HU222046B1 - 3-helyzetben helyettesített oxindolszármazékok mint káliumcsatorna szabályozók és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

3-helyzetben helyettesített oxindolszármazékok mint káliumcsatorna szabályozók és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU222046B1
HU222046B1 HU9601547A HUP9601547A HU222046B1 HU 222046 B1 HU222046 B1 HU 222046B1 HU 9601547 A HU9601547 A HU 9601547A HU P9601547 A HUP9601547 A HU P9601547A HU 222046 B1 HU222046 B1 HU 222046B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dihydro
chloro
indol
trifluoromethyl
hydroxy
Prior art date
Application number
HU9601547A
Other languages
English (en)
Inventor
Valentin K. Gribkoff
Piyasena Hewawasam
Nicholas A. Meanwell
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of HU9601547D0 publication Critical patent/HU9601547D0/hu
Publication of HUP9601547A1 publication Critical patent/HUP9601547A1/hu
Publication of HU222046B1 publication Critical patent/HU222046B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (I) általános képletű 3-fenil-oxindol-származékokat, (I) a képletben R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagyfluoratom; R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenülhidrogénatom, 1–4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, fe- nilcsoport, p-metil-fenil-csoport vagy p-(trifluor-metil)-fenil-csoport, vagy R1 és R2, R2 és R3 vagy R3 és R4 együtt egykondenzált benzolgyűrűt alkot; R5 jelentése hidrogénatom vagy 1–4szénatomos alkilcsoport; és R6 jelentése klóratom vagy trifluor-metil-csoport; vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sói, szolvátjaivagy hidrátjai, amelyek megnyitják a nagy vezetőképességűkalciumaktivált káliumcsatornákat, és olyan rendellenességekkezelésére használhatók, amelyek a káliumcsatornák felnyitásárareagálnak. ŕ

Description

A találmány tárgya (I) általános képletű 3-fenil-oxindol-származékokat,
a képletben
R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy fluoratom;
R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, p-metil-fenil-csoport vagy p-(trifluor-metil)-fenil-csoport, vagy
R1 és R2, R2 és R3 vagy R3 és R4 együtt egy kondenzált benzolgyűrűt alkot;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
R6 jelentése klóratom vagy trifluor-metil-csoport; vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sói, szolvátjai vagy hidrátjai, amelyek megnyitják a nagy vezetőképességű kalciumaktivált káliumcsatomákat, és olyan rendellenességek kezelésére használhatók, amelyek a káliumcsatomák felnyitására reagálnak.
HU 222 046 B1
A leírás terjedelme 22 oldal
HU 222 046 Β1
A jelen találmány új, helyettesített 3-fenil-oxindolszármazékokra vonatkozik, amelyek a nagy vezetőképességű kalciumaktivált kálium- (Maxi-K) csatornák modulátorai, és ezért az idegsejtek megvédésére, különösen ischaemiás sztrók kezelésére vagy megelőzésére használhatók. A jelen találmány kezelési eljárást is rendelkezésre bocsát az új oxindolszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények alkalmazásával.
A káliumcsatomák kulcsszerepet játszanak a sejtmembrán-potenciál szabályozásában és a sejtingerlékenység modulálásában. A káliumcsatomákat nagymértékben szabályozza a feszültség, a sejtmetabolizmus, a kalcium és a receptor által közvetített folyamatok. [Cook N. S., Trends in Pharmacol. Sciences (1988), 9, 21; és Quast U. és munkatársai, Trends in Pharmacol. Sciences (1989), 10, 431]. A kalciumaktivált káliumcsatomák (Κ<χ) az ioncsatomák vegyes csoportját alkotják, amelyek közös jellemzője, hogy aktivitásuk függ az intracelluláris kalciumionoktól. A K^-csatornák aktivitását az intracelluláris [Ca2+], a membránpotenciái és a foszforilezés szabályozza. A szimmetrikus K+-oldatokban az egycsatornás vezetőképességük alapján a Kca-csatomákat három alcsoportra osztjuk: nagy vezetőképességű (Maxi-K) >150 pS; közepes vezetőképességű 50-150 pS; és kis vezetőképességű <50 pS csatornák. Nagy vezetőképességű kalciumaktivált káliumcsatomák (Maxi-K) sok ingerlékeny sejtben, ezen belül a neuronokbán, szívsejtekben és a simaizom-sejtek különböző típusaiban vannak jelen. [Singer J. és munkatársai, Pflugers Archív. (1987) 408, 98; Baro I. és munkatársai, Pflugers Archív. (1989) 414 (Suppl. 1), S168; és Ahmed F. és munkatársai, Br. J. Pharmacol. (1984) 83, 227],
A káliumionok meghatározó szerepet játszanak a nyugvó membránpotenciái szabályozásában a legtöbb ingerlékeny sejtben, és a transzmembránfeszültséget a K+ egyensúlyi feszültség (EJ, azaz kb. -90 mV közelében tartják. Kimutatták, hogy a káliumcsatomák felnyitása a sejtmembrán-potenciált a káliummembrán egyensúlyi potenciálja felé (E0 tolja el, ami a sejt hiperpolarizációját eredményezi. [Cook N. S., Trends in Pharmacol. Sciences (1988), 9, 21]. A hiperpolarizált sejtek a potenciálisan károsító depolarizáló ingerre csökkent mértékű választ adnak. A Maxi-K csatornák, amelyeket mind a feszültség, mind az intracelluláris Ca2+ szabályoz, korlátozzák a depolarizációt és a kalciumbejutást, és különösen hatékonyak lehetnek a károsító ingerek blokkolásában. Ezért a Maxi-K csatornák felnyitása révén történő hiperpolarizáció ischaemiás körülmények között az idegsejtek védelmét eredményezheti.
Számos olyan szintetikus és természetben előforduló vegyületről számoltak be, amely képes a Maxi-K felnyitására. Az avena pironról, amelyet az Avena sativából, a közönséges zabból extraháltak, lipid kettősréteg-technikával megállapították, hogy felnyitja a Maxi-K csatornát [WO 93/08800 számon 1993. május 13-án közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés], A 6-bróm-8-(metil-amino)-imidazo[l,2-a]pirazin2-karbonitrilról (SCA-40) nagyon korlátozott elektrofiziológiai kísérletek alapján azt írták, hogy a Maxi-K csatornát felnyitja. [Laurent F. és munkatársai, Br. J. Pharmacol. (1993) 108, 622-626], A floretin nevű flavonoiddal kapcsolatban azt találták, hogy növeli a Ca2+-aktivált káliumcsatomák nyitottságának valószínűségét Xenopus laevis mielinezett idegszálaiban [Koh D-S. és munkatársai, Neuroscience Lett. (1994), 165, 167-170],
Számos helyettesített oxindol neuroanabolikus szerről számoltak be H. Kuch és munkatársai a 4 542 148 számú (1985. szeptember 17.) és a 4 614 739 számú (1986. szeptember 30.) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. A WO-A-O 518 105 számon a jelen bejelentés igényelt elsőbbségi dátuma után közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentésben (VH’) és (V’) általános képletű 3-helyettesített-fenil-oxindolokat ismertetnek a 3-helyzetben nitrogéntartalmú csoportot hordozó l,3-dihidro-indol-2-on-származékok közbenső termékeként, amely vegyületekről azt mondják, hogy vazopresszin- és/vagy oxitocinreceptorokkal szemben rendelkeznek affinitással.
Az 1992. január 4-én közzétett EP-477 819 számú európai szabadalmi bejelentésben, amely az 1993. április 6-án Ölesen és munkatársai számára engedélyezett 5 200 422 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásnak felel meg, több olyan benzimidazolszármazékot ismertetnek, amelyekről egyetlen csatornával és teljes sejttel aortasimaizom-sejtekben végzett kísérletekkel állapították meg, hogy felnyitják a Maxi-K csatornát. További munkákról Ölesen és munkatársai a European J. Pharmacol., 251, 53-59 (1994) irodalmi helyen számolnak be.
A sztrók jelenleg a felnőttkori tehetetlenség és halál harmadik vezető oka az Amerikai Egyesült Államokban és Európában. Az utolsó évtizedben több terápiás megközelítéssel, többek között AMPA/kainát gátlókkal, N-metil-D-aszpartát- (NMDA-) gátlókkal és az adenozin újrafelvételét gátló anyagokkal próbálkoztak, hogy a sztrók által okozott agykárosodást minimálisra csökkentsék. A jelen találmány célja olyan új vegyületek rendelkezésre bocsátása, amelyek a káliumcsatornákat, különösen a nagy vezetőképességű kalciumaktivált káliumcsatomákat (Maxi-K) modulálják, és amelyek az ischaemiás sztrók alatti idegi károsodás csökkentésére használhatók.
A jelen találmány tárgyát új, (I) általános képletű oxindolszármazékok, a képletben R, R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az alábbiakban megadott, vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sóik, szolvátjaik vagy hidrátjaik képezik, amelyek felnyitják a Maxi-K vagy BK csatornákként is ismeretes nagy vezetőképességű kalciumaktivált K+-csatornákat. A jelen találmány gyógyászati készítményeket, amelyek a fenti oxindolszármazékokat tartalmazzák, és a káliumcsatoma-felnyitó hatásra érzékeny rendellenességek, így az ischaemia, görcsök, asztma, vizeletinkontinencia és traumás agysérülések kezelésére alkalmas eljárást is rendelkezésre bocsát.
A jelen találmány új oxindolszármazékokra, amelyek a nagy vezetőképességű kalciumaktivált K+-csatornákat (BK csatorna) felnyitják és
HU 222 046 Bl
(I) általános képlettel jellemezhetők, a képletben R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy fluoratom;
R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, p-metilfenil-csoport vagy p-(trifluor-metil)-fenil-csoport, vagy
R1 és R2, R2 és R3 vagy R3 és R4 együtt egy kondenzált benzolgyűrűt alkot;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
R6 jelentése klóratom vagy trifluor-metil-csoport; vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sóikra, szolvátjaikra vagy hidrátjaikra vonatkozik.
A jelen találmány egy (I) általános képletű vegyület vagy nemtoxikus gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja terápiásán hatékony mennyiségének adott esetben gyógyászatilag elfogadható adjuvánssal, hordozó- vagy hígítóanyaggal együtt BK csatornákkal kapcsolatos rendellenességek, különösen ischaemia, görcsök, asztma, vizeletinkontinencia és traumás agysérülés kezelésére vagy enyhítésére való alkalmazására is vonatkozik.
Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” a leírásban és az igénypontokban (kivéve, ha a szövegkörnyezet másra utal) egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butilcsoportot jelent. Ezek a csoportok előnyösen 1-2 szénatomot tartalmaznak. Amennyiben másképpen nem határozzuk meg, a „halogénatom” fogalom a leírásban és az igénypontokban bróm-, klór-, jód- és fluoratomra utal, a „halogenid” pedig bromid-, klorid- és jodidaniont jelent.
Mivel a jelen találmány szerinti vegyületek az oxindolgyűrű 3-helyzetében aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak, a jelen találmány az (I) általános képletű vegyületek racemát, valamint egyedi enantiomer formáit is magában foglalja, amint azt itt és az igénypontokban leírjuk. A (3R) vagy (3S) jelölés alkalmazása főként egyetlen sztereoizomer jelenlétére utal. Az izomerkeverékeket önmagában ismert eljárásokkal, például frakcionált kristályosítással, adszorpciós kromatográfiás eljárással vagy más alkalmas elválasztási módszerrel az egyes izomerekre választhatjuk szét. A kapott racemátokból az antipódokat a szokásos módon, megfelelő sóképző csoport bevezetése után, például optikailag aktív sóképző szerekkel diasztereomersók keverékének előállításával, a keverék diasztereomersókra történő szétválasztásával és a szétválasztott sók szabad vegyületté alakításával különíthetjük el. A lehetséges enantiomerformákat királis oszlopon végzett nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással is szétválaszthatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy az (I) általános képletű vegyület optikailag aktív enantiomeijét sztereoszelektív szintetikus eljárással állítjuk elő, amelyek közül néhányat a későbbiekben ismertetünk. Optikailag aktív reagenseknek az itt leírt megfelelő közbenső termékekkel együtt történő alkalmazása az (I) általános képletű vegyület kívánt enantiomeijét eredményezi.
A „nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható só” fogalma a leírásban és az igénypontokban a szervetlen bázisokkal alkotott nemtoxikus bázisaddíciós sókat jelenti. Megfelelő szervetlen bázisok az alkáli- és alkálifoldfém-bázisok, többek között az olyan fémkationok, mint a nátrium-, kálium-, magnézium- vagy a kalcium.
Bizonyos jelen találmány szerinti vegyületek szolvatálatlan, valamint szolvatált, többek között hidratált formában, például monohidrát, dihidrát, hemihidrát, trihidrát vagy tetrahidrát alakjában létezhetnek. A termékek lehetnek igazi szolvátok, míg más esetben pusztán visszatartanak egy járulékos oldószert, vagy szolvátnak és valamennyi járulékos oldószernek a keverékei. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a szolvatált formák ekvivalensek a nemszolvatált formákkal és a jelen találmány körébe tartoznak.
A jelen találmány szerinti eljárásban a „terápiásán hatásos mennyiség” az eljárás szerinti hatásos vegyület azon teljes mennyiségét jelenti, amely a beteg szempontjából jelentős jótékony hatás kifejtéséhez, azaz például a nagy vezetőképességű kalciumaktivált K+-csatomák felnyitásával jellemezhető akut állapotok gyógyításához, vagy az ilyen állapotok gyógyulási sebességének növeléséhez elegendő. Amikor a fogalmat önmagában adagolt, egyetlen hatóanyaggal kapcsolatban alkalmazzuk, akkor a hatóanyagra magára vonatkozik. Amikor kombinációval kapcsolatban használjuk, a fogalom a hatóanyagok olyan együttes mennyiségére utal, amely a terápiás hatást kifejti, akár kombinációban, akár egymást követően, akár egyidejűleg történik is az adagolás. A „kezelés” a leírásban és az igénypontokban betegségek, szövetkárosodás és/vagy a sejtmembrán polarizációjának és vezetőképességének diszfúnkciójával járó tünetek megelőzését vagy javítását jelenti.
Az (I) általános képletű vegyületeket különféle, például a példákban, a reakcióvázlatokon bemutatott eljárásokkal vagy azok szakember számára nyilvánvaló variációival kaphatjuk. A különféle (I) általános képletű oxindolszármazékokat előnyösen izatin közbenső termékekből állíthatjuk elő, amelyek általánosan jól ismertek; előállításukra egy általános eljárást az 1. reakcióvázlaton és egy speciális példát a 2. reakcióvázlaton mutatunk be.
A (VII) általános képletű izatin közbenső termékek előállítási eljárásában számos általánosan ismert és kidolgozott módszert alkalmazhatunk: Sandmeyer T., Helv. Chim. Acta, 2, 235 (1919); Stolle R., J. Prakt. Chem., 105, 137 (1922); és Gassman P. és munkatársai, J. Org. Chem., 42, 1344 (1977). Azonban a (VII) általános képletű izatinok előállításának egy előnyösebb
HU 222 046 Bl módszere megfelelően helyettesített (V) általános képletű anilinekből indul ki, amelyet Hewawasam P. és munkatársai írtak le a Tetrahedron Lett., 35, 7303 (1994) irodalmi helyen, és amelyet az 1. reakcióvázlaton mutatunk be. Ez az eljárás érzéketlennek tűnik az aromás gyűrűhöz kapcsolódó helyettesítők elektrontermészetére, és megjósolható regiokémiai kontrollal jellemezhető.
1. reakcióvázlat
VI
VII
A szakember számára nyilvánvaló, hogy amikor az (V) általános képletű anilinvegyűlet aminocsoportja megfelelően, például N-pivaloil- és N-(terc-butoxi-karbonil)-csoport formájában védett, a vegyület az ortohelyzetben közvetlenül lítiálható. Amikor a dianion kialakul, kb. 1,2 ekvivalens dietil-oxaláttal, alacsony, például -78 °C-os hőmérsékleten végzett reakcióval az anilinszármazék védett aminocsoportjához viszonyított orto-helyzetbe egy α-ketoésztercsoport bevezethető, így (VI) általános képletű vegyülethez jutunk. A védőcsoport eltávolítása és az azt követő spontán gyűrűzárás után előnyösen a (VII) általános képletű izatint kapjuk. Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással kapcsolatban még megemlítjük, hogy az N-pivaloil-anilinek vagy N(terc-butoxi-karbonil)-anilinek dianionjait előnyösen kb. 2,2-2,4-szeres feleslegben vett butil-lítium-reagensekkel, így η-butil-, szek-butil- és terc-butil-lítium-reagensekkel tetrahidrofuránban, 0 és -40 °C közötti hőmérsékleten, 2-7 órás reakcióidő alatt állítjuk elő.
Egy jellemző eljárásban 1,2 ekvivalens tiszta száraz dietil-oxalátot adunk -78 °C-on, nitrogén alatt a dianion kevert oldatához. 30-45 perces keverés után a reakciót 1 n sósavval leállítjuk, és az elegyet éterrel hígítva a (VI) általános képletű vegyületet kapjuk. Noha a (VI) általános képletű α-ketoészter közbenső termékeket a jellemzők meghatározása céljából tisztíthatjuk, ezt a tisztítási lépést nem szükséges elvégezni, és előnyösen a nyerstermékekről eltávolíthatjuk a védőcsoportokat, így az izatinokat kiváló összhozammal kapjuk. Az N-(terc-butoxikarbonil)- vagy pivanoilcsoportokat 3 n tetrafurános hidrogén-klorid-oldattal, illetve 12 n DME-hidrogén-kloridoldattal hasíthatjuk le a forrás hőmérsékletén. Az illékony oldószerek lepárlása után az izatinok általában a vizes maradékból kiválnak, és szűréssel elkülöníthetők.
Az izatinokat más úton Gassman és munkatársai módszerével állíthatjuk elő, amelyet a 2. reakcióvázlaton a (Vlla) általános képletű 4,6-bisz(trifluor-metil)-izatin előállításának példáján mutatunk be.
HU 222 046 Β1
2. reakcióvázlat
2. MeSCH2CO2Et, >65 °C
3. Et3N,-65°C-^>
hexán
CO2B reflux
Amint azt a 2. reakcióvázlaton látható, a 3,5-bisz(trifluor-metil)-anilint frissen előállított terc-butil-hipoklorittal N-klórozzuk, majd egymást követően etil-(metil- 25 tio)-acetátot és trietil-amint adunk hozzá, így az aminoésztert kapjuk, amely hexánban történő forralás közben ciklizálódik, és a (VIII) általános képletű (metil-tio)-indolon képződik. A (VIII) általános képletű vegyületet ezután N-klór-szukcinimiddel (NCS) klórozzuk, és a megfelelő a-klór-(metil-tio)-indolont kapjuk, amelyet HgO-BF3.OEt2-rendszerrel tetrahidrofúrán és víz elegyében hidrolizálunk, és a kívánt (Vlla) képletű izatinhoz jutunk.
A (VII) általános képletű izatinokat, amelyeket a fenti 1. és 2. reakcióvázlaton bemutatott vagy az irodalomból jól ismert eljárásokkal állítunk elő, a 3. reakcióvázlaton látható módon (Ila) és (Qb) általános képletű hidroxi-indolonokká alakítjuk. Az anizolból in situ előállított Grignard- vagy aril-lítium-reagens tetrahidrofurános oldatát a (VII) általános képletű izatin nátriumsójához adjuk, amely tetrahidrofuránban nátrium-hidriddel könnyen elkészíthető, így a kívánt, (Ila) általános képletű hidroxi-indolonokat kapjuk. A legtöbb hidroxi-indolont vagy átkristályosítással vagy megfelelő szerves oldószerrel eldolgozva tisztítjuk. A (Ila) általános képletű ve30 gyület metil-éter-csoportjának demetilezését bór-tribromiddal metilén-dikloridban, gondosan ellenőrzött körülmények között, -78 és 0 °C közötti hőmérsékleten végezzük, így a kívánt (Ilb) általános képletű fenolokat kapjuk. Azt találtuk, hogy a reakcióelegyet előnyösen nem 35 szabad 0 °C fölé melegítem, és a demetilezés befejezése után a reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal megbontjuk, majd híg sósavval megsavanyítjuk, végül szerves oldószerrel extraháljuk, így a (Ilb) általános képletű hidroxí-indolonokhoz jutunk.
3. reakcióvázlat
HU 222 046 Bl
A (Ilb) általános képletű hidroxi-indolonok egy to- módon, magnézium-fenolátokat adunk a (VII) általávábbi és még közvetlenebb megközelítését dolgoztuk nos képletű izatinokhoz. ki, amelynek megfelelően, a 4. reakcióvázlaton látható
4. reakcióvázlat
A 3. reakcióvázlaton leírt, Grignard addíciós reakciót, majd a metil-éter-termék demetilezését magában foglaló eljárástól eltérően, a (Ilb) általános képletű szabad fenolt közvetlenül kapjuk ezzel az alternatív módszerrel. A 4. reakcióvázlat szerinti eljárással, amelynek megfelelően a kívánt fenolból és etil-magnézium-bromidból előállított magnézium-fenolátot (VII) általános képletű izatinokkal metilén-dikloridban, toluolban vagy dimetil-formamidban reagáltatjuk, előnyösen a kívánt, (Ilb) általános képletű hidroxi-indolonokat kapjuk. Továbbá azt találtuk, hogy különböző elektronhiányos magnézium-fenolátok adhatók a (VII) általános képletű izatinokhoz egy előnyösen kényelmes egyedényes reakcióban, amely közvetlenül (Ilb) általános képletű hidroxi-indolonokat eredményez.
Ha (Illa) és (Hlb) általános képletű indolonokat kívánunk előállítani, a megfelelő (Ila) általános képletű hidroxi-indolont trietil-szilánnal és trifluor-ecetsawal (TFA) szelektíven dehidroxilezzük az 5. reakcióvázlaton bemutatott módon.
5. reakcióvázlat
Ha Illa lllb
A deoxigénezést forró diklór-etánban több napig végezzük, és az esetleges veszteség pótlására további trifluor-ecetsavat adunk az elegyhez. A deoxigénezést előnyösebben tiszta trietil-szilánban és trifluor-ecet- 60 savban, leforrasztott csőben végezzük kb. 110-120 °Con. Amint az a szakember számára nyilvánvaló, a deoxigénezés sebessége a (Ila) általános képletű hidroxi-indolonban jelen levő helyettesítők elektrontermészetétől
HU 222 046 Bl függ, és a helyettesítetlen vagy elektronban gazdag (Ila) általános képletű vegyületek sokkal könnyebben deoxigéneződnek, mint az elektronban szegény (Ila) általános képletű vegyületek. A (Illa) általános képletű vegyület metil-éter-csoportjának demetilezése bórtribromiddal metilén-dikloridban, gondosan ellenőrzött körülmények között, -78 és 0 °C közötti hőmérsékleten végezve a megfelelő (IHb) általános képletű fenolt eredményezi.
A (Hiá) általános képletű indolon előállítására alkalmas olyan eljárást, amely elkerüli a trietil-szilánnal és trifluor-ecetsawal 110-120 °C-on néhány napig végzett reagáltatást, a 6. reakcióvázlaton mutatunk be. A 6. reakcióvázlaton látható eljárás (lile) képletű speciális indolon előállítását szemlélteti, a képletben R1, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése trifluor-metil-csoport és R6 jelentése klóratom. így a kereskedelemben kapható
2-metoxi-fenil-ecetsav szulfuril-kloriddal történő klórozásával 5-klór-2-metoxi-fenil-ecetsavat kapunk, amelyet dimetil-szulfáttal és vízmentes kálium-karbonáttal acetonitrilben (X) képletű metil-észterré észterezünk. A (X) képletű észter kálium-enolátjának és a 4-fluor-3-nitro-benzotrifluoridnak egy ekvivalens további káliumbisz(trimetil-szilil)-amid (KHMDS) jelenlétében, tetrahidrofuránban, -78 °C-on történő reagáltatásakor a (XI) képletű kálium-enolát sötétkék színű oldata képződik, és a reakcióelegy savas feldolgozásakor a kívánt (XI) képletű észtert kapjuk 75%-os hozammal. A (XI) általános képletű vegyület nitrocsoportjának vassal ecetsavban végzett redukciója, a képződött anilino-észter spontán gyűrűzárása és átkristályosítás után a kívánt (lile) képletű indolont kapjuk 84%-os hozammal.
6. reakcióvázlat
Amikor (IV) általános képletű fluor-indolonokat kívánunk előállítani, a megfelelő (Ila) általános képletű hidroxi-indolonokat dietil-amino-kén-trifluoriddal 55 (DAST) reagáltatjuk a 7. reakcióvázlaton látható módon. Előnyösen a DAST-dal történő reagáltatást szerves oldószerben, így metilén-dikloridban, -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a (Ila) általános képletű hid- 60 roxi-indolon ily módon a megfelelő (IV) általános képletű fluor-indolonná alakul.
A (IV) általános képletű fluor-indolon lényegében tiszta enantiomer formáit a racém elegynek királis, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárásokkal történő elválasztásával, amint azt itt leírjuk, és más jól ismert módszerekkel könnyen megkaphatjuk.
HU 222 046 Β1
7. reakcióvázlat
Amikor a (Ha) és (Iib) általános képletű hidroxi-indolonok lényegében enantiomertiszta formáit kívánjuk előállítani, a megfelelő (Illa) általános képletű indolont alkalmas, a kereskedelemben kapható, (IXa) vagy (IXb) képletű királis (+)-(2R,8aS)- vagy (-)-(2S,8aR) kámforszulfonil-oxaziridinnel a 8. reakcióvázlaton lát ható módon szelektíven oxidáljuk.
8. reakcióvázlat
lld
Ile v. Ilf
HU 222 046 Bl
A 8. reakcióvázlat szerinti eljárásban a hidroxilcsoport beviteléhez a (Illa) általános képletű indolont kálium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal (KHMDS) tetrahidrofuránban reagáltatjuk, és a (Illa) általános képletű indolon kálium-enolátját, amely a fenti reakcióban képződött, (IXa) vagy (IXb) képletű királis oxaziridinnel kb. -78 °C-on oxidáljuk. Az elegyet ezután fokozatosan 0 °C-ra melegítjük, majd jégecettel megbontjuk, amikor is a kívánt, (IIc) vagy (Ild) általános képletű hidroxi-indolont nagy hozammal és nagy enantiomertisztasággal kapjuk, amit az NMR királis eltolódás oldószerének, az (L)-(trifluor-metil)-fenil-karbinolnak az alkalmazásával határozunk meg. A 8. reakcióvázlat szerinti hidroxilezési eljárásban legelőnyösebben gázmentesített száraz tetrahidrofuránt használunk argonatmoszférában a molekuláris oxigénnel történő hidroxilezés megakadályozására és az aszimmetriás hidroxilezés nagy arányának megtartására. Végül, a (IIc) és (Ild) általános képletű hidroxi-indolonok metil-éter-csoportját bór-tribromiddal metilén-dikloridban demetilezhetjük, így a megfelelő, (Ile) és (Ilf) általános képletű fenolokat kapjuk. Egy későbbiekben leírt speciális példában a 12. példa szerinti vegyületet és a 13. példa szerinti vegyületet egyaránt 95%-nál nagyobb enantiomertisztasággal állítjuk elő.
A találmány egyik előnyös megvalósítási módjában a vegyületek a (II) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületek,
a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, és amikor R1, R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, R2 jelentése fenilcsoport, p-metil-fenil-csoport vagy trifluor-metil-fenil-csoport, vagy R1 és R2, R2 és R3 vagy R3 és R4 összekapcsolódva kondenzált benzolgyűrűt képez; R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és R6 jelentése klóratom vagy trifluor-metil-csoport; vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sóik, szolvátjaik vagy hidrátjaik.
A találmány egy másik előnyös megvalósítási módjának megfelelően a vegyületek a (III) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületek,
a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, és amikor R1, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése fenilcsoport, p-metil-fenilcsoport vagy trifluor-metil-fenil-csoport; vagy R1 és R2, R2 és R3 vagy R3 és R4 összekapcsolódva kondenzált benzolgyűrűt képez; R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és R6 jelentése klóratom vagy trifluor-metil-csoport; vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sóik, szolvátjaik vagy hidrátjaik.
A találmány egy még további előnyös megvalósítási módja szerint a vegyületek a (IV) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületek,
a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, és amikor R1, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése fenilcsoport, p-metil-fenilcsoport vagy trifluor-metil-csoport; vagy R1 és R2, R2 és R3 vagy R3 és R4 összekapcsolódva kondenzált benzolgyűrűt képez; R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R6 jelentése klóratom vagy trifluor-metil-csoport; vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sóik, szolvátjaik vagy hidrátjaik.
A találmány a továbbiakban emlősökben olyan rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas eljárást bocsát rendelkezésre, amelyeket a nagy vezetőképességű kalciumaktivált K+-csatornák (BK) felnyílása közvetít, az eljárás abban áll, hogy a fenti emlősöknek egy (I) általános képletű vegyületnek vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sójának, szolvátjának vagy hidrátjának terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen ischaemia, görcsök, asztma, vizeletinkontinencia és traumás agysérülések, valamint más, a BK csatornát aktiváló hatásra érzékeny rendellenességek kezelésére használhatók. Az (I) általános képletű vegyületek legelőnyösebben cerebrális ischaemia kezelésére alkalmazhatók.
A találmány gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészeti adjuvánssal, hordozó- vagy hígítóanyaggal együtt tartalmaznak.
Biológiai hatás
A kálium- (K+-) csatornák szerkezetileg és működés szempontjából a K+-szelektív csatomafehéqék vegyes családját alkotják, a sejtekben mindenütt jelen vannak, ami központi fontosságukra utal számos kulcssejtfunkció szabályozásában [Rudy B., Neuroscience, 25:729-749 (1988)]. Noha a K+-csatomák mint csoportok széles körben elterjedtek, mint ezen csoport tagjai vagy mint családok különbözőképpen oszlanak el
HU 222 046 Β1 [Gehlert D. R. és munkatársai, Neuroscience, 52:191-205 (1993)]. Általában a K+-csatomák aktiválása a sejtekben, és különösen az ingerelhető sejtekben, így a neuronokbán és az izomsejtekben, a sejtmembrán hiperpolarizációjához, vagy a depolarizált sejtek esetében repolarizációhoz vezet. Amellett, hogy a K+-csatomák endogén membránfeszültség-kiegyenlítőként hatnak, fontos sejtbeli eseményekre, így az ATP intracelluláris koncentrációjának vagy a kalcium (Ca2+) intracelluláris koncentrációjának a megváltozására is reagálhatnak. Az a tény, hogy a K+-csatomák központi szerepet játszanak számos sejtfunkció szabályozásában, a K+-csatomákat a gyógyászati fejlesztés különösen fontos célpontjává teszi. [Cook N. S., Potassium channels: Structure, classification, function and therapeutic potential. Ellis Horwood, Chincsester (1990)]. A K+-csatomák egyik csoportját, a nagy vezetőképességű Ca2+-aktivált K+-csatomákat (Maxi-K vagy BK csatornákat) a transzmembránfeszültség, az intracelluláris Ca2+ és számos más tényező, így a csatomafehéije foszforilezettségi állapota szabályozza. [Latorre R. és munkatársai, Ann. Rév. Physiol., 51:385-399 (1989)]. A nagy, egyetlen csatoma-vezetőképesség (általában >150 pS) és a BK csatornák K+-mal szemben mutatott nagymértékű specifitása arra utal, hogy kevés számú csatorna alapvető hatást képes gyakorolni a membrán vezetőképességére és a sejt ingerlékenységére. Emellett az a tény, hogy az intracelluláris Ca2+ mennyiségének növekedésével együtt jár a nyitottság valószínűségének növekedése, arra enged következtetni, hogy a BK csatornák részt vesznek a Ca2+-fuggő jelenségek, így a kiválasztás és az izom-összehúzódás modulálásában. [Asano M. és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther., 267:1277-1285 (1993)].
A BK felnyitói oly módon fejtik ki celluláris hatásukat, hogy növelik ezen csatornák nyitottságának valószínűségét [McKay M. C. és munkatársai, J. Neurophysiol. 71:1873-1882 (1994); és Ölesen S.-P., Exp. Opin. Invest. Drugs, 3:1181-1188 (1994)]. Az egyes BK csatornák nyitottságának növekedése együttesen a sejtmembrán hiperpolarizációját eredményezi, különösen a depolarizált sejtekben, amit a teljes sejt BK-közvetített vezetőképességének szignifikáns növekedése hoz létre.
A jelen találmányban leírt vegyületek BK csatornákat felnyitó és a teljes sejt kifelé irányuló (outward) (K+) BK-közvetített áramokat növelő képességét feszültségkiegyenlítő körülmények között becsültük, meghatározva, hogy a vegyületek Xenopus oocitákban heterológ módon kifejezett klónozott emlős (mSlo vagy hSlo) BKközvetített kifelé irányuló áramát milyen mértékben képesek növelni [Butler A. és munkatársai, Science, 261:221-224 (1993); és Dworetzky S. I. és munkatársai, Mól. Brain. Rés., 27:189-193 (1994)]. Az alkalmazott két BK konstrukció szerkezetileg közel azonos homológ fehéqét képvisel, és a mi kísérleteinkben farmakológiai szempontból azonosnak bizonyult. A BK áramnak a természetes (háttér, nem BK) áramtól való elválasztására a specifikus és hatásos BK-csatoma-blokkoló toxint, az iberiotoxint (IBTX) [Galvez A. és munkatársai, J.
Bioi. Chem., 265:11083-11090 (1990)] szupramaximális koncentrációban (50 nM) alkalmaztuk. A BK csatornák áramának a teljes kifelé irányuló áramhoz való relatív hozzájárulását úgy határoztuk meg, hogy az IBTX jelenlétében megmaradó áramot (nem BK áramot) levontuk minden más kísérleti körülmények között (kontroll, hatóanyag és mosófolyadék) kapott áramprofilokból. Meghatároztuk, hogy a vizsgált koncentrációknál a vegyületek nincsenek hatással az oocitákban a nem BK természetű natív áramokra. Minden vegyületet legalább 5 oocitában vizsgáltunk, és az eredményeket egyetlen, 20 μΜ koncentrációra adjuk meg; a kiválasztott (I) általános képletű vegyületek BK áramra gyakorolt hatását a kontroll IBTX-érzékeny áram százalékaként fejeztük ki és az I. táblázatban foglaltuk össze. A felvételeket standard kételektródos feszültségkiegyenlítő technika alkalmazásával készítettük [Stuhmer W. és munkatársai, Methods in Enzymology, Vol. 207:319-339 (1992)]; a feszültségkiegyenlítő protokoll 500-750 ms időtartamú, a -60 mV tartófeszültség és +140 mV közötti, 20 mV-os depolarizációs lépésekből állt. A kísérleti közeg (módosított Barth-féle oldat) összetétele a következő volt: NaCl (88 mM); NaHCO3 (2,4 mM), KC1 (1,0 mM); HEPES (10 mM), MgSO4 (0,82 mM), Ca(NO3)2 (0,33 mM), CaCl2 (0,41 mM); pH 7,5.
I. táblázat
A kiválasztott vegyületek hatása a BK csatornákra
A példa száma BKáram*
1. +
3. + +
4. + + +
6. +
7. +
9. + +
13. + +
14. + +
15. + + +
16. + + +
22. + + +
25. +
31. +
33. + + +
♦20 M koncentrációnál a kontroll százalékában kifejezve;
+ = 100-125% + + = 125-150% + + + = >150%
A 3. példa szerinti vegyületet mind mSlo-val stabilan transzfektált COS-sejtből egyetlen csatornával (inside-out) kimetszett lemezkékkel, mind hSlo-t expresszáló oocitákból származó lemezkékkel is megvizsgáltuk, és azt találtuk, hogy 1 μΜ koncentrációban mindkét rendszerben hatékonyan növeli a nyitottság va10
HU 222 046 Β1 lószínűségét. Más vegyületeket teljes sejtes és egyetlencsatornás lemezke alkalmazásával vizsgáltuk HEK 293 sejtekben, amelyek átmenetileg vagy stabilan hSlo BK csatornákat expresszáltak magas szinten; például a 14., 37. és 38. vegyületek nagyon hatásos és hatékony hSlo BK-csatoma-felnyitóknak bizonyultak teljes sejttel és (inside-out és outside-out) kimetszett lemezkével végzett felvételi körülmények között is.
Ezen vegyületek a neuronischaemia eredményeként bekövetkező sejtveszteséget csökkentő képességének meghatározására standard permanens fokális ischaemia rágcsáló modellt alkalmaztunk, amely a spontán magas vémyomású patkányban a középső cerebrális artéria elzáródását (MCAO) foglalja magában [Tamura A. és munkatársai, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 1, 53-60 (1981)].
A kiválasztott vegyületeket a permanens középső cerebrális artériaelzáródást (MCAO) magában foglaló fokálissztrók-modellben, spontán magas vémyomású patkányokban értékeltük. Ez az eljárás egy megbízhatóan nagy neokortikális infarktustérfogatot eredményez, amelyet vitális festékkiszorítással mértünk sorozatmetszetben az agyon át az MCAO után 24 órával. A jelen vizsgálatban a vegyületeket intravénásán vagy parenterálisan adagoltuk két órával az elzáródás után. Ebben a modellben például a 4. példa szerinti vegyület a kortikális infarktustérfogatot kb. 18%-kal csökkentette 2 órával a középső cerebrális artéria elzáródását követően egyetlen bolusz intravénás (0,03 mg/kg) beadása és kb. 26%-kal intraperitoneális (10 mg/kg) beadása után, a hordozóval kezelt (2% DMSO, 98% PG) kontrolihoz viszonyítva. Ugyanebben a modellben a 14. példa szerinti vegyület a kortikális infarktus térfogatát kb. 18%-kal csökkentette egyetlen bolusznak (0,03 mg/kg) 2 órával a középső cerebrális artéria elzáródása után történő intravénás beadását követően, a hordozóval (2% DMSO, 98% PG) kezelt kontrolihoz viszonyítva.
A fenti in vitro és in vivő eredmények azt mutatják, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek hatékonyan nyitják fel a nagy vezetőképességű kalciumaktivált K+csatomákat (Maxi-K vagy BK csatornákat). így a jelen találmány szerinti vegyületek emberekben a sejtmembrán-polarizáció és vezetőképesség diszfimkciójából származó rendellenességek kezelésére használhatók, és előnyösen ischaemia, görcsök, asztma, vizeletinkontinencia és traumás agysérülés, valamint más, BK-csatoma-aktiváló hatásra érzékeny rendellenességek kezelésére ajánlhatók. Az (I) általános képletű vegyületek legelőnyösebben cerebrális ischaemia kezelésére alkalmazhatók.
Ezért az (I) általános képletű vegyületek vagy a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények a BK csatornákkal kapcsolatos rendellenességek kezelésére, enyhítésére vagy megszüntetésére használhatók. Ilyen rendellenességek az ischaemia, görcsök, asztma, vizeletinkontinencia és a traumás agysérülés, valamint más rendellenességek, amelyek a káliumcsatoma felnyitóira érzékenyek.
A találmány a továbbiakban gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészeti adjuvánssal, hordozó- vagy hígítóanyaggal együtt tartalmaznak.
A találmány további tárgya kezelési eljárás ilyen kezelést igénylő emlősökben a káliumcsatomák felnyitására reagáló rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére, amelyre jellemző, hogy a fenti emlősnek egy (I) általános képletű vegyűletnek vagy egy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sójának, szolvátjának vagy hidrátjának terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány egy még további tárgya eljárás ischaemiás állapot kezelésére ilyen kezelést igénylő emlősben, amelyre jellemző, hogy a fenti emlősnek egy (I) általános képletű vegyűletnek vagy egy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sójának, szolvátjának vagy hidrátjának terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
Terápiás célra az (I) általános képletű, gyógyászatilag hatásos vegyületeket általában gyógyászati készítmény formájában használjuk, amely lényeges (vagy egyik lényeges) hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és adott esetben gyógyászatilag elfogadható adjuvánssal és segédanyagokkal együtt tartalmaz, amihez a standard és szokásos módszereket alkalmazzuk.
A gyógyászati készítmények az orális, parenterális (ezen belül szubkután, intramuszkuláris, intradermális és intravénás), légúti és orron át történő adagolásra megfelelő dózisformákat foglalnak magukban. így, ha szilárd hordozóanyagot alkalmazunk, a készítményt tablettázhatjuk, keményzselatin-kapszulába tölthetjük por vagy szemcse alakjában, vagy pirula- vagy pasztillaformára hozhatjuk. A szilárd hordozóanyag hagyományos segédanyagokat, így kötőanyagokat, töltőanyagokat, tablettázó kenőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, nedvesítőszereket és hasonlókat tartalmazhat. A tablettákat kívánt esetben filmmel vonhatjuk be a szokásos módszerekkel. Ha folyékony hordozóanyagot alkalmazunk, a készítményt szirup, emulzió, lágyzselatin-kapszula, steril injekciós vivóanyag, vizes vagy nemvizes folyékony szuszpenzió formájában, vagy száraz termék formájában állíthatjuk elő, amelyet megfelelő vivőanyaggal viszünk ismét oldatba felhasználás előtt. A folyékony készítmények szokásos adalék anyagokat, így szuszpendálószereket, emulgeálószereket, nedvesítőanyagokat, nemvizes vivőanyagot (ezen belül ehető olajokat), tartósítószereket, valamint ízesítő- és/vagy színezőanyagokat tartalmazhatnak. Parenterális adagolásra a vivőanyag általában - legalábbis nagy részben - steril vízből áll, noha sóoldatok, glükózoldatok és hasonlók is megfelelőek lehetnek. Injektálható szuszpenziók is használhatók, ebben az esetben a szokásos szuszpendálószerek alkalmazhatók. Szokásos tartósítószerek, pufferek és hasonlók is a parenterális dózisformába foglalhatók. Különösen előnyös az (I) általános képletű vegyület adagolása közvetlenül parenterális készítmények formájában. A gyógyászati készítményeket, amelyek a hatóanyag, azaz a találmány szerinti (I) általános képletű vegyület megfelelő mennyiségét tartalmazzák a kívánt formában, a hagyományos módszerekkel állítjuk elő. Lásd például a Remington’s Pharmaceu11
HU 222 046 Bl tical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, PA, 17. kiadás, 1985) című kézikönyvet.
Az (I) általános képletű vegyület terápiás hatást elérő mennyisége nemcsak olyan tényezőktől, mint a beteg kora, testtömege és neme, valamint az adagolás módjától, hanem a káliumcsatoma-aktiváló hatás kívánt mértékétől és az adott rendellenesség vagy betegség esetében alkalmazott speciális vegyület hatékonyságától is függ. A kezeléshez az adott vegyületet dózisegység formájában adagolhatjuk, és a dózisegységformát az aktivitás viszonylagos szintjének figyelembevételével a szakember állapítja meg. Az alkalmazandó dózisnak (és a naponkénti adagolások számának) a meghatározása a gyakorló orvos feladata, amely a jelen találmány speciális körülményeihez igazítható a kívánt terápiás hatás eléréséhez.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények megfelelő dózisa emlős, ezen belül ember esetében, aki bármilyen itt leírt állapottól szenved vagy feltehetően szenved, kb. 0,1 pg/kg és 100 mg/kg testtömeg hatóanyag-mennyiség között változik. A parenterális, így intravénás adagolásra alkalmas dózis 1 pg/kg és 10 mg/kg testtömeg közötti. A hatóanyagot előnyösen azonos dózisokban, napi 1-4 alkalommal adjuk be. Általában azonban kis dózisokat adagolunk, és a dózist fokozatosan növeljük addig, amíg a kezelés alatt álló egyed számára az optimális dózist meghatározzuk.
Nyilvánvaló, hogy az adagolt vegyület mennyiségét az orvos határozza meg a releváns körülményeknek, ezen belül a kezelendő állapotnak, az adagolásra kiválasztott vegyületnek, az adagolás módjának, a beteg korának, testtömegének és reakciójának, valamint a tünetek súlyosságának figyelembevételével.
A következő példák csak bemutatásra szolgálnak és semmiképpen nem korlátozzák a találmányt, mivel a találmány számos variációjára van lehetőség a találmány szellemén belül.
A következő példákban a hőmérsékleti értékeket °Cban adjuk meg. Az olvadáspontokat Gallenkamp kapillárisolvadáspont-meghatározó készülékben, a forráspontokat speciális nyomásokon (Pa) határoztuk meg, és egyik értéket sem korrigáltuk. A proton magmágnesesrezonancia- (Ή-NMR) és szén magmágnesesrezonancia- (13C-NMR) spektrumokat Bruker AC 300-as készüléken, a fluor magmágnesesrezonancia-spektrumot (19F-NMR) Bruker AM 300-as készüléken vettük fel, amely QNP szondával volt ellátva. A spektrumokat a feltüntetett oldószerekben készítettük; a kémiai eltolódásokat δ-egységekben a tetrametil-szilán belső standardhoz (TMS-hoz) viszonyítva, a protonok közötti kapcsolási állandót Hertzben (Hz) adjuk meg. A felhasadásokat a következőképpen jelöljük: s, szingulett; d, dublett; t, triplett, q, kvartett; m, multiplett; b, széles csúcs; dd, dublett dublettje, bd, széles dublett; dt, triplett dublettje, bs, széles szingulett; dq, kvartett dublettje. Az infravörös spektrumot (IR) kálium-bromid (KBr) felhasználásával Perkin-Elmer 781 spektrométerrel, 4000 és 400 cm-1 között vettük fel, amelyet a polisztirolfilm abszorpciójának megfelelő 1601 cm'-re kalibráltunk, és az értékeket reciprok centiméterben (cm1) adjuk meg. Az optikai forgatóképességet, az [a]$ értéket Perkin-Elmer 41 polariméterben, a feltüntetett oldószerben határoztuk meg. A kisfelbontású tömegspektrumot (MS) és az (MH+)- vagy (M-H)--értékeket Finnigen TSQ 7000-es készüléken vettük fel. Az elemanalízis eredményét tömegszázalékban adjuk meg.
A következő, 1-5. előállítások a közbenső termékek szintézisének jellemző eljárásait és a jelen találmány szerinti termékek készítésének módszereit mutatják be. A szakember számára az is nyilvánvaló, hogy mind a leírt anyagok, mind az eljárások megfelelő helyettesítése esetén előállíthatok az alább bemutatott és a jelen találmány körébe tartozó más vegyületek is.
1. előállítás
6-(Trifluor-metil)-lH-indol-2,3-dion
82,4 g (0,51 mól) 3-amino-benzotrifluorid és 123 g (0,56 mól) (Boc)2O elegyét 2-3 órán át 80 °C-on melegítjük, amíg a szén-dioxid-fejlődés meg nem szűnik. Az elegyet ezután hagyjuk lehűlni, majd a terc-butanolt forgó készülékben lepároljuk. A visszamaradó fehér szilárd anyagot hexánból átkristályosítjuk, így 119 g (89%) N-(terc-butoxi-karbonil)-amino-benzotrifluoridot kapunk fehér tűk alakjában.
52,25 g (0,2 mól) N-Boc-amino-benzotrifluorid 200 ml száraz tetrahidrofuránnal készült és -78 °C-ra hűtött, kevert oldatához nitrogén alatt 338 ml (0,44 mól) 1,3 mólos ciklohexános szek-BuLi-oldatot adunk 20 perc alatt. A keletkezett sárga, részlegesen oldódott elegyet -45 °C és -40 °C közötti hőmérsékletre melegítjük, és 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a dianion sűrű, sárga szuszpenzióját -78 °C-ra hűtjük, és gyorsan 35,1 g (0,24 mól) száraz dietil-oxalátot adunk hozzá. A képződött narancssárgás barna oldatot -78 °C-on 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet 200 ml dietil-éterrel hígítjuk és 150 ml 3 n sósavval megbontjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószerek lepárlása után 80,7 g aranysárga olaj marad vissza, amelyből gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen, metilén-diklorid eluálószerrel 61,1 g (85%) tiszta keto-észtert különítünk el.
IR (film, cm-1) 3320, 1740, 1670, 1540, 1370, 1340,
1250, 1140; Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,40 (3H, t, J=7,l Hz); 1,51 (9H, s); 4,45 (2H, q,
J=7,l Hz); 7,25 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,79 (1H, d,
J=8,3 Hz); 8,86 (1H, s); 10,40 (2H, széles s); MS m/e 362 (MH+).
g (0,158 mól) keto-észter 1 liter tetrahidrofuránnal és 250 ml 3 n sósavval készült oldatát keverés és visszafolyatás közben 6 órán át forraljuk. Ezután hűlni hagyjuk, és a tetrahidrofuránt forgó készülékben lepároljuk. A visszamaradó narancsszínű szuszpenziót hűlni hagyjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd egy éjszakán át levegőn szárítjuk. így 29,6 g (87%) kívánt 6-(trifluor-metil)-izatint kapunk: olvadáspont 196-198 °C; IR (KBr, cm-1) 3100, 1750, 1710, 1320, 1170, 1125; Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d^) δ
HU 222 046 Β1
7,09 (IH, s); 7,39 (IH, d, 1=1,1 Hz); 7,68 (IH, d, 1=1,1 Hz); 11,26 (IH, széles s); MS m/e 216 (MH+). Elemanalízis a C9H4F3NO2 összegképlet alapján: számított: C: 50,28%; H: 1,91%; N: 6,47%;
talált: C: 50,25%; H: 1,87%; N: 6,51%.
A következő izatint hasonlóképpen állítjuk elő:
5-(trifluor-metil)-lH-indol-2,3-dion, olvadáspont 188-190 °C.
2. előállítás
4.6- bisz(Trifluor-metil)-lH-indol-2,3-dion
4,58 g (20 mmol) 3,5-bisz(trifluor-metil)-anilin 25 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához -65 °C-on keverés közben 2,2 g (20 mmol) frissen előállított terc-butil-hipokloritot csepegtetünk. 10 perc eltelte után 2,68 g (20 mmol) (metil-tio)-ecetsav-etil-észtert adunk az elegyhez, és -65 °C-on egy további órán át keveijük. 2,68 g (20 mmol) trietil-amin hozzáadása után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd vízzel megbontjuk, a szerves réteget elválasztjuk, és forgó készülékben bepároljuk. A 6,35 g olajos maradékot hexánban oldjuk és néhány órán át forraljuk, majd hűlni hagyjuk. A kivált bézs színű szilárd anyagot kiszűijük és hexánnal mossuk, így 3,67 g tiszta (metil-tio)-indolon közbenső terméket kapunk.
2,95 g (9,4 mmol) (metil-tio)-indolon 150 ml széntetrakloriddal készült oldatához keverés közben 1,31 g (9,8 mmol) N-klór-szukcinimidet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 6,5 órán át keveijük. A szuszpenziót szüljük, a kiszűrt anyagot szén-tetrakloriddal mossuk, és a szűrletet 25-30 °C-on forgó készülékben bepároljuk. A visszamaradó világosbarna olajat minimális térfogatú (kb. 5-10 ml) szén-tetrakloridban oldjuk és jégfürdőben tartjuk. A szukcinimid ily módon kivált utolsó nyomait kiszűrjük és hexánnal utánamossuk. A szűrlet bepárlásakor 3,56 g α-klór-oxindolt kapunk vörösbama olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
HgO 100 ml tetrahidrofurán :víz=4:l térfogatarányú eleggyel készült szuszpenziójához keverés közben 1,16 ml (9,4 mmol) tiszta bór-trifluorid-éterátot, majd 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldat formájában 3,56 g α-klór-oxindolt adunk. Az elegyet 2-3 napon át keveqük, majd a szuszpenziót celitrétegen át szűqük, és a szűrletet telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül nátrium-szulfáton szárítjuk. A tetrahidrofurán lepárlása után 3,2 g nyers izatin marad vissza, amelyet dietil-éterből átkristályosítunk, így 1,27 g tiszta
4.6- bisz(trifluor-metil)-lH-indol-2,3-diont kapunk. Olvadáspont 200-203 °C; IR (KBr, cm-') 1778, 1748, 1278, 1138; 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,40 (IH, s); 7,61 (IH, s); 11,52 (IH, s); MS m/e: 284 (MH+).
A következő izatinokat az irodalomból ismert eljárásokkal [P. M. Maginnity és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 73, 3579 (1951) és C. S. Marvei és munkatársai, Organic Synthesis Coll. Vol. 1, 327-330] állítjuk elő:
4-(trifluor-metil)-lH-indol-2,3-dion, olvadáspont 210-212 °C;
7-(trifluor-metil)-lH-indol-2,3-dion, olvadáspont 190-192 °C;
4,6-diklór-lH-indol-2,3-dion, olvadáspont
258-260 °C.
A következő izatinokat is előállíthatjuk a megadott publikációk szerint:
lH-benz[g]indol-2,3-dion, olvadáspont 256-259 °C (bomlik), [H. Cassebaum, Chem. Bér., 90, 2876 (1957)];
lH-benz[f]indol-2,3-dion, olvadáspont 250-255 °C (bomlik); [A. Etienne és munkatársai, Bull. Soc. Chem. Fr., 6, 743-748 (1954)];
lH-benzo[e]indol-2,3-dion, olvadáspont 252-254 °C (bomlik) [W. Wendelin és munkatársai, J. Hét. Chem., 24. 1381 (1987)];
6-fenil-lH-indol-2,3-dion, olvadáspont 230-235 °C [P. W. Sadler, J. Org. Chem., 21, 169 (1956)];
6-jód-lH-indol-2,3-dion, olvadáspont 196-198 °C [von W. Langenbeck és munkatársai, J. Prakt. Chemie, 4, IV, 136-146 (1956)].
3. előállítás
Általános eljárás l,3-dihidro-3-hidroxi-3-(2-hidroxiaril)-2H-indol-2-onok előállítására
A) eljárás
1-2 ekvivalens 2-metoxi-aril-Grignard-reagens tetrahidrofuránnal készült oldatát -20 °C-on keverés közben az izatin nátriumsójának tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk nitrogén alatt. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 1-2 órán át, az izatin elreagálásáig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután dietil-éterrel hígítjuk, jégfürdőben hűtjük és 1 n sósavval megbontjuk. A szerves réteget elválasztjuk, 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószereket lepároljuk, és a nyers szilárd maradékot metilén-dikloriddal eldolgozzuk, így tiszta l,3-dihidro-3-hidroxi-3-(2-metoxi-aril)2H-indol-2-ont kapunk 70-95%-os hozamban.
A fenti termék metil-éter-részének demetilezését bór-tribromiddal végezzük metilén-dikloridban. Az l,3-dihidro-3-hidroxi-3-(2-metoxi-aril)-2H-indol-2-on vízmentes metilén-dikloriddal készült és -78 °C-ra hűtött, kevert oldatához 3 ekvivalens 1 mólos metiléndikloridos bór-tribromid-oldatot adunk nitrogén alatt. Az elegyet jégfürdőben melegítjük, és a kiindulási anyag elreagálásáig, kb. 1 -2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk; a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal megbontjuk, majd 1 n sósavval megsavanyítjuk. Ha a termék metilén13
HU 222 046 Β1
5. előállítás
Általános eljárás l,3-dihidro-3-fluor-3-(2-metoxiaril)-2H-indol-2-onok előállítására dikloridban oldódik, a szerves réteget elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Ha a termék metilén-dikloridban nem oldódik, a szerves réteget szobahőmérsékleten forgó készülékben bepároljuk, a vizes maradékot pedig etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A szerves oldószer lepárlása után l,3-dihidro-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-aril)2H-indol-2-ont kapunk. A nyersterméket vagy egy megfelelő oldószerrel eldolgozva vagy abból átkristályosítva tisztítjuk, így 80-95%-os hozammal tiszta terméket kapunk.
B) eljárás ekvivalens fenolt dietil-éterben 1 ekvivalens etilmagnézium-bromid dietil-éteres oldatával 0 °C-on reagáltatunk, majd hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, így bróm-magnézium-fenolátot állítunk elő. A bróm-magnézium-fenolát dietil-éteres szuszpenzióját 25 °C-on forgó készülékben szárazra pároljuk, majd a maradékot vízmentes metilén-dikloridban oldjuk. 1 ekvivalens izatin metilén-dikloridos oldatát a brómmagnézium-fenolát oldatához adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten addig (1-24 órán át) keverjük, amíg az izatin teljes mértékben el nem reagál. A reakcióelegyet vagy telített ammónium-klorid-oldattal vagy 1 n sósavval megbontjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A nyersterméket egy alkalmas oldószerrel eldolgozva vagy abból átkristályosítva tisztítjuk, így tiszta l,3-dihidro-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-aril)-2H-indol-2ont kapunk.
4. előállítás
Általános eljárás l,3-dihidro-3-(2-hidroxi-aril)-2H-indol-2-onok előállítására
ekvialens l,3-dihidro-3-hidroxi-3-(2-metoxi-aril)2H-indol-2-on, 3 ekvivalens trietil-szilán és 3 ekvivalens trifluor-ecetsav elegyét keverés közben leforrasztott csőben 110-120 °C-on melegítjük 1-3 napon át, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a deoxigéneződés be nem fejeződik. A trietil-szilán és a trifluor-ecetsav feleslegét forgó készülékben lepároljuk, és a maradékot szilikagélen, 3% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva gyorsan kromatografáljuk. Ily módon a kívánt deoxigénezett terméket, az 1,3-dihidro-3-(2-metoxi-aril)-2H-indol-2-ont 80-90%-os hozammal kapjuk. A metil-éter molekularész demetilezését 3 ekvivalens bór-tribromiddal végezzük -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, ezután a 3. előállításban leírt feldolgozást követve a cím szerinti terméket kapjuk.
3-Aril-l,3-dihidro-3-hidroxi-2H-indol-2-on -78 °Cra hűtött oldatához vagy szuszpenziójához keverés közben, nitrogén alatt tiszta dietil-amin-kén-trifluoridot (DAST) csepegtetünk. A kapott elegyet hagyjuk 0 °C-ra melegedni. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A reakcióelegyet 0 °C-on vízzel megbontjuk. Ha a termék metilén-dikloridban oldódik, a szerves réteget elválasztjuk, telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Ha a termék nem vagy csak részben oldódik metilén-dikloridban, a szerves réteget szobahőmérsékleten, forgó készülékben bepároljuk, és a vizes maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A szerves oldószer lepárlása után 3-aril-l,3-dihidro-3-fluor-2H-indol-2-ont kapunk. A nyerstermékeket megfelelő oldószerrel eldolgozva vagy abból átkristályosítva tisztítjuk, így a tiszta termékeket 90-95%os hozammal kapjuk.
6. előállítás
Metil-(5-ldór-2-metoxi-fenil)-acetát g (0,15 mól) (2-metoxi-fenil)-ecetsav 500 ml jégecettel készült és 5 °C-ra hűtött részleges oldatához 30,5 g (18 ml, 0,225 mól) szulfuril-kloridot csepegtetünk 30 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük, majd élénk keverés közben 2,5 liter hideg vízbe öntjük. A kivált fehér csapadékot szobahőmérsékleten 2-3 órán át hagyjuk állni, majd szűrjük, vízzel mossuk és egy éjszakán át levegőn szárítjuk. Ily módon 19,8 g (66%) (5-klór-2-metoxi-fenil)-ecetsavat kapunk.
g (0,05 mól) (5-klór-2-metoxi-fenil)-ecetsav, 8,3 g (0,06 mól) vízmentes kálium-karbonát és 7,6 g (0,06 mól) dimetil-szulfát 60 ml vízmentes acetonitrillel készült szuszpenzióját nitrogén alatt, visszafolyatás és keverés közben 2 órán át forraljuk Ezután a reakcióelegyet hűlni hagyjuk, a dimetil-szulfát feleslegét 1 ml trietil-aminnal elbontjuk majd az elegyet szüljük. A szűrletet forgó készülékben bepároljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk végül nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és a dietil-éter lepárlása után színtelen olaj marad vissza, amelyet vákuumban desztillálunk, így 10,1 g (94%) metil-(5-klór-2-metoxi-fenil)-acetátot kapunk, fp. 96-98 °C/66,5 Pa, IR (film, cm-‘) 1742, 1250, 1150,
HU 222 046 Β1
1028; Ή-NMR (300 MHz, CDC13) 8 3,56 (2H, s); 3,66 (3H, s); 3,76 (3H, s); 8,75 (1H, d, J=8,6 Hz); 7,13 (1H, d, J=2,5 Hz); 7,17 (1H, dd, J=8,6 Hz és 2,5 Hz); MS m/e 215 (MH+).
1. példa (±)-3-(5-Klór-2-metoxi-fenil)-l, 3-dihidro-3-hidroxi-6(trifluor-metil)-2H-indol-2-on
Olvadáspont 207-210 °C; IR (Kbr, cm-i) 3400, 1730,
1320, 1250, 1125, 1170; Ή-NMR (300 MHz,
DMSO-d$) 8 3,41 (3H, s); 6,91 (1H, d, J=0,73 Hz);
6,94 (1H, s); 7,05 (2H, m); 7,19 (1H, d, J=8,2 Hz);
7,35 (1H, dd, J=8,6 Hz és 2,7 Hz); 7,80 (1H, d,
J=2,7 Hz); 10,67 (1H, s); 13C-NMR (75 MHz,
DMSO-dJ 8 55,95; 74,25; 105,21; 113,52; 118,45;
122,28; 124,27; 124,46; 126,83; 128,70; 129,47 (q),
131,31; 136,60; 143,88; 154,30; 177,29; MS m/e
358 (MH+)
Elemanalízis a C16HnClF3NO3 összegképlet alapján: számított: C: 53,72%; H: 3,09%; N: 3,83%; talált: C: 53,43%; H: 2,99%; N: 3,83%.
2. példa (±)-3-(5-Klór-2-metoxi-fenil)-l,3-dihidro-6-(trifluormetil)-2H-indol-2-on
2,02 g (5 mmol) metil-(5-klór-2-metoxi-fenil)-[(2nitro-4-(trifluor-metil)-fenil]-acetát és 1,18 g (20 mmol) vaspor 25 ml jégecettel készült, kevert szuszpenzióját 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A szuszpenziót ezután hűlni hagyjuk, majd élénk keverés közben 100 ml hideg vízbe öntjük. A terméket 2x50 ml dietiléterrel extraháljuk, az extraktumot 50 ml 6 n sósavval, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A dietil-éter lepárlása után 1,8 g bézs színű szilárd anyag marad vissza, amelyet dietil-éterrel eldolgozunk, így 1,61 g (95%) kívánt terméket kapunk szürkésfehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont 210-213 °C; IR (KBr, cm-*) 3200, 1710, 1320, 1250, 1170, 1120, 1050; Ή-NMR (300 MHz, DMSO-dö) 8 3,57 (3H, s); 4,91 (1H, s); 7,02 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,06 (2H, m); 7,21 (1H, dd, J=7,7 Hz és 0,6 Hz); 7,35 (2H, m); 10,77 (1H, s); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) 8 48,25; 56,07; 105,05; 113,58; 118,26; 122,42; 124,18; 126,03; 127,38; 128,60 (q); 128,70; 130,65; 134,37; 143,58; 156,09; 176,73; MS m/e 342 (MH+).
Elemanalízis a CI6HnClF3NO2 összegképlet alapján: számított: C: 56,24%; H: 3,24%; N: 4,09%; talált: C: 56,37%; H: 3,25%; N: 4,07%.
3. példa (±)-3-(5-Klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-3-hidroxi6-(trifluor-metil)-2H-indol-2-on
Olvadáspont 210-213 °C; IR (KBr, cm->) 3300,1725,
1320, 1250, 1170, 1140; Ή-NMR (300 MHz,
DMSO-dé) 8 6,61 (1H, dd, J=8,5 Hz és 2,6 Hz);
6,81 (1H, s); 7,02 (1H, s); 7,05 (1H, d, J=7,7 Hz);
7,17 (2H, m); 7,71 (1H, d, J=2,7 Hz); 9,72 (1H, s);
10,60 (1H, s); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d^) 8
74,37; 105,17; 116,48; 118,30; 122,34; 124,32;
125,92; 126,84; 128,33; 129,14; 129,26 (q); 136,87;
144,11; 152,37; 177,30; MS m/e 344 (MH+). Elemanalízis a C15H9C1F3NO3 összegképlet alapján: számított: C: 52,42%; H: 2,64%; N: 4,08%;
talált: C: 52,19%; H: 2,57%; N: 3,97%.
4. példa (±)-3-(5-Klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-6-(trifluormetil)-2H-indol-2-on
1,37 g (4 mmol) (±)-3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l,3dihidro-6-(trifluor-metil)-2H-indol-2-on 20 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült és -78 °C-ra hűtött oldatához keverés közben 12 ml (12 mmol) 1 mólos metilén-dikloridos bór-tribromid-oldatot adunk. Az elegyet hagyjuk környezeti hőmérsékletre melegedni, és ezen a hőfokon tartjuk 2 órán át. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával megbontjuk, majd 1 n sósavval megsavanyítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. A metilén-diklorid lepárlása után szürkésfehér színű szilárd anyag marad vissza, amelyet meleg metilén-dikloriddal eldolgozunk. Ily módon 1,21 g (93%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 266-268 °C-on olvad. IR (KBr, cm-i) 3320, 1690, 1310, 1250, 1160, 1125; Ή-NMR (300 MHz, DMSO-dJ 8 4,85 (1H, s);
6,75 (1H, d, J=8,6 Hz); 7,04 (1H, s); 7,11 (1H, d, J=7,7 Hz); 7,17 (1H, dd, J=8,6 Hz és 2,6 Hz); 7,22 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,26 (1H, d, J=2,4 Hz); 9,82 (1H, s); 10,73 (1H, s); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-dJ 8 48,47; 104,94; 116,84; 118,16; 122,27; 124,20; 125,61; 126,06; 128,05; 128,41; 130,76; 134,72; 143,69; 154,26; 176,92. MS m/e 328 (MH+).
Elemanalízis a C15H9C1F3NO2 összegképlet alapján: számított: C: 54,98%; H: 2,77%; N: 4,27%; talált: C: 54,84%; H: 2,64%; N: 4,16%.
5. példa (±)-3-(5-Klór-2-hidroxi-fenil)-l, 3-dihidro-3-hidroxi5-(trifluor-metil)-2H-indol-2-on
Olvadáspont 156-158 °C; IR (KBr, cm-1) 3350, 1740,
1325, 1260, 1160, 1120; Ή-NMR (300 MHz,
DMSO-dJ 8 6,62 (1H, d, J=8,5 Hz); 6,80 (1H, s);
6,98 (1H, d, J=8,l Hz); 7,09 (1H, d, J=l,2 Hz); 7,17 (1H, dd, J=8,5 Hz és 2,7 Hz); 7,56 (1H, dd,
J=8,l Hz és 1,2 Hz); 7,73 (1H, d, J=2,7 Hz); 90,73 (1H, s); 10,72 (1H, s); 13C-NMR (75 MHz, DMSOdj 8 74,37; 109,44; 116,52; 120,16; 121,75 (q); 122,37; 126,42; 126,75; 126,93; 128,37; 129,28; 133,33; 146,94; 152,36; 177,56; MS m/e 344 (MH+).
Elemanalízis a C15H9C1F3NO3 összegképlet alapján: számított: C: 52,42%; H: 2,64%; N: 4,08%; talált: C: 52,19%; H: 2,48%; N: 4,13%.
6. példa (±)-3-(5-Klór-2-hidroxi-fenil)-4,6-diklór-l,3-dihidro3-hidroxi-2H-indol-2-on
Olvadáspont 232-235 °C (bomlik); IR (KBr, cm-1)
3400, 1730,1275; Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6)
6,61 (1H, d, J=8,5 Hz); 6,79 (1H, d, J=l,7 Hz);
HU 222 046 Bl
6,81 (1H, s); 6,94 (1H, d, J=l,7 Hz); 7,14 (1H, dd, J=8,5 Hz és 2,7 Hz); 7,71 (1H, d, J=2,7 Hz); 9,71 (1H, s); 10,71 (1H, s); '3C-NMR (75 MHz, DMSOdg) δ 74,77; 108,31; 116,32; 121,22; 122,07; 127,55; 128,20; 128,39; 130,40; 134,05; 146,26; 152,27; 176,27; 176,89; MS m/e 344 (MH+).
Elemanalízis a Cj4HgCl3NO3 összegképlet alapján: számított: C: 48,80%; H: 2,34%; N: 4,06%;
talált: C: 48,70%; H: 2,35%; N: 4,01%.
7. példa (±)-3-(5-Klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-3-hidroxi7-(trifluor-metil)-2H-indol-2-on
Olvadáspont 205-207 °C; IR (KBr, cm-') 3250, 1745,
1340, 1240, 1175, 1120; 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 6,59 (1H, d, J=8,5 Hz); 6,99 (1H, t, J=7,7 Hz); 7,10 (1H, d, J=7,l Hz); 7,16 (1H, dd, J=8,5 Hz és 2,7 Hz); 7,44 (1H, d, J=7,8 Hz); 7,72 (1H, d, J=2,7 Hz); 9,79 (1H, s); 10,79 (1H, s); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-dg) δ 73,41; 110,10 (q); 116,37; 121,43; 122,27; 125,16; 125,61; 126,83; 127,53; 128,30; 129,37; 134,40; 140,72; 152,38; 178,02; MS m/e 344 (MH+).
Elemanalízis a C15H9C1F3N03.0,2H20 összegképlet alapján:
számított: C: 51,88%; H: 2,73%; N: 4,03%; talált: C: 51,87%; H: 2,75%; N: 3,98%.
8. példa (±)-3-(5-Klór-2-hidroxi-fenil)-l, 3-dihidro-3-hidroxi4-(trifluor-metil)-2H-indol-2-on
Olvadáspont 239-242 °C; IR (KBr, cm-') 3300, 1725,
1330, 1250, 1170, 1140; Ή-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 6,56 (1H, d, J=8,5 Hz); 6,76 (1H, s); 7,07-7,13 (3H, m); 7,39 (1H, t, J=7,9 Hz); 7,66 (1H, s); 9,57 (1H, s); 10,71 (1H, s); '3C-NMR (75 MHz, DMSO-dg) δ 74,93; 113,23; 116,01; 118,26; 121,60; 121,84; 125,50 (q); 127,77; 127,95; 128,76; 129,73; 145,00; 152,40; 176,89; MS m/e 344 (MH+).
Elemanalízis a C15H9C1F3NO3 összegképlet alapján: számított: C: 52,42%; H: 2,64%; N: 4,08%; talált: C: 52,16%; H: 2,87%; N: 4,06%.
9. példa (±)-l,3-Dihidro-3-hidroxi-3-[2-hidroxi-5-(trifluor-metil)-fenil]-6-(trifluor-metil)-2H-indol-2-on Olvadáspont 175-177 °C; 'H-NMR (300 MHz,
DMSO-de) δ 6,77 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,02-7,09 (2H, m); 7,19 (1H, d, 3=Ί,Ί Hz); 7,51 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,08 (1H, s); 10,40 (1H, s); 10,67 (1H, s); MS m/e 378 (MH+).
Elemanalízis a C16H9F6NO3 összegképlet alapján: számított: C: 50,94%; H: 2,40%; N: 3,71%;
talált: C: 50,85%; H: 2,34%; N: 3,76%.
10. példa (±)-3-(5-Klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-3-hidroxi4,6-bisz(trifluor-metil)-2H-indol-2-on
Olvadáspont 191-193 °C; IR(KBr, cm-') 3700-2500,
1740, 1280, 1170, 1130; 'H-NMR (300 MHz,
DMSO-dg) δ 6,59 (1H, d, J=8,5 Hz,): 7,06 (1H, s);
7,15 (1H, dd, J=8,5 Hz és 2,6 Hz); 7,34 (1H, s);
7,45 (1H, s); 7,68 (1H, d, J=2,6 Hz); 9,74 (1H, s);
11,07 (1H, s); MS m/e 412 (MH+).
Elemanalízis a C16H8ClFgNO3.0,2H2O összegképlet alapján:
számított: C: 46,24%; H: 2,05%; N: 3,37%; talált: C: 46,24%; H: 2,18%; N: 3,27%.
11. példa (-)-3-(5-Klór-2-metoxi-fenil)-l, 3-dihidro-3-hidroxi-6(trifluor-metil)-2H-indol-2-on
342 mg (1 mmol) (±)-3-(5-klór-2-metoxi-fenil)l,3-dihidro-6-(trifluor-metil)-2H-indol-2-on 3 ml gázmentesített száraz tetrahidrofuránnal készült és -78 °C-ra hűtött oldatához keverés közben 2,2 ml (1,1 mmol) 0,5 mólos toluolos kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot csepegtetünk argon alatt. A keletkezett világossárga kálium-enolát-oldatot -78 °C-on 30 percig keveijük. Ezután 252 mg (1,1 mmol) (1S)(+)-(10-kámforszulfonil)-oxaziridin 2 ml száraz, gázmentesített tetrahidrofuránnal készült oldatát 5 perc alatt a -78 °C-os enolátoldathoz csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át -78 °C-on keveijük, majd jégfurdőben (0-5 °C) hagyjuk 1 órán át melegedni. A reakcióelegyet 0,1 ml jégecettel megbontjuk, 25 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd 10 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után 0,54 g nyerstermék marad vissza, amelyet dietil-éterrel eldolgozunk, és az oldhatatlan kámforszulfonil-iminmellékterméket szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet bepároljuk. Ily módon 0,39 g terméket kapunk, amely a melléktermékkel enyhén szennyezett. A 0,39 g nyersterméket forró metilén-dikloriddal eldolgozzuk, így 230 mg tiszta, kívánt hidroxi-indalont kapunk. Az anyalúg bepárlása, majd a maradék metilén-dikloriddal történő ismételt eldolgozása után további 73 mg, így összesen 302 mg (84%) terméket kapunk; olvadáspont 244-245 °C: [a]j,5=-166,78° (CHC13); IR (KBr, cm-') 3300-3100, 1722, 1320, 1250, 1125; 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 3,42 (3H, s); 6,90 (1H, s); 6,93 (1H, d, J=8,7 Hz); 7,04 (1H, d, 3=1,1 Hz); 7,05 (1H, s); 7,19 (1H, d, 3=1,1 Hz); 7,35 (1H, dd, J=8,7 és 2,7 Hz); 7,79 (1H, d, J=2,7 Hz); 10,67 (1H, széles s); MS m/e 358 (MH+).
Elemanalízis a C16H11C1F3NO3 összegképlet alapján: számított: C: 53,72%; H: 3,10%; N: 3,92%; talált: C: 53,77%; H: 2,95%; N: 3,95%.
12. példa (+)-3-(5-Klór-2-hidroxi-feníl)-l,3-dihidro-3-hidroxi6-(trifluor-metil)-2H-indol-2-on
170 mg (0,475 mmol), a 11. példában előállított (-)-3-(5 -klór-2-metoxi-fenil)-1,3-dihidro-3 -hidroxi6-(trifluor-metil)-2H-indol-2-on 10 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához -78 °C-on, keverés közben 1,4 ml 1 mólos metilén-dikloridos bór16
HU 222 046 Bl tribromid-oldatot csepegtetünk. A képződött elegyet jégfürdőben melegítjük, és 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal megbontjuk, majd 1 n sósavval megsavanyítjuk. Az opálos szerves fázist elválasztjuk, forgókészülékben bepároljuk, 25 ml etilacetáttal ismét oldjuk, és a vizes réteggel egyesítjük. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk. Szűrés és bepárlás után 198 mg nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen, 10% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva gyorsan kromatografálunk. Ily módon 164 mg (100%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyagként; olvadáspont 200-201 °C; [a]2D5 =+ 29,90° (CHC13); IR (KBr, cm-·): 3540, 3350, 1725, 1320, 1160, 1130; Ή-NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 6,60 (1H, d, J=8,5 Hz); 6,82 (1H, széles s); 7,02 (1H, s); 7,05 (1H, d, J=7,6 Hz); 7,17 (2H, m); 7,71 (1H, d, 1=2,1 Hz); 9,75 (1H, széles s); 10,61 (1H, s); MS m/e 344 (MH+).
Elemanalízis a C15H9C1F3NO3 összegképlet alapján: számított: C: 52,42%; H: 2,64%; N: 4,08%; talált: C: 52,62%; H: 2,48%; N: 4,04%.
13. példa (-)-3-(5-Klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-3-hidroxi-6(trifluor-metil)-2H-indol-2-on
Olvadáspont 198-200 °C; [αβ5=-22,18° (CHC13); IR (KBr, cm-·) 3540, 3300, 1725, 1320, 1125; Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,60 (1H, d, J=8,6 Hz); 6,82 (1H, széles s); 7,02 (1H, s); 7,05 (1H, d, J=7,6 Hz); 7,17 (2H, m); 7,72 (1H, d, J=2,7 Hz); 9,75 (1H, széles s); 10,61 (1H, s); MS m/e 344 (MH+).
Elemanalízis a C15H9C1F3NO3 összegképlet alapján: számított: C: 52,42%; H: 2,64%; N: 4,08%; talált: C: 52,40%; H: 2,59%; N: 4,01%.
14. példa (±)-3-(5-Klór-2-metoxi-fenil)-l,3-dihidro-3-fluor-6(trifluor-metil)-2H-indol-2-on
Olvadáspont 168-170 °C; IR (KBr, cm-’) 3200, 1734,
1320, 1268, 1132; Ή-NMR (300 MHz, CDC13) Ö 3,53 (3H, s); 6,76 (1H, dd, J=8,7 Hz és 1,0 Hz);
7,14 (1H, d, J=2,0 Hz); 7,18 (1H, dd, J=7,8 Hz és 2,0 Hz); 7,26 (1H, d, J=7,8 Hz); 7,33 (1H, dd, J=8,7 és 2,6 Hz); 7,78 (1H, dd, J=2,6 Hz és 1,0 Hz); 9,00 (1H, s); 19F-NMR (282 MHz. CDC13) δ -63,10 (6-CF3); -159,87 (3-F); MS m/e 360 (MH+).
Elemanalízis a C16HioC1F4N02 összegképlet alapján: számított: C: 53,43%; H: 2,80%; N: 3,89%; talált: C: 53,44%; H: 2,79%; N: 3,84%.
75. példa (±)-3-(5-Klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-3-hidroxi2H-benz[g] indol-2-on
Olvadáspont 170-172 °C; Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d^ δ 6,58 (1H, d, J=8,5 Hz); 6,66 (1H, s);
7,02 (1H, d, J=8,2 Hz); 7,14 (1H, dd, J=8,5 Hz és 2,6 Hz); 7,42 (1H, d, J=8,2 Hz); 7,45-7,53 (2H, m); 7,76 (1H, d, J=2,6 Hz); 7,85 (1H, dd, J=7,2 Hz és 2,1 Hz); 8,10 (1H, d, 1=1,2 Hz); 9,57 (1H, széles s); 11,03 (1H, s); MS m/e 324 [(M-H)-].
Elemanalízis a Ci8H12C1NO3.0,25H2O összegképlet alapján:
számított: C: 65,46%; H: 3,82%; N: 4,24%; talált: C: 65,48%; H: 3,60%; N: 3,89%.
16. példa (±)-3-(5-Klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-6-fenil-2Hindol-2-on
Olvadáspont 221-225 °C (bomlik); Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d*) δ 6,78 (1H, J=9,l Hz); 6,99 (1H, d, J=7,6 Hz); 7,05 (1H, d, J=6,6 Hz); 7,12-7,16 (3H, m); 7,34 (1H, t, J=7,3 Hz); 7,44 (2H, t, J=7,2 Hz); 7,58 (2H, d, J=7,6 Hz); 9,83 (1H, s); 10,59 (1H, s); MS m/e 336 (MH+).
Elemanalízis a C20H14ClNO2.H2O összegképlet alapján:
számított: C: 68,29%; H: 4,01%; N: 3,98%; talált: C: 68,47%; H: 3,81%; N: 3,89%.
17. példa (±)-3-(5-Klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-2Hbenz[g]indol-2-on
Olvadáspont 211-215 °C (bomlik); Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d*) δ 4,97 (1H, s); 6,80 (1H, d, J=8,9 Hz); 7,10-7,17 (3H, s); 7,46-7,53 (3H, m); 7,87 (1H, d, J=7,5 Hz); 8,10 (1H, d, J=8,0 Hz); 9,83 (1H, s); 11,25 (1H, s); MS m/e 308 [(M-H)-].
Elemanalízis a C18H12C1NO2.H2O összegképlet alapján:
számított: C: 65,96%; H: 4,31%; N: 4,27%; talált: C: 65,87%; H: 3,99%; N: 3,88%.
18. példa (±)-3-(5-Klór-2-metoxi-fenil)-l, 3-dihidro-3-fluor-6-fenil-2H-indol-2-on
IR (KBr, cm-1) 3200, 1738, 1338, 1266, 1120, 766, 693; Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,56 (3H, s);
6,76 (1H, d, J=8,7 Hz); 7,11 (1H, s); 7,14 (1H, d, J=2,3 Hz); 7,20 (1H, d, J=7,9 Hz); 7,31 (1H, dd, J=8,6 Hz és 2,3 Hz); 7,37 (1H, d, J=7,0 Hz); 7,43 (2H, m); 7,54 (2H, d, J=6,9 Hz); 7,80 (2H, d, J=2,5 Hz); 19F-NMR (282 MHz, CDC13) δ -156,62 (3-F); MS m/e 366 [(M-H)-].
19. példa (±)-3-(5-Klór-2-metoxi-fenil)-l, 3-dihidro-3-fluor-6jöd-2H-indol-2-on
Olvadáspont 205-210 °C; IR (KBr, cm-1) 3600-3200, 1736, 1266; Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,55 (3H, s); 6,74 (1H, d, J=9,8 Hz); 6,80 (1H, dd, J=7,8 Hz és 2,5 Hz); 7,26 (1H, s); 7,28-7,35 (2H, m); 7,66 (1H, széles s); 7,74 (1H, d, J=2,l Hz); 19F-NMR (282 MHz, CDC13) δ -28,75(7) (3-F); MS m/e 416 [(M-H)-].
HU 222 046 Β1
20. példa (±)-3-(5-Klór-2-hidroxi-feml)-l,3-dihidro-6-(4-metilfenil)-2H-indol-2-on
Olvadáspont 277-279 °C (bomlik); IR (KBr, cm-1) 3200, 1686; Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,32 (3H, s); 4,78 (1H, s); 6,81 (1H, d, J=9,l Hz); 6,97 (1H, d, J=7,7 Hz); 7,03 (1H, d, J=9,l Hz); 7,09 (1H, d, J=l,4 Hz); 7,12-7,16 (2H, m); 7,24 (2H, d, J=8,5 Hz); 7,47 (2H, d, J=8,l Hz); 9,87 (1H, s); 10,58 (1H, s); MS m/e 348 [(M-H)-].
21. példa (±)-3-(5-Klór-2-metoxi-fenil)-l, 3-dihidro-3-fluor- 7(trifluor-metil)-2H-indol-2-on
Olvadáspont 230-233 °C; IR (KBr, cm-1) 3230, 1754,
1212, 1128, Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,52 (3H, s); 6,73 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,08 (1H, t, J=8,l Hz); 7,24 (1H, s); 7,31 (1H, dd, J=8,5 Hz és 2,1 Hz); 7,51 (1H, d, J=7,4 Hz); 7,62 (1H, széles s);
7,76 (1H, d, J=2,l Hz); 19F-NMR (282 MHz, CDC13) δ -61,03 (7-CF3); -159,54 (3-F); MS m/e 358 [(M-H)-].
Elemanalízis a Ci6H10C1F4NO2 összegképlet alapján: számított: C: 53,43%; H: 2,80%; N: 3,89%; talált: C: 53,09%; H: 2,88%; N: 3,78%.
22. példa (±)-3-(5-Klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-2Hbenz[e]indol-2-on
Olvadáspont 158-160 °C; Ή-NMR, (300 MHz, DMSO-de) δ 5,17 (1H, széles s); 6,79 (1H, széles s); 7,13 (1H, d, J=6,5 Hz); 7,21-7,24 (3H, m); 7,29-7,31 (2H, m); 7,83 (3H, m); 10,63 (1H, s); MS m/e 308 [(M-H)-].
Elemanalízis a C18H13C1NO2.1,25H2O összegképlet alapján:
számított: C: 65,07%; H: 4,40%; N: 4,22%; talált: C: 64,70%; H: 4,38%; N: 4,08%.
23. példa (±)-3-(5-Klór-2-metoxi-fenil)-l,3-dihidro-3-fluor-5metil-2H-indol-2-on
Olvadáspont 193-195 °C; IR (KBr, cm-1) 3200, 1732, 1270, 1216; Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,22 (3H, s); 3,53 (3H, s); 6,74 (1H, d, J=8,4 Hz); 6,77 (1H, d, J=7,5 Hz); 6,87 (1H, s); 7,07 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,29 (1H, dd, J=8,8 Hz és 2,5 Hz); 7,77 (1H, d, J=2,5 Hz); 8,16 (1H, széles s); 19F-NMR (282 MHz, CDC13) δ -157,38 (3-F); MS m/e 304 [(M-H)-].
Elemanalízis a C16H13C1FNO2 összegképlet alapján: számított: C: 62,86%; H: 4,29%; N: 4,58%; talált: C: 62,67%; H: 4,29%; N: 4,49%.
24. példa (±)-3-(5-Klór-2-metoxi-fenil)-l, 3-dihidro-3-fluor-4,6bisz(trifluor-metil)-2H-indol-2-on
Olvadáspont 262-264 °C; IR (KBr, cm-1) 3200, 1750,
1316, 1280, 1202, 1140; Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,38 (3H, s); 6,63 (1H, dd, J=8,7 Hz és
1,1 Hz); 7,21 (1H, dd, J=8,7 Hz és 2,5 Hz); 7,29 (1H, s); 7,33 (1H, s); 7,63 (1H, d, J=2,l Hz); 10,91 (1H, széles s); 19F-NMR (282 MHz, CDC13) δ
-60,00 (CF3); -63,40 (CF3); -163,42 (3-F); MS m/e 426 [(M-H)-].
Elemanalízis a C17H9C1F7NO2 összegképlet alapján: számított: C: 47,74%; H: 2,12%; N: 3,27%; talált: C: 47,58%; H: 2,18%; N: 3,19%.
25. példa (±)-3-(5-Klór-2-metoxi-fenil)-l, 3-dihidro-3,5-difluor2H-indol-2-on
Olvadáspont 205-207 °C; IR (KBr, cm-1) 3200, 1732, 1272, 1218, 1144: Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,53 (3H, s); 6,75 (1H, dd, J=8,8 Hz és 1,1 Hz); 6,78-6,84 (2H, m); 6,95-7,02 (1H, m); 7,31 (1H, dd, J=8,7 Hz, és 2,6 Hz); 7,75 (1H, d, J=2,l Hz); 8,48 (1H, széles); 19F-NMR (282 MHz, CDC13) δ -119,53 (5-F); -158,81 (3-F); MS m/e 308 [(M-H)-].
Elemanalízis a C15H10ClF2NO2 összegképlet alapján: számított: C: 58,17%; H: 3,25%; N: 4,52%; talált: C: 58,02%; H: 3,45%; N: 4,41%.
26. példa (±)-5-Bróm-3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l, 3-dihidro-3-difluor-2H-indol-2-on
Olvadáspont 206-208 °C; IR (KBr, cm-·) 3200, 1738, 1300,1262,1216,1126, 820; Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,53 (3H, s); 6,75 (1H, d, J=8,2 Hz); 6,78 (1H, d, J=7,4 Hz); 7,17 (1H, s); 7,32 (1H, dd, J=8,5 Hz és 2,3 Hz); 7,41 (1H, d, J=8,2 Hz): 7,74 (1H, d, J=2,4 Hz); 8,37 (1H, széles s); 19F-NMR (282 MHz, CDC13) δ -158,55 (3-F); MS m/e 386 [(M-H)-].
Elemanalízis a Ci5H10BrClFNO2 összegképlet alapján: számított: C: 48,61%; H: 2,72%; N: 3,78%;
talált: C: 48,71%; H: 2,36%; N: 3,58%.
27. példa (±)-3-(5-Klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-6-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2H-indol-2-on
Olvadáspont 221-225 °C; IR (KBr, cm-1) 3278, 1686,
1326, 1276; Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
4,81 (1H, s), 6,77 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,04 (1H, d, J=7,6 Hz); 7,10 (1H, d, J=l,3 Hz); 7,14 (1H, d, J=2,6 Hz); 7,18-7,23 (3H, m); 7,77-7,84 (3H, m); 9,83 (1H, s); 10,64 (1H, s); MS m/e 402 [(M-H)-].
Elemanalízis a C21H13C1F3N02.0,25H20 össegképlet alapján:
számított: C: 61,78%; H: 3,33%; N: 3,43%; talált: C: 61,97%; H: 3,63%; N: 3,62%.
28. példa (±)-3-(5-Klór-2-hidroxi-fenil)-l, 3-dihidro-2H-indol-2-on Olvadáspont 256-258 °C; IR (KBr, cm-1) 3300, 3200,
1680, 820, 750; Ή-NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 4,75 (1H, s); 6,78 (1H, d, J=8,6 Hz); 6,85 (2H, t, J=8,l Hz); 6,92 (1H, d, J=7,2 Hz); 7,08 (1H, d, J=2,5 Hz); 7,11-7,17 (2H, m); 8,78 (1H, s); 10,46
HU 222 046 Bl (1H, s); »3C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 48,04;
109,09; 116,87; 121,31; 122,20; 123,72; 126,61; 127,64; 127,99; 130,01; 130,05; 142,78; 154,40; 177,17; MS m/e 260 (MH+).
Elemanalízis a C14H10ClNO2 összegképlet alapján: számított: C: 64,75%; H: 3,88%; N: 5,39%; talált: C: 64,63%; H: 3,93%; N: 5,23%.
29. példa (±)-3-(5-Klör-2-metoxi-fenil)-l,3-dihidro-3-hidroxi-5(trifluor-metil)-2H-indol-2-on
Olvadáspont 218-220 °C; IR (KBr, cm->) 3350, 1730,
1325, 1260, 1150, 1120; Ή-NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 3,41 (3H, s); 6,88 (1H, s); 6,93 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,01 (1H, d, J=8,l Hz); 7,09 (1H, d, J=l,6 Hz); 7,35 (1H, dd, J=8,7 Hz és 2,7 Hz); 7,56 (1H, dd, J=8,l Hz és 1,1 Hz); 7,80 (1H, d, J=2,7 Hz); 10,77 (1H, s); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 55,97; 74,26; 109,51; 113,61; 120,06; 120,11; 121,8 (m, CF3); 124,50; 126,37; 126,94; 128,72; 131,38; 133,10; 146,70; 154,31; 177,55; MS m/e 358 (MH+).
Elemanalízis a C16H11C1F3NO3 összegképlet alapján: számított: C: 53,72%; H: 3,10%; N: 3,92%; talált: C: 53,51%; H: 3,00%; N: 3,91%.
30. példa (±)-5-Bróm-3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l,3-dihidro-3hidroxi-2H-indol-2-on
Olvadáspont 245-247 °C; IR (KBr cm-») 3450-3200,
1712, 1246; »H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,42 (3H, s); 6,79 (2H, d, J=8,3 Hz); 6,91 (1H, d, J=7,l Hz); 6,93 (1H, s); 7,31-7,36 (2H, m); 7,76 (1H, d, J=2,7 Hz); 10,50 (1H, s); »3C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 55,95; 74,60; 111,25; 112,82; 113,49; 124,41; 126,25; 126,85; 128,59; 131,58; 131,68; 134,62; 142,34; 154,32; 177,12; MS m/e 370 (MH+).
Elemanalízis a Ci5H11BrClNO3 összegképlet alapján: számított: C: 48,88%; H: 3,01%; N: 3,80%; talált: C: 49,52%; H: 3,03%; N: 3,58%.
31. példa (±)-3-(5-Klór-2-hidroxi-fenil)-4,6-diklór-l, 3-dihidro2H-indol-2-on
Olvadáspont 238-240 °C; IR (KBr, cm-») 3400, 1694;
1318; »H-NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 4,83 (1H, széles s); 6,70 (1H, széles s); 6,82 (1H, s); 7,01 (1H, s); 7,14 (1H, dd, J=8,7 Hz és 2,4 Hz); 7,4 (1H, széles s); 9,70 (1H, széles s); 10,82 (1H, s); MS m/e 328 (MH+).
32. példa (±)-3-(5-Klór-2-metoxi-fenil)-l,3-dihidro-3-hidroxi-6jöd-2H-indol-2-on
Olvadáspont 209-211 °C; »H-NMR (300 MHz,
DMSO-de) δ 3,42 (3H, s); 6,62 (1H, d, J=7,7 Hz); 6,73 (1H, s); 6,91 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,13 (1H, d, J=l,4 Hz); 7,18 (1H, dd, 3=1,1 Hz és 1,4 Hz); 7,32 (1H, dd, J = 8,8 Hz és 2,7 Hz); 7,75 (1H, d,
J=2,7 Hz); 10,46 (1H, s); »3C-NMR (75 MHz,
DMSO-cQ δ 55,99; 74,34; 94,43; 113,48; 117,55;
124,36; 125,60; 126,76; 128,48; 129,99; 131,75;
132,06; 144,60; 154,33; 177,28; MS m/e 416 (MH+). Elemanalízis a C15H11C1IN03.0,25CH2C12 összegképlet alapján:
számított: C: 41,93%; H: 2,65%; N: 3,21%; talált: C: 41,98%; H: 2,73%; N: 3,19%.
33. példa (±)-3-(5-Klór-2-hidroxi-fenil)-l, 3-dihidro-6-jód-2H-indol-2-on
Olvadáspont 199-203 °C (bomlik); MS m/e 386 (MH+). Elemanalízis a C14H9C1INO2.H2O összegképlet alapján: számított: C: 39,04%; H: 2,71%; N: 3,14%;
talált: C: 38,82%; H: 2,40%; N: 3,04%.
34. példa (±)-3-(5-Klór-2-metoxi-fenil)-l, 3-dihidro-3-hidroxi2H-benz[f]indol-2-on
Olvadáspont 305-307 °C (bomlik); IR (KBr, cm-»)
3356,1728,1248; »H-NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 3,32 (3H; s); 6,79 (1H, s); 6,89 (1H, d, J=8,7 Hz);
7.14 (1H, s); 7,24 (1H, t, J=7,0 Hz); 7,32 (1H, d,
J=2,7 Hz); 7,35-7,41 (2H, m); 7,75 (2H, t,
J=8,5 Hz); 7,85 (1H, d, J=2,7 Hz); 10,71 (1H, s);
MS m/e 357 (M+NH4)+.
35. példa (±)-3-(5-Klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-3-hidroxi2H-benz[f] indol-2-on
Olvadáspont 160-165 °C (bomlik); IR (KBr, cm-»)
3400, 1706; »H-NMR (300 MHz, CDC13-CD3OD) δ 6,71 (1H, dd, J=7,4 Hz és 1,4 Hz); 7,03 (1H, s); 7,05 (1H, d, J=2,6 Hz); 7,12 (1H, s); 7,22 (2H, m); 7,29 (1H, d, J=8,l Hz); 7,38 (2H, t, J=8,2 Hz); 7,64-7,69 (3H, m); MS m/e 324 (M-H)-.
36. példa (±)-3-(5-Klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-2Hbenz[f]indol-2-on
Olvadáspont 254-256 °C (bomlik); IR (KBr, cm-»)
3300, 1690, 1250, 740; »H-NMR (300 MHz,
DMSO-dg) δ 4,88 (1H, s); 6,75 (1H, d, J=8,6 Hz);
7.15 (1H, s); 7,18 (1H, d, J=2,7 Hz); 7,22-7,27 (2H, m); 7,37 (1H, t, J=8,l Hz); 7,42 (1H, s); 7,55 (2H, t, J=9,4 Hz); 9,75 (1H, s); 10,77 (1H, s); MS m/e 308 (M-H)-.
37. példa (3S)-(+)-(5-Klór-2-metoxi-fenil)-l, 3-dihidro-3-fluor6-(trifluor-metil)-2H-indol-2-on
A 14. példa szerinti racém vegyületet Chiracel-OD analitikai HPLC oszlopon (250x4,6 mm) hexán :izopropil-alkohol=9:l térfogatarányú elegy eluálószer, valamint 0,75 ml/perc átfolyási sebesség alkalmazásával enantiomerekre választottuk szét. A detektáláshoz HP 1090 UV-detektort használtunk diódarendszerrel, 220 nm hullámhosszon. Az első enantiomemek, amelyet az oszlopról eluáltunk, a retenciós ide19
HU 222 046 Bl je kb. 8,22 perc volt, és a meghatározás szerint ez az enantiomer a cím szerinti vegyület (+)-enantiomeije. A racemátot preparatív méretben, legfeljebb 1 g-nyi mennyiségben 5x50 cm-es Chiracel-OD preparatív HPLC oszlopon egyetlen injektálással, hexán és izopropil-alkohol 9:1 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel és 85 ml/perc átfolyási sebességgel alapvonalszétválasztással rezolválhatjuk. Az enantiomert metilén-diklorid és hexán elegyéből átkristályosítva egykristály röntgensugár analízisre alkalmas kristályokat kapunk. A klóratomtól származó anomális szóródás felhasználásával az aszimmetriás szénatomnál az abszolút konfigurációt S-nek határoztuk meg a (+)-enantiomer esetében. Az enantiomer a racemáttal NMR-spektruma, tömegspektruma, vékonyréteg-kromatogramja és infravörös spektruma tekintetében azonos. A cím szerinti vegyület 198-200 °C-on olvad, [a]$-értéke + 149,84° (MeOH).
38. példa (3R)-(-)-(5-Klór-2-metoxi-fenil)-l,3-dihidro-3-fluor6-trifluor-metil)-2H-indol-2-on
A 14. példa szerinti racém vegyületet Chiracel-OD analitikai HPLC oszlopon (250x4,6 mm), hexán és izopropil-alkohol 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva és 0,75 ml/perc átfolyási sebesség alkalmazásával enantiomerjeire választjuk szét. A detektáláshoz HP 1090 UV-detektort alkalmazunk diódarendszerrel, 220 nm hullámhossznál.
A 37. példában leírt kísérleti eljárásból a második enantiomert ugyanarról az oszlopról eluáljuk, ennek retenciós ideje kb. 11,58 perc és ezt a cím szerinti vegyület (-)-enantiomeqeként azonosítjuk. A racemátot preparatív méretben, legfeljebb 1 g-nyi mennyiségben 5 χ 50 cmes Chiracel-OD preparatív HPCL oszlopon egyetlen injektálással, hexán és izopropil-alkohol 9:1 térfogatarányú elegyével és 85 ml/perc átfolyási sebességgel, alapvonalszétválasztással rezolválhatjuk. Az enantiomert metiléndiklorid és hexán elegyéből átkristályosítva egykristály röntgensugár analízisre alkalmas kristályokat kapunk. A klóratomtól származó anomális szóródás felhasználásával az aszimmetriás szénatomnál az abszolút konfigurációt R-nek határoztuk meg a (-)-enantiomer esetében. Az enantiomer a racemáttal NMR-spektruma, tömegspektruma, vékonyréteg-kromatogramja és infravörös spektruma tekintetében azonos. A cím szerinti vegyület 199-201 °C-on olvad, [a]g-értéke -149,43° (MeOH).

Claims (27)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyület, a képletben
    R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy fluoratom;
    R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, p-metil-fenil-csoport vagy p-(trifluor-metil)-fenil-csoport, vagy
    R1 és R2, R2 és R3 vagy R3 és R4 együtt egy kondenzált benzolgyűrűt alkot;
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
    R6 jelentése klóratom vagy trifluor-metil-csoport; vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyület, a képletben
    R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, és amikor R1 és R4 jelentése hidrogénatom, akkor R2 vagy R3 jelentése fenilcsoport, p-metil-fenil-csoport vagy (trifluor-metil)-fenil-csoport, vagy
    R1 és R2, R2 és R3 vagy R3 és R4 együtt egy kondenzált benzolgyűrűt alkot;
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
    R6 jelentése klóratom vagy trifluor-metil-csoport; vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyület
    R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, és amikor R1 és R4 jelentése hidrogénatom, akkor R2 vagy R3 jelentése fenilcsoport, p-metil-fenil-csoport vagy (trifluor-metil)-fenil-csoport, vagy
    HU 222 046 Bl
    R1 és R2, R2 és R3 vagy R3 és R4 együtt egy kondenzált benzolgyűrűt alkot;
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
    R6 jelentése klóratom vagy trifluor-metil-csoport; vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (IV) általános képletű vegyület, a képletben
    R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, és amikor R1 és R4 jelentése hidrogénatom, akkor R2 vagy R3 jelentése fenilcsoport, p-metil-fenil-csoport vagy trifluor-metil-fenil-csoport, vagy
    R1 és R2, R2 és R3 vagy R3 és R4 együtt egy kondenzált benzolgyűrűt alkot;
    R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R6 jelentése klóratom vagy trifluor-metil-csoport; vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben
    R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport;
    vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben
    R1, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy fenilcsoport; vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja.
  7. 7. A 2. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben
    R1 és R2, R2 és R3 vagy R3 és R4 együtt kondenzált benzolgyűrűt alkot, vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja.
  8. 8. A 2. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben
    R5 jelentése hidrogénatom; vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja.
  9. 9. A 2. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben
    R6 jelentése klóratom; vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja.
  10. 10. A 3. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport; vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R1, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy fenilcsoport, vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja.
  12. 12. A 3. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R1 és R2, R2 és R3 vagy R3 és R4 együtt kondenzált benzolgyűrűt alkot; vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja.
  13. 13. A 3. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R5 jelentése hidrogénatom; vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja.
  14. 14. A 3. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R6 jelentése klóratom; vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja.
  15. 15. A 4. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport; vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R1, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy fenilcsoport; vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja.
  17. 17. A 4. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R1 és R2, R2 és R3 vagy R3 és R4 együtt kondenzált benzolgyűrűt alkot; vagy nemtoxikus gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja.
  18. 18. A 4. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R5 jelentése metilcsoport; vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja.
  19. 19. A 4. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R6 jelentése klóratom; vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely (±)-3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l,3-dihidro-3-hidroxi-6(trifluor-metil)-2H-indol-2-on;
    (±)-3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l,3-dihidro-6-(trifluormetil)-2H-indol-2-on;
    (±)-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-3-hidroxi-6(trifluor-metil)-2H-indol-2-on;
    (±)-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-6-(trifluormetil)-2H-indol-2-on;
    ( ± )-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-4,6-diklór-1,3-dihidro3-hidroxi-2H-indol-2-on;
    (±)-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-3-hidroxi-7(trifluor-metil)-2H-indol-2-on;
    (±)-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-3-hidroxi-4(trifluor-metil)-2H-indol-2-on;
    (±)-l,3-dihidro-3-hidroxi-3-[2-hidroxi-5-(trifluor-metil)-fenil]-6-(trifluor-metil)-2H-indol-2-on;
    (±)-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-3-hidroxi4,6-bisz(trifluor-metil)-2H-indol-2-on;
    (-)-3 -(5-klór-2-metoxi-fenil)-1,3-dihidro-3-hidroxi-6(trifluor-metil)-2H-indol-2-on;
    (+)-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-3-hidroxi-6(trifluor-metil)-2H-indol-2-on;
    (-)-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-3-hidroxi-6(trifluor-metil)-2H-indol-2-on;
    HU 222 046 Bl (±)-3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l,3-dihidro-3-fluor-6-(trifluor-metil)-2H-indol-2-on;
    (3S)-(+)-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l,3-dihidro-3-fluor6-(trifluor-metil)-2H-indol-2-on;
    (3R)-(-)-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l,3-dihidro-3-fluor6-(trifluor-metil)-2H-indol-2-on;
    ( ± )-3-(5 -klór-2-hidroxi-fenil)-1,3 -dihidro-3 -hidroxi2H-benz[g]indol-2-on;
    ( ± )-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-1,3 -dihidro-6-fenil-2Hindol-2-on;
    (±)-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-2H-ben[g]indol-2-on;
    (±)-3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l,3-dihidro-3-fluor-6-fenil-2H-indol-2-on;
    (±)-3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l,3-dihidro-3-fluor-6jód-2H-indol-2-on;
    (±)-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-6-(4-metilfenil)-2H-indol-2-on;
    (±)-3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l,3-dihidro-3-fluor-7-(trifluor-metil)-2H-indol-2-on;
    (±)-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-2Hbenz[e]indol-2-on;
    (±)-3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l,3-dihidro-3-fluor-5-metil-2H-indol-2-on;
    (±)-3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l,3-dihidro-3-fluor-4,6bisz(trifluor-metil)-2H-indol-2-on;
    (±)-5-bróm-3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l,3-dihidro-3fluor-2H-indol-2-on;
    ( ± )-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-1,3-dihidro-6- [4-(trifluor-metil)-fenil]-2H-indol-2-on;
    ( ± )-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2on;
    (± )-5-bróm-3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-1,3-dihidro-3hidroxi-2H-indol-2-on;
    (±)-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-4,6-diklór-1,3-dihidro2H-indol-2-on;
    (±)-3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l,3-dihidro-3-hidroxi-6jód-2H-indol-2-on;
    (±)-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-6-jód-2H-indol-2-on;
    (± )-3 -(5-klór-2-metoxi-fenil)-1,3 -dihidro-3 -hidroxi2H-benz[f]indol-2-on;
    (±)-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-3-hidroxi2H-benz[f]indol-2-on; vagy (±)-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-2Hbenz[f]mdol-2-on.
  21. 21. A 20. igénypont szerinti vegyület, amely (±)-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-6-(trifluormetil)-2H-indol-2-on;
    (±)-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-3-hidroxi-6(trifluor-metil)-2H-indol-2-on;
    (±)-3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l,3-dihidro-3-fluor-6-(trifluor-metil)-2H-indol-2-on;
    ( ± )-3 -(5-klór-2-hidroxi-fenil)-1,3 -dihidro-3-hidroxi2H-benz[g]indol-2-on;
    (±)-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-6-fenil-2Hindol-2-on; vagy (±)-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-l,3-dihidro-2H-benzo[e]indol-2-on.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely (3S)(+)-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l,3-dihidro-3-fluor-6-(trifluor-metil)-2H-indol-2-on.
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely (3R)(-)-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l,3-dihidro-3-fluor-6-(trifluor-metil)-2H-indol-2-on.
  24. 24. Gyógyászati készítmény nagy vezetőképességű kalciumaktivált káliumcsatomák felnyitóira reagáló rendellenességek kezelésére, amely egy, az 1-23. igénypontok bármelyikében meghatározott vegyület terápiásán hatékony mennyiségét gyógyászatilag elfogadható adjuvánssal, hordozó- vagy hígítóanyaggal együtt tartalmazza.
  25. 25. Az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy a 24. igénypont szerinti készítmény nagy vezetőképességű kalciumaktivált káliumcsatomák felnyitóira reagáló rendellenességek kezelésében való alkalmazásra.
  26. 26. Az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy a 24. igénypont szerinti készítmény ischaemia, görcsök, asztma, vizeletinkontinencia vagy traumás agysérülés kezelésében való alkalmazásra.
  27. 27. Az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy a 24. igénypont szerinti készítmény cerebrális ischaemia kezelésében való alkalmazásra.
HU9601547A 1995-06-07 1996-06-06 3-helyzetben helyettesített oxindolszármazékok mint káliumcsatorna szabályozók és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU222046B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/477,047 US5565483A (en) 1995-06-07 1995-06-07 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9601547D0 HU9601547D0 (en) 1996-08-28
HUP9601547A1 HUP9601547A1 (en) 1997-09-29
HU222046B1 true HU222046B1 (hu) 2003-04-28

Family

ID=23894292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601547A HU222046B1 (hu) 1995-06-07 1996-06-06 3-helyzetben helyettesített oxindolszármazékok mint káliumcsatorna szabályozók és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5565483A (hu)
EP (1) EP0747354B1 (hu)
JP (1) JP4011135B2 (hu)
KR (1) KR100432157B1 (hu)
CN (1) CN1076348C (hu)
AR (1) AR004493A1 (hu)
AT (1) ATE195515T1 (hu)
AU (1) AU707760B2 (hu)
BR (1) BR1100180A (hu)
CA (1) CA2176183C (hu)
CZ (1) CZ289248B6 (hu)
DE (1) DE69609772T2 (hu)
DK (1) DK0747354T3 (hu)
ES (1) ES2148685T3 (hu)
GR (1) GR3034523T3 (hu)
HK (1) HK1003301A1 (hu)
HU (1) HU222046B1 (hu)
IL (1) IL118349A (hu)
NO (1) NO304829B1 (hu)
NZ (1) NZ286748A (hu)
PL (1) PL184660B1 (hu)
PT (1) PT747354E (hu)
RU (1) RU2165925C2 (hu)
SG (1) SG70572A1 (hu)
TW (1) TW384284B (hu)
ZA (1) ZA964327B (hu)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW504504B (en) * 1996-11-26 2002-10-01 Bristol Myers Squibb Co 4-aryl-3-hydroxyquinolin-2-one derivatives as ion channel modulators
HUP0002449A3 (en) * 1997-05-30 2001-12-28 Bristol Myers Squibb Company W Process for producing 3-fluoro oxindole derivatives and intermediates of the preparation
US5893085A (en) * 1997-06-10 1999-04-06 Phillips; Ronald W. Dynamic fuzzy logic process for identifying objects in three-dimensional data
US5972894A (en) * 1997-08-07 1999-10-26 Cytran, Inc. Peptides having potassium channel opener activity
US5972961A (en) * 1997-08-28 1999-10-26 Bristol-Myers Squibb Company 4-aryl-3-aminoquinoline-2-one derivatives as potassium channel modulators
EP1105406A4 (en) * 1998-08-14 2004-12-15 Elan Pharm Inc NEW POTASSIUM CHANNEL ESK POLYPEPTIDE AND POLYNUCLEOTIDE COMPOSITIONS
ATE285769T1 (de) * 1998-12-04 2005-01-15 Neurosearch As Verwendung von isatinderivaten als ionenkanalaktivierende mittel
RU2240998C2 (ru) * 1998-12-04 2004-11-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Производные 3-замещенного 4-арилхинолин-2-она в качестве модуляторов калиевых каналов
US6509334B1 (en) * 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6391907B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6355648B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
EP1198456B1 (en) * 1999-08-03 2007-09-19 Abbott Laboratories Potassium channel openers
DE60124080T2 (de) * 2000-03-23 2007-03-01 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Verbindungen und verfahren zur behandlung der alzheimerschen krankheit
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
EP1303269B1 (en) * 2000-06-29 2005-12-07 NeuroSearch A/S Use of 3-substituted oxindole derivatives as kcnq potassium channel modulators
ES2248356T3 (es) 2000-06-30 2006-03-16 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compuestos para tratar la enfermedad de alzheimer.
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US6846813B2 (en) 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
US20030096864A1 (en) * 2000-06-30 2003-05-22 Fang Lawrence Y. Compounds to treat alzheimer's disease
JP2004511457A (ja) * 2000-10-13 2004-04-15 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 高い細胞内カルシウム濃度の条件下で機能する選択的マキシ−ｋカリウムチャネル・オープナー、その方法および用途
US6348486B1 (en) * 2000-10-17 2002-02-19 American Home Products Corporation Methods for modulating bladder function
US6469042B1 (en) * 2001-02-20 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro oxindole derivatives as modulators if KCNQ potassium channels
IL157313A0 (en) 2001-02-20 2004-02-19 Bristol Myers Squibb Co Modulators of kcnq potassium channels and uses thereof
CA2438805A1 (en) * 2001-02-20 2002-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro oxindole derivatives as modulators of kcnq potassium channels
AR033095A1 (es) * 2001-04-04 2003-12-03 Wyeth Corp Metodos para el tratamiento de motilidad gastrica hiperactiva
BR0210721A (pt) * 2001-06-27 2004-07-20 Elan Pharm Inc Composto, sal ou éster farmaceuticamente aceitável, método para fabricar um composto, e, método para tratar um paciente que tem, ou para evitar que o paciente adquira uma doença ou condição
BR0308737A (pt) * 2002-03-20 2005-01-11 Bristol Myers Squibb Co Pró-drogas de fosfato de fluoroxindóis
AU2003240427A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-19 Poseidon Pharmaceuticals A/S Novel benzimidazol-2-one derivatives and their use
TWI271402B (en) * 2002-10-15 2007-01-21 Tanabe Seiyaku Co Large conductance calcium-activated K channel opener
US7632866B2 (en) * 2002-10-21 2009-12-15 Ramot At Tel Aviv University Derivatives of N-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolone as potassium channel and/or neuron activity modulators
JP2006513154A (ja) * 2002-10-21 2006-04-20 ラモト アット テル アヴィヴ ユニヴァーシティ リミテッド カリウムチャネルおよび／または皮質ニューロン活性モジュレーターとしての、ｎ−フェニルアントラニル酸および２−ベンズイミダゾロンの誘導体
KR100456679B1 (ko) * 2002-11-14 2004-11-10 현대모비스 주식회사 차량의 조수석 에어백의 장착구조
US6916937B2 (en) * 2003-02-03 2005-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Carbohydrate prodrugs of fluorooxindoles
TW200508197A (en) * 2003-03-31 2005-03-01 Ucb Sa Indolone-acetamide derivatives, processes for preparing them and their uses
WO2005017105A2 (en) 2003-06-17 2005-02-24 California University Of Technology Regio- and enantioselective alkane hydroxylation with modified cytochrome p450
JP2007523873A (ja) * 2003-07-15 2007-08-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規化合物
WO2005035498A1 (ja) * 2003-10-08 2005-04-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 含窒素二環性化合物の摂食調節剤としての用途
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
US7169803B2 (en) * 2004-03-15 2007-01-30 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted prodrugs of fluorooxindoles
GT200500317A (es) * 2004-11-05 2006-10-27 Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos
GT200500321A (es) 2004-11-09 2006-09-04 Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina kinase.
HU0500126D0 (en) * 2005-01-26 2005-04-28 Sanofi Aventis New compounds and process for their preparation
HU0500157D0 (en) * 2005-02-01 2005-04-28 Sanofi Aventis New compounds
HUP0500167A2 (en) * 2005-02-02 2007-03-28 Sanofi Aventis Optically active 4-chloro-3-(5-chloro-3-alkyl-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)benzoic acid derivatives and process for producing them
CA2604759A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
GT200600164A (es) * 2005-04-22 2007-03-14 Derivados de dihidrobenzofuranos y usos de los mismos
CN101203218A (zh) * 2005-04-22 2008-06-18 惠氏公司 苯并呋喃基链烷胺衍生物和其作为5－ht2c激动剂的用途
GT200600162A (es) * 2005-04-24 2007-03-14 Metodos para modular la funcion de la vejiga
US7576082B2 (en) * 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
AR054849A1 (es) * 2005-07-26 2007-07-18 Wyeth Corp Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas
TW200734334A (en) * 2006-01-13 2007-09-16 Wyeth Corp Treatment of substance abuse
PA8720801A1 (es) * 2006-03-24 2008-11-19 Wyeth Corp Nuevas combinaciones terapeuticas para el tratamiento de la depresion
CN101410118A (zh) * 2006-03-24 2009-04-15 惠氏公司 疼痛的治疗
CL2007000773A1 (es) * 2006-03-24 2008-01-25 Wyeth Corp Uso de compuestos derivados de diazepina condensada para el tratamiento de un desorden cognitivo como add o adhd;o su uso para tratar spm o pmdd.
US8026085B2 (en) * 2006-08-04 2011-09-27 California Institute Of Technology Methods and systems for selective fluorination of organic molecules
US8252559B2 (en) * 2006-08-04 2012-08-28 The California Institute Of Technology Methods and systems for selective fluorination of organic molecules
US8802401B2 (en) * 2007-06-18 2014-08-12 The California Institute Of Technology Methods and compositions for preparation of selectively protected carbohydrates
WO2009037707A2 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Ramot At Tel Aviv University Ltd. N-phenyl anthranilic acid derivatives and uses thereof
CL2008002777A1 (es) * 2007-09-21 2010-01-22 Wyeth Corp Metodo de preparacion de compuestos diazepinoquinolinicos quirales por recristalizacion en un sistema de solvente ternario.
EP2205079A4 (en) * 2007-10-04 2010-10-27 Merck Sharp & Dohme N-SUBSTITUTED OXINDOLINE DERIVATIVES AS CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
KR100985286B1 (ko) * 2007-12-28 2010-10-04 주식회사 포스코 내지연파괴 특성이 우수한 고강도 고망간강 및 제조방법
EP2540295A1 (en) * 2011-06-27 2013-01-02 Centre national de la recherche scientifique Compositions for the treatment of Fragile X syndrome
EP3288940B9 (en) 2015-04-29 2021-07-21 Janssen Pharmaceutica NV Azabenzimidazoles and their use as ampa receptor modulators
US10604484B2 (en) * 2015-04-29 2020-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Indolone compounds and their use as AMPA receptor modulators
KR20190119602A (ko) 2017-02-24 2019-10-22 오비드 테라퓨틱스 인크. 발작 장애들을 치료하는 방법들
EP3889276A4 (en) * 2019-01-25 2021-11-03 JFE Steel Corporation PROCESS FOR THE PRODUCTION OF CAST SLAB OF HIGH MANGANESE CONTENT STEEL AND PROCESS FOR THE PRODUCTION OF BILLET OR HIGH MANGANESE STEEL SHEET
CN110240558B (zh) * 2019-07-10 2022-05-27 上海华理生物医药股份有限公司 一种Flindokalner消旋体的新合成方法
KR102209406B1 (ko) * 2019-11-21 2021-01-29 주식회사 포스코 미세한 주조조직을 갖는 고망간강 및 그 제조방법과 이를 이용한 고망간 강판
EP3912625A1 (en) 2020-05-20 2021-11-24 Kaerus Bioscience Limited Novel maxi-k potassium channel openers for the treatment of fragile x associated disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3114351A1 (de) * 1981-04-09 1982-11-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel mit neuroanaboler wirkung"
DE3803775A1 (de) * 1988-02-09 1989-08-17 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US5200422A (en) * 1990-09-24 1993-04-06 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives, their preparation and use
NZ239540A (en) * 1990-09-24 1993-11-25 Neurosearch As 1-phenyl benzimidazole derivatives and medicaments
CZ279488B6 (cs) * 1990-09-25 1995-05-17 Lonza A.G. Způsob mikrobiologické výroby hydroxylovaných heterocyklů
US5234947A (en) * 1991-11-07 1993-08-10 New York University Potassium channel activating compounds and methods of use thereof
FR2714378B1 (fr) * 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
AR004493A1 (es) 1998-12-16
US5565483A (en) 1996-10-15
RU2165925C2 (ru) 2001-04-27
ATE195515T1 (de) 2000-09-15
JPH08333336A (ja) 1996-12-17
CN1144800A (zh) 1997-03-12
CA2176183A1 (en) 1996-12-08
CZ161896A3 (en) 1997-03-12
HU9601547D0 (en) 1996-08-28
IL118349A0 (en) 1996-09-12
CZ289248B6 (cs) 2001-12-12
EP0747354A1 (en) 1996-12-11
DE69609772T2 (de) 2001-04-12
DE69609772D1 (de) 2000-09-21
ZA964327B (en) 1997-11-28
KR970001324A (ko) 1997-01-24
DK0747354T3 (da) 2000-09-18
AU5475796A (en) 1996-12-19
HUP9601547A1 (en) 1997-09-29
EP0747354B1 (en) 2000-08-16
NZ286748A (en) 1998-08-26
TW384284B (en) 2000-03-11
CN1076348C (zh) 2001-12-19
BR1100180A (pt) 2000-03-14
NO962232L (no) 1996-12-09
SG70572A1 (en) 2000-02-22
CA2176183C (en) 2010-03-30
GR3034523T3 (en) 2000-12-29
PL184660B1 (pl) 2002-11-29
KR100432157B1 (ko) 2004-10-06
AU707760B2 (en) 1999-07-22
IL118349A (en) 2000-07-26
NO304829B1 (no) 1999-02-22
ES2148685T3 (es) 2000-10-16
HK1003301A1 (en) 1998-10-23
JP4011135B2 (ja) 2007-11-21
NO962232D0 (no) 1996-05-31
PT747354E (pt) 2000-11-30
US5602169A (en) 1997-02-11
PL314672A1 (en) 1996-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU222046B1 (hu) 3-helyzetben helyettesített oxindolszármazékok mint káliumcsatorna szabályozók és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP1133474B1 (en) 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators
AU701465B2 (en) Substituted N-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as antidiabetic agents
AP624A (en) Substituted n-(indole-2-carbonyl)-b- alanimamides and derivatives as antidiabetic agents.
IL99908A (en) History of 3-Amido and 3-Sulfamido-Indolyl, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US6277877B1 (en) Substituted n-(indole-2-carbonyl)glycinamides and derivates as glycogen phosphorylase inhibitors
WO1998023273A1 (en) 4-aryl-3-hydroxyquinolin-2-one derivatives as ion channel modulators
US6469042B1 (en) Fluoro oxindole derivatives as modulators if KCNQ potassium channels
ES2366496T3 (es) Compuestos de aminoalcoxi arilsulfonamida y su uso como ligandos 5-ht6.
WO1999009983A1 (en) 4-aryl-3-aminoquinoline-2-one derivatives as potassium channel modulators
KR20000035818A (ko) 4-아미노에톡시 인돌론 유도체
EP1134213B1 (en) Process for the preparation of substituted N-(indole-2-carbonyl)- glycinamides
AU716832C (en) 4-aryl-3-hydroxyquinolin-2-one derivatives as ion channel modulators

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030210

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees