CN102648185A - 制备1-(4-((1r，2s，3r)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1h-咪唑-2-基)乙酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了制备1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮及其衍生物的方法。

Description

制备1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮的方法
本申请要求2009年10月26日提交的美国临时申请No.61/254,960的优先权，所述临时申请的全部内容通过参考整合于此。
1.技术领域
本发明涉及合成1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮及其衍生物的方法。
2.背景技术
化合物1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮(THI)是可能具有治疗特性的焦糖色素III(Carmel Color III)的少量成分，参见例如美国专利4,567,194。THI也是某些化合物合成中的中间体，所述化合物被认为可用于治疗疾病例如风湿性关节炎和I型糖尿病，参见例如美国专利申请公布Nos.US-2007-0208063-A1和US-2008-0262241-A1。
制备THI的方法已经被报道，参见例如
Figure BPA00001563983400011
U.和Rosdorfer，J.，J.Org.Chem.50：1131-1133(1985)；等的美国专利4,567,194；Cliff，M.D.和Pyne，S.G.，Tet.Lett.36(33)：5969-5972(1995)；Cliff，M.D.和Pyne，S.G.，J.Org.Chem.62：1023-1032(1997)；Halweg，K.M.和Büchi，G.，J.Org.Chem.50：1134-1136，1135(1985)(“Büchi”)。例如，Büchi描述了从盐酸葡萄糖胺制备THI的方法，但是它提供了仅19％的产率，Büchi 1135处。因此，需要更好的制备THI的方法。
3.发明内容
本发明包括制备1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮及其盐的方法。本发明还包括制备(E)-1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟及其盐的方法。
4.发明详述
本发明部分基于发现制备1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮(THI)的方法，所述方法能提供具有良好产率的化合物，并且非常适合大规模(例如千克级)生产。
4.1.定义
除非另有说明，短语“X以上”，其中X是数字，具有与“X或大于X”相同的含义。类似地，短语“约X以上”，其中X是数字，具有与“约X或大于约X”相同的含义。
除非另有说明，短语“X以下”，其中X是数字，具有与“X或小于X”相同的含义。类似地，短语“约X以下”，其中X是数字，具有与“约X或小于约X”相同的含义。
除非另有说明，术语“包括(include)”具有与“包括”相同的含义，且术语“包括(includes)”具有与“包括但并不限于”相同的含义。类似地，术语“例如”具有与术语“例如但并不限于”相同的含义。
除非另有说明，直接在一系列名词前的一个或更多个形容词应被解释为应用于每个名词。例如，短语“任选取代的烷基、芳基、或杂芳基”具有与“任选取代的烷基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基”相同的含义。
还应说明的是，如果结构或部分结构的立体化学没有用例如粗体或虚线指出，该结构或部分结构应被解释为包括它的所有立体异构体。类似地，具有一个或多个手性中心而没有说明那些中心的立体化学的化合物的名称包括纯立体异构体及其混合物。此外，图中所示具有未满足的化合价的任何原子应被假定为连接了足够的氢原子以满足化合价。另外，如果化合价允许，用与一条虚线平行的一条实线描绘的化学键包括单和双(例如芳香)键。本发明包括本文中所描述的化合物的互变异构体。
4.2.合成方法
本发明包括从2-乙氧基丙烯腈和D-葡萄糖胺制备THI及其药学可接受盐的方法：
具体方法利用D-葡萄糖胺的弱酸，例如D-葡萄糖胺乙酸盐。申请人发现使用这些弱酸提供的THI产率超过文献中报道的那些，参见例如Büchi 1135处。
一个具体实施方式包括制备1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮的方法，所述方法包括：将2-乙氧基丙烯酰亚胺酸酯(2-ethoxyacrylimidate)与D-葡萄糖胺的弱酸盐接触以提供第一混合物；将第一混合物与碱接触以提供第二混合物；将水性酸加入到第二混合物中以提供第三混合物；和从第三混合物中分离1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮。D-葡萄糖胺的弱酸盐的实例包括D-葡萄糖胺乙酸盐。其它适合的弱酸包括有机酸(例如甲酸、三氯乙酸、丙酸、苯甲酸、柠檬酸、琥珀酸、乳酸)和无机酸(例如碳酸、磷酸、和膦酸)。
碱的实例包括碱金属或碱土金属的醇盐、氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐，三烷基胺。具体的碱为甲醇盐。
在具体方法中，第一混合物被维持在约10℃、15℃、或20℃以上的温度下至少约0.5、4、或8小时。
在具体方法中，第二混合物被维持在约5℃、10℃、或20℃以上的温度下至少约1、2、或3小时。
在具体方法中，第三混合物被维持在约20℃、30℃、或50℃以上的温度下至少约0.5、1、或3小时。
在具体方法中，水性酸具有从约0到约10、从约0到约8、或从约0到约6的pKa。水性酸的实例包括甲酸、乙酸、和三氯乙酸、盐酸、硫酸、和磷酸。
在具体方法中，通过过滤经浓缩、冷却、和/或用水稀释第三混合物制得的浆液来分离1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮。
优选的方法提供具有约50、55、60或65％以上的产率的1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮。
在特定的方法中，通过将2-乙氧基丙烯腈与醇和碱金属醇盐或碱土金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠)接触以提供第四混合物来制备2-乙氧基丙烯酰亚胺酸酯。在一种方法中，第四混合物被维持在约0℃、5℃、或10℃以上的温度下至少约2、6、或8小时。
本发明的一个实施方式包括制备1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮的方法，所述方法包括：将包含D-葡萄糖胺或其盐、弱酸或其金属盐、和醇溶剂的初始混合物维持在约0℃以上的温度下；将2-乙氧基丙烯酰亚胺酸酯与初始混合物接触以提供第一混合物；将第一混合物与碱接触以提供第二混合物；将第二混合物与水性酸接触以提供第三混合物；和从第三混合物中分离1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮。
本发明还包括制备(E)-1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟的方法。在一个实施方式中，通过将THI(按本文中所描述的制备)与羟胺或其盐在足以形成(E)-1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟的条件下接触来制备(E)-1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟。具体条件包括使用溶剂(例如甲醇或包含乙醇的混合物)、当使用羟胺盐时存在碱(如乙酸钠、三乙胺、碳酸钠、甲醇钠)、和任选的加热(例如在约40℃、50℃、或60℃以上的温度下)一段足以提供(E)-1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟的时间，(例如约1、2、或4小时以上)。
5.实施例
本发明的方面可从以下实施例进行理解，所述实施例不限制它的范围。
5.1.实施例1：1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙 酮的制备
向1000mL的三颈烧瓶(R1)中装入40.0g(0.41mol)2-乙氧基丙烯腈和400mL MeOH，并将所得混合物在约10-20℃下搅拌10分钟。在低于20℃的温度下向该混合物中缓慢加入26.7g(0.12mol)25.0％NaOMe/MeOH。将该混合物在室温下搅拌8小时。向2000mL的三颈烧瓶(R2)中装入88.7g(0.41mol)葡萄糖胺HCl盐、40.6g(0.49mol)NaOAc和400mL MeOH，并将所得混合物在15-25℃下搅拌1小时。通过滴液漏斗将R1中的混合物缓慢转移到R2中。将该混合物在10-25℃下搅拌36小时，并缓慢加入53.3g(0.36mol)25.0％NaOMe/MeOH。将所得混合物进一步在10-25℃下搅拌36小时，并加入500mL水和62.4g(1.1mol)HOAc。将该混合物加热至50℃保持3小时，并浓缩到约400mL，冷却到0-5℃，并在该温度下搅拌2小时。通过过滤和真空干燥来分离产物。最终产物(THI)作为灰白色固体获得(69.6g，产率74％，通过HPLC面积测得纯度98％)。1H NMR(D2O)δ7.23(brs，1H)，4.90(brs，1H)，3.71(br m，2H)，3.63(m，1H)，2.48(s，3H)。
5.2.实施例2：1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙 酮的可选制备
在室温下向反应器中装入2-乙氧基丙烯腈(26.4kg，纯度96.7％，263mol)和MeOH(188kg)。向该溶液中缓慢加入NaOMe/MeOH(25w％，18.8kg，87mol)，同时将温度保持在0-10℃。然后将该反应混合物在20-25℃下搅拌8到10小时以生成2-乙氧基丙烯酰亚胺酸酯。
向单独的反应器中装入盐酸D-葡萄糖胺(67.5kg，313mol)、NaOAc(26.8kg，327mol)、和MeOH(188kg)。缓慢加入上述2-乙氧基丙烯酰亚胺酸甲酯(methyl 2-ethoxyacrylimidate)的甲醇溶液，同时将温度保持在0-10℃。然后将该反应混合物在20-25℃下搅拌8到9小时。将搅拌过的混合物冷却回到0-10℃，且在该温度下加入NaOMe/MeOH(25w％，35.6kg，165mol)。然后将该反应混合物在20-25℃下搅拌4到5小时以产生烯醇醚前体。
在20-30℃下向反应混合物中加入水(293kg)，然后是HOAc(35.0kg，583mol)。将所得混合物在20-30℃下搅拌30分钟，然后在55-60℃下加热3到3.5小时。
在55-60℃向反应混合物中加入1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮的晶种(0.39kg)，并将该混合物在该温度下搅拌1到2小时。将该反应混合物冷却到低于40℃，在真空下浓缩到128-204L，用水(26kg)再稀释，并进一步在真空下浓缩到102-179L。然后将该混合物冷却到0-10℃，并在该温度下搅拌2到3小时。过滤浆液，并用冷水(26kg)洗涤湿滤饼。将湿滤饼在45-55℃下真空干燥以获得作为灰白色固体的所需要的产物(THI，43.25kg，纯度为99.8A％和98.0w％，产率70.0％)。
5.3.实施例3：二水合(E)-1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪 唑-2-基)乙酮肟的制备
向装有机械搅拌器、温度控制器、和冷凝器的三颈3L圆底烧瓶中装入1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮(100.0g，434.4mmol)，羟胺盐酸盐(45.2g，1.5当量)，乙酸钠(53.4g，1.5当量)和甲醇(HPLC级，1.0L，10X)。上述溶液在65℃下加热并搅拌2小时。
然后经15分钟向该混合物中加入HCl的异丙醇溶液(通过在0℃向200mL异丙醇中缓慢加入92.7ml乙酰氯来新鲜制备，3.0当量)，并将所得混合物在65℃下搅拌3小时。用MeOH(1.0L，10X)稀释该混合物，并冷却到室温，通过过滤去除氯化钠沉淀。用MeOH(100ml，1X)洗涤固体，并将溶液在40℃下真空浓缩直到固体开始形成(约200ml)。接着加入水(1.0L，10X)，并在40℃在真空下去除残余的有机溶剂。执行精炼过滤(polish filtration)以提供清澈的黄色溶液。在室温下向该溶液中缓慢加入50％NaOH水溶液使得混合物的温度不超过40℃，直到pH达到7.2(7.0-7.5)。然后将所得溶液加热至65℃以形成均匀的溶液，并在65℃(60-70℃)下真空浓缩直到溶液达到约500ml(5X)的总体积。然后将该混合物缓慢冷却到室温，进一步冷却到0℃，并在0℃下搅拌1小时。通过过滤收集固体，并用水(0℃，100ml，1X×2)洗涤以提供白色结晶固体。
向上面的湿固体中加入水(400ml)，并将所得混合物加热至70-80℃直到全部溶解。将该溶液冷却到室温并接着在0℃下搅拌1小时。通过过滤收集固体，并用水(0℃，100ml，1X×2)洗涤，然后在30℃下真空干燥过夜以提供99.4g的标题化合物。NMR分析显示该物质含有约3％的Z异构体。
5.4.实施例4：二水合(E)-1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪 唑-2-基)乙酮肟的可选制备
向反应器中装入THI(71.65kg，311mol，1X)、盐酸羟胺(17.0kg，245mol，0.24X)、乙酸钠(39.15kg，477mol，0.55X)、和甲醇(571kg，7.97X)。将该溶液在60到65℃下加热并搅拌3到4小时，接着冷却到20到30℃。向该混合物中加入盐酸羟胺(17.0kg，245mol，0.24X)，接着加热至60到65℃并搅拌9到10小时，然后冷却到25到30℃。
然后在低于40℃的温度下向该混合物中在表面下加入HCl气体(31.4kg，0.44X)，并将所得混合物在60到65℃下加热并搅拌3到4小时。将该溶液冷却到25到30℃，并在低于50℃下真空浓缩到约179-215L(2.5-3.0X)。接着加入水(350kg，4.88X)，并将该混合物加热至55-60℃以溶解所有固体。将该混合物冷却到低于40℃，缓慢加入10％NaOH溶液(286kg，4.0X)以将pH调节到7.0-8.0。向该混合物中加入炭(2.0kg，0.028X)。将所得混合物加热至55到65℃保持50到60分钟，然后过滤。用热水(46kg，0.6X)洗涤湿滤饼。将滤液在低于55℃的温度下真空浓缩至394-466L(5.5-6.5X)。将混合物经1到2小时冷却至30到40℃，经1到2小时冷却至20到30℃，经1到2小时冷却至10到20℃，接着经2到3小时冷却至0到5℃。将所得悬浮液在0到5℃下搅拌2到3小时，并过滤。用冷水(56kg，0.78X)洗涤湿滤饼。
向湿滤饼中加入纯水(649kg，9.05X)，并将该混合物加热至55到65℃并搅拌至所有固体溶解。将热溶液进行精炼过滤，并用预热的纯水(72kg，1.0X)冲洗。将滤液在45到55℃下真空浓缩至394-466L  (5.5-6.5X)。将混合物经1到2小时冷却至30到40℃，经1到2小时冷却至20到30℃，经1到2小时冷却至10到20℃，接着经2到3小时冷却至0到5℃。将所得悬浮液在0到5℃下搅拌2到3小时，并过滤。用冷的纯水(50kg，0.7X)洗涤湿滤饼。收集湿滤饼(64.8kg)，并在30到35℃下真空干燥直至KF为12.9％以提供62.1kg作为白色固体的标题化合物(纯度为99.8A％和99.5w％，分离产率为70.6％)。1H NMR(D2O w/一滴DCl的D2O溶液)7.30(s，1H)，5.04(s，1H)，3.45-3.75(m，4H)，2.13(s，3H)；13C NMR(D2Ow/一滴DCl的D2O溶液)143.8，140.9，135.0，116.9，72.5，70.6，64.4，62.7，10.5；MH+＝246.1。
5.5.实施例5：无水(E)-1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑 -2-基)乙酮肟的制备
用EtOH(800ml，8X)将来自实施例3的固体浆化，并在75℃下加热1小时。将所得混合物冷却到0℃，并在0℃下搅拌1小时。通过过滤收集白色固体，并用EtOH(0℃，100ml，1X，×2)洗涤并在50℃下真空干燥至恒重以产生标题化合物。NMR分析显示约2％的Z异构体。1H NMR(D2O)7.05(s，1H)，4.83(d，J＝3.6Hz，1H)，3.60-3.80(m，3H)，3.50(dd，J＝11.6，6.8Hz，1H)，2.11(d，J＝4.0Hz，3H)；1H NMR(D2O w/一滴DCl的D2O溶液)7.30(s，1H)，5.04(s，1H)，3.45-3.75(m，4H)，2.13(s，3H)；13C NMR(D2O w/一滴DCl的D2O溶液)143.8，140.9，135.0，116.9，72.5，70.6，64.4，62.7，10.5；MH+＝246.1。
所有引用的公开、专利和专利申请以其全文通过参考整合于此。

Claims (15)

1.制备1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮的方法，其包括：
将2-乙氧基丙烯酰亚胺酸酯与D-葡萄糖胺的弱酸盐接触以提供第一混合物；
将第一混合物与碱接触以提供第二混合物；
将水性酸加入到第二混合物中以提供第三混合物；和
从第三混合物分离1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮。
2.权利要求1的方法，其中所述D-葡萄糖胺的弱酸盐为D-葡萄糖胺乙酸盐。
3.权利要求2的方法，其中所述碱是碱金属或碱土金属的醇盐、氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐，或三烷基胺。
4.权利要求3的方法，其中所述碱是甲醇盐。
5.权利要求1的方法，其中所述第一混合物被维持在10℃以上的温度下至少0.5小时。
6.权利要求1的方法，其中所述第二混合物被维持在5℃以上的温度下至少1小时。
7.权利要求1的方法，其中所述第三混合物被维持在20℃以上的温度下至少0.5小时。
8.权利要求1的方法，其中所述水性酸具有从0到10的pKa。
9.权利要求8的方法，其中所述水性酸为甲酸、乙酸、或三氯乙酸。
10.权利要求9的方法，其中所述水性酸为乙酸。
11.权利要求1的方法，其中通过过滤经浓缩、冷却、和/或用水稀释第三混合物制得的浆液来分离所述1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮。
12.权利要求1的方法，其中所述1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮以约50％以上的产率分离。
13.权利要求1的方法，其中通过将2-乙氧基丙烯腈与醇和碱金属的醇盐或碱土金属的醇盐接触以提供第四混合物来制备所述2-乙氧基丙烯酰亚胺酸酯。
14.权利要求13的方法，其中所述第四混合物被维持在0℃以上的温度下至少2小时。
15.制备1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮的方法，其包括：
将2-乙氧基丙烯酰亚胺酸酯与初始混合物在0℃以上的温度下接触以提供第一混合物，其中所述初始混合物包含D-葡萄糖胺或其盐、弱酸或其金属盐、和醇；
将第一混合物与碱接触以提供第二混合物；
将第二混合物与水性酸接触以提供第三混合物；和
从第三混合物分离1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮。
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