TW384284B

TW384284B - 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators

Info

Publication number: TW384284B
Application number: TW085105918A
Authority: TW
Inventors: Piyasena Hewawasam; Nicholas A Meanwell; Valentin K Gribkoff
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-05-18
Publication date: 2000-03-11
Also published as: DE69609772T2; BR1100180A; AU5475796A; US5602169A; NZ286748A; CN1144800A; AU707760B2; PL314672A1; SG70572A1; IL118349A; DK0747354T3; NO304829B1; HU222046B1; CZ289248B6; KR970001324A; ZA964327B; JPH08333336A; RU2165925C2; NO962232L; HUP9601547A1

Description

經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 A7 _____ B7 五、發明説明（1 ) 本申請案爲1 9 9 5年6月7日申請之美國編號0 8 / 4 7 7，0 4 7之部分連續申請案，該案整體供作本發明參考0 本發明有關一種新穎之經取代3 -苯基合氧基蚓跺衍生物，其係高傳導率經鈣活化之鉀（M a X i — K )通道之調節劑，可用於保護神經元細胞，尤其是治療或預防局部缺血性中風。本發明亦提供一種以新穎之合氧基D引跺衍生物治療之方法，且有關其藥學組成物。鉀通道在細胞膜電位調節及細胞激動性調節中汾演關鍵角色。鉀通道大部分係由電壓、細胞新陳代謝、藉鈣及受體調整之過程而調節，[Cook, N.S., Trends in Pharma c ο 1 .Sciences ( 1 988) ,9,21; and Q u a s t , U . , e t a 1 , Trends in Pharmacol . S c i e π c e s( 1 989 ),1 0,43 1.] 0 經 #5 活化之鉀（K c a )通道爲另外一類離子通道，共同分擔著活性與胞內鈣離子之依存性。K c a通道之活性係由胞內〔C a 〕、膜電位及磷醯化調節。基於在對稱K +溶液中之單一通道傳導率，Kc a通道分成三種次要種類：高傳導率（m a X i — K ) > 1 5 0 p S ;中間傳導率 5 0 — 1 5 0 p S ;低傳導率< 5 0 p S。高傳導率經銘活化之鉀（Ma X i — K)通道係存於許多可激發細胞中，包括神經元、心臟細胞及各種平滑肌細胞。 [Singer,J. e t a 1 . . P f1u g e r s Archiv. (1987) 4 0 8,98; Ba r o , 1 . , e t al . .Pflugers A r chi v . ( 1 9 8 9 ) 4 1 4 ( S u p.p 1 . 1 ),S168;and Ahmed, F. e t a 1 . .B r . J . Pharmacol . (1984) 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS>A4規格（2丨〇x297公釐）_ 4 . " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 脸,2 27 ] · 鉀離子在大部分可激發之細胞中控制靜止膜電位時扮演了支配性之角色，使接近K +平衡電位（E κ )之穿透膜電壓保持在約一 9 〇 m V。顯然鉀通道之開啓使細胞膜電位向平衡鉀電位（Ε κ ),移動，而致細胞過度極化。[C ο 〇 k ,N . S . , Trends inPharmacol. Sciences( 1 9 8 8 ) , 9_, 2 1 ] 0 經過度極化之細胞對電位損害性去極化刺激之反應降低。同時由電壓及胞內C a 2+所調節之Maxi - K通道用於 .限制去極化及蔣進入，特別可用於封阻.損害性刺激。因此經由M a X i - K通道之開啓而致之細胞過度極化可於局部缺血之情況下保護神經元細胞。 ... 已記錄有某些具m a X i _ K開啓活性之合成及天然化合物。由Avena sativa—般燕麥所萃取之avena卩比喃酮已使用脂質雙層技術確認爲m a X i — K通道開啓劑〔 1 9 9 3年5月1 3日公開之國際專利申請案W 0 93 / 0 8 8 0 0〕。6 —溴基—8 —(甲胺基）咪唑並〔1 ，2 — a〕吡阱-2 —腈（S C Α - 4 0 )已經於有限之電生物實驗中描述爲m a x i - K通道開啓劑，[Lauren C ,F. e t: a ί _· Br . J . Pharmaco 1 · ( 1 993 ) 1 08 62 2 - 626 ]。已發現類黃烷弗瑞汀（P h 1 ο r e t i η )使用外面外翻之貼劑以增加 Xenopus laevis 之髓樣神經纖維中經.C a 2+活化之鉀通道的開啓機率[Kah,D-S. , et al., Neuroscience Lett.. ( 1 99 4 ) 1 65, 1 67 - 1 70 ] 〇一 Η . K u c h等人於1 9 8 5年9月Γ 7曰所申請之本紙張尺度適用中國國家標準（〇泌）八4規格（210乂297公釐）.[；·: --------..--裝------訂—：-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟I中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) u S P 4 ，5 4 2 ，Γ 4 8 及 1 9 8 6 年 9 月 3 0 日申請之4，6 1 4，7 3 9揭示作爲神經代謝劑之數種經取代合氧基丨晚.。. Ο 1 e s e η等人在1 9 9 2年1月4日所公開之歐洲專利申請案E P — 4 7 7，8 1 9及對應之1 9 9 3年 4月6曰申請之U S P 5 ，2 2 0，4 2 2中，揭示數種苯並咪唑衍生物，在主動脈平滑肌細胞中使用單一通道及整體細胞夾布寫驗（whole-, cel」patch-c.lamp exprimen-ts )而充作爲m a x i — K通道之開啓劑·。其他硏究則記錄於 O.lesen', e t a 1 in European J . Pharmacol. .251. 53-59(1994)。目前，在美國及歐洲，中風已確定是成人病發及死亡之第三個主因。.在過去1 〇年中，已對使與中風有關之腦損傷最小化進行了數項治療硏究，包括A Μ P A /紅藻胺酸酯之抑制劑，N —甲基一 D —天冬胺酸酯（NMDA) 及腺苷再攝取抑制劑。本發明之目的係提供一種新穎化合物，調節鉀通道，尤其是高傳導率經鈣活化之鉀（ Μ a X i — K )通道，可在局部缺血中降低神經元損傷。本發明提供一種具以下通式之新穎之合氧基吲跺衍生物

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）丨^------'1丨裝-----丨訂----------線 ί 〔 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _ B7_,__ 五、發明説明（4) 其中R、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及R 6如下文所定義，或其無毒性藥學上可接受之鹽，溶劑化物或水合物，其係爲高傳導率經鈣活化K +通道之開啓劑，該通道亦稱爲 m a X i — K.或B K通道。.本發明.亦提供一種包含該合氧吲跺生物之藥學組成物，且有關一種治療對鉀通道開啓活性敏感之疾病的方法，諸如局部缺血、搐搦、氣喘.、小便失禁、及外傷性腦損傷。本發明提供一種新穎之合氧.基蚓跺衍生物，其係高傳導率經鈣活化之K+—通道（BK通道）之强效開啓劑，具有下式 I.^-------?--繁-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1

經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中 .R爲氫、羥基或氟基； R 1、R 2、R 3 及R4各爲氫、Cr — 4烷基、鹵素、三氟甲基、苯基、對甲苯基或對三氧甲苯基；或R1及R2、R2及R3或 R3及R4鍵結而一起形成苯並稠合環： R 5爲氫或C i — 4烷基：且 R 6爲氯或三氟甲基：或其無毒性薬學上可接受之鹽、溶劑化物或水合物。本發明亦提供一種治療或緩解與B K通道有關之疾病本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~ 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____' B7 _ 五、發明説明（5 ) . . 的方法，尤其是局部缺血、搐搦、氣喘、小便失禁及外傷性腦損傷，其包括與習用佐藥、載體或稀釋劑一起投服治療有效量之式I化合物或其無毒性藥學上可接受之鹽、溶劑化物或水合物。本發明及申請專利範圍所用之·" C i - 4烷基'（除非上下文中另有除述）意指直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基。較佳此等基團含有1至2個碳原子。除非另有陳述，否則本發明及申請專利範圍中所用之〜鹵素〃包括溴、氯、碘及氟，而 '^根'包括溴根、氯根及碘根陰離子。本發明化合物可在合氧基蚓跺環之3 —位置上具有不對稱之碳原子，本發明包括本文及申請專利範圍所述之式 I化合物之消旋物及個別鏡像異構形式。單一名稱之使用，諸.如（3 R )或（3 S ).，大多用:於包括單一立體異構物。異構物之混合物可根據自身已知之方法分離成個別異構物，例如分部結晶，吸附層析或其他適當分離方法。形成之消旋物在導入適當之鹽形成基團而以一般方式分離成對映體，即藉與旋光性鹽形成劑形成非鏡像異構鹽之混合物，將混合物分離成非鏡像異構鹽，並將分離之鹽轉化成. 游離化合物。可能之鏡像異構形式亦可經對掌性高壓液體層析管柱進行分提而分離。或者，式工化合物之旋光性鏡像異構物可藉立體選擇性合成法製備，本發明描述了其中某些方法。旋光性試劑與本發明所述之適當之中間物組合使用可產生式I化合物之所期望之鏡像異構物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " ' ~' · « ϋ I I-1 I I I I I I I 訂— I I 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（e) 本發明及申請專利範圍所用之 '"無毒性藥學上可接受之鹽〃包括無機鹼所形成之無毐性鹼加成鹽。適當之無機驗，諸如鹼金屬及鹼土金屬鹼，包括金屬陽離子，諸如鈉、鉀、鎂、鈣等。特定之本發明化合物形成式可具有未溶解之形式及經溶劑化形式，包括水合形式，諸如單水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。該產'物可爲實際之溶劑化物。但在其他情況下，該產物僅保持外來溶劑，成爲溶劑化物加某些外來溶劑之混合物。熟習此技藝者應已知經溶劑化之形式等於未經溶劑化之形式，且包含於本發明範圍內。在本發明方法中，"治療有效量"意指該方法之各活性成份足以對患者顯示有意義之益處的總量，即，使具有高傳導率經鈣活化κ +通道之開啓劑之特性之急性狀況痊癒，或增加該狀況之痊癒速平。應用於單獨投服之個別活性成份時，該詞意指單獨成份。應用於組合物時·，該詞意指產生治療效果之活性成份的組合物，不論係組合.，依序或同時用藥時皆然。本發明及申請專利範圍所用之 '治療 "意指預防或緩解疾病、與細胞膜極化及傳導率官能障礙有關之組織損傷及/或症候群。式I化合物可藉各種方法製備，諸如在實例，反應示意圖所說明者及其變化法製備，其係熟習此技藝者所熟知者。各種之式I之合氧基吲哞衍生物可較佳地由眾:所周知之伊沙汀中間物製備，使用反應示意圖1及反應示意圖2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） • r '· 0¾ 5 一； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ： Γ A7 _ B7 _ . 五、發明説明（7 ) 中特例所說明之一般製法。製備式V I I伊沙汀中間物之方法中，可採用數種— 般已知而已充分確認之方法，諸如Sandmeyer，T.，

Chim. Acta.2, 234(1919);Stol le,R. , L·__£1,.,,¾. k t ._C h e m · ,„ 1 05 . 1 37 ( 1 922 ); and Gassman , P · , e t a ! . , 0 r g . CLli·.」..Ji ,13 4 4 ( 1 9 7 7 )。所述者。然而，由式v適當經取代之苯胺製備式V I I靛紅之更佳方法大體上描述於He wawasam，p . ,等人之 Tetrahedron Lett . . 35 , 7 303(1994)中，且說明於反應示意圖1中。該法顯然對鍵結於芳族環之取代基的電子性質不敏感，且具有可預期之立體化學控制之特性。反應示意圖

V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

VI VII 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -10 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___；___B7 . _____ 五、發明説明（8 ) 熟習此技藝者已知當式V苯胺化合物之胺基適當地經保護，諸如使用N-特戊醯苯及N-(第三丁氧羰基）保護基，其可直接金屬化原位上。一旦形成二陰離子，則於諸如一 7 8 °C之低溫下與約1 . 2當量之草酸二乙酯所進行之反應可用於在與苯胺衍生物之經保護胺基成鄰位之> -酮酯部分，以製得式V I化合物。去除保護基後：進行自發性環化，可有利地產製式V I I伊沙汀進一步進行反應示意圖1之方法後，N -特戊醯苯胺或N -(第三丁氧羰基）苯胺之二陰離子係於約0至4 0°C下，使用約 2 . 2至2 . 4倍過量之各種丁基鋰試劑（諸如正丁基一、第二丁基一及第三丁基-鋰試劑）反應2至7個小诗而有利地產生。一般方法中，純無水草酸二乙酯（1. 2當量）於氮下於一7 8 °C下添加於二陰離子之溶液中。攪拌3 0 — 4 5分鐘後，以1 N H C 1使反應驟冷，以乙醚稀釋，產生式V I之化合物。雖然式V I之中間α -酮酯可純化以用於結晶，此步驟非必要，粗產物可較佳地脫保護，而於優越之總產率下直接產生伊沙汀。Ν —（第三丁氧羰基）或特戊醯部分之脫保護可於回流溫度下，個別地使用3 Ν H C 1 / T H F 或 1 2 N H C 1 / D M F 進行。蒸發揮性溶劑時，伊沙汀通常由含水之殘留物析出.，並藉過瀘單離。另一種使用G a s s m a η等人之方法製備靜紅之方法係於反應示意圖2中以製備式V I I a之4 . 6 —雙（三氟甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） _，， 1-"'ϋ i「n K n JE I nn I I 訂—— i 备 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9) 基）伊沙汀（i s a t i η )之方_法而說明。 ..反應示拜圖2

如反應示意圖2所示，3 . 5 -雙（三氟甲基），苯胺經剛製備之次氯酸第三丁酯Ν -氯化後，連續添加（甲硫基）乙酸乙酯及三乙胺，產生胺基酯，其在沸騰己烷中加熱時進行環化，而產生式V I I I之（甲硫基）4丨跺酮。式V I I I化合物經Ν -氯基琥珀醯亞胺_ ( N C S )氯化產生對應之α —氯基（甲硫基）D引跺酮，其於T H F -Η 2〇中以H g 0 — B F 3 · 0 E t 2水解時產生所期望之式V I I a伊沙汀（i s a C i η )。如前述反應示意圖1及2 所述般地或藉已知之文獻方法製備之式V Γ I伊沙汀如反應示意圖3中所述般地轉化成式I I a及I I b之羥基吲跺酮。將茴香醚於原位所衍生之Grignard或芳基鋰試劑之 T H F溶液添加於簡便地使用N a Η於T Η F中製備之式 V I I伊沙汀之鈉鹽中，產生所期望之式I I a _基°引晚酮。大部分羥基吲跺酮皆藉適當有機溶劑再結晶或碾製而本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ΙΊ---^---Λ--裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _______B7 _____ 五、發明説明（10) 純化。式I I a化合物之甲基醚部分於-7 8至0 °C ;於經小心控制之條件下，於C H 2 C 1 2中使用B B r 3進行二甲基化，產生所期望之式I I b酚。已發現該反應較佳不溫至高於0 °C，而在二甲基化完全後，需以飽和 NaHC〇3使反應驟冷，然後以稀HC1酸化，之後萃取於有機溶劑中，而產生式I I b之羥基吲跺酮。反應示意圖 R1

硏究，其係如反應示意圖4所說明般地將'苯酸鎂加成於式 V I I之伊沙汀。丨.：----------裝------訂-----------線 *〈· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁_) 經濟部中央標準局員工消費合作社^•製反應示意圖 R1

〇 R4

VII R1

本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公嫠） 13 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____ B7_______ 五、發明説明（11) 加成反應，之後係甲基醚產物之二甲基，化式I I b之游離雖酚係藉此種代用路徑而直接得到。反應意圖4之方法包括苯酚鎂（藉混合所期望之苯酚及溴化乙基鎂而製備）與式V I I之伊沙汀於二氯甲烷、甲苯或DMF中反應，而有利地產生所期望之式I I b羥基吲跺。此外，已發現可於較佳簡便單鍋式反應中，將各種缺電子之苯酚鎂添加 .於式V I I之伊沙汀中，而直接產製式I I b之羥基吲跺酮0 當期望製備式I I I a及ΓI I b之蚓跺酮時，對應之式I I a羥基邱跺酮係如反應示意圖5所說明般地以三乙基矽烷及三氟乙酸（T F A )選擇性地脫羥基化。反應示_意圖5 R1 R1 B1

丨丨a Ilia lllb 在回流二氯甲烷中進行脫氧化歷經數日，添加額外之 T F A以補充任何損失。詳言之，脫氧化係於約1 1 〇一

1 2 0 °C下，於密封試管中，使用純三乙基矽烷及τ f A 進行。如熟習此技藝者所熟知，脫氧化之速率係根據式 ί I a經基蚓跺嗣中所存在之取代基之電子性質而定，未經取代而富含電子之Γ I a化合物可較缺電子之式I I a 本紙張尺度適用國家標準（CNS) A4規格_ ( 21〇><297公慶^---— -14 - 1:'·— I— I 裝 ^ 訂 ^ 線 -ΐ - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部十央標準局員工消費合作社印製 A7 __ B7 ___ 五、發明説明（12) 化合物更輕易地脫氧化。式I I I a化合物之甲基醚部分於C H 2 C 1 2中於一7 8 °C至0 °C之小心控制條件下，以 Ή B r3進行二甲基化，產生對應之式I I I b之酚。另外一種式I Γ I a巧丨晚酮之路徑避免使用三乙基矽烷及三氟乙酸，而於1 1 〇 -120 °C之溫度下進行數日，如反應示意涵6所說明者。反應示意圖6所描述之方法說明了特定式I I I c 丨跺酮之製備，其中R 1、R 3及 R 4爲氫，R 2爲三氟甲基且R 6爲氯基。因此，市售2 — 甲氧一苯基乙酸於乙酸中以S 〇 2 C 1 2氣化，產生5 -氯 -2 —甲氧苯基乙酸，於C Η 3 C N中使用硫酸二:甲酯及無水Κ 2 C 0 3轉化成式X之甲酯。式X之酯之烯醇鉀與4 -氟一 3 -硝基苯並三氟化物於1當量額外雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鉀（KHMDS )於T H F中於一7 8 °C下反應，形成XI之烯醇鉀之暗藍色溶液，反應之_性加工處理產生所期望之式X I之酯，產率：7 5 %。式X I化合物 +中之硝基於乙酸中以鐵還原時，形成之苯胺基酯自發性地環化，提供式I‘ I I c_所期望之矧跺酮，再結晶產率 8 4 % 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X.297公釐） I,^---------S--抽衣-- * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線 -15 - A7 B7 五、發明説明（13) 反應示意圖6

-78S-40 °C; 75%

Μ

lllc (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製期望製備式I V之氟基蚓跺酮時，對應之式I I a羥基吲跺酮與三氟化二乙基胺基硫（D A S T )反應，如反應不,意圖7所說明。較佳，與D A S T之反應係於.約 -7 8至0 °C之溫度下，於諸如二氯甲焼之有機溶劑中進行。熟習此技藝者應已知式I I a之經基蚓跺酮會產生對應之式I V氟基d引跺酮。實質純鏡像異構形之式I V氟基蚓哚酮可藉本發明所述之對掌性高壓液體層析法及藉已知已知方法，分離消旋混合物而輕易製得。本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（_ 210X297公釐） 16 - 五、發明説明（14) 反應示童-M-X· B1

DAST, CH2a2 A7 B1

-78gO°C R1

當期望製備實質鏡像異構純度之式〗I a及I I b羥基口?丨跺酮時，對應之式1 1 I a D引跺酮使用適當市售之式 IXa 或 IXb 對掌性（+ ) — (2R，8 aS)—或（ -)-(2S，8aR)-(樟腦磺醯）氧雜氮丙啶而選，擇性地氧化，個別如反應示意圖8所說明 !^— n I I— HHJ!— ^ I H I I 訂線 (請先聞讀背面之注意事項.再填寫本頁.) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（15) 反應示意圖8 Rf R1

BBr3,CH2Cl2 -78 至 0 〇C R1

lid

I 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製

反應示意圖8之方法中’式化係於T H F中使用雙（三甲基甲矽 KHMDS)處理進行，形成之式I I I Σ 約-7 8 °C下使用對掌性，氧雜氮丙化，之後逐漸溫至0 °C，以冰醋酸驟之對應式I I c或I I d羥基蚓卩朵酮轉移溶劑（L )三氟甲基苯基甲醇測鏡像異構純度。在反應示意圖8之羥於氬氣氛下採用經脫氣之無水T H F R1

烷基）醯胺鉀（ I蚓躲酮之烯醇鉀於聢I X a或I X b氧冷，個別產生所期望，使用N M R對掌性定時具有高產率及高基化過程中，最佳係 *以防止被分子氧羥本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210’〆297公釐） IJ.------—^丨裝=------訂—-----線 * - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 -18 - A7 _'_ . B7 ____ 五、發明説明（16) 基化，並保持高度不對稱羥基化。最後，式1 1 c及 I I d之經基吲卩朵酮之甲基醚部分可於二氯甲燒中以 B B r3二甲基化，個別產生對應之式1 1 e及1 1 f之苯酚。本發明所述之特例中，實例1 2之化合物及實例1 3 之化合物备於高於9 5 %鏡像異構純度製備。本發明較佳具體奪例中，式1 1化合物具有下式 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· R1

Π 經部中央標準局員 S. 消費合作杜印製其中R 1、R 2、R 3及R 4各爲氣、甲基、鹵素或三第甲基，而當R1、R3及R4爲氫時，R2餺苯基、對甲基苯基或三氣甲基苯基；或R 1與R 2、R 2與R 3或R 3與皮4鍵結而形成苯並稠合環； R 5爲氫或甲基；且R 6爲氯或三氟甲基；或其無毒性藥學上可接受之鹽、溶劑化物或水合物。另一個本發明較佳具體實例中，式I I I化合物具有下式 R1

OR5瓜其中R 1、R 2、R 3及R 4個別爲氫、甲基、鹵素或三氟甲基，當R 1、R 3及R 4爲氫時，R 2爲苯基、對甲基苯基或本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐）_ 19 _ 訂

A7 _____'_ B7________ 五、發明説明（17) 三氟甲基苯基：或R1與R2、R2與R3或R3與R4鍵結形成苯並稠合環；R5爲氫或甲基；且R6爲氯或三氟甲基；或其無毒性藥學上可接受之鹽、溶劑化物或水合物。另—個本發明較隹具體實例中，式I V化合物具有下式 R1 其中R 1、R 2、R 3及R 4個別爲氫、甲基. .肩素、或三氟甲基，當R 1、R 3及R 4爲氫時，R 2爲基基、對甲基苯基或三氟甲基；或R 1與R 2、R 2與R 3或R 3與R 4鍵結形成苯並稠合環；R 5爲C α - 4烷基；且R 6爲氯或三氟甲基：或其無毒性藥學上可接受之鹽、溶劑化物或水合物。另一方面，本發明提供一種於有需要之晡乳類體內治療或預防疾病之方法，該法係藉高傳導率經鈣活化之Κ + 通道（Β Κ通道）之開啓而調節，包括於該哺乳類體內投服治療活性量之式I化合物或其無毒性藥學上可接受之鹽、溶劑化物或水合物。較佳式I化合物可用於治療局部缺血、搐搦、氣喘、小便失禁及外傷性腦損傷，及其他對 Β Κ通道活化活性敏感之疾病。詳言之，式I化合物可早於治療腦部局部缺血。 # 另一方面，本發明提供一種藥學組成物，包含至少一種式I化合物，其與藥學上可接受之佐藥，載體或稀釋劑本紙張尺度適用中國國家標準（CNSJ Α4規格（210Χ297公釐） I i 裝— I I I I 訂—— I I I I 線 - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -20 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 -- -:------——：_ 五、發明説明（18) 組合。生物活性鉀（K —)通道爲結構上且功能上不同族之K *一選擇性通道蛋白質，其遍存於細胞中，顯示其於調節數種關鍵細胞功能中之中心重要性U u d.y , B ·，Neur osc i en「上』5 : 7 2 9 - 7 4 9 ( 1 9 8 8 )]。雖然以同一種類之形式而廣泛分佈，但 K *通道以此種類之個別成員形式或以不同族形式而差異性地分佈。[G e h 1 e r t , D · R . , e t a 1 .. , N e u r o s c i e π c e ur 2:191 -2 0 5 ( 1 9 9 3 )]。通常，細胞中K，通道之活化，尤其是在可激化之細胞中，諸如神經元及肌肉細胞，使細胞膜竭度極化，或若爲經去極化之細胞，則再度極化。除了充作內源膜電壓夾以外，K+通道亦可反應重要細胞狀況，諸如 A T P胞內濃度變化，或鈣（C a )之胞內濃度變化。 K +通道在調節數種細胞功能中之中心角色使其成爲治療發展中特別重要之標的.。[Cook,N.S·，Potassium channe.-1 s ： Structure , classification,function and therapeutic potential.Ell is Horwood,Chinch ester(1990)]° 有一類K +通道，高傳導率經C a 2〜活化之K —通道（ .ra a x i — K或B K通道）係由穿透膜電壓、胞內C a 2, 、及各種其他因素（諸如通道蛋白質之磷醯化狀態）而調節。iLatorre.R. .et ai . .Ann. Rev. Pvsiol . ,51-385-399 ( 1 989 )]。單一通道高傳導率（通常> 1 5 0 P S )及 BK通道之K*之高度專一度，顯示少數通道會明顯影響 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -21 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7· ______ Β7 __ 五、發明説明（19) 膜傳導率及細胞激發性。此外，開啓機率隨胞內C a 2 +之增加而增加，顯示B K通道與C a 2+ -依存性現象之調節有關，諸分泌及肌肉收縮。[A s a π 〇 , M . , e t a 1 . . J . Pha r m -a c o 1 . E x d . T h e r . . 2 6 7 ： 1 2 7 7 - 1 2 8 5 ( 1 9 9 3 ) 1 ° B K開啓劑藉著增加此等通道之開啓機率而產生細胞效應[M c k a y , M.. C · , e t a 1 . . J . Neurophysiol . ,7 1 : 1 873 -1882(1994); and 01esen,S.-P. ,Exp.Opin. linvest.Drug-: 118卜1 188 ( 1994 )]。個別B K通道開啓之整體性增加使細胞過度極化，尤其是去極化之細胞，藉著在整體細胞經B K:—調整之傳導率的大幅增加而產生。本發明所述之化合物開啓B K通道及增加整體細胞向外（K * )經B K —調節之電流的能力係於電壓夾條件下評估，測定其使在X e n 〇 p u s卵母細胞中異系表現之經純種化晡乳類（m S 1 〇或h S 1 〇〉經B K調節之向外電流增加之能力[Bu t 1 e r , A . . e t a 1 . , Science, 26 1:22 1 - 22 4 ( 1 9 9 3 ) ; a n d Dworetxkv.S. 1 . ,et a 1 ., Μ ο Γ.B r a i n Res. ,2 7 :1 89 - 1 93 ( 1 994 )]。所用兩個B K結構物重複表現幾乎是結構上同質性之蛋白質，在吾人之試驗中證明於藥學上爲相同地。由天然（背景，非B K )電流單離B K電流時，於超高濃度（5 0 η Μ )下採用專一而强效之B K通道封阻性毒素伊伯瑞毒.素.（i b ϊ r 〇 t. ο X i n_) ( I Β Τ X ) [ G a 1 ν e ζ， A · , etal . .J.Biol ,Chem,2 65: 1:1083-11090(1990)]。B K 通道電流相對於整體向外電流之相對分佈，係藉由在所有其他實驗條件（對照組、薬物及洗滌）中所得之電流値扣本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9 _ I-J —I 裝 I —訂 I ·- 線 *' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（20) 除在I B T X存在下所殘留之電流（.非B K電流）而測定。已知在試驗濃度下，所試驗之化合物不影響在卵母細胞中之非B K天然電流。所有化合物皆在至少5個卵母細胞中試驗，並於單一濃度2 0 u Μ下記錄；所選擇之式I化合物對Β Κ電流之影響係以對照組I Β Τ X -敏感性電流之百分比表示，且列於表I。使用標準雙電極電壓夾技術完成記錄[Stuhroer,f.，e t al ..Methods in Enzvmologv. Vo 1. 207 : 3 1 9 - 339 ( 1992 )]:電壓夾技術保在2 0 m V步驟中由一6 OmV之保持電位至+1 4 OmV下，5 0 0 — 7 5 0 m s歷經時間分階去極化。實驗培養基（經改質之 Barth氏壓.溶液）係由(以 rrTM 表示）：NaCl(88),Na.H.C03 Λ (2.4)KC1(1.0),HEPES(10),MgS04 ( 0.82 ),Ca(N03 ) 2 (0 . 33 ) ，CaC12(0 . 4 1) ; pH 7 . 5所組成。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂線經濟部中夬橾隼局員工.消費合作社印製. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（21) A7 B7 響影之道通 K B 對物合化之擇選所編例實

流電 K B 3 4 + 6 7 9

3 1X

4 IX 5 1

6 IX + — 11 ml nn nn tm n^f· m· nn - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 2 2 2 1 3 3 3 + + 線經濟部十央標準局員工消費合作社印製 m ο 2 爲示表比分百之組照對以 ο 5 2 /ο ο/ 5 2 5 % % ο 5 > m 經白得用使亦之包 ΠΒ 細 S 〇 C 之染感移轉定穩本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格< 210X297公釐） -24 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（22) 單一通道內面外翻經切除敷劑及來自表面h S 1 〇之卵母細胞之敷藥*檢驗實例3化合物，已發現在1 " m濃度下同時於兩系統中增加開啓機率。在短暫且穩定地高度表現 h S 1 ο BK通道之HEK 2 9 3細胞中，使用整體細胞及單一通道敷劑夾技術檢驗其他化合物，例如，已發現實例1 4、3 7及3 8之化合物在整體細胞及（內面外翻及外面外翻）經切除敷劑夾記錄條件下爲極强效之/ h S 1 ο B K通道開啓劑。測定此等化合物減低因神經元局部缺血所致之細胞損失之能力時，使用永久性焦點局部缺血之標準嚙齒類模型，包括在自發性高血壓大白鼠中之中腦動脈阻塞（. .：,- M. CA〇模型）[Taraura,.A., e t a 1 . .Journal of Cereb-r a 1 Blood FI o w and M e t a b o 1 i s m . V olu.me 1,53- 60,(1981 )]〇 ‘於焦點中風模型中評估所選擇之化合物，包括在自發性高血壓大白鼠體內之永久性中腦動脈阻塞（M C A 0 ) 。此種方法導致可靠之大型新皮質梗塞體積，其係在 Μ C A 0後2 4小時，經腦而在連績切片中藉生命染料排除法而測定。在本試驗中，於阻塞後兩小時使用i . v .或 i . P .用藥路徑而投服化合物。例如，此種模式中，與經賦形劑處理（2 % D M S Ο，9 8 % P G )之對照組比較之下，實例4化合物在靜脈內用薬（0 . 0 3 m g / k g )時，使皮質梗塞體積減少約1 8 %，而中腦動脈阻塞後 2小時以單次足量注射腹膜內用薬（1 0 m g / k s )時 H-— n It n n I ,.- . n n I : ; n I m ^ I I I I I n 線 :. , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）_ 25 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（23) %，則減少約2 6 %。而且，在此種模式中，實例r 4化合物在中腦動脈阻塞後2小時以單次足量注射而靜脈內用藥 (〇 . 3mg/k g )時，.與經賦形劑處理（2 % D M S 0,，9 8 % P G )之對照組比較之下，皮質梗塞體積減少約1 8 %。前述體外及體內試驗之結果顯示本發明化合物爲高傳導率經與活化Κ *通道（m a X i — Κ或Β Κ通道）之强效開啓劑。因此，本發明化合物可用於治療因細胞膜極化及傳導率之官能障礙所致之人類疾病，較佳用於治療局部缺血、搐搦、氣喘、小便失禁及外傷世腦損傷，及其他對 B K通道活化活性敏感之疾病。最佳式I化合物可用於治療腦部局部缺血。 .·· . · 因此，式I化合物及其藥學組成物可用於治療、舒緩或消除疾病或其他與B K通道育關之疾病。此等疾病包括局部缺血、搐搦、氣喘、小便失禁及外傷性腦部損傷，及其他對鉀通道開啓劑敏感之疾病。另一個具體實例中，本發明包括藥學組成物，其包含與藥學佐劑、載體或稀釋劑組合之至少一種式I化合物。另一個具體實例中》丨__雜明有關一種於有需要之晡乳類體內治療或預防與鉀通道開啓有關之疾病的方法，其包 :括使該哺乳類服用治療有效量之式I化合物或其無毒性藥學上可接受之鹽、溶劑化物或水合物。另一個具體實例中，本發明有關一種在有需要之哺乳類體內治療局部缺血狀況之方，法，其包括使該哺乳類服用本紙張尺皮適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）~~~ " -2〇一 —----------裝！------訂—------線 ·· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____ B7__ 五、發明説明（24) 治療有效量之式I化合物或其無毒性薬擧上可备受之鹽、溶劑化物或冰合物。用於治療時，式I之藥學活性化合物一般可以藥學組成物之形式用藥，其包含充作該（或一種）必要活性成份之至少一種該化合物且利用標準習用技術與固體或液體藥學上可接受之載體及選擇性地與藥學上可接受之佐藥及賦形劑結合。藥學組成物包括適於經口、非經腸（包括皮下、肌內、皮內及靜脈內）支氣管或經鼻用藥之劑型。因此，若使用固體載體，則可將該配製劑製錠，以粉末或丸粒形式置入硬質明膠膠囊中，或爲片劑或錠劑形式。固體載犟可含有習用賦形劑，諸如粘合劑、塡料、製錠潤滑劑、崩解劑、潤濕劑等。若需要則該錠劑可爲藉習用方法塗覆之膜。若採用液體載，則該配製劑可爲糖漿、.乳液、軟質明膠膠囊，供注射用之無菌賦形劑、水性或非水性液體戀浮液形式，或可爲在使用前以水或其他適當賦形劑恢復原狀。液體配製劑可含有習用添加劑，諸如懸浮劑、乳化劑、潤濕劑、非水性賦形劑（包括食用油）、防腐劑、及調味及/ 或著色劑。非經腸用藥時，賦形劑一般包含至少大部分無菌水，但亦可採甩鹽水溶液、葡萄糖溶液等。亦可使用可注射之懸浮液，此時可採用習用懸浮劑。亦可在非經腸劑型中添加習用防腐劑、緩衝劑等。尤其可使用直接以非經腸調配物用藥之式I化合物。藥學組成物可藉適於所需配製劑之習用技術製備，含有適量之活性成份，即，本發明本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><_297公釐） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂線 -27 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25) 式 I 化合物。.參照例如 Remington’.s Pharmaceutical s c -i e π c e s , Ma c k Publishing Company , East on,PA, 17th edition,! 9 8 5 ° 式I化合物達到療效之劑量不僅與諸如患者年齡、體重及性別和用藥方式有關，亦與所期望之鉀通道活化活性程度及用於特定疾病之特定化合物之效用有關。亦已知特定化合物之治療及劑量可就單元劑型用藥，該單元劑型可由熟習此技藝者調節而反應相對活性程度。所用之特定劑量（及每日用藥次數之決定係主治醫師判斷之範圍，且可藉著針對本發明特定環境滴定劑量而改變，以產生所期望之治療效果。式I化合物或其藥學組成物適於患有任何一種本發明所述之疾病之包括人類之晡乳類之劑量爲由約0 . 1 V g 至1 0 0 m g: / k g體重之活性成份。就非經腸用藥而言，靜脈內用藥劑量可爲1 # g / k g至1 0· m g / k. g體重。該活性成份較佳相同劑量下每日分成一次至四次用藥。然而，通常投服小劑量，而逐漸增加該劑量至達到於決定該治療之情況下，供宿主使用之最佳劑量。然而，已知該化合物之實際用藥量係由指定醫師決定，就包括欲治療之狀況、用藥化合物之選擇、選擇之用藥路徑、患者之年齡、體重及i；應、及患者症狀之嚴重性之相關條件而.定。以下實例供作說明而不限制本發明，但本發明精神內可包括最多之變化。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） ~ —------ί — 裝--^-----訂一-----線 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 Α7 37 五、發明説明（） 26 ' 特定具體謇Μ夕描述

以下實例中，所有溫度皆以攝氏度數表示。於Galle_ nkamp毛細管熔點裝置上記錄熔點，於特定壓力（m m H g )下測定熔點，兩個溫度皆未經校正。質子磁共振（ 4 NMR)及碳磁共振（13C NIIR)光譜係於Bruker AC 3 Ο 0上記錄，而氟磁共振（1 9 F N M R )則於裝有 Q N P探針之Bruker. AM 3 0 0上記錄9所有之光_譜皆在所示溶劑中測定，化學移位係以在內標準四甲基矽烷（ T M S )場下之5單元記錄，質子間偶聯常數係以Hertz( H z )記錄。分裂圖型如下命名：3，單重線；（1，雙重線;t ’三重線；Q，四重線；m，“多重線；b r，寬幅尖峰；d d，雙重線之雙重線；b d，寬幅雙重線；d t ，三重之雙重線；b s，寬幅單重線；d q，四重線之雙重線。使用溴化鉀（K B r )之紅外線（I R )光譜係於 Perkin Elmer 781 光譜計測定，由 4 0 0 0 cm_1 至 4 0 O cm-1，校正至聚苯乙烯膜之1 6 0 1 cm-1吸收度，並以倒厘米（c m -1 )表示。旋光度〔a〕d25係於所示溶劑中於Perk in-Elmer 4 1極化S十上測定。低解析度質譜（M S )及表觀分子（Μ Η + )或（Μ — Η )-係於

Finningen TSQ 70 0上測定。元素分析以重量百分比記錄。 + 以下1至5號製法說明製備中間物之代表性實際方法及製備本發明產物之方法。熟習此技藝者亦S知適當地置本紙張尺度適用中國國家標準（_CNS ) A4規格（2ίΟΧ297公釐） - ... (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言 r -29 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印簟 A7 _ B7 五、發明説明（27) 換本發明所揭示之材料及方法會產生以下實例及本發明範幢所包括者。_ 1號製法 6 -(三氟甲某）一1 Η —啤丨跺一 2 ，3 —二酮 3 -胺基苯並三氟化物（8 2 . 4 g，0 · 5 1 mo l )及（Boc)2〇 (123g，0· 56mo 1 )之攪動純混合物於8 0 °C下加熱2 — 3小時，直至停止 C 0 2之釋放。使混合物冷卻，旋轉蒸發t B u〇 Η。形成之白色固體由己烷再結晶，產生白色針狀（1 1 9 g， 8 9 % ) N -（第三丁氧羰基）’胺基苯並三氟化物。在氮下，以2 0分鐘將S e c — B u L i ( 3 3 8

m l·，0 . 4 4 m ο 1 :於環己烷中1 . 3 Μ )添加於N -B o c -胺基苯並三氟化物（5 2 · 2 5 g，0 . 2 m ο 1 )在無水 T H F ( 2 0 m 1 )中之冷（—7 8 °C ) 攪動溶液中。形成之黃色部分溶液溫至一 4 5%° - 4 0 °C，並保持2小時。形成之二陰離子之粘稠黃色漿液冷卻至-7 8 °C，並迅速添加無水純草酸二.&酯（3 5 . 1 g ，0 . 2 4 ra ο 1 )。形成之橙棕色溶液於一 7 8 °C下攪動1小诗。反應以乙醚（2 0 0 > 1 )稀釋，以3 N H C 1 ( 1 5 0 m 1 )驟冷並溫至溫至室溫。分離有機層，水洗，以鹽水洗滌並乾燥（N a 2 S 0 4 )。蒸發溶劑產生金黃色油（8 〇 . 7 g )，其經快速層析（矽膠/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐） _ — ~ _^ 1 I . 裝訂 . 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（。。） 28

CH2C12)產生純酮酯（61. lg，85%) : IR (f i lm> cm-1) 3320 · 1740 * 1670 * 154 0，1370，1340，1250，1140 ; 1 H NMR (300MHZ« CDC 13) δ 1 . 40 ( 3 H，t，J = 7 . 7 1 H z)，1 . 5 1 ( 9 H，s)， 4 . 4 5(2H，q，J=7. 1 H z) * 7 . 2 5(1 H，d，J=8. 3HZ)7. 79(lH，d，J =

8 . 3HZ) ，8. 86(1H，S) ，10.40(1H ，brd s ) ； M S m / e 362(MH+)。

酮酯（57g，0. 158mo l)於 THF(1L )及3 N H C 1 ( 2 5 0 m 1 )中之攪動溶液加熱回流 6小時。將.混合物冷卻，旋轉蒸發T HF。使形成之橙色懸浮液冷卻。濾出固體，水洗，風乾過夜產生所需之6 — . * . (三氟甲基）伊沙汀。（29. 6 g · 8 7 % ) :mp 196-198。。； IRCKBr，cm-1) 3100， 1750，1710，1320，1170，1125; 1 H NMR ( 3 0 0 MH2»DMSO-d6) δ 7. 09(lH，s)7. 39(lH，d，J=7. 7 H z) * 7 . 6 8 ( 1 H > d > J = 7 . 7 H z)- 11. 26(lH>brd s ) ； M S m / e 2 1 6 ( Μ H + )。分析計算 C9H4F3N〇2:C，50. 28; Η，1 . 9 1 ; N，6 . 4 7 實驗值：C，50. 25:Η，1· 87:Ν，6· 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---^----------裝：-- - (請先閱讀背面之注.意事項再填寫本頁) ——訂線 -31 - 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製，A7 __ _____ B7_______ 五、發明説明（29) . ： . 根據相同方法製備以下伊沙汀。

5-(三氟甲基）—1H - 口3丨0朵一2，3 -二酮： mp 188-190 °C 2號製法 4 . 6 -雙一（三氟甲某）一1 Η —吲跺一23 -二醢初製之 t B u 0 C 1 ( 2 . 2 g，2 0 m m ο 1 )遂滴添加於3.5-雙-(三氣甲基）苯胺（4. 58g， 2 Ommo 1 )聆無水CH2C1 2( 2 5m 1 )中之攪動冷（一 6 5 t：)溶液中。1 0分鐘後，添加純（甲硫）乙酸乙酯（2 . · 6 8 g，2 0 m m ο 1 )，混合物於-6 5 °C下攪拌1 h r。添加三乙胺（2 . ' 6 8 g， 2 0 m m ο 1 )，混合物溫至室溫。反應混合物以水驟冷，分離有機層，隨後旋轉蒸發。油狀殘留物（6 . 3 5 g )溶於己烷中，沸煮數小時並使之冷卻。濾出沈澱之灰褐色固體，以己院洗滌產生3 6 7 g純（甲硫基）吲跺酮中間物' N -氯基號珀醯亞胺（1 · 3 1运，9 8 m m ο 1 )添加於（甲硫基）喵跺酮（2 . 9 5 g * 9 . 4 mmo 1)於CC l4(150ml )中之攪動溶液中。混合物於室溫下攪拌6 . 5小時。將懸浮液過濾’以 C C 1 4洗滌，濾液於2 5 — 3 0。〇下旋轉蒸發。殘留之淡棕色油溶於最小體積（〜5 — 1 〇 m 1 ) c c 1 4中’ 並保持於冰浴中。濾出沈澱之最後微量之號拍醯亞胺；並本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Μ規格（210 X 297公釐） .— •I l!t in - - ―—I- —I— K -- 111— i il !— ---- .-.--- h : . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 以己烷洗滌。蒸發濾液產生紅棕色油狀（3 . 5 6 g ) α -氯基蚓跺酮/其不加純化而直接用於後續步驟。將純 B F 3 . Ο E t 2 ( 1 . 1 6 m L，9 . 4 m m ο 1 )添加於 H g 0 於 4 : 1 T H F - Η 2 Ο ( 1 0 0 m 1 )中之攪動懸浮液中。添加α —氯基合氧基吲跺（3. 56g)於THF(20ml)中之溶液，混合物攪拌2 — 3日。經塞里塑料墊過濾懸浮液，濾液以飽和鹽水洗滌並乾燥（Na2S04)。蒸發THF產生粗伊沙汀，由乙醚再結晶產生純4 . 6 —雙一（三氣甲基）一 1 Η —蚓跺一 2，3 —二酮（1 · 2 7 g ) : m p 20 0- 203 °C； IR (KBr * 0111-^1778 · 1 7 48，1278，1138 :1¾ Ν Μ R ( 3 0 0 Μ Η ζ « D Μ S Ο - d 6) δ 7 . 4 0 ( 1 Η > s ) '

7 · 6 1 ( 1 Η，s )，1 1 . 5 2 ( 1 Η，s ) ; Μ S m / e 2 8 4 ( Μ Η +) ' 根據已知之文獻方法製備以下伊沙汀，Ρ . Μ . Mag-i η n i t y.，e t a 1. J. Am. Chem. Soc. . 73. 3579(1951 )S.C.S. Marvel, et a 1. Organic Synthesis Co 1 1. Vo 1. 1. 327- 33 0。

4 -(三氟甲基）-1 H -吲蹄-.2，3 -二酮： m p 2 1 0 - 2 1 2 °C

7 —（三氟甲基）..一1 Η — 口5丨 p采一2，3..—二酮： m ρ 1 9 0 - 1 9 2 °C 4. 6 — 二氯一 1H —蚓跺-2，3-二酮：mp 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） . ...............ml I a^i— HI n - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 線 —B7 _____——---^ 五、發明説明（31)

2 5 8 - 2 6 0 °C 亦藉所列之參考資料中之方法製備以下伊沙汀° 1 Η -苯並〔g〕丨跺—2，3 -二酮：m Ρ 2 5 6 — 2 5 9 °C.·'(分解）[.H..Cassebaum, C h e m . B e r . t__ 21^2876(1957)]。 " 1 H -苯並〔f〕吲卩朵—2，3 -二酮：m p 2 5 〇 — 2 5 5 °C.(分解） .[ A . E t i e π n e 等人 B »1 1 _ S o c .

Chem Fr .6.743-748(1954)1 〇 1 H -苯並〔e〕吲跺-2，3 —二酮：m p 2.5 2 — 2 5.4 °C (分解）[W. Wendelin，等人.Het.Chem ..24.1381(1987)]。 6 —苯基—1Η—_α3Ιί^ - 2.，3—:_:mp 2 3 〇 - 2 3 5 °C [Ρ . W. Sad 1 er , J . Org . Chem . 21 . 169 (1956)] ° 6 —碘基—.1 H . — 0引晚—.2 .，3 —二酮：m p 1 9 6 - 1 98°C[Von.W.Langenbeck,等人..J.Prakt. Chemie. .4, IV,1 3 6 - 1 4 6 ( 1 9 5 6 )]。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3號製法’ i . 3 _ 二氫—3 —羥基—3 —（ 2 —羥芳基）-2 H — α引晚一 2 -酮之.一般製法：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0 χ 297公瘦）- A7 B7 五、發明説明（32) R1

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝方法A ： 2 —甲氧芳基Gr ignard試劑（1 一 2當量）在 T H F中之溶液於氮下添加於伊沙汀之鈉鹽在THF中之攪動冷（—2 0°C )溶液中。混合物溫至室溫，保持至（ 1 一 2小時）伊沙汀耗盡。反應混合物以乙醚稀釋，於冰浴中冷卻，之後以1 N G C L驟冷。分離有機層，以〇 5 N N a Ο Η、水、鹽水洗滌，之後乾燥（ N a 2 S 0 4 )。蒸發溶劑後所單離之未加工固體以 "1 C Η 2 C 1 2碾製，產生純1 3 -二氫-3 -羥基一 3 _ (2 —甲氧芳基）— 2Η-π引卩朵一2 —酮，產率7〇_ 9 5%。前述產物之甲基醚部分之脫甲基化係於C Η 2C 1 2中使用B B r 3進行。1 · 3 —二氫一 3 —羥基〜3 ~ ( 2 —甲氧芳基）~ 2 H-D引跺一 2 —酮於無水CH2C 1 2中之冷（-7 8 °C )攪動溶液於氮下添加B B r 3 ( 3 e q t ;於C Η 2 C 1 2中之1 Μ溶液）。混合物於水浴中回溫，保持至藉T L C測定時起始材料消失（1 一 2小時 )。反應以飽和NaHC〇3驟冷，並以IN HC1酸化。當產物溶於C H 2 C 1 2中時，分離有機層，以鹽水洗滌並乾燥（M g S 0 4 )。若產物不溶於C H 2 C 1 2中，則於室溫下將有機層旋轉蒸發，水性殘留物以E t 〇 A c I----1 ~ I ---装- ------ 訂------線 ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 35 - B7 五、發明説明（33) 萃取。E t 0 A c取物以鹽水洗滌，之後乾燥 (N a S 0 4 )。蒸發有機溶劑產生1 · 3 -二氫一3 - 羥基-3 —（ 2 —羥芳基）一2 Η -蚓11呆—2 _酮。粗產物藉碾製或由適當溶劑再結晶而純化，產生純產物，產率 8 Q — 9 5 % 〇方法Β ：苯酚溴基鎂保藉於〇。(：下使1當量苯酚於乙醚中與1 當量溴化乙基鎂之乙醚溶液反應，之後溫至室溫而製備。形成之苯酚溴基鎮於乙醚中之懸浮液於2 5 °C下蒸發至乾，之後溶於無水C H 2 C 1 2中。伊沙汀（1 e Q t )於 C H 2 C 1 2中之溶液添加於苯酚溴基鎂溶液，潙合物於室溫下攪拌至伊沙汀完全耗盡（1 - 2 4小畤）。反應以飽和Ν Η 4 C 1溶液或1 N H C 1驟冷，之後以 C H 2 C 1 2萃取。粗產物藉碾製或由適當溶劑再結晶而純化，產生純1 · 3 —二氫-3 -羥基一 .3 - ( 2 —羥芳基 )-2 Η -吲跺-2 —酮。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線法製號經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_加- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m __- _ B7__ .' 五、發明説明（34 ) 1 ，3.—二氨一3 —翔基一3 —（2 —:甲氧芳基）~ 2 Η -嘈卩朵_ 2 一酮（工 e q t )、三乙基矽烷（3 e q t )、及三氟乙酸（3 e<j t )之攪動純混合物於密封管中於1 1 0 — 1 2 0 °C下加熱1 一 3日，直至藉 T L C分析顯示脫氧化已完全。使過量之E t 3 S i Η及 T F Α施轉蒸發，殘留物快速層析（矽膠，於CH2C1 2 中3%Me 0H)產析所期望之脫氧產物1，3 —二氫一 3 -（2 —甲氧芳基）——2H —蚓P朵_2 —酮（80 — • . 9 0 % )。甲醚部分之脫甲基化係於—7 8 °C至0 °C下使用B B r 3 ( 3 e q t )進行，之後如3號製法般地進行一般加以產生主要產物。 5號製法 1.，3·—二氣一3 —氟一3 _ (2 —. 甲氧芳基）一2H —

純三氟化二乙胺基硫（DAST)於氮下逐滴添加於 3 — 芳基一 1，3 - 二氫—3 —羥基一2 Η 跺一 2 - 酮之冷（一 7 8 °C )攪動溶液或懸浮液。形成之混合物溫至0 °C。反應之進行以:T L C追踪》反應混合物於〇 °C下以水驟冷。當產物溶於CH2C 1 2中時，分離有機層，以本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~~~' 一 -37 - ii -1ΪΙ : ·--! - -I» ml- —i— mV 1-- — ·1ι— - - 1-1 ι^ϋ Hr n 一 ^ [ . I III 1 I-I- an 11— » 、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（35) 鹽水洗滌，之後乾燥（Mg SO 4)。若產物不溶或部分可溶於C H 2C 1 2中，則於室溫下使有機層旋轉蒸發，水性殘留物以E t 〇 A c萃取。E t 0 A c萃取物以鹽水洗滌並乾燥（N a 2 S 0 4)。蒸發有機溶劑產生3 —芳基— _ 1，. 3 .—二氫一 3 —氟—2 Η - 1:1引p朵—2 —酮。粗產物藉碾製或由適當溶劑再結晶而產生純產物，產率9 0-95 6號製法 (5 —氛一 2 —甲氧苯基）乙酸甲醋以 3 0 分鐘將純 S 0 2 C 1 2( 3 0 _ 5 g，1 8 m 1 ，0 . 2 2.5 m ο 1 )逐滴添加於（2 —甲氧苯基）乙酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 裝. —訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ( 2 5 g， 0 . 1 5 m 〇 1 )於冰A C 0 Η ( 5 0 0 m 1 ) 中之冷：5 °C ) 部分溶液中0 混合物於室温下攪拌 1 6 小時，於劇烈攪拌下倒入冷水（ 2 • 5 1 )中。形成之白色沈澱於室溫下放置2 - 3 小時 9 過濾以水洗滌，之後風乾過夜產生 ( 5 一氯—2 -甲氧基基 ) 乙酸（ 1 9 * 8 g ，6 6 % ) 〇 ( 5 - 氯_ -2 — 甲氧苯基）乙酸 ( 1 0 g ，0 · 0 5 m 0 1 )，無水K 2 C 〇 3 ( 8 3 g 9 0 • 0 6 m 〇 1 ) 及硫酸二甲酯 7 6 g * 0 . 0 6 m 0 1 ) 於無水 C Η a C Ν (6 0 m ] ) 中之懸浮液於氮下加熱回流2 !小時 0 使反應混合物冷卻，以E t 3N ( L π 1 ] ) 使過量硫酸二甲酯驟冷，並過濾。將濾液 .备轉蒸發殘留物再懸浮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29<7公釐） -38 - 線 A7 B7 五、發明説明（36) 於水中，以乙醚萃取，以飽和N a H C 0 3、水、鹽水洗滌，之後乾燥（Na2S04)。過濾並蒸發乙醚，產生無色油，於真空中蒸餾產生（5 —氯一 2 —甲氧苯基）乙酸甲酯（（10. lg’94%) ： b p - 9 6 - 9 8 °C / 0.5 t or r ；IR (fi lm > cm~1)1742 ，125 0，1150，1028:4 NMR ( 3 0 0 MHz > C D C 1 a) δ 3 . 56 (2H，s) >3. 66(3H-s) *3. 76(3H>s) · 8 . 7 5 ( 1 H « d J = 8 . 6 H z ) ，7 . 13( lH，d，J=2. 5 H z )，7. 17 Ή > d d >J = 8.6 及 2.5Hz);MS m/e 2 15 (Μ H )。' (.請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--- 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例1 ( 土 ) — 3 —— ( 5 一氯一 2 — 甲氧苹華）一 1 9 3 — 二氫 3 羥棊一 6 ( Μ 甲基 ) 2 Η - -口引晬 2 酮 m P 2 0 7 — 2 1 0 °c ： I R ( K Β r » c m -1 ) 3 4 0 0 ί 1 7 3 0 » 1 3 2 0 > 1 2 5 0 1 1 2 5 j 1 1 7 0 » 1 Η Ν Μ R ( ：3 C 丨0 ΜΗ ζ ， 'D I VI s丨 0 - d 6) δ { 3 . 4 J L ( 3 Η， s ) 7 6 . 9 1(1 H， d ' t J — 0 7 3 Η ζ ) » 6 9 4 ( 1 Η，丨s ) 9 7 0 5 ( 2 Η m ) > 7 1 9 ( 1 H » d « J [= 8 2 H Z ) » 7 3 5 ( 1 Η j d d » J = 8 6’及2 7 H z ) 7 8 JL ( 1 Η * d 9 J = 2 7 Η Ζ ) t 1 0 6 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） * -39 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __;___B7_ 五、發明説明.（37 ) (1H’ s);13C N Μ R ( 7 5 MHz，DMSO -d 6 ) ci 5 5 . 95，74. 25，105. 2 1 . 1 1 3 · 5 2，1 1 8 · 4 5，1 2 2 . 2 8， 1 2 4. 2 7，1 2 4 . 4 6，1 2 6 · 83， 1 2 8.7 0 » 1 2 9. 4 7 ( q ) » 131. 31， 1 3 6. 60，143. 88，154. 30， 1 7 7. 2 9 ； M S m / e 3 5 8 ( Μ H * )。分析試算 C 16H u C 1 F 3N 0 3 : C，5 3 · 7 2 ; H，3 · 0 9; N，3 . 8 3 實驗値：C，53. 43 ;H，2. 99 ;C，3. 83 實施例2 (±) — 3 — （5 氯一2-甲氧苯基）一1 ，3-二氫一 6 -(三氟甲基）—2 Η —吲除-2 -酮 (5 -氯-2 -甲氧苯基）〔2 -硝基—4 -(三氟甲基）苯基〕乙酸甲醋（2. 02g，5mmol)及鐵粉（1. 18^，2〇ΓΠΓηο1)於 gla.AcOH(. 2 5 m 1 )中之搅動懸浮液加熱回流1小時。使懸浮液冷卻，倒入劇烈攪動下之冷水（1 0 0 m 1 )中。產物以乙醚（2X50ml)萃取，以 6N HC1 (50ml )、水、鹽水洗滌，然後乾燥（N a 2 S Ο 4 ) °蒸發乙醚，產生灰褐色固體（1. 8g)，其以乙醚碾製產生稍摻本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ~" -41)- J.------J--裝------訂------線 t . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A 7 ____B7 _ 五、發明説明（38) 黃色之白色固狀期望產物（1. 61g，95%) ： m p 2 1 0-2 1 3 °C ； I R ( K B r » cm* 1 ) 3 2 0 0， 1 7 1 0，1 3 2 0，1 2 5 0，1 1 7 0，1 1 2 0， 1 0 5 0 ； 1 H NMR (3 0 0 MHz，DMS〇- d 6 ) 3 . 5 7 ( 3 H，s ) ，4 · 9 1 ( 1 H，s ) 7 . 0 2 ( 1 H，d，J = 8 . 8 H z )，7 . 0 6( 2H，m) ，7. 21，（lH，dd，J = 7. 7 及 0 . 6 H z ) ，7 . 3 5 ( 2 H，m ) ，1 0 · 7 7( 1H，s) ;13C NMR (75 MHz，DMS〇-d 6 ) <?及 4 8 . 2 5，5 6 · 0 7，1 0 5 . 0 5 . 113.58，118.26，122.42， 12 4. 18，126. 0 3 > 1 2 7. 38， 1 2 8. 60 (q〜），128· 70，130. 65， 134. 37，143. 58，156. 09， 176. 73; MS m / e 34 2 (MH + ) 分析計算 C ! 6 Η χ i C 1 F 3 N 〇 2 : C，5 6 · 2 4 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) H，3 · 2 4 ; N，4 . 0 9 實驗値：C，56. 37;H，3. 25;N，4· 0 7 實施例3 (±) — 3 — (5 —氯一2-羥苯基）一1 ，3 -二氫一 3 —羥基一6 —(三氟甲基）2H — 口弓丨晬一2 —酮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -41 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_— 五、發明説明（39) m p 2 1 0-2 1 3 °C ； I R ( K B r > c m " 1 ) 3300，1725，1320，1250，1170· »114 0 ； 1 Η N M R ( 3 0 0 MHz，DM SO -d6)d6. 6 1 (lH，dd，J = 8. 5 及 2. 6

Hz) >6.8 1 ( 1 H，s ) ，7 · 0 2，（ 1 H，s )，7. 05 (lH，d，J = 7. 7Hz)，7. 17 (2 H，m )，7 . 7 1 ( 1 H，d，J = 2 . 7 H z ) ，9 . 7 2 ( 1 H，s )，1 0 · 6 0 ( 1 H，s ); 13 C N M R ( 7 5 MHz，DMS〇一d6)汐 7 4 3 7，1 0 5 . 1 7，1 1 6 · 4 8， 118. 30，· 1 2 2. 34，_ 1 2 4. 32 ’ 1 2 5. 9 2，1 2 6 · 8 4，1 2 8 · 33， 1 2 9.1 4 1 2 9 · 2 6 ( q ) ，1 3 6 8 7，

14 4. 11，152. 37，177. 3 0 ； M S m / e 3 4 4 ( Μ H * ) 分析計算 C 工 5 H 9 C 1 F 3 N 0 3 : C .，5 2 · 4 2 : H，2 _ 6 4； N，4 . 0 8 實驗値：C，5 2 . 1 9 : H，2 . 5 7 ; N，3 · 9 7 實施例4 (±) -3— (5-氯-2-羥苯基）—I ，3 —二氫― 6—(三氟甲基）—2 H —吲昀—2 —酮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐）_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂線經濟部_央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（40) BBr3(12ml ， 12mmol 於 CH2CI2 中1M)添加於（±) —3 - (5 —氯一2—甲氧苯基） -1，3 —二氫-6，（三氟甲基）一 2 Η -吲哚一2 -'酮（1. 37g，4mmol)於.無水 C R 2 C . 1 2 ( 2 0 m 1 )中之攪動冷（—7 8 °C )溶液中。混合物溫至室溫並保持2小時。反應以飽和N a H C〇_3驟冷，之後以1 N H C 1酸北。分離有機層，以水、鹽水洗滌，並乾燥 (Mg S 〇4)。蒸發CH2C 1 2，產生稍摻黃色之白色固體，以溫C H 2 C 1 2碾製產生主要化合物（1 · 2 1 g *93%) ： m p 2 6 6 - 2 6 8 °C ； I R ( B K r » cm-1)3320 ， 1690， 1310， 1250， 1160 >1125»；^ N M R ( 3 0 0 MHz， D M S 0 - d 6 ) <? 4 · 8 5 ( 1 H，. s ) ，6 . 7 5 ( lH，d，J = 8. 6 H z ) ，7. 04 (lH，s) ’ 7 . 1 1，（ 1 H，d，J = 7 . 7 H z ) ，7 . 17 ( 1 H，d d，J = 8 . 6 及 2 . 6 H z ) ，7 · 2 2 ( 1 H，d，J = 8 . 0 H z ) ，7 · 2 6 ( 1 H，d，J = 2.4Hz)，9.82(lH，s)，10.73(l H，s) ;13C N M R ( 7 5 MHz，DMSO — d 6 ) ^ 4 8. 4 7，1 0 4 . 9 4，1 1 6 . 8 4 · 118. 1 6，1 2 2 · 2 7，1 2 4 · 2 0， 1 2 5 · 6 1，1 2 6 · 0 6，1 2 8 . 0 5， 128. 4 1，130. 7 6，1 34. 72，

1 4 3. 69，154. '26，176. 92. MS 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐> / 0 . J— I I I I I I 裝 __ I I I I I 訂 I I I I 备 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（41 ) m/e382(MH” 分析計算 C15H9C1 F3N〇2: C，5 4. 9 8 ; Η，2 · 7 7 ; Ν，4 . 2 7 實驗値：C，54. 84;Η，2. 64:Ν，4. 16 實施例5 (±) -3— ( 5 —氯一2-羥苯基）一1 ，3 -二氣一 3 —羥基一5-(三氟甲基）一2H —吲眙一2 —酮 mpl56 — 158 °C； IR (KBr 5 cm"1) 3 3 5 0，1 7 4 0，1 3 2 5，1 2 6 0，1 1 6 0 · ，1 120 ;1H N M R ( 3 0 0 MHz ，DMS〇 -d 6 ) ά 6 . 62 (lH，d，J = 8. 5 H z )， 6 · 8 0 ( 1 H，s ) 6 _ 9 8 ( 1 H，d，J = 8. 1 H z ) 7 . 09 (lH，d，J = l. 2 H z )， 7 . 1 7，（ 1 H，d d，J = 8 · 5 及 2 · 7 H z )， 7. 56 (lH，dd，J = 8. 1 及 1. 2Hz)， 7 . 73(lH，d，J = 2. 7Hz)，9. 73(

lH，s)10. 72(1H，s) ;13C NMR (75 MHz，DMS0-d6) 574. 37， 1 0 9. 4 4，1 1'6 · 5 2，1 2 0 · 16，. 12 1. 75，( q ) >1 2 2. 37，126. 42, 1 2 6 · 7 5，1 2 6 . 9 3，1 2 8 . 3 7，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 44 _ 1----------,t.------IT------^ (.請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（42 ) 1 2 9. 28，133. 33，146. 9 4， 1 5 2. 36，177. 56 ;M S m / e 344 (ΜΗ” 分析計算 C15H9C1 F3N〇3: C，5 2 · 42 ; H，2 . 6 4 ； N，4 · 0 8 實驗値：C，5 2 . 1 9 ; H，2 . 4 8 ; N，4 . 13 實施例6

(±) -3 — ( 5 —氯一2 —羥苯基）一4 ，6 —二氯一 1，3 —二氣—3 —羥基—2 H —吲跺一 2 -酮 mp232-235 °C(dec. ) ;IR(KBr， c m - 1 ) 3 4 Ο Ό，1 7 3 Ο，1 2 7 5 ; 1 Η Ν Μ R ( 3 0 0 MHz >DMS〇-de) <?6. 6 1 ( 1 Η ，d，J = 8. 5Hz)，6. 7 9 (lH，d，J = 1 . 7 Η ζ ) ， 6 8 1 ( 1 Η ， s ) ， 6 . 9 4 ( 1 Η ，d，J = l. 7 Η ζ ) ，7. 14 (lH，dd，J = 8 . 5 及 2 · 7 Η ζ )，7 . 7 1，（ 1 Η，d，J = 2 . 7 Η ζ ) ，9 . 7 1 ( 1 Η，s ) ，1 〇 · 7 1

(lH，s) ； 13C Ν Μ R ( 7 5 MHz，DMSO -d 6 ) 7 4 . 77，10. 31，116' 32， 12 1. 2 2，122. Ο 7 » 1 2 7. 55， 12 8. 2 Ο，1 2 8 . 3 9，1 3 Ο . 4 Ο，本紙張尺度適用中國國家標準（匚呢）八4規格（210、;<297公釐）_/1[；_ I----------抽衣 I-----ir—-----i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _B7_ 五、發明説明（43) 1 3 4. 05，146. 26，152. 27， 1 7 6. 8 9 ； M S m/e 344 (ΜΗ” 分析計算（：14118(： 13Ν〇3: C，48 . 8 0 ; Η，2 . 3 4 ; Ν，4 . 0 6 實驗値：C，48. 70 ;Η，2· 35;Ν，4· 0 實施例7 (±) — 3 —（5 —氯一2 —羥苯基）一1 ，3 —二氫一 3羥基一 7 —(三氟甲基）一 2 Η -吲跺一2 —酮 mp2 0 5-2 0 7 °C； IR (KBr > cm-1) 3250，1745，1340，1 240，1175, 112 0 ； 1 Η N M R ( 3 0 0 MHz’DMSO — d 6.) 6 . 5 9 ( 1 H，d，J = 8 . 5 H z )， 6.99 (lH，t，J = 7. 7Hz)，7.10 (lH，d，J = 7.1Hz) ，7. 16 (lH，d， J = 8 . 5 及 2. 7 H z ) ，7. 44 (lH，d，J = 7. 8Hz) ，7. 72，（lH，d，J = 2. 7 H z )，9 7 9 ( ί H，s ) ，1 0 . 7 9 ( 1 H，s ); 13 C N M R ( 7 5 MHz ，DMS0_d6) 7 3 .4 1 ，1 1 0 1 0 (Q ) 1 1 1 2 1 . 4 3 ， 1 2 2 .2 7:， 1 2 5 _ 1 2 5 . 6 1 ， 1 2 6 .8 3 ， 1 2 7 . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂 -46 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（44 ) 1 2 8 . 3 0 ， 1 2 9.37, 1 3 4 . ^ ί 0 ， 1 4 0 . 7 2， 1 5 2 . 3 8, 1 7 8 . C 12； MS m / e 3 4 4 ( Μ Η * ) 分析計算 C : 5Ή 9 C 1 F 3 N 〇 3 · 0 . 2 Η 2 0 : C，5 1 8 8 ; Η，2 7 3 ; Ν .，4 · Ο 3 實驗値：C，5 1 · 8 7 ; Η，2 . 7 5 : Ν，3 · 9 實施例8 (±) — 3 — ( 5 —氛 _2 —羥苯基）一1 ，3 —二氣一 3 -羥基一 4 一三氟甲基）一2 Η —吲眭一 2 —酮 mp239 -242 °C； IR (KBr > cm'1) 3300 ’ 1725， 133 0 ’ 1 2 5 0 ，1 1 7 0 ， Η Ν Μ R (3 0 0 MHz，DMS〇- 5 ί 5 ( 1 Η ，d ，J -- =8 . 5 Η ζ )， 6 . 76(lH，s) ，7. 0 7-7. 13 ( 3 H » m )，7. 39(lH，t，J = 7. 9Hz)，7. 66 (1 H，s ) ，9 . 5 7 ( 1 H，s ) ，1 0 . 7 1

(lH，s) ； 13C Ν M R ( 7 5 MHz，DMSO -d6)(J74. 93，113. 23，116. 01， 118. 2 6，1 2 1 . 6 0，1 2 1 . 8 4， 1 2 5. 5 0 ( q ) >1 2 7. 7 7 ， 1 2 7 . 9 5 ， l\------1---裝------訂-------線 ί (請先聞讀背面之註意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2.97公釐） 47 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（45) 1 2 8 · 7 6，1 2 9 . 5 7，1 2 9 · 7 3，

1 4 5 . 0 0 ’ 1 5 2 4. 0 ’ 1 7 6 · 8 9 ; M S m / e 3 4 4 ( Μ Η * ) 分析計算 C i 5 Η 9 C 1 F 3 Ν Ο 3 : C，5 2 . 4 2 ; Η，2 · 6 4; Ν，4 0 8 實驗値：C，5 2 . 1 6 ; Η，2 . 8 7 : Ν，4 . 06 實施例9 (土 .）一 1，3_ 二氣—3 —經基—3 — ί 2 —經基—5 —(三氟甲基）苯基]—6 —(三氟甲基）—2Η-吲跺 _ 2 -酮 m p 1 7 5 - 1 7 7 °C ； 1 Η Ν M R ( 3 0 0 MHz ，DMS〇-d6)(J6· 77(lH，d，J 二 8: 3

Hz) v 7 . 0 2 - 7. 0 9 ( 1 H ， m ) ， 7 · 19 (lH，d，J = 7. 7 H z )，7. 51(lH，d， J 二 8 . 3 H z ) ，8 · 0 8 ( 1 H，s ) ，1 0 . 4 0

(1 H，s ) ，1 0 . 6 7，（ 1 H，s ) ; M S m / e 3 7 8 ( Μ H ” 分析計算 C16H9F6N〇3: C，5 0. 9 4 ; H，2 _ 4 0 ; N，3 · 7 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐〉，0 -4〇 - I I i — IO— |私衣 I i 訂 I 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ' A7 _____B7__ 五、發明説明（ 46) 實驗値：C，5 0 · 8 5 : Η，2 . 3 4 : Ν，3 . 7 6 ο 1 例施實土 3 氯基苯羥 Μ 3 4- 基羥 V3/ .雙基甲氟三 D?i _ Η 2 嗣 9 1 I 1 9 τ—< P m

m C， Γ B K /V R 2 I ο ο 7 3

Au ο

ο 8 2 IX ο Η 1 ο SΜ D ， ζ ΗΜ ο ο 3 ___\ RΜ Ν Λο 5 9 Η d ζ Η 5 -III - !11 1JI · I 裝-- __ . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 ο Η

S

d d ， Η IX ____ 5 r-H 及 5 ζ Η 6 4 3 Η s 5 4 1 Η

S 8 6 d ， Η 1 訂 ζ S Η ， 6 Η . 1 7 ο \—/ ,-· ί Η 1 Μ ， —\ ) 2 S 1 ， 4 Η 1 6 (/ 4 m 7 S 9 Μ 3 〇 Ν 6 F Ί1 C 8 Η 6 1 C 算計析分〇 2 Η 2 線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C Η Ν ·， 2 5 . ο 7 3 Η 4 2 6 4， C 値驗實例施實土 31 5 氯 2 基苯氧甲 8 Ν 31 7 2 Μ 6 _ 基羥- 3 基甲氟三嗣 1 2 1 跺 °?|- Η 2 CN /V 準標家國國中用適度尺張紙本

I釐公 97 2 X 9 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（47) 雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鉀溶液（2 . 2 m 1 ， 1 Immol ，於甲苯中0. 5M)於氬下逐滴添加於 (± ) _ 3 — （ 5 —氯一 2-甲氧苯基）一 1 ，3-二氫 —6 —(三氟甲基）一2 Η - 口引跺一2 —酮（3 4 2 m g ，1 m m ο 1 )於經脫氣無水T H F ( 3 m 1 )中之擾動冷（一 7 8 °C )溶液中。形成之烯醇鉀淡黃色溶液於一 7 8 °C搅拌3 0分鐘。於一 7 8 °C下，以5分鐘逐滴添加1 S -( + )_( +1 〇 —樟腦磺醯）氧雜氮丙啶（ 2 5 2 m g，1 . 1 m m ο 1 )於經脫氣之無T H F ( 2 m 1 )中之溶液至烯醇鹽溶液中。混合物於一7 8 °C下攪拌]小時，於冰浴（〇 — 5 Λ：)中回溫。反應以冰 A c〇Η ( 〇 . 1 m 1 )驟冷，以乙醚（2 5 m 1 )稀釋，之後添加飽和N H 4 C 1 ( 1 0 m 1 )溶液。分離有機層，以飽和N a· H C Ο 3、水、鹽水洗滌，並乾燥（ N a 2 S 0 4 )。過濾並蒸發溶劑，產生〇 · 5 4 g粗產物，以乙醚碾製瀘除不溶性（樟腦磺醯）亞胺副產物。蒸發爐液，產生〇 . 3 9 g產，稍被副產，物污染。粗產物（〇 . 3 9 g )以沸騰之C H 2C 1 2碾製，產生2 3 0 m g 所期望之純羥基避蟲酮。母液濃縮後，再以C Η 2 C 1 2碾製，產生另外7 2 m g，而得到3 0 2 m g ( 8 4 % )結合產物：m ρ 2 4 4 — 2 4 5 °C ； [ ci } 〇2 5 - :4 66. 78。（CHC13) IR(BKr，cm-1) 3 3 0 0 - 3 1 0 0 ’ 1 7 2 2，1 3 2 0 ’ 1 2 5 0 , i i 2 5，； 1 Η N M R ( 3 0 0 MHz > D M S 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐> "T- 1— 11 — i— n I n —ϋ I — 訂 I I I 線 ··+. (請·先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五 '發明説明（48) -d 6 ) 5 3 · 4 2 ( 3 Η ， s ) ， 6 · 9 0 ( 1 Η ， s )，6. 9 3(lH，d，J=8. 7 及 2. 7Hz)， 04(lH，d，J=7. 7Ηζ) ，7. 05 (lH，s)，7-19(lH，d，J=7. 7 Η ζ ) ，7 3 5 ( 1 Η ，d d ，J = 8 · 7 Η ζ ) « 7 . 7 9 (1 Η，d，J = 2 . 7 Η ζ )，1 0 · 6 7 ( 1 Η， b r d s ) ; Μ S m/e 358 (ΜΗ+) 分析計算（：161111(： 1 F3N03: C，5 3. 72 ; H * 3 . 10； N，3 9 2 實驗值：C，53. 77;H，2. 9 5 ; N，3 . 9 5 實施例1 2 (±) — 3- (5-氯-2 —羥苯基）一1 ，3-二氤一 3 —羥某-6 -(三氟甲基）-2H-吲跺―2 —酮 B B r 3之溶液（1 · 4 m 1 ，於 C Η 2 C 1 2中 1 Μ 。逐滴添加於（一）一 3 — ( 5 —氯一 2 —甲氧苯基）一 1，3 —二氫-3—羥基一6 -(三氟甲基）—2Η — 口引口朵-2 -酮〔實例1 1所製備〕（1 7 0 m g， 475mmol)於無水 CH2Cl2(10ml)* 之攪動冷（-7 8 °C )溶液中。形成之混合物於冰浴中回溫並保持2小時》反應以飽和N a H C 0 3驟冷，之後1 N HC1酸化。分離混濁之有機層，旋轉蒸發，再溶於本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） J , 批衣^ 訂線 t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.) -51 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 87 五、發明説明（49) E t 0 A c ( 2 5 m 1 )中，並與水層結合。分離 E t 0 A c層，以水、鹽水洗滌，然後乾燥（N a 2 S 0 4 )。過瀘並蒸發產生19 8mg粗產物，快速層析（矽膠 /於（：112(：1中之210% MeOH)產生 164mg (1 0 0 % )白色固體之純主要化合物：m p 2 0 0 -

2 0 1 °C ； [ a ]D25 + 2 9.9 0 ° ( C H C 1 3) I R (KBr，cm·1) 354 0，3350，1 7 25， 1320，116 0，1130，； 1 Η N M R

( 300 MHz，DMS0-d6) 56. 60 (1H -d - J = 8 . 5 H z ) » 6 . 8 2 ( 1 H > b r d s )，7 . 0 2 ( 1 H，s ) ，7 · 0 5 ( 1 H，d，J =

7 . 6 H z )，7 1 7 ( 2 H，m )，7 . 7 1 ( 1 H ，d，J = 2 · 7 H z ) ，9 · 7 5 ( 1 H，b r d s )«10. 61(lH，s) ； M S m / e 3 4 4 (Μ H + ) 分析專募 C ! 5 H 9 C 1 F 3 N 0 3 : C，5 2 . 4 2 ; H，2 · 6 4; N，4 · 0 8 實驗值：C，5 2 . 6 2 ; H，2 . 4 8 ; N，4 · 0 4 實施例1 3 3 — (5 —氲一2 —羥苯某）一1，3 —二氫一 3 —經基—6 —(.三氣甲基）—2H — 口弓1 口呆—2— ΙΜ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） J.---------„--裝------訂-----一1 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -52 - A7 __^___B7_^_ 五、發明説明（50) m p 1 9 8 - 2 0 0 °C ； [ α ] 〇2 5 - 2 2 . 1 8 0 (C H C 1 a ) I R ( K B r ’ c m 1 ) 3 5 4 0， 330 0，1725，1320，1125，：1：^ N M R ( 3 0 0 MHz » D M S 0 - d e ) ^6. 60 (lH，d，J = 8. 6H z ) ，6 . 8 2 ( 1 H， b r d s )，7 . 0 2 ( 1 H，s )，7 . 0 5 ( 1 Ή ，d，J = 7. 6 H z ) ，7. 17 (2H，m)， 7.7 2(lH，d，J = 2.7Hz)，9.75 (lH，brd s)，10.61(lH，s);MS m / e 3 4 4 ( Μ H ') 分析計算 C 15H 9C 1 F 3N 0 3 : C，5 2 . 4 2 ; H，2 . 6 4; N ’ 4 · 0 8 實驗値：C，52. 49;H，2. 59;N，4. 01 賨施例1 4. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (±) -3 ( 5 —氯一2 —甲氧苯基）一1 ，3-二氣一 3 —氟一6—(三氟甲基）一2H —吲睢一 2 —酮 mpieS-lTOOlIRCKBr^cm-1) 32 00，1734，1320，1268，1132; 1 Η N M R ( 3 0 0 MHz，DMS0 — d6) 3. 53 (3H，s) ，6. 76 (lH，d，J = 8 . 7 及 1. 0Hz) ，7_ 14 (lH，dd’J = 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -53 - A7 -B7、五、發明説明（51) 2 . Ο Η z )，7 . 1 8 ( 1 Η，d d，J = 7 · 8 及 2. 0Hz) ，7. 26(lH，dd，J = 7. 8Hz )，7 . 3 3 ( 1 Η，d d，J = 8 · 7 及 2 · 6 Hz ) ，7 . 7 8 ( 1 H，d d，J = 2 · 6 及 1 . 0 H z )， 9 . 0 0 ( 1 H > -s ) . 19 F N M R ( 2 8 2 Μ H z ’ C D C 1 3 ) β — 6 3 . 1 0 ( 6 - C F a )，-1 5 9. 8 7 ( 3 F ) ；； M S m / e 360 (Μ H ” 分析計算 C α 6 Η α。C 1 F 4 N O 2 : C，5 3 . 4 3 ; H，2 . 8 0 ;

. -'I N，3 · 8 9 實驗値：C，53. 4 4 ； H » 2.79 ； N » 3 . 84 實施例1 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (土）— 3- ( 5-氯-2-經苯基）-1 ，3 -二氫一 -羥基-2 Η -苯並i g ]吲跺-2 -酮 mpl 70-1 72 °C；1H N Μ" R ( 3 0 0 MHz ，DMSO—d6)“.58(lH，d，J = 8 . 5 Η z )，6 · 6 6 ( 1 Η，s )，7 _ 0 2 ( 1 Η ，d’ J = 8. 2Hz) ，7. 14 (lH，dd，J = 8 . 5 及 2. 6Hz) ，7. 42 (lH，d，J = 8 . 2 H z ) ，7 . 4 5 - 7. 5 3，（ 2 H，m )， 7. 76(lH，d，J = 2. 6 H z ) » 7 . 85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~~~ " -54 - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 ______B7 _ 五、發明説明（52 ) (lH，dd，J = 7. 2Hz 及 2. 1Hz) ， 8 . 1 Ο ( 1 Η，d d，J = 7 . 2 H z ) ，9 . 5 7

(1 H，b r d s )，1 1 · 0 3 ( 1 H，s ) ; M S m / e 3 2 4 ( M - H -) 分析計算 C : 8H a 2 C 1 N 0 3 · 0 . 2 5 H 0 2 : C，6 5 .. 4 '6 : H，3 . 8 2 ; .N，4 · 2 4 實驗値：C，6 5 · 4 8 ; H，3 . 6 Ο ； N » 3 . 89 實施例1 6 (+ ) ~ 3 ~ (5 —氛 ~~ 2 —經苯基）~ 1，3 —二氣— 6 —苯基_ 2 H ~吲跺一 2 —酮

m p 2 2 1 - 2 2 5 °C ； (dec. ) ； 1 Η N M R

( 3 0 0 MHz »DMS〇-de) ^6. 78 (1H ，d，J = 9 . 1 H z )，6 . 9 9 ( 1 H，d d，J = 7 . 6 H z )，7 . 0 5 ( 1 H，d，J = 6 . 6 H z ) ，7. 12-7. 16(3H，m)，7. 34 (1H， t，J = 7. 3 H z ) ，7. 44，（lH，t，J = 7. 2 H z ) ，7. 5 8 (2H，d，J = 7. 6 H z )

，9 . 8 3 ( 1 H，s ) >10. 5 9 ( 1 H z ) ; M S m / e 3 3 6 ( Μ H，）本紙張尺度適用_中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐）_ I--------r-丨裝------訂--*----線 ~ . · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（53 ) 分析計算 C20H14C 1 N02· H20 : C，68. 29 ; Η , 4 . 0 1; Ν，3 . 9 8 實驗值：C，6 8 . 4 7 ; Η，3 . 8 1 ; N，3 . 89 實施例1 7

(土）— 3 -（5 -氯—2 —經苯基）—1，3 —二氤— 2 Η -苯並i g ]吲跺—2 —酮 m p 2 2 1 - 2 1 5 °C .· (dec) ； 1 H NMR

( 3 0 0 MHz >DMSO-de) 6 4. 97 (1H ，s)6. 8 0(lH，d，J=8. 9Hz) ， 7 . 10 = 7. 1 7 ( 3 H，m )，7 . 46-7. 53 (3H，m) ，7. 87(lH，d，J=7. 5 H z )

，8. 10(lH，dd，J = 8. 0Hz) ，9. 83 (1 H，s )，1 1 . 2 5，（ 1 H，s ) ; M S m / e 3 0 8 [M - H )-] 分析計算 C18Hi2C1N〇2.H2〇:C，65. 96; H，4 . 3 1; N，4 . 2 7 實驗值：C，6 5 · 8 7 ; H，3 · 9 9 ; N，3 . 88 實施例1 8 (±) - 3— (5 -氯一2_ 甲氧苯基）一1 ，3 —二氤本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2.1 OX297公釐） ιί·-ι1 Ϊ3 m I , ' mu mV ........ *^^.1 I— - - I I Hi 二----、一-aJ III In —i !1--1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -56 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（54 )

I -3 -氟—6 -苯基一 2H —吲卩$-2 —酮 I R ( K B r ， cm-1) 3200 >1738 ， 1338 '1266*1120-766*6 93；^ NMR (300MHz - CDC13) δ 3 . 5 6 ( 3 Η - s ) 6 . 7 6 ( 1 Η，d，J = 8 · 7 Η ζ ) ，7 · 1 1 (lH，s) ’ 7 . 1 4 ( 1 Η * d * J = 2 . 3 Η z ) ，7. 20(lH，d，J = 7· 9 Η z ) ，7 . 3 1 (lH，dd，J=8. 6 及 2. 3Hz) ，7. 37, (1 H，d，J = 7 . 0 H z ) « 7 . 4 3 ( 2 H，m ) ，7. 54(2H，dd，J = 6. 9 H z ) > 7 . 80 (2H，d，J = 2 . 5 H z ) > 19 F NMR ( 2 8 2 MHz *CDC13) <5-156. 6 2 (3-F)； MS m/e 3 6 6 [ M - H ) ~ ] 實施例1 9 (士）~ 3 ~ (5 —氯—2 —甲氣苯基）—1 ’ 3 ——氨 3 —氣—6 —挑—2 Η — 口号[口朵―2 —嗣 m ρ 2 0 5 - 2 1 0 〇C ; I R ( K B r，c m -1 )

3600 - 3 200 * 173 6 > 1266 i/H NMR ( 3 0 0 MHz ’CDC13) <5 3 . 5 5 (3H，s) ，6. 74(lH>d>J=9. 8 H z ) ，6. 80(lH，dd，J=7. 8 及 2. 5Hz)， 7. 26(lH，s)，7. 2 8 - 7. 3 5 ( 2 H >

m ) > 7 . 6 6 ( 1 H > b r d s ) ，Ί · 7 4 ( 1 H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' -57 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___^_B7 _ 五、發明説明（55) ，d ， J = 2 1 H z ) ； 19 F N M R ( 2 8 2 Μ Η ζ，C D C 1 3 ) c? 2 8 . 7 5 ( ? ) ( 3 - F )； MS m/e 4 1 6 [M - H )'] 實施例2 0 (土）~ 3 ~ ( 5 —氛—經苯基）—1，3 —二氨一 6 — ( 4 —甲基苯基）一2 Η —吲跺一2 —酮 m p 2 7 7 - 2 7 9 °C ； (dec) ;IR(KBr， cm-1) 3200 >1686»^ NMR (300 MHz »DMS0-d6) ά 2 . 32(3H，s) 4 . 7 8 ( 1 H ’ s ) ，6 8 1 ( 1 H，d，J = 9 . 1Hz) ，6. 97= (lH，d，J = 7. 7Hz )，7. 03 (lH，d，J = 9.1Hz) )， 7 . 09 (lH，d，J = l. 4 H z ) ，7. 12 — 7 . 16 ( 2 H，m )，7 . 2 4 ( 2 H，d，J = 8 . 5 H z ) ，7 . 4 7 ( 2 H，d，J = 8 . 1 H z ) ，9. 87，（lH，s)，10. 58 (lH，s); MS m/e 348 [(M - H —)] 實施例2 1 (土）— 3 — (5 —氛—.2 —甲氧苯基）—1，.3 —二氣 -3 —氟—7 -(三氟甲基）-2 Η —矧— 2 -酮 mp23 0- 2 33 °C； IR(KBr> cm_1)；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） rn -58 - I------------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ___B7_^_ 五、發明説明（56 ) 3230，1754，1322，1212，11 2 8; 1 Η N M R ( 3 0 0 MHz，CDC13) ". 52 (3 Η，s ) 6 · 7 3 ( 1 Η，d，J = 8 · 5 Η z )， 7 0 8 ( 1 Η，t，J = 8 · 1 Η z ) ，7 . 2 4 (1 H ， s ) ， 7 . 3 1 ( 1 H ，d d ， J = 8 . 5 及 2_lHz)，7. 51 (lH，d，J = 7. 4 H z )

Hz)，7.62(lH，brd s)，7.76， (1 H，d，J = 2 . 1 H z )，19 F N M R ( 2 8 2 Μ H z，C D C 1 3 ) β - 6 1 _ 0 3 ( 7 - C F 3 )， -1 5 9 . 5 4 ( 3 - F ) ; M S m / e 3 5 8 [M - H -] 分析計算 C x 6 H x 〇 C 1 F 4 N Ο 2 · H 2 〇： C，5 3 . 4 3 ; H，2 · 8 0 ; N，3 . 8 9 實驗値：C，53. 09;H，2. 88:N，3. 78 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 2 (土）一3 -（ 5 —氯一2 —羥苯基）一1，3-二氣一 2 Η -苯並「e ]蚓跺-2 -酮 m p 1 5 8 - 1 6 0 °C ； 1 Η N M R ( 3 0 0 MHz > D Μ S Ο - d 6 ) ά 5 . 17 (lH，brd s )，

6 · 7 9 ( 1 H，b r d s ) 7 . 1 3 ( 1 H，d，J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ _ A7 B7 五、發明説明（57) =6 . 5 Η z ) ，7 . 2 1-7. 2 4 ( 3 Η，m )， 7 . 2 9 - 7 . 3 1 ( 2 Η，m ) ，7 . 8 3 ( 3 Η，m [M - H )—] 分析計算C18H13C 1 N〇2 2 5 H 2 0 ； C » 6 5 . H ， 4 0 2 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實驗値：C，64. 70;H，4. 38;N，賨施例2 3 (±) — 3- ( 5 —氯一2 —甲氧苯基）一1 -3 —氟一 5 —甲基一2H —吲跺一2 —酮 mpl93-l 95 °C； IR (KBr > cm'1) 3200， 1732， 1270， 1216 ;ΤΗ 0 8 3 —二氣經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

N M R ( 3 0 0 MHz，CDC13) <T2. 22 (3H，s)3. 53 (3H，s) 6. 7 4 ( 1 H

Hz 及2 .4 H z ) ，6. 77 (lH，d，J = 7. 5 6.87(lH，s)，7.07(lH，d， 0 H z ) » 7 . 29 (lH，dd，J = 8. 8 Hz) ，7. 77 (lH，d，J = 2. 5 H z 1 H ， b r d s )

F N M R 2 8 2 MHz，CDCl3)<i-157.38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .q 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __^^_B7_ 五、發明説明（58) (3 - F ) ； M S m / e 3 Ο 4 [ Μ - Η )'] 分析計算 C α 6 Η χ 3 C 1 F Ν Ο 2 · Η 2 Ο : C，6 2 . 8 6； Η ν 4 . 2 9; Ν，4. : 5 8 實驗値：C ， 6 2 . 6 7 ； Η > 4 . 2 9 ； Ν » 4 . 49 實施例2 4 (±) — 3 — (5 —氯 _2 —甲氧苯基）一1 ，3 —二氣 -3 -氟一4 ，6-雙（三氟甲基）一2Η —吲跺一2 - mp2 62-2 6 4 °C: IR (KBr，cm-1): 3200，1750，1316，1280，1202 , 114 0；^ Ν M R ( 3 0 0 MHz » C D C la) 33. 38(3H，s)6. 63(lH，dd，J = 7. 8 及 1，1Hz) 7. 21 (lH，dd，J = 8. 7 及 2. 5Hz)7. 29(lH，s)7. 33 (lH，s)，7. 63(lH，d，J = 2. 1 H z )

，1 0 . 9 1 ( 1 H，b r d，s )，19 F Ν M R ( 2 8 2 MHz ’CDC13)(J — 60. 000 (C F a ) - 6 3 . 4 0 ( C F 3 ) - 1 6 3 . 4 2 ( 3 - F ) ； M S m / e 4 2 6 [ M — H ) 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐) ^-----^1—-------裝------訂-----丨線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 61 - A7 B7 X、發明説明（59) 分析計算（：17^19(： 1 F7N〇2· H2〇：C，4 7 . 7 4 Η ’ 2 · 1 2 ; Ν » 3 . 2 7 實驗値：C，4 7. 5 8 ； Η > 2 . 18;Ν，3· 19 實施例2 5 (士）. — 3~~ ( 5 —氯—2 —甲氧苯基）~ 1，3 —二氣一 3，5 —二氟—2 Η —吲跺一2 —酮 mp2 0 5-2 0 7 °C； IR (KBr » cm'1)； 3200，1732，1272，1218，1144» ! ;1Η N M R ( 3 0 0 Μ H z ’ C D C 1 3 .) 3 . 5 3 (3 H，s ) 6 · 7 5 ( 1 H，.d d ，J = 8 . 3 及 1，1 H z ) 6 · 7 8 - 6 · 8 4 ( 2 H，m )， 6 . 9 5 - 7 . 0 2 ( 1 H，m ) ，7 . 3 1 ( 1 H， dd，J = 8. 7 及 2. 6 H z ) 7 . 75(lH，d， J = 2 . 1Hz) ，8. 48 (lH，brd，s)， 19 F N M R ( 2 8 2 MHz，CDC13)，- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 119. 53 ( 5 - F ) >-158. 81 ( 3 - F )； MS m/e 3 0 8 [ M - H )'] 分析計算 C 15 H x 〇 C 1 F 2 N 0 2 : C ，5 8 . 1 7 ; H，3 . 2 5 ； ! N，4 _ 5 2 實驗値：C.，58. 02 ;H，3. 45 ;N，4. 41 本紙張尺度適用·中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）./ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（60) 實施例2 6 (±)——5 —溴一 3 - (5 —氯一2-甲氧苯基）一1 ， .、 3 —二氣一 3 二氟，一2 Η — 口弓丨口朵一2 —酮 m ρ 2 0 6 - 2 0 8 0C ; I R ( K B r，c m - 1 )； 3200，173 8 ，1262，1216，1126, 82 0 :4 N M R ( 3 0 0 MHz，CDC13) 53. 53(3H，s)6. 75(lH，dd，J = 8. 2 H z ) 6 . 78(lH，d，J = 7. 4Hz) ， 7. 17 (lH，s) ，7. 32 (lH，dd，J = 8.5&2.3Hz)7.41(lH，d，J=. .. .·> 8 . 2 H z )，7 . 7 4 ( 1 H，d，J = 2 4 H z ) ，8.37(lH，brd，s)，19F N M R ( 2 8 2 MHz，CDC13) i - 1 5 8 . 5 5 (3 - F ) ； M S m / e 3 6 8 [M - H )'] 分析計算 C i 5 H i 〇 B r C 1 F N 〇 2 : C，4 8 . 6 1 ; H，2 . 7 2 ; N，3 7 8 實驗値：C，4 8 . 7 1 ; H，2 . 3 6 ; N，3 . 58 實施例2 7 (+ ) — 3 — ( 5 —氯—2 —經苯基）—1 ，3 —二氣— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ -63 - ^-----1---—t衣-------訂—-----.ii (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 __________B7_ 五、發明説明（61) 6 —〔 4 -(三氟甲基）苯基]—2H —吲卩朵一 2 —酮 mp22 1-225 0C; IR (KBr，cm-1): 3 2 7 8 ， 1 6 8 6 ， 1 3 2 6 ， 1 2 7 6 ； 1 Η NMR (3 Ο Ο MHz >DMS〇-de) ^4. 8 1 (1 Η，s ) 6 . 7 7 ( 1 Η，d，J = 8 . 4 Η z )， 7 . 04(lH，d，J = 7. 6Ηζ)，7· 10(1 H，d，J = l. 3Ηζ)7· l4(lH，d，J = 2. 6 Hz) ，7. 18-7. 23 (3H，m)， 7 . 7 7 - 7. 84 (3H，m) ，9. 83 (lH，s )，10.64(lH，s);MS m/e 402 [M - H )-] 分析計算 C2iH13C 1 F3N〇2，0 . 2 5H2〇 : C，6 1 . 7 8 ; H，3 . 3 3 ; N，3 . 4 3 實驗値：C，6 1. 97 ;H，3. 63 ;N，3. 62 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 8 (土）一 3_'( 5 —氛—2 —經苯基）一1，3 —二氣 _ 2 Η _ 口引除 — 2 —酮 m ρ 2 5 6 - 2 5 8。(：； I R ( K B r，c m — 1 ); 3300，32 0 0，1680，820 ’ 750:4 NMR ( 3 Ο Ο MHz »DMS〇-de) δ 4 . 75 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐσχ297公釐） -64 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（62) (1 Η，s ) 6 . 7 8 ( 1 Η，d，J = 8 . 6 Η z ) 6 . 85(2H，t，J = 8.1Hz) ，6· 92 (lH，d，J = 7. 2 Η z ) ，7· 08(lH，d， J = 2. 5 H z ) 7 . 11-7. 17(2H，m)，

8 . 7 8 ( 1 H，s ) 1 0 . 4 6 ( 1 H，s ) ； isC NMR (7 5MHz，DMSO— d6)汐 4 8. 0 4， 1 0 9. 0 9，1 1 6 · 87， 121. 31， 122. 20，123· 72，126. 61， 1 2 7. 64»127. 99»130. 01， 1 3 0. 0 5，1 4 2 . 7 8，1 5 4 , 40， 177. 17；MS m/e 2 6 0 ( Μ H *) 分析計算 C a 4 H i 〇 C 1 N 〇 2 : C，6 4 · 7 5 ; H，3 . 8 8; N，5 . 3 9 實驗値：C，6 4 . 6 3 ; H，3 · 9 3 ; N，5 . 23 實施例2 9 (±) — 3 — (5 —氯一2 —甲氧苯基）一1 ，3 —二氫 -3-羥基一5—(三氟甲基）一2H_吲跺一2 —酮 mp 2 1 8-2 20。。； I R (KBr，cm 一 ” ； 3350，1730，1325，12 6 0，1150, 112 0 ； 1 Η N M R ( 3 0 0 MHz，DMSO — d 6 ) 3 · 4 1 ( 3 Η，s )，6 . 8 8 ( 1 Η，s ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~~ T-----------裝------訂------線 ', (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（63) ，6. 93(lH，d，J = 8. 8 H z ) 7 . 01 (lH，d，J = 8. 1Ηζ)，7. 09(lH，d， J = l. 6 H z ) ，7. 35 (lH，dd，J = 8 . 7 及 2. 7 H z ) 7 . 56(lH，dd，J = 8, 1 及 1. 1Hz) ，7. 80 (lH，d，J =

2. 7Hz) ，10. 77 (lH，s) ’13C N M R 5 Μ Η ζ 5 D Μ S 0 - d 6 ) ^55. 9 7 » 2 6 9 1 0 9 5 1 ， 1 1 3.61 5 0 .0 6 9 1 2 0 1 1 12 1. 8 ( m ， C F a ) > 1 2 4. 50，126. 37，126. 94 > 1 2 8. 7 2，131. 38» 133. 10，

146. 70，. 154. 31，177. 55 M S m / e 3 5 8 ( Μ H * ) 分析計算 CwHuC 1 F3N〇3: C，5 3. 7 2 ; H ^ 3 . 10; N，3 . 9 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實驗値：C，53. 51;H，3. 0 0 ； N » 3 . 91 實施例3 0 (±) — 5 —溴一3— (5 —氯一2 —甲氧苯基）一1 ， 3.—二氫—3 —經基—2 Η — 口弓丨口$ — 2 —酮 m ρ 2 4 5 — 2 4 7 Τ ; I R ( K B r，c m — 1 ): 3 4 5 0 - 3 2 0 0 » 1 7 1 2 » 1 2 4 6 ； 1 Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ~ _ A7 B7 五、發明説明（64) N M R ( 3 0 0 MHz，DMS〇—d6) "· 42 (3H，s)6. 79(2H，d，J = 8. 3 Η z ) 6. 91 (lH，d，J = 7. 1Hz) ，6· 93 (1 H，s ) ，7 . 3 1-7. 3 6 ( 2 H，s ) 7 . 7 6 ( 1 H，d，J = 2 . 7 H z ) 10.5 0 (lH，s):13C N M R ( 7 5 MHz，DM.SO -de)<i55. 95>74. 6 0 »111. 2 5» 112. 82，113. 49，124. 41， 126. 25，126. 85，128. 59， 13 1. 5 8，1 3 1 . 6 8，1 3 4 · 6 2 ’

142. 34，154 32»177. 12；MS m / e 3 7 0 ( Μ H * ) 分析計算 C χ 5 Η χ i B r C 1 N 0 3 : C，4 8 · 8 8 ; H，3 _ 0 1; N，3 . 8 0 實驗値：C，49. 52;H，3. 03;N，3. 58 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例3 1 (±) -3 — (5 -氯-2-羥苯基）一4 ，6—二氯一 1，3 氣—2H~~ 口弓 1 晚—2— _ mp238-240 °C; IR (KBr，cm-1); 34 0 0 » 1694 »1318；^ N M R ( 3 0 0

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） crJ A7 ____^_B7_ 五、發明説明（65) MHz »DMS0-d6) <?4. 83 (lH，brd s)，6.70(lH，brd s)，6.82 (1 H ， s ) 7 . 0 1 ( 1 H ， s ) ， 7 · 1 4 ( 1 H ， dd，J = 8. 7 及 2. 4Hz) ，7. 4 (1H， brd s)，9.70(lH，brd s)， 10.82(lH，s);MS m/e 3 2 8 (Μ H ” 實施例3 2 (±) -3 — （ 5 —氯一2-甲氧苯基）一 1 ，3 —二氣 —3 —羥基—6 —碘-2 H-吲跺—2 —酮 mp209-211 °C；1H N M R ( 3 0 0 MHz ^ Ώ U S Ο - ά β ) S3. 42(3H，s)6. 6 2 (lH，d，J = 7. 7 Η ζ ) 6 . 73 (lH，s)， 6.91 ( 1 Η，d，J = 8 · 8 Η ζ ) ，7 . 13 (lH，d，J = l. 4Ηζ) ，7· 18 (lH，dd ，J = 7 . 7 及 1 · 4 Η ζ ) ) ，7 . 3 2 ( 1 Η，d d 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，1 = 8.8及2. 7只2)7.7 5 (1^1，(1，11 =

2 . 7 Η ζ ) ，1 Ο · 4 6 ( 1 Η，s ) ; 13 C Ν Μ R (75 MHz，DMS0-d6) (J55. 99， 74. 34，94. 43，113. 48，117. 55 >1 2 4. 3 6，1 2 5 . 6 Ο > 1 2 6. 7 6， 1 2 8. 48，129. 99，131. 7 5， 1 3 2 . Ο 6 ， 1 4 4 · 6 Ο ， 1 5 4 3 3 ，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -68 - A7 B7 五、發明説明（66) 177. 28; MS m/e 4 1 6 (ΜΗ*) 分析計算 C 15 Η χ 1 C I I Ν Ο 3 · Ο . 2 5 C H 2 C 1 2 : C，4 1 . 9 3; Η，2 · 6 5 ; N，3 . 2 1 實驗値：C，41.95:H，2. 73;N，3. 19 實施例3 3 (土）— 3 — (5 —氯—2 —翔苯基）—1，3 —二氮一 6 -碗—2 H— 口刮除—2 -嗣 m p 199 — 203 °C (分解）；MS.m/e 3 8 6 (ΜΗ*) 分析計算C14H9CIIN02·H20:C，39. 0 4 Η，2 . 7 1 ; N，3 . 14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實驗値：C，38. 82;Η，2· 40;N，3. 04 實施例3 4

(zb ) — 3 — ( 5 —氯—2 —甲氧苯基）—1 ，3~~ 二氣 -3 -羥基-2 Η -苯並[f 1吲- 2 -酮 mp30 5-307 °C； (dec) ；IR(KBr > cm-1) 33 5 6，17 2 8，1248 :1!! NMR 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -69 - A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ___'_ B7 _ 五、發明説明（67) (300 MHz，DMS0-d6) 32 ( 3 Η

，s ) 6 . 7 9 ( 1 Η，s ) ，6 · 8 9 ( 1 Η，d，J =8 . 7 H z ) ，7 · 14 ( 1 H，s ) ，7 · 2 4 (lH，t，J = 7. 0Hz)，7. 32(lH，d， J = 2. 7 H z ) ，7. 3 5-7. 41 (2H，m)， 7.75(2H，t，J = 8. 5 H z ) >7.85 (lH，d，J = 2. 7Hz) ，10. 71 (lH，s )；M S .m/e 3 5 7 ( M + N H 4 ) ..實施例3 5 (土）~ 3 ~ ( 5 —氛—2_ 經苯基）—1，3 —二氨— 3 -羥基-2 Η —苯並[f 1蚓協—2 —酮 mpl60 — 165 °C； (dec) ； IR (KBr 5 cm-1) 3400 > 1 706 ；ΧΗ N M R ( 3 0 0 MHz，CD.Cl3-CD3〇D)夕 6· 71 (1H， dd，J = 7. 4 及 1. 4Hz) ，7· 03 (lH，s )，Ί . 05 (lH，d，J = 2. 6Hz) ，7. 12

(lH，s)，7. 22(2H，m)，7. 2 9 ( 1 H ，d，J = 8. 1Ηζ)，7· 38(2H，t，J =

8.2Hz )，7. 6 4 - 7. 69 (3H，m) ； M S m/e 3 2 4 ( Μ — H )- 實施例3 6 (土）一 3— (5 —氯一2 —羥苯基）一1 ，3 —二氫一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 29 7公釐）~~ J. n 1^- n 裝訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（68) 並苯 I Η 酮 - 2 - 吲 5 ο 2 ο 13 4 3 ΙΟ \1/ τχ 2 ,ρ m m c oc Η > 1 Γ ·, Β ο κ 4 ( 7 R , I ο •， 5 ) 2 C 1 Θ , d ο Η Μ 6 ο > ο ) 3 S r, R ΗΜ 1 Ν (

\—/ 6 d Iο SΜ D Η τχ 8 8 ζ Η S ， Η 1 /*ν 5 Η d ζ ( Η 7 5 7 3η . 1

S Η 1 Η 2 2 5 5 2 Η Η ， 2 ) ( ζ 7 Η 2 1 m 2 4 ζ Η 4 1·-----:-----^--私衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) S , Η 1 /V 7 7 SΜ m Η IΜ /V 8 ο 3 0 7 3 例施實訂 s 5 基苯氧甲經濟部中央標準局員工消費合作社印製二氣一3 —氟一 6 -(三氤甲基）2 Η -吲跺—2 -酮實例1 4之消旋化合物使用C h i r a C e 1 - 0 D分析用 Η P L C管柱（2 5 Ο X 4 · 6 m m )分離成鏡像異構物，使用9 : 1己烷/異丙醇作爲洗提溶劑，流速〇 · . 7 5 m 1 /m i η。愼測方法採用具有二極體陣列之Η P 10 9 U V愼測器，波長2 2 0 m m。由管柱提出之第 —種鏡像異構物的滯留時間約8 · 2 2分鐘，且決定爲主要化合物:之（+ )ι -鏡像異構物。在製備規模上’可在5 X 5 Ocm Chiracel.— 0D製備用H.P L C管柱上單次注射高達1克之消旋物，使用流速8 5 m 1 / m ! n之’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（ 210X297公釐）-71- A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明 69 ) ' 1 9 : 1 己烷 / 異丙醇 » 分離基線而進行離析。鏡像異構物 ! 由二氯甲烷 / 己烷再結晶 ♦ 產生適於單晶 X — 射線分析之 1 晶體 Μα 〇使用來自氯原子之不規則散射，( + ) — 鏡像異 tM* 構 /*—«S 請 1 :| I 物之不對稱碳原子上之絕對構形稱爲 S 〇鏡像異構物 * 之先閱 ft 1 1 N Μ R 、+ 質譜、 T L C 及 I R 興消旋物相同》已發現主要背之 1 化合物之 m P = 1 9 8 — 2 0 0 X 而〔 α〕 D2 5 = =」 h 意事 1 1 4 9 8 4 〇 ( Μ e 0 Η ) 項再 \ 填 1 寫本裝頁 1 實施例 3 8 1 I 丄 3 R ) ( ) — ( 5 _ 氣 _ 2 _ 甲氧苹荸）一. 1 3 一 | — 氧 3 氟 6 ( 二讓甲基 ) 2 Η - D引Ρ呆 2 酮 1 1 實 Μ 1 4 之消旋化合物使用 Ch .¾ i r a c e 1 -0D分析用 1 訂 1 Η Ρ L C 管柱 ( 2 5 0 X 4 6 m m )分離成其鏡像異構 1 1 物其使用 9 1 己烷 / 異丙醇作爲洗提溶劑流速 = 1 I 0 7 5 m 1 / m i η 9 慎測方法採甩具有二極體陣列之線 Η Ρ 1 0 9 U V 俱測器波長 2 2 0 mm 〇 1 I 根據實例 3 7 所述之實駿方法 ·» 由相同管柱提出之第 1 1 | — 値鏡像異構物滯留時間約 1 1 5 8分鐘，且被測定爲 ! 主要化合物之 ( 一 ) — 鏡像異構物 0 在製備規模上在 5 J 1 X 5 0 C m Ch i race 1 0D製備用管柱上可單次注射離析 1 高達 1 克之消旋物使用 9 ; 1 己院 /異丙醇流速 8 5 1 I m 1 / m i η 分離基線 0 個別鏡像異擀物由二氛甲烷 / 1 I 己焼再結晶 > 產生適於單晶 X — 射線分析之晶 IHEb 體〇使用來 1 白氯原子之不規則散射 ( — ) 一鏡像異構物之不對稱碳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2H)X297公釐） -72 - A7 ____ B7__ 五、發明説明（7〇) 上之絕對構形稱爲R。該鏡像異構物之NMR、質譜、 TLC及IR皆同於消旋物。已發現主要化合物mp= 2 - 9 9 1 而 5 2 4 1 4 Ηο eΜ n^t' —^m dn ml nn ml I- .1 e^n n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、tT 線經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -73 -

Claims

A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製六、+請專利範園 1 . 一種下式之化合物 R1

其中 R爲氫、羥基或氟基； R 1、R 2、R 3 及R4各爲氫、Cx-4烷基、鹵素、三氟甲基、苯基、對甲苯基或對三氟甲基苯基；或R1與R2，R2與R3或 R 3與R 4鍵結形成苯並稠合環 ·« R5爲氫或Ci-4烷基；且 R 6爲氯或三氟甲基；或其無毒性藥學上可接受之鹽、溶劑化物或水合物。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其具下式 R1

其中 R 1、R 2、R 3 及R4各爲氫、Ci-4烷基、鹵素、或三氟甲基；當 R 1及R 4爲氫時，R 2或R 3爲苯基、對甲苯基或三氟.甲苯某：或R1與R2、R2與R3或R3駔R4鍵結而形成苯並稠本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ I I 0 —^ 訂象 (請先聞讀背面之注意事項再壤寫本頁) -74 - 經濟部中央標準局員工消費合作社·5：製 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍合環，· R 5爲氫或C i-4烷基：且 R 6爲氯或三氟甲基；或其無毒性藥學上可接受之鹽、溶劑化物或水合物。 3 .如申請專利範圍第1項之化合，其具下式 . .. 3 or5 m 其中 R 1、R 2、R 3 .·« . - · . + · 及R 4各爲氫、C 1-4烷基、鹵素、或兰氟甲基：當 R 1及R 4爲氫時，R 2或R 3爲苯基、對甲苯基或三氟甲苯基；或R1與R2、R2與R3或R3與R4鍵結而形成苯並稠合環； R 5爲.C _1 - 4焼基；且 R 6爲氯或Ξ氟甲基：或其無毒性藥學上可接受之鹽、溶劑化物或水合物。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其具下式

R1

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -75 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂線- .經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍其中 R 1、R 2、R 3 及R 4各爲氫、C i_4烷基、鹵素、或三氟甲基；當 R1及R4爲氫時，R2或R3爲苯基、對甲苯基或三氟甲苯基；或R 1與R 2、R 2與R 3或r 3與R 4鍵結而形成苯並稠合環； R5爲Ci-4院基；且 R 6爲氯或三氟甲基；或其無毒性藥學上可接受之鹽、溶劑化物或水合物。 5 ..如申請專利範圍第2項之化合物，其中R 1、R 2 、R a及R 4各爲氫、甲基、鹵素或三氟甲基；或其無毒性 ' . . . ··'·' . 藥學上可接受之鹽、溶劑化物或水合”物》 6 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中R 1、R 2 、R 3及R 4爲氣，而R 2爲鹵素、三氟甲基或苯基；或其無毒性藥學上可接受έ：鹽、溶劑化物或水合物。 7 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R 1及R 2 、R 2及R 3或R 3及R 4鍵結形成苯並稠合環；或其無毒性藥學上可接受之鹽、溶劑化物或水合物。 8 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中R5爲氫 -V* -------. :或其無毒性藥學上可接受之鹽、溶劑化物或水合物。 9 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中R β爲氫 :或其無毒性藥學上可接受之鹽、溶劑化物或水合物。 "----------..... 1 0 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中R 1、 R 2、R 3及R 4各爲氫、甲基、鹵素或三氟甲基；或其無本纸張尺度適用f.國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297.公釐） " -76 ^ ^—tl—^1 ! I I 裝——. ^ 訂 ^ 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍毒性藥學上可接受之鹽、溶劑化物或水合物。 1 1 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中R 1、 R3及R4各爲氫，而R2爲鹵素、三氟甲基或苯基；或其無毒性藥學上可接受之鹽、溶劑化物或水合物。 1 2 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中R 1與 R2、R 2與R 3或R 3與R 4鍵結成苯並稠合環；或其無毒性藥學上可接受之鹽、溶劑化物或水合物。 1 3 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中R 5爲氫；或其無毒性藥學上可接受之鹽、溶劑化物或水合物。 ... ... 1 4 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中R 6爲氯；或其無毒性藥學上可接受之鹽、溶劑化物或水合物。 1 5、如申請專利範圍第4項之化合物，其中R 1、 R 2、R 3及R 4各爲氫、甲基、鹵素或三氟甲基；或其無毒性藥學上可接f之鹽、溶劑化物或水合物。 .—----- 1 6 .如申請專利範圍第4項之化合物，其中R 1、、R3及R4各爲氫，而R2爲鹵素、三氟甲基或苯基；或其無毒性藥學上可接受之鹽、溶劑化物或水合物。 1 7 .如申請專利範圍第4項之化合物，其中R1與 R2、R2與R 3或R3與R 4鍵結成苯並稠合環；或其無毒性藥學土可接受之鹽、溶劑化物或水合物。 1 8 .如申請專利範圍第4項之化合物，·其中R 5爲氫：或其無毒性藥學上可接受之鹽、溶劑化物或水合物。 1 9 .如申請專利範圍第4項之化合物，其中R 8爲氯；或$無毒性藥學上可接受之鹽、溶劑化物或水合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---"--.---'1裝丨------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -77 384284 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製六、 +請專利範圍 1 1 · 2 0 如申請專利範圍第 1項之化合物 ) 其選自包括 1 1 • .( 土 ) 3 ( 5 氯 2 甲氧苯基 ) 1 5 3 —二氫請 1 先 — 3 — 羥基 — 6 — ( 三氟甲基 )-2 Η — 0引跺 — 2 -酮 9 閱諸背 ( 土 ) — 3 一 ( 5 一氯一 2 — 甲.氧苯基 ) — 1 ， 3 _二氫' © 之 1 注 1 — 6 — ( — 氟甲基 ) — 2 Η — ρ呆一 2 — 酮意事 1 ( 土 ) 一 3 — ( 5 — 氯一 2 一羥苯基 ) 一 1 J 3 一二氣一再褒 |\ 3 — 羥基 — 6 — ( 三氟甲基 ) -2 Η — 一 2 — 酮；寫本頁裝 1 ( 士 ) — 3 — ( 5 — 氯 — 2 一羥苯基 ) — 1 5 3 — 二氫 — 1 I 6 — ( 三氟甲基）一 2 Η — 口引跺一 2 一酮 I ( 土 ) — 3 — ( 5 .— 氯 — 2 一羥苯基 ) -) — 4 9 6 — 二氯 — 1 1 訂 3 — 羥基一 2 Η — σ引口朵 — 2 — 酮； 1 I ( 土 ) — 3 — ( 5 — 氯 — 2 — 羥苯基 ) — 1 J 3 — 二氣 — 1 3 一羥基 — 7 — ( 二氟甲基 ) -2 Η — 蚓口朵 — 2 — 酮： 1 1 ( 土 ) — 3 — ( 5 — 氯 — 2 — 羥苯基 ) 一 1 5 3 — 二氫 — 線 3 — 羥基 — 4 — ( 三氟甲基 ) -2 Η — 蚓口朵 — 2 — 酮； 1 I ( 土 ) — 1 9 3 — 一氫 — 3 — 羥基一 3 — ( 2 — 羥基- 5 I — ( 三氟甲基 ) — 2 Η 一吲跺 -2 - 酮 f i 土 ) — 3 — ( 5 — '氯 — 2 — 羥苯基 ) — 1 5 3 — 二氫 — J 1 3 — 羥基 — 4 6 — 雙 ( 三氟甲基） — 2 Η — 吲跺 -2 — 1 酮 1 1 、[ — ) — 3 — ( 5 — 氯 — 2 — 甲氧苯基） — 1 3 _二氫· l — 3 — 羥基 — 6 — ( 二氟甲基 )—2 Η — — 2 -酮， 1 I ( + ) — 3 — ( 5 — 氯一 2 — 羥苯基） — 1 ， 3 — 二氫 — 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -78 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B84284 cs D8 六、申請專利範圍 3 -羥基一6 —(三氟甲基）一2H — 口3丨跺-2—酮； (―)—3— _(5 —氯—2 —經苯基）一1 ，3 —二氣一 3-羥基一 6 —(三氟甲基）一2 Η —口引跺—2 -酮： (±) — 3 - (5-氯一2 —甲氧苯基）一1 ，3 —二氫 -3 _氟_ 6 —(三第甲基）一2 Η _吲跺一2 —酮；： (3S) — ( + ) - (5 —氯一2-甲氧苯基）一1 ，3 —二氫一3 —氟一 6-(三氟甲基）一2Η —蚓跺一2 — 酮； (3R) — — (5 —氛一 2 —甲氧苯基）一Γ，3 -二氫一3 -氟—6—(三氟甲基）一2Η — 口引跺一2-酮； (±) _3_.(5 —氯一 2 —經苯基）一1 ，3 —二氣一 3 —羥基一2 Η —苯基〔g〕蚓跺-2 -酮： (±) — 3— .(5 —氛一2 —經苯基）一1 ，3 —二氮一 6 ^ ~苯基一2 Η — 口引除一2 —酮； (±) —3— (5 —氯一2 —經苯基）_1 ，3_ 二氮一 2Η —苯並〔g〕D3l卩采—2 —酮；、（±) — 3 — （5 —氯一2 —甲氧苯基）一1 ，3 —二氫 -3 —氟一6 —苯基-2 Η -蚓跺-2 —酮； (±) — 3— (5 —氯一2 —甲氧苯基）一1 ，3 —二氬 —3 —氟6 —.碘：—.2 H — D引卩$ — 2 —嗣； (±) — 3 — （5—氯一2 —經苯基）一1 ，3 —二氣一 6 —（4 —三氟甲基）一2H — 口3丨躲一2 —酮： .(土）一 3 — (5 —氯一2 —甲氧苯基）一1 ，3 —二氮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ——Γ — ]---- it------訂-----I丨線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -79 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 /384284 1穴、.請專利教圍 —3—氟一7 —(三氟甲基）一2H — α3丨晚一2 —酮； (±) —3 — (5 —氯 _2— 羥苯基）_1 ，3-二氫一2 Η —苯並〔e〕°引跺—2 —酮； (±) —3 — (5 —氯一2 —甲氧苯基）一1 ，3 —二氫 —3 —氟(一5 —甲基一.2H — 口引卩呆一2 —酮；(±) — 3 — （5 —氯一2-甲氧苯基）一1 ，3 — 二氫 -3 -氟一4 ，6 -雙（三氟甲基）一2 Η - 口引跺一2 —酮； (土）一 5 —溴一3 - ( 5 -氯一2 -甲氧苯基）一1 ， 3 -二氫—3 -氟—2 Η —吲卩朵—2 —酮； (±) —3— (5 —氯一2 — 羥苯基）一1 ，3 —二氫一 6 —〔 4 -(三氟甲基）苯基〕一2 Η — 口引晬一2 —酮； (± ) — 3 — ( 5 —氯一2 -羥苯基）一1 ，3——二氫一2 Η — D引晚一2 —酮； (±) — 5 —溴 _3— （5 —氯一2 —甲氧苯基）一1 ，3 —二氫—3 —羥基—2 H —巧丨卩朵—2 —酮； (±) — 3 — ( 5 —氯一2 —經苯基）一4 ，6·—二氯一 1，3 _ 二氫 _ 2 Η — α引跺-2 —酮： (±) —3— (5 —氯一2 —甲氧苯基）一1 ，3-二氫一 3 —羥基一6 —碘一2 Η —吲跺一2 —酮； (土）一 3 — (.5 —氯一.2 —經苯基）一1 ，3 —二氣一 6 -蛛一 2 H — D引卩朵—2 —酮；(±) — 3— (5 —氣一2 —甲氧苯基）一1 ，3 —二氣 —3 —羥基一2 Η —苯並〔f〕矧跺—2 —酮； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - <1T 線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -80 - S84284六、+請專利範圍經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 ( 土 ) — 3 一 ( 5 —氯一 2 一羥苯基 ) 一 1 3 — 二氫— 3 — 羥基 — 2 Η 一苯並 ( f ) 蚓跺一笮 2 — 酮 * 及 ( 土 ) — 3 ( 5 —氯一 2 一羥苯基 ) — 1 > 3 — — —m ~ 2 Η 一苯並 C f ) — 2 — 酮； 2 1 如申請專利範圍第第2 0 項之化合物 9 其選自包括 • ( 土 ) — 3 — ( 5 一氯 — 2 — 羥苯基 ) — 1 9 3 一二氫- 6 一 ( 二氟. 甲基 ) -2 Η — D引跺一 2 — 酮 9 ( 土 ) 一 3 — ( 5 一氯 — 2 — 羥苯基 ) 一 1 9 3 一二氫- 3 -羥基 — 6 — ( 三氟甲基） -2 Η — 吲跺 — 2 — 酮；广( 土 ) — 3 — ( 5 一氯 — 2 — 甲氧苯基 ) — 1 9 3 -二氫 — 3 — 氧一 6 — ( 三氟甲基 ) -2 Η — D3I跺 — 2 一酮； ( 3 S ) — (+ ) -( 5 — 氯 -2 - 甲氧苯基 ) — 1，3 — 二氫 — 3 —' 氖 — 6 - ( 三氟甲基） — 2 Η — D引跺 -2 - 酮 - ( 3 R ) — ( — ) -( 5 — 氯 -2 - 甲氧苯基 ) — 1，3 - .二氫 — 3 — 氟 — 6 - ( 三氟甲基） — 2 Η — -2 - 酮 f ( 土 ) 3 一 ( 5 —氯 — 2 — 羥苯基 ) — 1 ， 3 — 二氣_ 3 — 羥基 — 2 Η .苯並 ( g ] D引跺一 2 — 酮 t ( 土 ) — 3 — ( 5 一氯 — 2 — 羥苯基 ) — 1 > 3 — 二氫- 6 '-- 苯基 — 2 Η — D3I跺 — 2 — 酮：及 ( 士 ) ~ 3 — ( 5 一氯 — 2 — 甲氧苯基 ) — 1 > 3 —二氧 — 2 Η — 苯並 c e 〕蚓跺 — 2 -酮0 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 384284 ' Sf C8 D8六、申請專利範圍 2 2 ·—種藥學組成物，用於治療與高傳導率經鈣活化之鉀通道之開啓劑有關之疾病，其包含治療有效之如申請專利範圍第1項之化合物，且與藥學上可接受之載體或稀釋劑結合。 2 3 ·如申請專利範圍第2. 2項之藥學組成物，其中該疾病爲局部缺血、氣喘、小便失禁及外傷性腦損傷。 2 4 .如申請專利範圍第2 2項之薬學組成物，其中該疾病爲局部缺血。 2 5 .如申請專利範圍第2 2項之藥學組成物，其中該化合物爲如申請專利範圍第2項之化合物。 2 6 .如申請專利範圍第2 2項之薬學組成物、，其中該化合物爲如申請專利範圍第3項之化合物。 2 7 .如申請專利範圍第2 2項之薬學組成物，其中該化合物爲如申請專利範圍第4項之化合物。 2 8 ·如申請專利範圍第2 2項之藥學組成物，其中該化合物爲如申請專利範圍第2 0項之化合物。 2 9 ·如申請專利範圍第2 3項之薬學組成物，其中該化合物爲如申請專利範圍第2 1項之化合物。 3 0 .如申請專利範圍第2 4項之藥學組成物，其中該化合物爲如申請專利範圍第2 2項之化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線 iv 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X.297公瘙）