KR100432157B1

KR100432157B1 - 칼륨찬넬조정제로서의3-치환옥신돌유도체

Info

Publication number: KR100432157B1
Application number: KR1019960020225A
Authority: KR
Inventors: 헤와와삼 피야세나; 에이. 민웰 니콜라스; 케이. 그립코프 발렌틴
Original assignee: 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 2004-10-06
Also published as: PL314672A1; DE69609772T2; ES2148685T3; US5565483A; AR004493A1; PL184660B1; PT747354E; EP0747354A1; GR3034523T3; NO304829B1; HUP9601547A1; AU707760B2; CZ289248B6; NZ286748A; CN1076348C; AU5475796A; CZ161896A3; CN1144800A; IL118349A; TW384284B

Abstract

본 발명은 일반식 (I)로 표시되는 신규한 3-페닐 옥신돌 유도체에 관한 것이다.

여기서

R은 수소, 히드록시 또는 풀로로를 나타내며,

R¹, R², R³그리고 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 탄소 수 1 ∼ 4의 알킬, 할로겐, 트리풀로로메틸, 페닐, 파라-메틸페닐 또는 파라-트리풀로로메틸페닐이며 또는 R¹과 R², R²와 R³또는 R³와 R⁴가 서로 결합하여 벤조 휴즈드 고리이며,

R⁵는 수소 또는 탄소수 1 ∼ 4의 알킬이며,

R⁶는 염소 또는 트리풀로로메틸이거나 또는 무독성의 약학적으로 가능한 염, 용매화합물, 또는 수화물로서 대 콘덕턴스 칼슘 활성화 칼륨 찬넬의 열림제로서 그리고 칼륨 찬넬의 열림에 응하여 질환 치료용으로 유용하게 사용할 수 있음.

Description

칼륨 찬넬 조정제로서의 3-치환 옥신돌 유도체

본 출원은 미국에 1995년 6월 7일자로 출원번호 제08/477,047호로 출원된 일부 계속 출원(CIP)된 것으로 원래 그대로의 문서를 여기에 제출한다.

본 발명은 대 콘덕턴스 칼슘 활성화 칼륨(Maxi-K) 찬넬의 조정제인 신규한 치환된 3-페닐 옥신돌 유도체에 관한 것으로서 신경원 세포의 보호, 특히 허혈성 졸중 예방이나 또는 치료용으로 유용하게 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 신규한 옥신돌 유도체를 이용한 치료방법과 약품 조성물에 관해서도 제공한다.

칼륨 찬넬은 세포막 전위의 조정과 세포의 흥분 조절에 주요한 역할을 한다. 칼륨 찬넬은 일반적으로 전압, 세포의 신진대사, 칼슘과 프로세스를 조정하는 수용체에 의해 조정된다.[Cook, N.S., Trends in Pharmacol. Sciences (1988), 9, 21; and Quast U., et al, Trends in Pharmacol. Sciences (1989), 10, 431]. 칼슘 활성화 칼륨(K_Ca) 찬넬은 세포내 칼슘 이온의 활성도에 의존하는 이온 찬넬의 다양한 그룹들이다. K_Ca찬넬의 활성도는 세포내의 [Ca²⁺], 막 전위 그리고 인산화 반응에의해 조정된다. 대칭 K⁺용액에서 그들의 단 찬넬 콘덕턴스를 토대로 K_Ca찬넬은 다음과 같이 3가지로 세분할 수 있는데, (1) 대 콘덕턴스 (Maxi-K) > 150 pS, (2) 중 콘덕턴스 50 - 150 pS, (3) 소 콘덕턴스 < 50 pS로 구분된다. 대 콘덕턴스 칼슘 활성화 칼륨(Maxi-K) 찬넬은 신경세포, 심장 세포, 그리고 여러 형태의 평활근 세포를 포함한 여러 여기 세포에 존재한다.[Singer, J. et al., Pflugers Archiv. (1987) 408, 98; Baro, I., et al., Pflugers Archiv. (1989) 414, (Suppl. 1), S168; and Ahmed, F. et al, Br. J. Pharmacol (1984) 83, 227].

칼륨 이온은 대개 흥분되는 세포에서 휴지 막 전위를 조정하거나 약 -90mV의 K⁺평형 전위(Ek) 부근에서 막 내외의 전압을 조절하는데에 지배적 역할을 한다. 칼륨 찬넬의 시작은 결과적으로 세포의 과분극을 나타내는 평형 칼륨 막 전위(Ek)를 향해 세포 막 전위가 이동하는 것을 보여 준다.[Cook, N.S., Trends in Pharmacol. Sciences (1988), 9, 21]. 과분극화 세포는 손상을 입은 소극(消極)된 자극에 대해 저감된 응답을 보인다. 전압과 세포내의 Ca²⁺에 의해 조정되는 Maxi-K 찬넬은 소극과 칼슘 통로에 제한적으로 행동하며 또 가려진 손상된 자극에 대해 다대한 영향을 미치게 된다. 따라서 Maxi-K의 시작을 경유하는 세포의 과분극은 허혈성 조건하에서 신경원 세포를 보호하는 결과를 가져다 준다.

Maxi-K의 시작 활동과 관련하여 인공적으로나 또는 자연적으로 일으나는 화합물에 관한 자료가 알려지고 있는 바, 귀리의 일종인 아베나 사티바 귀리(avenasativa-common oats) 로 부터 추출한 아베나 파이론이 리피드 2층 테크닉을 사용하여 Maxi-K 찬넬의 열림제로 확인되었다.[International Patent application WO 93/08800, published May 13, 1993]. 6-브로모-8-(메틸아미노)이미다졸[1,2-a]피라-2-카르보니트릴(SCA-40)도 매우 제한적이기는 하나 전기물리적 실험을 통하여 maxi-K 찬넬의 열림제로 소개되고 있다.[Laurent, F. et al, Br. J. Pharmacol.(1993) 108, 622 - 626]. 플라보노이드계인 플로레틴은 아웃 사이드 아웃 페치를 이용하여 제노푸스 라에비스의 마이엘린화된 신경섬유에서 Ca²⁺활성화 칼륨 찬넬의 시작 가능성이 증가하고 있음을 알게 되었다.[Koh., D-S., et al., Neuroscience Lett. (1994) 165, 167 - 170].

쿠흐와 제씨(H. Kuch et al)의 미국 특허번호 제 4,542,148호(발행일: 1985. 9. 17)와 미국 특허번호 제 4,614,739 호(발행일: 1986. 9. 30)에서는 여러 가지 치환된 옥신돌에 관해 소개하고 있다.

올레센과 제씨(Olesen et al)의 유럽 특허 출원 제 EP-477,819 호(공개 일자: 1992. 1. 4.)와 이를 미국에 출원하여 특허번호 제 5,200,422 호(발행일: 1993. 4. 6)로 등록된 자료에서는 대동맥의 평활근 세포에서 단-찬넬과 전-세포 펫치-클램프 실험을 통하여 각종 벤즈이미다졸 유도체가 maxi-K 찬넬의 개시제로서 소개하고 있으며, 올레센과 제씨(Olesen et al)는 더욱 진전된 자료를 유럽 약학 잡지[European J. Pharmacol., 251, 53 - 59 (1994)]에 소개하고 있다.

졸증은 현재 유럽과 미국에서 성인들의 불구와 죽음으로 인도하는 제 3의 원인으로 인식되고 있는데, 지난 10여년 동안 졸증과 관련된 뇌 손상의 최소화를 위해 AMPA/카이네이트 억제제, N-메틸-D-아스파테이트(NMDA)와 아데노신 루프테이트 억제제를 포함한 몇가지 치료방법이 시도되고 있다. 본 발명은 칼륨 찬넬을 조정, 특히 허혈성 졸증이 일으나는 동안 신경원 손상을 저감시키는데에 유효한 대 콘덕턴스 칼슘 활성화 칼륨(Maxi-K) 찬넬을 조정하는 신규한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 아래 일반식 (I)로 표시되는 신규한 옥신돌 유도체에 관한 것이다.

여기서 R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵그리고 R⁶는 아래에 정의한 바와 같거나 또는 무독성의 약학적으로 가능한 염, 용매화합물, 또는 수화물로서 maxi-K나 또는 BK 찬넬로 알려진 대 콘덕턴스 칼슘 활성화 K⁺찬넬의 열림제이다. 본 발명은 또한 본 발명의 옥신돌 유도체로 구성된 약학 조성물과 함께 허혈성, 경련, 천식, 요실증, 외상적 뇌 손상과 같은 칼륨 찬넬의 열림 활성도에 민감한 질환 치료방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 다음 일반식과 같이 고 콘덕턴스와 칼슘 활성화 K⁺-찬넬(BK 찬넬)의 강력한 열림제인 신규한 옥신돌 유도체를 제공하는 것이다.

여기서

R은 수소, 하이드록시 또는 플로로를 나타내며,

R¹, R², R³그리고 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 탄소 수 1 ∼ 4의 알킬, 할로겐, 트리풀로메틸, 페닐, 파라-메틸페닐 또는 파라-트리풀로메틸페닐이며 또는 R¹과 R², R²와 R³또는 R³와 R⁴가 서로 결합하여 벤조 휴즈드 고리를 형성하며;

R⁵는 수소 또는 탄소수 1 ∼ 4의 알킬이며,

R⁶는 염소 또는 트리풀로메틸이거나 또는 무독성의 약학적으로 가능한 염, 용매화합물, 또는 수화물이다.

본 발명은 또한 BK 찬넬과 연결된 질환자의 완화 또는 치료방법, 특히 허혈성, 경련, 천식, 요실증, 외상적 뇌 손상에 대한 완화와 치료방법을 제공하는 것으로 치료에 유효한 적정량의 일반식 (1)의 화합물과 재래의 보강제, 캐리어 또는 희석제 또는 무독성의 약학적으로 가능한 염, 용매화합물 또는 수화물과 함께 투약이 가능하게 구성된다.

여기서 또는 달리 표시하지 않는 한 특허 청구 범위에서 사용되는 탄소수 1 ∼ 4의 알킬이라는 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸과 같은 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 뜻한다. 이들 그룹 중에서 바람직한 것은 탄소 수가 1 ∼ 2의 그룹이다. 다르게 표시하지 않는 한 여기서 또는 특허 청구 범위에서 사용되는 할로겐이란 용어는 브롬, 염소, 오오드 그리고 플로로를 나타내며 할라이드이라 함은 브로마이드, 클로라이드 그리고 요오다이드 음이온을 말한다.

본 발명 화합물은 옥신돌 고리의 3-위치에 비대칭 탄소 원자를 가지고 있는데, 본 발명은 여기서 그리고 특허청구 범위에 기술한 바와 같이 일반식 (1) 화합물이 각각 엔안티오메트릭 형 뿐만 아니라 라세미체도 포함된다. (3R) 또는 (3S)와 같은 단수 명칭의 사용은 대개 하나의 입체이성체를 포함한다. 혼합 이성체는 분별 결정화, 흡착 크로마토그라피 또는 다른 적절한 분리 공정 등 이미 잘 알려진 방법으로 개개의 이성체로 분리할 수 있다. 결과적으로 라세미체는 광학적 활성 염 생성제와 디아스테레오아이소머 염 혼합물의 생성이나, 혼합물을 디아스테레오아이소머 염으로 분리하고 분리된 염을 유리 화합물로 전환시키는 법 등과 같이 적당한 염 생성 그룹으로 유도한 후 일반적인 방법으로 안티포드로 분리할 수 있다. 일어날 수 있는 엔안티오메트릭 생성물은 또한 키랄 고압 액상 크로마토그라피 칼럼을 통해 분별에 의해 분리할 수 있다. 선택적으로, 광학적으로 활성인 일반식 (1) 화합물의 엔안티오머는 여기서 약간 서술한 바와 같이 입체적으로 선택적인 합성방법으로 분리할 수 있다. 여기에 기술한 적절한 중간체와 함께 광학 활성제를 사용함으로써 원하는 일반식 (1) 화합물의 엔안티오머를 생성할 수 있다.

특허 청구 범위와 여기서 사용하는 "무독성의 약학적으로 가능한 염"이라는 용어는 무기 염과 함께 무독성 염기 첨가 염을 포함한다. 적당한 무기 염은 알칼리, 알칼리 토금속염으로 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등의 금속 양이온을 포함한다.

본 발명의 어떤 화합물은 1수화물, 2수화물, 헤미 수화물, 3수화물, 4수화물 등과 같은 수화물 형태의 용매화 생성물 뿐만 아니라 비용매화 생성물로도 존재할 수 있다. 이 생성물은 진정한 용매화합물로 될 수 있지만 다른 경우에는 이 생성물이 단지 우연히 용매를 보유하던지 아니면 다른 어떤 우연한 용매와 함께 용매화합물의 혼합물로서 존재할 수도 있다. 이 분야에 능숙한 자 라면, 용매화합물의 생성물이 비용매화합물의 생성물과 동일하며 본 발명의 범위에 속한다는 것을 알 것이다.

본 발명의 제조방법에 있어서, "치료적으로 적절한 양"이라는 용어는 그 제조방법에 있어서 환자에게 탁월한 효과를 나타내는 다시 말하면 대 콘덕턴스 칼슘 활성화 K⁺찬넬의 열림제에 의해 악성 조건을 치료하거나 또는 그러한 조건하에서 치료속도를 증가시켜주는 각 활성 성분의 전체 양을 뜻한다. 개개의 활성 성분 중에 단독으로 복용할때에는 그 용어는 단독 성분을 뜻한다. 조합하여 복용할때에는 연속적으로나 또는 동시에 연합하여 복용하여 치료효과를 가져다 주는 활성 성분의조합된 양을 나타낸다. 특허 청구 범위와 여기서 사용하는 "치료하다, 치료하는 것, 치료"라는 용어는 질병, 조직손상 또는 세포 막의 분극과 콘덕턴스의 기전부전과 결합하고 있는 증세가 호전되거나 또는 예방하는 것을 뜻한다.

일반식 (I) 의 화합물은 본 실시예에서나 [반응 경로]와 이 분야에 종사하는 숙련된 자라면 곧 알 수 있는 변형 등의 여러 방법으로 제조할 수 있다. 일반식 (I)의 여러 옥신돌 유도체는 [반응경로 1]과 [반응경로 2]에 예시한 바와 같이 공지 화합물이며 공지방법으로 제조할 수 있는 이사틴 중간체로 부터 편리하게 제조할 수 있다.

일반식 (V11)로 표시되는 이사틴 중간체의 제조방법은 여러 문헌[Sandmeyer, T., Helv. Chim. Acta, 2, 234(1919); Stolle, R., J. Prakt. Chem. 105, 137(1922) 및 Gassman, P., et al., J. Org. Chem, 42, 1344(1977)]에서와 같이 소개되고 있다. 그러나 일반식 (V)의 아닐린 치환체를 출발물질로 하여 일반식 (VII)로 표시되는 이사틴 중간체를 제조는 바람직한 제조방법은 문헌[Hewawasam, P., et al., Tetrahedron Lett., 35. 7303(1994)]이나 [반응경로 1]에 상세히 예시하고 있다. 이 방법은 방향족 고리와 결합한 치환체의 전자적 특성에 무감각적으로 나타나며 또 예상할 수 있는 부위화학 조정(regiochemical control)에 의해 특정지어진다.

[반응경로 1]

이 분야에 통상의 지식을 가진 자 라면 일반식 (V)로 표시되는 아닐린화합물의 아미노기 그룹이 N-피발로일, N-(3급-부톡시카르보닐)과 같은 보호 그룹으로 적절히 보호하고 있다면 곧 오르토 위치에 금속화할 수 있을 것으로 예측할 수 있을 것이다. 먼저 디아니온이 생성되고 그 반응은 -78℃정도의 저온에서 디에틸 옥살레이트(1.2 당량)와 반응하여 아닐린 유도체의 보호된 아미노 그룹의 한쪽 오르토 위치에 알파-케토에스테르로 유도되어 결과적으로 일반식(VI)의 화합물이 생성된다. 연속적으로 보호 그룹을 제거하면, 고리화가 일으나 편리하게 일반식 (VⅡ)의 이사틴을 얻을 수 있다. [반응경로 1]의 제조과정을 보다 자세히 살펴 보면, N-피발로일아닐린 또는 N-(3급-부톡시카르보닐)아닐린의 디아니온은 노르말-부틸-, 2급-부틸, 3급-부틸 리튬과 같은 부틸리튬(2.2 에서 2.4배 과량)을 테트라하이드로푸란(THF) 용매존재하에 0 ∼ -40℃에서 2 ∼ 7시간동안 반응을 진행시키면 용이하게 생성된다.

전형적인 제조과정에 있어서, 순수한 건조 디에틸 옥살레이트(1.2 당량)를 질소개스하 -78℃에서 저어주고 있는 디아니온 용액에 가한다. 약 30 ∼ 45분간 저어 주고 난 다음, 반응물을 1N HCl 용액으로 식히고 에테르로 묽게 하면 일반식 (VI)의 화합물을 얻을 수 있다. 일반식 (V1)의 알파-케토에스테르 중간체는 성분확인을 위하여 정제할 수 있으나 이러한 과정은 불필요하며, 용이하게 그대로의 생성물을 탈보호하면서 전체적으로 높은 수득률의 이사틴을 얻을 수 있다. N-(3급-부톡시카르보닐) 또는 N-피발로일로 이루어진 탈보호 부분은 환류온도에서 3N HCl/THF 또는 12N HCl/DME을 사용하여 수행할 수 있다. 휘발성 용매는 증류하고 나면, 이사틴은 일반적으로 수용성 잔사로 부터 침전되고 걸름에 의해 분리된다.

일반식 (V11a)로 표시되는 4,6-비스(트리풀로메틸)이사틴을 제조하기 위해서는 [반응 경로]와 같이 가스맨(Gassman, et al) 방법을 이용하여 또 다른 이사틴류의 제조방법에 관한 것이다.

[반응경로 2]

[반응경로 2]에서와 같이, 순수하게 제조된 3급-부틸 하이포클로라이트를 사용하여 3,5-비스(트리풀로메틸)아닐린의 N-염소화에 이어 연속적으로 에틸(메틸티오)아세테이트와 트리에틸아민을 첨가하면 아미노에스테르 화합물이 얻어지는데 끓는 헥산으로 가열하면 고리화가 진행되어 일반식 (V111)의 (메틸티오)인돌론이 생성된다. 일반식 (V111)의 화합물을 N-클로로숙신이미드(NCS)로 염소화하면 이에 상응하는 알파-클로로(메틸티오)인돌론이 얻어지며, 이를 THF-H₂O 용액에서 HgO-BF₃ㆍOEt₂와 가수분해하여 원하는 일반식 (V11a)로 표시되는 이사틴을 얻는다.

[반응경로 1]과 [반응경로 2] 또는 기타 잘 알려진 문헌을 통하여 제조할 수 있는 일반식 (V11)의 이사틴류는 [반응경로 3]에서와 같이 일반식 (11a)와 일반식 (11b)로 표시되는 하이드록시인돌론으로 전환된다. 아니솔로부터 직접 유도된 그리냐르 시약이나 아릴리튬 시약의 THF용액을 NaH의 THF용액으로 제조된 일반식 (V11)로 표시되는 이사틴의 나트륨 염에 첨가하면 원하는 일반식 (11a)의 하이드록시인돌론을 얻을 수 있다. 대부분의 하이드록시인돌론류는 적절한 유기용매로 결정화하거나 또는 분쇄하거나 하여 정제할 수 있다. 일반식 (11a) 화합물의 메틸에테르 부분의 탈메틸화는 디클로로메탄 용액에서 트리브로모보론(BBr₃)으로 -78 ∼ 0℃에서 조심스럽게 조절하여 원하는 일반식 (11b)로 표시되는 페놀을 얻을 수 있었다. 이때에 반응조건은 0℃ 이상 가온하지 않아야 하며, 탈 메틸화가 완료된 후, 유기용매로 추출하여 일반식 (11b)의 하이드록시인돌론류를 얻기전에 포화 중탄산 나트륨으로 반응물을 급냉하고 이어서 묽은 염산 수용액으로 산성화시키는 것이 유리하게 반응이 진행된다는 것을 알았다.

[반응경로 3]

[반응경로 4]에 예시한 바와 같이, 일반식 (V11)로 표시되는 이사틴에 마그네슘 페놀레이트를 첨가하여 일반식 (11b)의 하이드록시인돌론을 제조하는 가장 간단한 제조방법에 관한 것이다.

[반응경로 4]

그리냐르 첨가반응에 이어 메틸 에테르 화합물의 탈메틸화로 이어지는 [반응경로 3]에 기술한 제조공정과는 달리, 이 방법에 의해 일반식 (11b)의 유리 페놀을 직접 얻을 수 있다. 메틸클로라이드, 톨루엔, 또는 DMF 용매하에 일반식 (V11)로 표시되는 이사틴과 원하는 페놀 또는 에틸 마그네슘 브로마이드 혼합물로 제조되는 마그네슘 페놀레이트와의 반응과 관련하는 [반응경로 4]의 제조공정은 원하는 일반식 (11b)의 하이드록시인돌론을 용이하게 얻을 수 있었다. 더욱이 전자가 부족한 마그네슘 페놀레이트류를, 유리하고 편리한 재래의 단일 반응으로, 일반식 (V11)의 이사틴에 가하면 가장 빠르게 일반식 (11b)의 하이드록시인돌론을 제조할 수 있음을 알게 되었다.

일반식 (111a)와 일반식 (111b)으로 표시되는 인돌론을 제조하고자 할 때에는 이에 상응하는 일반식 (11a)의 하이드록시인돌론을 [반응경로 5]에 예시한 바와 같이 트리에틸실란과 트리풀로아세트 산(TFA)을 사용하여 선택적으로 탈하이드록시 할 수 있다.

[반응경로 5]

탈산소화는 며칠간 환류 디클로로에탄에서 진행되었고 반응물의 양이 감소되면 TFA로 보충하였다. 더욱 바람직한 탈산소화는 약 110 ∼ 120 ℃에서 트리에틸실란과 TFA가 봉합된 튜브속에서 진행하였다. 이 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 능히 알 수 있는 바와 같이, 탈산소화 속도는 일반식 (11a)로 표시되는 하이드록시인돌론에 있는 치환체의 전자특성에 따라 좌우되는 바, 치환기가 없거나 전자가 풍부한 일반식 (11a) 화합물은 전자가 부족한 일반식 (11a) 화합물 보다 용이하게 탈산소화가 되었다. 일반식 (111a)으로 표시되는 화합물의 메틸에테르 부분의 탈메틸화는 -78℃ ∼ 0 ℃ 온도하에 BBr₃의 디클로로메탄으로 조심스럽게 조정하여 이와 상응하는 일반식 (111b)의 페놀을 생성하였다.

[반응경로 6]에서는 110 ∼ 120 ℃에서 트리에틸실란과 TFA으로 며칠간 반응시키지 않고 일반식 (111a)으로 표시되는 인돌론을 제조하는 또 다른 방법에 관하여 기술한 것이다. [반응경로 6]으로 부터 예상할 수 있는 바와 같이, R¹, R³그리고 R⁴가 수소이고, R²가 트리풀로메틸이며 R6가 염소인 일반식 (111c)로 표시되는 특정한 인돌론의 제조에 관한 것이다. 따라서 2-메톡시 페닐아세트 산을 아세트 산과 설포닐클로라이드와를 상업적으로 염소화하여 5-클로로-2-메톡시페닐아세트 산을 얻을 수 있는데 이것은 디메틸 설페이트와 메틸시아네이트 용액에서의 무수 탄산 칼륨을 이용하여 일반식 (X)의 메틸 에스테르로 전환하는 것이다. 일반식 (X)로 표시되는 에스테르의 칼륨 에놀레이트와 4-플로로-3-니트로벤조트리플로라이드를 THF 용액 존재하에 -78℃에서 추가로 1당량의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아마이드(KHMDS)와 반응하여 검청색의 일반식 (X1)로 표시되는 칼륨 에놀레이트 용액을 얻을 수 있었고 이 반응을 산성 작업으로 수득률 75%의 원하는 일반식 (X1)의 에스테르가 생성되었다. 일반식 (X1)로 표시되는 화합물의 니트로 그룹과 아세트 산 용액에서 철과 환원함에 따라 결과적으로 아닐리노-에스테르가 자발적으로 고리화하고, 재결정하여 수득률 84%의 원하는 일반식 (111c)의 인돌론을 얻었다.

[반응경로 6]

일반식 (1V)의 플로로인돌론을 제조하고자 할 때에는 이에 상응하는 일반식 (11a)를 [반응경로 7]에 예시한 바와 같이 디에틸아미노설퍼 트리플로라이드(DAST)와 반응시키면 된다. 바람직한 DAST와의 반응은 약 -78℃ ∼ ℃에서 메틸 클로라이드와 같은 유기 용매에서 수행한다. 이 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 일반식 (11a)의 하이드록시인돌론이 대략 이와 상응한 일반식 (1V)의 플로로인돌론으로 생성되는 것을 예측할 수 있을 것이다.

실질적으로 순수한 엔안티오매트릭 형태의 일반식 (1V)의 플로로인돌론은 여기에 기술하거나 다른 공지 방법과 같은 키랄 고압 액상 크로마토그라피 방법을 사용하여 라세미 혼합물을 분리함으로써 용이하게 얻을 수 있다.

[반응경로 7]

실질적으로 순수한 엔안티오메트릭 형태의 일반식 (11a)와 일반식 (11b)로 표시되는 하이드록시인돌론을 제조하고자 할 때에는 [반응경로 8]에서와 같이 이에 상응하는 일반식 (111a)의 인돌론에 시판하고 있는 일반식 (1Xa) 또는 일반식 (1Xb)로 표시되는 키랄 (+)-(2R,8aS)- 또는 (-)-(2S, 8aR)-(캠포설포닐) 옥사지리딘을 사용하여 선택적으로 산화하여 얻을 수 있다.

[반응경로 8]

[반응경로 8]의 제조공정에 있어서, 일반식 (111a)로 표시되는 인돌론의 하이드록시화는 THF용액내에서 칼륨 비스(트리메틸실릴)아마이드(KHMDS)로 처리하고 얻어진 일반식 (111a)로 표시되는 인돌론의 칼륨 에놀레이트를 약 -78℃ 온도에서 키랄 옥사지리딘 (1Xa) 또는 (1Xb)로 산화시키고 이어서 점차 0℃까지 가온한 다음 빙초산으로 급냉함으로써 고 수득률과 함께 순도가 높은 엔안티오메트리의 원하는 일반식 (11c) 또는 일반식 (11d)의 하이드록시인돌론을 얻을 수 있었는데 이들은NMR의 키랄-시프트 용액인 (L)-트리풀로메틸페닐 카비놀을 이용한 측정방법으로 확인되었다. [반응경로 8]의 하이드록시화 제조공정에서 가장 바람직한 것은 분자 산소와 하이드록시화를 방지하고 고도의 비대칭 하이드록시화를 유지하기 위하여 질소 분위기하에 탈개스한 건조 THF를 사용하는 것이다. 끝으로, 일반식 (11c)와 일반식 (11d)의 하이드록시인돌론의 메틸 에테르 부분은 메틸 클로라이드내에서 BBr3 와 탈메틸화하고 이에 상응하는 일반식 (11e)와 일반식 (11f)의 페놀을 얻을 수 있다. 여기 실시예에 기술한 바와 같이 실시예 12와 실시예 13의 화합물이 각각 순도 95% 이상인 광학이성체 화합물로 제조되었다.

본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같은 일반식 (Ⅱ) 화합물과

같은 구조이다.

여기서 R¹, R², 그리고 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 할로겐 또는 트리풀로메틸이며, R¹, R³, 그리고 R⁴가 수소이면 R²는 페닐, 파라-메틸페닐 또는 트리풀로메틸페닐이며; 혹은 R¹과 R², R²와 R³혹은 R³와 R⁴는 서로 결합하여 렌즈 휴즈드 고리를 형성하며; R⁵는 수소 또는 메틸이며; 그리고 R⁶는 염소 또는 트리풀로메틸;또는 무독성의 약학적으로 가능한 염, 용매화합물 또는 수화물이다.

본 발명의 바람직한 또 다른 화합물은 다음과 같은 일반식 (Ⅲ) 화합물과 같은 구조이다.

여기서 R¹, R², 그리고 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 할로겐 또는 트리풀로메틸이며, R¹, R³, 그리고 R⁴가 수소이면 R²는 페닐, 파라-메틸페닐 또는 트리풀로메틸페닐이며; 혹은 R¹과 R², R²와 R³혹은 R³와 R⁴는 서로 결합하여 벤조 휴즈드 고리를 형성하며; R⁵는 수소 또는 메틸이며; 그리고 R⁶는 염소 또는 트리풀로메틸; 또는 무독성의 약학적으로 가능한 염, 용매화합물 또는 수화물이다.

본 발명의 바람직한 또 다른 화합물은 다음과 같은 일반식 (1V) 화합물과 같은 구조이다.

여기서 R¹, R², 그리고 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 할로겐 또는 트리풀로메틸이며, R¹, R³, 그리고 R⁴가 수소이면 R²는 페닐, 파라-메틸페닐 또는 트리풀로메틸페닐이며; 혹은 R¹과 R², R²와 R³혹은 R³와 R⁴는 서로 결합하여 벤조 휴즈드 고리를 형성하며; R⁵는 C_1-4의 알킬이며; 그리고 R⁶는 염소 또는 트리풀로메틸; 또는 무독성의 약학적으로 가능한 염, 용매화합물 또는 수화물이다.

또한 본 발명은 여기서 말하는 포유동물 치료에 적당한 양의 일반식 (1)의 화합물 또는 무독성의 약학적으로 가능한 염, 용매화합물, 또는 수화물로 조성된 것으로서 이들이 포유동물의 대 콘덕턴스 칼슘-활성화 K⁺찬넬(BK 찬넬)의 열림에 의해 전달됨으로써 야기되는 질환의 보호 또는 치료 방법에 대해 제공하는 것이다. 일반식 (1) 화합물을 바람직하게 사용할 수 있는 곳은 허혈성, 경련, 천식, 요실증, 외상적 뇌 손상 그리고 BK 찬넬의 활성화에 민감한 한 다른 질병에 대해 사용할 수 있다. 일반식 (1) 화합물이 가장 바람직한 곳은 대뇌의 허혈성에 사용하면 더욱 좋다.

본 발명은 또한 약학적으로 가능한 보조제, 캐리어 또는 희석제와 함께 적어도 일반식 (1)의 한 화합물로 구성되어 있는 약학적 조성물에 대해 제공하는 것이다.

생물학적 활성

칼륨(K⁺) 찬넬은 구조적으로나 기능적으로 세포 도처에 존재하는 K⁺-선택적 찬넬의 단백질의 다양한 과로서 각종 주요 세포 기능을 조정하는 중추적 지위를 차지하고 있다.[Rudy, B., Neuroscience, 25 : 729 - 749 (1988)]. 이와 같은 등급에 광범위하게 분배하는가 하면, K⁺찬넬은 개개의 이러한 등급이나 과에 다르게 공급하기도 한다.[Gehlert, D. R., et al., Neuroscience, 5 : 191 - 205 (1993)]. 일반적으로 세포내의 K⁺찬넬의 활성화, 특히 신경원이나 근육 세포와 같은 여기될 수 있는 세포에서는 세포 막의 과분극에 또는 탈분극된 세포의 경우 재분극하겠끔 인도한다. K⁺찬넬은 내부성장 막의 전압 클램프 역할 뿐만 아니라 ATP의 세포내 농도 또는 칼슘(Ca²⁺)의 세포내 농도 변화와 같은 주요한 세포의 결과에 대해 응답할 수 있다. 각종 세포 기능을 조정하는데 있어서 K⁺찬넬의 중추적 역할은 특히 치료적 개발에 중요한 목표로 삼고 있다.[Cook, N. S., Potassium channels : Structure, classification, function and therapeutic potential. Ellis Horwood, Chinchester(1990)]. K⁺찬넬의 한 등급인 대 콘덕턴스 Ca²⁺-활성화 K⁺찬넬(maxi-K 또는 BK 찬넬)은 트란스멤브레인 전압, 세포내의 Ca²⁺그리고 찬넬 단백질의 인산화 상태와 같은 다른 요인의 변화에 의해 조정된다.[Latorre, R., et al., Ann, Rev. Pysiol., 51 : 385 - 399(1989)]. 대 콘덕턴스에서, 싱글 찬넬-콘덕턴스(일반적으로 > 150 pS)와 BK 찬넬의 K⁺에 대해 고도한 특성은 소수의 찬넬이 막 콘덕턴스와 세포의 흥분성에 깊은 영향을 미치는 것으로 나타난다. 추가적으로 세포내 Ca²⁺의증가로 인해 열림 가능성의 증가는 분비나 근육 수축과 같은 Ca²⁺-에 좌우되는 현상 변화에 따라 BK 찬넬이 관여함을 나타낸다.[Asano, M., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267 : 1277 - 1285(1993)].

BK의 열림제는 이러한 찬넬의 열림 가능성이 증가함에 따라 그들 세포에 영향력을 발휘한다.[McKay, M.C., et al., J. Neurophysiol., 71 : 1873 - 1882(1994) ; and Olesen, S. P., Exp. Opin. Invest. Drugs, 3 : 1181 - 1188 (1994)]. 개개의 BK 판넬 열림이 집단적으로 증가하는 것은 세포 막의 과분극, 특히 전체 세포의 BK를 -조정하는 콘덕턴스에서 현저한 증가로 인해 생성되는 탈분극된 세포에 이러한 결과를 나타낸다.

BK 찬넬을 열리게 하고 또 전체 세포의 외향적(K⁺) BK-조정 전류를 증가시키는 본 발명에 기술된 화합물의 역량은, 제노푸스(Xenopus) 난모세포에서 불균질하게 표현되는 클론화한 포유동물(mSlo 또는 hSlo)의 BK-조정의 외향적 전류증가를 가져다 주는 그들 역량에 의해, 전압-고정 조건하에서 평가 할 수 있다.[Butler, A., et al, Science, 261 : 221 - 224(1993) ; and Dworetzky, S.I., et al., Mol. Brain Res., 27 : 189 - 193(1994)]. 채택된 2개의 BK 구성물은 구조적으로 거의 동일한 단백질이며 또한 발명자들이 행한 실험에서 약리적으로 동일하다는 것을 입증할 수 있었다. 자연(백그라운드, 비-BK) 전류로부터 BK 전류를 분리하기 위하여, 특수하며 강력한 효력의 BK 찬넬을 막아주는 독성 이베리오톡신[iberiotoxin(IBTX)]을 최대한의 높은 농도(50 nM)에서적용하였다.[Galvez, A., et al., J. Biol. Chem., 265 : 11083 - 11090(1990)]. 전체 외향적 전류에 대한 BK 찬넬 전류의 상대적 기여는 모든 여타 실험조건(조절, 약 그리고 세척)에서 얻은 전류 프로파일로부터 IBTX(비-BK 전류)에 남아 있는 전류를 빼 줌으로써 결정할 수 있었다. 프로파일된 화합물의 시험농도는 난모세포에서 비-BK 자연 전류에 영향을 미치지 않음을 확인할 수 있었다. 모든 화합물은 최소 5개의 난모세포에서 시험하였고 20uM의 단 농도에서 보고하였는데 BK 전류에서 선정된 일반식 (I) 화합물의 결과는 콘트롤 IBTX-센시티브 전류의 %로 나타내었고 표 1에 수록하였다. 기록은 표준 2극 전압고정법[Stuhmer, W., et al., Methods in Enzymology, 207 : 319 - 339(1992)] 을 이용하였고 전압고정 실험은 20mV 단계에서 -60mV ∼ +140mV로 보유하고 있는 전위로부터 500 - 750 ms의 탈전위 지속단계로 구성되었다. 실험 매질(개량한 바아트 용액)은 다음과 같이 조성(mM)되었다. NaCl (88), NaHCO₃(2.4), KCl (1.0), HEPES (10), MgSO₄(0.82), Ca(NO₃)₂(0.33), CaCl₂(0.41); pH 7.5.

[표 1]

실시예 3의 화합물은 또한 mSIo와 안정하게 형질이입되거나 hSIo로 표현되는 난모세포로부터 페치되는 COS 세포로부터 단-찬넬의 인사이드 아웃 엑스사이즈 페치와 함께 시험하였는데 두가지 시스템 모두가 1 μM 농도에서 열림 가능성이 현저하게 증가하는 것을 알았다. 다른 화합물은 과도 전류가 흐르는 HEK 293 세포에서 전체-세포와 단-찬넬 페치고정법과 고 준위에서 안정한 hSIo BK 찬넬로 표시되는 것을 사용하여 시험하였는 바, 예컨대 실시예 14, 37 그리고 38 화합물은 전체-세포와(인사이드-아웃과 아웃사이드-아웃) 엑스사이즈드 페치 고정 기록 조건하에서는 hSIo BK 찬넬의 열림에 강력한 효과를 나타냄을 알았다.

신경원 허혈성으로 부터 세포 감소를 저감하기 위해 이들 화합물의 능력을 실험하였는데 자생적 고혈압성 쥐(MCAO 모델)에서 중대뇌 동맥의 폐쇄를 나타내는 영구병소허혈성인 표준 설치류를 모델로 하였다.[Tamura, A., et al., Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 1, 53 - 60,(1980)].

선정된 화합물은 자발성 고혈압 쥐에 영구 중대뇌동맥 폐쇄(MCAO)를 함유하는 병소 졸증 모델을 평가하였다. 이 방법으로 MCAO 후 24시간 뇌를 통하여 차례로 짜르는 치명적 염색제거 방법에 의해 측정하였는데 이는 매우 신뢰성이 높은 대 신피질 경색량이었다. 현 시험에서 화합물은 폐색 후 2시간 동안 정맥이나 또는 복강내에 투약하였다. 예컨대 이 모델에서 실시예 4 화합물은 용액-처리(2% DMSO, 98% PG) 조정물과 비교하여 중대뇌동맥 폐쇄 후 2시간 동안 하나의 농축괴와 같은 모양으로 정맥내에(0.03 mg/kg) 투여하였을 경우 약 16%, 복강내에서(10 mg/kg) 투여하였을 경우에는 약 26%씩 각각 피질 경색량이 감소되었다. 또한 이 모델에서 실시예 14 화합물은 용액-처리(2% DMSO, 98% PG) 조정물과 비교하여 보면 중대뇌동맥 폐쇄 후 2시간 동안 하나의 농축괴와 같은 모양으로 정맥내에(0.3 mg/kg) 투여하였을 경우 약 18%의 피질 경색량이 감소되었다.

위의 시험관 실험과 생체내 실험의 결과를 통하여 여기에 사용한 본 발명 화합물이 대 콘덕턴스 칼슘-활성화 K⁺찬넬(maxi-K 또는 BK 찬넬)에 대해 강력한 열림제라는 것을 나타내었다. 따라서, 본 발명 화합물들이 세포 막 전위나 콘덕턴스의 기능장애로부터 일어나는 인간의 질병 치료제로 유용한데, 바람직하기는 허혈성, 경련, 천식, 요실증, 외상에 의한 뇌 손상 그리고 여타 BK 찬넬에 민감한 질병치료에 유용하며, 일반식 (1) 화합물의 가장 바람직한 곳은 대뇌 허혈 치료용으로 가장 유용하다.

따라서, 여기서 일반식 (1)의 화합물이나 또는 약학적 조성물은 환자의 질병 또는 BK 찬넬과 연류된 다른 질병을 없애거나 완화시키거나 치료하는데에 유용하다. 그러한 환자는 허혈성, 경련, 천식, 요실증, 외상에 의한 뇌 손상 그리고 칼륨 찬넬 열림제에 민감한 여타 환자가 이에 해당된다.

본 발명의 다른 실체는 적어도 일반식 (1) 화합물의 한가지와 약학적으로 가능한 보조제, 캐리어 또는 희석제와 결합된 것을 포함한다.

본 발명의 또다른 실체는 포유동물에 있는 칼륨 찬넬의 열림에 응하여 질병을 치료하거나 예방하는 방법과 관련된 것인데 이는 포유동물에 치료적으로 적절한 양의 일반식 (1) 화합물이나 무독성의 약학적으로 가능한 염, 용매화합물, 수화물로 치료할 수 있게 조성된 것이다.

본 발명의 또 다른 실체는 여기에 필요한 포유동물의 허혈성 조건을 치료하는 방법에 관한 것인데 이는 포유동물에 치료적으로 적절한 양의 일반식 (1) 화합물이나 무독성의 약학적으로 가능한 염, 용매화합물, 수화물로 치료할 수 있게 조성된 것이다.

치료에 사용하기 위해서는 일반식 (1)로 표시되는 약학적 활성 화합물이 향후 약학적 조성물로서 치료할 수 있게 될 것인 바, 약학적 조성물은 고형 또는 약학적으로 가능한 액상 캐리어와 원한다면 표준 방법이나 재래기술을 이용한 약학적으로 가능한 보조제 그리고 부형제와 함께 한 화합물과 같은 적어도 최소한 하나의 활성 성분으로 구성된 약학적 조성물이다.

약학적 조성물이라 함은 구강, 비경구적(피하, 근육, 피내 그리고 정맥을 포함) 기관지 또는 코의 치료에 적합한 용량의 형태를 포함한다. 따라서 만약 고형 캐리어를 이용하고자 할때에는 이의 제조는 분말이나 펠렛 형태로 하고 이를 단단한 젤란틴 켑슐에서, 그렇지 않으면 트로키나 로젠지 형태로하여 정제화 할 수 있다. 고형 캐리어는 결합제, 충전제, 정제용 윤활제, 붕괴제, 습윤제 등과 같은 재래의 부형제를 포함할 수 있다. 정제는 원한다면 재래의 방법으로 코우팅 할 수 있다. 만약 액상 캐리어로 이용하고자 할 경우, 그 제조는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 주사용 용질, 수용성 또는 비수용성의 액상 서스펜션의 형태로 만들 수 있으며, 또한 사용하기 전에 물 또는 다른 적당한 용액과 재구성을 하기 위해 건조 제품으로도 만들 수 있다. 액상 제조에 있어서, 방향제나 또는 착색제 뿐만 아니라 현탁제, 유화제, 습윤제, 식용 기름을 포함한 비수용성 용액, 보존제와 같은 재래의 첨가제를 포함할 수 있다. 비경구용 치료를 위해서는 용액이 일반적으로 염화 나트륨 용액, 굴루코스 용액 등을 사용할 수 있으나 적어도 대부분 증류수로 구성할 것이다. 주사 가능한 현탁액도 사용할 수 있는데 이 경우 재래의 현탁제를 이용할 수 있다. 재래의 보존제, 완충제 등도 비경구적 투약제제에 추가할 수 있다. 특히 일반식 (1)로 표시되는 화합물은 직접 비경구적 배합의 치료용으로 유용하게 사용할 수 있다. 약학적 조성물은 적당한 활성 성분량 즉 일반식 (1)의 화합물을 포함한 원하는 제조를 위해 적당한 재래의 기술로 제조할 수 있다. 예컨대 문헌을 참조하기 바란다.(Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., PA, 17th Ed., 1985)

치료 효과를 성취하기 위한 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 투여량은 환자의 연령, 몸무게, 성별및 치료 방법 뿐만 아니라 원하는 칼륨 찬넬 활동도의 정도, 질병과 관련된 특이 환자를 위해 처방되는 특수 배합물의 효능에 따라 좌우될 것이다. 또한 치료와 특수 배합 함량은 단위 함량 형태에 조절할 수 있음을 예기할 수 있는 바, 단위 함량 형태는 이 분야에 숙련된 자의 상대적 활동 수준에 의해 조정할 수 있다. 사용(그리고 일일 몇회 투약하는 회수)하려는 특수 함량의 결정은 의사의 재량에 그리고 본 발명의 특수한 조건에서 원하는 치료효과를 나타내기 위해 함량 적정을 변화시킬 수 있다.

여기에 서술한 어떠한 상태에서 고통을 받고 있거나 이와 유사한 상태의 인간을 포함한 포유동물에 대한 일반식 (1) 의 화합물 또는 약학적 조성물의 적정한 투여량은 몸 무게(kg) 당 0.1 μg/kg ∼ 10 mg/kg의 활성량이다. 비경구적 치료에서 피하 치료용에서의 투여량은 몸 무게(kg) 당 1 μg/kg - 10 mg/kg이다. 활성 성분은 일일 한번에서 4번까지 동일한 투여량으로 조정하는 것이 바람직할 것이다. 그러나 일반적으로 소량 투여하며 그리고 투여량은 치료하에서 수용자의 적정 투여량이 정해질때 까지 점차적으로 증가할 수 있다.

그러나, 실제적으로 투여되는 화합물의 양은 의사의 결정, 즉 치료하는 조건, 치료하는 화합물의 선택, 치료의 선택된 경로, 나이, 몸무게, 그리고 각 환자의 반응, 그리고 환자증세의 고통을 포함하는 상대적 조건을 참작하여 결정지어진다는 것을 알아야 할 것이다.

다음의 예들은 본 발명을 잘 예시하여 주나, 이에 국한하지 않으며 본 발명 사상에 의해 여러 가지로 변화할 수 있다.

다음 실시예들에 있어서, 모든 온도는 섭씨 온도로 표시하였다. 녹는 점은 케필라리 측정기(Gallenkamp capillary melting point apparatus)로 기록하였고 끓는 점은 특수한 압력(mmHg)에서 측정하였는데 이들 온도는 교정하지 않았다. 프로톤 자기 공명(¹H NMR)과 탄소 자기 공명(¹³C NMR) 스펙트라는 Bruker AC 300에 기록하였고 불소 자기 공명(¹⁹F NMR)은 QNP 프로브가 장착된 Bruker AM 300에 기록하였다. 모든 스펙트라는 지시된 용매에서 측정하였으며, 케미칼 시프트는 내부 표준 테트라메틸실란(TMS)으로부터 δ 단위 아래에 나타내었고 프로톤간 카플링 콘스탄트는 헤르츠(Hz)로 표시하였다. 스필릿 모양은 다음과 같이 표시하였다 : s, 싱글렛; d, 드블렛; t 트리플렛; q, 사중첩; m, 다중첩; br, 넓은 피이크; dd, 이중 드블렛; bd, 넓은 드블렛; dt, 트리플렛의 이중첩; bs, 넓은 싱글렛; dq, 사중첩의 드블렛. 적외선(IR) 스펙트라는 KBr로 4000 cm^-1에서 400 cm^-범위에서 Perkin Elmer 781 스펙트로메터에서 측정하였는데 1601 cm^-1의 폴리스티렌 필름으로 검정하고 역수인 cm^-1로 나타내었다. 선광도 [α]²⁵는 표시한 용매하에 Perkin Elmer 41 폴라리메터에서 측정하였다. 저분열 질량 스펙트라(MS)와 겉보기 분자(MH⁺) 또는 (M-H)^-는 Finnigen TQS 7000에서 측정하였다. 원소분석은 무게%로 나타내었다.

다음의 제조에 1 - 5까지는 실제적으로 본 발명에 의해 제조되는 생성물과 중간체의 제조방법에 관한 것이다. 또한 이 분야에 능숙한 자라면 여기에 공개하는 품질과 제조방법에 나타난 적절한 치환체를 본 발명의 범위에 속하고 아래에 예시한 화합물에 대해 제조할 수 있음을 확신할 것이다.

제조예 1

6-(트리풀로메틸)-1H-인돌-2,3-디온

3-아미노벤조트리플로라이드(82.4g, 0.51 mol)과 (Boc)₂O (123g, 0.56 mol)의 순수 혼합물을 저어주면서 탄산가스 발생이 중지할때까지 80℃에서 2 - 3시간 가열하였다. 이 혼합물을 식히고 3급 부탄올은 로타리로 증발시켰다. 최종 백색 고체를 헥산으로 재결정화하여 백색 바늘 모양의 N-(3급-부톡시카르보닐)아미노벤조트리플로라이드(119g, 89%)를 얻었다.

2급-BuLi(338 mL, 0.44 mol, 사이클로헥산에서 1.3M)을 질소하에 건조 THP(200 mL)용액에서 냉각되고(-78℃) 저어지고 있는 N-Boc-아미노벤조트리플로라이드(52.25g, 0.2 mol) 용액에 20분간 가하였다. 얻어진 황색의 불안전한 용액을 -45 내지 -40℃로 가온하고 2시간 동안 정치하였다. 생성된 질은 황색 슬러리의 디아니온을 -78℃로 냉각하고 순수 디에틸 옥살레이트(35.1g, 0.24 mol)를 급히 첨가하였다. 얻어진 황갈색 용액을 -78℃에서 1시간 동안 저어 주었다. 이 반응물을 에테르(200 mL)로 묽게하고 3N HCl(150 mL)용액으로 급냉하고 실온으로 가온되게 놓아 두었다. 유기층을 분리하고 물과 염화 나트륨 용액으로 세척한 다음 건조(황산 나트륨)하였다. 용매를 증발시키니 금황색의 기름(80.7 g)을 얻었는데 이를 크로마토그라피(실리카 겔/이염화 메탄)에

THF(1L)에 저어지고 있는 케토-에스테르(57g, 0.158 mol) 용액과 3N HCl(250 mL) 용액을 6시간동안 환류하여 가열하였다. 이 혼합물을 식게 놓아두고 THF는 로타리로 증발하였다. 생성된 오랜지 현탁물을 식힌다. 고체는 거르고 물로 세척한 다음 대기 중에 하룻밤 건조하여 원하는 6-(트리풀로메틸)이사틴을 얻었다.(29.6 g, 87%) : 녹

아래 이사틴도 위와 유사한 방법으로 제조하였다.

5-(트리풀로메틸)-1H-인돌-2,3-디온 : 녹는 점 188 - 190 ℃

제조예 2

4,6-비스-(트리풀로메틸)-1H-인돌-2,3-디온

새로이 제조된 3급-BuOCl (2.2g, 20 mmol)을 무수 이염화 메탄(25 mL)에 저어지고 있는 냉각(-65℃)된 3,5-비스-(트리풀로메틸)아닐린(4.58g, 20 mmol)에 방울 방울 가한다. 10분 후, 순수한 에틸(메틸티오)아세테이트 (2.68g, 20 mmol)를 가하고 이 혼합물을 -65℃에서 1시간 동안 저어준다. 트리에틸아민(2.02g, 20 mmol)을 가한 후 이 혼합물을 실온으로 방치한다. 이 반응 혼합물을 물로 급냉하고 유기층은 분리한후 로터리로 중발시켰다. 기름상의 잔사(6.35g)는 헥산에 녹이고 몇 시간동안 끓인 후 냉각시켰다. 침전된 베이지색의 고형을 거르고 헥산으로 세척하였드니 3.69g의 순수한 (메틸티오)인돌론 중간체가 얻어졌다.

N-클로로숙신이미드(1.31g, 9.8 mmol)를 사염화탄소(150 mL)에서 저어지고 있는 (메틸티오)인돌론(2.95g, 9.4 mmol)에 가하였다. 이 혼합물을 6시간동안 실온에서 저어준 후 현탁액온 거르고 사염화탄소로 세척하였으며 걸른 액은 25 - 30 ℃에서 로타리로 증발시켰다. 갈색 기름 잔사를 최저 량의 사염화 탄소( ∼ 5 - 10 mL)에 용해하고 얼음탕에 정치하였다. 침전물로 미량 남아 있는 숙신이미드는 거르고 헥산으로 세척하였다. 걸른 액을 증발시켰드니 홍-갈색 기름인 알파-클로로옥신돌(3.56 g)을 얻었는데 이는 정제할 필요없이 다음 단계에 사용하였다.

순수 BF_3ㆍOEt₂(1.16 mL, 9.4 mmol)를 4 : 1의 THF-H₂O (100 ml)용액에 있는 HgO 현탁액에 가한다. THF(20 mL)에 있는 알파-클로로옥신돌 (3.56 g)을 가하고 2 - 3일 동안 혼합물을 저어 주었다. 현탁액은 셀라이트 패드를 통해 거르고, 걸른 액은 포화 염화 나트륨 용액으로 세척한 후 건조(황산 나트륨)하였다. THF의 증류액은 3.2 g의 조 이사틴인테 이를 에테르로 재결정하였드니 순수한 4,6-비스-(트리풀로메틸)-1H-인돌-2,3-디온 (1.27 g)을 얻을 수 있었다 :

아래의 이사틴은 공지문헌에 의거 제조하였다.[P. M. Maginnity, et al, J. Am Chem Soc., 73. 3579(1951) 및 C.S. Marvel, et al, Organic Synthesis ColL, 1, 327 - 330(1941)].

4-(트리풀로메틸)-1H-인돌-2,3-디온 : mp 210 - 212 ℃

7-(트리풀로메틸)-1H-인돌-2,3-디온 : mp 190 - 192 ℃

4,6-디클로로-1H-인돌-2,3-디온 : mp 258 - 260 ℃

다음의 이사틴 또한 인용 자료로부터 제조할 수 있다.

1H-벤즈[g]인돌-2,3-디온 : mp 256 - 259 ℃ (분해) [H. Cassebaum, Chem.Ber., 90, 2876 (1957)].

1H-렌즈[f]인돌-2,3-디온 : mp 250 - 255 ℃ (분해) [A. Etienne et al, Bull. Soc. Chem Fr., 6, 743 - 748 (1954)].

1H-벤즈[e]인돌-2,3-디온 : mp 252 - 254 ℃ (분해) [W. Wendelin, et al., J. Het. Chem, 24, 1381 (1987)].

6-페닐-1H-인돌-2,3-디온 : mp 230 - 235 ℃ [P. W. Sadler, J. Org. Cem, 21, 169 (1956)].

6-요오도-1H-인돌-2,3-디온 : mp 196 - 198 ℃ [Von. W. Langenbecdk, et al., J. Prakt. Chemie., 4, IV, 136 - 146 (1956)].

제조예 3

1,3-디하이드로-3-하이드록시-3-(2-하이드록시아릴)-2H-인돌-2-온류의 일반적 제조방법 :

방법 A : THF에 2-메톡시아릴 그리냐르 시약(1 - 2 당량)이 용해된 용액을, 질소하에 THF용액에 저어지고 있는 냉각된(-20 ℃)이사틴의 나트륨 염 용액에 가하였다. 혼합물을 실온으로 정치하고 이사틴이 소비(1 - 2 시간)될때까지 그대로 유지하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고 얼음탕에서 냉각시킨 다음 1N HCl수용액으로 급냉시켰다. 유기층은 분리하고 0.5 N 수산화 나트륨, 물, 염화 나트륨으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후 분리된 조 고형분을 이염화 메탄으로 분쇄하여 수득률 70 - 95%의 순수한 1,3-디하이드로-3-하이드록시-3-(2-메톡시아릴)-2H-인돌-2-온류를 제조할 수 있었다.

상기 생성물의 메틸 에테르 부분의 탈메틸화는 이염화 메탄에서 트리브로모보론으로 수행하였다. 무수 이염화메탄에서 저어지고 있는 냉각된(-78 ℃) 1,3-디하이드로-3-하이드록시-3-(2-메톡시아릴)-2H-인돌-2-온에 트리브로모보론(3 당량 ; 이염화 메탄에 1M 용액)을 질소하에 가하였다. 혼합물을 얼음탕에서 가온하고 TLC( 1 - 2 시간)로 출발물질이 없어질때까지 유지하였다. 반응물을 포화중탄산 나트륨으로 급냉한 다음 1N HCl로 산성화하였다. 생성물이 이염화메탄에 용해되면 유기층을 분리하고 염화 나트륨 용액으로 세척하고 (황산 마그네슘)으로 건조하였다. 만약 생성물이 이염화 메탄에 용해되지 않으면 유기층을 실온에서 로타리로 증발시키고 수용성 잔사는 EtOAc로 추출하였다. 추출된 EtOAc를 염화 나트륨 용액으로 세척한 다음 건조(황산 나트륨)하였다. 유기용매를 증발하였드니 1,3-디하이드로-3-하이드록시-3-(2-하이드록시아릴)-2H-인돌-2-온류를 얻었다. 이 조 생성물을 분쇄 또는 적당한 용매로 재결정하여 수득률이 80 - 95%인 순수한 생성물로 얻을 수 있었다.

방법 B : 브로모마그네슘 페놀레이트는 0 ℃에서 에테르 존재하에 1당량의 페놀과 1당량의 에틸 마그네슘 브로마이드의 에테르성 용액을 반응시켜 제조하였다. 얻어진 에테르에 있는 브로모마그네슘 페놀레이트 현탁물을 25 ℃에서 로타리로 증발시켜 건조한 다음 무수 이염화 메탄에 용해시켰다. 이염화 메탄에 있는 이사틴(1당량) 용액을 브로모마그네슘 패놀레이트 용액에 가하고 이 혼합물을 이사틴이 완전히 소비(1 - 24 시간)될때까지 실온에서 저어준다. 반응물을 포화 염화 암모늄이나 또는 1N HCl로 급냉한 다음 이염화 메탄으로 추출한다. 조생성물은 적절한 용매를 사용하여 재결정하거나 또는 분쇄하여 순수한 1,3-디하이드로-3-하이드록시-3-(2-하이드록시아릴)-2H-인돌-2-온류를 얻었다.

제조예 4

1,3-디하이드로-3-(2-하이드록시아릴)-2H-인돌-2-온류의 일반적 제조방법

순수한 1,3-디하이드로-3-하이드록시-3-(2-하이드록시아릴)-2H-인돌-2-온(1 당량), 트리에틸실란(3 당량) 그리고 트리풀로아세트 산(3 당량)의 혼합액을 TLC로 분석하여 탈산소화가 완료될 때 까지 밀봉된 튜브에서 110 -120 ℃로 1 - 3 일 동안 가열하였다. 과량의 트리에틸실란과 TFA는 로타리로 증발시키고 잔사는 크로마토그라피(이염화메탄에서 실리카 겔/3%의 메탄올)에 통과시켜 탈산소화한 원하는 1,3-디하이드로-3-(2-메톡시아릴)-2H-인돌-2-온(80 - 90%)을 얻었다. 메틸 에테르 부분의 탈메틸화는 제조예 3에서와 같은 통상적 방법으로 -78℃에서 0℃의 온도에서 트리브로모보른(3 당량)으로 처리하여 표제의 생성물을 얻었다.

제조예 5

1,3-디하이드로-3-플로로-3-(2-메톡시아릴)-2H-인돌-2-온류의 일반적 제조방법 :

질소하에 저어지고 있는 냉각된(-78℃) 3-아릴-1,3-디하이드로-3-하이드록시-2H-인돌-2-온 용액 또는 현탁액에 순수한 디에틸아미노설파 트리플로라이드(DAST)를 방울 방울 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고 반응의 진행상태는 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물로 급냉하였다. 생성물이 이염화 메탄에 용해되면, 유기층은 분리하여 염화 나트륨 수용액으로 세적한 다음 건조(황산 마그네슘)하였다. 그러나 이염화 메탄에 용해되지 않거나 또는 부분적으로 용해되면 유기층을 실온에서 로타리로 증발하고 수용성 잔사는 EtOAc로 추출하였다. 이 EtOAc 추출물을 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 건조(황산 나트륨)하였다. 유기용매를 증발하여 3-아릴-1,3-디하이드로-3-플로로-2H-인돌-2-온류를 얻었다. 조 생성물은 적당한 용매를 사용하여 재결정하거나 또는 분쇄 방법으로 정제하여 수득률이 90 - 95%인 순수한 생성물을 얻을 수 있었다.

제조예 6

메틸(5-클로로-2-메톡시페닐)아세테이트

순수한 티오닐클로라이드(30.5 g, 18 mL, 0.225 mol)를 30분 동안 빙 AcOH(500 mL)에 있는 찬(5 ℃) (2-메톡시페닐)아세트 산 (25 g, 0.15 mol) 용액에 방울 방울 가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 저어준 다음 격렬히 저어주면서 냉수(2.5 L)에 부었다. 생성된 백색 침전물을 2 내지 3 시간동안 실온에서 정치한 다음 거르고 무로 세척한 후 하룻반 공기 건조하여 (5-클로로-2-메톡시페닐)아세트 산(19.8 g, 66%)을 얻었다.

무수 CH₃CN(60 mL)에 있는 (5-클로로-2-메톡시페닐)아세트 산 (10 g, 0.05 mol) 현탁액, 무수 탄산 칼륨(8.3 g, 0.06 mol) 그리고 디메틸 설페이트(7.6 g, 0.06 mol)를 질소하에 2시간 동안 환류가열하였다. 반응물을 식히고 과량의 디메틸 설페이트을 트리에틸아민(1 mL)으로 급냉한 후 걸렀다. 걸른 액을 로타리로 증발시키고 잔사는 물에 현탁시킨 후 에테르로 추출하고 포화 중탄산나트륨, 물, 염화 나트륨 수용액으로 세척한 다음 건조(황산 나트륨)하였다. 이 에테르를 여과와 증발에 의해 무색 기름으로 얻어졌는데 이를 진공하에 증류하여 메틸(5-클로로-2-메톡시페닐)아세테이트(10.1 g, 94 %)를 얻었다:

실시예 1

(±)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-6-(트리풀로메틸)-2H-인돌-2-온

실시예 2

(±)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-6-(트리풀로메틸)-2H-인돌-2-온

아세트 산(25 mL)에서 저어지고 있는 현탁액 (5-클로로-2-메톡시페닐)[2-니트로-4-(트리풀로메틸)페닐]아세테이트 (2.02 g, 5 mmol)와 철분 (1.18 g, 20 mmol)을 1시간동안 환류가열하였다. 현탁액을 식힌 뒤 격렬하게 저어주면서 찬물(100 mL)에 부었다. 반응물을 에테르(2 × 50 mL)로 추출하고 6N HCl (50mL), 증류수, 염화 나트륨 수용액으로 세척한 다음 건조(황산 나트륨)하였다. 에테르를 증발하였드니 베이지색의 고체(1.18 g)를 얻었는데 에테르로 분쇄하여 원하는 백색 고체인 목적 화합물(1.61 g, 95%)을 얻었다:

실시예 3

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-6-(트리풀로메틸)-2H-인돌-2-온

실시예 4

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-6-(트리풀로메틸)-2H-인돌-2-온

트리브로모보론 (12 mL, 12 mmol ; 1M 이염화 메탄에)을 무수 이염화 메탄(20 mL) 용액에서 저어지고 있는 찬(-78 ℃) (±)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-6-(트리풀로메틸)-2H-인돌-2-온 용액에 가하였다. 이 혼합물을 주위 온도와 동일하게 정치하고 2시간 놓아 둔다. 반응물을 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 급냉한 다음 1N HCl로 산성화하였다. 유기층은 분리하여 증류수, 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 건조(황산 마그네슘)하였다. 이염화 메탄을 증발하여 백색고체를 얻었는데 이를 따뜻한 이염화 메탄으로 분쇄하였드니 원하는 화합물(1.21 g, 93%)을 얻었다 :

실시예 5

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-5-(트리풀로메틸)-2H-인돌-2-온

실시예 6

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-4,6-디클로로-1,3-하이드록시-3-하이드록시-2H-인돌-2-온

실시예 7

실시예 8

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-4-(트리풀로메틸)-2H-인돌-2-온

실시예 9

(±)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-3-[2-하이드록시-5-(트리풀로메틸)페닐]-6-(트리풀로메틸)-2H-인돌-2-온

실시예 10

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-4,6-비스(트리풀로메틸)-2H-인돌-2-온

실시예 11

(-)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-6-(트리풀로메틸)-2H-인돌-2-온

질소하에 탈개스한 건조된 THF(3 mL) 용액에 저온(-78℃)으로 저어지고 있는 (±)-3-(5-클로로-2--메톡시패닐)-1,3-디하이드로-6-(트리풀로메틸)-2H-인돌-2-온(342mg, 1 mmol)에 칼륨 비스(트리메틸실릴)아마이드 용액 (2.2 ml, 1.1 mmol, 톨루엔에 0.5 M)을 방울 방울 서서히 가하였다. 생성된 연노랑색의 칼륨 에놀레이트 용액을 -78℃에서 30분간 저어주었다. -78℃로 유지되고 있는 칼륨 에놀레이트 용액에다 탈개스한 건조된 THF(2 mL) 용액에 (1S)-(+)-(10-캠포설포닐)옥사지리딘 (252 mg, 1.1 mmol)을 5분간 서서히 가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 저어준 후 얼음탕(0 - 5℃)에 놓아 두었다. 반응물을 빙초산(0.1 mL)으로 급냉하고 에테르((25 mL)으로 묽게한 다음 포화 염화 암모늄(10 mL) 용액을 가하였다. 유기층을 분리하고 포화중탄산 나트륨, 증류수, 염화 나트륨 용액으로 세척한 후 건조(황산 나트륨)하였다. 걸른 액과 용매를 증발시켜 0.54g의 조 생성물을 얻었는데 이것을 에테르로 분쇄하고 불용분인 부산물 (켐퍼설포닐)이민을 걸러 제거하였다. 걸른 액은 증발시켜 부산물이 다소 섞인 0.39g의 생성물을 얻었다. 이 조 생성물(0.39g)을 끓는 이염화 메탄으로 분쇄하여 230g의 원하는 순수한 하이드록시인돌론을 얻었다. 농축된 모액을 다시 이염화 메탄으로 분쇄하여 302mg (84%)의 결합된 생성물을 얻었다:

실시예 12

(+)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-6-(트리풀로메틸)-2H-인돌-2-온

트리브로모보론 용액( 1.4 mL, 이염화 메탄에 1M)을 무수 이염화메탄( 10 mL)에서 냉각(-78℃)하고 저어주고 있는 실시예 11에서 제조한 (-)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-6-(트리풀로메틸)-2H-인돌-2-온(170 mg, 0.475 mmol)에 방울 방울 가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 얼음탕에 정치하였다. 반응물을 포화 중탄산 나트륨으로 급냉한 다음 1N HCl로 산성화하였다. 회색의 유기층을 분리하고, 로타리로 증발하고 EtOAc(25 mL)에 다시 용해시킨 다음 수용액층과 합하였다. 이 EtOAc층은 분리하고 증류수, 염화 나트륨 수용액으로 세척한 다음 건조(황산 나트륨)하였다. 걸른 액과 증발물로부터 198mg의 조 생성물을 얻었는데 이를 크로마토그라피(실리카 겔/10% 이염화 메탄의 메탄올)에 통과시켰드니 순수한 164 mg(100%)의 백색 고체의 표제 화합물을 얻었다:

실시예 13

(-)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-6-(트리풀로메틸)-2H-인돌-2-온

실시예 14

(±)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플로로-6-(트리풀로메틸)-2H-인돌-2-온

실시예 15

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-2H-벤즈[g]인돌-2-온

실시예 16

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-6-페닐-2H-인돌-2-온

실시예 17

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-2H-벤즈[g]인돌-2-온

실시예 18

(±)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플로로-6-페닐-2H-인돌-2-온

실시예 19

(±)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플로로-6-요오도-2H-인돌-2-온

실시예 20

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-6-(4-메틸페닐)-2H-인돌-2-온

실시예 21

(±)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플로로-7-(트리풀로메틸)-2H-인돌-2-온

실시예 22

실시예 23

(±)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플로로-5-메틸-2H-인돌-2-온

실시예 24

(±)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플로로-4,6-비스(트리풀로메틸)-2H-인돌-2-온

실시예 25

(±)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3,5-디플로로-2H-인돌-2-온

실시예 26

(±)-5-브로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플로로-2H-인돌-2-온

실시예 27

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-6-[4-(트리풀로메틸)페닐]-2H-인돌-2-온

실시예 28

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온

실시예 29

(±)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-5-(트리풀로메틸)-2H-인돌-2-온

실시예 30

(±)-5-브로모-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-2H-인돌-2-온

실시예 31

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-4,6-디클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온

실시예 32

(±)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-6-요오도-2H-인돌-2-온

실시예 33

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-6-요오도-2H-인돌-2-온

실시예 34

(±)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드로시-2H-벤즈[f]인돌-2-온

실시예 35

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-2H-벤즈[f]인돌-2-온

실시예 36

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-2H-벤즈[f]인돌-2-온

실시예 37

(3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플로로-6-(트리풀로메틸)-2H-인돌-2-온

0.75mL/mim의 흐름 속도하에 9 : 1의 헥산/이소프로필 알코올을 용리액으로 액체 크로마토그라피 칼럼[Chiral-OD 분석용 HPLC 칼럼(250 × 4.6 mm)]으로 실시예 14의 라세미 화합물을 광학이성체로 분리하였다. 검출방법은 220 nm 파장에서 다이오드를 조정하여 HP 1090 UV 검출기로 수행하였다. 제일 먼저 칼럼으로부터 용출되어 나온 광학이성체의 머무른 시간은 약 8.22분이었으며 이것이 위 제목 화합물인 (+)-광학이성체로 확인되었다. 준비 단계로, 1g 이상의 라세미체를, 기선으로부터 85 mL/min의 흐름 속도하에 9 : 1의 헥산/이소프로필 알코올을 용리액으로 5 × 50cm길이의 칼럼( Chiracel-OD preparative HPLC)에 1회 주입하여 분해할 수 있다. 메틸렌 클로라이드/헥산으로 부터 재결정한 이 광학이성체는 단결정 엑스-선 분석에 적합한 결정으로 되었다. 염소 원자의 이상 산란을 이용하여 비대칭 탄소 원자의 절대 배열은 (+)-엔안티오머에 대해 S로 입증 되었다. 이 광학이성체는 NMR, 질량 스펙트라, TLC, IR 등으로 라세미체로 확인되었다. 상기 제목 화합물은 다음과 같은 물리적 특성을 나타내었다 : mp = 198 - 200℃, [α]²⁵D + 149.84⁰(MeOH).

실시예 38

(3R)-(-)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-플로로-6-(트리풀로메틸)-2H-인돌-2-온

0.75mL/mim의 흐름 속도하에 9 : 1의 헥산/이소프로필 알코올을 용리액으로 액체 크로마토그라피 칼럼[Chiral-OD 분석용 HPLC 칼럼(250 × 4.6 mm)]으로 실시예 14의 라세미 화합물을 광학이성체로 분리하였다. 검출방법은 220 nm 파장에서 다이오드를 조정하여 HP 1090 UV 검출기로 수행하였다.

실시예 37에 기술한 실험과정으로 부터, 동일한 칼럼으로부터 용출되어 나온 두 번째 광학이성체의 머무른 시간은 약 8.22분이었으며 이것이 위 제목 화합물인 (-)-광학이성체로 확인되었다. 준비 단계로, 1g 이상의 라세미체를, 기선으로부터 85 mL/mim의 흐름 속도하에 9 : 1의 헥산/이소프로필 알코올을 용리액으로 5 × 50cm길이의 칼럼(Chiracel-OD preparative HPLC)에 1회 주입하여 분해할 수 있다. 메틸렌 클로라이드/헥산으로 부터 재결정한 각각의 광학이성체는 단결정 엑스-선 분석에 적합한 결정으로 되었다. 염소 원자의 이상 산란을 이용하여 비대칭 탄소 원자의 절대 배열은 (-)-엔안티오머에 대해 R이 입증 되었다. 이 광학이성체는 NMR, 질량 스펙트라, TLC, IR 등으로 라세미체로 확인되었고, 상기 제목 화합물온 다음과 같은 물리적 특성을 나타내었다 : mp = 199 - 201℃, [α]²⁵D- 149.43⁰(MeOH).

Claims

일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 무독성의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물 또는 수화물:

여기서,

R은 수소, 하이드록시 또는 플로로이며,

R¹, R², R³그리고 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 ~ 4의 알킬, 할로겐, 트리풀로로메틸, 페닐, p-메틸페닐 또는 p-트리풀로로메틸페닐이며 또는 R¹과 R², R²와 R³또는 R³와 R⁴가 서로 결합하여 벤조 휴즈드 고리를 만들며,

R⁵는 수소 또는 탄소수 1 ~ 4의 알킬이며,

R⁶는 염소 또는 트리풀로로메틸임.
제 1항에 있어서, 다음 일반식 (II)로 표시되는 화합물 또는 무독성의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물 또는 수화물:

여기서,

R¹, R², R³그리고 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬, 할로겐, 트리풀로로메틸, 페닐, p-메틸페닐 또는 p-트리풀로로메틸페닐이며, R¹과 R⁴가 수소이면, R²또는 R³는 페닐, p-메틸페닐 또는 p-트리풀로로메틸페닐이며 또는 R¹과 R², R²와 R³또는 R³와 R⁴가 서로 결합하여 벤조 휴즈드 고리를 만들며,

R⁵는 수소 또는 탄소수 1 ~ 4의 알킬이며,

R⁶는 염소 또는 트리풀로로메틸임.
제 1항에 있어서, 다음 일반식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 무독성의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물 또는 수화물:

여기서,

R¹, R², R³그리고 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 ~ 4의 알킬, 할로겐, 트리풀로로메틸, 페닐, p-메틸페닐 또는 p-트리풀로로메틸페닐이며, R¹과 R⁴가 수소이면, R²또는 R³는 페닐, p-메틸페닐 또는 p-트리풀로로메틸페닐이며 또는 R¹과 R², R²와 R³또는 R³와 R⁴가 서로 결합하여 벤조 휴즈드 고리를 만들고,

R⁵는 수소 또는 탄소수 1 ~ 4의 알킬이며,

R⁶는 염소 또는 트리풀로로메틸임.
제 1항에 있어서, 다음 일반식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 무독성의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물 또는 수화물:

여기서,

R¹, R², R³그리고 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 ~ 4의 알킬, 할로겐, 트리풀로로메틸, 페닐, p-메틸페닐 또는 p-트리풀로로메틸페닐이며, R¹과 R⁴가 수소이면, R²또는 R³는 페닐, p-메틸페닐 또는 p-트리풀로로메틸페닐이거나 또는 R¹과 R², R²와 R³또는 R³와 R⁴가 서로 결합하여 벤조 휴즈드 고리를 만들고,

R⁵는 수소 또는 탄소수 1 ~ 4의 알킬이며,

R⁶는 염소 또는 트리풀로로메틸임.
제 2항에 있어서, R¹, R², R³그리고 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 할로겐 또는 트리풀로로메틸인 화합물, 또는 무독성의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물, 또는 수화물.
제 2항에 있어서, R¹, R³, R⁴가 수소이고, R²가 수소, 트리풀로로메틸 또는 페닐인 화합물, 또는 무독성의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물, 또는 수화물.
제 2항에 있어서, R¹과 R², R²와 R³또는 R³와 R⁴가 서로 결합하여 벤조 휴즈드 고리를 형성하는 화합물, 또는 무독성의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물, 또는 수화물.
제 2항에 있어서, R⁵가 수소인 화합물, 또는 무독성의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물, 또는 수화물.
제 2항에 있어서, R⁶가 염소인 화합물, 또는 무독성의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물, 또는 수화물.
제 3항에 있어서, R¹, R², R³그리고 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 할로겐, 또는 트리풀로로메틸인 화합물, 또는 무독성의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물 또는 수화물.
제 3항에 있어서, R¹, R³, R⁴가 수소이고, R²가 할로겐, 트리풀로로메틸 또는 페닐인 화합물, 또는 무독성의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물 또는 수화물.
제 3항에 있어서, R¹과 R², R²와 R³또는 R³와 R⁴가 서로 결합하여 벤조 휴즈드 고리를 형성하는 화합물, 또는 무독성의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물 또는 수화물.
제 3항에 있어서, R⁵가 수소인 화합물, 또는 무독성의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물 또는 수화물.
제 3항에 있어서, R⁶가 염소인 화합물, 또는 무독성의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물 또는 수화물.
제 4항에 있어서, R¹, R², R³그리고 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 할로겐 또는 트리풀로로메틸인 화합물, 또는 무독성의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물, 또는 수화물.
제 4항에 있어서, R¹, R³, R⁴가 수소이고, R²가 할로겐, 트리풀로로메틸 또는 페닐인 화합물, 또는 무독성의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물 또는 수화물.
제 4항에 있어서, R¹과 R², R²와 R³또는 R³와 R⁴가 서로 결합하여 벤조 휴즈드 고리를 형성하는 화합물, 또는 무독성의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물 또는 수화물.
제 4항에 있어서, R⁵가 메틸인 화합물, 또는 무독성의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물 또는 수화물.
제 4항에 있어서, R⁶가 염소인 화합물, 또는 무독성의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물 또는 수화물.
제 1항에 있어서,

(±)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-6-(트리풀로로메틸)-2H-인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-6-(트리풀로로메틸)-2H-인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-6-(트리풀로로메틸)-2H-인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-6-(트리풀로로메틸)-2H-인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-4,6-디하이드로-1,3-디하이드로-3-하이드록시-2H-인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-7-(트리풀로로메틸)-2H-인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-4-(트리풀로로메틸)-2H-인돌-2-온;

(±)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-3-[2-하이드록시-5-(트리풀로로메틸)펜틸]-6-(트리풀로로메틸)-2H-인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-4,6-비스(트리풀로로메틸)-2H-인돌-2-온;

(-)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-6-(트리풀로로메틸)-2H-인돌-2-온;

(+)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-6-(트리풀로로메틸)-2H-인돌-2-온;

(-)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-6-(트리풀로로메틸)-2H-인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-풀로로-6-(트리풀로로메틸)-2H-인돌-2-온;

(3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-풀로로-6-(트리풀로로메틸)-2H-인돌-2-온;

(3R)-(-)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-풀로로-6-(트리풀로로메틸)-2H-인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-2H-벤즈[g]인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-6-페닐-2H-인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-2H-벤즈[g]인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-풀로로-6-페닐-2H-인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-풀로로-6-요오도-2H-인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-6-(4-메틸페닐)-2H-인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-풀로로-7-(트리풀로로메틸)-2H-인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-2H-벤즈[e]인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-풀로로-5-메틸-2H-인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-풀로로-4,6-비스-(트리풀로로메틸)-2H-인돌-2-온;

(±)-5-브로모-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-풀로로-2H-인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-6-[4-(트리풀로로메틸)페닐]-2H-인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온;

(±)-5-브로모-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-2H-인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-4,6-디클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-6-요오도-2H-인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-6-요오도-2H-인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-2H-벤즈[f]인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-2H-벤즈[f]인돌-2-온; 및

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-2H-벤즈[f]인돌-2-온으로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
제 20항에 있어서,

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-3-풀로로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온;

(3S)-(+)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-풀로로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온;

(3R)-(-)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-3-풀로로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-3-하이드록시-2H-벤즈[g]인돌-2-온;

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-6-페닐-2H-인돌-2-온; 및

(±)-3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-2H-벤즈[e]인돌-2-온으로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
제 1항에 따른 화합물의 치료적 유효량과 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하여 이루어지는, 허혈, 경련, 천식, 요실금, 또는 외상성 뇌 손상을 치료하기 위한 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 뇌 허혈 치료용인 조성물.
제 22항에 있어서, 상기 화합물이 제 2항에서 정의된 화합물인 조성물.
제 22항에 있어서, 상기 화합물이 제 3항에서 정의된 화합물인 조성물.
제 22항에 있어서, 상기 화합물이 제 4항에서 정의된 화합물인 조성물.
제 22항에 있어서, 상기 화합물이 제 20항에서 정의된 화합물인 조성물.
제 22항에 있어서, 상기 화합물이 제 21항에서 정의된 화합물인 조성물.
제 22항에 있어서, 상기 화합물이 제 21항에서 정의된 화합물인 조성물.