHSA-N 0.000 description 1
- 101800000738 Angiotensin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102400000348 Angiotensin-3 Human genes 0.000 description 1
- OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-N Benzylphosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWUNLLZDRHDQFI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1=CCC(=O)C=C1)P(=O)(O)O Chemical compound CC(C)(C1=CCC(=O)C=C1)P(=O)(O)O JWUNLLZDRHDQFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WMLPCIHUFDKWJU-UHFFFAOYSA-N Cinosulfuron Chemical compound COCCOC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=NC(OC)=NC(OC)=N1 WMLPCIHUFDKWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000022540 Consciousness disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001425930 Latina Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YPIQVCUJEKAZCP-UHFFFAOYSA-N Malotilate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(C(=O)OC(C)C)=C1SC=CS1 YPIQVCUJEKAZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- UULXHRMDIGGPAO-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.C(C)C1=C(C=CC(=C1)O)CC Chemical compound P(O)(O)=O.C(C)C1=C(C=CC(=C1)O)CC UULXHRMDIGGPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGBWKBUBAUREML-UHFFFAOYSA-N P1(=O)OCOP(O1)=O.C=C.C=C.C=C.C=C Chemical compound P1(=O)OCOP(O1)=O.C=C.C=C.C=C.C=C VGBWKBUBAUREML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHUHTRFGEAFYIC-UHFFFAOYSA-N P1(OC(C)(C)O1)=O Chemical compound P1(OC(C)(C)O1)=O HHUHTRFGEAFYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-N Phenylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1=CC=CC=C1 QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001648319 Toronia toru Species 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LKBREHQHCVRNFR-UHFFFAOYSA-K [B+3].[Br-].[Br-].[Br-] Chemical compound [B+3].[Br-].[Br-].[Br-] LKBREHQHCVRNFR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WAOWRYDDOWXPBP-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)methoxy]methylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)OCC1=CC=CC=C1 WAOWRYDDOWXPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl chloride Natural products ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-pyrrolidin-1-ium-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- HTRXGEPDTFSKLI-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;ethyl acetate Chemical compound CCCC(O)=O.CCOC(C)=O HTRXGEPDTFSKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005569 butenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPNJHVDIRZNKOX-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCN1 QPNJHVDIRZNKOX-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HWBOBTUSRGDAQW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-8,8,8-trifluorooctanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CCCCCC(F)(F)F HWBOBTUSRGDAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIQJOKSCSVMZAN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromooctanoate Chemical compound CCCCCCC(Br)C(=O)OCC JIQJOKSCSVMZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- ZTUJDPKOHPKRMO-UHFFFAOYSA-N hydron;2,2,2-trifluoroethanamine;chloride Chemical compound Cl.NCC(F)(F)F ZTUJDPKOHPKRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QEGMMTGUZIWLDA-UHFFFAOYSA-N o-(2-methoxyphenyl) n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(=S)N(C)C QEGMMTGUZIWLDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,5-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- ILVGAIQLOCKNQA-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCCOC(=O)C(C)O ILVGAIQLOCKNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ORXDFZVXVSSTPU-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium tetrachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[K+].[K+].[K+] ORXDFZVXVSSTPU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000034 thioazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
(57) Derivát imidazolu obecného vzorce je použitelný pro antagonizaci angiotensinových II receptorů u savců.
T? !
^7^ co w
«z?
C/>
rO nť
Derivát imidazolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu imidazolu, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředeku, který ho obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Hormon angriotensin II je považován za jedno z nejúčinnějsích činidlo ovlivňující tlak v cévách, jež vyvolává vysoký krevní tlak u svaců. Působením enzymu ^.reninu na plasnomvý bilkovinový vť. % <»·' ί,Λ
8' y^substrát angiotensjhogeh vede Lk produkci neaktivního dekapeptidů,. úNangiotenzinu I ,ÍFkterý po konverzi -neselektivnim enzymem konvertu- · j 5 f jícím selektivně angiotenzin (ACE = angiotensin converting enzyjme'ij poskytuje „ánglotensin II, což je aktivní hormon (viz napřík- ýýyúú, lad Regoli a kol rý*Pharm. Rev., 26, str. 69, 1974). - j ;
Angiotenzin II způsobuje sevření cév a stimuluje skréci aldosteronu (z adrenálni žlázy), což vede ke zvýšení jak objemu tak tlaku krve. Inhibitory angiotensinu II jsou proto užitečné pro ošetřováni vysokého krevního tlaku, selhání srdce v důsledku překrveni, nedostatečnosti ledvin spojené s diabetickou nebo hypertensivni nefropathyl a glaukoma. (Viz Garrison a kol., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. vydáni, vydavatelé A.G.
Gilman, E. G. Goodman, T.W. Rall, A.S. Nies a P. Taylor, Pergamon Press, New York, 1990, str. 761 až 762; a Dzau V.J., The New Eng.
J. Med. 324, str. 1124 až 1130, 1991).
Angiotenzin II může také působit na jiné orgány, jako například na mozek (Fitzsimmons, Re. Physiol. Biochem. Pharmacol.,
87, str. 117, 1980). Antagonisty angíotenzinu II jsou proto,užitečné pro podporu duševní výkonnosti nemocného, ovlivněné podmínkami, jako jsou s věkem spojené mentální poruchy nebo Alzheimerova nemoc a při ošetřování duševních poruch, jako jsou stavy úzkosti. (Dennes a kol., Brit. J, Pharmacol., 105, str. 88, duben 1992, a Barnes J.M. a kol., FASEB J., 5, str. 688, březen 1991).
Kromě toho angiotensin II působí na nejrůznější žlázové tkáně včetně ledvin, jater a vaječníků. Antagonisty angiotensinu II jsou užitečné pro ošetřováni stavů, poruch nebo nemocí těchto tkáni spojených s nadbytečnou nebo neřízenou činností angíotensinu II. Antagonisty angiotensinu II jsou také užitečné při ošetřováni poškozeni ledvin, způsobeném nesteroidálními protizánětlivými činidly.
Angiotensin II má význam při regulaci rychlosti růstu a diferenciace buněk. Inhibitory angiotensinu II jsou proto užitečné při ošetřováni poruch projevujících se nadměrnou proliferací buněk, jako je restenosa (viz například Naftilan a kol., J.Clin.
1419, 19S9, Kauffman a kol., Life Sciences, 49, 1991 a Jackson a kol., Nátuře, 335, štr
Invest, 83, str. str. - 223 až 228, 1988)
i·. Ji,
437,.
v<· <.. foty* * 1
Některá.činidla proti vysokému krevnímu tlaku působi jakožto J inhibitory enzymu konvertujíčího angiotensin, čimž blokují vytvářeni angiotensinu II , což vede ke zvyšováni krevního tlaku. NejV# < '£ iť’ nověji jsou jak peptidové tak nepeptidové receptorové antagonisty angiotenzinu II popsány například v evropské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 253310 a v odkazech na literaturu, uvedených v této zveřejněné přihlášce vynálezu, a v publikaci Chiu a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 250, str. 867, 1989. Jakkoliv mají peptidové antagonisty významný úkol ve fysiologii angiotensinu II, je Jejich terapeutická úžítečnost konečně omezena jak jejich parciální agonistovou účinnosti ,> tak metabolickou nestálostí nebo kombinoací obou těchto charakteristik (Ashworth R.W., Birkháser Verlag, 26, 1982).
Tento vynález se týká nových, mocných a účinných sloučenin, které antagonizují angiotensin II na receptorové straně v těle a jsou proto užitečné pro ošetřování stavů, spojených s nadměrným nebo s neřízeným působením angiotensinu II, jako jsou vysoký krevní tlak, selháni srdce v důsledku překrvení, mentální poruchy, nedostatečnost ledvin spojená s diabetickou nebo hypertensivni nefropathyi, glaukoma, poškozeni ledvin v důsledku nesteroidálnich protizánětlivých činidel a restenosa..
ti' 1*
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát imidazolu obecného vzorce I
R, r\X
(Xk__ r>
. N
Á •R,
R2
Ra
K4
CD ' kde *Ri
úxJ^ytetrazoIylovou, ! · ./.
atom vodíku,'hyroxylovou skupinu, * skupinu -OCOCH3,* atom halogenu, alkylovou skupinu, s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupi•j,< '*r , 1 nu, acetamidoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)9NHCO-, -(CHj)nCONH-, -0-, -NH- , -CH2-,
-(CH2)nCO- nebo -CO(CH2)„-, __________ alyklovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku, tri f luoralkyíovou s kupi nu“s~přimým['řetěze 'e'm~s'e^4~ až-9~atomyuhlíku, alkenylovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku, nebo trifluoralkenylovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku,
-CONHalkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, -CONHtrifluoralkyíovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, -CONHhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, skupinu vzorce * ' ‘ ” N; ' ' .......
N-—.
-O
N
I (a)
N’
N
I
-N
I R6 y
Rs co5h (b) íc)
· . ir ·’ X*
O ll
- c
h ;'ř v>T '•&g λ Ή
J.W4I ..-..·· : ! · . λ-..··-·· ;1 ••j** ··'> ' • ·;. ·>» s^s*
... Τ ·. ·λ.γ .
¢(¼.. _ ' 'l '
Λ-’
R; fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo trifluoralkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku
Ró skupinu (CH;)pRi nebo alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,
R7 atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Rg atom vodíku nebo skupinu -(CHjJsRií,
Rq atom kyslíku nebo atom siry
R10 atom vodíku, skupinu (CH;)PRi, alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluoralkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku, atom halogenu, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, skupinu 3-pyridylovou, 2-pyrimidylovou, furanylovou, o-xazolylovou, isoxazo1ylovou, popřípadě substituovnou konjugova5 nou bicyklickou skupinu, popřípadě substituovnou tricyklickou skupinu mého v případě, kdy m znamená nulu, 4,4-ethylendioxyskupinu,
Rii atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 ai 4 atomy uhlíku, skupinu -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -CONHSO2R5 nebo skupinu tetrazolylovou,
R12 hydroxylovou skupinu, aminoskupinu -NH2 nebo karboxyskupinu
Y skupinu symbolu R přírodně se vyskytující aminokyseliny, , x;. atom kysl íku, skupinu-p(CH2) p- nebo atom sí ry, m vždy na sobě nezávisle O nebo 1 _ _s .θ z v is l e ‘ O, “T t 2 ’,—3' ne bo_ 4r a ----------------
yá skupina tg·) v poloze 2 a v přlpaae, kay R« znamena skupinu AgJ 7/, 7/\něbo , (h) a m nulu a R10 atom vodíku, ' je™ * karboxyskupinak (h) nebo ^teťrazolylová skupina (g) v poloze 2 nebo 3, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát.
Vynález se takétýká způsobu ošetřování vysokého krevního ního tlaku, při kterém se podává savcům, kteří takové ošetření po.třebuj.i.,.. proti vysokému tlaku účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se také týká způsobu ošetřováni selhání- srdce v ďůsledku překrveni, nedostatečnosti ledvin spojené s diabetickou nebo hypertensivni nefropathyi, restenosy, poškozeni ledvin v důsledku nesteroidálnich protizánětlivých činidel, stavu úzkosti a giaukoma, při kterém se podává savcům, kteří takové ošetření* potřebuji, farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se také týká způsobu podpory schopnosti uvažování, při kterém se ’podává~šavčům7**’kteři“tákové'ošetřění' potřebuj i“~ farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, obsahujících jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I spolu s jedním nebo s několika farmaceuticky vhodnými excipíenty, nosiči ne6 bo ředidly.
Kromě toho se vynálezu týká způsobu přípravy výhodného stereoisomeru obecného vzorce I, při kterém se kopuluje sloučenina obecného vzorce XXI
•í>Xťv:Vř .-V
- .T /Xrfwfc·* #h ’ i wtfw-r:·· ··* ··« * *-*:?$.·. fv.: j.?v. r Λ.·^Α .i ··„ ........... ......,......,..
- alyXlo.vo,d^skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhíiku, ’ ·ΐΐ!ό trifluoralyklovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy •^uhlikú/r'aiykenýlovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku, nebo trifluoralkenylovou skupinu s přímým ře “ T uy.
tězcem se 4 až 9 atomy uhlíku, na sloučeninu obecného vzorce
J . 2 ·,·Λ„Λ ,,w ‘ '3 A V’·??'·, S
ι.',-Λ í y-
Γ
ΝΗ· co2h R11 kde Ri( R7j Rí( Rg, Ri 0, Ri i, Ri 2 a Y mají význam, uvedený u obecného vzorce I, redukuje se nitroskupína sloučeniny obecného vzorce XXI za získáni aminoimidazolu, ! kopuluje se aminoimidazol na sloučeninu obecného vzorce tj
nebo
:. ;.·.?!$$ .. ι^*·2&Λ·*ζι*?ί .ί·ϊ’ -Vv O· “ ·:··;: v’^X' (5 -. ' - ? .'\ ..* '· ‘ ' f} ; '? ?’ ; ' “ 3 * '£- · «'f ' V ;·. . 5. .
7· .L* » - -L í f4 t . . -ŮT' ' λ.’:·'.. 1. . _ , W » -r Ί * 1 ' · * ··..· —Htďe-ma ji-Ri-Ja—R-2—význam^—uvedený—u-obecného—vzorce—L-a—R-re—z-name·-- ; ,r ..... .'' i·..··..:· -' ··'.·' ' Z .
ná skupinu SO2 nebo C=O. ... . _
Jak shora uvedeno, týká se vynález sloučenin obecného vzorce
I, které antagonizuj i. angiotensin II v receptorových místech těla. Výhodnými jsou podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu
Obzvláště výhodnými jsou podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce Ia,
(X')m -R10 co2h (ia) kde znamená R3 alyklovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku, Rio nesubstituovanou nebo v poloze para substituovanou fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou kondenzovanou bicyklickou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou kondenzovanou tricyklickou skupinu, m O nebo 1, X' atom kyslíku, atom siry nebo skupinu -(CH2)P a p O, 1, 2, 3 nebo 4.
Nejvýhodnějáími jsou sloučniny, kde znamená X' atom kyslíku a Rio substituovanou fenylovou skupinu obecného vzorce
kde znamená Ri3/skupinu -(CH2)pRi, -O(CH2)pRi, SO2NRi4Ri5, ý-;(CH2) pCONRi 4Ri 5ý(CH2)pNRi 6SO2alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy - < ’3f@sř» .· -¾ ·« z . .
uhlíku ry a 1 kyl ovém $po d ίIu,? -(CH 2)p NR16 SO 2 tr i f1uo ra1ky1o vo u škupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo heteroarylovou skupinu,.volenou ze <souboru zahrnujícího skupinu imidazolylovou, tríazolylovou, tetrazolylovou, thioazolylovou, isoxazolylovou neΊ bo oxazolylovou, přičemž je takováto heterocyklická skupina popřípadě substituovnána skupinou -(CH2)pRi, Ri4 a Ri5 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)PCO2H nebo spolu dohromady- s atomem dusíku, na který jsou vázány heterocyklickou skupinu ze souboru zahrnujícího pyrrolidinoskupinu nebo piperidínoskupinu, přičemž tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována karboxylovou skupinou a Ri6 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Jakožto příklady výhodných sloučenin se uvádějí:
1-[1-oxo-2-[4-{2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazol-1-yl]oktyl]-4cis- (4-karboxyfenoxy)-L-prolín,
1-[1-oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazo1-1-yl]oktyl]-4cis-(4-karboxymethy1fenoxy)-L-pro1 i η,
1-[1-oxo-2-[4-(2-sui fobenzoyl)amino-lH-imidazo1-1-yl]oktyl]-4cis-(4-terc.-butyloxyfenoxy)-L-pro1in,
1-[l-oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazo1-1-yl]oktyl]-4cis-(4-methylsulfonylfenoxy)-L-prolín.
1-[1-οχο-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazo1-1-yl ] oktyl ]-4ci s- (5-benzo furanoxy)-L-pro1 i η,
1-[l-oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazo1-1-yl Joktyl]-4cis-(2-naftoxy)-L-prolín,
1- [l-oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazo1-1-yl]oktyl]-4c i s-(4-karboxymethoxyf e noxy)-L-prolín,
1-[l-oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazo1-1-yl]oktyl]-4-ei-s—(-2-karbG-x-ybsn-z-G-f-u-ran—5=.y.l.o xy_)j=.L-pro
1-[l-oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazo1-1-yl]okty1J-4cis-((4-methylenfosfonová kyselina)fenoxy)-L-prolin.
Výrazem alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová' skupina s 1 až 5 atomy - uhlíku , alkylová - skupí na ...s. 1 _až .7. atomy - uhlíku a '-'alkylová skupina s 1 až 9 atomy uhlíku se zde
4/»
—i ku, / j ako je např Iklad skupina methylová, ethylová, n-proJ pylová, -isopropyl óvá,n-butylové, isobutylové, sek.-butylová, terč.-butylová, pentylová, isopentylová, 1-methylbutylová, 1-ethylpropylová, neopentylová, terč.-pentylová, cyklopentylová, nhexylová, ísohexylová, 4-methylhexylová, cyklohexylová, cyklohexyImethylová, n-heptylová, terč.-heptylová a iso-heptylová skupi..na.
Výrazem hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se míní- a i ky lová skupina' ~a' 1~až“4 a to my ~uhTi ku“S ubs t it uo váná—hydro *-------xyskupinou.Hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku má s výhodou obecný vzorec H0(CH2)g, kde znamená q 1 až 4.
Výrazem trifluoralkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, ;
trifluoralkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku a trifluoralky- [ lová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku se mini alkylová skupina s 1 až 4, s 1 až 5 a s 1 až 7 atomy uhííku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, jejíž primární atom uhlíku je substituován atomy fluoru/- * ..... ------------------η- —
Výrazem alkylová skupina s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku se mini alkylová skuina s přímým řetězcem mající 4 až 9 atomů uhlíku včetně skupiny n-butylové, n-pentylové, n-hexylové, n-heptylové, n-oktylové a n-nonylové skupiny.
Výrazem trifÍuoralkylová skupina s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku, se míní alkylová skupina přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku, jejíž primární atom uhlíku je trisubstituován atomy fluoru.
Výrazem alkoxyskupina s i až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová skupina s 1 až 4 nebo s i až 7 atomy uhlíku, kovalentně vázaná na mateřský podíl přes atom kyslíku.
Výrazem trif1uoralkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluoralkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku se zde vždy mini trifÍuoralkylová skupina s 1 až 4 a s 1 až 7atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem kovalěntně vázaná na mateřský . podíl
-s,' · . _ · .
4-»; přes atom kyslíku.
*-Vý|
Í1 * k, t,’’.9 atomů^ůhliku á s jednu dvojnou vazbu. Jakožto příklady takových ‘ ’! . · ; ''Λ'··'·, i .H „«.·' . ·, ’·- ' , ' <
•f-f;, alkenylových skupin s přímým řetězcem se 4 asž 9 atomy uhlíku se ' uvádějí skupina n-butenylová, n-pentenylová, n-hexenylová, n-heptenylová, n-oktenylová a n-nonenylová skupina.
Výrazem trifluoralkenylová skupina s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku se mini alkenylová skupina s přímým řetězcem mající 4 až 9 atomů. uhlíku a jednu dvojnou vazbu', ve které je primární atom uhlíku trisubstituovnán atomem fluoru. Jakožto příklady takových alkenylových se uvádějí skupina 4-trifluor-n-2-butenylová, 5-trifluor-n-2-pentenylové, 6-trifluor-n-3-hexenylové, 7trifluor-n-4-heptenylová, 8-trifluor-n-6-oktenylová a 9-trifluorn-5-nonenylová skupina.
Výraz R skupina přírodně se vyskytujících aminokyselin se míní široký obor přírodně se vyskytujících aminokyselin, známých v oboru (viz například Leninger A,L. Biochemistry, 2. vydáni, Worth Publishers, str. 73 až 75, 1975).
Výrazem -(CHjjpRi se zde vždy míní alkylová skupin a s přímým řetězcem nebo alkylová skupina s rozvětveným řetězcem nebo alkenylová skupina s přímým řetězcem vázaná na skupinu Ri nebo Ri, kde p znamená nulu. Jakožto příklady takových skupin -(CHsJcRi se uvádějí alkylové skupiny s přímým řetězcem, alkylo''Y i·'.
vé skupiny s rozvětveným řetězcem nebo alkenylové skupiny s přímým řetězcem včetně skupiny methylenové, ethylenové, trimethylenové, tetramethylenové, methylethylenové, ethylethylenové, 2-methyltrimethylenové, ethenylenové, propenylenové a butenylenové,
Výrazem atom halogenu se zde vždy mini atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Výrazem substituovaná nebo nesubstituované fenylov.á skupi_na2_se_zde_v.5d-y_mí.n.i_fe.nyJ.O.vá_«.k.iipi .n a_g.»bs_t j_t.uov.a.n.á_jedno u_ _ne.b.o_ několika skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu -(CH2)pRi, -O(CH2)pRi, -(CFjjpCOOH, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluoralkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom halogenu,
-skupinu (GH-2-) POH-, - k-y anoskupi-nu,--fěny-l-su-l-fony 1 o vou—.skupinu, -fe^nylovou . skupinu, Ythiofenylovou .skupinu, thiokarboxyskupinu, trifluoralkoxyskupinu*s.. 1 až /Z^atomy uhlíku, .alkoxyskupinu s i až
............................... .....
·· a»' 1 ' lv M 1 VM. s. í— Iv — V Vk * a 4' “r n j4 '· flfl A·»·» -‘fl fl Vl 1 ·£ lv + · .
- $72¾ .ρ .λ ; etwjí’. !
atomy t uhl iku, iřrS-alkylovou skupinu sl až 4 atomy uhlíku,g-SO-. Y alkylovou skupinu 3s i až 9 atomy ^uhlíku,- -SOj-alkylovou skupinu •CsCl čaá 9 : atomy uhlíku, (Í -SO2NR14R1 5 / -(CH2) pCONRi4Ri s, ,f’'ý .« 4 ·*»...·· · m -(CH2)pNRieSOíalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku)v alkylovém podílu nebo skupinu -(CH2)PNRitSO2trifluoralkylovou s .1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo heteroarylovou skupinu, volenou ze souboru zahrnujícího imidazolylovou, triazolylovou, tetrazolylovoju, thiazolylovou, isoxazolylovou nebo oxazolylovou skupinu, přičemž je tato heteroarylová skupina popřípadě substituována ' “skupinou -CCHD^RTT RYT“a““RTs^zn'amena'jl na_sobě~nezávisi-e-atomvodiku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu (CHíJpCOOH nebo spolu s atomem dusiku, na který jsou vázány, vyi tvářejí heterocyklickou skupinu ze souboru zahrnujícího pyrro1idinoskupínu nebo piperidinoskupinu, přičemž je tato heterocyklická skupina popřípadě substituována karboxylovou skupinou; Rit atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. S výhodou je substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou 'Ť _fehylová“skupina ‘substituovaná jedním^-substituentem-rs- výhodou· skupinou -(CHílpRi.
Výrazem konjugovaná bicyklická skupina se zde rozumí stabilní konjugovaný bicyklický kruhový systém obecného vzorce
kde znamená Z substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený pětičlenný nebo Šestičlenný kruh, který má nula až tři heteroatomy, které jsou stejné nebo různé a které jsou voleny ze souboru zahrnujícího atom síry, atom kyslíku a atom dusíku; a jestliže Z zahrnuje oba přilehlé atomy uhlíku, mohou být přilehlé atomy uhlíku strukturovány na formu . skupiny vzorce -CH=CH-CH=CH-, za podmínky, že (1) v případě, kdy heterocyklický kruh obsahuje 5 členů, zahrnuji heteroatomy ne více než jeden atom síry nebo dva atomy kyslíku, nikoliv však obojí; (2) v pří'pádě,;kdy heterocyklický kruh je šestičlenný, neobsahuje atom* s i-,/ - ' akXtómůýkysliku; ‘a (3); v případě ,fkdý heterocykl ický kruh obsáhuje atom siry nebo atom kyslíku ‘ je benzovazba na uhlíku, příuléhajícím ýk atomu siry nebo k atomu kyslíku. Konjugovaná bicykŽ~í3i
1·.
lická struktura může být vázána na jakýkoliv atom uhlíku, který poskytuje stabilní strukturu, Konjugovaná bicyklická struktura může být substituována jednou nebo dvěma skupinami, nezávislevolenými ze souboru zahrnujícího skupinu -(CH2)PRi, -O(CH2)PR,, “(CF·?)pCOOH, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluoralkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu -(CHíJpOH, kyanoskupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenylovou skupinu, thiofenylovou skupinu, thiokarboxyskupinu, trifluoralkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO-alkylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, -SO2-alkylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, -SO2NRi4Ris, “(CH2)PCONRi4Ri5, “(CH2)PNRihSO2alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo -(CH;) pNRi É,S02trifluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo heteroarylovou skupinu, volenou ze souboru zahrnujícího imidazolylovou, triazolylovou, tetrazolylovou, thiazolylovou, isoxazolylovou nebo oxazolylovou skupinu, přičemž je tato heteroarylová skupina popřípadě substituována skupinou -(CH;)?Ri; R;i a Ri5 znamenají ná sobě nezávisle atom vodíku, al.sa kýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu (CHílpCOOH nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí heterocyklickou skupinu ze souboru zahrnujícího pyrrolidinoskupinu nebo piperidinoskupinu, přičemž je tato heterocyklická skupina popřípadě substituována karboxylovou skupinou; Ri6 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výrazem konjugovanů tricyklická skupina se zde rozumí sta-h-í J.nJ kn.T> ιί.ιίΓΓ,π^α.ηΛ. _+ r-_v.Tr __Irriihnvý avatÍm rt he f?n Ahfl V7 nrcp ******** H J V *-* * J -»·«« —· ' J — ' 1 _ . — . —. ... . — -- -
ϊ .-'Λ ákde Jcnamená
Z'i substituovaný . nebo nesubstituovaný, nasycený nebo «>»« -««- ··« > j. -J< <· J fř&^í^snenasýcený jipetičlenný ý;kruh,·-který má ? nula až tři heteroatoray,-. ; které ýjsou stejné nebojrůzné a které jsou voleny ze souboru zahr\ , nújíciho .atom siry, atom kyslíku a atom dusíku; W znamená substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený Šestičlenný kruh, který má nula až tři atomy dusíku. Konjugovaná tricyklická struktura může být vázána na jakýkoliv atom uhlíku, který poskytuje stabilní strukturu. Konjugovaná tricyklická struktura může být substituována jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu -(CH2)pRi, -O(CH2)pRi, _^-Cp2--y-c-OQHy-3-1-j^y^-g^Q-iPg^úp-jL-jlúL--s--1--a4--7--a^omy-ulap£-ltu-í----tr£-f-l-uara-l..kýlovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu -(CHílpOH, kyanoskupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenylovou skupinu, thiofenylovou skupinu, thiokarboxyskupinu, trifluoralkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO-alkylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, -SO2-alkylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhliku, -SO2NRi 4Ri 5 . ’(CH2) pCONRi 4Ri 5 > -(CH2) PNRi ^(^alky‘lovou skupinu ‘s’! až~ 4'atomy ~uhl íkuř~ valkylovénr podílu,-nebo — (CH2)pNRisSO;trif1uoralky1 ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkylovém podílu, nebo heteroarylovou skupinu, volenou ze souboru zahrnujícího imidazolylovou, triazolylovou, tetrazolylovou, thiazolylovou, isoxazolylovou nebo oxažolylovou skupinu, přičemž
I... -. .
je tato heteroarylová skupina popřípadě substituována skupinou (CHj)pRi; R14 a Rn znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu (CH2)PCOOH nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí heterocyklickou skupinu ze souboru zahrnujícího pyrrolidinoskupinu nebo piperidinoskupinu, přičemž je tato heterocyklická skupina popřípadě substituována karboxylovou skupinou; Ri6 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výrazem fenylová skupina substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku se zde míní fenylová skupina, substituovaná v kterékoliv poloze alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, shora definovanou. J 1Výrazem esterová skupina'^se .mini, obvyklá skupina v oboru.
*» · · , .'η λ·· · ίί ·: *' -iu-i -Λ.> · · .·' .· j«u- .. -i. .. * i
5‘ni íjeden^jž .^esterových de r i vát Ů.J skupiny karboxylové kyseliny, /běž. '· · 1 ' . /4 ‘ ‘ i. / 4 T*? . · Z · ’ . ~ ' .·»*»··· ' \ . »·» ' -I , ‘mě používaný k blokováni nebo / chráněni .skupiny karboxylové .. kyseliny,'při prováděni reakce na jiných funkčních skupinách sloučeniny. Druh skupiny, chránící karboxylovou skupinu, nemá rozhodujícího významu, pokud je taková derivatizovaná skupina karboxylové kyseliny stálá za podmínek následující reakce nebo následujících reakcí a může se ve vhodné chvíli odstranit bez narušeni zbylé molekuly. Viz E. Haslam, Protective Groups in.Organic Chemistry, (Chrániči skupiny v organické chemii) J.G.W. McOmie, vyd. Plenům Press, New York, N.Y., 1973, kapitola 5 a T.W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis (Chránící skupiny v organické syntéze) Jonh Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, kapitola 5. Příbuzným výrazem chráněná karboxyskupina se mini substituovaná karboxyskupina skupinou chránící karboxyskupinu, jak shora uvedeno.
Výrazem aminoskupinu chránící skupina se vždy míní substituenty aminoskupiny, běžně používané k blokováni nebo chránění aminoskupiny , při provádění reakce na jiných funkčních skupinách sloučeniny. Druh skupiny, chránící aminoskupinu, nemá rozhodujícího významu,, pokud je taková deri vatizovaná amínoskupina stálá za podmínek následující reakce nebo následujících reakcí a může se ve vhodné chvíli odstranit bez narušeni zbylé molekuly. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupina terc.-butoxykarbonylová a benzyloxykarbonylová, Viz J.W. Bartoň, Protective Groups in Organic Chemistry, (Chránící skupiny v organické chemii) J.G.W. McOmie, vyd. Plenům Press, New York, N.Y., 1973, kapitola 2 a T.W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis (Chrání---cd_wVnpi.ri.y v orCT.aní.cké s_vnté2e ) Jonh Wiley and Sons, New York,
N.Y., 1981, kapitola 7. Příbuzným výrazem chráněná aminoskupina se míní substituovaná aminoskupina skupinou chránící aminoskupinu, jak shora uvedeno.
—-------- ·- —Pro - o bs ah -kys e-l-ých -pod 1.1.ů-Z ahr.nu j.i.. s.lojdfieni ny_ obecného vzory ___
* ' Yganid£ých^*&sad/«£Íako ' jsou například alifatické a aromatické ^ami-ty^iy /U· . -áény z%l-aí i fatické -diaminy ·> - á hydroxyal kyl aminy. 4 Jakož to /takové hydroxya1ky1aminy zásady, vhodné pro ptiprávu farmaceutikcy vhodných soli, se příkladně uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamin a ethanolamin. Obzvláště výhodnými jsou draselné a sodné soli.
~ Pr o^svů j—he te roc ykl-řcký—po d-í-1—-moho u-bý-t -s,l o uč e n i n.y_o.be.c.né ho_ vzorce I také ve formě farmaceuticky vhodných adičnich soli s kyselinami. Jakožto kyseliny, běžně používané pro takové soli, se uvádějí anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková a iodovodíková, kyselina sírová a fosforečná a organické kyseliny, jako je například kyselina para-toluensulfonová, methansulfonová, štavelová, para-bromfenylsulfonová, karboxylové, jantarová, citrónová, benzoová a octová a jako ——— ,j sou*dal ši “příbuzné-anorgani cké - a-organické-kysel i.n.y,. Jakožto _ta-____ kové farmaceuticky vhodné soli se uvádějí příkladně sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formát, isobutrát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, málonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, 2-butin-l,4-dioát, 3-hexin-2,5-dioět, benzoát, chlorbenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, hippurát, β-hydroxybutyrát, glykollát, maleát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, mandelát.
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I mohou být také ve formě různých solvátů, například s vodou, s-methanolem, s ethanolem, s dimethylformamídem nebo s ethylacetátem. Mohou se rovněž připravovat směsi takových solvátů. Zdrojem takového solvátu může být rozpouštědlo, použité pro krys}ř'' ’ talizaci, použité pro přípravu nebo pro překrystalováni sloučeni-
ě.ýl mohou být v různých stereoisomernich formách, například chirál-ni atom' uhlíku je vázán na imidazolový podíl ve významu symbolu
- - R4 a Rs. Vynález není omezen na určitou stereoisomerni formu, nýbrž zahrnuje všechny možné jednotlivé ismery a jejich směsi. '
Syteza a použití 1,3-imidazolů jakožto antagonistů angiotenšinu II je popsána v americkém patentovém spise číslo 5 073566.
Tetrazolylové podíly Rx v obecném vzorci-I (je výhodné, aby skupina symbolu Ri byla chráněna jakožto nitril v průběhu kopulační reakce) se mohou připravovat zpracováním kyanového meziproduktu azidem alkalického kovu, jako je například azid sodný, chloridem amonným nebo triethylaminhydrochloridem a (popřípadě) chloridem lithným v nereaktivním, vysocevroucím rozpouštědle, jako je například N,N-dimethylformamid- (DMF), s výhodou při teplotě přibližně 60 až 125 ’C. S výhodou se místo azidu alkalického kovu, chloridu amonného, chloridu lithného a dimethylformamidu může používat tri-(n-butyl)cínazidu nebo tetramethylguanidiniumazidu popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, dimethoxyethan a diethoxyethan.
Karboxylové kyseliny obecného vzorce I se mohou připravovat hydrolyzou kyanového meziproduktu (Ri je chránící nitrilová skupina v průběhu kopulace). Hydrolyza zahrnuje zahříváni kyanoderi-
ff \·6 ?· ' li vátu ve vodném alkoholu v přítomnosti zásady, jako je hydroxid sodný nebo draselný. Solí karboxylové kyseliny a tetrazolového konečného produktu se mohou připravovat reakcí volné kyseliny nebo tetrazolu se vhodnou zásadou o sobě známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahuji sulfonamidovou vou skupinu v podílu symbolu Ri se mohou připravovat převáděním skupiny karboxylové kyseliny symbolu Rj na chlorid kyseliny a pak reakci chloridu kyse_I_i.nv . _s_aUry-Is-uLfc-nam-i-dem—o—sobě—známýiuzpůsobem.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují alkoxypodil (Rz znamená alkoxyskupinu) se mohou snadno převádět na hydroxys_______louCeniny. .obecné ho.-.vzorce-1. Napři kl ad alkoxypodi i se může' oďštěpit tribromidemboru za.získání hydroxypodilu.
.'/ Žádané produkty .z reakci podle vynálezu se mohou izolovat o <et^:sobě .známými* způsoby va s yýhodou chromatograf ii . Přednost se dává .V F-tWjíkTi?·.*. tj >sřl ... ... - .
; /‘sloupcové chromatografiii Nejúčinnějším způsobem čištěni je vyso-L kotlaká sloupcová chromatografie.na silikagelu a vysokotlaká ret t»*· * 'ii’*1 r . *· 1 · , i verzní fázová chromatografie. Nebo'se k čištěni žádaného produktu může použit krystalizace kyseliny, tetrazolu nebo soli.
Jeden ze způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I zahrnuje alkylaci imidazolu alkylačním činidlem obecného vzorce
III podle schéma 1. ___
Schéma 1 ·*
CHR3R.17
III
IV kde R3 ná shora uvedený význam. Symbol R2 7 znamená chráněnou karboxyskupinu, například ve formě esteru. Nebo v případě, kdy znamená R4 skupinu (a), znamená Ri7 chráněnou imida2olylovou skupinu (T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis -Chránící skupiny v organické syntéze, John Wiley & Sons, New York, 1981). Pro přípravu amidů obecného vzorce I znamená R17 chráněnou karboxyskupinu.
Symbol L znamená snadno uvo1ňovatě lnou skupinu, jako je například atom chloru, bromu, jodu, mesylová skupina a tosylová skupina. Symbol L může také znamenat hydroxyskupinu nebo jinou prekursorovou skupinu, která se může snadno převést na dobře uvolňovanou skupinu o sobě známým způsobem.
Při této reakci se zpravidla používá přibližně ekvimolární. ν.ιϊ·’· . ..—·,· ’U>. ·. , . ' 1 · ··,. ,·. ,
Dýho množství ' dvou·reakčních složek, jakkoliv wje 'možno.použityjiX .^T-Whých vzájemných ýpoměrů/ zvláátě alkylačního ^činidla v nadbytku. '
Reakce ;še/nejlépe ý.provádi v polárnimjaprotickém rozpouštědle ža
Hf
Λ . Λ ,použití . soli alkalického kovu nebo jiných takovýchto alkylačnich ..podmínek, ;jak je pracovníkům v oboru známo. Pokud je uvolňovanou skupinou atom chloru nebo bromu, může se reakce urychlit přidáním katalytického množství jodidové soli, například jodidu draselného. Jakožto výhodné se uvádějí následující reakční podmínky: bromid lithný a dimethylformamid, fluorid draselný na oxidu hlinitém v dimethylformamidu, hydrogenuhličitan sodný v dimethylformamidu, hydrid sodný v dimethylformamidu, uhličitan draselný, jodid draselný a bud methylethylketon nebo aceton. Reakční teplota odpovídá s výhodou přibližně teplotě okolí až teplotě zpětného toku reakĎni směsi. Pokud se používá zvýšené teploty, je reakce ukončena obecně v průběhu 1 až 4 hodin.
Jestliže se připravuji amidy obecného vzorce I, převádí se chráněná karboxylové skupina Ri7*na skupinu karboxylové kyseliny, a pak na halogenid kyseliny o sobě známým způsobem (T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, str. 152). Konverze kyseliny na odpovídající chlorid se může provádět například reakcí 3 thionylchloridem nebo s oxalylchloridem, popřípadě v přítomnosti aprotického nereaktivniho rozpouštědla. S výhodou se volí zpracováni thionylchloridem a následná reakce aminu v uhličitanu
draselném v tetrahydrofuranu nebo .reakce oxalylchloriďu s karboxylovou kyselinou.
Halogenid kyseliny obecného vzorce IV se pak může nechávat reagovat s žádaným aminem za získáni amidů (R4 znamená amidovou skupinu) podle vynálezu. Tuto reakci objasňuje schéma 2.
Schéma 2
iL- ,, My, ±. 7. .“„i —'r ’Χ K ? 4/ Γ .,jí.kde R3 má.shora uvedený význam. Jestliže amin (sloučenina obecné^ ho vzorce V) obsahuje karbonylovou skupinu, je výhodné, aby tato karbonylová skupina byla při reakci chráněna.
Používaný amin při reakci podle schéma 2 se řidl podle žádaného amidu obecného vzorce I. Například pro přípravu substituovaného prolinového derivátů šě*mttže “nechávat-chi’ó'r'i'd^ kyseliny' —s-l-o uče n-i-n-y—obecného—vzor.ce_I-V_r.e.ag.ov.at_se_substitupyaným__methyl·^ esterem prolinu (sloučenina obecného vzorce V). Podobně se pro přípravu trifluorpropylamidu nechává reagovat chlorid kyseliny s trifluorpropylaminem.
Kopulační reakce halogenidu kyseliny sloučeniny.obecného vzorce IV a aminu se může provádět kterýmkoliv z o sobě známých způsobů. S výhodou se nechává reagovat halogenid kyseliny, především chlorid kyseliny, s aminem přímo v tetrahydrofuranu nebo —v methylenchloridu .v^příto.mnos.t.i^triethylaminu. ____,_____
Získaný amid se může převádět na sloučeninu obecného vzorce
I v oboru o sobě známými způsoby (Duncia a kol., J. Org. Chem., 56, str, 2395 až 2400, 1991).
Nebo se sloučenina obecného vzorce III může převádět na chlorid kyseliny a nechávat reagovat podlé schéma 2 za ziskáni amidu. Tento meziprodukt se pak může alkylovat za podmínek popsaných při způsobu podle schéma 1 za ziskáni nitroimidazolu.
Sloučeniny podle vynálezu, obsahující vazbu karboxamidového typu, se mohou připravovat způsobem podle schéma 3.
Schéma 3 ' í'
kde Ri, R:, R3, R4 a m mají shora uvedený význam.
Reakce podle schéma 3 3e může provádět jakýmkoliv známým způsobem kopulace karboxylových kyselin na aminy. Například se karboxylové kyselina může transformovat na halogenid kyseliny, zvláátě na chlorid kyseliny a pak se může nechávat reagovat s aminem za vzniku amidů obecného vzorce IX nebo XII, jak shora uvedeno.
Nebo se také může použít jiných amidových kondenzačních Činidel, jako jsou například 1,1'-karbonyldiimidazol nebo 1,3-dicyklohexylkarbodiimid. Těchto reakčnich činidel se zpravidla používá v nereaktivních vysokovroucích rozpouštědlech, jako je například dimethylformamid a popřípadě v přítomnosti reakčnich činidel, jako jsou například diisopropylamin nebo hydroxybenzotriazol k usnadněni reakce.
.-Jit .
Jestliže skupina symbolu R4 obsahuje karboxylový podíl, ...provádí se reakce nejlépe tak, že_ je karboxyskupina chráněna ve formě esteru. Když je kopulace ukončena, může se ester snadno převádět na kysel inu .ó sobě známými způsoby. Například se esteroΧνγ podiL·hydroťyzu3e^0'^no'x2ásadoú/;í'napřiklad 2N roztokem hydro* xidusodného v methanolu? Hodnota pH se sníží na 3,0 5Ň kyselinou chlorovodíkovou, Kyselý produkt se pak extrahuje o sobě známými
-» ... -· j .· · . · . . : .
způsoby. . ·- ,..’<..x#.šsšíp< · ·
Keton obsahující sloučeninyJ obecného vzorce I se mohou připravovat reakci bud anhydridu (sloučenina obecného vzorce XIII) nebo chloridu kyseliny sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce XIV za získaní odpovídajících ketonů XV a XVI, jak je objesněno ve schéma 4.
Schámá4
XV
XIII
XIV
kde R2, Rg, R4 a m mají shora uvedený význam, a Rig znamená skupinu SO2 nebo CO a Rj skupinu SO3H nebo CO2H.
Reakce podle schéma 4 je obecně Friedel-Craftsovou reakcí, Nechává se reagovat přibližně eivimolární množství chloridu kyseliny sloučeniny obecného vzorce VI nebo a anhydridu obecného vzorce XIII s reakčnim činidlem obecného vzorce XIV v přítomnosti Lewisovy kyseliny,, jako je například chLorid hlinitý, v nereak- ;i£tivním rozpouštědle,· jako je například dimethylformamid nebo metj/-hylenchlond. s-- -ir /··.. ·>· /·;</- z /?/'1·-, · f ' :-V 1* ,.*-··# .·· \ *,· · '/ ή'7ί7Γ'··':;· . <r·'* -vl ΐ: Λ'..
Obdobným způsobem ; jako podle schéma 4 se může připravovat sloučenina obecného V2órce I obsahující ketonovou skupinu (X znamená -CO(CH2)a~) převáděním karboxylimidazolu na chlorid kyseliny . a reakcí chloridu kyseliny se substituovanou aromatickou sloučeninou.
Výhodné, amid obsahující sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat způsobem podle schéma 5.
Schéma 5 (!
» vrt
XIII + VIII
Podle schéma 5 se amin nechává reagovat se vhodným anhydridem (obecného vzorce XIII) mícháním dvou reakčních Činidel v jednom nebo v několika nereaktivních rozpouštědlech, jako je například dimethylformamid. Touto reakci se získají podobné produkty jako při reakci podle shora uvedeného schéma 3, z části výhodné sloučeniny obecného vzorce I. Nebo se může nechávat reagovat anhydrid (obecného vzorce XIII) s jedním ekvivalentem alkoholu za získáni monoesteru monokyseliny (sloučenina obecného vzorce VII), který se může nechat reagovat způsobem podle schéma 3.
Sloučeniny podle vynálezu, které obsahuji aminovou vazbu (X znamená skupinu -NH-) se mohou připravovat způsoby v oboru známými. Například se může použit Ullmanovy reakce při reagováni .«.«»_«J /v i č ani nO-U _o.ba.cn é ho y_z o r.c.e_ _. ,
>··/>
Z výsledného produktu rfse může chrániči skupina ‘odstranit a pro' χ··ν.„ .L ; dukt se může alkylovat obdobné, jako při postupu podle schéma. 1, Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují etherovou vazbu (X zhamená atom kyslíku -0-) se mohou rovněž připravovat Ullmanovou reakcí. Tato reakce je obdobná jako pro vytváření aminové vazby, — -vychází - se -však- z-hy-droxyanalo.gu._s.lo.uč.eni.ny_o.be.c.ného__Yzorce__X_-__........
Substituované fenoxyprolínové deriváty se mohou snadno ptiprvovat způsobem podle schéma 6. Schéma 6
XVIII
XIX
XX
Ve schéma 6 znamená R?i chráněnou aminoskupinu, s výhodou karbobenzyloxyskupinu, R2o skupinu chrániči karboxyskupinu, s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za vytvoření esterové skupiny. Fenolová sloučenina obecného vzorce XIX se nechává reagovat způsobem podle tohoto schéma za získáni sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R10 substituovanou fenylovou skupinu, shora definovanou.
Reakce je známa v oboru jakožto Mitsunobuova reakce (O. Mitsunobu, Synthesis 1, 1981), S výhodou se reakce provádí v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu v aprotíckém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran. Nakonec se sloučenina obecného vzorce XX'může zbavovat chránící skpiny . za získáni aminoskupiny a dále, se může , nechávat reagovat způsobem podle
.. schéma 2.
.-y • ’*· . ·· .. · . .>·, ·· '· i·,·::. ' tyj *43^7*’*7*^Λ’“*' ,·ψΐ -A.·, *
Jak shora uvedeno/'''sloučeniny ýpodle ..vynélezu?obsahují <ál>espoft jedno Vfehirálni centrum, kterým je 'atom uhlíku vázaný na - imidazol, substituenty R3 a R<. Jakkoliv . všechna shora uvedená schémata zahrnuji reakce racemických činidel a racemické produkty, může se každá reakce provádět za použití chirálni výchozí látky za získáni určitého žádaného enantiomeru. Nebo se určité isomery mohou- izolovat z racemátu štěpením o sobě známými způsoby, jako je například frakcionovaná krystalizace,vysokotlaká kapalinová chromatografie a fázová reverzní chromatografie. Taková štěpení se mohou provádět bud v případě hotového produktu obecného vzorce I nebo meziproduktu ve.kterémkoliv stupni přípravy nebo v případě derivátů konečného produktu nebo meziproduktu. Sloučenina obecného vzorce IV se dělí na své enanciomery před kopulaci způsobem podle schéma 2. Sloučenina obecného vzorce IV se děli optickým dělením za použití (-)-cinchonídinu jakožto štěpícího činidla.
Je zřejmé, že se kopulace substituované kyseliny benzoové nebo substituovaného anhydridu na imidazolyl podle schéma 3 nebo 4 může provádět v kterémkoliv stupni přípray. S výhodou se kopulace podle schéma 2 provádí před způsobem podle schéma 3 nebo 4.. Pracovníkům v oboru je jasné, že sled reakci nemá rozhodující význam, pokud se použije vhodných skupin pro chránění aminoskupiny a karboxylové skupiny.
* • 4V* * t ~
Podle všech shora uvedených schémat je výhodné, aby se reakce prováděly se sloučeninami, které mají všechny skupiny symbolu Ri chráněné v průběhu kopulační reakce a aby se pak chránící skupiny odstraňovaly o sobě známými způsoby. Například pokud Ri znamená tetrazolovou skupinu, provádí se reakce nejvýhodněji za použití kyanového meziproduktu. Pracovníkům v oboru je jasné, Že se četné tyto reakce mohou provádět s volnými kyselinami nebo s tetrazoly, pokud se zvolí například vhodné reakční podmínky nebo vhodná blokovací činidla. Jelikož jsou podíly symbolu Ri značně rozdílné ve své citlivosti k hydrolyze, nemá rozhodující význam sled převádění meziproduktů obecného vzorce-II na hotové produkty mající jak kyselinovou tak tetrazolovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce II, III, V, VII, VIII, X, XI, XIII, XIV, XVIII,. XIX t a všechna ostatní reakční činidla, potřeb-
nijak ho neomezuji.
V příkladech a v přípravách jsou teploty tání, nukleární magnetická resonance, hmotová spektroskopie, vysokotlaká kapalinová chromatografie na silikagelu, N,N-dimethylformamid, palladium na uhlí, diisobutylaluminiumhydrid a tetrahydrofuran popřípadě uváděny o sobě známými zkratkami “t.t'.', NMR,''MS','HPLC-,-_DMF', ’Fd-/C;- --------D-I-BA-L-a -THF-,—V-ý-razy—TNMR'.'_a.. AMs.A„znamenají., Že spektra jsou souhlasná s žádanou strukturou.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
2-Karboxy-6-hydroxybenzensulfonová kyselina _ - - Me thy lT2-hydroxyz3-methpxy benzoát (0,027_ mol, ^5,0 g) se_přidá do suspenze hydridu sodíku (0,03 mol, 1,45 g 50¾ suspenze v minerálním oleji) v 50 ml dimethylformamidu a míchá se při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Po kapkách v průběhu jedné hodiny se přidá dimethylthiokarbamoylchlorid (0,03 mol, 3,73 g) «r.CÚi/.
aifvck
Mý <
;q £> '·,ρ GO '>
í o O —i ^c m x !
' ° I
O co
U?
ω c?
o <SM cc cz cn
ΓΟ ve 40 ml dimethylformamidu se přidává po kapkách po dobu jedné hodiny, Reakčni směs se míchá po dobu IQ hodin. Přidá se ethylacetát. Roztok se důkladně promyje solankou, vysuší se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií HPLC na silikagelu za eluováni systémem 50 % ethylacetátu v hexanu, čímž se získá 0,9 g 0-(2-karbomethoxy-6-methoxyfenyl)-N,N-dimethylkthiokarbamátu. MS.
Analýza pro C12H15NO4S vypočteno: C 53,52 H 5,61 N 5,20 nalezeno: C 53,35 H 5,54 N 5,07
O-(2-Karbomethoxy-6-methoxyfenyl)-N,N-dimethylkthiokarbamát (720 mg) se zahříváním udržuje na teplotě 220 ‘C po dobu 100 minut a ochladí se, čímž se získá 700 mg S-(2-karbomethoxy-6-methoxyfenyl)-N,N-dimethylkthiokarbamátu. MS.
Analýza pro C12H1SNO4S vypočteno: WC
Wδ··;“'- k nalezeno:
53,52 ·- h • '·· : yý'1· i
53,74 · - H ;v ‘±.
; ···'·’- r5,61 j-ř :N -5,20..
5,60 H 4,92 ú . ;S-(2-karbomethoxy-6-methoxyfenyl)-N,N-dimethylkthiokarbamát (14,4 mmol, 3,9 g) se rozpustí v 66 ml kyseliny mravenči. Po kapkách se přidává peroxid vodíku (30%, 24 ml) za případného chlazení. Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a zkoncentruje se. Do zbytku se přidá toluen (100 ml). Toluenový roztok se zkoncentruje. pevná látka se suspenduje v etheru a zfiltruje se, čímž se získá 3,0 g dimethylaminové soli 2-karbomethoxy-6-methoxybenzensulfonové kysel iny
Dimethyl aminová sůl 2-karbomethoxy-6-methoxybenzensulfonové kyseliny (9,0 mmol, 2,6 g) se přidá po kapkách při teplotě -20 ’C do roztoku bromidu boritého (27 mmol, 3,0 ml) v 50 ml methylenchioridu a míchá se při teplotě -20 “C po dobu 10 minut a pak při teplotě místnosti přes noc. Reakce se ukončí přidáním vody. Hodnota pH se nastaví na 8,0 2M roztokem hydroxidu sodného. Vodný roztok se promyje methylenchloridem. Hodnota pH vodné vrstvy se nastaví na 1,0 2K kyselinou chlorovodíkovou. Meziprodukt se extrahuje ethylacetátem a zkoncentruje se. Pevná látka se trituruje s ethylacetátem a filtrací se získá 1,6 g 2-karbomethoxy-6-hydroxybenzensulfonové kyseliny.
fc
Připrava 2
Methylester N-karbobenzyloxy-4-trans-hydroxy-L-prolinu
Roztok chloridu stříbrného (I) (1,08 mol, 250 g) v 1500 ml acetonu se ochladí na teplotu -5 až O ’C. Přidá se N-karbobenzyloxy-4-trans-hydroxy-L-pro1in (0,5 mol, 132,6 g) · Roztok se míchá po dobu 25 minut. Přidá se methyljodid (1,2 mol, 170,4 g) při teplotě -6 ’C v průběhu 25 minut. Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin, zfiltruje se a zkoncentruj*e s'e. ne— ziprodukt se rozpustí v ethylacetátu, zfiltruje se přes silikagel a zkoncentruje se. MS. ·............
Analýza pro C14H17MO5 vypočteno: C 60,21
5,01
5,06
6,13 6,26 nalezeno: C 60,40 7 v* * A “ X * j*· >
*'··>ίΜΐ'»Τι*. . ftf #*>:,·< .. .» 1. ’i'.c ιΓΛ· ·- Άτ ’>í ’·* τ/.λ^τ·. V-'-:-·:*' ·3·»|ρ · ^**1*ί*>»·ν·ΐΜΜ,ηίΛί%,..'ΐΝ* ' 'ř^.-ΛΪι —<4·»η·-·^· ·
- -* **“ v ; * i * * t. -v · · w * . λλ· .· ·;
... -r.wr... ' · '4,^· *ír : · , ί Λ -fr· ' rř* * „i· í ‘ M.1 c ’ΐύ'ίίί / 1 · •«m’· .·; ..· *?·> ·:·,··*
-MeVhy 1 es.ter_N=karbobenzyloxy-4-σis-fenoxy-L-prolinu ~ ' /V /Methylester ’N-karbobenzyloxy-4-trans-hydroxy-L-prolinu (0,267 mol, 74 5 •‘•gj,lí*fenol (0,282 mol, 26,5 Jg) a trifenylfosfin (0,279 mol, 73,3 g) se rozpustí v 750 ml tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu -3 *C. Po kapkách se v průběhu dvou hodin přidá diethylazidodikarboxylát (0,284 mol,45 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes. noc a..pak se ..zkoncentrujeZbytek se rozpustí v etheru, zfiltruje se a zkoncentruje se. Meziprodukt se chromatografuje na silikagelu za eluováhi gradient'em-O-aá— 40ethylacetátu v hexanu, Čímž se získá 41,0 g methylesteru N-karbobenzyloxy-4-cis-fenoxy-L-pro1 inu. NMR,
Příprava 4
4-Brom-terc.-butoxybenzen
Přidá -se 4-bromfenol (57,8 mmol, 10,0 g) do roztoku isobutylenu (40 ml5~o chlazeného ná teplotu’-30'°C’a'methylenchlorid.....(50 ml) a ochladí se na teplotu -78 ’C. Přidá se kyselina trifluormethansulfonová (4 mmol, 0,35 ml). Směs se udržuje na teplotě -78 ’C po dobu čtyř hodin a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se triethylamin (0,5 ml) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu a eluuje se systémem 1 % ethylacetátu v hexanu, čímž se získá 12,4 g 4-brom-terc.-butoxybenzenu. MS. .
Analýza pro CioHi3BrO vypočteno: C 52,42 H 5,72 nalezeno: C 52,69 H 5,67
Příprava 5
4-terc.-Butoxyfeno1
Přidá se po kapkách sek.-butyl1ithium (53,2 mmol, 41 ml - 1,3M v hexanu) při teplotě -78 *C do 4-brom-terc.-butoxybenzenu (53,2 mmol, 12,2 g) ve 200 ml tetrahydrofuranu, míchá se při teplotě -.78 “C po dobu \ jedné hodiny a pomalu se přidá do roztoku * r*.ý. -··. . . ... ·,.>
4íýtri isopropyl borátu y(58,5 mmol, 11,0 g) v .50 ml /tetrahydrof uranu 1 . .···**· -v -,,·' .·>λ.·.>·η -.***· , ·· 1 , . / y . : · ,<-· ’ · .· *za udržování Nteploty pod -60 °C. Směs se nechá postupně ohřát na ; teplotu -20 ’C. Přidá se chladná kyselina octová (80 mmol, 9,6 ml)
Po kapkách se přidává peroxid vodíku (58,5 mmol, 30¾ zředěný 5 ml vody, 5,9 ml) v průběhu 15 minut za udržování teploty pod O *C. Míchá se po dobu 10 minut, roztok se promyje roztokem síranu amonného, vysuší se a zkoncentruje se. Zbytek se trituruje s hexanem a zfiltruje se, čímž se získá 4,2 g 4-terc,-butoxyfeno1u. MS. Analýza pro (ΛοΗχ,^ vypočteno: C 72,26 H 8,49 nalezeno: C 72,54 H 8,27
Připrava 6
Diethyl-(4-hydroxy)fenethylfosfonát
Roztok tetraethylmethylendifosfonátu (6,22 g, 21,6 mmol) ve ml bezvodého tetrahydrofuranu o teplotě -30 C v prostředí dusíku se zpracovává n-butyl1 ithiem (15,0 ml, 1,6 M roztok v hexanech) po kapkách přidávaným injekční stříkačkou. Získaný roztok se ohřeje a udržuje na teplotě O “C po dobu 30 minut a pak se opět ochladí na teplotu -30 JC. Kanylou se zavede 4-benzyloxybenzaldehyd ve formě roztoku v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po ohřátí na teplotu místnosti se míchá oo dobu dvou hodin a re29 akce se ukončí vlitím do vody (200 ml). Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organická vrstva se vysuší (síranem sodným) a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá olej. Surový produkt se chromatografuje (oxid křemičitý, systém 25 % hexanuethylacetát),čímž se získá 6,1 g (82 teorie) nenasyceného fosfonátu ve formě světle žlutého oleje, který stáním ztuhne.
Analýza pro C19H23O4P Λ , ... n .. £. .c. On. . . tj . . £ r n ..... .. . .......... _ ...........
V y O t O — — — * · — --nalezeno: C 66,15 H 6,59
Fosfonát, připravený, jak shora uvedeno, (6,1 g, 17,5 mmol) se rozpustí ve 100 ml absolutního ethanolu a zpracovává se 1,15 g 5¾ pal ladiem na uhl í; “Směs se_'hydrogenuje 'za tlaku 276 kPa“ po dobu jedné hodiny a pak se vede přes vrstvu ceiitu. Filtrát se /zkoncentruje žve ťvakuu7Ψ čímž „jse získá 4,5 £ ?‘Ídiethyl-(4-hydroxyj fenethýlfosfonátu ve formě světle žlutého o le· · ; £i?,í.';Vk.ϊ - 1?í-říS?'jjws&X'ίΛ ··../ - . -· · .\ ' :, / γ. je- --τ·· g . (100 * teorie) uUsXX ..........- ίPříprava 7
Diethyl-(4-hydroxy)fenylfosfát
Rozpustí se 4-benzyloxyfeno1 (15,0 g, 75 mmol) ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu O C. Zavede ss hydrid sodný (3,0 g, 75 mmol, 60¾ disperze v minerálním oleji)
---------po-ma-l-ých—Č ás t e c-h-—Když—ustane- -vývo j—p 1-ynuv-z avede-s e- po - kapkách----diethylchlorfosfát injekční stříkačkou. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, načež se směs vlije do systému voda/ethylacetát (vždy 150 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje 0,1 N roztokem hydroxidu sodného (2 x 100 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným) a zkoncentruje se ve vakuu, Čímž se * získá světle žlutá kapalina. Chromatografií (oxid křemičitý, nejdříve systém 20 % ethylacetátu/hexany pak 40 % hexanů/ethyla- - cetát)“se-ziská 23,4-g (93 %-teor-ie) d-iethyl-(4-benzyloxy)fenyl·- — - ----fosfátu ve formě bezbarvé kapaliny.
Diethyl-(4-benzyloxy)fenylfosfát (15,0 g, 44,7 mmol) se rozpustí ve 150 ml 30 % ethylacetátu v ethanolu spolu s 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Do tohoto roztoku se přidá
3,0 g 10% palladia na uhlí. Směs se hydrogenuje za tlaku 0,1 MPa po dobu 18 hodin a vede se vrstvou celitu k odfiltrování katalyzátoru. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se chromatografuje (oxid křemičitý, ethylacetát), čímž se získá 10,4 g (94 % teorie) diethyl-(4-hydroxy)fenylfosfátu ve formě jantarově zbarvené kapaliny.
Příprava 8
Diethyl-(4-hydroxy)benzenfosfonát
Do roztoku 4-benzylbrombenzenu (10,0 g, 38 mmol) ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C v prostředí dusíku přidá po kapkách n-butyllithium (26,1 ml, 41,8 mmol) 1,6M
-· - * •ií’ · . -|i rt , ‘4. · '*** 1 3 ’! · . “ v hexanech) v „průběhu 30 minut. Míchá se po dobu 15 minut a1 po „ ,\·'ϊ -7¾ ·····'. '' '' ** . , . ' ' 'ý' ^•ňkapkach Injekční’ stříkačkou ‘se ^přiďávdiethylchlorfosfát (6,0 ml,
- vTťál/8 Jímmol) .^Získaná/'směs se IJhéchá postupně ohřát na teplotu” .}.^<mistnosti .a pak se reakce ukonči vlitím do systému voda/ethylacevodná vrstva se extrahuje vrstva se vysuší (síranem
//.tát (vždy 200 , ml). Vrstvy se oddě 1 i a fethylacetátem (2 x 100 ml), organická sodným) a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá žlutá kapalina. Chromatografií (oxid křemičitý, systém 50 až 100 % ethylacetátu/hexany) se získá 11,1 g (91 % teorie) diethyl-(4-benzyloxy)benzenfosfonátu ve formě bezbarvé kapaliny. MS.
Diethyl-(4-benzyloxy)benzenfosfonát (11,0 g, 34 mmol) se hydrogenuje způsobem podle shora popsané přípravy.Chromatografií surového produktu redukce se získá 4,3 g (52 % teorie) diethyl-(4hydroxy)benzenfosfonátu ve formě světle žluté kapaliny. MS.
Příprava 9
4-(Pyrrolidinosulfonyl)fenol
Do roztoku pyrrolidinu (17 ml, 237 mmol) ve 20 ml vody se při teplotě místnosti přidá p-f1uorbenzensulfonylchlorid (15 g, 79 mmol) po částech v průběhu 5 minut. Po jedné hodině se roztok zředí 100 mi vody a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Organická vrstva se vysuší (síranem sodným) a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 12,3 g (72 % teorie) 4-(pyrrolídinosulfonyl)31 fluorbenzenu ve formě bezbarvého oleje, který ztuhne stáním. Produktu se používá v následující reakci bez dalšího čištění. MS.
Do roztoku benzylalkoholu (6,63 ml, 62,0 mmol) ve 200 ml bezvodého dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá hydrid sodný (2,40 g, 60,0 mmol, 60¾ disperze v minerálním oleji) po malých částech. Míchá se po dobu 30 minut a v průběhu 10 minut se přidá 4-(pyrrolidinosulfonyl)fluorbenzen (11,0 g, 51,2 mmol). Po 30 minutách se vytvoří bílá sraženina. Reakční směs se zředí 100 ml vody a produkt se izoluje vakuovou filtrací. Pevný produkt se vysuší ve vakuu, čímž se ziská 14,85 g (95 % teorie) 4-(pyrrolidinosulfonyl)fenylbenzylétherú ve formě bílé pevné látky. MS.
.............Roztok. 4-(p.yr.r.o_lidi.nos.ulfonyl )_fe ny i benzyl etheru 10,0 g, 33,1 mmol) se rozpustí ve 100 ml absolutního ethanolu. Tento roztok se zpracovává 2,5 g : ..10¾ palladia na uhlí . . Směs se hydrogenuje za úí/fet 1 aku:Í.ŽTéíkjP.a^^gdobu^^vcnF^hodiriŤ^Katalyzátor ;se .pak odstraní Svedením reakční směsi přes vrstvu celitu. Filtrát se zkoncentrúje ve .vakuu, činž se získá 6,8 g (90 % teori^j ^HpyrronianibsuTfo^·'- .nyl)fenolů ve formě bílé pevné látky. MS.. Podobným způsobem se připravuje rovněž 4-(methylaminosulfo- .
nyl)fenol.
Příprava 10
---Methyl-ester—N-(-4-hyd-r-o-x-y-benzamido-)—L—pro-l-inu-------------------L-Prolinmethylesterhydrochlorid (7,2 g, 43,8 mmol) se rozpustí ve 100 ml bezvodého dimethylformamidu o teplotě O aC. Do tohoto roztoku se přidá diethylamin (4,2 g, 43,8 mmol). Intenzivně se míchá po dobu jedné hodiny a pak se pevný triethylaminhydrochlorid odstraní filtrací. Do filtrátu se přidá 4-benzyloxybenzoová kyselina (10,0 g, 43,8 mmol) a pak DCC (9,9 g, 48,2 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pevný DCU
- -se-pak-odstraní·-f i 1 trací-a. *f i ltrát se. rozdělí, mezi vodu a. ethylacetát (vždy 300 ml). Organický podíl se promyje několikrát 200 ml podíly vody k odstraněni dimethylformamidu. Organická vrstva se vysuší (síranem sodným) a zkoncentrúje se ve vakuu, čímž se získá pevný zbytek, který se chromatografuje (oxid křemičitý, systém až 100 % ethylacetátu/hexany). Izolací se získá 5,3 g (35 % teorie) methylesteru. N-(4-benzyloxybenzamido)-L-prolinu ve formě bílé pevné látky. MS.
Shora uvedený amid (10,0 g, 29,4 mmol) se rozpustí v 75 ml absolutního ethanolu. Do tohoto roztoku se přidá 3 g 10¾ palladia na uhlí. Směs se hydrogenuje za tlaku 0,1 MPa po dobu 5 hodin, katalyzátor se odstraní vedením reakční směsi přes vrstvu celitu. Zlíoncentrovánim filtrátu se získá surový produkt, který se čistí chromatografií (oxid křemičitý, systém 30 % ethylacetátu/hexany), Čímž se získá 6,3 g (86 % teorie) methylesteru N-(4-hydroxybenzamido)-L-prolinu ve formě bílé pevné látky.
Příprava 11
5Λ»*·Δ*«:’ΐν 4,- ..'a.·»’.· íLÍl..,;.. ·. 1Γ 4 ·'
3'r2* e · • V· ‘ ''í \ · · 52 .* .ťýí ~) _Ci nehoní di nová sůl ý(R)-a-hexyl-4-nitro-lH-i mi dazo 1-T-ó ctové ’ Γ - * ‘*”-^1^’':’ - ·'& ι·, ’.λ~ ·’5<4*χ ίΛ,Τι 3'.ί 5.·? · ''.· '' á ·'· Λ ' ' tf.i ·“* '·. · \ .. v.': /·- , i ·’ ’ j ' ·· ;’ ' ·' i.-1 . ;· ^kyseliny -3,. , .... < , .Do suspenze 5,89 g (0,02 mol) (-)-clnchonidinu v 80 ml vody se přidá 2,78 ml (2,02 g, 0,02 mol) triethylaminu. Směs se zahřeje na teplotu 40 áž 45 “C. Přidá se roztok 10,21 g (0,04 mol) ra cemické směsi a-hexyl-4-nitro-lH-imidazol-l-octové kyseliny ve 40 ml technického ethanolu do teplé suspenze za míchání. (Hodnota pH směsi se nastaví na 6,9 až 7,4 přidáním, triethylaminu nebo popřípadě vodné kyseliny chlorovodíkové.) Získaná suspenze se pak zahříváním udržuje na teplotě 85 ’C. Získaný roztok se nechá postupně ochladit na teplotu okolí za mírného míchání. Vysrážená sůl se odfiltruje, promyje se přibližně 30 ml systému ethanol/voda (1 : 2) a vysuší se při teplotě 50 °C ve vakuu do konstantní hmotnosti. Reakčnim produktem je 9,0 g (-)-cinchonidinové soli (R)-ahexyl-4-nitro-lH-imidazol-l-octové kyseliny. Část produktu se převede na volnou kyselinu a pak se derivatizuje jakožto methylester (diazomethan) a analyzuje se chromatografií HPLC na chirálnim sloupci. Analýza udává, že kyselinový derivát produktu má čistotu 94 %. Překrystalovánim soli ze systému ethanol/voda (1:1, objemově) se získá 7,4 g čisté soli o Čistotě více než 99¾ (podle chromatografie HPLC). Teplota tání je 205 “C (za rozkladu). NMR. Analýza pro C.30H3 -.N5O5 vypočteno: C 65,55 nalezeno: C 65,32
H 7,15 N 12,74 H 7,25 N 12,74
Příprava 12 (R)-a-Hexyl-4-nitro-lH-imidazol-l-octová kyselina
Smísí se 2,80 g podíl čisté cinchonidinové soli, získané způsobem podle příkladu 1, s 20 ml ÍM kyseliny chlorovodíkové. ZTškaná suspenze se extrahuje 30ťni~e’ťh’yrac'eťá’tu~Et'hy’?a'c’e’tátOváfáze se vysuší (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se k suchu,
------------Čímž- se - ziské-0.,-82-.g . (.63 -%- teorie)... (R)-.a-hexy.l-4r.nitr..or.lH-imida-„ zol-l-octové kyseliny o teplotě tání 112 až 114 *C.
Příklad 1 ,-í<···· 'Vυυρ·/ Α',κί' .Λ;. U?7„.J
N-Ethýl -2- [4- (2-šul fobenzoy 1 )aniino-lH-imidazo 1 -1-yl ] oktanoámid '/'v ' v';··. -:7-.- .· 7 - > --:---7-.-.-.- - .,/- ' ·.-
71. .; Po—částech-ae—zpracovává^~N=ni-troimidazo.l_(Λ,.29_mol.,_3.2 ,.9__g.
M'7 :7¾¾ S 7ý' 30 ml /dimethylformamidu) hydridem sodným (0,29 mol, 11,6 g, 60% •i, . ,.··Ιγ< . *: '·1'- - . ' v ···.·*, · .· · * ‘ suspenze v minerálním oleji) a míchá se po dobu 45 minut. Po kapkách se přidává v průběhu jedné hodiny ethyl-2-bromoktanoát (0,29 mol, 73,1 g). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, vlije se do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem.
-—— —Org-a-n-i-cká-fá-z-e-se -pro Imyje- solankou, -vysuší—se-ťa-zkoncentruje_ s.e,. Čímž se získá 91 g ethyl-2-(4-nitro-lH-imidazol-l-yl)oktanoátu.
MS. ’ Ethyl-2-(4-nitro-lH-imidazo1-1-yl)oktanoátu (17 mmol, 5,0 g) a ethylamin (20 ml) se míchá ve 150 ml ethanolu při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se vnese do ledové vody, extrahuje se ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Olej se vykrystaluje stáním, čímž se získá 3,9 g N-ethyl-2-(4-nitro-lH-imidazol-l-yl]oktanoamidu. MS. Analýza pro Ci3H2 2NtO3. . 1/4 H2O ’ ~ 54,4cT ~ ΐί^7, θΓ ~~ΐΤ“Ϊ9752~”
54,45 H 7,73 N 19,12 se N-ethyl-2-(4-nitro-lH-imidazol-l-yl]oktanoamid vypočteno: C nalezeno: C
Redukuje (5,3 mmol, 1,5 g) hydrogenaci za tlaku 276 kPa na palladiu na uhlí. Reakční směs se zfiltruje a zkoncentruje se. Zbytek se roz34 pustl v 10 ml tetrahydrofuranu a přidá se do roztoku cyklického anhydridu 2-sulfobenzoové kyseliny (5,3 mmol, 0,98 g) v 10 ml tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Produkt se vysráži a oddělí se filtrací, promyje se etherem a vysuší se, čímž se získá 1,1 g N-ethyl-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazol-l-yl]oktanoamid. MS. Teplota táni 235 C za rozkladu
Analýza pro C20H28N4O5S vypočteno: C 55,03 H 6,46 N 12,83 nalezeno: C 54,75 H 6,49 N 13,08
Příklad 2
noát (17 inniol ,;ť5,'Óýg) š propy lamí nem způsobem, popsaným vpřiiwkladu 1, /čímž *vsď/získá 2,5 g N-propyl-2-(4-nitro-lH-imidazol-lyl ] oktano amidu.-MS. ý - *·. ' ·
N-Propyl-2-(4-nitro-lH-imidazol-l-yl]oktanoamid (2,3 mmol,
0,7 g) se redukuje na amin a nechává se reagovat s cyklickým anhydridem 2-sulfobenzoové kyseliny (2,3 mmol, 0,423 g) způsobem podle přikladu 1, Čímž se získá 0,70 g produktů. MS. Teplota tání je 235 ’C za rozkladu.
Analýza pro C21H30N4O5S . 1,5 Η?0 vypočteno: C 52,78 H 6,91 K 11,71 nalezeno: C 52,86 H 6,37 N 11,16
Příklad 3
N-(2,2,2-Tri f1uorethyl)-2-(4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazo1-1yl]oktanoamid
Zpracovává se 2-(4-nitro~lH-imidazol-l-yl)oktanoová kyselina (7,8 mmol, 2,0 g) 25 mi oxalylchloridu, zkoncentruje se a přidá se do roztoku trifluorethylaminhydrochloridu (7,8 mmol, 1,06 g) a triethylaminu (2 ml) v 50 ml tetrahydrofuranu. Míchá se při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, směs se vnese na led, extrahuje se ethylacetátem, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Meziprodukt se chromatografuje na silikagelu, čimž se získá 0,6 g N-(2,2,2-trifluor)ethy1-2-(4-nitro-lH-imidazol-l-yl]oktanoamid. MS.
Analýza pro CiiHi9F3N4O3 vypočteno: C 46,43 H 5,69 N 16,66 nalezeno: C 46,56 H 5,86 N 16,37
-—(-2—2~2—Txi^f^uoTd^ti-hyi“2—-(-4—'η·ί~ύ·Γ·ο·=-1-Η=-ι-ΰϊ-ΐ'ά.£-Ξ-3-1-^-1·=Ύ-1—j-s-k-t-anoa-=-r— mid (1,5 mmol, 0,5 g) se redukuje a nechává se reagovat s cyklickým anhy.dr i dem kys e li ny 2-s ulf obenzoové (1,4_ mmo 1, 0_, 27 g )^z pús o -y bem podle přikladu 1, čímž se získá 500 mg N-(2,2,2-trifluorethyl)... 2-'['4-'(2-surfobehzoyr)'amin0-l'H“imidázoΓ-1-ylloktanoamidu?-MSc Tep--- X vypočteno : C p47,26 r - H
Γ·/ ; iíjí’’ -L'·'£<· r- 4 v » '· ** Ι’·.,·.3 ‘ _ J ' 'nalezeno: C .47,39 H lota tání je 257 až .259 °C za rozkladu. Analýza pro C20H2sgiihOsS . H2O
5/35 ?N /11,01 5,01 N 10,82 1 »>77.. ,
Přiklad 4
N- [2-(.l-hydroxy-2-methyl) propyl ] -2- [4-(2-sul f o benzoyl) amino-1Himidazo1-1-yl]oktanoamid
Převádí se 2-(4-nitrO“lH~iroidazol-l-vl)oktanoová kyselina (3,9 mmol, 1,0 g) na chlorid kyseliny a nechává se reagovat s 2-amino-2-methyl-l-propanolem (5^85 mmol, 0,52 g) způsobem podle příkladu 3, ČimŽ se získá 0,465 g N-[2-(l-hydroxy-2-methyl)propyl]-2-(4-nitro-lH-imidazol-1-yl]oktanoamidu.
N-[2-(l-hydroxy-2-methyl)propyl]-2-(4-nitro-lH-imidazol-lΓ6dukuje yi jOKxanoamia (u,o2 tiuiioi,' i/u mgj s reagovat se 2-sulfobenzoovou kyselinou (0,52 mmol, 96 mg) jako podle příkladu 1, čímž se získá 53 mg N-(2-(l-hydroxy-2-methy1)propyl]-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazol-1-yl]oktanoamidu. MS 3 Tepíoťa tání ““je Í48“až’r’í5'8~’Č.’ —
Analy2a pro C22H32N4O6S vypočteno: C 54,98 H 6,71 nalezeno: C 51,49 H 5,53
N 11,66· N 8,11
Příklad 5
2~[[íX“[1-[(2-Oxo-1-imidazolidinyl)karbonyl]heptyl]-lH-imidazo14-yl]amino]karbonyl]benzensulfonová kyselina
2-[[[1-[1-[(2-Oxo-l-imidazo1idinyl)karbonyl] heptyl]-lH-imidazo 1 -4-yl ] amino ] karbonyl ] benzensul fonová kyselina se připravuje MS .
způsobem podle Teplota tání je Analýza pro C;i | příkladu 219 až H27N5OóS | 3. 228 | Výtěžek °C. | je | 17 % teorie- |
vypočteno: C | 52,82 | H | 5,70 | N | 14,66 |
nalezeno: .C | 51,19 | H | 5,54 | -N | 12,65 |
•Příklad 6 . i’ ί1*·/ * | . Γ 5·λ-»· .Γ. | r-' :i ‘-i ·· . | < T | .·.</. , '5 | |
— > ,1 | ) A*, i. . 1 -o u | « -hU- | -.•“L | ||
-.· .y. - ·ΛΓ· - ,!·*' J | }“ | * Ί | i//·- ·. * ·. .G.·,. Λ , Λ' |
‘ 'V ϊΐ-'Ζ'-Ον·· • '
2-[ t [1“[1- [(2-Thioxo-l-imidazol idinyl.) karbonyl] heptyl J-lH-imidazol-4-yl]amino]karbohyl]benzensuifonová kyselina / /
2-[[[1-[1-[(2-Thioxo-l-imidazolidinyl)karbony1]heptyl]-IH-imidazo1-4-yl]amino]karbonyl]benzensulfonová kyselina se připravuje jako podle příkladu 3. MS. Výtěžek produktu je 11 %. Teplota tání je 203 až 211 *C.
Analýza pro C2iH27N5O;S vypočteno: C 51,10 H 5,51 N 14,19 nalezeno: C' 49,30 H 5,71 N 13,69
Příklad 7
N-(2-Pyridyl)-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-IH-imidazol-1-yl]oktanoamid
N-(2-Pyridyl)-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazo1-1-y1]oktanoamid se připravuje způsobem podle přikladu 3. Výtěžek je 23 % teorie. MS. Teplota táni je 165 až 173 ’C.
Analýza pro C23HtNsOjS vypočteno: C 56,89 H 5,61 N 14,42 nalezeno: C 52,50 H 4,75 N 9,72
Příklad 8
N-(2-Hydroxyfenyl)-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazol-l-yl]oktanoamid
N-(2-Hydroxyfeny1)-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imídazol1-yl]oktanoamid se připravuje způsobem podle přikladu 3. Výtěžek «μ OO Λ» Xm.au.· ji._ Ol__1 _ _L _ j_ j _ j —1 __«_a a__u____________ · -------—gcutvi?·;—no—Je ua az i^/ c. . *
Analýza pro C24H2eN406S . 1,25 HC1 vypočteno : _C 52,78 H 5,40 N .10,26......... „ _ _ ~ nalezeno: C 52,75 H 5,23 N 9,93
l,.
;N-(2-Karboxyfenyl)-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazol1-yl]oktanoamid se připravuje způsobem podle přikladu 3. Ester (100 mg) se se hydrolyzuje 1 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 0,2 ml methanolu po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a okysel i ..se 1 N_ kys e.l.in.o.u ..c.hl.o.r.o_v.o.dí ko.v.o.u.._P_e.v.ná - lá t ka-s e.-odf i-11ruje a vysuší se. Výtěžek je 88 % teorie. MS. Teplota tání je 163 až Ϊ68-’ČT.
Analýza pro CísHjb^OtS . 1,25 H2O vypočteno: C 54,49 H 5,57 N 10,17 nalezeno: C 54,58 H 5,18 N 9,75
Příklad 10
2-[4-(3-Hydroxy-2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazol-l-yl]oktanoová kyselina** ------ —
2-Karboxy-6-hydroxybenzensulfonová kyselina (1,8 mmol, 400 mg) se rozpustí v 15 ml oxalylchloridu. Přidá se kapka dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odapři ve vakuu a přidá se 20 ml tet38 rahydrofuranu. Rotok 2-(4-amino-lH-imidazol-l-yl]oktanoátu (připravený redukcí 1,8 mmol ethyl-2-(4-nitro-lH-imidazo1-1-y1]oktanoátu v ethanolu v přítomnosti 5% palladia na uhlí) ve 40 ml tetrahydrofuranu a 2,0 mmol triethylaminu se přidá po kapkách. Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Přidá se ethylacetát. Roztok se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Meziprodukt se suspenduje v etheru, zfiltruje se a chromatografuje se na silikgelu za eluování systémem 15 % methanolu v methylenchloridu. Ester se hydrolyzuje ve 20 ml methanolu a 45 ml 2N roztoku hydroxidu sodného při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odstraní a přidá se voda. Hodnota pH se upraví na 2,0 použitím 5N kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje do ethylacetátu, vysuší se síranem sodným a
Analýza pro CiaH23N3Ó7S vypočteno? ’C 49,71 ’ nalezeno: C 49,73 i I/Í HíO?'· H 5,50 ' N H 5,38 N
'1 1,. Ί '£· ·
Příklad 11
9,60
9,30
1-[1-Oxo-1-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazo1-1-yl]oktyl]-Dpro 1 i n
Směs stereoizomerů se připraví způsobem podle příkladu 21.
Izomer A: Výtěžek 9 % teorie. MS. Analýza pro C23H3oNíO7S vypočteno: C 54,53 H 5,97 nalezeno: C 54,34 H 6,06
Teplota tání je 145 až 150 ’C.
N 11,06 N 11,03 i;
Izomer B: Výtěžek 5 % teorie. MS Analýza pro C^HíoN^OtS vypočteno: C 54,53 H 5,97 nalezeno: C 54,52 H 6,08
Teplota tání je 148 až 155 ’C.
N 11,06
N 10,93
Přiklad 12 l-(l-Oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazol-l-yl]oktyl]-4-cisfenoxy-L-prolin
Methylester N-karbobenzyloxy-4-cis-fenoxy-L-prolinu (0,115 mol, 41 g) se hydrogenuje v ethanolu v přítomnosti 5¾ palladia na uhlí a zkoncentruje se.
_Přidá se 2-bromoktanoová ky_s.e.I.í.na -(Ό..-1.1Α_mo-L,_26—g-)—po~ kápkách do roztoku oxalylbromidu (75 g) v 50 ml methylenchloridu při teplotě ledové lázně; přidá se jedna kapka dimethylformamidu. Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné a půl hodiny
-----a. zkoncentruje-se . -Zbytek-se- rozpustí-v-tetrahydrofuranu-a-přidáse po kapkách při teplotě ledové lázně do roztoku prolinu á tri-
<íse rozpustíΐνfethýlacetátuňpromýje \'sě sólánkouvysuš 1 se slřa.· *'·.·. /Si .•nem sodným á zkoncentruje se .Produkt se tohromátografu je na šiliΰ kagelu ža elúpýánl /systémem O.až 30 % ^ethylacetátu v hexanu,, čímž ' ' . '.· ζ ' · J \ . 'Λ':·.··* .··<_* ’’ se získá 26 g methýlesteru l-(2-brom-l-oxo)-oktyl-4-cis-fenoxy-Lprolinu. NMR.
Rozpustí se 4-nitroimidazol (66,3 mmol, 7,5 g) ve 200 ml dimethylformamidu. Po částech se přidá hydríd sodný (75 mmol, 3,0 g 60% suspenze v minerálním oleji). Roztok se míchá po dobu jedné
- —--hod-i-ny-.—Př-i-dá—se— methyle ster—1—(-2—brom—:1-oxo joktyl-4-cis- fenoxy--
L-prolinu (60 mmol, 25,6 g). Reakční směs se při teplotě místnosti míchá se přes noc, Reakční směs se zkoncentruje, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se dvakrát solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Meziprodukt se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem 25 až 75 % ethylacetátu v hexanu.
Izomer A: výtěžk 40 % teorie. MS —— Analyza^pro-C^ 3H3úN40t,-----------------------------------------— ------vypočteno: C 60,16 H 6,67 N 11,92 nalezeno: C 60,25 H 6,59 N 12,21
Izomer B: výtěžk 16 % teorie. MS
Analysa pro C; 3H3qN.iOo vypočteno: C 60,25 nalezeno: C 60,43
H 6,59 N 12,22
H 6,63 N 12,26
Methylester 1-[l-oxo-2-(4-nitroamino-lH-imidazo1-1-yl]oktyl]4-cis-fenoxy-L-prolinu (izomer A, 22,7 mmol, 10,4 g) se redukuje v ethanolu v přítomnosti 5% palladia na uhlí a nechává se reagovat s cyklickým anhydridem 2-sulfobenzoové kyseliny (34,2 mmol, 6,5 g) jako podle přikladu 1, čímž se získá 9,2 g esteru. MS. Ester se hydrolyzuje ve 25 mi ethanolu a 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí v minimálním objemu vody. Hodnota pH se upraví na 4,2 použitím 2N kyseliny chlorovodíkové. Sraženina v seý odfiltruje á vysuší se, čímž se získá 6,0 gl-[l-oxo-2-[4-(2-
-«.-et .
* -v/ ’ *^''''+^1' ,45<' .'+ »
J < T 1 1 .Analýza pro C29H34N4O8S, .
>· -ί·:.ϊί^4·β>.ί}ν .*·’·*>.· - -.·=
.. vypočteno: ^,.0/58,18 H
5,72 nalezeno : *C 58,18
H 5,78
9, 36 . 9,50
Izomer B se zpracovává podobným způsobem, čímž se získá 90 % teorie kyseliny. Teplota tání je vyšší než 200 JC.
Analýza pro C29H3ÍN4O5. 1/2 H;0 . 1/2 NaCl vypočteno: nalezeno:
C 54,69 C 54,21
H 5,54 H 5,46
8,80
8,77
Přiklad 13
1-(l-Oxo-2-(4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazol-l-ylJheptyl]-4cis—fenoxy—L—pro 1 in.7.
Míchá se 2-(4-nitro-lH-imidazp1-1-y1)heptanoová kyselina (4 mmol, 0,98 g, připravená způsobem podle příkladu 1) po dobu jedné hodiny ve 25 ml oxalylchloridu a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (ICO ml) a přidá se po kapkách do roztoku methylesteru 4-cis-fenoxy-L-prolinu (4 mmol, 0,9 g) a triethylaminu (0,56 ml) ve 100 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a vnese se ledové vody. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování gradientem 50 až 75 % ethylacetátu v hexanu.. Izomerni meziprodukt A: výtěžek 41 % teorie. MS.
Izotnerni meziprodukt B: výtěžek 28 % teorie. MS.
Izomerni meziprodukt A se nechává dále reagovat jako podlepříkladu 12, čímž se získá kyselý produkt. MS.
Analýza pro Cjsř^NíOaS vypočteno; nalezeno:
C 57,52 C 56,87
H 5,52 H 6,13
N 9,58 N 10,33
Příklad 14
JzomerTA: -výtěžek'.,48 teorie • :·ί.'ϋ- V'
Z— f .··»··:. \ »>m$ÍíS «'
Teplota táni je 215 až 220 ’C za rozkladu .· ' -a;-· · ···»· „iAnalyza pro C27H3ON4O8S . H20 . NaCl -·?
vypočteno: nalezeno:
C 50,12 C 49,79
H 4,98 H 4,81
N 8,66 N 8,71
Izomer B: výtěžek 29 % teorie. MS.
vypočteno: nalezeno:
Teplota táni je 210 °C za rozkladu Analýza pro C27H3oN408S . H20
C 55,09 H 5,48 N C 55,39 H 5,36 N
9,52
9,15
Příklad 15
1-[l-Oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazo1-1-yl]-8,8,8-trif1uoroktyl]-4-cis-fenoxy-L-prolin-------- --------- - - - - —
Kyselina 6-bromhexanoová (0,51 mol, ICO g) se zahřívá v prostředí SF4 při teplotě 130 °C po dobu osmi hodin. Přidá se methylenchlorid. Roztok se zfiltruje a zkoncentruje se. Získaný černý olej, 6-brom-l,1,1—trifluorhexan, se destiluje. Teplota va42 ru produktu je 158 až 164 °C/1O1 kPa.
Vnese se 6-brom-l,1,1-trifluorhexan (0,228 mol, 50 g) do roztoku jodidu sodného (51 g) ve 250 ml acetonu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Roztok se zfiltruje a zkoncentruje. Zbytek se suspenduje v etheru, zfiltruje se a zkoncentruje se, Čimž se získá 56 g, 92% jodidu. Ethylacetoacetát (0,125 mol, 16,45 g) se pomalu přidává do hydridu sodného ‘ (0,126 mol, 5,06 g 60% suspenze v minerálním oleji). Přidá se jodid (0,115 mol, 30,6 g). Reakční směs- se zahříváním udržuje na teplotě 50 ‘C po dobu 16 hodin a pak se vlije, do ledové vody. Meziprodukt se extrahuje ethylacetátem, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za elu,ováni systémem ethylácetát/hexan, Čímž se ziská 13,3 g ethylxýlácetoácetát se přidá při/teplotě 7ť35 ’C do roztokůsodíku (50 mmol,' 1,15 g) ve 150 ml ethanolu a míchá ?'se po dobuč15„minut. Přidá se N-bromsukcinimid (50 mmol 8,9 g). '
Roztok se'ýnechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dvou a půl hodiny. Směs se vlije do vody. Meziprodukt se extrahuje hexanem. Rozpouštědlo se odstraní. Olej se chromatografuje na siikagelu za eluování hexanem, čímž se 'získá 13,6 g 2-brom-8,8,3trifluoroktanoát. MS.
Nechává se reagovat N-nitroimidazol (43 mmol, 4,86 g) s hydridem sodným (43 mmol, 1,72 g) a pak s ethyl-2-brom-8,8,8-trifluoroktanoátem (43 mmol, 13,2 g) jako podle příkladu 1. Ester se hydrolyzuje v 10 ml methanolu a 30 ml 2N roztoku hydroxidu sodného, čímž se ziská ve kvantitativním výtěžku 2-(4-nitro-lH-imidazoI-lyl)-8,8,8-trifluoroktanoová kyselina. NMR.
- Kyselina se dále nechává reagovat jako podle příkladu 13, čimž se získají stereoizomery methylesteru l-[l-oxo-2-(4-nitroIH-imidazol-1-yl]-8,8,3-trífluoroktyl]-4-cis-fenoxy-L-proli nu.NMR. Izomery se rozdělí způsobem podle příkladu 1. Izomer A se dále nechává reagovat, jak shora popsáno. Produkt se chromatografuje na silikagelu za eluování 5 % methanolu v chloroformu, čímž se získá 1-(1-0X0-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-1H-Ímidazo1-1-yl]-9,8,8-trÍtiuoroktyi ]-4-cis.-fenoxy-L-pr.oi in .
Izomer A: výtěžek 13 % teorie. MS.
Analýza pro C2íHsoFsNjOíS . 0,6 HCI vypočteno: C 51,64 H 4,72 N 8,31 nalezeno: C 51,58 H 4,80 N 8,18
Přiklad 16 _^.—-Γ_ν—ι3ν.·-ι — O— Γ 4-~ /S_U .ljfo.fconzoy 1)amino-lH-imidazol-l-yl ] -.7,7,7trif1uorheptyl]-4-cis-fenoxy-L-pro1in '
2-(4-Nitro-lH-imidazol-l-yl)~7,7,7-trifheptanoová kyselína se připravuje jako podle přikladu 15. ŇMŘ. Kýsělina’ se••pak ne-——chává-reagovat -jako--podle--přikLadu.,1.3.,._ čímž^_se_ získá _methylj_ster________ ·, „i-[i-Oxo-2-(4-nitro-lH-imidazol-l-yl)-7,7,7-trifluorheptyl]-4-cispřikladu ,15,imž..se ··'?*·· zlskál-ýfL·'0200“2” £4_( 2-sul fobenzoyl )amino-lH-imidazo 1-1-ylJ “7,7;/ .
~ íř-^tr i f Ϊ uorheptyl ] -4-c i s -f enoxy | -L-pro1in. | · & | |
Izomer A: výtěžk 21 % teorie | . MS | ||
Analýza pro C;eH?^F^NíOeS . | 0,9 HCI | ||
vypočteno: C 50,09 H | 4,49 | N | 8,44 |
nalezeno: C 50,13 H | 4,66 | N | 8,44 |
Izomer B: výtěžk 26 % teorie | . MS | ||
Anal.yza pro CjsH>-tFíNíOsS | r | ||
vypočteno:' C 52,66 H | 4,58 | N | 8,77 |
nalezeno: C 52,80 H | 4,85 | N | 8,63 |
1- [l-Oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazol-l-yl ] oktyl]-4cis-(3-pyridyloxy)-L-prolin , ,—15—(3—Pyridyloxy)-L-pr o-l-i-nme-thy-i ester,.. .(.5., 32 mmo 1., _1 18_ g, připravený podle přípravy 3 odstraněním chránící .skupiny n-karbobenzy 1 oxy-4-cis- (3-pyridyl oxy) -L-pro 1 inmethy 1 esteru v e .„hano I u v přítomnosti 5% palladia na uhlí), 2-(4-nitro-lH-imidazo1-1-yl]oktanoové kyseliňý (5,32 mmol, 1,36 g)· a- hydroxybenio ^r .3_o lu.
2, (5,85 mmol, 0,8 g) se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu. Po 5 minutách se přidá dicyklohexylcarbodiimid (5,85 mmol, 1,21 g). Reakční směs se michá po dobu 60 hodin při teplotě místnosti a přidá se ethylacetát (15 ml). Roztok se zfiltruje, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluováni 1 % methanolu v chloroformu, čímž. se získá methylester l-[l-oxo-2-(4-nitro-lH-imidazol-l-yl)oktylJ-4-cis-(3-pyridyloxy)-L-prolinu.
Izomer A: výtěžek 0,63 g. MS.
Izomer B: výtěžek 0,37 g. MS.
Každý izomer se nechává reagovat jako podle příkladu 1, čímž se získá l-[l-oxo-2-[4-(2~sulfobenzoyl)amino-lH-imidazol-lyl ] -oktyl ] -4-cis-(3ppyridyloxy)-L-prolin.
MS.
u -Izomer A: výtěžek je' 3 % teorie ,7'4 -3 5 V·', ..'i '-..V???}/ *' '' ' <+·', .
^D^^Izomer B: výtěžek je' 3 % téproě
'.o. -t- $ 7·.-·;·,··'.·.· ···'·. .
MS.
Přiklad 18
1-[l-Oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazol-l-yl]-oktyl] -4cis-(4-methoxyfenyloxy)-L-pro 1in
Methylester N-karbobenzyl bxy-4-cis-(4-methoxyfenoxy)-L-prolinu (připravený způsobem jako podle přípravy:1 3) se nechává reagovat jako podle příkladu 12 za získání 1-[l-oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazol-1-yl J -oktyl]-4-cis-(4-methoxyfenoxy)-Lprolinu.
Izomer A: výtěžek 42 % teorie. MS.
Analýza pro Ο.ϊ-Η^ΝιΟ-.Ξ . 0,5 H20 vypočteno: C 56,50 H 5,30 N 3,78
IN
Příklad 19
1- [ l-Oxo-2-[4- (2-sui fobenzoyl)amino-lH-imi dazol -1 --yi ]-oktyl]-4c is- (4-hydroxyfenoxy) -L-pro 1 i n
Methyl ester N-karbcbenzyioxy-4-σίs-(4-terc,-butoxyfenoxy)-Lprolinu·(připravený způsobem jako podle přípravy 3) se nechává reagovat jako podle přikladu. 13 za získáni l-[l-oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazo1-1-yl]-oktyl]-4-cis-(4-terc.-butoxyfenoxy)-L-pro linu.
Izomer A': výtěžek 34 % teorie. MS.
Analýza pro C27H38N4O7 . Ο,θ H2O
C 59,50 H 7,32 N 10,27
C 59,60 H 7,04 N 9,98 vypočteno: nalezeno:
Izomer B': výtěžek 33 % teorie. MS.
Analýza pro C27H26N4O7 vypočteno: C 61, 12' H 7,22‘ N 10,56 nalezeno: C 61,37 H 7,32 N 10,59 ?Xr320V-i-yl]-oktyl]-4-cis-(4-terči-butoxýfenoxy)-L-prolinu. ; ;Tento x'ř'‘j/'.·'; ..''Λ''i ú·/'· ';:k ίι'χ’ΧΧ· ·Α·ν~ζ' . - ’Χ i '
Ji ^?ζχέβτο^Βη^δ3^β-^ίς7·ρί1)1Χηΐβ;ίΜ'7Γβ'3Ϊ'β·Γ77^·β?^^1ϋΗ·4'“νθ7^7^ϊί·1'^οτοοΐ<>ν6;.-^-^· kyseÍině\(.(TFÁ,j3 jmi) po ť dobu tři „ hodin při teplotě místnosti.
1 -Nadbytek ,trifluoroctové kyseliny se odstraní. Zbytek se hydrolyzuje jako podle příkladu 12, Čímž se získá 1-[l-oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazol-l-yl]-oktyl]-4-cis-(4-hydroxyfenoxy)L-pro1in.
Izomer A: 'MSTeplota tání'je 180 až 194^‘C _Ana 1 _y_z.a pro C? aNiQg S_______________ vypočteno: C 56>67 H 5,58 N 9,12 nalezeno: C 56,95 H 5,69 N 8,93
Příklad 20
1- [l-Oxo-2-[4-(2-karboxy-3-hydroxybenzoyl)amino-lH-imidazo1-1-yl]oktyl]-4-cis-(4-fenoxy)-L-prolin
..Izomer 1-(l-oxo-2-(4-nitro-lH-imidazo1-1-yl ] -oktyl ] -4-cis-(4feňoxy)-L-prolinu (1,09 mmol, 0,5 g, připraveno jako podle příkladu 12) se hydrogenuje v ethanolu v přítomnosti 5¾ palladia na uhlí, zfiltruje se a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí ve 25 ml acetonitrilu a přidá se do roztoku 3-hydroxyftalanhydridu ve 25 ml acetonitrilu. Roztok se michá po dobu dvou hodin při teplotě místností, pevná látka se oddělí a vysuší se, čímž se získá ve výtěžku 21 % teorie ester. MS. Tento ester (0,24 mmol, 0,14 g) se zahřívá po dobu 15 minut v 5 ml ethanolu a 5 ml IN roztoku hydroxidu sodného, míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a zkoncentruje se. Přidá se voda (20 ml) do zbytku. Hodnota pH se nastaví na 3,0 použitím 5N kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá 68 % teorie 1-[l-oxo-2-(4(2-karboxy-3-hydroxybenzoyl)amino-lH-imidazol-l-ylJ-oktyl]-4-cís; 170 ’C.
(4-fenoxy)-L-prolinu. MS | . Teplota t | ání | je | 155 | ||
Analýza pro | C3 0H3iN^Oe | |||||
vypočteno: | C 62,27 | H | 5,92 | N | 9,68 | |
nalezeno: | C' 62,01 | H | 5,66 ·. | N | 9, | 62 |
; ' j/aí-áv t ·.?.«' ,V. v XMřlklad^l £ | tr), U L. | 1 | »·'* .V· ’.·*.ι | |||
É >/ i 1 , ’-ν VÍ W'A | 5 | U ř . ' ii i 1* x - | ř 1 * * | •4.. . # */ υ 'ΐ/'.Λ' | . * * X £ | |
ij· -·'· '·.;} 1 ·X- 1 · • ‘/ίώ 'fr· ;·'· ·, v | . U# .·* | , í ·> |
'7 ,ř>
“SR „i
-IH-imidazol-rl-yl 1-oktyl ]-L- ..
' r‘ ' J ' - k , · .jr — ·;· · X-l'' ’ťýíř n * tí „> » tt . J 1-0x072-[4-(2-sui fobenzpyl )amino-lH-imi
-tré - •‘íÁv-t.íRV .vJ$K ' *Ta ť?' , i ’ ' ·ίΐ’ν?7 ' * . , **··’ < ’ ’ 1/ .7¾. Ďiisopropylethylamin (39,6 mmol, 5,1
Diisopropylethylamin (39,6 mmol, 5,1 g) se přidá do roztoku L-prolinbenzylesterhydrochloridu (39,6 mmol, 10,1 g) ve 20 ml 'dimethyl formamidu při teplotě Tento roztok se přidá do
O ’C a míchá se po dobu jedné hodiny. 2-(4-nitro-lH-imidazo1-1-yl)oktanoové kyseliny (39,6 mmol, 10,1 g) a. hydroxybenzotriazo lu (43 mmol, 5,8 g) v 10 ml dimethylformamidu a míchá se po dobu 30 minut. Dicyklohexylkarbodiimid (43 mmol, 8,97 g) se přidá po částech v průběhu dvou hodin. Přidá se ethylacetát (50 ml). Roztok se zfiltruje, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Olej se chromatografuje na silikagelu za eluováni systémem 40 % ethylacetátu v hexanu, čímž se získá 5.32 g 1-[l-oxc-2-(4-nitro-lH-imidazo1-1-yl]-oktyl]-L-pro1inbenzylester.
1-[1-Oxo-2-(4-nitro-lH-imídazo1-1-yl]-oktyl]-L-prolinbenzylester (2,46 mmol, 0,59 g, izomer A) se redukuje v ethanolu v přítomností 0,5 g 10% palladia na uhlí, katalyzátor se odfiltruje a roztok se a zkoncentruje. Amin se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu, Anhydríd sulfobenzoové kyseliny (2,46 mmol, 0,46 g) se přidá a roztok se míchá po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se trituruje s etherem. Pevná látka se rozpustí ve 3 ml IN roztoku hydroxidu sodného a míchá se po dobu dvou hodin, okyselí se na hodnotu pH 3,5 použitím IN kyseliny chlorovodíkové. Produkt se odfiltruje a chromatografuje se na reverzní fázi silikagelu, čímž se ziská 96 mg l-[l-oxo-2-[4-(2-suifobenzoyl)aminolH-imidazo1-1-yl]-oktyl]-L-proi inu. MS. Teplota táni je 190 až 195 “C.
Analýza pro C;3H3oNíO-S vypočteno: C 54,53 K 5,97 nalezeno: C 54,46 . H 5,03
N 11,06 N 11,08 _____JzomerB se zpracovává podobným způsobem, čímž se získá 115 mg produktu. MS. Teplota táni je 163 až 170 ‘C.
Sloučeniny './podle S^nás ledu jí čich “příkladů se připravuji podobným.způsobem a dále objasňuji způsob přípravy podle vynálezu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce
V následující tabulce znamená dec u teplot tání, že při teplotě tání dochází k rozkladu. V posledním sloupci se uvádí výsledek — -elementární analyzy- připravované-, sloučeniny, přičemž .. prvními. .. číselnými hodnotami jsou hodnoty vypočtené a druhými hodnoty skutečně zjištěné.
- 4S -
Příklad | R Výtěžek,% T.t. | °C Elementární analýza | ||
22 | Methyl | 4 146-170 | c30H36N4°8s*°(5 Η2Ο: C, 58,01; H, 5,96; N, 9,02 ... C, 58,14; H, 6,16; N, 9,32. | |
23 | Ethyl | 3 155-165 | - - ' C3iH38N4OaS-lrO H20: C, 57,75; H, 6,25; N, 8,68 v-~ C, 57,48; H, 6,08; N, 8,80. | |
24 | iPropyl | 2 175-185 (dec) | - c32H40N4°8S: C, 59,98; H, 6,29,- N, 8,74 | |
7 C, 59,83; H, 6,46 N, 8,51. | ||||
: ,··.·**» · -· ; — | ||||
v,; 25 «.„·,<· .*..4.'- .. - | ·.... tButyl ·'J»,· | 3. 162-270 | .c3 3 «42^4085;. .. < 7 | ·*' ni □ · |
*· '·' ·*?*&: y?T: c 'viX'*v;··* 7/·* ·*·.* 4 i | Γ ' * .*·?·?’<*’? | 'ťjS*' ' '* | C,>60,53; H/ 6,47; jí, 8,56 T^^·' | |
Ρ’Άΐίΐί'''...· | t·* i, · | •:.;.· ' / ’j ' | SV .ik. - V-r. ' ‘ \ ? '’ &. '· ť · *. - if rr ’ ..‘‘j·· / A)€· *- sZl' 5¾ '7 ' t. -7' · - V-i ' , | .Τ' </ |
Γ··,·’ ' | '· ‘Á V | ·<·.,·'· ,/ / | , C, 60,92; H, 6,95; N, 7,73. ' . | |
>-- ' ', ' | “Λ Á/L·; . ; ' | : */.,·'. Ύλ 7 . * .γ-,,·· | ||
.· | .· .,· | |||
j*- >26 ,1 -_. | cykíopentyl | 2 .172-180 | - ’-Γ C34H42N4O8S; .··.. | ·.·?'...'• •U. |
C, 61,24; H, '6,35; N, 8,40 r . C, 61,50; H, 6,47; N, 8,47. | ||||
27 | ; fenyl | 3 154-165 | C35H38N4O8S: C, 62,30; H, 5,68; N, 8,30 . C, 62,41; H, 5,83; N, 8,07. | |
28 | F | 5 1S0-190 | - C29H33f3N4O3S»l,5 H2O: X C, 55,63; H, 5,43; N, 8,90 C, 55,68; H, 5,67; N, 8,42. | |
29 | CF-i - * | 4 itř « rn Ί J. «r J - J. <d 4 | c30K33«4ú8S*Í,Š H2O; |
C, 51,94; H, 5,19; N, 8,00
C, 52,33; H, 4,87; N, 7,64.
30 | SCHj | 2 | 162-168 | C30H35N4O3S2: C, 55,89; H, 5,63; N, 8,69 . C, 55,68; H, 5,56; N, | 8,40. |
. 31 | S[O)CH3 | 3 | 160-170 | C3oH36N408S-l,5 HjO: | |
C. 51,94; H, 5,19; N, 8,00 C, 52,33; H, 4,87; N, | 7,64. | ||||
Í?/*1 /*U, | • r | 4 Τ Λ 4 A | . _ u_ _n . />> _ e _ . | ||
Ji '* 1 * * | UÚ-lUi | <- - C, 53,24; H, 5,36; N, 8,28 .' _ C, j>3,3Q; H,_ 5,52j N, | 8,25. |
-33--.— co2h”4--Τβ’5-1’95- -ÝT ——·-? CíoM3-4Ni01-oSv370-H20r .· << ·
51,71; H, 5,78; N, 8,04 ? j - .r . >'< J·..
ϊ*ί. ·* t < i . - í> , «·:*ί.{?
\ ·-' ·-’-···.·····:·.·-;·. C, '51,57;. H, 5,47; N, 7.66. -6..,, >
>· ». * ! :.-. ..< j- . ......* *····>-.
.· ·'·* .34
.. .'Z . :CONH2 / γ 5 141-151 -'.. ' <' C30835^5098:
.A-ErW · :·'“’'···*''· 56,15; H, 5,50;' N, 10,91 ‘·: ' '•'.'C, 54,82; H, 5,87; N,· 12,46.
160-172 - ' C30H36N4O9S:
C, 57,31; H, 5,77; N, 8,91
C, 56,85; H, 5,81; N, 9,31
CH2OH
CH2CO2H
160-175 c31H36N4°10s’0>5 h20:
C, 55,88; H, 5,55; N, 8,42
C, 55,46; H, 5,31; N, 8,71
3? . | (CH2}2CO2H | 3 140-148 | c32H38N4°10S: | ||
c | 57,30; H, 5,71; řl, 8,35 | ||||
C, 57,03; H, 5,83; N,‘8,29 | |||||
l-imidazol | 2 175- | - C32H36N6°8S: |
180(dec)
C, 57,82; Η,'Γ,4?; Ν,Ϊ2,~64 '
C, 56,57; H, 5,92; N, 13,53.
- 50 3?
S
T*J
175-181 o
II —S-NHCHj
195-200
co2h
165-170 o
II zví'
OH
230-240 (dec) c33H41N5°10s2:
C, 54,16; H, 5,65; N, 9,57.
C, 54,24; H, 5,90; N, 9,49 C30H37N5O10S2:
C, 52,09; H, 5,39; N, 10,12.
. C, 52,26; H, 5,56,- K, 9,93.
’ C33H35N5O12SO, 25 HCl:
C, 55,14; H, 4,94; N,
C, 55,30; H, 5,14; N, 9,75 ' C3iH39N4OnPS.l,5 HCl:
C, 48,90; H, 5,36; N, 7,36
C, 49,21; H, 5,38; N, 7,1S
177 (dec) ' ** <4^ ·ϊ>ίί·ϊ··υ.!
' ' - i.
OH \ /?\ 7¾.¾
-P-OH
OH ,'W < ’·' —n' 1 • \SSSN
7: .
.-v, - v
185 (dec) ** ř46 c», zyN\zC0!”
185’C (dec)
157-162eC (dec)
185-190’C ** (dec)
C3iH35N7ÓgS 0,62 HCL:
C, 54,09; H, 5,22; N,.14,24
C, 54,12; H, 5,25; N, 14,09.
Cjí^xNsOuPS:
C, 56,11; H, 5,67; N, 9,62
C, S6,40; H, 5,65; N, 9,32.
O
- | - | 51 - | |
43 | Ethyl | 3 155-165 | 031^4095-1,0 H2O: |
C, 56,3; H, 6,05; N, 8,47 | |||
C, 56,6; H, -5,93; N, 8,71 | |||
49 | iPropyl | 4 138-145 | . ' ' ’ C32H40N4°9S: |
C, 58,52; H, 6,14; N, 8,53 | |||
C,58,62; H, 6,23; N, 8,45. | |||
i 50 | nButyl | 2 134-155 | 03384^4098: |
C, 59,09; H, 6,31; N, 8,35 | |||
C,5B,85; H, 6,31; N, 8,30. | |||
SI , , . iButyl . ;.-·? >ϊ· * . « · · .- *· /* · ' . λ',Λ·.· p, -Ztv .A-V* { » fc · · · ·<-Α=.··* · «... .S | 7 160-. - C33H42N4O9SO, 17 HCl: V;:.165(dec) ;.C, 58,44;. H, 6,28; N, 8,28. ~·· ' A·*». 1·**· ·''.·· - *<;? í--í:<r C, 58.48; H, 6.46; N, 8-65 ..... | ||
- ,· á'j. v ’ · *··. ** ·-,·# . ' L ..T/··' ' - -ť | 1 ' ’ 1 ť ;·,ι - « * | .· . . . .. ' | |
.X 52tytzp. , · ‘.X. - 'X'X· | :,ý.tButyl ,χ./. ’ΐ-π ♦ | 3 170- - i '.· ' 175(dec) | * ' - C33H42N4O9S: . . C, 59,09; H, 6,31; N, 8,35 »· |
- | C, 58,97; H, 6,22; N, 8,25 | ||
53 | 5 163- | - C30H33F3N4O9S: | |
165(dec) | C, 52,78; H, 4,87; N, 8,21 | ||
.. . | C, 53,00; H, 5,01; N, 8,10. | ||
54 | cyklopentyl | 7. 170- | C34H42N4O9S-0,4 HCl: |
175(dec) | C, 58,56; H, 6,13; N, 8,03. | ||
.. . C, 58,61; H, 6,05; N, 8,18.,. | |||
cykLopropyl-methyl 5 163170(dec) . C33H4QN4O9S:
C, 59,27; H, 6,03; N, 8,38
C, '59,01; H, 5,87; K, 8,55.
56 | cyfclohexyl-methyl | 11 | 170- 174(dec) |
57 | CH2CO2H | 8 | 161-164 |
58 | C(CH3)2CO2H | 1 | 167- 175(dec) |
: C3gH46fl4O9S'9,73 HC1:
C, 58,63; H, 6,39; N, 7,60.
C, 58,66; H, 6,13; N, 7,57 c31H36N4°llS:
C, 55,35; H, 5,39; N, 8,33
C, 55,51; H, 5,57; N, 8,12
C33H4oN4022SO,72 HC1:
C, 54,55; H, 5,65; N, 7,71
C, 54,43; H, 5,59; N, 8,11.
169175(dec) c,
152-162
C, C3OH34K4°1OS*°,5 HCl: ί, 52; Η, 5,26; N, 8,48
C, 54,35; H, 5,25; N, 8,25. ^3ΐΗ3θΝ4Οιο2·0.5 HCl;
,52; H, 5,26; N, 8,48 C, 54,35; H, 5,25; N, 8,25.
170-175 ^33^36^0105-0,5 HjO;
C,' 59,37; H, 5,70; N, 8,40
C, 59,06; H, 5,68; N, 8,64.
160-180
OCH3
>200 co2h
C34H38N4O9S-0,5 HjO:
C, 59,30; H, 5,71; N, 8,14
C, 59,40; H, 5,60; N, 7,89.
' . C34H38N4O10S«0,75 NaCl:
C, 55,44; H, 4,92; N, 7,61
C, 55,18; H, 5,05; N, 7,79.
170-190 ' C33H36N408S’1,0 H;0:
C, 59,37; H, 5,70; N, 8,40 '
C, 59,76; H, '5/70;·· N,8,4S.
/
M.,*, y ť i ( α ** i- u fl.Tri'*aa U ' ·**.*- , *·ν 4**·’Ρ ,-»>’+ ·*-*> .<r . S.. _ ............ . .
τ- V ? ' i fL- . ,
C32H35NS°8S-l,0 HCl:
190(dec) · ýc, 56,01; H, 5,29; N, 10,21 ' . . ' , x. .
-X ^0/-56,38,- .8/5,65,- N/Č0,21.
c * * ''/” I '·.· . -r ’ m1 . 1 · - ’ i·-.·
Λ. W .'»»· ·, /C . f'1·? ι'-i. ” ’ΐ ” · ' .ϊ.-kj =· * ϊρ»>7· .
.. _ , Ií '; * . ,
9—Í70“”“_Ý3í' ·Γ ,C C32H38N4O'8'Srl70-HClT-^r-' .7 - < . ?>· ’ > ~ ' ··· ·: · · 175(dec) 56,92; H, 5,82; N, 8,30 .......
- ..... C, 57,33; H, 5,84; N, 8,11.
175-182 C33H4oN408S-0,6 HCl:
C, 58,75; H, 6,07; N, 8,30
185
C, 58,67; H, 6,00; N, 8,53,
68 | 7 170- | C3iH34N4O9S*lf2 HCl: | |||
ιΓΎ | ' 180(dee) | C, 54,56; H, 5,20; N, 8,20 | |||
C, 54,44; H, 5,16; N, 8,44. | i | ||||
69 | 6 170- | C33H3gN40gS·0,5 HCl: | ií | ||
Ό | CHj 178 (dec) | C,· 57,28; H, 5,48; N, 8,48 | |||
C, 57,27; H, 5,49; N, 8,35. |
/)— co2h
173180(dec)
-s 'J
& - tr
Z??-;/-;
>. * « **
4^ l*' \
X. \*C ;
180 183(dec)
'...'.··; 'ίΛ''· ',' ..
•J »·-—|di K1 •^yř”)' f £/' r — ..!ι··γΐ, -♦ t.’
225230(dec)
-54 3 193200(dec)
168. 172(dec)
- c32H34N40llS;
C, 56,30,- H, 5,02; N, 8,21
C, 56,19; H, 5,10; N, 8,21.
c35h36n4°9S-0,52 HC1:
C, 59,45; H, 5,20; N, 7,92
C, 59,36; H, 5,38; N, 8,20.
C31H34N4°8S2·3;5 «Cl:
C, 47,59; H, 4,63; M, 7,16
C, 47,52; H, 4,63; N, 7,32.
' · ‘ c28H33N5°8Si-3,0 HCl:
C; 47,43; H, 4,88; N, 9,90 'isá.C, .47,01; H, ;4,88; ^10,49.¾ . //c/Zc'. ' -C Xf CXZ
C2SH31N5O9S2.,7$ HCl:
C, 50,62; H, 5,19; N, 11,35
C, 50,62; H, 5,18; N, 11,19.
i .•V ·$ ?Lt ' * *-’ .-1 ;· ··”' (f·. ··'· /u C'·',;·, ,‘J;
·';··· ,1·; -v· r · ''·/<.·.·i·*; —,·' λ ,
OMethyl 3 160-170 Cji^gNgOg 1,5 H20: .
C, 57,80; H, 6,10; N, 17,40
C, 57,68; H, 5ř75; N, 17,32.
76 | OtButyl | 17 149- |
156(deci | ||
77 | CH2CO2H | 5 135-146 |
Β w2 Η — 5 iV/TT/K
C34H42n8°6·0/5 hc1:
C, 60,32; H, 6j_33í N, 16,55
C, 60,46; H, 6,22; N, 16,69.
C32H36NsO7-1,0 H20:
C, 57z90; H, 5,70; N, 16,90
C, 57,87; H, 5,81; N, 15,40.
- ¢3-^3-4-^^07-: : : '
C, 59,04; H, 5,43; N, 17,77
... __ ¢,..58, 88; JL...5.,.54,-, N,, 17,54.
80 | Ethyl | 2 | 133-143 | ' C3OH38N4O0-1 Η2Ο: C, 61,5; H, 6,45,- N, 8,97; . C, 61,0; H, 6,29; N, 9,05 |
81 | OH | 1 | 135- | C30H34N4O9 |
140(dec)
C, 60,60; H, 5,76; N, 9,42
C, 48,81; H, 4,65; N, 7,14.
OMethyl
OEthyl
OnButyl
COjH
;.i86 •CHjCOjH '
- 56 127-135 --· C31H3<5N4O9.l,0 H2O:
C, 59,41; H, 6,06; N, 8,94
C, 59,41; H, 5,96; N, 9,05.
133-137 σ32Η38Ν4θ9*1,0 H2O:
C, 59,93; H, 6,24; N, 8,74
C, 60,06; H, 6,14; N, 9,15.
145-151 C34H42N4O9· 1,5 K2O;
C, 60,26; H, 6,60; N, 8,26
C, 59,97; H, 6,28; N, 7,95.
ΐ'-ι r 4 1 *
155-160 .. .'// C31H34N4O10-2,0 H2O:
i·.·»·.''·;. ·'·:·- 56,52; H, 5,81; N, 8,50 >;/ -C,’56,78; H, 5,49; N, 8,47.
·:.··· ·
T ť ' ' ” *tři
123-134 ri;
' .... .1· ·τ’„:. ·. 't fí C32H36N4°10 •!?l .· 1
- i r^j-F-e-. -v >
*V « ψ
Λ ϊΠϊ,ΗϊΑ t »
Λ ·.-.·»··.>
.w\ TV»·..jrj· .;·; y· ··
- V= * ;<· V, - . λ ·»’.·:
* «α r < ^Α'*··;7/<:λΓ'·^ϊ
S **C, 60z37;. 11,^5^70,- N, 8,80 '/C,' 60,11; H, 5,82; N, 8,76.
/ý
CN
141-151 C3iH33H5Oa»l,5 H2O:
C, 59,04; H, 5,75; N, 11,10
C, 59,27; H/ 5,72; N, 11,42.
O
- 57 - 58 -
148-153 C33H38N4°8*0t75 HCl;
C, 61,35; H, 6,05; N, 8, 67
C, 51,30; H, 6,01; N, 8,64.
V*
146-152 c34H36N4o8*0,5 H2O:
C, 64,04; H, 5,84; N, 8,78 . C, 63,98; H, 5,77; N, 8,65
OCH3 och3
130-135 C32H33N4O10:
______________ C, J8,52; H, 6Z_13;_ N, ^8,53
C, 58,30; 8, 5,98; N, 8,40
,» ->„1 - [ i-Oxo-2“ Γ4-(2-sulfobe nzo y 1) aníi no τΙΗ-imičtazo 1 rl-y 1 ] -okty 1J-4-,.·&& ''cis-(4ymethylěnofosfonóvá kyselinajfenoxy)-L-prolin •X4'’’· --- -Do roztoku diniethylfosfitu (22,4 ml/ 244 mmol) vě -4OO ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě O °C přidá po malých částech hydrid sodný (9,3 g, 232 mmol, 60% disperze v minerálním oleji).Pak se kanylou zavede benzyloxybenzyl-chlorid (53,7 g, 232 100 ml mmol) ve forě roztoku ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu.
“ZTskaná-smě's~s e— ohřeje—na— tepl-otu—mrštností— a—míchá— se—pře s—noc- —
Rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu a získaný olej se rozdělí mezi vodu a ether (vždy 300 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje etherem (2 x 200 ml). Organické vrstvy se spoji, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se. čímž se získá 78 g hustého oleje. Chromatrafuje se na oxidu křemičitém za eluováni systémem 75 % ethylacetátu/ 25 % hexanu, čimž se získá 36,6 g (52 % teorie) dimethyl-(4-benzyloxy)benzylfosfonátu ve formě pevného
Analýza pro CííHi-sOíP vypočteno: C 62,74 H 6,25 nalezeno: C 62,96 H 6,22
Roztok dimethyl = (4=benzyloxy)benzylfosfc-nátu (19,4 g, mmol) ve 100 ml 1¾ kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se zpracovává 940 mg 5% palladia na uhli. Směs se hydrogenuje za tlaku 276 kPa po dobu 30 minut.Reakčni směs se pak zfiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 13,6 g (100 % teorie) dimethyl-(4-hydroxy)benzylfosfonátů ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 126 až 129 “C.
Analýza pro ΟςΗ^Ο^Ρ vypočteno: C„ 50,01. H 6,06 nalezeno: C 50,21 H 6,09' ? V,
L ΐ·
Do roztoku methyl esteru N-karbobenzyloxy-trans-4-hydroxyprolinu (10,0 g, 35,9 mmol) ve 400 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v prostředí dusíku při teplotě O “C přidá trifenylfosfin (10,6 g,
39,4 mmol) <a diemthyl-(4-hydroxyJbenzylfosfonát (7,9 g, 37,8 * ' /'yX';· -,.''·’-’.' ·· · mmol). Do. této, směsi se 1 přidá ;diethylazodikarboxylát (6,3;mil, 39,4 ,mmolk)ypo.Wka-pkáchy^.průběĚu^Ólmínútl/MýReakčníΐ-směs? sě. nechá .ohřát na teplotu 'místnosti a míchá se po dobu 18 hodin. Rozpouš Λ -Ύ,'’. /Kv/·' . ' -- · , - . ;
tědlo se/oiďstrani ve‘-vakuu a zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém zá jeluováni systémem 50 až 100 % ethylacetátu v hexanu, čímž se žiská 13, 3 g (75 % teorie) N-karbobe’nzyloxy-4-(cis)(dimethyl-4-oxobenzylfosfonát)-L-prolinm9thylesteru ve formě hustého oleje.
Analýza pro CjaH^NOeP vypočteno: C nalezeno: C
57,86
57,66
5,91
6,04
2,93
3,02
Roztok methylesteru N-karbobenzyloxy-4-(cis)-(dimethyl-4-oxobenzylfosfonát)-L-prolinu (6,6 g,13,8 mmol) ve 100 ml 1¾ kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se zpracovává 1,0 g 10% palladia na uhli. Směs se hydrogenuje za tlaku 276 kPa po dobu dvou hodin. Reakční směs se pak' zfiltruje přes vrstvu'”cel itu k odstraněni katalyzátoru a filtrát se zkoncentruje, čímž se ziská olej, který se rozdělí mezi chloroform a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (vždy 100 ml). Vrstvy se oddělí, vysuší se síranem sodným a koncentrují se ve vakuu, čímž se získá surový prolinester prostý chráních skupin ve formě bledě žlutého oleje.
V oddělené baftce se rozpustí 2-(4-nitroimidazo1)oktancová kyselina (3,7 g, 14,5 mmol) ve 25 ml bezvodého methylenchloridu.
Do tohoto roztoku se přidá oxalylchlorid (1,7 mi, 18,9 mmol), pak 3 kapky dimethyiformamidu. Když ustana vývoj plynu, odstraní se rozpouštědlo ve vakuu, čímž se ziská chlorid kyseliny ve formě jantarově zbarveného oleje, který se odpaří po přídavném přidáni 20 ml methylenchloridu. Chlorid kyseliny se použivá bezprostředně v dalším reakčním stupni.
Do roztoku shora uvedeného prolinesteru ve 20 ml bezvodého methy 1 enc hl or idu. se_ amin (2,7 mi, 15,1 mmol). Chlorid kyseliny se pak zavede po kapkách z nálevky ve formě roztoku v 10 ml methylenchloridu.. Reakč- . ní směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a 'míchá se po dobu 16- -hodin. Reakční-směs- se-rozdělí mezi e thy 1 ac e tát'~a vodu .'(vždy .200 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethvlace’ *··· · 7 -7 - *' J - .
A4»ň m f O 1 ·*» 1 \ t Λ m a wh ! μ 1» X _ X. — — ' — -E J t _____t j ' 7 * ‘ *
Tířf»· . centruje d/Se Tive vakuu,-čímž se získá methylester^ [lzoxghlrjA— ^^'trtro^lHd.nidazol-l-ýl ] -oktyl] -4-cis- [(4-dimethýlmethylěnfosfonát)- '7
- .:,fenoxy]-L-prolinu ve formě oleje.Diastereomeřni ’ oktanóamidy* ? se rozděl i chromatograf i i na oxidu křemičitém za eluování systémem 1 % methanolu/ethylacetát, čímž se získá 1,57 g (19 % teorie) (R,SS)izomeru a 1,225 g (Ξ,S,S)izomeru spolu s 1,12 g směsné frakce.
Izomer (R,S,S). MS __________
Analýza pro C26H37N4O9P
---vypočteno-:-----C—53τ?9----H— -67-42-----N 9765 ’ nalezeno:
C 53,26 H 6,58 N 9,18
Izomer (S,S,S). MS Analýza pro C? <.H3 7N.1O9P C 53,79 C 53,55 vypočteno: nalezeno:
6,42
6,47
9,65
9,38
Do roztoku 4-nitrcimidazoioktanoamidu (4,0 g, 6,9 mmol) v 50 -ml- absolutního ethanolu se-přidá'1‘, O g 5%pal ladia na ' uhlí Směs se hydrogenuje za tlaku 276 kPa po dobu dvou hodin. Reakční směs se' pak zfiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se zkoncentrúje, čímž se získá olej, který se dvakrát ažeotropicky destiluje z bezvodého tetrahydrofuránu.
V oddělené baňce se rozpustí anhydrid sulfobenzoové kyseliny (1,4 g, 7,6 mmol) v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu v prostředí dusíku. Do tohoto roztoku se přidá shora uvedený aminoimidazol ve formě roztoku v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu 30 minut, roztok se trituruje systémem ether/hexany, Čímž se získá 4,70 g (93 % teorie) sulfonové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky, která se oddělí filtraci, Produktu, methylesteru 1-[l-oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazol-1-yl ] -ok-** tyl]-4-cis-[(4-dimethylmethylenfosfonát)fenoxy]-h-pro1 inu, se používá v dalším reakčnim stupni bez čištění. Teplota táni je 110 °C (za rozkladu). MS. Analýza pro C33H43N4O11PS /yvypočtenp£; 53 ,94
t é^ve .. 25 mlF^ězyodéhá/methýlehchloriduF še ;pří //teplotě O -C vnese xý. :;^^b:ime'thýls/i ^ylbrómiá,((5,Ó^g,^?32i'·< romo)..)'^po /kapkách v průběhu 15
-y/é ,Tý|minut.- získaná směs se ohřeje ňanteplotu místnosti á míchá se po 'dobu jedné hodiny.*' Rozpouštědlo sě pak odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v 16 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Míchá se po dobu jedné hodiny, reakční směs se okyselí na hodnotu pH 1,0 5N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se extrahuje systémem 10¾ ethanůlu/ethylacetát (3 x 50 ml). Organická vrstva se vysuší (síranem sodným) a zkoncentruje se, Čímž se získá pevný zbytek, kerý se rozpustí v miniálnim množství absolutního ethanolu a trituruje se se systémem ether/hexany. Odfiltrováním se získá 2,79 g (61 % teorie) 1-[l-oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-IH-imidazol-1-yl]oktyl]-4-cis-(4-methylenofosfonová kyše lina)fenoxy)-L~prolinu ve formě hledě žluté pevná látky. Teplota tání je 190 CC (za rozkladu). M.S.
Analýzafpro CSoHj7N4O11PS vypočteno: C 52,02 H 5,38 nalezeno:
N 8,09 M 7,91
H 5,42
Přiklad 92
1-[l-0xo-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazol-l-yl]-oktyl]-4cis-(4-N-methansulfonamido)fenoxy)-L-pro1in
Do roztoku N-Boc-trans-4-hydroxyprolinmethylesteru (10,0 g, 41 mmol) ve ISO ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě O °C v prostředí dusíku přidá trifenylfosfin (12,7 g, 48 mmol) a 4-nitrofenol (6,7 g, 48 mmol), Do této směs.i se přÁdá. .di.ejfchyJ-a.zO—.
mmol) po kapkách v průběhu 30 minut dikarboxylát (7,7 ml,
Směs se ohřeje na teplotu místnosti. Míchá se dva dny, rozpouštědlo'sě odstraní ve vakuu a surový olej se zpracovává postupně 200 ml podíly. tol uenu. a .ether.u .k. .odstranění—trifenylfosfinoxidu— a diethylazodihyydrazidu .vykrystalováním. Získaný olej se pak <
*> -u,» ,4“(cis)-4-nitrofenoxy)-L-prolinmethylesteru ve formě světle ;žluvYjtáho-oleje .ri;/¾¾¾5/ Λ>*.....
,χ/Ana 1 ýz a^pr o.C i. 7 H 2 2 N 2 O 7 ' -u; /gs/* <-/
- '’?·£'· -‘V --'S· *. v · - , .
'i’»*;/;*' ·;* •ΛΖ'ΤΪ-.Α*.;
-i, ή·
t. ··.-· ·*♦
- vypočteno: - ‘C 55,73 H '6,05 N '7,65 ’ '' nalezeno: C 55,94 H 6,09 N 7,59
Do roztoku N-Boc-4-(cis)-4-nitrofenoxy)-L-prolinmethylesteru (9,0 g, 24,7 mmol) ve 100 ml ethanolu se vnese 1,5 g 10% palladia na uhlí. Směs se hydrogenuje za tlaku 276 kPa po dobu tří
-----ho.di.n—Katalyzátor—se—pak—o ds-tr-an-í—f-i-l-t-raci—přes—vrstvu—cel‘itu_a_' filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá olej, kterého se bezprostředně použije v dalšim reakčním stupni.
Shora uvedený olej še rozpustí v 50 ml bezvodého methyleng chloridu spolu s 11,5 ml (65,5 mmol) N,N-diisopropylaminu. Do této směsi se přidá methansulfonylchlorid (6,4 g, 55 mmol) po kapkách dávkovači nálevkou ve formě roztoku v 10 ml methylenchloridu. Míchá se po dobu dvou hodin, reakční směs se vlije do vody (200
.._^,ml..)., Vo.dná _vr.stva ..se e.xtrahuj.e.· ethylacetátem -(3 x 100 ml); Organická vrstva se vysuší (síranem sodným) a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá olej. Chromatografií (na oxidu křemičitém za eluováni systémem 25 % ethylacetátu/hexany) se získá 3,22 g (27 % teorie) N-Boc-4-(cis)-4-N,N-bismethansulfonamido)fenoxy)-L-prc63 vypočteno : nalezeno:
1inmethylesteru ve formě bezbarvého oleje·.
Analýza pro CiqH^sN^O^Sj
C 46,33 H 5,73 N 5,69
C 46.16 H 5,48 N 5,45
Do roztoku N-Boc-4-(cis)-4-N,N-bismethansulfonamido)fenoxy)L-prolinmethylesteru (3,0 g, 6,1 mmol) ve 40 ml bezvodého methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá trifluoroctová kyselina (1,5 ml, 18 mmol). Michá se po dobu tři hodin a rozpouštědlo*1 se odstraní ve vakuu, čímž se získá olej, který se rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát (vždy. 100 ml). Organická vrstva se vysuší (síranem sodným) a zkoncentruje se, čimž se získá 2,27 g (94 % teorie) methylesteru 4-cis[(4-N,N-bismethansulfonamido)fenoxy)J-L-prolinu . ,ve formě .pevné
Λ .UstB*:*/ ·*·.'·^, .'Λ*/,,, .·- Λ ΛΧ1»·« ζ· Λ Ζ. Λ. - · — — — _.η Μ J ..1 τ_ . L. — χ Jc _ J _ jí _ _ j _ η κ. j u _ w. _ j .. c . <ι·
ťmmol)jná chlorid kyseliny a nechává sereagovat se shorauvedeným ··. υ·-ν,ί··. , · ’ .., /.7 ' ' . · . . ‘ . ’. ν' íprolinesterém? shora použitým ^způsobem. -Chromatografií »(na. oxidu - í*'” ··-/··-'·.···'· r - r - ../křemičitém za eluováni systémem 70 až 100 % ethylacetátu/hexany) / surové reakčni směsi se získá 1,66 g (43 % teorie) (R)-l-[1-óxo2-(4-nitro-lH-imi dazo1-1-yl]-oktyl]-4-cis-(4-N,N-bismethansulfonamido) fenoxy.) ]-L-pro I inmethyiesteru ve formě bílé pevná látky.
Teplota tání | je | 106 až | 109 | ‘C. | ||
Analýza pro | C; s | H35N5O10 | S; | |||
vypočteno: | C | 47,69 | H | 5,60 | N | 11,12 |
nalezeno: | C | 47,88. | H | 5,51 | N | 11,22 |
Do roztoku (R)-l-[l-oxo-2-(4-nítro-lH-imidazol-l-yl]-oktyl]4-cis-(4-N,N-bisme thansulfonamido)fenoxy)]-L-pro1inmethyiesteru (1,26 g, 2,0 mmol) v 50 ml absolutního ethanolu se přidá 0,5 g 5% palladia na. uhlí... Směg g>? hydrogenuje za tlaku 276 křa po dobu jeden a půl hodin. Katalyzátor se pak odstraní filtrací přes vrstvu celitu a filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá jantarově zbarvený olej, který se azeotropicky destiluje dvakrát 2 bezvodého tetrahydrofuranu.
odděleně baňce se rozpustí anhydrid sul fober.zoové kyseliny (0,4 g, 2,2 mmol) v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu v prostředí dusíku. Do tohoto roztoku se rřidá shora uvedeny aminoimidazoi
- 64 ve formě roztoku v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu.Míchá se podobu 30 minut, roztok se trituruje se systémem ether/hexany, čímž se získá 1,50 g (95 % teorie) (R)-l-[l-oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-IH-imidazo1-1-yl]-oktyl]-4-cis-[ (4-N,N-bismethansulfonamido ) fenoxy )] -L-prol inmethylesteru ve formě světle Sluté pevné látky, která se oddělí filtraci. Tohoto meziproduktu se používá v dalším reakčnim stupni bez čištěni. Teplota tání je 165 až 170 *C . MS.
Analýza pro C3;ΗςiN=Oi2S3 . 1,0 H-0 vypočteno: C 47,93 H 5,40 N 8,73 'nalezeno?' C 48?31 H '5,40 * 'T 8,44 ' ‘ ~
..._._(R)-l“.[-l^-0-XO-.2^E.4-(.2r.su.l.f.o.b.e.nzo.y.l.).ami.nonlH-imi.dazo.l.-l.-.y.l ]-o.kx.
' tyll-á-cis-Eí^N/N-bismethansuífonamidoJfenoxyil-L-prolinniethyl«Α, *Λ , ..p ·’. ·:·.··' . ' ' - A,··.····'·· . í'
tok se michá přes’ noc JfHodnóta - pH se pak. nastaví ná 1,0 použitím
/. ,-’..,··’ .iVÍ '.--Η.' i--L- ·· : ... Τ»ί·Α·.'?*ί.· ií-r. *<.· ·?-' ·, ’*·- *!·'· ‘ i'·''·..,;· ' .1 N /kyseliny i chlorovodíkové Vytvořená ^sraženina. se 'extrahuje 'b-?'/ .--'.5“.-.- r> ΐ’Μ&ΤίΦ**·’'··.·· ‘p --,.,--- v · ·’ , ,,,ζ vodného,.prostředí za použití systému 10 % ethanolu/ethylacetát.1 : |
-Vysušením (síranem sodným) a'zkoncentrovánimve vakuu se získá pevný zbytek, který se trituruje se systémem methanol/ether, čimě se ziská 0,27 g (75 % teorie) 1-[l-oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyllamino- IH-imidazo 1 -1-yl ] -oktyl ] -4-cis-(4-N-methans.ul fonamido ) fenoxy)L-prolínu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání je 195 aS 19Í _LC-.-M-.-S-.-- ------——-------, , i i- -------Analýza pro C3OH37N5OiOS2 vypočteno: C 52,09 H nalezeno: C. 51,82 H
Příklad 93
5,39
5,47
10, 12 10, 28 (R)-l-[l-oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amíno-IH-imidazoI-1-yl]-oktyi ] __.4—c.i.s- (4-N-1ri f.l uor.me.thans ulfanamido.).fenoxy)-L-pro Li.n— —_________
Podobným způsobem jako podle přikladu 92 se připravuje (R)-l[1-oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyl)ami no-1H-imidazo1-1-y1]-oktyl]-4-cis(4-N-trifluormethansulfonamido)fenoxy)-L-pro1in. Teplota tání je 145 ‘C (za rozkladu). M.S.
Analýza pro C30H33N5O1oS;F3 | • | 1,0 NaCl | |
vypočteno: C 46,93 H | 4, | 84 | N |
nalezeno: C 46,97 H | 4, | 58 | N |
Přiklad 94 (R)-l- [1-oxo-2- [4- (2-sul fobenzoy 1 )amino-lH-imidazo 1-1-yl ] -oktyl ] 4-cis-(4-N,N-methylmethansul£onamido)fenoxy)-L-prolin . '
Mfe...
Do roztoku 4-benzyloxyanilinu (21,7 g, 108 mmol) ve 100 ml bezvodého methylenohloridu se přidá N,N-diisopropylethyiamin (31,0 g, 42,5 mmol). Směs se pak ochladí na teplotu 10 ’C a zpracuje se methansulfonylchloridem (18,2 ml, 234 mmol). Míchá se po dobu jedné hodiny, reakční směs se.rozdělí mezi systém voda/et .·;.·> *..5,^ Τ'1-,.. ·’. V·· 1 'r' '' * ** ’ * kw I 'ΪΛΪίλ' — -s-
• *r. ?·.*' * * *ns,
Γ·»1·τ“Η.ί*5,-'Λν. ' <7^14° benzenuVř/fořBs; hnědé pávná -látky.· Teplo ta táni je212
-až 215 ’C.;,M.S. ' ‘ ' ’’ '7 ·· · '·'..... -:-7// ..
/ Ana 1.yza pro .Ci.5Hi 7N0$S z ' vypočteno : .7-C 50, 69 'ít ťú i’;ÍVz- Τ'Υ- ?R‘· .'ť*' .Λ-νΐΓ ·4 ..·*·*Λ nalezeno:
C 50,87
í.-·'7» > .
H '4,82 H 4,85
3,94
3,91
Do roztoku 4-benzyloxy-N.N-bismethansulfonnmidobenzenu (25,0 g, 71,0 mmol) ve 300 ml tetrahydrofuranu se přidá IN roztok hydroxidu sodného (250 ml). Získaný roztok se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 70 ’C. Po h ochlazeni se směs okyselí na hodnotu pH 1,0 5N kyselinou chlorovodíkovou. Extrakcí chloroformem (5 x 250 ml), vysušením (síranem sodným) a zkoncentrováním ve vakuu se získá 15,05 g (51 % teorie) 4-benzyloxy-N-methansulfonamidobenzenu ve formě bílé pevné látky. Teplota táni je 155 a* 158 °C. M.S. Analýza pro CL 4 H-jMOaS - ·-· /--4 vypočteno: C 60,63 H 5,45 N 5,05 nalezeno: C 60,59 H 5,46 N .5,01
Do roztoku 4-benzyloxy-N-methansulfonamidobenzenu (15,0 g, 55,0 mmol) ve 45 ml bezvodého dímethyl formamidu se přidá uhličitan draselný (15,3 g, 110 mmol). Do této směsi se vnese MeJ (11,8 g, 83,0 mmol). Míchá se při,teplotě místnosti po dobu 1.8 hodin, vysrážená pevná látka se oddě ve zředěním rea srnec 1 vodou a pak vakuovým odfiltrováním. Sušením ve vakuu se získá
15,7 g (97 % teorie) 4-benzyloxy-N,N-methylmethansulfonamidobenzenu ve formě bílé pevné látky. Teplota táni je 175 až 178 ”C. M.S. Analýza pro C15H17NO3S vypočteno: C 61,83 H 5,88 N 4,81 nalezeno: C 62,04 H 5,96 N 4,97
Do roztoku 4-benzyloxy-N,N-methylmethansulfonamidobenzenu _(_l 4.._o g·.._48.,.0_ffimn.1 ). vs_1.00_m.l_ethan O-l-ii_^_se_př-i-dá_4.,.0_y 5%_pa.I_I.a~_ dia na uhlí. Směs se hydrogenuje za tlaku 276 kPa po dobu dvou hodin. Katalyzátor se pak odstraní filtrací přes vrstvu celitu a filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čimž se získá 9,93 g (100 % teorie) -4-N, N-me thylme thans u 1 fo námi do f e no 1-u -ve - formě bí 1 é pevné - látky. Teplota tání ,je 117 až 120 C. M.S, u'<.......·*.*#..· > *’· i: /· *' -'***·· ·*'“» A.?.*: j
^^^^^^hoto^materiálu.psé/použije podobně jako '/podle příkladu 92 íípro přípravu žádaného (R)-l-[l-oxo~2-[4-(2-sul fobehzoyl )amino-lll- ' - ' ·' ·;·-.' ... 1 . ...... · - - · * ' * · ř . A - · * ** *>
'imidazol-l-yl ] -oktyl]-4-cis-(4-N, N-methyImathonsuJ·£οη··'·::ηί«5ο·) f-noxy)L-prolinu.
Příklad 95 ('R)-T-[T-Oxo-2- [4- (‘2'-suTfobenzo7r)'ami'n'o-lM-i'mTdazoT-l-y l_]-o'ktyl']'4-cis-[(4-(methylen-N-methansulfonamido))fenoxy]-L-prolin
Do roztoku N-karbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-prolínmethyl esteru (10,0 g, 35,8 mmol) ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v prostředí dusíku přidá tri feny1fosfin (10,6 g, 39,4 mmol) a 4-kyanofenol (4,7 g, 39,4 mmol). Tento roztok se ochladí na nteplotu O Ca zpracovává se diethy.l azodikarboxyl átem (6,3 ml,
39,4 mmol), přidávaným po kapkách po dobu 30 minut. Reakční směs se-obře je - na-teplotu-mí'stnosti~- a’míchá~se po· dobu- dvou -hodin. -— Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje (na oxidu křemičitém za eluování systémem 30 % ethy1acetátu/hexany), čímž se získá 12,1 g (89 % teorie) N-karbobenzyloxy-4-(cis)-(4kyanofenoxy-L-prolínmethylesteru ve formě bezbarvého oleje. MS.
Analýza pro C, Η; :·>Ν,-Oi vypočteno: O 66,31 H 5,30 N 7,36 nalezeno: C 66,10 H 5,34 N 7,50
Do roztoku N-karbobenzyloxy-4-(cis)-(4-kyanofenoxy-L-prolinmethylesteru (3,8 g, 10 mmol) v 75 ml methanolu se přidá COCI;
(2,6 g, 20 mmol). Tento roztok se ochladí na teplotu O °C a pak se zpracovává borhydridem sodným (3,8 g, 100 mmol), přidávaným po malých částech. Míchá se po dobu dvou hodin a přidá ss 50 ml 3N, kyseliny chlorovodíkové. Tento roztok se míchá po dobu 15 minut a systém voda/ether (vždy 200 ml).
se extrahuje etherem (2 x 100 ml).
, Vodná vrstva se alkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného. Extrakcí ethylacetátem (3 x 100 ml), vysušením (síranem ./*·, ' .$?··«yMí ' ./týt·,-Au· - ·' .-ty' , •'jp',. . .. \ ...
.‘^sodným) a.zkoncentrbváním ve vakuu se získá 3,50 g (90 % /teorie) reakční směs se rozdělí mezi Vrstvy se oddělí a vodná fá2e
-ví·?*;.
η,», ntí/^nim stupni bez ./dalšího Čištění ' 7Analyzá'pro C 2iH3 20s -··/: ·?·—/· ··; vypočteno V ' C * '65', 61 ’ H 6,29 nalezeno: C 65,87 H 6,04 .-.Λ“.··
PL /'v'?. ' í’*'··'' · i s„— V>ť.v ',· ·
-φ.·*.-Λ Γγ”-' · j ' , ‘ ' . ' ; / /* 'j.-?' . ·
7,29
7,03
Do roztoku N-karbobenzyloxy-4-(cis)-(4-aminomethylfenoxy-Lpro1 inmethylesteru (0,90 g, 2,34 mmol) v 15.ml bezvodého methylenchloridu se přidá M,N-diisopropylamin (0,6 ml, 3,4 mmol). Tento roztok se ochladí na teplotu O ’C a pak se zpracuje methansulfonylchloridem (0,22 ml, 2,8 mmol), přidaným ve formě roztoku v 5 ml methylenchloridu. Míchá se po dobu jeden a půl hodin a reakční směs se rozdělí mezi systém ethylace.tát/voda (vždy 50 ml). Vrstvy se oddělí, vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organická vrstva se vysuší (síranem sodným) a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá surový olej. Chromatografi i (na oxidu kře.mičitém za eluování systémem 50/50 ethylacetát/hexany), se získá 0,^4 g (70 % teorie) N-karbobenzyloxy-4-(cis)-[(4-methylen-N-methansulfonaroido)jfencxyi-L-proiinmethylesteru ve formě bezbarvého oleje. MS.
Do roztoku (-)-cinchonidir.u (48,0 g, 163 mmol) v 330 mi dosti 1 ováné a? při iá za teploty místnosti 2-( 4-nit zo-lH-i 68 mídazol-l-yl)oktanoová kyselina (83,0 g, 326 mmol·) ve formě roztoku ve 440 ml ethanolu. Do této směsi se přidá triethylamin (11,7 ml). Směs se pak zahřeje na teplotu 80 aC a hodnota pH se udržuje na 6,9 až 7,1 přidáváním triethylaminu (5 až 10 ml) po kapkách. Když se hodnota pH stabilizuje na 7,01, nechá se roztok ochladit na teplotu místnosti a nechá se stát přes noc, načež vykrystaluje cinchonidinová sůl (R)-2-(4-nitro-lH-imiáazol-l-yl]n.kt.ánokyse-l-i-ny___Kr-ys-tad-i-c-ká_g-ů-1 se_Q.aaafiltraci__Sůl sc pak suspenduje ve 200 ml vždy ethylacetátu a vody. Do této suspenze se přidá IN kyselina chlorovodíková (750 nú). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 500 ml). Or—ga-níeké -vrst-vy-se-spo jí—-vysuší- se—(sí ranem-sodnýmj- a -zkoncentru--“ jí se ve vakuu, Čímž se získá 29,9 g (72 % teorie) (R)-2-(4-nit1 ‘ , ·** '·'.* A >·'/.;· . . r 'V.'·· ‘ I-1'·',-.*; ,’·-·' „ - 1 · ' · - t f ·.
-^vypočteno: C 751/76 'Λ/Η “-6,71 N 16,46 '· ř· ? nalezeno: v -oC -51,89 H >6,76 N 16,20 ··/,·.·· [a]d -29,9 (c 1,00, ethanol]
Enantiomerní nadbytek stanoven jako 96% konverze kyseliny na její methylester (diazomethan) podle chrcmatografické analysy HPLC za použiti chirál n i ho s 1 o upce . _ __ ____
Rozpustí se (R)-2-(4-nitro-lH-imidazo1-1-yl)-oktanoová kyse~ lTna“(T6T0-gj 6370 mmor)J^v~lTi'tru bezvo_d’é'ho měťhano 1 u. Do^tohoto” roztoku še přidá pTsOH (300 mg). Reakčni směs se pak zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Po ochlazeni se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, čímž se získá .olej, který se »1 a 4· H 1 a/-’ □ ·^ ó 4- 11 On nlr nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného', organická vrstva se vysuší (síranem sodným) á zkoncentruje se ve vakuu, Čímž se získá 13,2 g (78 % teorie) (R)-methyl-2-(4-nitro-lH-imidazol-l'yl j'-o'ktanoá't '‘ve“formě“ jantarově 'zbarveného ' oí'é jé7 ‘
Analýza pro C : ;H: eN.;O i vypočteno: C. 53,32 H 7,11 N 15,60 nalezeno: C 53,23 H 7,05 N 15,39 * Rozpustí se (R)-methyl-2-(4-niťro-lH-imi‘dazoi-l-yl )-óktanóát (13,0 g, 45,v mmol; ve 150 ml absolutního ethanolu. Do tohoto roztoku se přidá 2,0 g 10¾ palladia na uhlí a směs se hydrogenuje za tlaku 276 kPa po dobu dvou hodin. Katalyzátor se pak odstraní filtraci přes vrstvu celitu, filtrát se zkoncentruje za získání oleje, který se dvakrát odpaří z bezvodého tetrahydrofuranu (100 ml). Surový produkt se pak rozpust! ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu a zpracovává se KOAc (4,44 g) a uhličitanem draselným (3,12 g) . Do této směsi se přidá anhydrid kyseliny sul fobenzoové (8,83 g, 47,7 mmol), Reakční směs se míchá po dobu čtyř hodin, přičemž se vytvoří sraženina. Směs se zředí tetrahydrofuranem (100 ml) a pevná látka se oddělí filtraci. Sušením ve vakuu se získá surová draselná sůl (R)-methyl-[(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazol-l-yl]-oktanoátu, které se přímo bez čištění používá’ v dal. ''i , -··* . . · > .· , .··
- ?.šim reakfininf stupni Z i . , ' »·ΪΓ $ - (Mbráse 1 nájsůl *?{R) rmethýl- [ (2-sul f oběnzoy í jarnínorlH-i-midáz01-¾¾ * '?'· ·;«&·<.- Wsf··· x-x l-yl]-oktanoátu (22,5 g) ^se rozpustí ,ve směsi 200 ml vody a 100 · . . : ' · ' · · . · ' s ' ’ Ύ. . - ' ' '·· i
-‘„.ml -ethanolu./, Do -tohoto .roztoku se -upři dá IN roztok hydroxidu sodného (5.3 ml), ReakČni ,směs se miohá po dobu tři hodin, Ethanol .
. se odstraní ve vakuu a vodná vrstva se-okyselí na hodnotu-pH-1,-55N kyselinou chlorovodíkovou. Tento roztok se extrahuje systémem 10 % ethaneIu/ethylacetát (3 x 200 ml). Organická vrstva se vysuší (síranem sodným) a zkoncentruje se ve vakuu, Čímž se získá 8,65 g (46 % teorie pro dva stupně) (R)-[(2-sulfobenzoyl)aminolH-imidazol-l-yl]-oktanoové kyseliny ve formě bilé pevné látky. MS. Analýza pro Ci 3H2
C 52,80 H 5,66 N 10,26
C 52,53 H 5,59 N 10,27 vypočteno: nalezeno:
Do roztoku N-karbobenzyloxy-4-(cís)-[(4-methylsn-N-methansul· ínnsmí Hn Ϊ Ί-fonnwl -T-nm ! i nmťa + hvi ac+am f
------------, ,--------J — r j * -- - WW* X absolutního ethanolu se přidá 0,5 g 5% palladia na uhlí a směs se hydrogenuje za tlaku 276 kPa po dobu jedné a půl hodiny. Katalyzátor se pak odstraní filtraci přes vrstvu celitu, filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 1,07 g 4-ci3-((4-methyien-Nmethansulfonamido)fenoxyj-L-pro1inmethylesteru ve formě oieje, Tohoto materiálu se používá bezprostředně v dalším reakčním stupni .
Do roztoku shora uvedeného aminu v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá (R)-[(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazo1~l~yl]oktanoová kyselina (1,00 g, 2,45 mmol) a hydroxybenzotriazol (0,37 g, 2,77 mmol). Tato směs se ochladí na teplotu O °C a pak se zpracovává dicyklohexylkarbodiimidem (0,56 g, 2,70 mmol). Získaný roztok se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 48 hodin. Po odstranění dicyklohexylmočoviny odfiltrováním se filtrát zředi 100 ml ethylacetátu. _a__p.r.Q.myj.e_g a_ně.ko.l.i.kr-á-t^-vodou*._—
Organická vrstva, se pak vysuší (síranem sodným) a koncentruje se ve vakuu za získání oleje. Chrometografií (na oxidu křemičitém za ěluováňí systémem 5 % methanolu/chloroform), se získá 0,84 g 1.(34. % .teo.ri.e). _(.R.)-1t [1-οχσ-2-(4-(2^-sul fobenzoyl jamino-lH-imidazol-----1-yl ] -oktyl ] -4-cis- [ (4-raethylen-N-methansulfonamido ))fenoxy]-L-
.i M· < Vypočteno : <C : 53,40 >S,:H ;;5 i 74 ;.Sí N -^9,73 · Λ--*·· ;
->..=·> .-p ,·..>./ “'•ί,’Λ'Ύ ·ι -'i ·- V ':·' ?
nalezeno:/.> .0 «53,66 ^5,97 ····/;N V 9,50 ··? >? ,¾
Rozpustí se (R)r-l-[l-oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyl )amino-lH-imidazol-1-yl ]-oktyl]-4-cís-[(4-methylen-N-methansulfonámido))fenoxy]L-pro1inmethylester (0,37 g, roxidu sodného (3,0 ml) a míchá po dobu jedné hodiny.
0,52 mmol) ve směsi IN roztoku hydtetrahydrofuranu (.7 ml). Roztok se Tetrahydrofuran se odstraní ve vakuu
---------a- -v-o dn-ý—r-o-z-t o-k-s e-o-k-y s e 1-í- -na-ho d not u- pH—Ρ;Ό-za” po už i t í_lN'kyšě’ri^·' ny chlorovodíkové, Extrakcí systémem 5 % ethanolu/ethylacetát (2 x) a vysušením organického podílu (síranem sodným) a zkoncentrovánim se získá pevný zbytek. Triturací se systémem ethanol/ethy 1,acetát-ether se získá 0,26 g (74 $ teorie) (R)-l-[l-oxo-2-[4-(2sul fobenzoyl)amino-lH-imidazo1-1-yl]-oktyl]-4-cis-[(4-methylen-Nformě bílé pevné látky.
methansulfonamido))fenoxy]-L-pro1 inu ve
Teplota tání | 172 až | 176 | cC. | |||
Analýza pro. | ChH | j.oNsOí | es;- . | . -. ... | - - - | |
vypočteno: | c | 52,75 | H | 5,57 | N | 9,92 |
nalezeno: | c | 52,54 | H | 5,53 | N | 10,15 |
Jak shora uvedeno jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mocně účinnými antagonisty angiotensinu II. Schopnost representativních sloučenin obecného vzorce I blokovat receptorovou vazbu angíotenzinu II se stanovuje adrenalgiomerulasovou zkouškou. Schopnost antagonizovat angi otenzinem· navozenou vasokontrakci se hodnotí zkouškou králiči aorty.
Adrenalglomerulasový testovací systém
Vázáni.Ji 25-angiotensinu II na adrenálni membrány se provádí“ rutinně na filtrační destičce s 96 důlky. Připraví se adrenálni membrány z kapsulárního podílu (s připojenou, glomerulárni vrstvou) krysích adrenálnich žláz diferenciálním odstředováním. Kap. sule se homogenizují v roztoku .obsahujícím sacharózu, 250 mM;
0chlorid hořečnatý/.4 mM; tris, 5 mM při hodnotě pH. 7,5 a ,4·’C . .
? J^pdstředuje_po dobu’.StO íminut při 30 000 , x g a při telotě 4 ’’C a ziskanépeletyše.resuspendujív 50 mM tris. Ukládají se podíly mejjjg fáriy' př i ' tépró tě '-70 * C áž do' použiΛΪ7'<rVSz án'í 1 -angi óten-’ sinu II na adrenálni membrány se provádí při teplotě místnosti po dobu 90 minut na destičce s 96 důlky obsahující hydrofilní polyvinylidenfluoridovou membránu (0,45 pm, miliporovou GV multimřlžku). Každý 250 pl inkubát obsahuje následující složky (konečná koncentrace): tris, 50 mM; chlorid sodný, 120 mM;> chlorid hořečnatý, 5 mM; dithiothrietol, 1 mM; albumin hovězího sera, 0,05 %; J125-angiotensin II, 0,1 nM; a adrenálni membránovou bílkovinu Θ až 15 pg. Antagonisty se přidávají v koncentraci 10 nM až 100 pM. Měří se nespecifické vázání v přítomnosti 0,1 pM Sáti, Ile a angíotenzinu'IIÍ.....
Vázání se ukončí vakuovou filtrací. Komplex receptor-ligand, zachycený na filtru, se promyje třikrát 300 pl ledově chladného promývacího roztoku (tris, 50 mM; chlorid sodný, 120 mM; chlorid hořečnatý 5 mM; dithiothrietol, 1 mM). Filtrační kotoučky se usuší, děrují se a hodnotí se v gamma čítači při 52% účinnosti. Specifická vázání znamená 96. % celkového vázání (přibližně 150 fmol ancriotenzinu IIbílkoviny). Molární koncentrace (IC»;) inhibi72 toru, které vytěsni 50 % vázáni J1?s-angiotensinu II pro každou sloučeninu se vypočítá za použití 4 parametrového 1ogistikového modelu (NonLin, SAS Institue). Hodnoty vyjádřené jako Kj jsou vypočteny za použití Cheng Prusoffovy rovnice (Cheng a kol., Biochem. Pharmacol. 22, str. 3099, 1973).
Testovací systém s králičí aortou .
Hnvn·ζ6ΐ andský_b.í.1 -ý_kr.á.l-í.k_(-Haz.e-l-t.on-,_hmotnost_2_až_3—kg-)_s-eusmrtí cervíkální dislokací. Vyjme se hrudní aorta a očistí se od nadbytku tuku a sousední tkáně. Kroužky tkáně (o šířce 3 mm) se upevni do 10 ml tkáňových lázni mezi dva háčky tvaru L z nereza--věji-c i- - oce l i Spodní--háček— se—umis-t-í- -na-stac-i-oná-rn-í—tyč .· -Horní -* háček se připevní ke snímači sily (model Grass FT.03). V lázňo• '· '· · ·;' ·'.' í . c’ . .. . . . -ν' ''í~ '
to κ nas i eauj i cino -siozeni (v mnj: ? cm ona soany, uy; gi uxoza, \ ;/.;5,6; natríumdihýdrogenfosfát, 1,0; r'síran hořečnatý, 0,7; chlorid .
draselnýi5,2; chlorid vápenatý 1,8; hydrogenuhličitan sodný, 26; •a fentolaminhydrochlorid, 0,003. r
Nastaví se rovnovážný stav kroužků, v průběhu jedné hodiny za působení tahu 2 g. V průběhu této vyrovnávací doby se tkáně promývají přetokem každých 15 minut. Kroužky se pak'vystaví působení
10’8 angiotenzinu II (AII) a nechávají se kontrahovat až do dosaž e n í-us tál'e né'h'o—s t avuUTkán'ě_'se— pak-pr'o'mýva j 1“ každých- Γ5-minut-podobu jedné hodiny. To se opakuje každou hodinu až je odezva na AII stabilizována. Získá se křivka odezvy kumulativní koncentrace na AII (10-1° až ΙΟ-7 M). Po ukončení křivky koncentrační odezvy se tkáně promývaji každé dvě minuty až do dodosaženi základního napětí, pak každých 35 minut po dobu 30 minut. Sloučeniny se přidávají v objemu 10 μΐ dimethylsulfoxidu a nechávají se inkubovat po dobu 30 minut před opakováním křivky odezvy na koncentraci —k-AIT;~Kontrakce -k^AII-se”—vyjadřuje ’jakožto-procento—maximáLni* kontrakce získané v případě kontrolní křivky (první křivky odezvy na AII koncentraci). EC^o' (koncentrace při kontrakci tkání na polovinu kontrolního maxima) pro každou křivku se vypočte za použití 4 parametrového logistického modelu (NonLin, SAS Institute).
Skc pA.
Data mocnosti každé zkoušené sloučeniny jsou vyjádřena j, (definováno jakožto „ -log Ks, kde Ks = [molární koncentrace antagonistu]/[EC5 oAII s antagonistem/ECeo AIX bez antagonistu)—1]) Popsaným způsobem se hodnotí representativní sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a potvrzea jejich účinnost měřená pA-· alespoň 4,1 za použití testu s králičí aortou, což dokládá a potvrzuje vhodnot sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I jakožto účinných antagonistů angíotensinu II, -
Tabulka 1 | ||
Příklad | Adrenální glomulosa | Králičí aorta |
číslo ·. . | (Ki, pm) - | (ρΑϊ) |
1 ' · | ; 10,3 .. | 5,7 |
. V · .' V< | t -k- · '-. ... ·. ' | |
.*-i /: -2 . ...^u. o™*·-.- ·· ’ ' ,í,^, | , 8/2 .7 i’· •-J*·,·« -·· γ·’.··./·ι·. * - J*?:'?··, 2...-,..τ_ | 7., 6,i vy t .Z .1 ' - J |
Ί* λ . ' ••U*!./»! .,£-».1 J ,ffc· ,·-ϊ · Γ Λ | ΛΗ' -Λ « , V9,6 '*>O-Λk | -•‘-.‘.'V» p T**‘« ' ’1’1' .·τι·» ·/· .-:-..-1:.- ^c-5 4 - - f ,.... |
\ -. -tj ř r?4 .7.7.7 | i * , , ?>-<; -ýx . .7/Λ.,12;i /7 i; | ; ř.· ··.· ·'· r · '77 6 0 . . |
77c 5 77 > | 7/. 7' 178,0 · · | . 6,3 .. |
;6 ., :-77,,. | v-·.. 1 *··<'<· < | . 6,3 |
7:.....:sp: | -.- k.:..-6,8. | _U’.. — 5,8------ |
8 | 13,0 | 5,8 |
9 | 12,4 | 5,6 |
10 | 2,93 | 7,2 . |
11 | A | 6,7 |
A | 6,6 | |
12 | A | 9,2 |
A | 8,2 | |
13 | A | 7,2 |
* | ' 6,9 | |
14 | A | ........... Ί . .K -...... - . ->...... |
A | 6,9 | |
15 | A | 8,5 |
* | 7,2 | |
16 | * | 7 7 |
17 | * | 7 0 1 --, |
13 | A | Q 7 ·” t ’ |
.19 | * | 3,9 |
í 'tys ·
7.2
6.3
9.4 8,8 7,6 6,9
2é·
*.
______Α.,.Α
27 | A | 8,0 |
28 | A | θ'7 |
29 .. ... .... 3G......------ | * | 7,5 |
* J 4* | ||
.31 .. . | 2 , * | - 8,9 - |
.- | ||
,9/:32 ·:. ·,·. ·Γ· : * 7 -X-xV' | v? · ->. .;,· SfU >.-·, · A j “ . -.-‘K* · £^1 *' -· ÍÉIJI L. ·. Z u,,- ;< * 4 t i-x*. W f | . * ·* ?ý, ΐ S <Λ? -ί I, /¾ 9-θ i Λ - |
Cť/·· ·· ., · ·-.· ... Χ?ν.·7 , 34 v;· . · | ., <· -/¥<· -‘£ ·> 'T ’ ' X X·. * | ,, ^,’-r<·- 8,5 |
• · >' x. --9-.35 '· . · <·!-/ · . · Γ · . · \> ' | : y-f :.·’·. ‘ -A ', f | JJV /./7/-4- 8,7 |
...-·>-' ..-^36 | .·;. .. « | - :*«&<-?····. ý- ·« i i — i* < ·· .Jij £ |
'37 | ' ’ 7-- '·,......> ,; | ' - 9/4 |
38 | A | 8,9 |
39 | A | 9,0 |
40 | A | 9,3 |
41 | A | 9,8 |
I. 42 ' | * | . ....... ... .... Q..g. |
B 43 | A | 9,1 |
K 44 | A | 8,3 |
1. 45 | A | . 9,6 |
1 ÁA 1^· X V | A | a 7 W f , |
47 | A | 9,0 |
1 48 | A | 9,2 |
1 49 | A | 8,6 |
. .. . 50 . .. ..^ . | - — -—' — --—.· - - * - | ......... ...... 377 - |
1 51 | A | 7,9 |
1 52 | A | 8,4 |
1 5 3 | A | 8,0 |
| 54 | A | 8,6 |
J. - '-'1 ' <- *\ i1 !*J- ' '2 i — · ,‘.ť ' LŮB·* '·.·;· -V ř.,M· Ί ?fc*Sř·íf r**· . Ζ*'μ·Λ· lťL\-.'g\-'“-*JS;Z .^*í
A’
91 | Ti | 10, 1 |
92 | A | 9,9 |
93 | A | 8,9 |
94 | A | 9,6 |
95 | A | 9,8 |
* znamená, že hodnoty nejsou dostupné
Výrazem farmaceuticky účinné množství se zde vždy míní množství sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, které je schopné blokovat angiotensin II receptory u savců. Určitá dávka sloučeniny podávané -podle vynálezu se* stanovuje podl e - okolností jednotlivých připadů včetně druhu podávané sloučeniny, cesty podáni, ošetřovaného stavu a podobných okolnosti. Sloučeniny'obecného vzorce I podle-vynálezu se mohou podávat různými cestami, jS? >^yče,tně /.podání /orálního ,-Trektálního ý^trarisdermál niho ^subkatanni^..
't*· ho; 1 intrávéhóznihó/ ^ihtramuskúlárnihó nebo intřanasálnihóTypicf -» 'Λ'.--’, V<· /. ' - <··.·: v ~—Tkou-je^denni—dávka^účinné—látky-při-bl-ižně-ΘτΟΙ—mg-/-kg—až—př-i-bl-i-žně 20 mg/kg. Výhodnou / je denní/./dávka účinné látky přibližně 0,1 „mg/kg až přibližně 5 mg/kg. Výrazem /ošetřování se zde vždy mini ošetřování nemocného za účelem boje proti onemocnění, proti nežádoucímu stavu nebo proti poruchám.
Výraz ošetřování zahrnuje podáni sloučeniny obecného vzor---------ce—i— —p odl-e^v y n á1-e zu— k- -+p ř e d c ház e n-í—né-st-up u -s-y mp-t-o mú-,——k—de-sa-že-n-í odezněni symptomů nebo k eliminaci onemocnění, chorobných stavů nebo poruch.
Výrazem podpora myšlení se zde vždy mini podpora paměti a schopnosti učeni nemocného, který takové ošetření potřebuje. Jakožto příklady se uvádějí nemocní s poruchami vědomí souvisejícími například s věkem nebo s Alzheimerovou nemocí.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se s výhodou zpracovávají na farmaceutické prostředky. Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků, které obsahují jakožto účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči, ředidly nebo excipienty.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připavují o sobě známými způsoby za použití snadno dostupných složek. Pro výrobu
ΊΊ farmaceutických prostředků se účinné látka obecného vzorce I podle vynálezu zpravidla mísí s nosiči nebo se ředí nosiči nebo se zapouzdřuje do nosiče, který může mít formu kapsia, sáčku, papírku nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může to být pevná, polopevná nebo kapalná látka, která působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutická prostředky mohou proto mít formu tablet, pilulek, prášků, kosočtverečků, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aero-.. -.. solů (jakožto pevné nebo kapalné prostředí), masti, obsahujících například až hmotnostně 10 % účinné látky, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních vstřikovatelných roztoků a sterilních balených prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se ·:’ k-k :·· ' · ' -- ·. 7>· ': .· · · .·,·,·.··· . .· ·.
. . uvádějí .laktóza, dpxtróza, .sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, suř/íý^íé^kl óvátinaíakácÍa,kSfosforečnan:kvVápenatý,calgináty/:;átragakari.tí?.‘,Že-^;ů</ t··. ’ . •'ý/Uý' z'··· ··'·'·/'/.' ·;·'...··· :,/- . '·', y *, ) ‘latiňá/^Rřemiftitaň vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvi- ~ . nylpyrrpiidon,.. celulóza,- vodný sirup, methylcelulóza, methylhyd' . · . jy# >’.·/. >.,.1 .*/ >.·*<·· ' . -. <· * - ·*#*··-' ú - ··-·.<.·-.· ” · C 1 ··· -v·· ' · ' ?
u^ ýroxybenzpát - a , propylhydroxybenzoát, Jnastek, stearát hořečnatý a_ mine rá 1 ni__o_l ej F^amace utické _pr os tředkyumohou.. pří dávně- obsaho------••'éů c, tj vacni ciniaía, slaaidia neoo chuzove přisány.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu tak, aby rychle, prodlouženě nebo odložené látku po podání nemocnému, rostředky se vat mazadla, smáčedla, emulgačni a suspenzačni činidla, konzerse mohou formulovat uvolňovaly účinnou s výhodou formulují v jednotkové dávkovači formě, přičemž každá dávka obsahuje přibližně 5 až přibližně 500 mg, zpravidla přibližně 25 až přibližně 300 mg účinné iátky obecného vzorce I. Výrazem jednotková dávkovači forma se zde vždy míní fyzikálně oddělená jednotka vhodná pro podání lidem nebo jiným savcům,, oři čemž každá· takové jednotka.·:., obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené k dosažení požadaováného účinku, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
Následující formulační příklady objasňují vynález, nijak jej však neomezují.
Přiklad farmaceutického prost dku 1
Tvrdé želatinc-vé kapsle ss připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
1-[l-oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyl)aminolH-imidazol -1-yl ]oktyl-4-cis-(2naphtoxy)-L-pro1 in 250 škrob, sušený 200 stearát hořečnatý 10 celkem 460 mg
Uvedené složky se smísila 'plní sedo tvrdých'želatinových kapslí v množství. 460 mg, _ . _ _ ___ ___
X*?/Tablety se připravuj í 'z* následujících složek:
“Množs tví “(mg/tablet a)· ,’·'· 'V ' 4 .,.φ ' ; 1 - [ 1 -o xo y 2 - [ 4y ('2 -s ύ 1 f o be nz o y 1) ami no ΊΗ-imidazo1-1-yl]oktyl-4-cis-(4methylenfosfonová kysel ina)fenoxy)L-pro1in celulóza, mikrokrystalická 'oxid”křemičitý”,' s’úbl linovány _____kys_e7úna_s±e arová________________„______ celkem
250
400,0 —---1-070”
5,0
665,0 mg
Uvedené složky se smísí a slisují se na tablety vždy ó hmotností 665 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 3
Aerosolový roztok se připravuje
I-[l-oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyl)ami noIH-imidazol-1-yl·]oktyl-4-cis-(4terc.-butyloxyfenoxy)-L-prolin ethane I následujících složek: Množství (mg)
O, 25 29', 75 hnací prostředek 22 (chlordí£lucrmethan) 70,00
Celkem 100,00 mg
Účinná látka se smísí s ethanolem. Směs se vnese do části hnacího prostředku 22, ochladl se na teplotu -30 ’C a převede se do plnicího zařízeni. Požadované množství se pak vnese do obalu z nerezavějící oceli a zředí se zbytkem hnacího prostředku. Nádobka se pak vybaví ventilem.
I
Příklad farmaceutického prostředku 4
Tablety, obsahující vždy 60 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg/tableta) c 1- [l-oxo-2-[4- (2rs;úl.fobenzoyl )aminotf ♦ ' ' · j ’ ' v·*'«' -Υ9* J. ’ *’ * a ‘ ·** j a . _ e
-Ϊ, · ?'í- ' -v.*
- Íís ...
škrob celulózá/ mikrokrystalická .·.·//<,ý;:·. usu : *·.·, ; .
polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) ·/, Υ.Ύ'δό,Ο •'li *- . V ';f 1 A; ·· '·.
' ' í 45,0 ;
\ .1 ' ·· < ·
35,0 ____________ 4,0 Y
4,5 O, 5 1,0 150,0 »/ natriumkarboxymethylováný škrob stearát hořečnatý mastek celkem
Účinná látka, Škrob a celulóza se vedou sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promisí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolídonu a směs se vede sítem No.14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 a vedou sítem No.18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylováný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr .ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promisí se a směs se lisuje na tablety vždy o hmotnosti 150 mg.
Příklad farmaceutického prostředku
Kapsle, obsahující vždy 80 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
1-[1-oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyl)aminolH-imidazol-l-yl]oktyl-4-cis-(5benzofuranoxy)-L-prolin 80,0 škrob 59,0 mikrokrystalická celulóza 59,0 stearát hořečnatý i,Q celkem 200,0
Účinná látka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smísí, vedou'se sítem No.40 mesh U.S. (průměr ok 425 mikrometrů) a plni se _ se_do tvrdých že latinových .kapsli_y .množství vždy..2.00. mg......
Příklad farmaceutického prostředku 6 > ςΛί -y ’·* *< ' i \ <3y?ý^:Čípký/\bbsáhujici vždy 225 mg účinné Ιέ
4*./člž- '» , ?
ř/f ,“<7v't‘í£%y ' ' “z nás leduj iclch složek:
- ·-> . . , J·.“'···:·'.·*,{» • v · ·’ '··*·*& - ' , - ' ' , u- *4 · •-vrtí <
átky, se,připravuj i , 1 1 ' /V ' · \V.·, ..
v /.Množství (mg)
1-[l-oxo-2- [4-(2-sul fobenzoyl )amino- « . .. .
lH-imidazol-l-yl]oktyl-4-cis-(5benzothiofenoxy)-L-pro1 in 225 glyceridy nasycených mastných kyselin do 2000,0
Účýnrfái látkáse' vede sit_ěm No.60 iřiěštFu.S. CprůměF ok 25Ó . Jkí krometrů) _a_s us pe.nd.u j.e_s.e_ v__gl.y.c.e r.i.de.c.h _n a syče n ýc h—mas-t nýc h- kyselin, předem roztavených za použití minimálně nutného tepla. Směs se lije do formy na čípky o nominální kapacitě 2,0 g a nechá se ochladit.
Příklad farmaceutického prostředku 7
Suspenze, obsahující vždy 50 mg účinné látky v 5,0 ml, se připravujez následujících^složek:.... ............ ... _ .___„ _
1-[l-oxc-2-[4-(2-sulfobenzoyl)ami nolH-imidazo i-1-yl]oktyl-4-ci s-(4karboxymethylfenoxy)-L-prolin 50,00 mg natriumkarboxymsthylcelulóza 50,00 mg
- 81 -£Γ
sirup | 1, z. 5 m o |
roztok benzoové kyseliny | 0', 10 ml |
chuťová přísada | q. v. |
barvivo | q.v. |
čištěná voda do | 5,0 ml |
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a se sirupem za získáni hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kysel iny. benzoové, chuťové přísady a barviva, smíšených s trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Příklad farmaceutického prostředku 8
Farmaceutický prostředek pro intravenozní podání se připra-
1-[l-oxo-2-[4/(2-sulfoberizoyl Jamino-; .
lH-imidazol-i-yl]oktyí-4-cis-(4- 7 hydr oxyfenoxy) - L-pro 1 i n _ _ . _ „.2.5.0.,.00. _mg. _ ....
isotonická solanka
1000,00 mg
Roztok shora uvedených složek se podává intravenozně losti 1 ml za minutu případně ošetřovaným jedincům.
rvohPrůmyslová využitelnost
Derivát imidazolu použitelný pro antagonizaci angiotensinovýoh II receptorů v případě savců
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁ R'0 X Y1.Derivát, imidazolu obecného vzorce I (I) i !! 8 r.l- v c <» | í-0 kde znamená ,,·Ri skupinu —COíH, —SO3H, —PO3H2, -CONHSO2R5 nebo skupinu __ 5-tetrazolylovou,........! ___R2 atom vodíku, hyroxylovou skupinu, skupinu -OCOCH3, atom halogenu, alkylovou skupinu ? 1 až 4 atomy uhlíku, arainoskupinu, acetamidoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,X skupinu -(CHíJbNHCO-, -(CHZ)aCONH-, -0-, -NH- , -CH2-, _------- —( CH-2-) a CO—ne bo—-CO (GH2-)-a —,------------------— -----‘-----------—R3 alyklovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlí ku,. , trifluoralkylovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku, nebo trifluoralkenylovou skupinu s přímým řetězcem 3e 4 až 9 atomy uhlíku,R4 -CONHaÍkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém # řetězci, -CONHtrifluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, -CONHhydtoxyalkylovou skupinu s 1 až _ _______________ý atomy uhlíku v^ alkylovém. řetězci .^.skupinu-vzorce _.(a). (b) (c)Rs fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo trifluoralkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíkuRb skupinu (CH2)pRi nebo alkylovou s 1. až 4 atomy-uhliku, - R7 atom vodíku nebo methylovou skupinu,Ra atom vodíku nebo skupinu -(CH:)qRl2,R? atom kyslíku nebo atom síryR.10 atom vodíku, skupinu (CH2)?Ri, alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluoralkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku, atom halogenu, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, skupinu 3-pyridylovou, 2-pyrimidylovou, furanylovou, o-xazolylovou, isoxazoiylovou, popřípadě substituovnou konjugova- 88 nou bicyklick.au skupinu, popřípadě substituovnou tricyklickou skupinu mebo v případě, kdy m znamená nulu, 4,4-ethylendioxyskupinu,Rn atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -CONHSO2Rs nebo skupinu tetra2olylovou,Ri2 hydroxylovou skupinu, aminoskupinu -NH2 nebo karboxyskupinu -COOH,Y skupinu symbolu R přírodně se vyskytující aminokyseliny,X' atom kyslíku, skupinu -(CH2)P- nebo atom siry, m vždy na sobě nezávisle O nebo 1 —-----p------v-ž-d-y-na -sobě—ne závis 1-e - 0-,-1-,- -2-,—3—nebo-4-a—_-----------;----—,— q 1, 2, 3 nebo 4 za podmínky, že v případě, kdy R4 znamená skupinu (g) nebo (h) a R10 neznamená atom vodíku, je karboxyskupina (h) nebo tetrazolylo_ vá skupina (g) v poloze 2 a v případě, kdy R4 znamená skupinu (g)_ nebo (h) a m nulu a R10 atom vodíku, je karboxyskupina (h) nebo tetrazolylová skupina (g) v poloze 2 nebo 3, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát.
- 2. Derivát imidazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde zname.ná.R.4. s.kup.i.nu..ob.e.c.n.é.ho yz Q.rce (Χ-·-)Έ“ΚϊΟ(CH2)m 'COOH za podmínky, že R10 neznamená atom vodíku, karboxyskupina je v poloze 2 a jestliže m znamená 0 a R10 atom vodíku, je karboxyskupina v poloze 2 nebo
- 3 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát.Derivát imidazolu podle nároku 1 obecného vzorce la kde znamená Ra alyklovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 ato my uhlíku, Riq nesubstituovanou nebo v poloze para substituovanou fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou kondenzovanou bícykíickou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou kondenzovanou tricyklickou skupinu, m O nebo 1, X' atom kyslíku, atom síry nebo skupinu -(CH2)P a ρ O, 1, 2, 3 nebo 4, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát.
- 4. Derivát imidazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je (R)-l-[l-oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazol-l-yl]oktyl]-4-cis-(4-karboxymethoxyfenoxy)-L-prolin, nebo jeho^ farmap- ceuťický' vhodná šůí nebo sol vát.
- 5. Derivát imidazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je (R)-l-[l-oxo-2-[4-(2-sulfobenzoyl)amino-lH-imidazol-l-yl]oktyl]-4-cis-(4-methylenfosfonová kyselina)fenoxy)-L-prolin, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát.
- 6. .. Způsob přípravy derivátu imidazolu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu podle nároku 1 až 5, vyznačuj ιοί se t í m , že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce kde znamená _ ~Ri' skupinu -CO2R', -SO3H, -PO3H2, -CONHSO2R5 nebo skupinu-----5—te tr azoly lo vo u;--------------------------~---------------------—y------R2 atom vodíku, hyroxylovou skupinu, skupinu -OCOCH3, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, acetamidoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíX skupinu -(CHZ)nNHCO-, -(CH2)BCONH-, -0-, -NH- , -CH2-,-(CH2)BCO- nebo -CO(CH2)a-,R3 alyklovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku, trifluoralkylovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s přimým řetězcem se 4 až 9 a-------——-—-torny—uhl-íku,—nebo—tr-i-f-l-uor-a-lkeny-l-o-vou-skúpinu—s—přímým-ře-^ -----—— tězcem se 4 až 9 atomy uhlíku,R4' -(CH2)pRi', -CONHaikýlovou skupinu s I až 4 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, -CONHtrifluoralkylovou skupinu s 1 až 4 , atomy uhlíků v alkylovém řetězci, -CONHhydroxyalkylovou sku* · pinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, skupinu 'I vzorce (d)Ie) lf) (X·), (Χ·)η—R10· c-NiV'COOR' (g) (h)Rn* fe«iRs fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo trifluoralkyíovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíkuR'i skupinu (CH:)pR'i nebo alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,R
- 7 atom vodíku nebo methylovou skupinu,Ra atom vodíku nebo skupinu *(CH2)qRi2,Ro atom kyslíku nebo atom siryR10‘ atom vodíku, skupinu (CHjJpRj', alkylovou s I až 7 atomy uhlíku, trifluoralkyíovou s 1 až 7 atomy uhlíku, atom halogenu, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, skupinu 3-pyridylovou, 2-pyrimidylovou, furanylovou, popřípadě substituovnou konjugovanou bicyklíckou skupinu tvořenou benzenovým jádrem konjugovaným na pětičlenný nebo šestičlenný kruh, za podmínky, že v případě, kdy R4' znamená skupinu (g) nebo (h) a Rio' neznamená atom vodíku, je esterová nebo tetrazolylová skupina v poloze 2 a v případě, kdy R4' znamená skupinu (g) nebo (h) a m nulu a Rio' atom vodíku, je esterová nebo tetrazolylová skupina (g) v poloze 2 nebo 3, _v-odí-ku.,_hy.d.nnjf.y.s.k.u.pj-n.u..._____axkoxyskupinu. s 1. až 4 atomy uhlíku, skupinu -CO;H, -SO3R', -PO3H2, -CONHSO2R5 nebo skupinu tetra2olylovou,R12' hydroxylovou skupinu, aminoskupinu -NH2 nebo karboxyskupínu -.....-COOH,------------------------------------------ --------------- -----------------; -----------Y skupinu symbolu R přírodně se vyskytující aminokyseliny,X' atom kyslíku, skupinu -(CH:)P- nebo atom síry,R' esterovou skupinu, m____vž dy__na_s_o.b_ě_ nezávisle O nebo _1___ ._._ ____ p vždy na sobě nezávisle O, 1, 2, 3 nebo 4 a q 1, 2, 3 nebo 42a podmínky, že Ri' a R4' obsahuje jednu nebo několik funkčních skupin COOR.-7-r-——---De r-i-vá-t—i-m-i-dazo 1-u-pod le -nároku- .l_obe.ché.ho_v.zo.r.ce^_H_ kde znamenáRi' skupinu -COjR', -SO3H, -PO3H2, -CONHSO2R5 nebo skupinu5-tetrazolylovou,Rí atom vodíku, hyroxylovou skupinu, skupinu -OCOCH3, atom ha logenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, acetamidoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,X skupinu -(CH2)nNHCO-, -(CH2)aCONH-, -0-, -NH- , -CH;-, -(CH2)aCO- nebo -CO(CH2)a-,R3 alyklovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhíiku,A trifluoralkylovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy j uhlíku, alkenylovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 a-y torny uhlíku, nebo trifluoralkenylovou skupinu s přímým řetězcem se 4 až 9 atomy uhlíku,R4' ~(CH;)pRi‘, -CONHalkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, -CONHtrifluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, -CONHhydroxyalkýlovou?skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, skupinu vzorceRio' íh.).-A/t?Ks fenylovou. skupinu, fenylovou skupinu substituovanou alkylom · vou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo trifluoralkylovou skupinu s X až 5 atomy uhlíkuR'ť, skupinu (CH2)pR'i nebo alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,-Rt_atom_vodíku nebo , methylovou skupinu,__\________r_Ra atom vodíku nebo skupinu -(CHííqRíz,R9 atom kyslíku nebo atom síryR10' atom vodíku, skupinu (CHz)pRi', alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluoralkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku, atom halogenu, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu-, skupinu 3-pyridylovou, 2-pyriraidylovou, furanyiovou, popřípadě substituovnou konjugovanou bicyklickou skupinu tvořenou benzenovým jádrem konjugovaným na pětičlenný nebo šestičlen_ný_ kruh, __ _ __ za podmínky, že v případě, kdy R4' znamená skupinu (g) nebo (h) a Rio' neznamená atom vodíku, je esterová nebo tetrazolylová skupina v poloze 2 a v případě, kdy R4' znamená skupinu (g) nebo (h) a m nulu.a Rio' atom vodíku, je esterová nebo tetrazolylová skupina (g) v poloze 2 nebo 3,A,.¾IR, i atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhiíku, skupinu -CO;H, -SOjR', -PO.jH·;, -COífHSOzRj nebo skupinu tetrazo1yiovou,Ru' hydroxylovou skupinu, aminoskupinu -NH; nebo karboxyskupinu -COOH,Y skupinu symbolu R přírodně se vyskytující aminokyseliny,X' atom kyslíku, skupinu -(CH;)?- nebo atom síry,R' esterovou skupinu, .,1)1Ϊ m vždy na sobě nezávisle O nebo 1J p vždy na sobě nezávisle O, 1, 2, 3 nebo 4 a q 1, 2, 3 nebo 4 za podmínky, Že R/ a B4' obsahuje jednu nebo několik funkčních ,· skupin COOR.
- 8. Farmaceutický prostředek, vhodný pro snižování krevního tlaku, vyznačující se tím,že jako účinnou látku obsahuje ‘derivát ímidazolu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát podle nároku 1 až 5 spolu s alespoň ____ _______j.e.dn ím-far mace ut-i-ck-y -vhOným-nosičem_;'_ř'éclrďrěm_ňábo_ exčipientem.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US89286792A | 1992-06-03 | 1992-06-03 | |
US08/049,917 US5401851A (en) | 1992-06-03 | 1993-04-20 | Angiotensin II antagonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ104493A3 true CZ104493A3 (en) | 1994-01-19 |
Family
ID=26727701
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ931044A CZ104493A3 (en) | 1992-06-03 | 1993-06-01 | Imidazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5401851A (cs) |
EP (1) | EP0573271A1 (cs) |
JP (1) | JPH07304752A (cs) |
CN (1) | CN1045768C (cs) |
AU (1) | AU667903B2 (cs) |
CA (1) | CA2097462A1 (cs) |
CZ (1) | CZ104493A3 (cs) |
FI (1) | FI932517L (cs) |
HU (1) | HUT64328A (cs) |
IL (1) | IL105877A (cs) |
MY (1) | MY131434A (cs) |
NO (1) | NO932005L (cs) |
NZ (1) | NZ247769A (cs) |
PL (1) | PL173340B1 (cs) |
RU (1) | RU2110515C1 (cs) |
TW (1) | TW235295B (cs) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994004523A1 (en) * | 1992-08-21 | 1994-03-03 | Japan Tobacco Inc. | Dioxacycloalkane compound with renin-inhibiting activity |
DE4302957A1 (de) * | 1993-02-03 | 1994-08-04 | Bayer Ag | Imidazolyl-substituierte Phenylessigsäureprolinamide |
US5344937A (en) * | 1993-04-20 | 1994-09-06 | Eli Lilly And Company | Alkyl substituted nitroimidazole acetic acids |
ES2076085B1 (es) * | 1993-06-15 | 1997-03-01 | Lilly Co Eli | Antagonistas de angiotensina ii. |
FR2728570B1 (fr) * | 1994-12-23 | 1997-04-11 | Synthelabo | Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino)pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
TW375612B (en) * | 1995-04-06 | 1999-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one derivatives for the treatment of disease states related to an abnormal enzymatic or catalytic activity of phosphodiesterase type IV, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
US5972984A (en) * | 1995-06-06 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
WO1997024333A1 (fr) * | 1995-12-27 | 1997-07-10 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composes de prevention/traitement s'appliquant aux complications de diabetes |
US5874452A (en) * | 1996-04-03 | 1999-02-23 | Merck & Co., Inc. | Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
WO1997036881A1 (en) * | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
AU707416B2 (en) * | 1996-04-03 | 1999-07-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6309975B1 (en) | 1997-03-14 | 2001-10-30 | Micron Technology, Inc. | Methods of making implanted structures |
US6329342B1 (en) | 1997-08-19 | 2001-12-11 | Eli Lilly And Company | Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues |
US6639076B1 (en) * | 1998-08-18 | 2003-10-28 | Eli Lilly And Company | Growth hormone secretagogues |
EP1153613B1 (en) | 1999-02-19 | 2010-11-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Percutaneous absorption preparations of compound having angiotensin ii receptor antagonism |
US6828331B1 (en) | 1999-02-19 | 2004-12-07 | Eli Lilly And Company | Growth hormone secretagogues |
AU2001269885A1 (en) * | 2000-06-14 | 2001-12-24 | The Scripps Research Institute | Distamycin a analogs |
GT200100147A (es) * | 2000-07-31 | 2002-06-25 | Derivados de imidazol | |
US6756385B2 (en) * | 2000-07-31 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Imidazole derivatives |
JP2004525155A (ja) * | 2001-03-29 | 2004-08-19 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ピロリジンスルホンアミド |
EP1379519A1 (en) * | 2001-03-29 | 2004-01-14 | SmithKline Beecham Corporation | Pyrrolidine sulfonamides |
US7125840B2 (en) * | 2001-10-09 | 2006-10-24 | Eli Lilly And Company | Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues |
AU2003220441A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-10-27 | Eli Lilly And Company | Dipeptidic growth hormone secretagogues |
US20060167268A1 (en) * | 2002-04-09 | 2006-07-27 | Eli Lilly And Company, Patent Division, | Growth hormone secretagogues |
US20050113450A1 (en) * | 2002-08-23 | 2005-05-26 | Atli Thorarensen | Antibacterial agents |
WO2004031118A1 (ja) * | 2002-10-03 | 2004-04-15 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Lpa受容体拮抗剤 |
EA011689B1 (ru) | 2004-03-23 | 2009-04-28 | Пфайзер Продактс Инк. | Имидазольные соединения для лечения нейродегенеративных расстройств |
US20070010454A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Moridani Majid Y | Method for treating tumor cells resulting in minimal liver toxicity |
RS20080139A (en) | 2005-09-22 | 2009-05-06 | Pfizer Products Inc., | Imidazole coumpounds for the treatment of neurological disorders |
PE20080948A1 (es) * | 2006-07-25 | 2008-09-10 | Irm Llc | Derivados de imidazol como moduladores de la senda de hedgehog |
US20110098482A1 (en) * | 2009-10-26 | 2011-04-28 | Wenxue Wu | Methods of preparing 1-(4-((1r,2s,3r)-1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-1h-imidazol-2-yl)ethanone |
KR20130140091A (ko) * | 2010-11-22 | 2013-12-23 | 인비스타 테크놀러지스 에스.에이.알.엘. | 방향족 카르복실산의 제조 |
NL1038473C2 (en) * | 2010-12-24 | 2012-06-27 | Centre Nat Rech Scient | Cancer targeting using carbonic anhydrase isoform ix inhibitors. |
CN102219636A (zh) * | 2011-04-26 | 2011-10-19 | 巨化集团公司 | 一种含氟碘代烷的合成方法 |
CA2860577C (en) | 2012-01-06 | 2020-09-15 | Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd | Heterocyclic compounds as angiotensin ii type 2 receptor antagonists |
RU2475243C1 (ru) * | 2012-02-16 | 2013-02-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Средство, обладающее антигипертензивной активностью |
PL3245198T3 (pl) * | 2015-01-13 | 2020-10-05 | Novartis Ag | Pochodne pirolidyny jako antagonisty angiotensyny ii typu 2 |
CN107857691A (zh) * | 2017-10-30 | 2018-03-30 | 大丰跃龙化学有限公司 | 一种一氟一碘甲烷制备的新方法 |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH528514A (de) * | 1969-05-22 | 1972-09-30 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Acylimidazolen |
US3737422A (en) * | 1970-02-04 | 1973-06-05 | Abbott Lab | L-histidyl-l-proline amide |
DE2220906A1 (de) * | 1972-04-28 | 1973-11-15 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylaminoimidazoline-(2), deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung |
GB1547564A (en) * | 1975-06-05 | 1979-06-20 | Lilly Industries Ltd | Acylated amino-heteroaryl compounds |
DE2862340D1 (en) * | 1978-02-01 | 1983-11-24 | Wellcome Found | Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof |
JPS54148788A (en) * | 1978-05-15 | 1979-11-21 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative and its preparation |
JPS55313A (en) * | 1978-06-13 | 1980-01-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Imidazole derivative |
DK531479A (da) * | 1979-01-19 | 1980-07-20 | Pfizer | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf |
AU518569B2 (en) * | 1979-08-07 | 1981-10-08 | Farmos-Yhtyma Oy | 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives |
JPS5671073A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
US4299769A (en) * | 1980-04-28 | 1981-11-10 | American Cyanamid Company | ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines |
GB2092569B (en) * | 1981-02-05 | 1984-09-19 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
DE3106150A1 (de) * | 1981-02-13 | 1982-09-16 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | "verfahren zur herstellung von imidazolessigsaeurederivaten" |
GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
JPS58157768A (ja) * | 1982-03-16 | 1983-09-19 | Takeda Chem Ind Ltd | 4−クロロ−2−フエニルイミダゾ−ル−5−酢酸誘導体 |
PT78388B (en) * | 1983-04-12 | 1986-09-15 | Smithkline Beckman Corp | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors |
FI833794A0 (fi) * | 1983-10-18 | 1983-10-18 | Farmos Oy | Substituerade 2-merkapto-imidazoler |
FR2592042B1 (fr) * | 1985-12-19 | 1988-03-25 | Ile De France | Nouveaux ortho-anisamides, leur procede d'obtention, et leurs applications therapeutiques |
CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
DK59888A (da) * | 1987-03-20 | 1988-09-21 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivater |
CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
US4916129A (en) * | 1989-01-19 | 1990-04-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives |
US5151497A (en) * | 1989-02-21 | 1992-09-29 | Japan Tobacco Inc. | Histidyl peptide derivatives |
US4962120A (en) * | 1989-03-22 | 1990-10-09 | Sterling Drug Inc. | 1H-imidazole-1-acetamides |
US5102880A (en) * | 1989-05-30 | 1992-04-07 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists |
US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
US5185351A (en) * | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
US5055467A (en) * | 1989-11-13 | 1991-10-08 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical epinephrine-pilocarpine compounds |
PT95899A (pt) * | 1989-11-17 | 1991-09-13 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de derivados indole |
US5073566A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-17 | Eli Lilly And Company | Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas |
US5234917A (en) * | 1989-12-29 | 1993-08-10 | Finkelstein Joseph A | Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles |
US5183810A (en) * | 1990-02-13 | 1993-02-02 | Merck & Co., Inc. | Imidazole angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element |
US5173494A (en) * | 1990-03-20 | 1992-12-22 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Specific inhibition of angiotensin-II binding to angiotensin-II receptor subtype-2 |
US5102903A (en) * | 1990-05-10 | 1992-04-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with pyrazole, pyrrole and triazole angiotensin-II receptor antagonists |
US5053329A (en) * | 1990-07-05 | 1991-10-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparation of novel angiotensin II antagonists |
US5177074A (en) * | 1991-03-26 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
GB9107398D0 (en) * | 1991-04-09 | 1991-05-22 | British Bio Technology | Compounds |
US5175164A (en) * | 1991-06-05 | 1992-12-29 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole |
US5210211A (en) * | 1991-06-21 | 1993-05-11 | Warner-Lambert Company | 4-(1h-pyrrol-1-yl) imidazoles with angiotension ii antagonist activity |
-
1993
- 1993-04-20 US US08/049,917 patent/US5401851A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-01 CA CA002097462A patent/CA2097462A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-01 TW TW082104354A patent/TW235295B/zh active
- 1993-06-01 CZ CZ931044A patent/CZ104493A3/cs unknown
- 1993-06-01 HU HU9301603A patent/HUT64328A/hu unknown
- 1993-06-01 IL IL10587793A patent/IL105877A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-02 MY MYPI93001065A patent/MY131434A/en unknown
- 1993-06-02 NO NO932005A patent/NO932005L/no unknown
- 1993-06-02 AU AU39985/93A patent/AU667903B2/en not_active Ceased
- 1993-06-02 RU RU93046497A patent/RU2110515C1/ru active
- 1993-06-02 FI FI932517A patent/FI932517L/fi unknown
- 1993-06-02 EP EP93304264A patent/EP0573271A1/en not_active Ceased
- 1993-06-02 NZ NZ247769A patent/NZ247769A/en unknown
- 1993-06-03 JP JP5133212A patent/JPH07304752A/ja active Pending
- 1993-06-03 PL PL93299176A patent/PL173340B1/pl unknown
- 1993-06-03 CN CN93107578A patent/CN1045768C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-12-14 US US08/355,778 patent/US5484780A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL105877A (en) | 1998-07-15 |
RU2110515C1 (ru) | 1998-05-10 |
AU667903B2 (en) | 1996-04-18 |
CN1045768C (zh) | 1999-10-20 |
IL105877A0 (en) | 1993-10-20 |
NO932005D0 (no) | 1993-06-02 |
JPH07304752A (ja) | 1995-11-21 |
FI932517A0 (fi) | 1993-06-02 |
PL173340B1 (pl) | 1998-02-27 |
TW235295B (cs) | 1994-12-01 |
US5401851A (en) | 1995-03-28 |
HUT64328A (en) | 1993-12-28 |
PL299176A1 (en) | 1994-02-07 |
US5484780A (en) | 1996-01-16 |
FI932517A7 (fi) | 1993-12-04 |
HU9301603D0 (en) | 1993-09-28 |
MY131434A (en) | 2007-08-30 |
FI932517L (fi) | 1993-12-04 |
CA2097462A1 (en) | 1993-12-04 |
CN1085897A (zh) | 1994-04-27 |
NO932005L (no) | 1993-12-06 |
AU3998593A (en) | 1994-01-20 |
NZ247769A (en) | 1995-12-21 |
EP0573271A1 (en) | 1993-12-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ104493A3 (en) | Imidazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised | |
CA2748251C (en) | Bicyclic heterocyclic compound for use as a sensory neuron specific sodium channel inhibitor | |
RU2284323C2 (ru) | Фенилэтенил- или фенилэтенилпроизводные в качестве антагонистов глутаматного рецептора | |
EP1363632B1 (en) | Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles | |
JPH11503418A (ja) | ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 | |
JPH05186431A (ja) | N−置換ヘテロ環誘導体、製法および医薬組成物 | |
US6127414A (en) | NPY antagonists | |
NO338263B1 (no) | Imidazolforbindelser, farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike, og anvendelse derav for behandling av en sykdom eller tilstand assosiert med modulering av Notch signaliseringsreaksjonsveien | |
EP0691960A1 (en) | Antipsychotic benzimidazole derivatives | |
EP0767170A1 (en) | Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof | |
JP2000509371A (ja) | ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 | |
CZ310996A3 (en) | Benzocycloalkylazolethione derivatives | |
CA2065061A1 (fr) | Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole | |
CA2152902C (fr) | Ligands selectifs des recepteurs 5-ht1d-5ht1b derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments | |
EP1638943B1 (fr) | NOUVEAUX DERIVES D&rsquo;IMIDAZOLES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MEDICAMENT | |
CA2898610C (en) | Phenoxyalkylamine compound | |
US5081131A (en) | Omega-((hetero)alkyl)benz(cd)-indol-2-amines | |
CA2012770A1 (en) | Organic compounds | |
CN104418866B (zh) | Dgat1抑制剂及其制备方法和用途 | |
KR870000233B1 (ko) | 플루오렌일알킬이미다졸 유도체의 제조방법 | |
CN110563701B (zh) | N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)吲哚啉及其制备与应用 | |
CA2312849A1 (en) | Selective .beta.3 adrenergic agonists | |
US5624948A (en) | 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane compounds | |
US11945811B2 (en) | Potassium channel inhibitors | |
EP4245753A1 (en) | Imidazole derivatives as potassium channel inhibitors |