ES2214644T3 - Derivados de la 4-aril-3-hidroxiquinolin-2-ona como moduladores de canales ionicos. - Google Patents
Derivados de la 4-aril-3-hidroxiquinolin-2-ona como moduladores de canales ionicos.Info
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Abstract
SE PROPORCIONAN NUEVOS DERIVADOS SUSTITUIDOS DE LA 4 - ARIL - 3 - HIDROXIQUINOLIN - 2 - ONA, DE FORMULA (I), EN LA QUE R ES HIDROGENO O METILO; R 1 , R 2 , R 3 Y R 4 SON CADA UNO, INDEPENDIENTEMENTE, HIDROGENO, BROMO, CLORO O TRIFLUORMETIL, Y, CUANDO R 1 , R 3 Y R 4 SON HIDROGENO, R 2 ES NITRO; R 5 ES HIDROGENO O METILO; Y R 6 ES BROMO O CLORO; O UNA SAL NO TOXICA Y FARMACEUTICAMETNE ACEPTABLE DE LOS MISMOS, Y QUE SON ABRIDORES DE LOS CANALES DEL POTASIO ACTIVADOS POR CALCIO Y DE CONDUCTANCIA ELEVADA, Y QUE SON UTILES EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS QUE RESPONDEN A LA APERTURA DE LOS CANALES DEL POTASIO.
Description
Derivados de la
4-aril-3-hidroxiquinolin-2-ona
como moduladores de canales iónicos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de
4-aril-3-hidroxiquinolin-2-ona,
que son moduladores de los canales de potasio activados por calcio
de gran conductancia (BK), y por ello, son útiles en la protección
de las células neuronales y de las enfermedades que surgen de
disfunciones en la polarización y conductancia de la membrana
celular.
Los canales de potasio juegan un papel esencial
en la regulación del potencial de la membrana celular y en la
modulación de la excitabilidad celular. Los canales de potasio se
regulan ampliamente por voltaje, el metabolismo celular, el calcio y
procesos mediados por receptores [Cook, N.S., Trends in
Pharmacol. Sciences (1988), 9, 21; y Quast, U., et
al, Trends in Pharmacol. Sciences (1989), 10, 431].Los
canales de potasio activados por calcio (K_{Ca}) constituyen un
grupo diverso de canales iónicos que comparten una dependencia de
calcio intracelular para su actividad. La actividad de los canales
K_{Ca} se regula por la concentración intracelular de Ca^{2+},
el potencial de membrana y la fosforilación. En función de las
conductancias de canal individual en soluciones simétricas de
K^{+}, los canales de K_{Ca} se dividen en tres subclases:
conductancia elevada (BK) > 150 pS; conductancia intermedia
50-150 pS; conductancia pequeña < 50 pS. Los
canales de potasio activados por calcio de gran conductancia
(Maxi-K o BK) están presentes en muchas células
excitables, entre las que se incluyen las neuronas, las células
cardiacas y varios tipos células de músculo liso. [Singer, J. et
al., Pflugers Archiv. (1987) 408, 98; Baro, I., et
al., Pflugers Archiv. (1989) 414 (Suppl. 1), S168; y
Ahmed, F. et al., Br. J. Pharmacol. (1984) 83,
227].
Los iones de potasio juegan un papel dominante en
el control del potencial de membrana latente en la mayoría de las
células excitables y en el mantenimiento del voltaje trasmembrana
cerca del potencial de equilibrio de K^{+} (E_{k}), cercano a
los -90 mV. Se ha mostrado que la apertura de los canales de
potasio cambia el potencial de membrana hacia el potencial de
membrana de potasio en el equilibrio (E_{k}), que da lugar a la
hiperpolarización de la célula. [Cook. N.S., Trends in Pharmacol.
Sciences (1988), 9, 21]. Las células hiperpolarizadas
muestran una respuesta reducida a los estímulos despolarizantes
potencialmente lesivos. Los canales BK que se regulan tanto por
voltaje como por el Ca^{2+} intracelular actúan para limitar la
despolarización y la entrada de calcio y pueden ser particularmente
efectivos en el bloqueo de estímulos lesivos. Por esto, la
hiperpolarización celular a través de la apertura de los canales BK
puede tener como resultado la protección de las células
neuronales.
Se ha divulgado una variedad de compuestos
sintéticos y naturales con actividad de apertura de los canales BK.
Se ha identificado la pirona de avena extraída de la avena
común - avena sativa como un agonista del canal BK, usando la
técnica de bicapa lipídica [Solicitud de patente enternacional WO
93/08800, publicada el 13 de mayo de 1993]. El
6-bromo-8-(metilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carbonitrilo
(SCA-40) se ha descrito como un agonista del canal
BK en experimentos electrofisiológicos muy delimitados [Laurent, F.
et al., Br. J. Pharmacol. (1993) 108,
622-626]. Se ha demostrado que el flavanoide
Phloretin aumenta la probabilidad de apertura de los canales de
potasio activados por Ca^{2+} en fibras nerviosas mielinizadas de
Xenopus laevis empleando zonas
exteriores-fuera [Koh, D-S., et
al., Neuroscience Lett. (1994) 165,
167-170].
En la solicitud de la patente europea
EP-477.819 publicada el 4 de enero de 1992 y
correspondiente a la Patente de EEUU Nº 5.200.422. expedida el 6 de
abril de 1993 por Olesen, et al., se describen varios
derivados del bencimidazol como agonistas de los canales BK
empleando experimentos de pinzamiento zonal en canal individual y en
célula completa en células de músculo liso aórtico. Un estudio
adicional se muestra en Olesen. et al. en European J.
Pharmacol., 251, 53-59 (1994).
Se han descrito varios oxindoles sustituidos como
agonistas de los canales BK por P. Hewawasam, et al. en la
patente U.S Nº 5.565.483, con fecha de 15 de octubre de 1996.
A. Walser. et al., J. Org. Chem.,
38, 449-456 (1973) describen un número
limitado de 3-hidroxiquinolinonas como productos
secundarios formados durante la formación del intermedio
epoxídico.
Y.S. Mohammed, et al., Pharmazie,
40, 312-314 (1985) describe una serie de
3-hidroxi-2-quinolonas
4-sustituidas como análogos del producto natural
viridicatina. The Merck Index. 11ª Edición, 1575 (1989)
resume brevemente las referencias a la sustancia antibiótica
viridicatina.
M.S. Masoud. et al., en Spectroscopy
Letters, 21 (6), 369-383(1988)
describe las propiedades espectrales como líquidos de varias
2-quinolonas y en Synth React. Inorg. Met.-Org.
Chem., 17, (8 & 9), 881-899 (1987) se
describe el equilibrio y la estabilidad de las
2-quinolonas en los complejos metálicos.
La Patente de EEUU Nº 5.565.483 A describe los
derivados de la
3-fenil-3-hidroxi-indol-2-ona
y la Patente U.S. Nº 3.202.661 describe los derivados de la
4-fenil-3-amino-quinolin-2-ona.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar nuevos compuestos que modularán los canales de potasio,
en concreto, los canales de potasio activados por calcio de gran
conductancia (BK), que serán útiles para reducir el daño
neuronal.
La presente invención proporciona nuevos
derivados de la
4-aril-3-hidroxiquinolin-2-ona
que tienen una fórmula general
en la que R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} se definen a continuación, o una sal no tóxica
farmacéuticamente aceptable de los mismos, que son agonistas de los
canales de potasio activados por calcio de gran conductancia,
también conocidos como canales Maxi-K o BK. La
presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas
que comprenden tales derivados de la
quinolin-2-ona y el método de
tratamiento de los trastornos sensibles a la actividad de apertura
del canal de potasio tales como la isquemia, las convulsiones, el
asma, el síndrome del colon irritable, las migrañas, el daño
cerebral postraumático y la incontinencia
urinaria.
La presente invención proporciona nuevos
derivados de
4-aril-3-hidroxiquinolin-2-ona
como potentes agonistas de los canales de potasio activados por
calcio de gran conductancia (canal BK) y que tienen la fórmula
en la
que
R es hidrógeno o metilo;
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son, cada uno
independientemente, hidrógeno, bromo, cloro o trifluorometilo, y si
R^{1}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, R^{2} puede ser también
nitro;
R^{5} es hidrógeno o metilo; y
R^{6} es bromo o cloro;
o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable
de aquéllos.
La presente invención proporciona también el uso
de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula
I o de una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de aquéllos en
la preparación de un medicamento para el tratamiento o el alivio
sintomático de trastornos asociados con los canales BK,
especialmente la isquemia, las convulsiones, el asma, el síndrome
del colon irritable, las migrañas, el daño cerebral postraumático y
la incontinencia urinaria. Se puede asociar la cantidad
terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I con un
adyuvante, un vehículo o un diluyente convencionales.
La expresión "sal no tóxica farmacéuticamente
aceptable" como se usa aquí y en las reivindicaciones pretende
incluir sales de adición base no tóxicas con bases inorgánicas. Las
bases inorgánicas adecuadas, tales como bases de metales alcalinos y
alcalino-térreos, incluyen cationes metálicos tales
como el sodio, el potasio, el magnesio, el calcio y similares.
Determinados compuestos de la presente invención
pueden existir como formas no solvatadas así como formas solvatadas,
que incluyen formas hidratadas tales como el monohidrato, el
dihidrato, el hemihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato y
similares. Los productos pueden ser solvatos, mientras que otros
casos, los productos pueden retener simplemente el disolvente
adventicio o ser una mezcla de solvato más algún disolvente
adventicio. Aquellos expertos en la técnica deberían apreciar que
las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y
pretenden incluirse dentro del ámbito de la presente invención.
En el uso de la presente invención, la expresión
"cantidad terapéuticamente efectiva" indica la cantidad total
de cada principio activo del método, que es suficiente para producir
un beneficio significativo al paciente, es decir, la curación de los
estados agudos, caracterizados por los agonistas de los canales
K^{+} activados por calcio de gran conductancia, o un aumento en
la velocidad de curación de dichos estados. Aplicado a un principio
activo individual, la expresión se refiere sólo a ese principio.
Aplicado a una combinación, la expresión se refiere a cantidades
combinadas de los principios activos que producen el efecto
terapéutico, tanto si se administran en combinación, en serie o
simultáneamente. Las expresiones "tratar, que trata,
tratamiento" como se usan aquí y en las reivindicaciones,
expresan la prevención o mejora de las enfermedades, el daño tisular
y/o los síntomas asociados a la disfunción de la polarización y
conductancia de la membrana celular.
Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar
mediante diversos procedimientos como los ilustrados en los ejemplos
de este texto, en los esquemas de reacción y en las variaciones de
éstos que serían evidentes para aquellos expertos en la técnica. Los
diversos derivados de quinolin-2-ona
de Fórmula I se pueden preparar favorablemente a partir de
intermedios isatina que generalmente se conocen bien y se ilustra un
método general de preparación en el Esquema de Reacción 1.
En el proceso de preparación de los intermedios
isatina de la Fórmula III, se pueden emplear varios métodos bien
establecidos y comúnmente conocidos tales como los descritos por
Sandmeyer, T., Helv. Chim. Acta, 2, 234 (1919);
Stolle, R., J. Prakt. Chem., 105, 137 (1922); y
Gassman, P., et al., J. Org. Chem., 42, 1344
(1977).
Sin embargo, un método más preferido para la
preparación de isatinas de Fórmula III a partir de anilinas
adecuadamente sustituidas de Fórmula V se describe de modo general
por Hewawasam, P., et al., Tetrahedron Lett., 35, 7303
(1994) y se ilustra en el Esquema de Reacción 1. Este método parece
ser insensible a la naturaleza electrónica de los sustituyentes
unidos al anillo aromático y se caracteriza por su control
regioquímico predecible.
Esquema de reacción
1
Los expertos en la técnica apreciarán que si el
grupo amino de una anilina de Fórmula V está adecuadamente
protegido, tal como con grupos protectores como el
N-pivaloilo y el
N-(terc-butoxicarbonilo), se puede dirigir la
metalación a la posición orto. Una vez formados los dianiones, se
puede usar la reacción, con unos 1,2 equivalentes de oxalato de
dietilo a bajas temperaturas, tales como -78ºC, para introducir un
dominio \alpha-cetoéster en posición orto en el
grupo amino protegido del derivado de anilina, y producir el
compuesto de Fórmula VI. La eliminación del grupo protector, seguida
de una ciclación espontánea, producirá favorablemente la isatina de
Fórmula III. Para explicar en detalle el proceso del Esquema de
Reacción 1, los dianiones de N-pivaloilanilinas o
N-(terc-butoxicarbonil) anilinas se producen
favorablemente usando de 2,2 a 2,4 veces más de una variedad de
reactivos de butil-litio, tales como los reactivos
n-butil, s-butil, y
t-butil-litio en THF a temperaturas
de 0 a -40ºC durante 2 a 7 horas.
En un procedimiento típico, se añadió oxalato de
dietilo seco y puro (1,2 equivalentes) sobre una solución mezclada
del dianión a -78ºC, bajo atmósfera de nitrógeno. Después de mezclar
con agitación durante 30-45 minutos, la reacción fue
neutralizada con HCl 1N y diluida con dietiléter para conseguir el
compuesto de Fórmula VI. Aunque los intermedios
\alpha-cetoésteres de Fórmula VI se pueden
purificar para su caracterización, esta etapa no es necesaria y el
producto crudo se puede desproteger favorablemente para proporcionar
las isatinas con un excelente rendimiento global. La desprotección
de los dominios N-(terc-butoxicarbonil) o pivaloil
se puede llevar a cabo usando HCl/THF 3N o HCl/DME 12N,
respectivamente, a temperatura de reflujo. En el momento de la
evaporación de los disolventes volátiles, las isatinas precipitan
generalmente en el residuo acuoso y se aislan por filtración.
Las isatinas de Fórmula III, preparadas como se
describe anteriormente en el Esquema de Reacción 1 o por
procedimientos bien definidos en la literatura, se convierten en las
4-aril-3-hidroxiquinolin-2-onas
de Fórmulas Ia y Ib como se muestra en el Esquema de Reacción 2.
En el proceso de preparación de los compuestos de
Fórmula Ia, la hidrazona de Fórmula IV se condensa con la isatina
adecuada de Fórmula III, para producir una mezcla de regioisómeros
de quinolina de Fórmula Ia y II. Las hidrazonas de Fórmula IV se
preparan favorablemente a partir de los correspondientes
benzaldehídos sustituidos, fácilmente disponibles. La reacción de
condensación se realiza en un disolvente de alcohol
C_{1-4} tal como el metanol, el etanol y el
2-propanol en presencia de una base derivada de una
sal de metales alcalinotérreos de alquinoles inferiores, tales como
el metóxido de sodio. La reacción se dirige favorablemente por
encima de la temperatura ambiente y preferiblemente a
65-100ºC de 3 a 12 horas. La mezcla resultante de
isómeros de Fórmula Ia y II se resuspende y se calienta en acetato
de etilo y luego se filtra. Por lo general, la fracción menos
soluble se elimina por filtración y, en la mayoría de las ocasiones,
se elimina también el regioisómero de quinolinona de Fórmula III no
deseado. Se verificó la separación y la eliminación efectiva del
isómero no deseado mediante RMN ^{1}H. En la mayoría de los casos,
la separación y eliminación del isómero no deseado fue completa. Sin
embargo, si no se completase la separación, se recomienda
resuspender la mezcla sólida en acetato de etilo para eliminar los
productos insolubles. Si es necesario, se puede repetir este proceso
varias veces, hasta obtener un único isómero.
Como alternativa, la preparación de las
quinolinas de la Fórmula Ia se puede llevar a cabo a partir de la
correspondiente isatina de Fórmula III en la que R^{a} es
-CH_{2}OCH_{3} ó CH_{3} y la hidrazona de Fórmula IV. Se sabe
que el uso de un grupo metoximetilo como grupo protector
(bloqueante) para R^{a} en la reacción de condensación del proceso
ilustrado en el Esquema de Reacción 2, producirá favorablemente una
cantidad mucho mayor del regioisómero deseado de Fórmula Ia.
La desmetilación del dominio metiléter del
compuesto de Fórmula Ia con BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2}, bajo
condiciones cuidadosamente controladas de -78ºC a 0ºC, proporcionó
los fenoles deseados de Fórmula Ib. La reacción no se debería
calentar preferiblemente por encima de 0ºC. Al término de la
desmetilación, la neutralización de la reacción proporcionó las
4-aril-3-hidroxiquinolin-2-onas
de Fórmula Ib.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
2
Además de las diferencias observadas en el
espectro de RMN de protón para los regioisómeros de Fórmula Ia y
II, se verificó y confirmó la estructura absoluta del compuesto
regioisomérico deseado de Fórmula Ia y Ib mediante el análisis por
rayos X de cristal individual. En general, los espectros
experimentales de RMN ^{1}H en DMSO-d_{6} del
compuesto de Fórmula Ia y Ib exhibieron ciertos picos de
desplazamiento químicos característicos en el espectro de protón que
distinguía estos productos del regioisómero no deseado de Fórmula
II. El desplazamiento químico para el pico 3-OH se
observó sobre los 9,5 - 9,8 ppm y el pico NH se observó sobre los
12,2-12,6 ppm mientras que el regioisómero de
fórmula II exhibió de manera general desplazamientos químicos para
el pico 4-OH de 10 - 0,5 ppm y el pico NH sobre los
11,5 - 11,8 ppm.
En una realización preferida de la invención los
compuestos de Fórmula I tienen la fórmula
en la que R es hidrógeno, R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son, cada uno independientemente, hidrógeno,
bromo, cloro o trifluorometilo, y si R^{1}, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno, R^{2} es nitro; o una sal no tóxica farmacéuticamente
aceptable de
aquéllos.
Por otro lado, esta invención proporciona el uso
de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula
I o de una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de aquéllos en
la preparación de un medicamento para el tratamiento o la protección
de los trastornos en los que interviene la apertura de los canales
de potasio activados por calcio de gran conductancia (canales BK),
en un mamífero con necesidad de él.
Los compuestos de Fórmula I se usan
preferiblemente en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la isquemia, las convulsiones, el asma, el síndrome
del colon irritable, las migrañas, el daño cerebral traumático y la
incontinencia urinaria y otros trastornos sensibles a la actividad
de activación del canal BK.
Como aspecto adicional, esta invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un
compuesto Fórmula I en combinación con un adyuvante, vehículo o
diluyente farmacéutico.
Los canales de potasio (K^{+}) constituyen
familias estructural y funcionalmente diversas de proteínas del
canal selectivo para K^{+}, que son ubicuas en las células, lo que
indica su importancia central en la regulación de varias funciones
celulares esenciales [Rudy, B. Neuroscience, 25:
729-749 (1988)]. A la vez que se distribuyen
ampliamente como una clase, los canales K^{+} se distribuyen
diferencialmente como miembros individuales de esta clase o como
familias [Gehlert, D.R., et al., Neuroscience, 52:
191-205 (1993)]. Por lo general, la activación de
los canales K^{+} en las células, y en concreto en las células
excitables, tales como las neuronas y las células musculares,
produce la hiperpolarización de la membrana celular, o en el caso de
células despolarizadas, la repolarización. Además de actuar como
fijador del voltaje de la membrana endógena, los canales de K^{+}
pueden responder a los fenómenos celulares importantes tales como
los cambios en la concentración intracelular de ATP o en la
concentración intracelular de calcio (Ca^{2+}). El papel central
de los canales de K^{+} en la regulación de numerosas funciones
celulares les convierte en dianas particularmente importantes para
el avance terapéutico [Cook, N.S., Potassium channels. Structure
classification, function and therapeutic potential. Ellis Horwood.
Chinchester (1990)]. Un tipo de canales de K^{+}, los canales de
K^{+} activados por Ca^{2+} de gran conductancia
(Maxi-K o BK), se regulan por el voltaje
trasmembrana, el Ca^{2+} intracelular y una variedad de otros
factores como el estado de fosforilación de la proteína canal
[Latorre, R., et al., Ann. Rev. Pysiol., 51:
385-399 (1989)]. La gran conductancia de canal
individual (normalmente > 150 pS) y el alto grado de
especificidad para el K^{+} de los canales BK nos indica que un
pequeño número de canales puede afectar profundamente la
conductancia de la membrana y la excitabilidad celular. Además, el
incremento en la probabilidad de apertura con el aumento del
Ca^{2+} intracelular indica la implicación de los canales BK en la
modulación de los fenómenos dependientes de Ca^{2+} tales como la
secreción y la contracción muscular. [Asano, M., et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther., 267: 1277-1285
(1993)].
Los agonistas de los canales BK ejercen sus
efectos celulares al aumentar la probabilidad de apertura de estos
canales [McKay, M.C., et al., J. Neurophysiol., 71:
1873-1882 (1994)] y Olesen, S.-P. Exp. Opin.
Invest. Drugs, 3: 1181-1188 (1994)]. Este
aumento en la apertura de los canales BK individuales resulta de
manera colectiva en la hiperpolarización de las membranas celulares,
particularmente en las células despolarizadas, producida por
aumentos significativos en la conductancia mediada por BK de toda la
célula.
Se evaluó la capacidad de los compuestos
descritos en la presente invención para abrir los canales BK y
aumentar las corrientes exteriores (K^{+}) mediadas por BK en toda
la célula, bajo condiciones de fijación de voltaje, determinando su
capacidad para aumentar la corriente exterior mediada por BK en
mamíferos clonados (mSlo o hSlo), expresada heterólogamente en
oocitos de Xenopus [Butler, A., et al., Science, 261:
221-224 (1993); y Dworetzky, S.I., et al., Mol.
Brain Res., 27: 189-193 (1994)]. Los dos
constructos BK empleados representan a proteínas homólogas casi
idénticas estructuralmente, y se comprobó en nuestros análisis que
eran farmacológicamente idénticas. Para separar la corriente BK de
la corriente basal (fondo, no-BK), se empleó la
potente toxina iberiotoxina (IBTX), bloqueante específica del canal
BK [Galvez, A., et al., J. Biol. Chem., 265:
11083-11090 (1990)] a una concentración supramáxima
(50 nM). La contribución relativa de la corriente de los canales BK
sobre la corriente superficial total se determinó restando la
corriente remanente en presencia de IBTX (corriente no BK) de los
perfiles de corriente obtenidos en el resto de las condiciones
experimentales (control, fármaco y lavado). Se determinó que los
compuestos perfilados no producían corrientes basales
no-BK en los oocitos a la concentración de prueba.
Todos los compuestos se probaron en 5 oocitos por lo menos y a una
concentración única de 20 \muM; en la Tabla I se muestra el efecto
de los compuestos seleccionados de Fórmula I en la corriente de BK
expresado como porcentaje de control de la corriente sensible a
IBTX. Los registros se realizaron usando técnicas estándar de
fijación de voltaje de dos-electrodos [Stuhmer, W.,
et al., Methods in Enzymology, Vol. 207:
319-339 (1992)]; los protocolos de fijación de
voltaje consisten en despolarizaciones por etapas de
500-750 ms de duración desde un potencial de
mantenimiento de -60 mV a +140 mV en etapas de 20 mV. El medio
experimental (solución de Berth's modificada) comprendía (en mM):
NaCl (88), NaHCO_{3} (2,4), KCl (1,0), HEPES (10), MgSO_{4}
(0,82), Ca(NO_{3})_{2} (0,33), CaCl_{2} (0,41);
pH 7,5.
| Efecto de los compuestos seleccionados sobre los canales BK | |
| Ejemplo nº | Corriente BK* |
| 2 | ++ |
| 3 | + |
| 4 | ++ |
| 5 | + |
| 6 | + |
| 7 | + |
| 8 | + |
| 9 | ++ |
| 10 | ++ |
| 11 | ++ |
| 12 | ++ |
| 13 | + |
| 14 | + |
| 15 | ++ |
| 16 | ++ |
| 17 | ++ |
| 18 | ++ |
| 19 | ++ |
| 20 | ++ |
| 21 | + |
| * a 20 \muM expresado como porcentaje respecto a los controles | |
| + = 100-150% | |
| ++ = > 150% |
Los resultados del anterior análisis biológico
demuestran que los compuestos de la invención actual son potentes
agonistas de canales de potasio activados por calcio de gran
conductancia (canales Maxi-K o BK). Así, los
compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento
de los trastornos humanos provenientes de disfunciones de la
polarización y de la conductancia de la membrana celular y están
indicados preferiblemente para el tratamiento de la isquemia, las
convulsiones, el asma, el síndrome del colon irritable, las
migrañas, el daño cerebral postraumático y la incontinencia urinaria
y otros trastornos sensibles a la actividad de activación de los
canales BK.
En otra realización, esta invención incluye
composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto
Fórmula I en combinación con un adyuvante, un vehículo o un
diluyente farmacéutico.
En otra realización adicional, esta invención se
refiere al uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de Fórmula I o una sal no tóxica farmacéuticamente
aceptable de aquél en la preparación de un medicamento para el
tratamiento o la prevención de los trastornos sensibles a la
apertura de los canales de potasio en un mamífero con necesidad de
ello, que comprende la administración a dicho mamífero.
Mediante el método de doble dilución en agar se
determinó la actividad antibacteriana in vitro de un número
representativo de compuestos de la presente invención. Se evaluó la
actividad frente a los siguientes organismos de análisis.
| Staphylococcus aureus/Pen.- | A9537 |
| Staphylococcus aureus/Pen.+ | A9606 |
| Staphylococcus epidermidis | A24548 |
| Micrococcus luteus | A9852 |
| Micrococcus luteus | A21349 |
| Bacillus subtilis | A9506A |
Al usar los compuestos representativos de los
ejemplos 2, 3, 4, 6, 8, 9,10, 11 y 12 los resultados mostraron una
actividad inhibitoria más o menos buena con valores de CIM dentro
del intervalo de 0,5 a 32 \mug/ml y en su mayor parte en el nivel
de actividad de 1 a 2 \mug/ml frente a los organismos de análisis
gram-positivos.
Las nuevas quinolinonas de Fórmula general I o
las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables de aquéllas son
activas frente a varias bacterias gram-positivas y
se pueden usar, por ejemplo, como aditivos para el aumento del
crecimiento en alimento para animales, como conservantes en los
alimentos, como bactericidas en aplicaciones industriales, por
ejemplo para inhibir el crecimiento de bacterias nocivas en la
pintura al agua y en las aguas espumosas de las fábricas de papel y
como desinfectantes para la destrucción e inhibición del crecimiento
de bacterias nocivas en los equipos médicos y dentales. Sin embargo
también son útiles en el tratamiento de las enfermedades infecciosas
provocadas por bacterias gram-positivas en
animales.
Respecto a las composiciones farmacéuticas que
contienen el antibiótico en este texto, el vehículo y otros
componentes no deberían disminuir los efectos terapéuticos del
antibiótico. Las formas farmacéuticas apropiadas comprenderán una
cantidad efectiva para inhibir el crecimiento de las bacterias que
causan el estado infeccioso y que dependerá de la edad y el peso de
las especies de mamíferos que serán tratadas, la vía de
administración, y el tipo y la severidad de la enfermedad infecciosa
a ser tratada y otros factores fácilmente analizables por el médico
o el veterinario presentes.
Para el uso terapéutico, los principios
farmacológicamente activos de Fórmula I se administrarán normalmente
como una composición farmacéutica que comprende como (o un)
principio activo esencial al menos dicho compuesto en asociación con
un vehículo sólido o líquido farmacéuticamente aceptable, y,
opcionalmente, con adyuvantes farmacéuticamente aceptables y
excipientes, empleando técnicas estándar y convencionales.
Las composiciones farmacéuticas incluyen formas
farmacéuticas adecuadas para la administración oral, parenteral
(incluyendo intramuscular subcutánea, intradérmica e intravenosa),
bronquial o nasal. Por eso, si se usa un vehículo sólido, la
preparación se puede comprimir, introducir en una cápsula de
gelatina dura en polvo o en forma de píldora, o en forma de pastilla
o gragea. El vehículo sólido puede contener excipientes
convencionales tales como aglutinantes, relleno, lubricantes para
comprimidos, disgregantes, humectantes y similares. Si se desea, el
comprimido se puede recubrir con una película mediante técnicas
convencionales. Si se emplea un vehículo líquido, la preparación
puede ser en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave,
vehículo estéril para inyección, suspensión líquida acuosa o no
acuosa, o puede ser un producto seco para su reconstitución con agua
u otro vehículo apropiado antes de su uso. Las preparaciones
líquidas puede contener aditivos convencionales tales como
dispersantes, emulsionantes, humectantes, vehículos no acuosos
(incluyendo aceites comestibles), conservantes, así como
aromatizantes y/o colorantes. Para la administración parenteral, un
vehículo estará compuesto normalmente de agua estéril, al menos en
su mayor parte, aunque también se pueden utilizar soluciones
salinas, soluciones de glucosa y similares. Se pueden emplear
también las suspensiones inyectables, y en su caso se pueden usar
dispersantes convencionales. Se pueden añadir también conservantes
convencionales, sustancias tampón y similares a las formas
farmacéuticas parenterales. Las composiciones farmacéuticas se
preparan por técnicas estándar adecuadas para la preparación deseada
de cantidades adecuadas del principio activo, es decir, el compuesto
de Fórmula I de acuerdo con la invención. Véase, por ejemplo,
Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company.
Easton PA. 17ª Edición, 1985.
La posología de los compuestos de Fórmula I para
conseguir un efecto terapéutico no sólo dependerá de factores como
la edad, el peso o el sexo del paciente y el modo de administración,
sino también del grado deseado de actividad de activación del canal
de potasio y de la potencia del compuesto utilizado en concreto para
el trastorno particular de la enfermedad afectada. Se contempla
también que el tratamiento y la dosificación del compuesto concreto
se pueda administrar en forma de dosis unitarias y que la forma de
dosis unitaria se ajuste según el experto en la técnica, para
reflejar el nivel relativo de actividad. La decisión sobre la dosis
particular a emplearse (y el número de veces a administrarse por
día) se realiza según el criterio del médico y se puede variar por
ajuste de la dosis para producir el efecto terapéutico deseado,
según las circunstancias particulares de esta invención.
Una dosis adecuada para un mamífero, incluyendo
los seres humanos, que sufre o parece sufrir alguna enfermedad como
las descritas en este trabajo, de un compuesto de Fórmula I o de una
composición farmacéutica de aquél, es una cantidad de principio
activo entre los 0,1 \mug/kg a 100 mg/kg de peso corporal. Para la
administración parenteral, la dosis puede estar dentro del intervalo
desde 1 \mug/kg hasta los a 10 mg/kg de peso corporal para la
administración intravenosa. El principio activo se administrará
preferiblemente en dosis iguales de una a cuatro veces al día. De
todos modos, se administra normalmente una dosis pequeña, que se va
incrementando gradualmente hasta que se determina la dosis óptima
para el hospedador en tratamiento. Una dosis conveniente para el
tratamiento de las enfermedades infecciosas en humanos estará
comprendida preferiblemente en un intervalo de unos 100 mg hasta
cerca de 1000 mg del principio activo para un adulto de 70 kg,
dependiendo de la naturaleza de la infección y de la frecuencia y
vía de administración, entre otras cosas.
Sin embargo, sería comprensible que la cantidad
del compuesto administrado realmente lo determinase un médico, en
vista de las importantes circunstancias que incluyen: la enfermedad
a tratar, la elección del compuesto para su administración, la vía
elegida de administración, la edad, el peso, y la respuesta
individual del paciente, así como la severidad de los síntomas del
paciente.
En los siguientes ejemplos, todas las
temperaturas se dan en grados centígrados. Los puntos de fusión
medidos en un medidor capilar de punto de fusión Gallenkamp están
sin corregir. Los espectros de resonancia magnética nuclear de
proton (RMN ^{1}H) y de resonancia magnética nuclear de carbono
(RMN ^{13}C) se midieron en un espectrómetro Bruker AC 300. Todos
los espectros se determinaron en los disolventes indicados y los
desplazamientos químicos se expresan en unidades \delta respecto
al estándar interno tetrametilsilano (TMS) y las constantes de
acoplamiento interprotón se expresan en hertzios (Hz). Los patrones
de multiplicidad se designan como sigue: s, singlete; d, doblete; t,
triplete; q, cuartete; m, multiplete; br, pico ancho; dd, doblete de
doblete; bd, doblete ancho; dt, doblete de triplete; bs, singlete
ancho; dq, doblete de cuartete. Los espectros de infrarrojo (IR) que
usan bromuro de potasio (KBr) se determinaron en un espectrómetro
Perkin Elmer 781 de 4000 cm^{-1} a 400 cm^{-1}, calibrado con la
absorción a 1601 cm^{-1} de una película de poliestireno y
expresados en centímetros a la inversa (cm^{-1}). Los espectros de
ultravioleta se determinaron en Robertson Microlit Laboratories,
Inc. con los disolventes indicados. Los espectros de masa de baja
resolución (EM) y la masa molecular aparente (MH^{+}) se
determinaron con un instrumento Finnigan TSQ 7000. Los análisis del
elemento se muestran como porcentajes en peso.
Los siguientes procedimientos 1 a 3 ilustran
métodos representativos para la preparación de intermedios y métodos
para la preparación de productos según esta invención. Debería ser
evidente para aquellos expertos en la técnica que la sustitución
adecuada de los materiales y de los métodos descritos en este texto
dará lugar a los ejemplos ilustrados a continuación y a los que se
encuentran dentro del ámbito de esta invención.
Procedimiento
1
Se lavó hidruro sódico (850 mg, 60% en aceite
mineral, 22 mmoles) con hexano (2 x 5 ml). Luego se añadió DMF (25
ml) y se mantuvo la temperatura de la suspensión a
0-5ºC. Se añadió a cuentagotas el reactivo isatina
de fórmula III en el que R^{a} = H (20 mmoles) en la suspensión de
NaH/DMF y se mezcló con agitación la solución oscura resultante
durante 20 minutos. Se añadió bromometil-metiléter
(22 mmoles, 1,1 eq.) a través de una jeringa de plástico en una
porción y la mezcla de reacción se llevó a agitación a temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla cruda se vertió en agua (250
ml), y el producto precipitado se recogió mediante filtración, se
lavó y se secó para dar un compuesto de fórmula III en el que
R^{a} = CH_{2}OCH_{3}.
Procedimiento
2
Se calentó en MeOH (150 ml) una mezcla de la
isatina de fórmula III (30 mmol), el compuesto de fórmula IV (30
mmol) y NaOMe (90 ml de una solución 1,0 M en MeOH, 3 equiv.) a
reflujo durante 3-12 horas. Cuando el análisis por
cromatografía de capa fina (CCF) indicó una conversión completa, la
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a
una solución de HCl 0,5 N (500 ml) con agitación. El producto
precipitado de la mezcla acidificada se recogió mediante filtración,
se lavó con agua (3 x 50 ml) y se secó a presión reducida para
producir una mezcla de compuestos de fórmula Ia y II. La mezcla
sólida se resuspendió en AcOEt (100 ml) y se calentó a reflujo
durante unos 20 minutos. Tras enfriar la mezcla a temperatura
ambiente, se filtró para eliminar el producto no deseado de fórmula
II. Se evaporó el filtrado hasta que estuvo seco y el residuo se
resuspendió y se mezcló con agitación en un disolvente mixto (100
ml) de AcOEt y hexano (1:4) durante unos 10 minutos, se filtró y se
secó para producir los compuestos de fórmula Ia. Si la relación del
compuesto deseado de fórmula Ia es alta en algunas mezclas, la
filtración de la suspensión de AcOEt producirá el producto deseado
de fórmula Ia. En otros casos, el compuesto de fórmula Ia se puede
obtener mediante cromatografía en columna rápida de la mezcla (gel
de sílice, AcOEt/Hexano: 10-30%).
Procedimiento
3
Se añadieron 30 ml de una solución de BBr_{3}
(1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 5,0 equiv.) a una suspensión de 6 mmol
de metiléter de fórmula Ia en cloruro de metileno, a -78ºC hasta que
la reacción fue homogénea. Se agitó la mezcla durante unas 3 horas a
-78ºC, se eliminó el baño y se continuó agitando durante 20 horas
más a temperatura ambiente. Se añadió agua (0,5 ml) y se agitó la
reacción durante 10 minutos. Los disolventes se eliminaron a vacío
para producir un residuo sólido que se resuspendió en 100 ml de
agua, se sonicó durante 5-10 minutos, luego se agitó
durante 10 minutos, se filtró, se lavó con agua (3 x 30 ml) y se
secó hasta producir un compuesto de fórmula Ib con un rendimiento
más o menos cuantitativo.
Se calentó en metanol (150 ml) una mezcla
4,6-dicloro-1H-indol-2,3-diona
(6,48 g, 0,03 mol),
5-cloro-2-metoxi-[N-(4-metilfenil)hidrazonometil]fenil
(10,65 g, 0,0315 mol, 1,05 eq.) y NaOMe (90 ml de una solución 1,0
M en metanol), durante 3 horas a temperatura de reflujo. La mezcla
de reacción se enfrió y se recogió el sólido por filtración y se
lavó con metanol (3 x 10 ml). Se resuspendió el sólido en una
solución de HCl 0,5 N (500 ml), se mezcló durante 20 minutos y luego
se filtró, se lavó con agua (3 x 50 ml) y se secó para dar el
isómero deseado
5,7-dicloro-4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-hidroxi-2(1H)-quinolinona
con un rendimiento de 2,76 g.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 7,39 (dd, 1H, J =
2,7, 8,8 Hz), 7,36, (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,23 (1H, d,
J = 2,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,02 (1H, d, J
= 8,9 Hz), 3,64 (3H, s), 12,53 (1H, bs), 9,79
(1H, bs).
RMN ^{13}C (75 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 157,2, 156,0, 145,4, 135,4,
130,2, 130,0, 130,0, 128,8, 126,3, 124,5, 123,6, 118,5, 116,6,
114,4, 112,2, 55,7.
UV (etanol abs. a 5,2 x 10^{-4} g/100 ml)
\lambda_{máx}: 232 (1107), 336 (299), 288 (292), 322 (289) y 310
(221);
EM (DCI): 370 (MH^{+}):
IR [KBr, cm^{-1}): 3500-2400,
1665, 1300-1200 y 1020.
| Anal. calcd. para C_{16}H_{10}Cl_{3}NO_{3} | C, 51,85; H, 2,72; N, 3,78. |
| Encontrado | C, 51,89; H, 2,81; N, 3,74. |
Se añadió el producto filtrado de la mezcla de
reacción anterior en una solución de HCl 0,5 N (1500 ml) con
agitación. El producto precipitado de la mezcla acidificada se
recogió por filtración y se secó para obtener un rendimiento de 8,11
g de una mezcla (6:1) del regioisómero
5,7-dicloro-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-4-hidroxi-2(1H)-quinolinona
y algunos de los productos deseados. Una muestra del regioisómero
purificado posee las siguientes características:
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 11,70 (1H, s), 10,08
(1H, s), 7,37 (1H, dd, J = 2,7; 8,9 Hz), 7,29
(2H, d, J = 1,6 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,05
(1H, d, J = 8,9 Hz), 3,68 (3H, s).
RMN ^{13}C (75 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 156,9, 141,2, 134,3, 132,2,
131,6, 128,9, 124,1, 123,6, 113,8, 113,1, 55,7.
UV (etanol abs. a 4,8 x 10^{-4} g/100 ml)
\lambda_{máx}: 234 (1480), 296 (373) y 326 (300) nm;
EM (DCI): 370 (MH^{+});
IR [KBr, cm^{-1}): 3500-2500,
1660, y 1250.
| Anal. calcd. para C_{16}H_{10}Cl_{3}NO_{3} | C, 51,85; H, 2,72; N, 3,78. |
| Encontrado | C, 52,01; H, 2,76; N, 3,80. |
Se añadió BBr_{3} (30 ml, solución 1,0 M en
CH_{2}Cl_{2}, 5,0 equiv.) a una suspensión de
5,7-dicloro-4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-hidroxi-2(1H)-quinolinona
(2,22 g, 6,0 mmol) [preparada en el Ejemplo 1] en cloruro de
metileno a -78ºC hasta que la suspensión se aclaró. La solución se
mezcló con agitación bajo una atmósfera de argón a -78ºC durante 3
horas y luego durante 20 horas más a temperatura ambiente. Se añadió
agua destilada (00,5 ml) gota a gota y se continuó mezclando con
agitando durante 10 minutos. La mezcla de reacción se evaporó a
vacío y el residuo sólido se resuspendió en agua (100 ml), se sonicó
durante 5 minutos y luego se agitó durante 10 minutos, se filtró,
lavó con agua (3 x 30 ml) y se secó para obtener el compuesto del
título como un sólido blanco, con un rendimiento de 2,15 g (=
100%):
p.f. = 297-299ºC;
| Anal. calcd. para C_{15}H_{8}NO_{3}Cl_{3} | C, 48,56; H, 2,61; N, 3,78. |
| Encontrado | C, 48,64; H, 2,52; N, 3,74. |
IR [KBr, cm^{-1}): 3600-2000,
1660, y 1250.
UV (etanol abs. a 5,2 x 10^{-4} g/100 ml)
\lambda_{máx}: 232 (1066), 336 (314), 322 (304), 290 (299) y 684
(3,5).
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 12,50, 9,62, 7,35
(1H, d, J = 2,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,19
(1H, dd, J = 2,7; 8,7 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,7 Hz),
6,81 (1H, d, J = 8,7 Hz)
RMN ^{13}C (75 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 157,39, 154,14, 145,53,
135,47, 130,17, 129,78, 128,50, 124,55, 124,79, 121,79, 118,74,
116,87, 116,32, 114,25.
Se cristalizó una muestra del compuesto del
título en EtOAc/H_{2}O para obtener cristales incoloros con forma
de varilla. La estructura y la conformación del estado sólido
asignados al compuestos del título se confirmaron mediante el
análisis de rayos X de cristal individual. El ángulo diédrico entre
el plano de la quinolina y el plano del fenilo sustituido es de
100,23(6)º.
Ejemplos
3-18
A partir de los procedimientos generales números
2 y 3, y de los ejemplos representativos 1 y 2, se prepararon los
siguientes productos de la
4-aril-3-hidroxiquinolin-2-ona,
usando los intermedios apropiados de fórmulas III y IV para producir
los compuestos de fórmula Ia y Ib, como se ilustra para los ejemplos
3 a 18 en la Tabla II.
Por lo general, los espectros RMN ^{1}H en
DMSO-d_{6} del producto deseado mostraron un
desplazamiento químico para el pico 3-OH cercano a
los 9,5 - 9,8 \delta y para el pico NH sobre los 12,2 -12,6
\delta.
Ejemplos
19-21
A partir de los procedimientos generales números
1, 2 y 3, en los que R^{a} es CH_{2}OCH_{3}, y de los ejemplos
representativos 1 y 2, se prepararon los siguientes productos de la
4-aril-3-hidroxiquinolin-2-ona,
usando los intermedios apropiados de fórmulas III y IV para producir
los compuestos de fórmula Ib, como se ilustra para los ejemplos 19 a
21 en la tabla III.
Claims (10)
1. Un compuesto de la fórmula
en la
que
R es hidrógeno o metilo;
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son, cada uno
independientemente, hidrógeno, bromo, cloro o
trifluoro-metilo, y cuando R^{1}, R^{3} y
R^{4} sean hidrógeno, R^{2} puede ser también nitro;
R^{5} es hidrógeno o metilo; y
R^{6} es bromo o cloro;
o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable
del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R es hidrógeno y R^{5} es hidrógeno; o una sal no tóxica
farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{2} es bromo, cloro, trifluorometilo o nitro y R^{6} es bromo
o cloro; o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable del
mismo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} y R^{3} son, cada uno independientemente, cloro y R^{6}
es bromo o cloro; o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable
del mismo.
5. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado del grupo constituido por:
5,7-dicloro-4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-2(1H)-quinolinona;
6-nitro-4-(5-bromo-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-2(1H)-quinolinona;
7-trifluorometil-4-(5bromo-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-2(1H)-quinolinona;
5,7-dicloro-4-(5-bromo-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-2(1H)-quinolinona;
6-bromo-4-(5-bromo-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-2(1H)-quinolinona;
6-bromo-4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-2(1H)-quinolinona;
6-trifluorometil-4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-2(1H)-quinolinona;
6-trifluorometil-4-(5-bromo-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-2(1H)-quinolinona;
6. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado del grupo constituido por:
5,7-dicloro-4-(5-bromo-2-metoxifenil)-3-hidroxi-2(1H)-quinolinona;
4-(5-bromo-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-1-metilquinolin-2-ona;
7-trifluorometil-4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-2(1H)-quinolinona;
7-cloro-4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-2(1H)-quinolinona;
y
5,7-dicloro-4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-1-metilquinolin-2-ona.
7. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de los trastornos sensibles a los agonistas de los
canales de potasio activados por calcio de gran conductancia tales
como la isquemia, las convulsiones, el asma, el síndrome del colon
irritable, la migraña, el daño cerebral postraumático, y la
incontinencia urinaria, que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva del compuesto de la reivindicación 1 en asociación con un
vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de los trastornos sensibles a los agonistas de los
canales de potasio activados por calcio de gran conductancia tales
como la isquemia, las convulsiones, el asma, el síndrome del colon
irritable, la migraña, el daño cerebral postraumático, y la
incontinencia urinaria, que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva del compuesto de la reivindicación 5 en asociación con un
vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable.
9. El uso del compuesto de la reivindicación 1 en
la preparación de un medicamento para el tratamiento de los
trastornos sensibles a la apertura de los canales de potasio
activados por calcio de gran conductancia tales como la isquemia,
las convulsiones, el asma, el síndrome del colon irritable, la
migraña, el daño cerebral postraumático, y la incontinencia
urinaria, en un mamífero que lo necesite.
10. El uso del compuesto de la reivindicación 5
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de los
trastornos sensibles a la apertura de los canales de potasio
activados por calcio de gran conductancia en un mamífero, tales como
la isquemia, las convulsiones, el asma, el síndrome del colon
irritable, la migraña, el daño cerebral postraumático, y la
incontinencia urinaria.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3110596P | 1996-11-26 | 1996-11-26 | |
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