JP2019522038A - 窒素含有芳香族複素環式化合物、その製造方法、薬物組成物および使用 - Google Patents

窒素含有芳香族複素環式化合物、その製造方法、薬物組成物および使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2019522038A
JP2019522038A JP2019504925A JP2019504925A JP2019522038A JP 2019522038 A JP2019522038 A JP 2019522038A JP 2019504925 A JP2019504925 A JP 2019504925A JP 2019504925 A JP2019504925 A JP 2019504925A JP 2019522038 A JP2019522038 A JP 2019522038A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
substituted
ring
unsubstituted
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2019504925A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7007359B2 (ja
Inventor
ズーシェン シュ
ズーシェン シュ
ヤントン ルー
ヤントン ルー
リー チェン
リー チェン
Original Assignee
シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド
シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド, シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド filed Critical シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド
Publication of JP2019522038A publication Critical patent/JP2019522038A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7007359B2 publication Critical patent/JP7007359B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、窒素含有芳香族複素環式化合物、その製造方法、薬物組成物および使用を公開する。本発明の窒素含有芳香族複素環式化合物は、様々なＡＬＫ５が介する疾患の治療および／または予防に有用である。【化１】

Description

発明の詳細な説明
本願は出願日が２０１６年７月２９日である中国特許出願ＣＮ２０１６１０６１３５９２．３の優先権を要求する。本願は上記中国特許出願の全文を引用する。
［技術分野］
本発明は、窒素含有芳香族複素環式化合物、その製造方法、薬物組成物および使用に関する。
［背景技術］
トランスフォーミング増殖因子−β（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ β、ＴＧＦ−β）は１種類の多機能サイトカインで、自己分泌、傍分泌および内分泌の様態で細胞表面の複雑な受容体シグナル伝達経路によって細胞の増殖、分化およびアポトーシスの調節に関与する。ＴＧＦ−βはアクチビン（ａｃｔｉｖｉｎｓ）、インヒビン（ｉｎｈｉｂｉｎｓ）、骨形成タンパク質（ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）やミュラー管抑制物質（Ｍｕｌｌｅｒｉａｎ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）などの多くの関連タンパク質とともにトランスフォーミング増殖因子−βスーパーファミリー（ＴＧＦ−β ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ、ＴＧＦ−β ｓ）に属する。
ＴＧＦ−βには、Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型受容体と、３つの主な細胞受容体がある。Ｉ型およびＩＩ型受容体は膜貫通セリン・スレオニンキナーゼで、両者はいずれも情報を伝達するが、ＩＩＩ型受容体は情報を伝達せず、機能は主にＴＧＦ−βをＩＩ型受容体に送達し、受容体ＩＩにリガンドを提供することによって間接的にシグナル伝達に影響する。
ＴＧＦ−βのシグナル伝達経路は主にＴＧＦ−β−Ｓｍａｄシグナル経路で、Ｓｍａｄタンパク質ファミリーは近年発見された細胞内シグナル伝達タンパク質で、人体内には８種類のＳｍａｄタンパク質が知られている。無活性のタンパク質複合体の形態のＴＧＦ−βが活性化されると、ＴＧＦ−βが細胞の表面でＩＩ型受容体（ＴＧＦβＲ ＩＩ）およびＩ型受容体（ＴＧＦβＲ Ｉ、ＡＬＫ５（アクチビン様キナーゼ５、ａｃｔｉｖｉｎ−ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ ５）とも呼ばれる）と二量体受容体複合体を形成し、ＩＩ型受容体がリン酸化してＩ型受容体を活性化し、そしてＩ型受容体がそれに連結するＳｍａｄタンパク質分子（Ｓｍａｄ２／３）をリン酸化してサイトゾルに放出させ、Ｓｍａｄ４タンパク質と複合体を形成して細胞核内に移動し、異なる転写因子および転写共活性化剤または転写共阻害剤に結合することで、ＴＧＦ−β標的遺伝子の転写を調節し、生物効果を生じさせる。ＴＧＦ−β−Ｓｍａｄシグナル経路は細胞の増殖、分化、アポトーシス、付着、遷移にも、細胞外基質の合成、創傷の修復、免疫機能などにも重要な調節作用がある（Ｎａｔｕｒｅ ２００３， ４２５， ５７７）。研究では、異常のＴＧＦ−βシグナルは多くの疾患、たとえば癌、腎線維化、肝線維化、肺線維化、ウイルス感染、慢性腎臓炎、急性腎臓炎、糖尿病腎臓病、骨質粗しょう症、関節炎、傷の癒合、潰瘍、角膜創傷、心臓弁膜狭窄、うっ血性心臓壊死、神経機能損傷、アルツハイマー症候群、腹膜または皮下癒着、動脈硬化症や腫瘍転移成長などに関連する。そして、ＴＧＦ−βシグナル経路における重要なポイントであるＴＧＦβＲ Ｉ（ＡＬＫ５）はこれらの疾患を治療するための理想の標的で、ＡＬＫ５のその下流シグナルであるＳｍａｄ２またはＳｍａｄ３に対するリン酸化を抑制し、ＴＧＦ−βシグナルの細胞内への伝達を遮断するか、または部分的に遮断することによって、異常のＴＧＦ−βシグナルを修正し、様々なＡＬＫ５が介する疾患を治療および予防することができる（Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． ２０１２ Ｏｃｔｏｂｅｒ，１１（１０）： ７９０−８１１；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １４７ （２０１５） ２２−３１）。
既存技術では、ＡＬＫ５阻害剤としての化合物、たとえば、ＷＯ２０１２００２６８０，ＷＯ２００９０２２１７１，ＷＯ２００９１３３０７０，ＷＯ２００４０４８３８３，ＷＯ２００４０１３１３５，ＷＯ２００２０９４８３３などが公開された。
本発明者は、意外に、１種類の新規な窒素含有芳香族複素環式化合物がＡＬＫ５阻害剤として使用することができるため、ＡＬＫ５が介する多くの疾患を治療および予防する使用を有することを見出した。
［発明の概要］
本発明が解決しようとする技術課題は、様々なＡＬＫ５が介する疾患を治療および／または予防するために、既存技術とまったく異なる、新規なＡＬＫ５阻害剤を提供することである。
本発明は、一般式Ｉで表される窒素含有芳香族複素環式化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
（ただし、
環Ｚは少なくとも１個のＮを含む５〜６員ヘテロ芳香環である。
環Ｑはベンゼン環あるいは５〜６員ヘテロ芳香環である。
環Ａは置換または無置換のベンゼン環、あるいは置換または無置換の５〜６員ヘテロ芳香環である。
環Ｂは置換または無置換の５〜６員ヘテロ芳香環である。
Ｚ１はＮまたはＣである。
Ｚ２はＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲａ１またはＣＲ２’である。
Ｚ３はＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲａ２またはＣＲ３’である。
Ｚ４はＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲａ３またはＣＲ４’である。
Ｚ５はＮ、ＣＲ５’または単結合である。
Ｚ１がＮの場合、Ｚ５は単結合である。
Ｚ２がＳ、ＯまたはＮＲａ１の場合、あるいはＺ３がＳ、ＯまたはＮＲａ２の場合、あるいはＺ４がＳ、ＯまたはＮＲａ３の場合、Ｚ１はＣで、Ｚ５は単結合である。
Ｚ２がＳまたはＯの場合、Ｚ３はＮまたはＣＲ３’で、Ｚ４はＮまたはＣＲ４’で、Ｚ３とＺ４は同時にＮではない。
Ｚ３がＳまたはＯの場合、Ｚ２はＮまたはＣＲ２’で、Ｚ４はＮまたはＣＲ４’で、Ｚ
２とＺ４は同時にＮではない。
Ｚ４がＳまたはＯの場合、Ｚ２はＮまたはＣＲ２’で、Ｚ３はＮまたはＣＲ３’で、Ｚ２とＺ３は同時にＮではない。
Ｚ５が単結合でない場合、Ｚ１はＣで、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち多くとも１個がＮである。
Ｙ１はＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ３またはＣＲ４である。
Ｙ２はＮ、ＣＲ５または単結合である。
Ｙ１がＳ、ＯまたはＮＲ３の場合、Ｙ２は単結合である。
Ｙ１がＮまたはＣＲ４の場合、Ｙ２はＮまたはＣＲ５である。
Ａ１はＣで、Ａ３およびＡ４は独立にＮまたはＣで、Ａ２はＮ、Ｏ、Ｓ、ＣＲａ４、ＣＲ１０またはＣＲ１３で、Ｒ１３はハロゲン、重水素またはシアノ基である。
Ｒ１およびＲ２は独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、置換または無置換のＣ１−６アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、または−Ｒ９で、前記の置換のＣ１−６アルキル基における置換基は重水素、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜１０員複素環基またはＲ１０のうちの１個または複数（好ましくは１〜３個）で、前記の置換基が複数の場合、前記の置換基は同じであっても異なってもよく、Ｒ９は−ＯＲｂ１、−ＮＲｂ２Ｒｂ３、−ＳＲｂ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ６Ｒｂ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ８）ＯＲｂ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｂ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ１６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ１７Ｒｂ１８、−Ｎ（Ｒｂ１９）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２０、−Ｎ（Ｒｂ２１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２２、−Ｎ（Ｒｂ２３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ２４Ｒｂ２５、−Ｎ（Ｒｂ２６）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２７、−Ｎ（Ｒｂ２８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ２９Ｒｂ３０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ３１） （ＮＲｂ３２Ｒｂ３３）または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ３４）２であるか、あるいは、Ｒｂ２およびＲｂ３、Ｒｂ６およびＲｂ７、Ｒｂ１７およびＲｂ１８、Ｒｂ２４およびＲｂ２５、Ｒｂ２９およびＲｂ３０、Ｒｂ３２およびＲｂ３３はこれらに連結したＮとともに置換または無置換の３〜１０員複素環基を形成し、前記の置換の複素環基における置換基とは１個または複数（好ましくは１〜４個）のＲａ６で置換されることをいい、置換基が複数の場合、前記の置換基は同じであっても異なってもよく、前記の置換または無置換の３〜１０員複素環基とはＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子で、ヘテロ原子数は１〜５個の置換または無置換の３〜１０員複素環基である。
Ｒ４およびＲ５は独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、置換または無置換のＣ１−６アルキル基、置換または無置換のＣ２−８アルケニル基、置換または無置換のＣ２−８アルキニル基、置換または無置換のＣ３−８シクロアルキル基、置換または無置換のＣ３−８シクロアルケニル基、置換または無置換の３〜１０員複素環基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基または−Ｒ１００で、前記の置換のＣ１−６アルキル基における置換基とは重水素、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル基、１〜３個のＲ１０１および／またはＲ１２１で置換されたＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、１〜３個のＲ１０２および／またはＲ１２２で置換されたＣ３−８シクロアルケニル基、３〜１０員複素環基、１〜３個のＲ１０３および／またはＲ１２３で置換された３〜１０員複素環基、アリール基、１〜３個のＲ１０４および／またはＲ１２４で置換されたアリール基、ヘテロアリール基、１〜３個のＲ１０５および／またはＲ１２５で置換されたヘテロアリール基、Ｒ１０６またはＲ１２６のうちの１個または複数で置換されることをいう。前記の置換のＣ２−８アルケニル基、前記の置換のＣ２−８アルキニル基、前記の置換のＣ３−８シクロアルキル基、前記の置換のＣ３−８シクロアルケニル基、前記の置換の３〜１０員複素環基、前記の置換のアリール基
または前記の置換のヘテロアリール基における置換基とはＲ１０７またはＲ１２７のうちの１個または複数（好ましくは１〜３個）で置換されることをいう。前記の置換基が複数の場合、前記の置換基は同じであっても異なってもよい。
あるいは、Ｙ１がＮＲ３またはＣＲ４で、Ｙ２がＣＲ５の場合、Ｒ１およびＲ３、Ｒ１およびＲ４、Ｒ４およびＲ５、Ｒ２およびＲ３あるいはＲ２およびＲ５はこれらに連結した原子とともに置換または無置換の５〜６員芳香環あるいは置換または無置換の５〜６員ヘテロ芳香環を形成し、前記の置換の５〜６員芳香環あるいは前記の５〜６員ヘテロ芳香環における置換基とはＲａ５、Ｒ１０８またはＲ１２８のうちの１個または複数（好ましくは１〜４個）で置換されることをいう。前記の置換基が複数の場合、前記の置換基は同じであっても異なってもよい。前記の置換または無置換の５〜６員ヘテロ芳香環とはヘテロ原子がＯ、ＳおよびＮから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜３個の置換または無置換の５〜６員ヘテロ芳香環をいう。
Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’は独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、置換または無置換のＣ１−６アルキル基、置換または無置換のＣ２−８アルケニル基、置換または無置換のＣ２−８アルキニル基、置換または無置換のＣ３−８シクロアルキル基、置換または無置換のＣ３−８シクロアルケニル基、置換または無置換の３〜１０員複素環基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基または−Ｒ１１で、前記の置換のＣ１−６アルキル基における置換基とは重水素、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル基、１〜３個のＲ１０９および／またはＲ１２９で置換されたＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、１〜３個のＲ１０１０またはＲ１２１０で置換されたＣ３−８シクロアルケニル基、３〜１０員複素環基、１〜３個のＲ１０１１および／またはＲ１２１１で置換された３〜１０員複素環基、アリール基、１〜３個のＲ１０１２および／またはＲ１２１２で置換されたアリール基、ヘテロアリール基、１〜３個のＲ１０１３および／またはＲ１２１３で置換されたヘテロアリール基、Ｒ１０１４またはＲ１２１４のうちの１個または複数で置換されることをいう。前記の置換のＣ２−８アルケニル基、前記の置換のＣ２−８アルキニル基、前記の置換のＣ３−８シクロアルキル基、前記の置換のＣ３−８シクロアルケニル基、前記の置換の３〜１０員複素環基、前記の置換のアリール基または前記の置換のヘテロアリール基における置換基とはＲ１０１５またはＲ１２１５のうちの１個または複数（好ましくは１〜３個）で置換されることをいう。
Ｒ３、Ｒａ１〜Ｒａ７、Ｒｂ１〜Ｒｂ３４、Ｒｃ１〜Ｒｃ３８は独立に水素、Ｃ１−４アシル基、置換または無置換のＣ１−６アルキル基、置換または無置換のＣ６−１０アリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換のＣ３−８シクロアルキル基、置換または無置換のＣ３−８シクロアルケニル基あるいは置換または無置換の３〜１０員複素環基で、前記の置換のＣ１−６アルキル基、前記の置換のＣ６−１０アリール基、前記の置換のヘテロアリール基、前記の置換のＣ３−８シクロアルキル基、前記の置換のＣ３−８シクロアルケニル基または前記の置換の３〜１０員複素環基における置換基とはハロゲン、重水素、シアノ基、オキソ基（
）、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換のＣ１−６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、３〜１０員複素環基、−ＯＲｄ１、−ＮＲｄ２Ｒｄ３、−ＳＲｄ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ６Ｒｄ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ８）ＯＲｄ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ１
１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｄ１２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｄ１３Ｒｄ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ１７Ｒｄ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ２０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ２１Ｒｄ２２、−Ｎ（Ｒｄ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ２４、−Ｎ（Ｒｄ２５）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ２６、−Ｎ（Ｒｄ２７）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２８Ｒｄ２９、−Ｎ（Ｒｄ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ３１、−Ｎ（Ｒｄ３２）Ｃ（＝ＮＲｄ３３）ＮＲｄ３４および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｄ３５）２のうちの１個または複数で置換されることをいう。Ｒｄ１〜Ｒｄ３５は独立に水素、置換または無置換のＣ１−６アルキル基あるいは置換または無置換のＣ３−８シクロアルキル基である。前記の置換のＣ１−６アルキル基または前記の置換のＣ３−８シクロアルキル基における置換基とはハロゲン、重水素、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン置換のＣ１−６アルキル基のうちの１個または複数（好ましくは１〜３個）で置換されることをいう。あるいは、Ｒｄ２およびＲｄ３、Ｒｄ６およびＲｄ７、Ｒｄ１３およびＲｄ１４、Ｒｄ１７およびＲｄ１８、Ｒｄ２１およびＲｄ２２あるいはＲｄ２８およびＲｄ２９はこれらに連結したＮとともに置換または無置換の３〜１０員複素環基を形成し、前記の置換の３〜１０員複素環基における置換基とはＲａ７またはＲ１２１６のうちの１個または複数（好ましくは１〜４個）で置換されることをいう。
環Ａおよび環Ｂにおいて、前記の置換のベンゼン環または前記の置換の５〜６員ヘテロ芳香環における置換基とは重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、置換または無置換のＣ１−６アルキル基、置換または無置換のＣ２−８アルケニル基、置換または無置換のＣ２−８アルキニル基、置換または無置換のＣ３−８シクロアルキル基、置換または無置換のＣ３−８シクロアルケニル基、置換または無置換の３〜１０員複素環基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基または−Ｒ１０１６のうちの１個または複数で置換されることをいう。前記の置換のＣ１−６アルキル基における置換基とは重水素、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル基、１〜３個のＲ１０１７および／またはＲ１２１７で置換されたＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、１〜３個のＲ１０１８および／またはＲ１２１８で置換されたＣ３−８シクロアルケニル基、３〜１０員複素環基、１〜３個のＲ１０１９および／またはＲ１２１９で置換された３〜１０員複素環基、アリール基、１〜３個のＲ１０２０および／またはＲ１２２０で置換されたアリール基、ヘテロアリール基、１〜３個のＲ１０２１および／またはＲ１２２１で置換されたヘテロアリール基、Ｒ１０２２またはＲ１２２２のうちの１個または複数で置換されることをいう。前記の置換のＣ２−８アルケニル基、前記の置換のＣ２−８アルキニル基、前記の置換のＣ３−８シクロアルキル基、前記の置換のＣ３−８シクロアルケニル基、前記の置換の３〜１０員複素環基、前記の置換のアリール基または前記の置換のヘテロアリール基における置換基とはＲ１０２３またはＲ１２２３のうちの１個または複数（好ましくは１〜３個）で置換されることをいう。
Ｒ１０〜Ｒ１０２３およびＲ１１は独立に−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ２Ｒｃ３、−ＳＲｃ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｃ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ８）ＯＲｃ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ１１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｃ１２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１３Ｒｃ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１７Ｒｃ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ２０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２１Ｒｃ２２、−Ｎ（Ｒｃ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ２４、−Ｎ（Ｒｃ２５）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ２６、−Ｎ（Ｒｃ２７）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２８Ｒｃ２９、−Ｎ（Ｒｃ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ３１、−Ｎ（Ｒｃ３２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３３Ｒｃ３４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ３５） （ＮＲｃ３６Ｒｃ３７）または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ３８）２である。あるいは、Ｒｃ２およびＲｃ３、Ｒｃ６およびＲｃ７、Ｒｃ１３およびＲｃ１４、Ｒｃ１７およびＲｃ１８、Ｒｃ２１およびＲｃ２２、Ｒｃ２８およびＲｃ２９、Ｒｃ３３およびＲｃ３４、あるいはＲｃ３６およびＲｃ３７はこれらに連結したＮとともに置換または無置換の３〜１０員複素環基を形成し、前記の置換の３〜１０員複素環基における置換基とは１個または複数（好ましく
は１〜４個）のＲａ６で置換されることをいう。前記の置換基が複数の場合、前記の置換基は同じであっても異なってもよい。前記の置換または無置換の３〜１０員複素環基とはヘテロ原子がＯ、ＮおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜５個の置換または無置換の３〜１０員複素環基をいう。
Ｒ１２〜Ｒ１２２３は独立にハロゲン、重水素、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン置換のＣ１−６アルキル基である。
環Ｚがピリジン環で、Ｒ２’、Ｒ４’およびＲ５’が水素で、Ｒ３’が水素またはメチル基で、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素で、Ｒ５が水素または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨの場合、
は
、
または
ではない。
環Ｚがピリミジン環で、Ｚ４がＮで、環Ｂが１個のＮを含む５〜６員ヘテロ芳香環で、Ｒ１が水素の場合、Ｒ４は−ＮＲｃ２Ｒｃ３ではない。
Ｚ３がＳで、Ｚ２がＣＲ２’で、Ｚ４がＣＲ４’で、環Ｑがベンゼン環の場合、Ｒ４’は−ＮＲｃ２Ｒｃ３または−Ｎ（Ｒｃ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ２４ではない。
環Ｑがベンゼン環の場合、Ｒ２は−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＯＣ（ＣＨ３）３ではない。
環Ｑがベンゼン環で、環Ｚがテトラゾール環の場合、環Ｂは−ＣＦ３で置換されないか、あるいは
は
、
、
、
または
ではない。
Ｚ２がＳで、Ｚ４がＮで、環Ｑがベンゼン環の場合、
は
ではない。
Ｚ２がＯで、Ｚ４がＮで、環Ｑがベンゼン環、環Ａが５〜員ヘテロ芳香環の場合、環Ａは−ＮＲｃ２Ｒｃ３で置換されない。
Ｚ１がＮで、Ｚ２がＣＲ２’で、Ｚ３がＣＲ３’で、Ｚ４がＣＲ４’で、環Ｑがベンゼン環の場合、
は
、
、
、
または
ではない。
Ｚ１がＣで、Ｚ２がＮＲで、Ｚ３がＣＲ３’で、Ｚ４がＣＲ４’で、環Ｑがベンゼン環の場合、
は
ではない。
Ｚ２がＯで、Ｚ３がＣＲ３’で、Ｚ４がＣＲ４’で、環Ｑがベンゼン環の場合、
は
ではない。
Ｚ２がＳで、Ｚ３がＣＲ３’で、Ｚ４がＣＲ４’で、環Ｑがベンゼン環で、環Ｂが６〜員窒素含有ヘテロ芳香環の場合、環Ｂは−ＮＲｃ２Ｒｃ３で置換されない。
Ｚ２がＳで、Ｚ３がＣＲ３’で、Ｚ４がＣＲ４’で、Ｒ１が水素で、Ｙ２がＮの場合、Ｒ４は−ＮＲｃ２Ｒｃ３または−Ｎ（Ｒｃ２７）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２８Ｒｃ２９ではない。）本発明の一つの好適な実施形態において、Ｒ３、Ｒａ１〜Ｒａ７、Ｒｂ１〜Ｒｂ３４、Ｒｃ１〜Ｒｃ３８では、前記の置換のＣ１−６アルキル基、前記の置換のＣ６−１０アリール基、前記の置換のヘテロアリール基、前記の置換のＣ３−８シクロアルキル基、前記の置換のＣ３−８シクロアルケニル基または前記の置換の３〜１０員複素環基における置換基はハロゲン置換のアリール基でもよい。
本発明の一つの好適な実施形態において、Ｒ１０〜Ｒ１０２３およびＲ１１は独立にオキソ基（
）または−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃ２Ｒｃ３で、Ｒｃ２およびＲｃ３の定義は前記の通りである。
上記各基またはアルファベットにおいて、
前記の３〜１０員複素環基、前記の置換または無置換の３〜１０員複素環基における３〜１０員複素環基ならびに前記の１〜３個のＲ１０ｘ１および／またはＲ１２ｘ１で置換された３〜１０員複素環基における３〜１０員複素環基は独立にヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜４個の３〜１０員複素環基が好ましく、ｘ１は３、１１または１９で、前記の３〜１０員複素環基はモルホリル基（
）またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基（
）である。
前記のアリール基、前記の置換または無置換のアリール基におけるアリール基ならびに１〜３個のＲ１０ｘ２および／またはＲ１２ｘ２で置換されたアリール基におけるアリール基は独立にＣ６−Ｃ１０のアリール基が好ましく、ｘ２は４、１２または２０で、前記のＣ６−Ｃ１０のアリール基はフェニル基またはナフチル基が好ましい。
前記のヘテロアリール基、前記の置換または無置換のヘテロアリール基におけるヘテロアリール基ならびに１〜３個のＲ１０ｘ３および／またはＲ１２ｘ３で置換されたヘテロアリール基におけるヘテロアリール基は独立にヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜４個のＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール基が好ましく、ｘ３は５、１３ま
たは２１で、前記のヘテロアリール基は
が好ましい。
前記のハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩが好ましい。
前記のＣ１−４アシル基はホルミル基（−ＣＨＯ）、アセチル基（−ＣＯＣＨ３）、プロピオニル基（−ＣＯＣＨ２ＣＨ３）またはブチリル基（−ＣＯＣＨ２ ＣＨ２ＣＨ３）が好ましい。
前記の置換または無置換のＣ１−６アルキル基におけるＣ１−６アルキル基および前記のＣ１−６アルキル基は独立にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２，２−ジメチルブチル基または２，３−ジメチルブチル基が好ましい。
前記のＣ３−８シクロアルキル基、前記の置換または無置換のＣ３−８シクロアルキル基におけるＣ３−８シクロアルキル基ならびに１〜３個のＲ１０ｘ４および／またはＲ１２ｘ４で置換されたＣ３−８シクロアルキル基におけるＣ３−８シクロアルキル基は独立にシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基が好ましく、ｘ４は１、９または１７である。
前記のＣ２−８アルケニル基および前記の置換または無置換のＣ２−８アルケニル基におけるＣ２−８アルケニル基は独立にＣ２−Ｃ４アルケニル基が好ましく、前記のＣ２−Ｃ４アルケニル基はビニル基、アリル基、プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基または２−メチルプロペニル基が好ましい。
前記のＣ２−８アルキニル基および前記の置換または無置換のＣ２−８アルキニル基におけるＣ２−８アルキニル基は独立にＣ２−Ｃ４アルキニル基が好ましく、前記のＣ２−Ｃ４アルキニル基はエチニル基、プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基または３−メチルプロピニル基が好ましい。
前記のＣ３−８シクロアルケニル基および前記の置換または無置換のＣ３−８シクロアルケニル基におけるＣ３−８シクロアルケニル基は独立にシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、１，３−シクロヘキサジエニル基または１，４−シクロヘキサジエニル基が好ましい。
環Ｚにおいて、前記の少なくとも１個のＮを含む５〜６員ヘテロ芳香環はヘテロ原子がＮ、ＮおよびＯ、ＮおよびＳ、あるいはＮ、ＯおよびＳで、ヘテロ原子数が１〜３個の５〜６員ヘテロ芳香環が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、
において、Ｚ１はＮまたはＣで、Ｚ２はＳ、Ｏ、ＮまたはＣＲ２’で、Ｒ２’はＨまたはハロゲンで、Ｚ３はＳ、ＮまたはＣＲ３’で、Ｒ３’はＨで、Ｚ４はＳ、Ｎ、ＮＲａ３またはＣＲ４’で、Ｒａ３は水素、またはＣ１−６アルキル基で、Ｒ４’は水素またはＣ１−６アルキル基またはハロゲンで、Ｚ５はＣＲ５’または単結合で、Ｒ５’は水素、置換または無置換のＣ１−６アルキル基あるいは−Ｒ１１で、ここで、前記の置換のＣ１−６アルキル基における置換基とは重水素またはハロゲンのうちの１個または複数で置換されることをいい、Ｒ１１は−ＯＲｃ１で、Ｒｃ１はＣ１−６アルキル基である。Ｒ５’では、前記の置換のＣ１−６アルキル基は
または
が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、環Ｚにおいて、前記の少なくとも１個のＮを含む５〜６員ヘテロ芳香環はピリジン環、ピラゾール環またはチアゾール環である。
本発明の一つの好適な実施形態において、
は
、
、
、
または
が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記の少なくとも１個のＮを含む５〜６員ヘテロ芳香環はピリジン環、ピラジン環、オキサゾール環または１，２，４−オキサジアゾール環である。
本発明の一つの好適な実施形態において、
は
、
、
、
、
、
、
、
、
、
または
が好ましい。
環Ｑにおいて、前記の５〜６員ヘテロ芳香環はヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜３個の５〜６員ヘテロ芳香環が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、
において、Ｙ２はＮＲ５ｙ１でもよく、Ｒ５ｙ１の定義はＲ５と同様である。Ｙ１がＣＲ４で、Ｙ２がＮＲ５ｙ１の場合、Ｒ４およびＲ５ｙ１はこれらに連結した原子とともに置換または無置換の５〜６員ヘテロ芳香環を形成し、前記の５〜６員ヘテロ芳香環における置換基とはＲａ５、Ｒ１０８或Ｒ１２８のうちの１個または複数（好ましくは１〜４個）で置換されることをいう。置換基が複数の場合、前記の置換基は同じであっても異なってもよい。前記の置換または無置換の５〜６員ヘテロ芳香環とはヘテロ原子がＯ、ＳおよびＮから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜３個の置換または無置換の５〜６員ヘテロ芳香環をいう。Ｙ１がＣＲ４で、Ｙ２がＮＲ５ｙ１の場合、Ｒ４およびＲ５ｙ１はこれらに連結した原子とともにイミダゾール環を形成する。
本発明の一つの好適な実施形態において、
において、Ｙ１はＳまたはＣＲ４で、Ｒ４は水素またはハロゲンで、Ｙ２はＮ、ＣＲ５または単結合で、Ｒ５は水素、ハロゲン、シアノ基または−Ｒ１００で、−Ｒ１００は−ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｃ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１０で、Ｒｃ１は置換または無置換のＣ１−６アルキル基、あるいは置換または無置換のＣ６−１０アリール基で、Ｒｃ５はＣ１−６アルキル基で、Ｒｃ６およびＲｃ７は水素で、Ｒｃ１０はＣ１−６アルキル基で、前記の置換のＣ１−６アルキル基における置換基とはアリール基またはハロゲン置換のアリール基のうちの１個または複数で置換されることをいい、前記の置換のＣ６−１０アリール基における置換基とは１個または複数のハロゲンで置換されることをいい、Ｒ１は水素またはハロゲンで、Ｒ２は水素である。
本発明の一つの好適な実施形態において、
では、Ｒ５が−Ｒ１００で、−Ｒ１００が−ＯＲｃ１の場合、Ｒｃ１において、前記の置換のＣ１−６アルキル基は
が好ましく、前記の置換のＣ６−１０アリール基は
が好ましい。
環Ｑにおいて、前記の５〜６員ヘテロ芳香環はピリジン環が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、
は
（Ｒ１およびＲ２は水素で、Ｙ１およびＹ２はＣＨである）、
（Ｒ１およびＲ２は水素で、Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＮである）、
（Ｒ１およびＲ２は水素で、Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＣＲ５で、Ｒ５はシアノ基である）または
（Ｒ１およびＲ２は水素で、Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＣＲ５で、Ｒ５は−Ｒ１００で、−Ｒ１００は−ＯＲｃ１で、Ｒｃ１はメチル基である）が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、
は
（Ｒ１はＦで、Ｒ２は水素で、Ｙ１およびＹ２はＣＨである）、
（Ｒ１は水素で、Ｒ２はＦで、Ｙ１およびＹ２はＣＨである）、
（Ｒ１およびＲ２は水素で、Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＣＲ５で、Ｒ５はＦである）、
（Ｒ１およびＲ２は水素で、Ｙ２はＣＨで、Ｙ１はＣＲ４で、Ｒ４はＦである）、
（Ｒ１およびＲ２は水素で、Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＣＲ５で、Ｒ５は−Ｒ１００で、−Ｒ１００は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｃ７で、Ｒｃ６およびＲｃ７は水素である）、
（Ｒ１およびＲ２は水素で、Ｙ１はＳで、Ｙ２は単結合である）、
（Ｒ１およびＲ２は水素で、Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＣＲ５で、Ｒ５は−Ｒ１００で、−Ｒ１００は−ＯＲｃ１で、Ｒｃ１はハロゲン置換のアリール基で置換されたＣ１−６アルキル基
である）、
（Ｒ１およびＲ２は水素で、Ｙ１はＣＲ４で、Ｙ２はＮＲ５ｙ１で、Ｒ４およびＲ５ｙ１はこれらに連結した原子とともにイミダゾール環である）、
（Ｒ１およびＲ２は水素で、Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＣＲ５で、Ｒ５は−Ｒ１００で、−Ｒ１００は−ＯＲｃ１で、Ｒｃ１はハロゲン置換のアリール基
である）、
（Ｒ１およびＲ２は水素で、Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＣＲ５で、Ｒ５は−Ｒ１００で、−Ｒ１００は−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１０で、Ｒｃ１０はメチル基である）または
（Ｒ１およびＲ２は水素で、Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＣＲ５で、Ｒ５は−Ｒ１００で、−Ｒ１００は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ５で、Ｒｃ５はメチルである）がより好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、環Ａまたは環Ｂにおいて、前記の置換のベンゼン環または前記の置換の５〜６員ヘテロ芳香環における置換基とはシアノ基、Ｃ１−６アルキル基、ヘテロアリール基またはＲ１０１６のうちの１個または複数で置換されることをいい、Ｒ１０１６は−ＮＲｃ２Ｒｃ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｃ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ８）ＯＲｃ９または−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１３Ｒｃ１４で、ここで、Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ５、Ｒｃ６、Ｒｃ７、Ｒｃ８、Ｒｃ９、Ｒｃ１３およびＲｃ１４は独立に水素、Ｃ１−４アシル基、置換または無置換のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基または３〜１０員複素環基で、前記の置換のＣ１−６アルキル基における置換基とは重水素または３〜１０員複素環基のうちの１個または複数で置換されることをいい、置換基が複数の場合、前記の置換基は同じであっても異なってもよい。前記の置換のＣ１−６アルキル基は
または
が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、環Ａまたは環Ｂでは、前記の置換のベンゼン環または前記の置換の５〜６員ヘテロ芳香環における置換基とは−ＮＲｃ２Ｒｃ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｃ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ８）ＯＲｃ９または−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１３Ｒｃ１４のうちの１個または複数で置換されることをいうが、ここで
、Ｒｃ２およびＲｃ３は独立に水素またはＣ１−４アシル基で、Ｒｃ５は水素またはＣ１−６アルキル基で、Ｒｃ６およびＲｃ７は独立に水素、Ｃ１−４アシル基、置換または無置換のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基あるいは３〜１０員複素環基で、Ｒｃ８およびＲｃ９は水素で、Ｒｃ１３およびＲｃ１４は水素である。前記の−ＮＲｃ２Ｒｃ３は
または
が好ましい。前記の−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ５は
、
または
が好ましい。前記の−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｃ７は
、
、
、
、
、
、
または
が好ましい。前記の−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ８）ＯＲｃは
が好ましい。前記の−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１３Ｒｃ１４は
が好ましい。
環Ａまたは環Ｂにおいて、前記の置換または無置換の５〜６員ヘテロ芳香環はヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜４個の置換または無置換の５〜６員ヘテロ芳香環が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、環Ａまたは環Ｂでは、前記の置換または無置換の５〜６員ヘテロ芳香環は置換または無置換のピリジン環、置換または無置換のピリミジン環、置換または無置換のイミダゾール環、置換または無置換のピラゾール環、置換または無置換のトリアゾール環あるいは置換または無置換のフラン環が好ましい。
環Ａまたは環Ｂにおいて、前記の置換の５〜６員ヘテロ芳香環は
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
または
が好ましい。
環Ａまたは環Ｂにおいて、前記の置換または無置換の５〜６員ヘテロ芳香環は置換または無置換のピラジン環あるいは置換または無置換のピリダジン環がより好ましい。
環Ａまたは環Ｂにおいて、前記の置換の５〜６員ヘテロ芳香環は
、
、
、
、
、
、
、
、
または
がより好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、環Ａでは、Ａ１はＣで、Ａ２はＣで、Ａ３およびＡ４は独立にＮまたはＣで、かつＡ３とＡ４は同時にＮではない。
本発明の一つの好適な実施形態において、環Ａはピリジン環、ピリダジン環またはベンゼン環が好ましく、環Ｂは置換または無置換のイミダゾール環、置換または無置換のピリミジン環、置換または無置換のピリジン環、置換または無置換のピリダジン環、置換または無置換のピラジン環、置換または無置換のピラゾール環、置換または無置換のトリアゾール環、あるいは、置換または無置換のフラン環が好ましい。
一般式Ｉにおいて、
は
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
または
が好ましい。
一般式Ｉにおいて、
は
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
または
がより好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、環Ｂでは、前記の置換の５〜６員ヘテロ芳香環における置換基が置換のＣ１−６アルキル基で置換された場合、前記の置換のＣ１−６アルキル基における置換基は−ＮＨ２ではない。
本発明の一つの好適な実施形態において、環Ｂが５〜６員ヘテロ芳香環の場合、前記の５〜６員ヘテロ芳香環はピラゾール環ではない。
本発明の一つの好適な実施形態において、環Ｂが５〜６員ヘテロ芳香環の場合、前記の５〜６員ヘテロ芳香環はトリアゾール環（
）ではないが、ここで、１位のＮおよび２位のＣは環Ａに連結している。
本発明の一つの好適な実施形態において、環Ｂが置換の５〜６員ヘテロ芳香環の場合、前記の置換の５〜６員ヘテロ芳香環は
ではないが、ここで、１位のＮおよび２位のＣは環Ａに連結している。
本発明の一つの好適な実施形態において、
では、Ｂ環では、Ａ３に連結したのは炭素原子である。
本発明のもう一つの好適な実施形態において、環Ｂが置換の５〜６員ヘテロ芳香環が好ましく、前記の置換の５〜６員ヘテロ芳香環における置換基は炭素原子に位置することが
好ましく（
におけるＡ３に連結した炭素原子に位置することがより好ましく）、前記の置換基の個数は１個が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、Ｚ１はＣが好ましく、Ｚ２はＳまたはＣＲ２’が好ましく、Ｚ３はＣＲ３’が好ましく、Ｚ４はＣＲ４’が好ましく、Ｚ５はＣＲ５’または単結合で、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’は独立に水素、置換または無置換のＣ１−６アルキル基あるいは−Ｒ１０が好ましく、Ａ１はＣが好ましく、Ａ３およびＡ４は独立にＮまたはＣが好ましく、Ａ２はＣＲａ４、ＣＲ１０またはＣＲ１３が好ましく、Ｙ１はＣＲ４が好ましく、Ｙ２はＮまたはＣＲ５が好ましい。
本発明において、前記の一般式Ｉで表される窒素含有芳香族複素環式化合物は、以下のいずれかの化合物が好ましい：
。
また、本発明は一般式Ｉで表される窒素含有芳香族複素環式化合物の製造方法であって、一般式Ｉ−１と一般式Ｉ−２とを以下のようなカップリング反応をさせる工程を含む方法を提供する。
（ただし、Ｘ１はＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−ＯＳＯ２ＣＦ３で、Ｘ２は−ＢＦ３Ｋまたは−Ｂ（ＯＲ３５）２であるか、
あるいは、Ｘ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−ＯＳＯ２ＣＦ３で、Ｘ１は−ＢＦ３Ｋまたは−Ｂ（ＯＲ３５）２である。
ここで、Ｒ３５は水素で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であるか、あるいは２つの基ＯＲ３５はこれらに連結したホウ素原子とともに以下のようなピナコールボロナート基を形成する。
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、環Ｚ、環Ｑ、環Ａおよび環Ｂの定義はいずれも前記の通りである。）
前記の一般式Ｉで表される窒素含有芳香族複素環式化合物の製造方法において、前記のカップリング反応の条件は有機合成分野のこのような反応の通常の条件でもよい。本発明は、溶媒において、パラジウムの触媒で、塩基の作用下で、一般式Ｉ−１と一般式Ｉ−２に前記のカップリング反応をさせる工程を含むことが好ましい。ここで、前記の溶媒は水および／または有機溶媒が好ましい。前記の有機溶媒は有機合成分野のこのような反応の通常の溶媒でもよいが、反応の進行に影響を与えなければよく、前記の有機溶媒は芳香族炭化水素類溶媒、アルコール類溶媒、ニトリル類溶媒およびエーテル類溶媒のうちの１種
または複数種が好ましい。前記の芳香族炭化水素類溶媒はトルエンが好ましい。前記のアルコール類溶媒はＣ１−４のアルコール類溶媒、たとえばエタノールが好ましい。前記のニトリル類溶媒はアセトニトリルが好ましい。前記のエーテル類溶媒は１，４−ジオキサンが好ましい。前記の溶媒の使用量は具体的に限定されなくてもよいが、反応の進行に影響しなければよい。前記のパラジウム触媒は有機合成分野のこのような反応の通常のパラジウム触媒でもよいが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび／またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２が好ましい。前記のパラジウム触媒の使用量は通常触媒量で、一般式Ｉ−１のモル量の０．１〜１が好ましい。前記の塩基は有機合成分野のこのような反応の通常の塩基でもよいが、炭酸ナトリウム、酢酸カリウムおよびリン酸カリウムのうちの１種または複数種が好ましい。前記の塩基の使用量は具体的に限定されなくてもよいが、反応の進行に影響しなければよく、前記の塩基と一般式Ｉ−１のモル比は１：１〜１：５が好ましく、１：２〜１：３がより好ましい。前記の一般式Ｉ−１と一般式Ｉ−２の使用量の関係は具体的に限定されなくてもよいが、反応の進行に影響しなければよく、一般式Ｉ−１と一般式Ｉ−２とのモル比は１：０．５〜１：２（たとえば１：１．２）が好ましい。前記のカップリング反応の温度は有機合成分野のこのような反応の通常の温度でもよいが、５０〜１００℃が好ましく、８０〜９５℃がより好ましい。前記のカップリング反応の進行は本分野の通常の検出方法（たとえばＴＬＣ、ＧＣ、ＨＰＬＣまたはＨＮＭＲなど）でモニタリングしてもよいが、一般的に、一般式Ｉ−１が無くなる時点が反応の終点とされ、前記のカップリング反応の時間は８〜１５時間が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記のカップリング反応は窒素ガスの保護下で行われることが好ましい。
また、本発明は一般式Ｉで表される窒素含有芳香族複素環式化合物の製造方法であって、一般式ＩＩ−１と一般式ＩＩ−２とを以下のようなカップリング反応をさせる工程を含む方法を提供する。
（ただし、Ｘ３はＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−ＯＳＯ２ＣＦ３で、Ｘ４はＳｎＢｕ３であるか、
あるいは、Ｘ４はＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−ＯＳＯ２ＣＦ３で、Ｘ３はＳｎＢｕ３である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、環Ｚ、環Ｑ、環Ａおよび環Ｂの定義はいずれも前記の通りである。）
一般式ＩＩ−２において、環Ｚはピリジン環が好ましい。
前記の一般式Ｉで表される窒素含有芳香族複素環式化合物の製造方法において、前記のカップリング反応の条件は有機合成分野のこのような反応の通常の条件でもよい。本発明は、溶媒において、パラジウムの触媒で、一般式ＩＩ−１と一般式ＩＩ−２とを前記のカップリング反応させる工程を含むことが好ましい。ここで、前記の溶媒は無水有機溶媒が好ましい。前記の有機溶媒は有機合成分野のこのような反応の通常の溶媒でもよいが、反
応の進行に影響を与えなければよく、前記の有機溶媒は芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。前記の芳香族炭化水素系溶媒はトルエンが好ましい。前記の溶媒の使用量は具体的に限定されなくてもよいが、反応の進行に影響しなければよい。前記のパラジウム触媒は有機合成分野のこのような反応の通常のパラジウム触媒でもよいが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび／またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２が好ましい。前記のパラジウム触媒の使用量は通常触媒量で、一般式Ｉ−１のモル量の０．１〜１が好ましい。前記の一般式ＩＩ−１と一般式ＩＩ−２の使用量の関係は具体的に限定されなくてもよいが、反応の進行に影響しなければよく、一般式Ｉ−１と一般式Ｉ−２のモル比は１：０．５〜１：２（たとえば１：１）が好ましい。前記のカップリング反応の温度は有機合成分野のこのような反応の通常の温度でもよいが、５０〜１００℃が好ましく、８０〜９５℃（たとえば９０℃）がより好ましい。前記のカップリング反応の進行は本分野の通常の検出方法（たとえばＴＬＣ、ＧＣ、ＨＰＬＣまたはＨＮＭＲなど）でモニタリングしてもよいが、一般的に、一般式ＩＩ−１が無くなる時点が反応の終点とされ、前記のカップリング反応の時間は８〜１５時間が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記のカップリング反応は窒素ガスの保護下で行われることが好ましい。
本発明における前記各反応経路に係る化学反応で使用される条件および工程はいずれも本分野の通常のこのような反応の条件および工程を参照することができ、具体的に文献：Ｒ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ （１９８９）； Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅとＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ＥＤ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９９）； Ｌ． ＦｉｅｓｅｒとＭ． Ｆｉｅｓｅｒ， Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９４）； Ｌ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ， ｅｄ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９５）およびその後続のバージョンを参照する。本出願はここで上記文献の全文を引用する。また、上記方法で得られる化合物はさらに上記文献の関連方法を参照し、外周の位置に対して修飾して本発明のほかの目的化合物を得ることができる。
上記方法によって製造される少なくとも１つの窒素含有芳香族複素環式化合物またはその薬学的に許容される塩はカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶またはほかの適切な条件によって精製することができる。前記カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーや結晶などの精製方法の条件および工程はいずれも本分野の通常の条件および工程を参照して選択することができる。
本明細書に記載の化合物は、その光学異性体、ラセミ体、およびほかの混合物を含むが、これらに限定されない。このような場合、単一の鏡像異性体または非鏡像異性体は、たとえば光学活性な構造を有すると、不斉合成、あるいはラセミ混合物または非鏡像異性体の混合物から分割することによって得ることができる。ラセミ混合物または非鏡像異性体の混合物の分割は、従来の方法、たとえば分割試薬による結晶でも、クロマトグラフィーでも分離することができる。たとえばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムが挙げられる。さらに、このような化合物はＺ−およびＥ−型（あるいはシス−およびトランス−式）のＣ＝Ｃ二重結合含有化合物を含む。本明細書に記載の化合物には様々な互変異性体が存在するが、用語「化合物」は当該化合物のすべての互変異性の形態を含む。ここで、化合物はその異なる結晶形態も含み、多晶形およびクラスレートを含む。同様に、用語「塩」は当該化合物のすべての異性体も含む。ラセミ体、ほかの混合物、Ｚ−およびＥ−型、互変異性体や結晶形態が挙げられる。
また、本発明は、ＡＬＫ５阻害剤あるいはＡＬＫ５が介する疾患を治療および／または予防するための薬物の製造における、前記の一般式Ｉで表される窒素含有芳香族複素環式化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
前記の「ＡＬＫ５が介する疾患」は、癌、器官線維化、ウイルス感染、慢性腎臓炎、急性腎臓炎、糖尿病腎臓病、骨質粗しょう症、関節炎、傷の癒合、潰瘍、角膜創傷、心臓弁膜狭窄、うっ血性心臓壊死、神経機能損傷、アルツハイマー症候群、腹膜または皮下癒着、動脈硬化症および腫瘍転移成長のうちの１種または複数種を含むが、これらに限定されず、好ましくは、癌および／または器官線維化である。前記の癌は、結腸癌、膵臓腺癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、子宮頸癌、睾丸癌、腎臓癌、頭部または頚部癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肝臓癌、結腸癌、食管癌、胃癌、膵臓腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、リンパ腫、白血病やメラノーマを含むが、これらに限定されない。前記の器官線維化は、腎線維化、肝線維化および肺線維化を含むが、これらに限定されない。
また、本発明は、予防および／または治療の有効投与量の前記の一般式Ｉで表される窒素含有芳香族複素環式化合物及びその薬学的に許容される塩のうちの１種または複数種と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
本発明において、前記の「予防および／または治療の有効投与量」とは、（ｉ）本願に記載の具体的な疾患または病症を予防および／または治療する本発明の化合物の量、（ｉｉ））本願に記載の具体的な疾患または病症の１種または複数の症状を軽減、改善または解消する本発明の化合物の量、あるいは（ｉｉｉ）本願に記載の具体的な疾患または病症の１種または複数の症状を予防または遅延する本発明の化合物の量を表す。ヒト患者を治療する投与量は０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇで、最も通常は０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重で、たとえば０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。このような投与量はたとえば１日に１〜５回投与してもよい。
治療の目的によって、薬物組成物を様々な種類の投与単位剤形、たとえば錠剤、丸剤、粉剤、液体、懸濁液、乳液、顆粒剤、カプセル、坐剤や注射剤（溶液や懸濁液）など、好ましくは錠剤、丸剤、顆粒剤やカプセルなどにすることができる。
錠剤の形態の薬物組成物を成形するために、本分野のあらゆる既知で幅広く使用される賦形剤を使用することができる。たとえば、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロースやケイ酸のような担体、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック、メチルセルロースやリン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどのようなバインダー、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天粉や昆布粉、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセライド、デンプンや乳糖のような崩壊剤、ショ糖、トリステアリン酸グリセリン、ヤシ油や水素添加油のような崩壊抑制剤、第四アンモニウム塩基やドデシル硫酸ナトリウムのような吸着促進剤、グリセリン、デンプンのような湿潤剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイトやコロイド状ケイ酸のような吸着剤、そして精製品のタルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末やポリエチレングリコールのような潤滑剤が挙げられる。また、必要によって通常の塗布・浸漬材料を選んで糖衣錠剤、ゼラチンコート錠剤、腸溶性コート錠剤、塗膜錠剤、二層膜錠剤や多層錠剤にすることができる。
丸剤の形態の薬物組成物を成形するために、本分野のあらゆる既知で幅広く使用される賦形剤、たとえば乳糖、デンプン、ヤシ油、硬化植物油、カオリンやタルク粉のような担
体、アラビアゴム粉、トラガカント粉、ゼラチンやエタノールのようなバインダー、寒天や昆布粉のような崩壊剤を使用することができる。
坐剤の形態の薬物組成物を成形するために、本分野のあらゆる既知で幅広く使用される賦形剤、たとえばポリエチレングリコール、ヤシ油、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチンや半合成のグリセリンエステルなどを使用することができる。
注射剤の形態の薬物組成物を調製するために、溶液または懸濁液を消毒した後（好適に適量の塩化ナトリウム、ブドウ糖やグリセリンなどを入れ）、血液と等浸透圧の注射剤を調整することができる。注射剤を調製する場合、本分野で通常使用される任意の担体を使用することもできる。たとえば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン化イソステアリルアルコールやポリオキシエチレンソルビトールの脂肪酸エステルなどが挙げられる。また、通常の溶解剤、緩衝剤や鎮痛剤などを入れることもできる。
本発明において、前記薬物組成物の投与方法は特に制限されない。患者の年齢、性別とほかの条件および症状によって、各剤形の製剤を選択して投与することができる。たとえば、錠剤、丸剤、溶液、懸濁液、乳液、顆粒剤またはカプセルは経口投与される。注射剤は単独で投与してもよく、あるいは注射用輸液剤（たとえばブドウ糖溶液やアミノ酸溶液）と混合して静脈注射してもよい。坐剤は直腸に投与される。
別途に説明しない限り、本発明の明細書と請求の範囲に出た以下の用語は下記の意味を有する。
本発明で使用される用語の前および／後ろに一重線「−」または二重線「＝」を加えることによって、命名された置換基とその母体部分の間の結合次数を表すことができるが、一重線は単結合を、二重線は二重結合を、またはスピロ環置換基の場合１対の単結合を表す。一重線または二重線がない場合、置換基とその母体部分の間に単結合が形成しているとされる。また、置換基は別途に指示がない限り、「左から右へ」読まれる。たとえば、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基および−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基は同様の機能を表し、同様に、アリールアルキル基、アリールアルキル−、および−アルキルアリール基は同様の機能を表す。
本発明で使用される「アルキル基」とは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含む分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基をいうが、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、４，４−ジメチルペンチル基、２，２，４−トリメチルペンチル基、ウンデシル基、ドデシル基、およびこれらの様々な異性体などが挙げられる。本発明に記載の炭素数の範囲が決まった「Ｃｘ１−ｙ１」アルキル基（ｘ１およびｙ１は整数である）、たとえば「Ｃ１−６アルキル基」、炭素数の範囲が本段落における「アルキル基」の炭素数の定義範囲と異なる以外、ほかの定義は同様である。「アルキル基」をほかの種類の２つの基の間の連結基とする場合、直鎖でも分岐鎖でもよく、例は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−を含むが、これらに限定されない。
本発明で使用される用語「シクロアルキル基」とは、単環または二環のシクロアルキル基の環系をいう。単環系は３〜８個の炭素原子を含む環状炭化水素基で、これらの基は飽和または不飽和のものでもよいが、芳香族ではない。一部の実例において、シクロアルキル基は完全飽和のものである。単環式シクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキ
セニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基を含む。二環式シクロアルキル環系は橋かけの単環の環系または縮合の二環の環系である。橋かけの単環の環系に単環式シクロアルキル環が含まれ、ここで、単環の環系の２つの隣接しない炭素原子が１〜３個の別の炭素原子の間のアルキレン橋で連結されている（すなわち、−（ＣＨ２）ｗ−の様態の橋かけ基で、ここで、ｗは１、２または３である）。二環系の代表的な例は、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンやビシクロ［４．２．１］ノナンを含む。縮合の二環のシクロアルキル環系はフェニル基、単環式シクロアルキル基、単環式シクロアルケニル基、単環式複素環基または単環式ヘテロアリール基に縮合した単環式シクロアルキル環を含む。橋かけまたは縮合の二環式シクロアルキル基は、単環式シクロアルキル基の環に含まれる任意の炭素原子を介して母体分子部分に連結する。シクロアルキル基は独立したオキソ基またはチオ基である１つまたは２つの基で選択的に置換される。一部の実施例において、縮合二環式シクロアルキル基はフェニル環、５員または６員の単環式シクロアルキル基、５員または６員の単環式シクロアルケニル基、５員または６員の単環式複素環基あるいは５員または６員の単環式ヘテロアリール基に縮合した５員または６員の単環式シクロアルキル基で、ここで、縮合二環式シクロアルキル基は任意に独立したオキソ基またはチオ基である１つまたは２つの基で置換されてもよい。
本発明で使用される用語「シクロアルケニル基」とは、単環または二環のシクロアルケニル基の環系をいう。単環系は３〜８個の炭素原子を含む環状炭化水素基で、これらの基は不飽和のものでもよい（すなわち、環に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が含まれる）が、芳香族ではない。単環系の例はシクロペンテンやシクロヘキセンを含む。二環式シクロアルケニル環系は橋かけの単環の環系または縮合の二環の環系である。橋かけの単環の環系に単環式シクロアルケニル環が含まれ、ここで、単環の環系の２つの隣接しない炭素原子が１〜３個の別の炭素原子の間のアルキレン橋で連結されている（すなわち、−（ＣＨ２）ｗ−の様態の橋かけ基で、ここで、ｗは１、２または３である）。二環のシクロアルケニル基の代表的な実例はノルボルネニル基やビシクロ［２．２．２］オクテニル基を含むが、これらに限定されない。縮合の二環のシクロアルケニル環系はフェニル基、単環式シクロアルキル基、単環式シクロアルケニル基、単環式複素環基または単環式ヘテロアリール基に縮合した単環式シクロアルケニル環を含む。橋かけまたは縮合の二環式シクロアルケニル基は、単環式シクロアルケニル基に含まれる任意の炭素原子を介して母体分子部分に連結する。シクロアルケニル基は任意に独立したオキソ基またはチオ基である１つまたは２つの基で置換されてもよい。
本発明において、使用される用語「アルコキシ基」とは、酸素橋によって連結された前記炭素原子の数を有する環状または非環状アルキル基をいう。よって、「アルコキシ基」は以上のアルキル基およびシクロアルキル基の定義を含む。
本発明において、使用される用語「アルケニル基」とは、指定の数の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖、分岐鎖または環状の非芳香族炭化水素基をいう。好ましくは１個の炭素−炭素二重結合が存在し、かつ多くとも４個の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。よって、「Ｃ２−８アルケニル基」とは２〜８個の炭素原子を有するアルケニル基である。「Ｃ２−６アルケニル基」とは２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基をいうが、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、２−メチルブテニル基およびシクロヘキセニル基を含む。アルケニル基の直鎖、分岐鎖または環の部分に二重結合を含んでもよく、かつ置換アルケニル基と表示すると、置換されてもよい。
本発明において、使用される用語「アルキニル基」とは、指定の数の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素基をいう。多くとも３個の炭素−炭素三重結合が存在してもよい。よって、「Ｃ２−８アルキニル基
」とは２〜８個の炭素原子を有するアルキニル基である。「Ｃ２−６アルキニル基」とは２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基をいうが、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基や３−メチルブチニル基を含むが、これらに限定されない。
本発明において、使用される用語「アリール基」とは、フェニル基（すなわち、単環式アリール基）あるいは芳香族二環系に少なくとも１つのベンゼン環が含まれるか、炭素原子のみを含有する二環系をいう。二環式アリール基はアズレニル基、ナフチル基、あるいは単環式シクロアルキル基、単環式シクロアルケニル基または単環式複素環に縮合したフェニル基でもよい。二環式アリール基は二環系のフェニル基部分に含まれる任意の炭素原子あるいはナフチル基またはアズレン環が持つ任意の炭素原子を介して母体分子に結合する。二環式アリール基の縮合単環式シクロアルキル基または単環式複素環基の部分は任意に１つまたは２つのオキソ基および／またはチオ基で置換されてもよい。二環式アリール基の代表的な例はアズレニル基、ナフチル基、インダン−１−イル基、インダン−２−イル基、インダン−３−イル基、インダン−４−イル基、２，３−ジヒドロインドール−４−イル基、２，３−ジヒドロインドール−５−イル基、２，３−ジヒドロインドール−６−イル基、２，３−ジヒドロインドール−７−イル基、インデン−１−イル基、インデン−２−イル基、インデン−３−イル基、インデン−４−イル基、ジヒドロナフタレン−２−イル基、ジヒドロナフタレン−３−イル基、ジヒドロナフタレン−４−イル基、ジヒドロナフタレン−１−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル基、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル基、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル基、２Ｈ−ベンゾフラン−２−オン−５−イル基、２Ｈ−ベンゾフラン−２−オン−６−イル基、２Ｈ−ベンゾフラン−２−オン−７−イル基、２Ｈ−ベンゾフラン−２−オン−８−イル基、イソインドリン−１，３−ジオン−４−イル基、イソインドリン−１，３−ジオン−５−イル基、インデン−１−オン−４−イル基、インデン−１−オン−５−イル基、インデン−１−オン−６−イル基、インデン−１−オン−７−イル基、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−５−イル基、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル基、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−５−イル基、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−６−イル基、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−７−イル基、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−８−イル基、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−５−イル基、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−６−イル基、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−７−イル基、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−８−イル基、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−５−イル基、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−６−イル基、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−７−イル基、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−８−イル基、キノキサリニル−２（１Ｈ）−オン−５−イル基、キノキサリニル−２（１Ｈ）−オン−６−イル基、キノキサリニル−２（１Ｈ）−オン−７−イル基、キノキサリニル−２（１Ｈ）−オン−８−イル基、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−４−イル基、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル基、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−６−基和ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−７−基を含むが、これらに限定されない。一部の実施例において、二環式アリール基は５員または６員の単環式シクロアルキル基、５員または６員の単環式シクロアルケニル基あるいは５員または６員の単環式複素環基に縮合した（ｉ）ナフチル基または（ｉｉ）フェニル環で、ここで、縮合したシクロアルキル基、シクロアルケニル基または複素環基は任意に独立したオキソ基またはチオ基である１つまたは２つの基で置換されてもよい。
本発明において、使用される用語「シアノ基」とは、−ＣＮ基をいう。
本発明において、使用される用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
本発明において、使用される用語「ヘテロアリール基」とは、少なくとも１つのヘテロ芳香環を含有する単環式ヘテロアリール基または二環系をいう。単環式ヘテロアリール基は５員または６員環でもよい。５員環は２個の二重結合および１個、２個、３個または４個の窒素原子と１個の酸素原子または硫黄原子からなる。６員環は３個の二重結合および１個、２個、３個または４個の窒素原子からなる。５員または６員環ヘテロアリール基はヘテロアリール基に含まれる任意の炭素原子または窒素原子を介して母体分子に連結する。単環ヘテロアリール基の代表的な実例はフリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基やトリアジル基を含むが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基はフェニル基、単環式シクロアルキル基、単環式シクロアルケニル基、単環式複素環基または単環式ヘテロアリール基に縮合した単環式ヘテロアリール基からなる。縮合した二環式ヘテロアリール基または複素環基の部分は任意に独立したオキソ基またはチオ基である１つまたは２つの基で置換されてもよい。二環式ヘテロアリール基が縮合したシクロアルキル基、シクロアルケニル基または複素環基環を含有する場合、二環式ヘテロアリール基は二環系の単環式ヘテロアリール基部分が含有する任意の炭素原子または窒素原子を介して母体分子に連結する。二環式ヘテロアリール基がベンゼン環または単環式ヘテロアリール基に縮合した単環式ヘテロアリール基である場合、二環式ヘテロアリール基は二環系における任意の炭素原子または窒素原子を介して母体分子に連結する。二環式ヘテロアリール基の代表的な例はベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、シンノリニル基、５，６−ジヒドロキノリン−２−基、５，６−ジヒドロキノリン−１−基、フロピリジル基、インダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、プリニル基、キノリル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−イル基、チエノピリジル基、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル基及び６，７−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル−４（５Ｈ）オン−イル基を含むが、これらに限定されない。一部の実施例において、縮合二環式ヘテロアリール基はフェニル環、５員または６員の単環式シクロアルキル基、５員または６員の単環式シクロアルケニル基、５員または６員の単環式複素環基あるいは５員または６員の単環式ヘテロアリール基に縮合した５員または６員の単環式ヘテロ芳香環で、ここで、縮合したシクロアルキル基、シクロアルケニル基および複素環基は任意に独立したオキソ基またはチオ基である１つまたは２つの基で置換されてもよい。
本発明において、使用される用語「複素環基」または「複素環」とは単環式複素環または二環式複素環をいう。当該単環式複素環は３、４、５、６または７員環で、０、ＮおよびＳから選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ここで、当該環は飽和または不飽和のものでもよいが、芳香族ではない。単環式複素環は単環式複素環に含まれる任意の炭素原子または窒素原子を介して母体分子に連結する。単環式複素環の代表的な実例はアゼチジル基、アゼパニル基、アジリジン、ジアゼパニル基、１，３−ジオキサニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，３−ジチオリル基、１，３−ジチアニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリニル基、モルホリル基、オキサジアゾリニル基、オキソジアゾリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピラニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピロリニル基、ピロリジル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、チアジアゾリニル基、チアジアゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリ
ジニル基、チオモルホリル基、１，１−ジオキソチオモルホリル基、チオピラニル基やトリチアニル基を含むが、これらに限定されない。二環式複素環はフェニル基、単環式シクロアルキル基、単環式シクロアルケニル基、単環式複素環基または単環式ヘテロアリール基に縮合した単環式複素環である。二環式複素環は二環系の単環式複素部分に含まれる任意の炭素原子または窒素原子を介して母体分子に連結する。二環式複素環基の代表的な実例は２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、ジヒドロインドール−１−イル基、ジヒドロインドール−２−イル基、ジヒドロインドール−３−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、デカヒドロキノリニル基、デカヒドロイソキノリニル基、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル基、オクタヒドロベンゾフリル基を含むが、これらに限定されない。複素環基は任意に独立したオキソ基またはチオ基である１つまたは２つの基で置換されてもよい。一部の実施例において、二環式複素環基はベンゼン環、５員または６員の単環式シクロアルキル基、５員または６員の単環式シクロアルケニル基、５員または６員の単環式複素環基あるいは５員または６員の単環式ヘテロアリール基に縮合した５員または６員の単環式複素環基環で、二環式複素環基は任意に独立したオキソ基またはチオ基である１つまたは２つの基で置換されてもよいことを特徴とする。
本発明において、使用される用語「ヒドロキシ基」とは１つの−ＯＨ基をいう。
本発明において、使用される用語「ニトロ基」とは１つの−ＮＯ２基をいう。
本発明において、使用される用語「オキソ基」とは１つの＝Ｏ基をいう。
本発明において、使用される用語「チオ基」とは１つの＝Ｓ基をいう。
本発明において、前記の炭素数の範囲が決まった「Ｃｘ１−Ｃｙ１」の置換基（ｘ１およびｙ１は整数である）、たとえば「Ｃｘ１−Ｃｙ１」アルキル基、「Ｃｘ１−Ｃｙ１」シクロアルキル基、「Ｃｘ１−Ｃｙ１」シクロアルケニル基、「Ｃｘ１−Ｃｙ１」アルコキシ基、「Ｃｘ１−Ｃｙ１」アルケニル基、「Ｃｘ１−Ｃｙ１」アルキニル基、「Ｃｘ１−Ｃｙ１」アリール基、「Ｃｘ１−Ｃｙ１」ヘテロアリール基または「Ｃｘ１−Ｃｙ１」複素環基は、いずれも置換基を含まない炭素数を表し、たとえばＣ１−Ｃ１０アルキル基は置換基を含まないＣ１−Ｃ１０アルキル基を表す。
１つまたは複数の置換基を含む任意の基に関し、当業者には、いずれも実際に不可能な高立体障害の置換基、合成的に不可能な置換基および／または内部が不安定な置換基を含まないことがわかる。
本発明において、使用される用語「薬学的に許容される塩」とは薬学的に許容される酸または塩基と形成した塩および溶媒和物をいう。このような薬学的に許容される塩は、無機酸と形成した塩、たとえば塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩およびその類似する塩を含み、有機酸と形成した塩、たとえばリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩およびアルカン酸塩、たとえば酢酸塩、ｎが０〜４であるＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨの塩、およびその類似する塩も含むが、これらに限定されない。類似的に、薬学的に許容されるカチオンはナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムやアンモニウムを含むが、これらに限定されない。当業者には毒性のない薬学的に許容される塩の様々な可能な合成方法がわかる。
本発明において、前記の「溶媒和物」、たとえば「水和物」は、溶媒と化合物が相互作用して形成するものである。用語「化合物」は、化合物の溶媒和物（化合物の水和物を含む）を含む。同様に、「塩」も塩の溶媒和物（塩の水和物を含む）を含む。適切な溶媒和物は薬学的に許容されるもので、たとえば水和物で、一水和物および半水和物を含む。
本分野の常識に反しないことを前提に、上記各好適な条件を任意に組み合わせれば、本発明の各好適な実例が得られる。
本発明で用いられる試薬および原料はいずれも市販品として得られる。
本発明において、前記の室温とは環境の温度をいうが、１０℃〜３５℃である。
本発明の積極的な進歩効果は、本発明の窒素含有芳香族複素環式化合物はＡＬＫ５阻害剤で、癌、腎線維化、肝線維化、肺線維化、ウイルス感染、慢性腎臓炎、急性腎臓炎、糖尿病腎臓病、骨質粗しょう症、関節炎、傷の癒合、潰瘍、角膜創傷、心臓弁膜狭窄、うっ血性心臓壊死、神経機能損傷、アルツハイマー症候群、腹膜または皮下癒着、動脈硬化症や腫瘍転移成長などの疾患を治療する薬物の製造に有用であることにある。
［具体的な実施形態］
本発明で使用された試薬および原料（中間体を除く）はいずれも商業ルートから得られたものである。本発明に記載の室温とは環境の温度をいうが、１０℃〜３５℃である。一晩とは８〜１５時間をいう。還流は常圧における溶媒の還流温度である。すべての質量分析の資料はいずれもＡｇｉｌｅｎｔ ６１１０によって測定されたものである。すべての核磁気の資料はいずれもＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ−４００装置によって得られたものである。
化合物１および２の合成経路
化合物１−ｅの合成
２−メトキシベンゼンボロン酸（１．６ ｇ， １０．５５ ｍｍｏｌ）、２−ブロモー６−メチルピリジン（１ ｍＬ， ８．７９ ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．３３ ｇ， ２１．９７ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７２ ｇ， ０．８８ ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ ｍＬ）および水（１ ｍＬ）の混合物を窒素ガスの雰囲気において９０℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離系：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）精製し、化合物１−ｅ（１．２５ ｇ、７１％）を得たが、油状物であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２００．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１−ｄの合成
化合物１−ｅ（０．５ ｇ， ２．５ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ゆっくり三臭化ホウ素（０．４７ ｍＬ， ５．０２ ｍｍｏｌ）を滴下した後、反応液を−７８℃で半時間撹拌し、さらにゆっくり室温に上昇させて１時間撹拌した。反応液をゆっくり氷水（１０ ｍＬ）に滴下し、有機相を分け取り、水層をジクロロメタン（１０ ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、化合物１−ｄ（０．４ ｇ，８６％）を得たが、油状物であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１−ｃの合成
トリエチルアミン（０．４５ ｍｌ， ３．２９ ｍｍｏｌ）および化合物１−ｄ（０．４ ｇ， ２．１６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で冷却し、ゆっくりトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４４ ｍＬ， ２．５９
ｍｍｏｌ）を入れた後、室温で一晩撹拌した。反応混合液に水（１５ ｍＬ）を入れ、有機層を分け取り、水層をジクロロメタン（１０ ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離系：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）精製し、化合物１−ｃ（０．６ ｇ、８７％）を得たが、油状物であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３１８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１の合成
化合物１−ｃ（５００ ｍｇ， １．５７ ｍｍｏｌ）、市販品として購入された化合物１−ｂ（４４２．５ ｍｇ， １．８９ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８２．１ ｍｇ， ０．１６ ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５０１．１ ｍｇ， ４．７３ ｍｍｏｌ）、トルエン（６．０ ｍＬ）、エタノール（６．０ ｍＬ）および水（３．０ ｍＬ）の混合物を窒素ガスの雰囲気において８５℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、化合物１−ａの粗製品を得、そのまま次の反応に使用した。
上記１−ａの粗製品をメタノール（２．０ ｍＬ）およびＴＨＦ （２ ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（２ Ｍ、２ ｍＬ）を入れ、室温で２時間撹拌した。反応終了後、減圧で濃縮させて有機溶媒を除去し、水（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）を入れ、有機層を捨てた。水層を０℃に冷却し、塩酸（６ Ｍ）でｐＨが５〜６になるように中和し、クロロホルム／イソプロパノール（３／１）溶液で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１（２５０ ｍｇ、２つの工程の収率：４８％）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３０．１
［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： d ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４−７．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１５−７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）． ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７（ｓ， ３Ｈ）。
化合物２の合成
化合物１（１５０ ｍｇ、０．４６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解させた。氷浴において、溶液にゆっくり塩化オキサリル（１ ｍＬ）および１滴のＤＭＦを入れた。反応混合物を室温に昇温させ、６０分間撹拌し、減圧で濃縮させ、ジクロロメタン（５ ｍＬ）を入れて希釈した。氷浴において、当該溶液をゆっくりアンモニア水（５ ｍＬ）に滴下し、反応混合物を０℃で１０分間反応させ、さらに室温に昇温させて
一晩撹拌した。有機相を分け取り、水層をジクロロメタンで抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２（７５ ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３２９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： d ９．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ１
＝ ９．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ），
５．８８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物３の合成経路
化合物３の合成
化合物１（１００ ｍｇ、０．３０ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解させた。氷浴において、溶液にゆっくり塩化オキサリル（１ ｍＬ）および１滴のＤＭＦを入れた。反応混合物を室温に昇温させ、６０分間撹拌し、減圧で濃縮させ、ジクロロメタン（５ ｍＬ）を入れた。氷浴において、当該溶液をゆっくりメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２ Ｍ、５ ｍＬ）に滴下し、反応混合物を０℃で１０分間反応させ、さらに室温に昇温させて一晩撹拌した。有機相を分け取り、水層をジクロロメタンで抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物３（２９ ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３４３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： d ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．５３ （ｍ ，３Ｈ）， ７．３２−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物４の合成経路
化合物４の合成
化合物２（３０ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ）をボランのテトラヒドロフラン溶液（１
Ｍ、１０ ｍＬ）に溶解させ、加熱して６時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し
、減圧で濃縮させ、さらに塩酸（６ Ｍ、３ ｍＬ）を入れ、撹拌しながら加熱して１５分間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を氷浴においてＮａＯＨ水溶液（６ Ｍ、３ ｍＬ）で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物４（２０ ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）：
ｍ／ｚ ＝ ３１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： d ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７−７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ），
４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物５の合成経路
化合物５の合成
化合物１（１００ ｍｇ、０．３０ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解させた。氷浴において、溶液にゆっくり塩化オキサリル（１ ｍＬ）および１滴のＤＭＦを入れた。反応混合物を室温に昇温させ、６０分間撹拌し、減圧で濃縮させ、ジクロロメタン（５ ｍＬ）を入れて希釈した。氷浴において、当該溶液をゆっくりジメチルアミン水溶液（４０％、５ ｍＬ）に滴下し、反応混合物を０℃で１０分間反応させ、さらに室温に昇温させて一晩撹拌した。有機相を分け取り、水層をジクロロメタンで抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物５（６０ ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３５７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８
（ｄｄ， Ｊ１ ＝ ９．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物６の合成
出発原料として６−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸を２−メトキシフェニボロン酸に変え、化合物２を調製する合成経路および方法を参照し、化合物６（４０ ｍｇ）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３４７．１
［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１−７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４−７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物７の合成
出発原料として２-ブロモ-６-メチルピリジンを２-ブロモピリジンに変え、化合物２を調製する合成経路および方法を参照し、化合物７（３０ ｍｇ）を得たが、白色の固体で
あった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： d ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．６７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３６ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．２２−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
化合物８の合成
出発原料として２-メトキシフェニルボロン酸を３−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸に変え、化合物２を調製する合成経路および方法を参照し、化合物８（６４ ｍｇ）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３４７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ９．３７
（ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．６２ （ｍ ，３Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ），
７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物９の合成
出発原料として２-メトキシフェニルボロン酸を４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸に変え、化合物２を調製する合成経路および方法を参照し、化合物９（９０ ｍｇ）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３４７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ９．４５
（ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ８．４ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ９．６ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物１０の合成
出発原料として２-メトキシフェニルボロン酸を５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸に変え、化合物２を調製する合成経路および方法を参照し、化合物１０（１００
ｍｇ）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３４７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ１ ＝
８．４ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４−７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物１１の合成経路
化合物１１の合成
化合物１−ｃ（１５０ ｍｇ， ０．４７ ｍｍｏｌ）、市販品として購入された化合
物１１−ａ（１５３．１ ｍｇ， ０．５７ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５４．６ ｍｇ， ０．０４７ ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５０ ｍｇ， １．４２ ｍｍｏｌ）、トルエン（６．０ ｍＬ）、エタノール（６．０ ｍＬ）および水（３．０ ｍＬ）の混合物を窒素ガスの雰囲気において８５℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１１（５５ ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ），
７．５６−７．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ，
３Ｈ）。
化合物１２の合成経路
化合物１２の合成
化合物１（５０ ｍｇ、０．１５ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解させた。氷浴において、溶液にゆっくり塩化オキサリル（１ ｍＬ）および１滴のＤＭＦを入れた。反応混合物を室温に昇温させ、６０分間反応させ、減圧で濃縮させ、ジクロロメタン（５ ｍＬ）を入れて希釈した。氷浴において、当該溶液をゆっくり塩酸ヒドロキシアミン（５２．７ ｍｇ， ０．７５ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ ｍＬ， ０．７５ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ ｍＬ）に滴下し、反応混合物を０℃で１０分間反応させ、さらに室温に昇温させて一晩撹拌した。有機相を分け取り、水層をジクロロメタンで抽出した。有機相を合併し、それぞれ水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させた。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製し、化合物１２（７ ｍｇ、１３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５−７．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ），
７．１４−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物１３の合成経路
化合物１３−ａの合成
化合物１−ｃ（２．０ ｇ， ６．３ ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４ ｇ， ９．５ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５５ ｇ， １５．８ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０３ ｇ， １．２６ ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（２０ ｍＬ）の混合物を窒素ガスの雰囲気において８０℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離系：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）精製し、化合物１３−ａ（０．６ ｇ、４５％）を得たが、灰色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３の合成
化合物１３−ａ（１１４．１ ｍｇ， ０．５４ ｍｍｏｌ）、６−ブロモキナゾリン―４−アミン（１ ｍｇ， ０．４５ ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２８４．２ ｍｇ， １．３４ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．４ ｍｇ， ０．０４５ ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ ｍＬ）および水（２ ｍＬ）の混合物を窒素ガスの雰囲気において９５℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１３（５５ ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５−７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物１４の合成経路
化合物１４−ａの合成
化合物１３−ａ（４７．５ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ）、５−ブロモピラゾロ[1,5-A]ピリジンー３−カルボン酸エチル（５０ ｍｇ， ０．１９ ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４９．２ ｍｇ， ０．４６ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．２ ｍｇ， ０．０１９ ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ ｍＬ）および水（１ ｍＬ）の混合物を窒素ガスの雰囲気において９０℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させた。残留物の化合物１４−ａ１をメタノール（２．０ ｍＬ）およびＴＨＦ （２ ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（２ Ｍ、２ ｍＬ）を入れ、室温で２時間撹拌した。反応終了後、減圧で濃縮させて有機溶媒を除去し、水（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）を入れ、有機層を捨てた。水層を０℃に冷却し、塩酸（６ Ｍ）でｐＨが５〜６になるように中和し、クロロホルム／イソプロパノール（３／１
）溶液で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、化合物１４−ａ（４０ ｍｇ、２つの工程の収率６５％）を得たが、浅黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４の合成
化合物２を調製する方法を参照して調製し、化合物１４−ａを使用して、化合物１４（２０ ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３２９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４
（ｄｄ， Ｊ１ ＝ ７．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物１５の合成経路
化合物１５の合成
化合物６−ブロモ−１，２，４−トリアゾロ［１， ５−ａ］ピリジン（０．２ ｇ，
１．０ ｍｍｏｌ）、化合物１３−ａ（０．３２ ｇ， １．５ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２１ ｇ， ２．０ ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２２ ｇ， ２．０ ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６ ｍＬ）および水（２ ｍＬ）の混合物を窒素ガスの雰囲気において８８℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離系：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）精製し、化合物１５（９０ ｍｇ、３１．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： d ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ，
１Ｈ）， ７．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３ Ｈ）。
化合物１６の合成経路
化合物１６の合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、インダゾール−５−ボロン酸を使用し、化合物１６（１６０ ｍｇ、５６．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d
８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３ Ｈ）。
化合物１７および１８の合成経路
化合物１７および１８−ａの合成
化合物１３−ａ（０．５３ ｇ， ２．５ ｍｍｏｌ）、化合物１８−ｂ（０．５４ ｇ， ２．０ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４３ ｇ， ０．５３ ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．４３ ｇ， ４．１２ ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６０ ｍＬ）および水（２０ ｍＬ）の混合物を窒素ガスの雰囲気において８０℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させた。残留物をメタノール（２．０ ｍＬ）およびＴＨＦ （２ ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（２ Ｍ、２ ｍＬ）を入れ、室温で２時間撹拌した。反応終了後、減圧で濃縮させて有機溶媒を除去し、水（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）を入れ、有機層を捨てた。水層を０℃に冷却し、塩酸（６ Ｍ）でｐＨが５〜６になるように中和し、クロロホルム／イソプロパノール（３／１）溶液で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１７（２１ ｍｇ）および１８−ａ（２５ ｍｇ）を得た。
化合物１７：ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝２８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物１８−ａ：ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝３３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１８の合成
化合物２を調製する方法を参照して調製し、化合物１８−ａを使用し、化合物１８（１０ ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： d ９．２０ （ｓ，
１Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物１９の合成経路
化合物１９の合成
化合物１６（０．１４３ ｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０４３
ｇ， １．０ ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）の混合物を氷浴の条件で１０分間反応させた後、室温に昇温させて２時間撹拌した。イソシアン酸クロロスルホニル（０．１４１ ｇ， １．０ ｍｍｏｌ）を反応液に入れ、室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）で反応をクエンチングし、酢酸エチルで（３０ ｍＬ×３）抽出した。有機相を合併し、濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１９（２３
ｍｇ、１４％）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３ Ｈ）。
化合物２０および２１の合成経路
化合物２０の合成
化合物２（２５０ ｍｇ， ０．７６ ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１２ ｍＬ，
１．５２ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。ゆっくりトリフルオロ酢酸無水物（０．１６ ｍＬ， １．１４ ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液を室温に昇温させ、２時間撹拌した。反応終了後、濃縮させてテトラヒドロフランを除去し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を入れ、１０分間撹拌し、さらにジクロロメタンで抽出した（１０ ｍＬ×３）。有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離系：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）精製し、化合物２０（１５０ ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）：
ｍ／ｚ ＝ ３１１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９−７．６７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ９．６ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物２１の合成
化合物２０（５０ ｍｇ， ０．１６ ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１３．６ ｍｇ， ０．２１ ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１１．２ ｍｇ， ０．２１ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ ｍＬ）に溶解させ、８０℃に加熱して一晩撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、撹拌しながらゆっくり水（５ ｍＬ）を入れ、白色の固体が析出し、続いて半時間撹拌し、ろ過し、固体を水で洗浄し、自然乾燥して産物２１（４５ ｍｇ， ７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３５４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９−７．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４９ （ｔ，
Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ９．２ Ｈｚ，
Ｊ２ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物２２の合成経路
化合物２２の合成
化合物１（４００ ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解させた。氷浴において、溶液にゆっくり塩化オキサリル（１ ｍＬ）および１滴のＤＭＦを入れた。反応物を室温に昇温させて６０分間反応させた。反応物を減圧で濃縮させ、アセトン（１０ ｍＬ）を入れて希釈した。順にアジ化ナトリウム（１１８．４ ｍｇ，１．８ ｍｍｏｌ）および水（１０ ｍＬ）を入れた。反応混合物を９０に昇温させて一晩撹拌した。室温に冷却し、減圧で濃縮させて有機溶媒を除去し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機相を合併し、それぞれ水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させた。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ビヒクル：ジクロロメタン／メタノール ＝ １０／１）によって精製し、化合物２２（１５０ ｍｇ、収率４１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３０１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ９．６ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物２３の合成経路
化合物２３−ｆの合成
市販品として購入された化合物２３−ｇ （８．６ ｇ， ３５．８ ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（６０ ｍＬ）の混合物を氷浴で冷却し、撹拌しながら塩化オキサリル（８ ｍＬ）を入れた後、ゆっくりＤＭＦ（０．３ ｍＬ）を反応液に入れた。反応液を室温に昇温して４時間続けた。反応液を減圧で濃縮させ、ジクロロメタン（４０ ｍＬ）を入れて希釈した。氷浴において、当該溶液をゆっくりアンモニア水（５０ ｍＬ）に滴下し、０℃で１０分間反応させ、さらに室温に昇温させて２時間撹拌した。濃縮させてジクロロメタンを除去し、さらに水（６０ ｍＬ）を入れて激しく１時間撹拌した。ろ過し、水で洗浄し、固体を乾燥し、化合物２３−ｆ（７．６ ｇ、８８．８％）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２３−ｂの合成
化合物２３−ｆ（７．２ ｇ， ３０．１ ｍｍｏｌ）、ジボロン酸エステル（２２．８６ ｇ， ９０ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．８２ ｇ， ９０ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４３ ｇ， ０．５３ ｍｍｏｌ）および乾燥したジオキサン（８０ ｍＬ）の混合物を窒素ガスの雰囲気において１００℃に加熱して１００℃で３時間反応させた。反応物を室温に冷却した後、濃縮させ、水（２００ ｍＬ）を入れて撹拌し、ろ過し、乾燥した。得られた固体を酢酸エチル（２００ ｍＬ）で溶解させ、撹拌しながら飽和の酢酸エチルの塩酸溶液（２０ ｍＬ）を入れ、ろ過して乾燥し、化合物２３−ｂ（５．９６ ｇ、９６．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）。
化合物２３−ｅの合成
化合物１−ｅを調製する方法を参照して調製し、３−メトキシー４ーピリジンボロン酸を使用し、化合物２３−ｅ（４００ ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）：
ｍ／ｚ ＝ ２０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２３−ｄの合成
化合物１−ｄを調製する方法を参照して調製し、化合物２３−ｅを使用し、化合物２３−ｄ（２５０ ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １８７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２３−ｃの合成
化合物１−ｃを調製する方法を参照して調製し、化合物２３−ｄを使用し、化合物２３−ｃ（４０ ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３１９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２３の合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、化合物２３−ｃおよび化合物２３−ｂを使用し、化合物２３（２０ ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ
＝ ３３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：
d ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ），
７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ９．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝
１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物２４の合成経路
化合物２４−ｂの合成
化合物１−ｅを調製する方法を参照して調製し、２−ヒドロキシフェニルボロン酸および２−ブロモー６−メトキシピリジンを使用し、化合物２４−ｂ（８００ ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２４−ａの合成
化合物１−ｃを調製する方法を参照して調製し、化合物２４−ｂを使用し、化合物２４−ａ（６００ ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２４の合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、化合物２４−ａおよび化合物２３−ｂを使用し、化合物２４（４０ ｍｇ、４１％）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ
（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３４５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８−７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５−７．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ１ ＝
９．６ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４
９ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物２５の合成経路
化合物２５−ｃの合成
反応瓶に化合物２−メチルー６−トリブチルスタンニルピリジン３６０ ｍｇ， ０．９４ ｍｍｏｌ）、4-ブロモー３−メトキシベンゾニトリル（２００ ｍｇ， ０．９４
ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１７．４ ｍｇ，
０．０９４ ｍｍｏｌ）および無水トルエン（１０ ｍＬ）を入れた。反応液をＮ２で置換し、９０℃で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離系：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）精製し、化合物２０（９０ ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ
＝ ２２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２５−ｂの合成
化合物１−ｄを調製する方法を参照して調製し、化合物２５−ｃを使用し、化合物２５−ｂ（７０ ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２５−ａの合成
化合物１−ｃを調製する方法を参照して調製し、化合物２５−ｂを使用して、化合物２５−ａ（７０ ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３４２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２５の合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、化合物２５−ａおよび化合物２３−ｂを使用して、化合物２５（３０ ｍｇ、４２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３５４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ，
１Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ
＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物２６の合成経路
化合物２６−ｂの合成
化合物１−ｅを調製する方法を参照して調製し、および２−ヒドロキシフェニルボロン酸及び２−ブロモ−４−メチルチアゾールを使用して、化合物２６−ｂ（８１ ｍｇ、７６％）を得たが、無色油状物であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２６−ａの合成
化合物１−ｃを調製する方法を参照して調製し、化合物２６−ｂを使用して、化合物２６−ａ（１４３ ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３２３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２６の合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、化合物２６−ａおよび化合物２３−ｂを使用して、化合物２６（６０ ｍｇ、４０％）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： d ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６−７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０−７．６３ （ｍ， １Ｈ），
７．５１ −７．５４（ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物２７の合成経路
化合物２７−ｂの合成
化合物１−ｅを調製する方法を参照して調製し、および２−ヒドロキシフェニルボロン酸及び２−ブロモ−２−メチルチアゾールを使用して、化合物２７−ｂ（８５ ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２７−ａの合成
化合物１−ｃを調製する方法を参照して調製し、化合物２７−ｂを使用して、化合物２７−ａ（７５ ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３２４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２７の合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、化合物２７−ａおよび化合物２３−ｂを使用し、化合物２７（３０ ｍｇ、３９％）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ
（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： d ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５−７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物２８の合成経路
化合物２８の合成
化合物２２（１００ ｍｇ、０．３３ ｍｍｏｌ）をギ酸エチル（１０ ｍＬ）およびギ酸（５ ｍＬ）に溶解させた。反応物を６５℃に昇温させて２時間反応させ、室温に冷却し、減圧で濃縮させて有機溶媒を除去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ ｍＬ）を入れて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合併し、それぞれ水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させた。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ビヒクル：ジクロロメタン／メタノール ＝ １０／１）によって精製し、化合物２８（３５ ｍｇ、収率３２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３２９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ８．４２ （ｓ， ０．８Ｈ）， ８．１５ （ｓ， ０．２Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５−７．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３４−７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４−７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７−７．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ２．４Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ０．６ Ｈ）。
化合物２９の合成経路
化合物２９−ｃの合成
常温において、２−ブロモー５−メトキシフェノール（０．８ ｇ， ３．９４ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ ｍＬ）溶液にｔ−ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＤＭＳＣｌ）（０．７１ ｇ， ４．７３ ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．４ ｇ， ５．９１ ｍｍｏｌ）を入れた。添加終了後、反応液を室温で一晩撹拌した。翌日、反応液に水および酢酸エチルを入れ、有機層を分け取り、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し、化合物２９−ｃ（１．０ ｇ、８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３１７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２９−ｂの合成
反応瓶に化合物２−メチルー６−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２-methyl-6-（tributylstannanyl)pyridine）（６０２ ｍｇ， １．５８ ｍｍｏｌ）、化合物２９−ｃ（５００ ｍｇ， １．５８ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９６．１ ｍｇ， ０．１５８ ｍｍｏｌ）および無水トルエン（１０ ｍＬ）を入れた。反応液をＮ２で置換し、９０℃で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離系：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）精製し、化合物２９−ｂ（１５０ ｍｇ、４４％）を得たが、油状物であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２９−ａの合成
化合物１−ｃを調製する方法を参照して調製し、化合物２９−ｂを使用し、化合物２９−ａ（１５０ ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３４８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２９の合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、化合物２９−ａおよび化合物２３−ｂを使用して、化合物２９（２０ ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３５９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７−７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０−７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ
＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物３０の合成経路
化合物３０−ｄの合成
常温において、アセト酢酸エチル（２ ｍＬ， １５．７ ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１０ ｍＬ）溶液にゆっくり塩化スルホニル（１．４ ｍＬ，１７．３ ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応物を室温で１時間撹拌した。減圧で濃縮させて、化合物３０−ｄ（２．５ ｇ、９７％）を得たが、無色の油状物であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７−１．３８ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物３０−ｃの合成
マイクロ波管に化合物３０−ｄ（１．６５ ｇ， １０ ｍｍｏｌ）、２−アミノー５−ブロモピリジン（１．７３ ｇ，１０ ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ ｍＬ）を入れた。添加終了後、反応物をマイクロ波で、１５０Ｗで、１２０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水（１００ ｍＬ）に注ぎ、さらに１時間撹拌した。ろ過し、ケーキを水で洗浄し、自然乾燥して化合物３０−ｃ（１．５ ｇ、５３％）を得たが、浅黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２８２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３０−ｂの合成
化合物３０−ｃ（１．５ ｇ、５．３ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）およびＴＨＦ（５ ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（２ Ｍ、５ ｍＬ）を入れ、室温で２時間撹拌した。減圧で濃縮させて有機溶媒を除去し、水（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）を入れ、水層を分け取り、有機層を捨てた。水層を０℃に冷却し、塩酸（６ Ｍ）でｐＨが５〜６になるように中和し、クロロホルム／イソプロパノール（３／１）溶液で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮させて化合物３０−ｂ（１．１ ｇ、８１％）を得たが、灰色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２５４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３０−ａの合成
化合物２３−ｆを調製する方法を参照して調製し、化合物３０−ｂを使用して、化合物３０−ａ（１２０ ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２５３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３０の合成
化合物１３を調製する方法を参照して調製し、化合物３０−ａを使用し、化合物３０（３０ ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３４３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ９．１３ （ｓ
， １Ｈ）， ７．５５−７．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１
（ｄｄ， Ｊ１ ＝ ９．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物３１の合成経路
化合物３１−ａの合成
化合物２−ブロモプロピオンアルデヒドアルデヒドジエチルアセタール（１．０ ｇ，
４．７４ ｍｍｏｌ）および塩酸（１ Ｍ，３ ｍＬ）の混合物を９０℃に加熱して１時間反応させた。反応物を室温に冷却した後、炭酸水素ナトリウムの固体を入れてｐＨ＝７になるように中和した。順に２−アミノ−５−ブロモピリジン（３６０ ｍｇ， ２．０８ ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ ｍＬ）を入れ、さらに９０℃に昇温させて一晩撹拌した。減圧で濃縮させて有機溶媒を除去し、水（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ ｍＬ）を入れ、水層を分け取った。有機層を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させて粗製物を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して化合物３１−ａ（２５０ ｍｇ、５７％）を得たが、灰色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２１０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３１の合成
化合物１３を調製する方法を参照して調製し、化合物３１−ａを使用し、化合物３１（３０ ｍｇ、４２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５−７．６３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３３−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物３２の合成経路
化合物３２−ｂの合成
反応瓶に化合物３−メチルピラゾール（３００ ｍｇ， ３．６５ ｍｍｏｌ）、ｏ−ヨードフェノール（９６５ ｍｇ， ４．３８ ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジメチルアミノシクロヘキサン（１５５ ｍｇ，１．１ ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（７０ ｍｇ，０．３６５ ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３８ ｇ， ７．３ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）を入れた。反応液を窒素ガスで置換し、１１０℃で一晩撹拌した。水（５０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０ ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離系：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）精製し、化合物３２−ｂ（１２５ ｍｇ、２０％）を得たが、油状物であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３２−ａの合成
化合物１−ｃを調製する方法を参照して調製し、化合物３２−ｂを使用し、化合物３２−ａ（１８２ ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３０７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３２の合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、化合物３２−ａおよび化合物２３−ｂを使用して、化合物３２（１８ ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３１８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： d ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２−７．５５ （ｍ， ， ５Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ），
６．８８−６．８６（ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ ，１Ｈ）， ６．０８ （ｄ，
Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ，
３Ｈ）。
化合物３３の合成経路
化合物３３−ｃの合成
化合物５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ ｇ， ５ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ ｍＬ）溶液にテトラフルオロホウ酸のエチルエーテル溶液（５０％〜５５％， １６２ ｍｇ， ０．５ｍｍｏｌ）を入れた後、ジアゾ酢酸エチル（８６０ ｍｇ， ７．４ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ ｍＬ）溶液を入れた。反応温度が３８℃を超えないように制御し、反応中に窒素ガスが生成し、窒素ガスが生成しなくなったら反応液を濃縮させ、撹拌しながら９８％濃硫酸（６５０ ｍｇ， ６．５ ｍｍｏｌ）を入れ、２０分間撹拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、１０分間撹拌し、黄色の沈殿が生成し、さらにろ過して化合物３３−ｃ（８３０ ｍｇ、６２％）を得たが、黄色の固体であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： d
８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ），
７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６Ｈｚ ，１Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｑ， ２Ｈ）， １．４３ （ｔ， ３Ｈ）。
化合物３３−ｂの合成
化合物３０−ｂを調製する方法を参照して調製し、化合物３３−ｃを使用して、化合物３３−ｂ（７１６ ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２４２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３３−ａの合成
化合物２３−ｆを調製する方法を参照して調製し、化合物３３−ｂを使用し、化合物３３−ａ（２７０ ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２４１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３３の合成
化合物１３を調製する方法を参照して調製し、化合物３３−ａを使用し、化合物３３（１０ ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３２９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６）： d ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２
（ｍ， １Ｈ）， ７．５７−７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３５−７．３９
（ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｍ １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物３４の合成経路
化合物３４−ａの合成
クロロスルホン酸（５ ｍＬ）をゆっくり６−ブロモーイミダゾ[１，２−a]ピリジン（０．５ ｇ，２．５４ ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ ｍＬ）溶液に滴下した後、反応混合物を加熱して還流させ、そして一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させた。残留物の化合物をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながらアンモニア水（１０ ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。有機層を分け取り、水層をジクロロメタンで抽出し、合併した有機相を順に水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、灰色の固体３４−ａ（２５０
ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２７６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３４の合成
化合物１３を調製する方法を参照して調製し、化合物３４−ａを使用し、化合物３４（１５ ｍｇ、１１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３６４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５−７．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物３５の合成経路
化合物３５の合成
化合物２０（８０ ｍｇ， ０．２６ ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（３ ｍｇ， ０．０５ ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した後、塩化アンモニウム（１６ ｍｇ， ０．２９ ｍｍｏｌ）を入れ、９０℃で４時間反応させた。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物３５（２０ ｍｇ、４８％）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ
（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３２８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： d ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１−７．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．２６ （ｍ， ２Ｈ），
２．３９ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物３６の合成経路
化合物３６−ａおよび３６−ｂの合成
化合物１３−ａ（８０．２ ｍｇ， ０．３８ ｍｍｏｌ）、５−ブロモー１Ｈ―イミダゾールー３−カルボン酸メチル（８０ ｍｇ， ０．３１ ｍｍｏｌ）、[１，１ービス（ジフェニルフォスフィノ）ペロセン]ジクロロパラジウム（２５．６ ｍｇ， ０．３１ ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８３．１ ｍｇ， ０．７８ ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０．０ ｍＬ）および水（３．０ ｍＬ）の混合物を窒素ガスの雰囲気において９０℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させた。残留物の化合物３６−ｂをメタノール（２．０ ｍＬ）およびＴＨＦ（２ ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（２ Ｍ、２ ｍＬ）を入れ、室温で一晩撹拌した。反応終了後、減圧で濃縮させて有機溶媒を除去し、水（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）を入れ、有機層を捨てた。水層を０℃に冷却し、塩酸（６ Ｍ）でｐＨが５〜６になるように中和し、クロロホルム／イソプロパノール（３／１）溶液で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、化合物３６−ａ（６０ ｍｇ、２つの工程の収率５８％）を得たが、浅黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３６の合成
化合物２を調製する方法を参照して調製し、化合物３６−ａを使用して、化合物３６（２０ ｍｇ、３３．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３２９．０
［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ １３．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ），
７．６３ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ６．４ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ８．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物３７の合成経路
化合物３７−ｄの合成
化合物２５−ｃを調製する方法を参照して調製し、４−ブロモー３−ヒドロキシ安息香酸メチルを使用し、化合物３７−ｄ（６００ ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３７−ｃの合成
化合物１−ｃを調製する方法を参照して調製し、化合物３７−ｄを使用して、化合物３７−ｃ（３００ ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３７５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３７−ａおよび３７−ｂの合成
化合物３７−ｃ（２００ ｍｇ， ０．８ ｍｍｏｌ）、化合物２３−ｂ（１９６．６
ｍｇ， ０．９６ ｍｍｏｌ）、[１，１ービス（ジフェニルフォスフィノ）ペロセン]ジクロロパラジウム（６５．３ ｍｇ， ０．０８ ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１１．８ ｍｇ， ２．０ ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０．０ ｍＬ）および水（２．０
ｍＬ）の混合物を窒素ガスの雰囲気において９０℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させた。残留物の化合物３７−ｂをメタノール（２．０ ｍＬ）およびＴＨＦ（２ ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（２ Ｍ、１０ ｍＬ）を入れ、室温で一晩撹拌した。反応終了後、減圧で濃縮させて有機溶媒を除去し、水（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）を入れ、有機層を捨てた。水層を０℃に冷却し、塩酸（６ Ｍ）でｐＨが５〜６になるように中和し、クロロホルム／イソプロパノール（３／１）溶液で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、化合物３７−ａ（２００ ｍｇ、２つの工程の収率６７％）を得たが、浅黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３７３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３７の合成
化合物２を調製する方法を参照して調製し、化合物３７−ａを使用して、化合物３７（１０ ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １．２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ
＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ），
７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物３８の合成経路
化合物３８−ｂの合成
化合物１−ｅを調製する方法を参照して調製し、２−ヒドロキシフェニルボロン酸および６−ブロモ−２−メチルピリジンを使用し、化合物３８−ｂ（１６０ ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３８−ａの合成
化合物１−ｃを調製する方法を参照して調製し、化合物３８−ｂを使用して、化合物３８−ａ（２２２ ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３８の合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、化合物３８−ａおよび化合物２３−ｂを使用し、化合物３８（３０ ｍｇ、２９％）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ
（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３４７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８−７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物３９の合成経路
化合物３９−ｂの合成
化合物１−ｅを調製する方法を参照して調製し、２−ヒドロキシフェニルボロン酸および６−ブロモ−３−クロロ−２−メチルピリジンを使用して、化合物３９−ｂ（１００ ｍｇ、９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３９−ａの合成
化合物１−ｃを調製する方法を参照して調製し、化合物３９−ｂを使用して、化合物３９−ａ（１５３ ｍｇ、９６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３５１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３９の合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、化合物３９−ａおよび化合物２３−ｂを使用して、化合物３９（１３ ｍｇ、８％）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ
（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３６３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９−７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９−７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４１−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０−６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物４０の合成経路
化合物４０−ｂの合成
化合物１−ｅを調製する方法を参照して調製し、２−ヒドロキシフェニルボロン酸およびを２−ブロモ−３−クロロ−６−メチルピリジンを使用して、化合物４０−ｂ（８８ ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４０−ａの合成
化合物１−ｃを調製する方法を参照して調製し、化合物４０−ｂを使用して、化合物４０−ａ（１４１ ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４０の合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、化合物４０−ａおよび化合物２３−ｂを使用して、化合物４０（３０ ｍｇ、２１％）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３４７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ ９．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ，
１Ｈ）， ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３−７．５１ （ｍ， ５Ｈ），
７．４９−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５，
３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物４１の合成経路
化合物４１−ｂの合成
化合物１３を調製する方法を参照して調製し、６−ブロモキノリン−４−オールを使用して、化合物４１−ｂ（１２５ ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３１３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ １１．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．０１ （ｍ， １Ｈ），
２．４３ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物４１−ａの合成
化合物１−ｃを調製する方法を参照して調製し、化合物４１−ｂを使用し、化合物４１−ａ（１３４ ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４１の合成
化合物４１−ａ （１３４ ｍｇ， ０．３ ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（７１ ｍｇ， ０．６ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ （３５ ｍｇ， ０．０３ ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ ｍＬ）の混合物を窒素ガスの雰囲気において１２０℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（６０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２×３０ ｍＬ）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物４１（４３．８ ｍｇ、４５％）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０−７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物４２の合成経路
化合物４２−ｂの合成
化合物１−ｅを調製する方法を参照して調製し、２−ヒドロキシフェニルボロン酸および２−ブロモ−４−メチルピリジンを使用して、化合物４２−ｂ（１３０ ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４２−ａの合成
化合物１−ｃを調製する方法を参照して調製し、化合物４２−ｂを使用し、化合物４２−ａ（９５ ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３１８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４２の合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、化合物４２−ａおよび化合物２３−ｂを使用して、化合物４２（１２ ｍｇ、１２％）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ： δ ９．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ
＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２−７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１
（ｓ， ３Ｈ）。
化合物４３の合成経路
化合物４３−ｃの合成
２，６−ジブロモピリジン（１ ｇ， ４．２２ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解させて−７８℃に冷却し、さらにｎ−ブチルリチウム（２．５ Ｍ，２．０３ ｍＬ， ５．０７ ｍｍｏｌ）をそこにゆっくり入れた。反応液を低温で半時間反応させ、重水素化ヨードメタン（０．３２ ｍＬ， ５．０７ ｍｍｏｌ）を反応液に入れ、常温に昇温させてさらに１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチルで（１０ ｍＬ×３）抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、ろ過し、濃縮させ、化合物４３−ｃ（０．５ ｇ、６７％）を得たが、褐色の液体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４３−ｂの合成
化合物１−ｅを調製する方法を参照して調製し、２−ヒドロキシフェニルボロン酸および化合物４３−ｃを使用し、化合物４３−ｂ（１５０ ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １８９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４３−ａの合成
化合物１−ｃを調製する方法を参照して調製し、化合物４３−ｂを使用して、化合物４３−ａ（２００ ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４３の合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、化合物４３−ａおよび化合物２３−ｂを使用して、化合物４３（２５ ｍｇ、１６％）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ： δ ９．４４−９．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７−７．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ１
＝ ９．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４−７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ７．６ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
化合物４４の合成経路
化合物４４−ｂの合成
化合物１−ｅを調製する方法を参照して調製し、２−ヒドロキシフェニルボロン酸および２−ブロモー６−メチルピラジンを使用して、化合物４４−ｂ（１０５ ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４４−ａの合成
化合物１−ｃを調製する方法を参照して調製し、化合物４４−ｂを使用して、化合物４４−ａ（１６３ ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４４の合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、化合物４４−ａおよび化合物２３−ｂを使用して、化合物４４（１００ ｍｇ、５９％）を得たが、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ： δ ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８−７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝
９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物４５の合成経路
化合物４５−ｂの合成
化合物１−ｅを調製する方法を参照して調製し、２−ヒドロキシフェニルボロン酸および２−ブロモ−６−トリフルオロメチルピリジンを使用して、化合物４５−ｂ（５０ ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４５−ａの合成
化合物１−ｃを調製する方法を参照して調製し、化合物４５−ｂを使用して、化合物４５−ａ（６５ ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３７０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４５の合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、化合物４５−ａおよび化合物２３−ｂを使用し、化合物４５（１０ ｍｇ、１４％）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ
（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３８２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ： δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７３
（ｍ， １Ｈ）， ７．６５−７．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
化合物４６の合成経路
化合物４６−ｃの合成
化合物１−ｅを調製する方法を参照して調製し、４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸および化合物４３−ｃを使用し、化合物４６−ｃ（３４２ ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４６−ｂの合成
化合物１−ｄを調製する方法を参照して調製し、化合物４６−ｃを使用し、化合物４６−ｂ（２７４ ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２０７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４６−ａの合成
化合物１−ｃを調製する方法を参照して調製し、化合物４６−ｂを使用し、化合物４６−ａ（３０６ ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４６の合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、化合物４６−ａおよび化合物２３−ｂを使用し、化合物４６（９０ ｍｇ、５１％）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ
（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３５０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ： δ ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２−７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｍ， １Ｈ）。
化合物４７の合成経路
化合物４７−ｂの合成
化合物１−ｅを調製する方法を参照して調製し、２−ヒドロキシフェニルボロン酸および３−ブロモ−１−メチルピロールを使用し、化合物４７−ｂ（２００ ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４７−ａの合成
化合物４７−ｂ（１００ ｍｇ，０．５７ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２３８ ｍｇ， １．７２ ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２２５．６ ｍｇ，０．６３ ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ ｍＬ）および酢酸エチル（１０ ｍＬ）を入れ、有機層を分け取り、水層を酢酸エチルで（１０ ｍＬ×２）抽出した。有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離系：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）精製し、化合物４７−ａ（１００ ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４７の合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、化合物４７−ａおよび化合物２３−ｂを使用し、化合物４７（４０ ｍｇ、３９％）を得たが、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ
（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ： δ ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７−７．７０ （ｍ １Ｈ）， ７．５０−７．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ９
Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５
Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物４８の合成経路
化合物４８−ｂの合成
化合物１−ｅを調製する方法を参照して調製し、２−ヒドロキシフェニルボロン酸および４−クロロ−２−メチルピリミジンを使用し、化合物４８−ｂ（８０ ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４８−ａの合成
化合物１−ｃを調製する方法を参照して調製し、化合物４８−ｂを使用し、化合物４８−ａ（８５ ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３１９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４８の合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、化合物４８−ａおよび化合物２３−ｂを使用し、化合物４８（４０ ｍｇ、４５％）を得たが、黄色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ
（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８−７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物４９の合成経路
化合物４９の合成
化合物１３を調製する方法を参照して調製し、化合物４９−ａを使用し、化合物４９（１６ ｍｇ、１１％）を得たが、白色固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ
＝ ３１４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：
d ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６−７．４９ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物５０および５１の合成経路
化合物９−ａの合成
出発原料として２−メトキシフェニルボロン酸を４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸に変え、化合物１−ｃを調製する合成経路および方法を参照し、化合物９−ａ（３００ ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９の合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、化合物９−ａおよび化合物２３−ｂを使用し、化合物９（２４６ ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３４７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５０および５１の合成
化合物９ （１００ ｍｇ， ０．２８９ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解させ、ゆっくり水素化ナトリウム（オイルで６０％，１４ ｍｇ， ０．５７８ ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を室温で１時間撹拌した後、ゆっくり重水素化ヨードメタン（４２ ｍｇ， ０．２８９ ｍｍｏｌ） を入れた。混合物をさらに２時間撹拌し、水（３０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで（３０ ｍＬ×２）抽出した。有機相を
合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物５０（５ ｍｇ）および５１（１０ ｍｇ）を得たが、いずれも白色の固体であった。
化合物５０：ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ，
Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８−７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物５１：ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３８１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ，
Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物５２の合成経路
化合物５２−ｂの合成
シアン化亜鉛 （４８．２ ｍｇ， ０．４１ ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（２００ ｍｇ， ０．８２ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （９４．９ ｍｇ， ０．０８２ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ ｍＬ）の混合物を窒素ガスの雰囲気において１００℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層を分けだした。有機層を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離系：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）精製し、化合物５２−ｂ（０．１ ｇ、２３％）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３２４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５２−ａの合成
化合物１３を調製する方法を参照して調製し、化合物５２−ｂを使用し、化合物５２−
ａ（２０ ｍｇ、３２％）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５２の合成
氷浴において、化合物５２−ａ（２０ ｍｇ，０．０６２ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ ｍＬ）溶液に過酸化水素（０．２９
ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温に昇温させ、一晩撹拌した。ゆっくり水（５ ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、半時間撹拌し、白色の沈殿が析出し、ろ過で固体を収集し、乾燥し、化合物５２（１５ ｍｇ，７０％）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ９．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物５３の合成経路
化合物５３−ａの合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、２，３−ジブロモチオフェンおよび化合物２３−ｂを使用し、化合物５３−ａ（３６０ ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５３の合成
化合物２５−ｃを調製する方法を参照して調製し、化合物５３−ａを使用し、化合物５３（３６ ｍｇ、１１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３５．０
［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ，
３ Ｈ）。
化合物５４の合成経路
化合物５４−ｄの合成
化合物１−ｅを調製する方法を参照して調製し、２−ヒドロキシフェニルボロン酸および６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルを使用し、化合物５４−ｄ（６９０ ｍｇ、４８．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２８４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５４−ｃの合成
化合物１−ｃを調製する方法を参照して調製し、化合物５４−ｄを使用し、化合物５４−ｃ（６６０ ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１６
［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５４−ａおよび５４−ｂの合成
化合物５４−ｃ（０．４１５ ｇ， １．０ ｍｍｏｌ）、２−メチルー６−トリブチルスタンニルピリジン（０．５９ ｇ， １．５ ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ （０．２１ ｇ， ０．３ ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．４２ ｇ， １０ ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ ｍＬ）の混合物を窒素ガスの雰囲気において１１０℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させた。残留物の化合物５４−ｂに水酸化ナトリウム水溶液（２ Ｍ、４０ ｍＬ）を入れ、室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（３０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を捨てた。水層を０℃に冷却し、塩酸（６ Ｍ）でｐＨが５〜６になるように中和し、酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、化合物５４−ａ（１２０ ｍｇ、２つの工程の収率３６．３％）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ
（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５４の合成
化合物２を調製する方法を参照して調製し、化合物５４−ａを使用し、化合物５４（６０ ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ８．３２ （ｓ，
１Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８（ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ），
７．２６ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ）。
化合物５５の合成経路
化合物５５−ｄの合成
２−フルオロベンジルアルコール（２．６ ｇ， ２０ ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−ブロモニトロベンゼン（４．４ ｇ， ２０ ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ （１００ ｍＬ）および炭素セシウム（６．５ ｇ， ２０ ｍｍｏｌ）の混合物を窒素ガスの雰囲気において５０℃で一晩反応させ、減圧で濃縮させた。水（１００ ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで（３００ ｍＬ×３）抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離系：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）精製し、化合物５５−ｄ（３．３ ｇ、５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３２６
［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５５−ｃの合成
化合物５５−ｄ（０．６５ ｇ， ２．０ ｍｍｏｌ）、鉄粉（１．１２ ｇ， ２０
ｍｍｏｌ）、エタノール（１００ ｍＬ）および酢酸（２０ ｍＬ）の混合物を窒素ガスの雰囲気において室温で一晩反応させ、減圧で濃縮させた。飽和炭酸水素ナトリウム（１００ ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで（３００ ｍＬ×３）抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、化合物５５−ｃ（０．４６ ｇ、７７．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２９８
［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５５−ｂの合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、化合物５５−ｃおよび化合物２３−ｂを使用し、化合物５５−ｂ（２１０ ｍｇ、５５．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５５−ａの合成
化合物５５−ｂ（０．１９ ｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）を希塩酸（４ Ｎ，６ ｍＬ）に溶解させ、ゆっくり亜硝酸ナトリウム（０．０７ ｇ， １．０ ｍｍｏｌ）の水（２ ｍＬ）溶液を滴下し、室温で０．５時間撹拌した。ヨウ化カリウム（０．１１７ ｇ， １．０ ｍｍｏｌ）を反応液に入れ、続いて１時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、飽和炭酸ナトリウム（２０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで（５０ ｍＬ×３）抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させた。残留品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し、化合物５５−ａ（２２０ ｍｇ、９０％）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５５の合成：
化合物２５−ｃを調製する方法を参照して調製し、化合物５５−ａを使用し、化合物５５（８６ ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ＝３．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７（ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３ Ｈ）。
化合物５６の合成経路
化合物５６の合成
化合物２（９４．８ ｍｇ， ０．２８９ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解させ、ゆっくり水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ，７ ｍｇ， ０．２８９ ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を室温で１時間撹拌した後、ゆっくり重水素化ヨードメタン（４２ ｍｇ， ０．２８９ ｍｍｏｌ） を入れた。混合物をさらに２時間撹拌し、水（３０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで（３０ ｍＬ×２）抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物５６（２０ ｍｇ）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８−７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物５７の合成経路
化合物５７−ｃの合成
化合物１−ｅを調製する方法を参照して調製し、２−アミノピリジン−４−ボロン酸および２−ブロモ−６−メチルピリジンを使用し、化合物５７−ｃ（１００ ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５７−ｂの合成
化合物５７−ｃ（１００ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）を乾燥したアセトニトリル（１０ ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９６．１ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２時間撹拌した。減圧で濃縮させた後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離系：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）精製し、化合物５７−ｂ（９０ ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ
＝ ２６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：
d ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ），
７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｂｓ， １Ｈ），
２．６３ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物５７−ａの合成
化合物５７−ｂ（９０ ｍｇ、０．３４ ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ ｍＬ）に溶解させた。溶液にゆっくりクロロアセトアルデヒド水溶液（６．１ Ｍ，８０ μＬ，０．５１ ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を加熱して還流させ、一晩撹拌し、減圧で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離系：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）精製し、化合物５７−ｂ（９０ ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２８７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５７の合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、化合物５７−ａおよび化合物２３−ｂを使用し、化合物５７（３０ ｍｇ、２６％）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ
（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３６９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ９．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ
＝ １ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ８．５ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物５８の合成経路
化合物５８−ａの合成
市販品として購入された化合物５８−ｂ（２００ ｍｇ， ０．８３ ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（７１ ｍｇ， ０．０８６ ｍＬ， １．２４ ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６３１ ｍｇ， １．６６ ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５３６ ｍｇ， ０．７２３ ｍＬ， ４．１５ ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５ ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。水（２０ ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（３０ ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離系：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）精製し、化合物５８−ａ（１８７ ｍｇ、８０．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５８の合成
化合物１３を調製する方法を参照して調製し、化合物５８−ａを使用し、化合物５８（２０ ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３６９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ ３）： d ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４３
（ｍ， １Ｈ）， ７．３８−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ），
６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ），
２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物５９の合成経路
化合物５９−ｅの合成
化合物５５−ｄを調製する方法を参照して調製し、２−フルオロフェノールおよび４−フルオロニトロベンゼンを使用し、化合物５９−ｅ（６．３ ｇ、６７．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５９−ｄの合成
化合物５５−ｃを調製する方法を参照して調製し、化合物５９−ｅを使用し、化合物５９−ｄ（３．７ ｇ、９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２０４
［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５９−ｃの合成
化合物５９−ｄ （２．８ ｇ， １０ ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢｒ３（５．３ ｇ， １１ ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５０ ｍＬ）の混合物を５０℃で一晩撹拌した後、減圧で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離系：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）精製し、化合物５９−ｃ（２．０ ｇ、７０．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２８４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５９−ｂの合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、化合物５９−ｃおよび化合物２３−ｂを使用し、化合物５９−ｂ（９６０ ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５９−ａの合成
化合物５５−ａを調製する方法を参照して調製し、化合物５９−ｂを使用し、化合物５９−ａ（９００ ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５９の合成
化合物２５−ｃを調製する方法を参照して調製し、化合物５９−ａを使用し、化合物５９（４６ ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ９．４２ （ｓ
， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１（ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１２ （ｍ， ４Ｈ），
７．０５ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３ Ｈ）。
化合物６０の合成経路
化合物６０−ａの合成
化合物５８−ａを調製する方法を参照して調製し、Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリンを使用し、化合物６０−ａ（１４１ ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６０の合成
化合物１３を調製する方法を参照して調製し、化合物６０−ａを使用し、化合物６０（１０６ ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６−７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００−６．９３ （ｍ，
２Ｈ）， ３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９−２．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物６１の合成経路
化合物６１−ａの合成
化合物５８−ａを調製する方法を参照して調製し、４−アミノテトラヒドロピランを使用し、化合物６１−ａ（１３５ ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３２５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６１の合成
化合物１３を調製する方法を参照して調製し、化合物６１−ａを使用し、化合物６１（５０ ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ ９．４０
（ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６−７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１−７．４６
（ｍ， ５Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８−６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３−３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７
（ｓ， ３Ｈ）， １．８１−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物６２の合成経路
化合物６２−ａの合成
市販品として購入された化合物６２−ｂ（８７８ ｍｇ， ４ ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシエタンアミジン（３００ ｍｇ， ４ ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ ｍＬ）の混合物を還流の状態で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、水（２０ ｍＬ）を入れ、ジクロロメタンで（３０ ｍＬ×２）抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離系：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）精製し、化合物６２−ａ（５４０ ｍｇ、５６．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２３９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６２の合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、化合物６２−ａおよび化合物２３−ｂを使用し、化合物６２（１２ ｍｇ、９％）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３２０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８−８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物６３の合成経路
化合物６３−ａの合成
３０ ｍＬマイクロ波管に化合物２−ブロモベンズアミド（３００ ｍｇ， １．５ ｍｍｏｌ）、クロロアセトン（２０８ ｍｇ， ０．１７９ ｍＬ ２．２５ｍｍｏｌ）
およびｎ−ブタノール（８ ｍＬ）を入れ、マイクロ波管を密封した後、マイクロ波反応器で１４０℃で２時間反応させた。反応混合物を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離系：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）精製し、化合物６３−ａ（２００ ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２３９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６３の合成
化合物１１を調製する方法を参照して調製し、化合物６３−ａおよび化合物２３−ｂを使用し、化合物６３（７５ ｍｇ、２８％）を得たが、白色の固体であった。ＬＣ−ＭＳ
（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３１９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４−７．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．１Ｈｚ， ３Ｈ）。
比較実施例１ 比較化合物Ｃ−１の合成経路
化合物Ｃ−１ａの合成
化合物１４―ａを調製する方法を参照して調製し、４−ブロモキノリン−６−カルボン酸メチルを使用し、化合物Ｃ−１ａ（３０ ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３４１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｃ−１の合成
化合物１４を調製する方法を参照して調製し、化合物１４−ａを使用し、化合物Ｃ−１（５ ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３４０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： d ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３−８．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７７−７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６−７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ），
７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）。
効果実施例１ ＡＬＫ５酵素活性抑制ＩＣ５０の評価実験
１． １×のキナーゼ緩衝液の調製：４０ ｍＭ Ｔｒｉｓ （ｐＨ ７．５）、２０
ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１０％ＢＳＡ、１ ｍＭ ＤＴＴ。
２． 化合物の調製：化合物の検出最終濃度は１０ μＭで、１００倍の濃度、すなわち１ ｍＭに調整し、３８４ウェルプレートにおいて２つ目のウェルに１００ μＬの１００倍の化合物を入れ、ほかのウェルに６０ μＬの１００％ ＤＭＳＯを入れた
。２つ目のウェルから３０ μＬの化合物を３つ目のウェルに取り、順に３倍希釈を行い、計１０個濃度に希釈した。ｅｃｈｏで５０ ｎＬの化合物を反応プレートに移した。
３． キナーゼ反応：キナーゼを１倍キナーゼ緩衝液に入れ、２倍酵素溶液に調製した。キナーゼ溶液の最終濃度はＡＬＫ５：２５ ｎＭであった。ポリペプチドＴＧＦｂＲ１（Ｓｉｇｎａｌ Ｃｈｅｍ社から購入され、商品カタログ番号はＴ３６−５８である）およびＡＴＰを１倍キナーゼ緩衝液に入れ、２倍基質溶液を調製した。基質溶液の最終濃度はポリペプチドＴＧＦｂＲ１ ０．１ｍｇ／ｍＬ、ＡＴＰ ７ μＭであった。３８４ウェル反応プレート（すでに５０ ｎＬ の１００％ＤＭＳＯで溶解した化合物が入った）に２．５ μＬの２倍酵素溶液を入れ、陰性対照ウェルに１倍キナーゼ緩衝液を入れた。室温で１０分間インキュベートした。３８４ウェル反応プレートに２．５ μＬの２倍基質溶液を入れた。３８４ウェルプレートに蓋をし、３０℃で１時間インキュベートした。ＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇｅ社から購入され、商品カタログ番号はｖ９１０２である）を室温に平衡化した。５ μＬのＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬を３８４ウェルプレートの反応ウェルに移して反応を停止された。
４． 反応結果の検出：１０ μＬのキナーゼ検出試薬を各反応ウェルに移し、１分間振とうし、室温で３０分間静置した。Ｓｙｎｅｇｙでサンプルの発光数値を読み取った。
５． 曲線フィッティング：Ｓｙｎｅｇｙのプログラムから発光読み取り値のデータをコピーした。発光読み取り値を公式によって抑制百分率に変換した（抑制百分率 ＝ （ｍａｘ− サンプルＲＬＵ）／（ｍａｘ−ｍｉｎ）×１００、ここで、「ｍｉｎ」は酵素を入れずに反応を行った場合の対照サンプルの蛍光読み取り値で、「ｍａｘ」はＤＭＳＯを対照として入れたサンプルの蛍光読み取り値である）。データをＭＳ Ｅｘｃｅｌに導入してＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍによって曲線フィッティングを行った。ＩＣ５０値を計算した。
ここで、ＳＢ４３１５４２（ＣＡＳ番号：３０１８３６−４１−９）は既知のＡＬＫ５阻害剤で、その構造は以下の通りである。
上記試験の結果から、本発明の化合物はＡＬＫ５の活性に対して顕著な抑制作用を有することが確認された。
以上、本発明の具体的な実施形態を記述したが、当業者にとって、これらは例示の説明
だけで、本発明の原理と実質に反しないという前提下において、これらの実施形態に対して様々な変更や修正をすることができる。そのため、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。

Claims (15)

  1. 一般式Ｉで表される窒素含有芳香族複素環式化合物またはその薬学的に許容される塩。
    （ただし、
    環Ｚは少なくとも１個のＮを含む５〜６員ヘテロ芳香環である。
    環Ｑはベンゼン環あるいは５〜６員ヘテロ芳香環である。
    環Ａは置換または無置換のベンゼン環あるいは置換または無置換の５〜６員ヘテロ芳香環である。
    環Ｂは置換または無置換の５〜６員ヘテロ芳香環である。環Ｂでは、前記の置換または無置換の５〜６員ヘテロ芳香環は置換または無置換のイミダゾール環、置換または無置換のピリミジン環、置換または無置換のピリダジン環、置換または無置換のピラジン環、置換または無置換のピラゾール環、置換または無置換のトリアゾール環、あるいは、置換または無置換のフラン環である。
    Ｚ１はＮまたはＣである。
    Ｚ２はＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲａ１またはＣＲ２’である。
    Ｚ３はＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲａ２またはＣＲ３’である。
    Ｚ４はＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲａ３またはＣＲ４’である。
    Ｚ５はＮ、ＣＲ５’または単結合である。
    Ｚ１がＮの場合、Ｚ５は単結合である。
    Ｚ２がＳ、ＯまたはＮＲａ１の場合、あるいはＺ３がＳ、ＯまたはＮＲａ２の場合、あるいはＺ４がＳ、ＯまたはＮＲａ３の場合、Ｚ１はＣで、Ｚ５は単結合である。
    Ｚ２がＳまたはＯの場合、Ｚ３はＮまたはＣＲ３’で、Ｚ４はＮまたはＣＲ４’で、Ｚ３とＺ４は同時にＮではない。
    Ｚ３がＳまたはＯの場合、Ｚ２はＮまたはＣＲ２’で、Ｚ４はＮまたはＣＲ４’で、Ｚ２とＺ４は同時にＮではない。
    Ｚ４がＳまたはＯの場合、Ｚ２はＮまたはＣＲ２’で、Ｚ３はＮまたはＣＲ３’で、Ｚ２とＺ３は同時にＮではない。
    Ｚ５が単結合でない場合、Ｚ１はＣで、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち多くとも１個がＮである。
    Ｙ１はＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ３またはＣＲ４である。
    Ｙ２はＮ、ＮＲ５ｙ１、ＣＲ５または単結合である。
    Ｙ１がＳ、ＯまたはＮＲ３の場合、Ｙ２は単結合である。
    Ｙ１がＮまたはＣＲ４の場合、Ｙ２はＮまたはＣＲ５である。
    Ａ１はＣで、Ａ３およびＡ４は独立にＮまたはＣで、Ａ２はＮ、Ｏ、Ｓ、ＣＲａ４、ＣＲ１０またはＣＲ１３で、Ｒ１３はハロゲン、重水素またはシアノ基である。
    Ｒ１およびＲ２は独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、置換または無置換のＣ１−６アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、または−Ｒ９で、前記の置換のＣ１−６アルキル基における置換基は重水素、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜１０員複素環基またはＲ１０のうちの１個または複数で、前記の置換基が複数の場合、前記の置換基は同
    じであっても異なってもよく、Ｒ９は−ＯＲｂ１、−ＮＲｂ２Ｒｂ３、−ＳＲｂ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ６Ｒｂ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ８）ＯＲｂ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｂ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ１６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ１７Ｒｂ１８、−Ｎ（Ｒｂ１９）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２０、−Ｎ（Ｒｂ２１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２２、−Ｎ（Ｒｂ２３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ２４Ｒｂ２５、−Ｎ（Ｒｂ２６）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２７、−Ｎ（Ｒｂ２８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ２９Ｒｂ３０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ３１）
    （ＮＲｂ３２Ｒｂ３３）または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ３４）２であるか、あるいは、Ｒｂ２およびＲｂ３、Ｒｂ６およびＲｂ７、Ｒｂ１７およびＲｂ１８、Ｒｂ２４およびＲｂ２５、Ｒｂ２９およびＲｂ３０、Ｒｂ３２およびＲｂ３３はこれらに連結したＮとともに置換または無置換の３〜１０員複素環基を形成し、前記の置換の３〜１０員複素環基における置換基とは１個または複数のＲａ６で置換されることをいい、置換基が複数の場合、前記の置換基は同じであっても異なってもよく、前記の置換または無置換の３〜１０員複素環基とはＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子で、ヘテロ原子数は１〜５個の置換または無置換の３〜１０員複素環基である。
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ５ｙ１は独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、置換または無置換のＣ１−６アルキル基、置換または無置換のＣ２−８アルケニル基、置換または無置換のＣ２−８アルキニル基、置換または無置換のＣ３−８シクロアルキル基、置換または無置換のＣ３−８シクロアルケニル基、置換または無置換の３〜１０員複素環基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基または−Ｒ１００で、前記の置換のＣ１−６アルキル基における置換基とは重水素、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル基、１〜３個のＲ１０１および／またはＲ１２１で置換されたＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、１〜３個のＲ１０２および／またはＲ１２２で置換されたＣ３−８シクロアルケニル基、３〜１０員複素環基、１〜３個のＲ１０３および／またはＲ１２３で置換された３〜１０員複素環基、アリール基、１〜３個のＲ１０４および／またはＲ１２４で置換されたアリール基、ヘテロアリール基、１〜３個のＲ１０５および／またはＲ１２５で置換されたヘテロアリール基、Ｒ１０６またはＲ１２６のうちの１個または複数で置換されることをいう。前記の置換のＣ２−８アルケニル基、前記の置換のＣ２−８アルキニル基、前記の置換のＣ３−８シクロアルキル基、前記の置換のＣ３−８シクロアルケニル基、前記の置換の３〜１０員複素環基、前記の置換のアリール基または前記の置換のヘテロアリール基における置換基とはＲ１０７またはＲ１２７のうちの１個または複数で置換されることをいう。前記の置換基が複数の場合、前記の置換基は同じであっても異なってもよい。
    あるいは、Ｙ１がＮＲ３またはＣＲ４で、Ｙ２がＮＲ５ｙ１またはＣＲ５の場合、Ｒ１およびＲ３、Ｒ１およびＲ４、Ｒ４およびＲ５、Ｒ３およびＲ５、Ｒ３およびＲ５ｙ１、Ｒ４およびＲ５ｙ１、Ｒ２およびＲ５ｙ１、あるいはＲ２およびＲ５はこれらに連結した原子とともに置換または無置換の５〜６員芳香環あるいは置換または無置換の５〜６員ヘテロ芳香環を形成し、前記の置換の５〜６員芳香環あるいは前記の置換の５〜６員ヘテロ芳香環における置換基とはＲａ５、Ｒ１０８またはＲ１２８のうちの１個または複数で置換されることをいう。前記の置換基が複数の場合、前記の置換基は同じであっても異なってもよい。前記の置換または無置換の５〜６員ヘテロ芳香環とはヘテロ原子がＯ、ＳおよびＮから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜３個の置換または無置換の５〜６員ヘテロ芳香環をいう。
    Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’は独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、置換または無置換のＣ１−６アルキル基、置換または無置換のＣ２−８アルケニル基、置換または無置換のＣ２−８アルキニル基、置換または無置換のＣ３−８シクロアルキル基、置換または無置換のＣ３−８シクロアルケニル基、置換または無置換の３〜１０員複素環基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基または−Ｒ１１で、前記の置換のＣ１−６アルキル基における置換基とは重水素、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル基、１〜３個のＲ１０９および／またはＲ１２９で置換された
    Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、１〜３個のＲ１０１０および／またはＲ１２１０で置換されたＣ３−８シクロアルケニル基、３〜１０員複素環基、１〜３個のＲ１０１１および／またはＲ１２１１で置換された３〜１０員複素環基、アリール基、１〜３個のＲ１０１２および／またはＲ１２１２で置換されたアリール基、ヘテロアリール基、１〜３個のＲ１０１３および／またはＲ１２１３で置換されたヘテロアリール基、Ｒ１０１４またはＲ１２１４のうちの１個または複数で置換されることをいう。前記の置換のＣ２−８アルケニル基、前記の置換のＣ２−８アルキニル基、前記の置換のＣ３−８シクロアルキル基、前記の置換のＣ３−８シクロアルケニル基、前記の置換の３〜１０員複素環基、前記の置換のアリール基または前記の置換のヘテロアリール基における置換基とはＲ１０１５またはＲ１２１５のうちの１個または複数で置換されることをいう。
    Ｒ３、Ｒａ１〜Ｒａ７、Ｒｂ１〜Ｒｂ３４、Ｒｃ１〜Ｒｃ３８は独立に水素、Ｃ１−４アシル基、置換または無置換のＣ１−６アルキル基、置換または無置換のＣ６−１０アリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換のＣ３−８シクロアルキル基、置換または無置換のＣ３−８シクロアルケニル基あるいは置換または無置換の３〜１０員複素環基で、前記の置換のＣ１−６アルキル基、前記の置換のＣ６−１０アリール基、前記の置換のヘテロアリール基、前記の置換のＣ３−８シクロアルキル基、前記の置換のＣ３−８シクロアルケニル基または前記の置換の３〜１０員複素環基における置換基とはハロゲン、重水素、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換のＣ１−６アルキル基、アリール基、ハロゲン置換のアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、３〜１０員複素環基、−ＯＲｄ１、−ＮＲｄ２Ｒｄ３、−ＳＲｄ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ６Ｒｄ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ８）ＯＲｄ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ１１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｄ１２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｄ１３Ｒｄ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ１７Ｒｄ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ２０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ２１Ｒｄ２２、−Ｎ（Ｒｄ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ２４、−Ｎ（Ｒｄ２５）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ２６、−Ｎ（Ｒｄ２７）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２８Ｒｄ２９、−Ｎ（Ｒｄ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ３１、−Ｎ（Ｒｄ３２）Ｃ（＝ＮＲｄ３３）ＮＲｄ３４および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｄ３５）２のうちの１個または複数で置換されることをいう。Ｒｄ１〜Ｒｄ３５は独立に水素、置換または無置換のＣ１−６アルキル基あるいは置換または無置換のＣ３−８シクロアルキル基である。前記の置換のＣ１−６アルキル基または前記の置換のＣ３−８シクロアルキル基における置換基とはハロゲン、重水素、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン置換のＣ１−６アルキル基のうちの１個または複数で置換されることをいう。あるいは、Ｒｄ２およびＲｄ３、Ｒｄ６およびＲｄ７、Ｒｄ１３およびＲｄ１４、Ｒｄ１７およびＲｄ１８、Ｒｄ２１およびＲｄ２２あるいはＲｄ２８およびＲｄ２９はこれらに連結したＮとともに置換または無置換の３〜１０員複素環基を形成し、前記の置換の３〜１０員複素環基における置換基とはＲａ７またはＲ１２１６のうちの１個または複数で置換されることをいう。
    環Ａおよび環Ｂにおいて、前記の置換のベンゼン環または前記の置換の５〜６員ヘテロ芳香環における置換基とは重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、置換または無置換のＣ１−６アルキル基、置換または無置換のＣ２−８アルケニル基、置換または無置換のＣ２−８アルキニル基、置換または無置換のＣ３−８シクロアルキル基、置換または無置換のＣ３−８シクロアルケニル基、置換または無置換の３〜１０員複素環基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基または−Ｒ１０１６のうちの１個または複数で置換されることをいう。前記の置換のＣ１−６アルキル基における置換基とは重水素、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル基、１〜３個のＲ１０１７および／またはＲ１２１７で置換されたＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、１〜３個のＲ１０１８および／またはＲ１２１８で置換されたＣ３−８シクロアルケニル基、３〜１０員複素環基、１〜３個のＲ１０１９および／またはＲ１２１９で置換された３〜１０員複素環基、アリール基、１〜３個のＲ１０２０および／またはＲ１２２０で置換
    されたアリール基、ヘテロアリール基、１〜３個のＲ１０２１および／またはＲ１２２１で置換されたヘテロアリール基、Ｒ１０２２またはＲ１２２２のうちの１個または複数で置換されることをいう。前記の置換のＣ２−８アルケニル基、前記の置換のＣ２−８アルキニル基、前記の置換のＣ３−８シクロアルキル基、前記の置換のＣ３−８シクロアルケニル基、前記の置換の３〜１０員複素環基、前記の置換のアリール基または前記の置換のヘテロアリール基における置換基とはＲ１０２３またはＲ１２２３のうちの１個または複数で置換されることをいう。
    Ｒ１０〜Ｒ１０２３およびＲ１１は独立にオキソ基、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ２Ｒｃ３、−ＳＲｃ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｃ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ８）ＯＲｃ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１０、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃ２Ｒｃ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ１１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｃ１２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１３Ｒｃ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１７Ｒｃ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ２０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２１Ｒｃ２２、−Ｎ（Ｒｃ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ２４、−Ｎ（Ｒｃ２５）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ２６、−Ｎ（Ｒｃ２７）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２８Ｒｃ２９、−Ｎ（Ｒｃ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ３１、−Ｎ（Ｒｃ３２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３３Ｒｃ３４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ３５） （ＮＲｃ３６Ｒｃ３７）または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ３８）２である。あるいは、Ｒｃ２およびＲｃ３、Ｒｃ６およびＲｃ７、Ｒｃ１３およびＲｃ１４、Ｒｃ１７およびＲｃ１８、Ｒｃ２１およびＲｃ２２、Ｒｃ２８およびＲｃ２９、Ｒｃ３３およびＲｃ３４、あるいはＲｃ３６およびＲｃ３７はこれらに連結したＮとともに置換または無置換の３〜１０員複素環基を形成し、前記の置換の３〜１０員複素環基における置換基とは１個または複数のＲａ６で置換されることをいう。前記の置換基が複数の場合、前記の置換基は同じであっても異なってもよい。前記の置換または無置換の３〜１０員複素環基とはヘテロ原子がＯ、ＮおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜５個の置換または無置換の３〜１０員複素環基をいう。
    Ｒ１２〜Ｒ１２２３は独立にハロゲン、重水素、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン置換のＣ１−６アルキル基である。
    環Ｚがピリジン環で、Ｒ２’、Ｒ４’およびＲ５’が水素で、Ｒ３’が水素またはメチル基で、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素で、Ｒ５が水素または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨの場合、
    は
    ではない。
    環Ｚがピリミジン環で、Ｚ４がＮで、環Ｂが１個のＮを含む５〜６員ヘテロ芳香環で、Ｒ１が水素の場合、Ｒ４は−ＮＲｃ２Ｒｃ３ではない。
    Ｚ３がＳで、Ｚ２がＣＲ２’で、Ｚ４がＣＲ４’で、環Ｑがベンゼン環の場合、Ｒ４’は−ＮＲｃ２Ｒｃ３または−Ｎ（Ｒｃ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ２４ではない。
    環Ｑがベンゼン環の場合、Ｒ２は−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＯＣ（ＣＨ３）３ではない。
    環Ｑがベンゼン環で、環Ｚがテトラゾール環の場合、環Ｂは−ＣＦ３で置換されないか、あるいは
    は
    、
    、
    または
    ではない。
    Ｚ２がＯで、Ｚ４がＮで、環Ｑがベンゼン環、環Ａが５〜員ヘテロ芳香環の場合、環Ａは−ＮＲｃ２Ｒｃ３で置換されない。
    Ｚ１がＮで、Ｚ２がＣＲ２’で、Ｚ３がＣＲ３’で、Ｚ４がＣＲ４’で、環Ｑがベンゼン環の場合、
    は
    または
    ではない。
    Ｚ１がＣで、Ｚ２がＮＲで、Ｚ３がＣＲ３’で、Ｚ４がＣＲ４’で、環Ｑがベンゼン環の場合、
    は
    ではない。
    Ｚ２がＳで、Ｚ３がＣＲ３’で、Ｚ４がＣＲ４’で、環Ｑがベンゼン環で、環Ｂが６〜員窒素含有ヘテロ芳香環の場合、環Ｂは−ＮＲｃ２Ｒｃ３で置換されない。
    Ｚ２がＳで、Ｚ３がＣＲ３’で、Ｚ４がＣＲ４’で、Ｒ１が水素で、Ｙ２がＮの場合、Ｒ４は−ＮＲｃ２Ｒｃ３または−Ｎ（Ｒｃ２７）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２８Ｒｃ２９ではない。）
  2. 前記の３〜１０員複素環基、前記の置換または無置換の３〜１０員複素環基における３〜１０員複素環基ならびに前記の１〜３個のＲ１０ｘ１および／またはＲ１２ｘ１で置換された３〜１０員複素環基における３〜１０員複素環基は独立にヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜４個の３〜１０員複素環基で、ｘ１は３、１１または１９で、
    ならびに／あるいは、前記のアリール基、前記の置換または無置換のアリール基におけるアリール基ならびに１〜３個のＲ１０ｘ２および／またはＲ１２ｘ２で置換されたアリール基におけるアリール基は独立にＣ６−Ｃ１０のアリール基で、ｘ２は４、１２または２０で、
    ならびに／あるいは、前記のヘテロアリール基、前記の置換または無置換のヘテロアリール基におけるヘテロアリール基ならびに１〜３個のＲ１０ｘ３および／またはＲ１２ｘ３で置換されたヘテロアリール基におけるヘテロアリール基は独立にヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜４個のＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール基で、ｘ３は５、１３または２１で、
    ならびに／あるいは、前記のハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで、
    ならびに／あるいは、前記のＣ１−４アシル基はホルミル基、アセチル基、プロピオニル基またはブチリル基で、
    ならびに／あるいは、前記の置換または無置換のＣ１−６アルキル基におけるＣ１−６アルキル基および前記のＣ１−６アルキル基は独立にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２，２−ジメチルブチル基または２，３−ジメチルブチル基で、
    ならびに／あるいは、前記のＣ３−８シクロアルキル基、前記の置換または無置換のＣ
    ３−８シクロアルキル基におけるＣ３−８シクロアルキル基ならびに１〜３個のＲ１０ｘ４および／またはＲ１２ｘ４で置換されたＣ３−８シクロアルキル基におけるＣ３−８シクロアルキル基は独立にシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基で、ｘ４は１、９または１７で、
    ならびに／あるいは、前記のＣ２−８アルケニル基および前記の置換または無置換のＣ２−８アルケニル基におけるＣ２−８アルケニル基は独立にＣ２−Ｃ４アルケニル基で、前記のＣ２−Ｃ４アルケニル基はビニル基、アリル基、プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基または２−メチルプロペニル基で、
    ならびに／あるいは、前記のＣ２−８アルキニル基および前記の置換または無置換のＣ２−８アルキニル基におけるＣ２−８アルキニル基は独立にＣ２−Ｃ４アルキニル基で、前記のＣ２−Ｃ４アルキニル基はエチニル基、プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基または３−メチルプロピニル基が好ましく、
    ならびに／あるいは、前記のＣ３−８シクロアルケニル基および前記の置換または無置換のＣ３−８シクロアルケニル基におけるＣ３−８シクロアルケニル基は独立にシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、１，３−シクロヘキサジエニル基または１，４−シクロヘキサジエニル基であり、Ｘ５は２、１０または１８である、
    ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで表される窒素含有芳香族複素環式化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 前記のＣ２−８アルケニル基および前記の置換または無置換のＣ２−８アルケニル基におけるＣ２−８アルケニル基は独立にビニル基、アリル基、プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基または２−メチルプロペニル基で、
    ならびに／あるいは、前記のＣ２−８アルキニル基および前記の置換または無置換のＣ２−８アルキニル基におけるＣ２−８アルキニル基は独立にエチニル基、プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基または３−メチルプロピニル基である、
    ことを特徴とする請求項１または２に記載の一般式Ｉで表される窒素含有芳香族複素環式化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 環Ｚでは、前記の少なくとも１個のＮを含む５〜６員ヘテロ芳香環はヘテロ原子がＮ、ＮおよびＯ、ＮおよびＳ、あるいはＮ、ＯおよびＳで、ヘテロ原子数が１〜３個の５〜６員ヘテロ芳香環で、
    ならびに／あるいは、環Ｑでは、前記の５〜６員ヘテロ芳香環はヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜３個の５〜６員ヘテロ芳香環で。
    ならびに／あるいは、環Ａでは、前記の置換または無置換の５〜６員ヘテロ芳香環はヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜４個の置換または無置換の５〜６員ヘテロ芳香環である、
    ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の一般式Ｉで表される窒素含有芳香族複素環式化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. において、Ｚ１はＮまたはＣで、Ｚ２はＳ、Ｏ、ＮまたはＣＲ２’で、Ｒ２’はＨまたはハロゲンで、Ｚ３はＳ、ＮまたはＣＲ３’で、Ｒ３’はＨで、Ｚ４はＳ、Ｎ、ＮＲａ３またはＣＲ４’で、Ｒａ３は水素、またはＣ１−６アルキル基で、Ｒ４’は水素またはＣ１−６アルキル基またはハロゲンで、Ｚ５はＣＲ５’または単結合で、Ｒ５’は水素、置換
    または無置換のＣ１−６アルキル基あるいは−Ｒ１１で、ここで、前記の置換のＣ１−６アルキル基における置換基とは重水素またはハロゲンのうちの１個または複数で置換されることをいい、Ｒ１１は−ＯＲｃ１で、Ｒｃ１はＣ１−６アルキル基で、
    ならびに／あるいは、
    では、Ｙ１はＳまたはＣＲ４で、Ｒ４は水素またはハロゲンで、Ｙ２はＮ、ＣＲ５または単結合で、Ｒ５は水素、ハロゲン、シアノ基または−Ｒ１００で、−Ｒ１００は−ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｃ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１０で、Ｒｃ１は置換または無置換のＣ１−６アルキル基、あるいは置換または無置換のＣ６−１０アリール基で、Ｒｃ５はＣ１−６アルキル基で、Ｒｃ６およびＲｃ７は水素で、Ｒｃ１０はＣ１−６アルキル基で、前記の置換のＣ１−６アルキル基における置換基とはアリール基またはハロゲン置換のアリール基のうちの１個または複数で置換されることをいい、前記の置換のＣ６−１０アリール基における置換基とは１個または複数のハロゲンで置換されることをいい、Ｒ１は水素またはハロゲンで、Ｒ２は水素で、
    ならびに／あるいは、環Ａまたは環Ｂでは、前記の置換のベンゼン環または前記の置換の５〜６員ヘテロ芳香環における置換基とはシアノ基、Ｃ１−６アルキル基、ヘテロアリール基またはＲ１０１６のうちの１個または複数で置換されることをいい、Ｒ１０１６は−ＮＲｃ２Ｒｃ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｃ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ８）ＯＲｃ９または−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１３Ｒｃ１４で、ここで、Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ５、Ｒｃ６、Ｒｃ７、Ｒｃ８、Ｒｃ９、Ｒｃ１３およびＲｃ１４は独立に水素、Ｃ１−４アシル基、置換または無置換のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基または３〜１０員複素環基で、前記の置換のＣ１−６アルキル基における置換基とは重水素または３〜１０員複素環基のうちの１個または複数で置換されることをいい、置換基が複数の場合、前記の置換基は同じであっても異なってもよく、
    ならびに／あるいは、環Ａは、前記の置換または無置換の５〜６員ヘテロ芳香環は置換または無置換のピリジン環、置換または無置換のピリミジン環、置換または無置換のピラジン環、置換または無置換のピリダジン環、置換または無置換のイミダゾール環、置換または無置換のピラゾール環、置換または無置換のトリアゾール環あるいは置換または無置換のフラン環である、
    ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の一般式Ｉで表される窒素含有芳香族複素環式化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 環Ｚでは、前記の少なくとも１個のＮを含む５〜６員ヘテロ芳香環はピリジン環、ピラゾール環、チアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、オキサゾール環または１，２，４−オキサジアゾール環で、
    ならびに／あるいは、環Ｑでは、前記の５〜６員ヘテロ芳香環はピリジン環で、
    ならびに／あるいは、環Ａでは、前記の置換または無置換の５〜６員ヘテロ芳香環は置換または無置換のピリジン環、置換または無置換のピリミジン環、置換または無置換のイミダゾール環、置換または無置換のピラゾール環、置換または無置換のトリアゾール環、置換または無置換のフラン環、置換または無置換のピラジン環、あるいは、置換または無置換のピリダジン環である、
    ことを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の一般式Ｉで表される窒素含有芳香族複素環式化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. は
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    または
    で、
    ならびに／あるいは、
    は
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    または
    で、
    ならびに／あるいは、環Ａまたは環Ｂでは、前記の置換の５〜６員ヘテロ芳香環は
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    または
    である、
    ことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の一般式Ｉで表される窒素含有芳香族複素環式化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 環Ａはピリジン環、ピリダジン環またはベンゼン環である、ことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の一般式Ｉで表される窒素含有芳香族複素環式化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. は
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    、
    または
    である、
    ことを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の一般式Ｉで表される窒素含有芳香族複素環式化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. 以下のいずれかの一般式Ｉで表される窒素含有芳香族複素環式化合物またはその薬学的に許容される塩：
    および
    。
  11. 請求項１〜１０のいずれかに記載の一般式Ｉで表される窒素含有芳香族複素環式化合物の製造方法であって、以下の方法１または方法２によって製造されることを特徴とする方法：
    方法１は、一般式Ｉ−１と一般式Ｉ−２とを以下のようなカップリング反応をさせる工程を含み、
    （ただし、Ｘ１はＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−ＯＳＯ２ＣＦ３で、Ｘ２は−ＢＦ３Ｋまたは−Ｂ（ＯＲ３５）２であるか、
    あるいは、Ｘ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−ＯＳＯ２ＣＦ３で、Ｘ１は−ＢＦ３Ｋまたは−Ｂ（ＯＲ３５）２である。
    ここで、Ｒ３５は水素で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であるか、あるいは２つの基ＯＲ３５はこれらに連結したホウ素原子とともに以下のようなピナコールボロナート基を形成する。）
    方法２は、一般式ＩＩ−１と一般式ＩＩ−２とを以下のようなカップリング反応をさせる工程を含む、
    （ただし、Ｘ３はＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−ＯＳＯ２ＣＦ３で、Ｘ４はＳｎＢｕ３であるか、
    あるいは、Ｘ４はＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−ＯＳＯ２ＣＦ３で、Ｘ３はＳｎＢｕ３である。
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、環Ｚ、環Ｑ、環Ａおよび環Ｂの定義は請求項１〜１０のいずれかに記載の通りである。）
  12. ＡＬＫ５阻害剤あるいはＡＬＫ５が介する疾患を治療および／または予防するための薬物の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載の一般式Ｉで表される窒素含有芳香族複素環式化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  13. 前記のＡＬＫ５が介する疾患は、癌、器官線維化、ウイルス感染、慢性腎臓炎、急性腎臓炎、糖尿病腎臓病、骨質粗しょう症、関節炎、傷の癒合、潰瘍、角膜創傷、心臓弁膜狭窄、うっ血性心臓壊死、神経機能損傷、アルツハイマー症候群、腹膜または皮下癒着、動脈硬化症および腫瘍転移成長のうちの１種または複数種であることを特徴とする請求項１２に記載の使用。
  14. 前記の癌は、結腸癌、膵臓腺癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、子宮頸癌、睾丸癌、腎臓癌、頭部または頚部癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肝臓癌、結腸癌、食管癌、胃癌、膵臓腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、リンパ腫、白血病およびメラノーマから選ばれ、ならびに／あるいは、前記の器官線維化は腎臓線維化、肝線維化及び肺線維化から選ばれることを特徴とする請求項１３に記載の使用。
  15. 予防および／または治療の有効投与量の請求項１〜１０の少なくとも一項に記載の一般式Ｉで表される窒素含有芳香族複素環式化合物またはその薬学的に許容される塩のうちの１種または複数種と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物。
JP2019504925A 2016-07-29 2017-07-06 窒素含有芳香族複素環式化合物、その製造方法、薬物組成物および使用 Active JP7007359B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610613592 2016-07-29
CN201610613592.3 2016-07-29
PCT/CN2017/091940 WO2018019106A1 (zh) 2016-07-29 2017-07-06 含氮芳香杂环化合物、其制备方法、药物组合物和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2019522038A true JP2019522038A (ja) 2019-08-08
JP7007359B2 JP7007359B2 (ja) 2022-01-24

Family

ID=61015534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019504925A Active JP7007359B2 (ja) 2016-07-29 2017-07-06 窒素含有芳香族複素環式化合物、その製造方法、薬物組成物および使用

Country Status (13)

Country Link
US (1) US11466003B2 (ja)
EP (1) EP3492461A4 (ja)
JP (1) JP7007359B2 (ja)
KR (1) KR102365333B1 (ja)
CN (1) CN107663206B (ja)
AU (1) AU2017302959B2 (ja)
CA (1) CA3035115C (ja)
IL (1) IL264511B2 (ja)
MX (1) MX2019001225A (ja)
RU (1) RU2729999C1 (ja)
SG (1) SG11201901773QA (ja)
TW (1) TWI735626B (ja)
WO (1) WO2018019106A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110066277B (zh) * 2018-01-24 2021-07-23 上海璎黎药业有限公司 芳香杂环取代烯烃化合物、其制备方法、药物组合物和应用
CN110015987B (zh) * 2019-05-22 2020-11-20 南京合巨药业有限公司 一种2,3’-二甲氧基-[2,4’]联吡啶的制备方法
TWI768781B (zh) * 2020-03-24 2022-06-21 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 轉化生長因子－β受體抑制劑
CN116249692A (zh) 2020-09-28 2023-06-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 吡唑类化合物及其制备方法和用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0680666A (ja) * 1992-06-03 1994-03-22 Eli Lilly & Co アンギオテンシンｉｉ拮抗剤
JP2006527722A (ja) * 2003-06-16 2006-12-07 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ａｌｋ−５受容体の阻害剤としての４−（ヘテロサイクル−縮合フェニル）−３−（フェニルまたはピリド−２−イル）ピラゾール
JP2007528362A (ja) * 2003-08-14 2007-10-11 旭化成ファーマ株式会社 置換アリールアルカン酸誘導体及びその用途
JP2012193123A (ja) * 2011-03-15 2012-10-11 Konica Minolta Holdings Inc 含窒素縮合複素環化合物の製造方法
JP2012524073A (ja) * 2009-04-17 2012-10-11 スムマ ヘルス システムズ エルエルシー 眼球瘢痕化を抑制するための形質転換成長因子−β受容体阻害剤の使用
JP2013533252A (ja) * 2010-06-29 2013-08-22 イファ ユニーバーシティ−インダストリー コラボレーション ファウンデーション 治療学的ａｌｋ５及び／またはａｌｋ４抑制剤として２−ピリジルが置換されたイミダゾール

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1397364T1 (sl) 2001-05-24 2007-12-31 Lilly Co Eli Novi pirolni derivati kot farmacevtske uäśinkovine
AR040726A1 (es) 2002-07-31 2005-04-20 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 2- fenilpiridin-4-il-heterociclico, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la fabricacion de un medicamento
EP1567528A1 (en) 2002-11-21 2005-08-31 Eli Lilly And Company Mixed lineage kinase modulators
CN100584842C (zh) 2004-03-05 2010-01-27 大正制药株式会社 噻唑衍生物
KR20080082618A (ko) * 2005-12-16 2008-09-11 알콘, 인코퍼레이티드 Ａｌｋ5 조절제를 사용한 안압의 조절
WO2009022171A1 (en) 2007-08-13 2009-02-19 Astrazeneca Ab Pyridinyiioxy pyridines as alk5 inhibitors
ES2399175T3 (es) 2008-04-29 2013-03-26 Novartis Ag Derivados de imidazo-piridina como inhibidores de quinasa del receptor tipo activina (alk4 o alk5)
EP2585461B1 (en) 2010-06-28 2020-02-26 Merck Patent GmbH 2,4-diaryl-substituted [1,8]naphthyridines as kinase inhibitors for use against cancer
WO2013009140A2 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Sk Chemicals Co., Ltd. 2-pyridyl substituted imidazoles as alk5 and/or alk4 inhibitors
EA201590693A1 (ru) * 2012-10-05 2015-08-31 Ригель Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы gdf-8

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0680666A (ja) * 1992-06-03 1994-03-22 Eli Lilly & Co アンギオテンシンｉｉ拮抗剤
JP2006527722A (ja) * 2003-06-16 2006-12-07 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ａｌｋ−５受容体の阻害剤としての４−（ヘテロサイクル−縮合フェニル）−３−（フェニルまたはピリド−２−イル）ピラゾール
JP2007528362A (ja) * 2003-08-14 2007-10-11 旭化成ファーマ株式会社 置換アリールアルカン酸誘導体及びその用途
JP2012524073A (ja) * 2009-04-17 2012-10-11 スムマ ヘルス システムズ エルエルシー 眼球瘢痕化を抑制するための形質転換成長因子−β受容体阻害剤の使用
JP2013533252A (ja) * 2010-06-29 2013-08-22 イファ ユニーバーシティ−インダストリー コラボレーション ファウンデーション 治療学的ａｌｋ５及び／またはａｌｋ４抑制剤として２−ピリジルが置換されたイミダゾール
JP2012193123A (ja) * 2011-03-15 2012-10-11 Konica Minolta Holdings Inc 含窒素縮合複素環化合物の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA3035115C (en) 2021-10-26
KR20190034293A (ko) 2019-04-01
IL264511B2 (en) 2023-07-01
CN107663206A (zh) 2018-02-06
SG11201901773QA (en) 2019-04-29
IL264511A (en) 2019-02-28
WO2018019106A1 (zh) 2018-02-01
CA3035115A1 (en) 2018-02-01
IL264511B1 (en) 2023-03-01
EP3492461A1 (en) 2019-06-05
EP3492461A4 (en) 2020-02-12
NZ751116A (en) 2020-12-18
JP7007359B2 (ja) 2022-01-24
TW201803864A (zh) 2018-02-01
MX2019001225A (es) 2019-09-13
CN107663206B (zh) 2021-06-18
US11466003B2 (en) 2022-10-11
AU2017302959B2 (en) 2021-01-28
AU2017302959A1 (en) 2019-03-21
RU2729999C1 (ru) 2020-08-13
US20210300916A1 (en) 2021-09-30
TWI735626B (zh) 2021-08-11
KR102365333B1 (ko) 2022-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018398887B2 (en) Aromatic vinyl or aromatic ethyl derivative, preparation method therefor, intermediate, pharmaceutical composition, and application
KR102365333B1 (ko) 질소 함유 방향족 헤테로 고리 화합물, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 응용
CN110066276B (zh) 芳香杂环化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用
EP3141552B1 (en) Thienopyrimidine derivatives having inhibitory activity for protein kinase
CN101490014B (zh) 苯并咪唑和氮杂苯并咪唑的区域选择性钯催化合成
JP5258790B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼインヒビター
AU2007296559A1 (en) Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
CN114685487B (zh) 一类嘧啶并杂环类化合物、制备方法和用途
US20110098298A1 (en) New Pyridin-3-Amine Derivatives
WO2009126861A2 (en) Triazolopyridine compounds useful as dgat1 inhibitors
CN100482665C (zh) 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
US11447490B2 (en) Aromatic heterocyclic substituted olefin compound, preparation method for same, pharmaceutical composition of same, and applications thereof
WO2016155358A1 (zh) 被芳基或杂芳基取代的5-羟基-1,7-萘啶化合物、其制备方法及其制药用途
TW201910330A (zh) 磺醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的用途
NZ751116B2 (en) Nitrogenous heterocyclic aromatic compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and application thereof
CN115572247A (zh) 一类维生素k3衍生物及其医药用途
CN117986184A (zh) N-取代吡啶酮类化合物及其制法和药物用途
CN116621859A (zh) 三并环类kat6抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190614

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190614

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20200423

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200623

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20200917

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20201124

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210316

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210602

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20211207

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220106

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7007359

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150