TW504504B

TW504504B - 4-aryl-3-hydroxyquinolin-2-one derivatives as ion channel modulators

Info

Publication number: TW504504B
Application number: TW086115542A
Authority: TW
Inventors: Sing-Yuen Sit; Nicholas A Meanwell
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1996-11-26
Filing date: 1997-10-21
Publication date: 2002-10-01
Also published as: ES2214644T3; EP0942723A1; AR010306A1; AU716832B2; EP0942723B1; US5892045A; JP2002508740A; DE69727312T2; CA2266605A1; DE69727312D1; AU7408598A; ZA9710561B; EP0942723A4; WO1998023273A1; US5922735A; ATE258054T1

Description

504504 A7 _____ B7 五、發明説明〗) 本發明之領域本發明係關於新穎之4 一芳基一 3 -羥基喹啉一 2 -酮衍生物，其係爲大導電率、經鈣活化之鉀（B K )通道的調節劑，因此可用於保護神經單位細胞，以及治療因細胞膜極化和導電率之官能障礙所產生的疾病。本發明之背景鉀通道在調整細胞膜電位及調節細胞刺激感應性方面具有關鍵性的角色。鉀通道主要爲電壓、細胞代謝、鈣及受體所促成之過程所節制。（請參見Cook，N.S.之Trends inPharmacol. Sciences (1988)，9^, 21;及 Quast，U·，等人之 Trends in Pharmacol. Sciences ( 1 989), 1_0_, 431)° 經銘活化之鉀（KCa)通道係多種不同的離子通道，這些通道的活性均取決於細胞內的鈣離子。K c a通道的活性係爲細胞內〔C a 2 +〕、細胞膜電位及磷酸化作用所節制。根據K C a 通道在對稱K+溶液中的單一通道導電率，可將KCa通道分爲三類：大導電率（BK)>150pS;中導電率 50 - 1 50pS;小導電率<50pS。大導電率、經鈣活化之鉀（Ma X i - K或BK)通道存在於許多易應激的（excitable )細胞中，包括神經單位細胞、心臟細胞及各種類型的平滑肌細胞。（請參見Singer,等人之Pflug ers Archiv, (1 987) 408, 98 ; Baro，I.等人之 Pflugers Archi (1 989) 4 14(Suppl.l), S168 ；及 Ahmed，F.等人之 Br. J. Pharmacol· (1984) 83_, 227) ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）請先閱讀背面之注意項經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -4- 504504 A7 B7 五、發明説明Q ) 鉀離子在控制大多數易應激細胞的靜止細胞膜電位上具有主導的角色，而將透膜電壓維持在接近K +平衡電位（ Ε κ )的約9 0 m V。經顯示鉀通道的開啓會將細胞膜電位移向平衡鉀細胞膜電位（Ε κ )，而造成細胞的過極化。（請參見 Cook，N.S.之 Trends in Pharmacol. Sciences (1 9 8 8)，岂2 1)。經此過極化的細胞對潛在損害性之去極化刺激顯示較少的反應。爲電壓及細胞內C a 2 +所節制的B K通道會作用來限制去極化作用及鈣的進入，而特別有效於阻斷損害性的刺激。因此經由B K通道的開啓所促成之細胞過極化作用可保護神經單位細胞。具有B K開啓活性的合成及天然化合物已有相關的報告。由學名爲avena sativa的一般燕麥中所萃取出的燕麥口比喃酮已藉脂質雙層技術鑑定爲B K通道開啓物（請參見 1 9 9 3年5月1 3曰公開之國際專利申請案W0 9 3 /08800) 。6 —溴一8—（甲胺基）咪唑〔1 ，2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —a〕吡嗪一 2 —腈（S C A — 4 0 )則經由極特別之電生理學實驗而被描述爲BK通道開啓物（請參見Laurent，F. 等人之 Br· J. Pharmacol· (1 993) 108, 622-626 )。經由外部-向外補綴的方式已發現似黃烷根皮素會增加爪蟾（ Xenopus laevis )之有髓鞘神經纖維中經C a 2 —活化之鉀通道的開啓機率（請參見Koh，D.S.等人之Neuroscience — Lett· (1994) 165, 167-170)。在1 9 9 2年1月4日公開之歐洲專利申請案E p 一 47 7，8 1 9以及1 9 9 3年4月6日頒予〇lesen等人本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 504504 A7 B7 五、發明説明g ) 之相對應的美國專利第5，200，42 2號中，揭示了作爲B K通道開啓物的許多苯並咪唑衍生物，其係在主動脈平滑肌細胞中利用單一通道及全細胞補綴-箝制實驗來達成。進一步的硏究可見於Olesen等人在European J. Phar macol·，251，53-59 (1994 )中的報告。 P. Hewawasan等人在1 9 9 6年1 0月1 5曰頒發之美國專利第5，565 ，483號中，揭示了作爲BK通道開啓物之許多經取代的羥吲哚類。 A.Walser 等人在 J.〇rg. Chem.，38_, 449-456 ( 1 973 ) 中，揭示了在環氧化物中間體的開環作用中所形成之副產物形式的少數3 -羥基喹啉酮類。 Y.S. Mohammed 等人在 Pharmazie，40, 312-314 (1985) 中揭示了作爲天然產物純綠青霉素類似物的一系列4 -取代—3 —經基—2 —喹諾酮類。The Merck Index, 11th Edi tion，1 575 ( 1 989 )中簡迨地總結了該抗生素物質純綠青霉素的參考資料。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M.S. Masoud 等人在 Spectroscopy Letters，21 (6)，369-383 ( 1 988)中述及數種液體形式之2 -喹諾酮類的光譜性質，而且在 Synth. React. Inorg, Met.-Org. Chem., 17，(8&9)， 88 1 -899 ( 1 987 )中述及2 —喹諾酮類在金屬錯合物中的平衡和安定性。本發明的目的在於提供會調節鉀通道（尤其是大導電率、經鈣活化之鉀（B K )通道）而可用於減少神經單位損傷的新穎化合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 504504 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（） 4 本發明之槪要說明本發明提供下示通式之新穎的4 _芳基- 3 -羥基口奎啉- 2 -酮衍生物或其非毒性之藥學上可接受的鹽

其中R，R1, R2，R3, R4，R5和R6如下文所定義者，其係爲大導電率、經鈣活化之K +通道（亦稱爲 Ma X i — K或BK通道）的開啓物。本發明亦提供包含該喹啉- 2 -酮衍生物的藥學組成物，以及對鉀通道開啓活性敏感之病症的治療方法，包括局部缺血、全身痙攣、氣喘、易受激性腸徵候群、偏頭痛、外傷性腦損傷、及尿失禁。本發明之詳細說明本發明提供新穎的4 一芳基一 3 -經基π奎啉一 2 -酮衍生物或其非毒性之藥學上可接受的鹽，其係爲高導電率、經鈣活化之K + -通道（B K通道）的有效開啓物，且具有下式之通式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r裝· 訂 504504 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明^ )

其中 R爲氫或甲基； R1，R 2 , R3和R4各自獨立地爲氫、溴、氯或三氟甲基，且當R1，R3和R4爲氫時，R2爲硝基； R 5爲氫或甲基；且 R 6爲溴或氯。本發明亦提供治療或減輕與B K通道有關之病症的方法，尤其是局部缺血、全身痙攣、氣喘、易受激性腸徵候群、偏頭痛、外傷性腦損傷、及尿失禁，該方法包含將治療有效量之式I化合物或其非毒性之藥學上可接受的鹽，與習用之佐藥、載劑或稀釋劑一起投服。在此所用之「非毒性之藥學上可接受的鹽」一辭係用於包括與無機鹼類所成之非毒性鹼加成鹽類。適用的無機鹼類諸如鹼金屬和鹼土金屬鹼類包括金屬陽離子諸如鈉、鉀、鎂、鈣及類似者。某些本發明的化合物可以未經溶劑化的形式以及溶劑化的形式存在，包括水合形式諸如單水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物及類似者。其產物可爲真正的溶劑化物，而在其他的情況中，可僅爲保留了外來的溶劑或爲溶劑化物與一些外來溶劑的混合物。熟於此技藝本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •I裝· 訂 -8- 504504 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明^ ) 者應可瞭解的是，溶劑化形式與未經溶劑化形式是等同的，而且均在本發明所包含的範圍內。在本發明的方法中，「治療有效量」一辭意指足以對病患顯示有利效果（亦即以大導電率、經鈣活化之κ +通道的開啓物爲特點之急性病況的復原或增加此類病況復原的速率）的該方法中各活性成份總量。當應用於單獨投服的各別活性成份時，該辭係單指該成份而言。當應用於組合時，該辭係指造成治療效果的活性成份群的組合量，不論是組合投服、序列投服或同時投服。在此所用之「治療」一辭意指預防或改善與細胞膜極化和導電率之官能障礙有關的疾病、組織損傷及/或徵狀。式I化合物可藉由諸如後文實施例及反應流程中所述之各種程序以及熟習此技藝者所明顯可知的它們的衍變法而製得。各種式I的喹啉- 2 -酮衍生物可便利地由習知的吲哚滿二酮中間體製得，此類製備的一般方法示於反應流程1中。就式I I I之吲哚滿二酮中間體的製法而言，可使用許多習知且建構完備的程序，諸如述於下列文獻中者：San dmeyer，Τ·之 Helv· Chem. Acta, 2_, 234 (1919); Stolle, R. 之 J. Prakt. Chem., 1 05, 1 37 (1 922);及 Gassman，P.等人之 J.〇rg. Chem·, ^ 1 344 ( 1977)。然而，式 I I I 之吲哚滿二酮的較佳製法，是由式V之經適當取代的苯胺起始者，此類方法述於 Hewawasan，P.等人之 Tetrahedron Lett·，3^, 7 3 0 3 ( 1 9 9 4 )中，且示於反應流程1中。此類方法對結合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

、1T

• I- —ϋ I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X公釐） -9- 504504 Α7 Β7 五、發明説明9 ) 在芳環上之取代基的電子性質不敏感，且以可預料的位置化學控制爲其特點。反應流程1 R1 R1

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 熟於此技藝者應可瞭解的是，當式V之苯胺化合物的胺基係經適當保護時，諸如以N -第三戊醯和N -（第三丁氧羰基）保護基團予以保護時，其可在鄰位上進行金屬化作用。一旦形成了二陰離子物，便可利用在低溫下（諸如一 7 8 °C下）與約1 · 2當量之草酸二乙酯的反應，而將α -合氧基酯部份引入該苯胺衍生物之經保護胺基的鄰位上，因此製得式V I化合物。移除保護基團，然後進行本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -10· 504504 — A7 B7 五、發明説明& ) 自發的成環作用，可以有利地製得式I I I之吲哚滿二酮。茲更進一步地說明反應流程1中的方法，該N -第三戊醯苯胺和N -（第三丁氧羰基）苯胺的二陰離子物，係在約0至—4 0 °C下於T H F中，利用2 · 2至2 · 4倍過量之各種丁基鋰試劑（諸如正丁基、第二丁基及第三丁基鋰試劑）進行反應2至7小時而製得。在一般的程序中，係在- 7 8 °C及氮氣下，將純而無水之草酸二乙酯（1 · 2當量）加入該二陰離子物的溶液中並予攪拌。攪拌30 - 45分鐘後，以in HC 1驟止反應，並以乙醚稀釋之，而得式VI化合物。雖然該式 V I之中間體α -合氧基酯可爲了確認特徵的目的予以純化，但此步驟並不需要，而可直接將粗產物去保護而得總產率極佳之吲哚滿二酮。Ν -（第三丁氧羰基）或ν -第三戊醯部份的去保護，可在迴流溫度下各以3 N H C 1 /THF或1 2Ν HC 1/DME來進行。蒸發掉揮發性溶劑之後，該吲哚滿二酮通常會自含水餘留物中沉澱出來，接著藉過濾將其離析。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將依上述反應流程1或已知文獻中之程序所製備之式 I I I吲哚滿二酮，如反應流程2中所示，轉化爲式I a 及I b之4 一芳基一 3 -經基喹啉一 2 —酮類。在製備式I a化合物的方法中，係將式I V之腙與適當之式I I I吲哚滿二酮縮合，而得式I a及I I之喹啉酮部位異構物的混合物。式I V之腙類可由相應之極易取得的經取代苯甲醛而製得。該縮合反應係在得自於低級炔本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 504504 A7

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醇土金屬鹽（諸如甲醇鈉）的鹼存在下，於C i 4烷醇溶劑（諸如甲醇、乙醇及2 -丙醇）中進行。該反應以在室溫以上的溫度下（較佳爲約6 5 - 1 0 0 t )進行約3至 1 2小時較爲有利。將所得之式I a及I I異構物的混合物懸浮於乙酸乙酯中並予加熱，接著予以過濾。通常，較不溶且在大部份情況中並非所企求的式I I喹啉酮部位異構物可藉過濾移除。該不想要的異構物的分離及移除的成功可藉1 Η N M R確定。在大部份的情況中，均可完全完成該異構物的分離及移除。然而，若該項分離不完全，則可將該固體混合物再懸浮於乙酸乙酯中，以移除不溶物。若情況需要，可重複此程序數次，直到獲得單一異構物。或是，可由其中Ra爲一 CH2〇CH3或CH3之式 I I I的相應吲哚滿二酮及式I V之腙，來進行式I a之喹啉酮類的製備。經發現在反應流程2所示方法之縮合反應中，使用甲氧甲基作爲Ra的保護（阻斷）基團，將可較爲有利地製得極大量之所企求的式I a部位異構物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製在小心控制的條件下及一 7 8至0 °C下，以 C Η 2 C 1 2中的B B r 3進行式I a化合物中甲酯部份的去甲基化作用，而得所企求之式I b苯酚。此反應應較佳爲不加溫超過0 °C。完成去甲基化作用之後，驟止反應而得式I b之4 —芳基一 3 —羥基喹啉—2 -酮。反應流程2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 504504 A7 B7 五、發明説明（^ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R4 lb 除了在質子NMR光譜中觀察到式I a及I I之部位異構物的不同之外，還以單結晶χ -射線分析確認所企求本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝·

、1T .d -13- 504504 A7 B7 五、發明説明L ) 之式I a及I b部位異構化合物的絕對結構。通常，式 I a及I b化合物之D M S〇一d 6中的實驗性1 Η NMR光譜，會在質子光譜中顯示某些特性的化學移動峰，而使這些產物與所不要的式I I部位異構物分別出來。 3-ΟΗ峰的化學移動係在約9·5-9·8 ppm下觀察到，且在約12 · 2 — 12 · 6 ppm下觀察到 NH峰，而式I I之部位異構物通常在約10 - 10 · 5 ppm下顯示4 一〇Η峰的化學移動以及在約1 1 · 5 -11.8 ppm下顯示ΝΗ峰。在本發明的較佳體系中，式I化合物具有下示通式 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •I裝·

、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中R爲氫，R1, R2，R3和R4各自獨立地爲氫、溴、氯、或三氟甲基，且當R1，R3和R4爲氫時，R2爲硝基 :或爲其非毒性之藥學上可接受的鹽。另一方面，本發明提供與大導電率、經鈣活化之K +通道（B K通道）的開啓有關之病症的哺乳動物治療或保護方法，該方法包含將治療有效量之式I化合物或其非毒性之藥學上可接受的鹽投服於該哺乳動物。較爲理想的是，該式I化合物可用於治療局部缺血、全身痙攣、氣喘、易本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -14- 504504 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7五、發明説明L ) 受激性腸徵候群、偏頭痛、外傷性腦損傷、和尿失禁以及其他對B K通道活化活性敏感的病症。本發明還有另一方面，即提供包含至少一種式1化合物以及藥學佐藥、載劑或稀釋劑的藥學組成物。生物學活性鉀（K +)通道是K 1 -選擇性通道蛋白質的結構與功能上多變的族群，該等蛋白質在細胞中無所不在，顯示其在調節許多關鍵性的細胞功能上具有主要的重要性。（請參見 Rudy，B·之 Neuroscience, 25:729-749 (1 988))。雖然一般均分爲同一類，但K +通道係在此分類中被分爲較不同的個別成員或族群。（請參見Gehlert, D.R.等人之Neuroscien 仏，52:1 9 1 -205 ( 1 993))。一般而言，K+通道在細胞中尤其是在易應激細胞（諸如神經單位及肌細胞）中的活化，會導致細胞膜的過極化作用，或在經去極化的細胞中導致再極化作用。除了作爲內生的細胞膜電壓箝位之外，K +通道會對重要的細胞變化過程產生反應諸如細胞內A T P濃度或細胞內鈣濃度（C a 2 + )的改變。K +通道在許多細胞功能調節方面的主要角色，使其在治療發展上成爲特別重要的目標。（請參見 Cook，N.S.之 Potassium channels: Stru cture, classification, function and therapeutic potential. Ellis Horwood，Chinchester (1990 ))。其中一類的 K + 通道，即大導電率、經C a 2 + -活化之K +通道（M a x i —K或BK通道），係爲透膜電壓、細胞內Ca2 +、及多 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝·

、1T d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） -15- 504504 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明L ) 種其他因素（諸如通道蛋白質之磷酸化狀態）所調節。（請參見 Latorre，R.等人之 Ann. Rev. Pysiol·，5 1:385-399 ( 1989))。K I或BK通道的大、單一通道—導電率（通常〉 150pS)及高專一程度，顯示出少數的通道會大爲影響細胞膜導電率及細胞刺激感應性。此外，其隨著細胞內 C a 2 +之增加而增加的開啓機率，顯示B K通道與C a 2 h -依賴性現象（諸如分泌及肌肉收縮）的調節有關。（請參見 Asano，Μ·等人之 J. Pharmacol. Exp. Ther., 2 67:1 277-1285(1993))。 B K通道開啓物藉由增加這些通道的開啓機率而發揮其細胞效用（請參見McKay, M.C.等人之J, Neurophysiol., 7 1:1 87 3 _ 1 8 82 ( 1 994);及 Olesen，S ·Ρ·之 Exp. Opin. Invest. Drugs, 3:1 1 8 1 - 1 1 88 ( 1 994))。這種在各別BK通道開啓上的增加，共同地造成了因全細胞B K所促成之導電率的大幅增加而產生的細胞膜過極化作用，尤其是在經去極化之細胞中的作用。本發明化合物開啓B K通道以及增加全細胞 (K + ) B K —促成之外向電流的能力，係予評估如下，即在電壓-箝位條件下測定其增加經植株哺乳動物（ mS 1 〇或hS 1 ο) BK -促成之外向電流（異質地表現於蟾卵母細胞中）的能力（請參見Butler，A.等人之 nee, 261:22 1 -224 (1 993);及 Dworetzky，S.L等人之 Mol· Brain Res·, 27 :1 89- 1 93 (1 994))。所用的兩種 B K 構造物係結構上幾近相同的均質蛋白質，而且在吾人的試驗中經證本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝·

、1T .4 -16- 504504 A7 B7 五、發明説明L ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 明爲藥理上等同的。爲了將B K電流與本生電流（背景電流，非B K )分開，使用極値以上濃度（5 0 η Μ )的特定且有效之Β Κ通道—阻斷毒素iberiotoxin(IBTX)(請參見 Galvez, A·等人之 J. Biol· Chem·，265:1 1083- 1 1 090 (1 990 ))。B K通道電流對總外向電流的相對貢獻度係測定如下，即自所有其他實驗條件（對照組、藥物、及淸洗）中所得之電流剖面圖中減去I Β Τ X存在下所留存之電流（非 Β Κ電流）。經測定，在受測濃度下，受試化合物不會影響卵母細胞中的非Β Κ本生電流。所有的化合物均在至少 5個卵母細胞中試驗，並在2 0 // Μ的單一濃度下記錄；經選用之式I化合物對Β Κ電流的作用，係以對照之 I Β Τ X -敏感電流的百分比來表示，且列於表1中。使用標準二電極電壓-箝位技術來進行記錄（請參見Stuhmer， W.等人之 Methods in Enzymology, Vol.207:3 1 9-339 ( 1 992) );電壓—箝位協定是由一 60 mV至+140 m V ( 20 mV步階）之固持電位的500 — 750 ms步階去極化作用所構成。實驗介質（經修正之巴特溶液（Bar th’s solution))是由下列物質所構成（單位爲mM): N a C 1 (88)， N a H C 0 a (2.4) ^ K C 1 (1.0)， HEPES (10)， M g S 0 4 (0.82)， Ca(N〇3)2， (

0.33)， C a C 1 2 (0.41) ； pH 7.5° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -17- 504504 明説明發五 5 表

7 7 A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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Jm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18- 504504 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（j6 ) * 2 0 // Μ下以對照組之百分比表示 + = 100 — 1 5 0 % + + = > 15 0% 上述生物實驗的結果證實本發明化合物是大導電率、經鈣活化之Κ +通道（μ a X i - Κ或Β Κ通道）的有效開啓物。因此，本發明化合物可用於治療因細胞膜極化和導電率之官能障礙所生之人類病症，而且較佳爲用於治療局部缺血、全身痙攣、氣喘、易受激性腸徵候群、偏頭痛、外傷性腦損傷、和尿失禁以及其他對B K通道活化活性敏感的病症。在另一體系中，本發明還包括藥學組成物，其包含至少一種式I化合物以及藥學佐藥、載劑或稀釋劑。本發明還有另一體系，其係關於哺乳動物中對鉀通道之開啓有反應之病症的治療或預防方法，該方法包含將治療有效量之式I化合物或其非毒性之藥學上可接受的鹽投服於該哺乳動物。抗菌活性本發明代表性化合物的活體外活性，係以兩倍瓊脂稀釋法來測定。評估對下列試驗生物的活性。金黃色葡萄球菌（盤尼西林反應性 -）A9537 金黃色葡萄球菌（盤尼西林反應性 + ) A9606 表皮葡萄球菌 A24548 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 訂

Jm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） -19- 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 504504 A7 ______B7 _ 五、發明説明L ) 卵黃色球菌 A9852 卵黃色球菌 A21349

枯草桿菌 A9506A 使用實施例2、3、4、6、8、9、1 0、1 1和 1 2之代表性化合物的結果，顯示相當好的抑制活性，其 MIC値在〇·5至32微克/毫升的範圍內，且對格蘭 -陽性試驗生物的活性大部份在1至2微克/毫升的水平〇該新穎的式I喹啉酮類或其藥學上可接受的鹽類，對於各種格蘭-陽性細菌具有活性，而可用作，例如，動物飼料添加劑（以促進生長）、食品防腐劑、工業應用上的殺菌劑（如用於水性漆料及紙廠的白水中以抑制有害細菌的生長）、以及消毒劑（在醫藥及牙醫設備上破壞或抑制有害細菌的生長）。然而，它們亦可用於治療因格蘭-陽性細菌所引起之動物傳染性疾病。在關於含有本發明抗生素、載劑及其他成份的藥學組成物方面，應注意不要減低了該抗生素的治療效果。適當的劑型中所包含的量應足以有效抑制引起感染病況之細菌的生長，且將取決於待治療之哺乳動物物種的年齢和體重、投服途徑、及待治療之感染病況的類型和嚴重程度，以及主治醫師或獸醫所能評估的其他因素。就治療用途而言，式I之具藥理活性的化合物通常以藥學組成物的形式投服，該藥學組成物係利用標準及習用本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· d -20- 504504 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明L ) 之技術使其包含作爲基本活性成份（或基本活性成份之一 )的至少一種此類化合物，以及固態或液態之藥學上可接受的載劑及，隨意的藥學上可接受的佐藥和賦形劑。該等藥學組成物包括用於口服、非經腸投服（包括皮下、肌肉內、皮內及靜脈內投服）、支氣管或鼻內投服的適當劑型。因此，如果使用固態載劑，則其製劑可爲經壓錠的、以粉末或九粒形式置於硬明膠膠囊中的、或成片劑或菱錠形式的。該固態載劑可含有習用的賦形劑諸如接著劑、塡料、壓錠潤滑劑、崩解劑、溼潤劑及類似者。若需要，可藉習用技術對錠劑施以薄膜包覆。如果使用液態載劑，則其製劑可爲糖漿、乳液、軟明膠膠囊、注射用無菌賦形藥、含水或不含水液體懸浮液的形式，或爲一乾燥產物而可在使用前與水或其他適當賦形藥還原使用。液體製劑可含有習用添加劑諸如懸浮劑、乳化劑、溼潤劑、不含水賦形藥（包括食用油）、防腐劑、以及調味劑及/或著色劑。用於非經腸投服時，賦形藥通常包含至少大部份的無菌水，雖然也可使用鹽水溶液、葡萄糖溶液及類似者。也可使用注射用懸浮液，於此可使用習用的懸浮劑。也可將習用的防腐劑、緩衝劑及類似者加入非經腸的劑型中。尤其理想的是，直接以非經腸的調和物形式投服式I化合物。該等藥學組成物係以適用於所企求製劑的習用技術製備，而該製劑中含有適量之活性成份，亦即本發明之式I 化合物 ° 請參見例如 Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 19 8 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 、11 d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 504504 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7五、發明説明（j9 ) 〇可達成治療效果的式I化合物劑量，不只取決於諸如病患年齡、體重、性別及投服模式的因素，而且還取決於所企求之鉀通道活化活性程度，以及所用特定化合物對待治療之特定疾病病症的效力。也可預期到的是，特定化合物的治療及劑量可以單位劑型投服，而且該單位劑型可由熟於此技藝者加以調整，以反映相對的活性程度。至於所使用之特定劑量（以及每天的投服次數），係由醫師自行決定，而且可藉由將該劑量滴定至本發明的特定情況中以產生所企求之治療效果而加以改變。對患有或可能患有前述任何病況的哺乳動物（包括人類）而言，式I化合物或其藥學組成物的適當劑量爲約 0 · 1微克/公斤至1 0 0 毫克/公斤體重的活性成份量。經非經腸投服而言，靜脈內投服時該劑量可爲1微克 /公斤至1 0 毫克/公斤體重。活性成份較佳爲每天以相等劑量投服一至四次。然而，通常是先投服少許劑量，然後逐漸增加劑量直到確定了對治療下的病患而言最爲適當的劑量。適用於人類傳染病治療的劑量，取決於感染本質及投服頻率和途徑還有其他因素，較佳爲以7 0公斤成人爲例約1 0 0 毫克至約1 0 0 0 毫克的活性成份。然而，應予瞭解的是，真正投服的化合物量將由醫師根據下列相關情況決定：包括待治療的病況，所選擇投服的化合物，所選擇的投服途徑，各別病患之年齢、體重及反應，以及病患徵狀的嚴重程度。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂 d -22 - 504504 A7 ____ B7 五、發明説明) 下列實施例係用以例示，而不應解釋爲以任何方式限制本發明，因爲許多本發明的衍變均係在本發明精神內可能達成的。特定體系之說明在下列實施例中，所有的溫度均爲攝氏度數。熔點係在Gallenkamp毛細管熔點裝置上記錄者，且係未經校正之原始値。質子核磁共振（1 Η N M R )及碳核磁共振（經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 3 C N M R )光譜係以Bniker AC 3 0 0分光計記錄。所有光譜均在所示溶劑中測定，而且化學移動是以內部標準四甲基甲矽烷（TMS)下方的δ單位記錄，且質子之間的偶合常數以赫茲（Η ζ )爲單位記錄。分裂形式表示如下：s，單峰；d,雙峰；t，三峰；q,四峰；m ，多重峰；b r ,寬峰；d d ,雙雙峰；b d，寬雙峰； dt，雙三峰；bs，寬單峰；dQ,雙四峰。使用溴化鉀（K B r )的紅外線（I R )光譜係以p e r k i η E1 m e r 7 8 1分光計測定，範圍爲4000 cm1至400 c m 1，並予校正至聚苯乙烯薄膜的1 6 0 1 c, m — 1吸收，且以公分倒數（c m 1 )爲單位記錄。紫外線光譜係由 Robertson Microlit Laboratories，Inc.公司在所示溶劑中測定。低解析質子光譜（M S )及表觀分子量（Μ Η + )係以Finnigan TSQ 7 0 0 0測定。元素分析則以重量百分比表示。下述程序實施例1 - 3係例示中間體製備的代表性程本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23- 504504 A7 ____ B7 __ 五、發明説明^ ) 序以及本發明產物的製備方法。熟於此技藝者應可明顯瞭解的是，將本發明中所揭示之材料和方法予以適當組合置換，可產生下述的實施例以及爲本發明範圍所包含但未顯示的實施例。程序實施例1 其中Ra=CH2〇CH3之式I I I化合物的一般製法以己烷（2 X 5毫升）沖洗氫化鈉（8 5 0 毫克，在礦油中60%，22毫莫耳），然後加入DMF ( 2 5毫升）並將懸浮液溫度保持在0 - 5 °C。將其中R a二 Η之式I I I吲哚滿試劑（2 0毫莫耳）分份加入該 N a H / D M F懸浮液中，並攪拌所產生之黑色溶液2 〇分鐘。利用塑膠注射器一次加入溴甲醚（2 2毫莫耳， 1 · 1當量），並於室溫下攪拌此反應混合物1 6小時。將粗製混合物倒入水（2 5 0毫升）中，過濾收集沉殿產物，並予淸洗乾燥，而得其中Ra = CH2〇CH3之式 I I I化合物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製程序實施例2 式I a化合物的一般製法 (Ra = H， CH3 或一CH2〇CH3) 將式I I I之吲哚滿二酮（3 0毫莫耳）、式][V化合物（30毫莫耳）和NaOMe (90毫升的丄.〇M Me OH溶液，3當量）在MeOH (150毫升）中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐) 一 - --一- -24- 504504 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明) 所成之混合物，於迴流下加熱3 - 1 2小時。當T L C分析顯示轉化完全時，將反應混合物冷卻至室溫，並將其加入0 · 5N HC 1溶液（500毫升）中且予攪拌。過濾收集由該經酸化之混合物中沉澱出來的產物，以水（ 3 X 5 0毫升）淸洗之，並予以減壓乾燥，而得式 I a及I I化合物的混合物。將該固態混合物懸浮於 Ac〇Et (100毫升）中，並予迴流加熱約20分鐘。冷卻至室溫後，過濾該混合物以移除不要的式I I產物。將濾液蒸發至乾燥，並將餘留物懸浮於A c Ο E t與己烷（1 : 4 )的混合溶劑（1 〇〇毫升）中，且予攪拌約 1 0分鐘，過濾乾燥後獲得式I a化合物。在所企求之式 I a化合物的比例較高的某些混合物中，過濾該 A c〇E t懸浮液即可獲得所企求之式I a產物。在其他情況中，可對該混合物施以急驟層析法（矽膠， Ac OEt/己烷：10 — 30%)而得式la化合物。程序實施例3 式I b化合物的一般製法於一 78°C下將30毫升之BBr3溶液（1 · 0M CH2CI2溶液，5 ·0當量）加入式la之甲基醚（6 毫莫耳）在二氯甲烷中所成之懸浮液中，因此反應成爲均相的。於一 7 8 °C下攬拌該溶液約3小時，移除浴液，並於室溫下再繼續攪拌2 0小時。加入水（〇 · 5毫升）並攪拌此反應液1 0分鐘。於抽真空下移除溶劑而得固態餘 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} :裝. 、11 d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -25- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 504504 A7 ____ B7_ _ 五、發明説明L ) 留物，將其懸浮於1 0 0毫升水中，以超音波處理5 一 1 0分鐘，然後攪拌1 0分鐘，過濾，以水（3 X 3 0毫升）淸洗之並予乾燥，而得近於全量產率之式1 b 化合物。實施例1 5，7 —二氯一4 — (5 —氯一2 —甲氧基苯基）一二 3 -羥基一 2 ( 1 Η ) —喹啉酮及其部位異構物5丄7 .-二氯 —3 — (5 —氯—2 —甲氧某苯基）一 4 —羥棊二—2 ( 1 Η ) -喹啉酮將 4，6 —二氯一 1 Η —吲哚—2，3 —二酮（ 6.48克，0.03莫耳）、5 —氯—2 —甲氧基一〔 Ν —（4 —甲基苯基）亞聯胺基甲基〕苯（1〇 · 65克，0 · 0315 毫莫耳，1 · 05 當量）和 NaOMe ( 9 0毫升的1 · 0 Μ甲醇溶液）在甲醇（1 5 0毫升）中所成之混合物，於迴流溫度下加熱3小時。冷卻該反應混合物，過濾收集固體，並以甲醇（3 X 1 0毫升）淸洗之。將該固體懸浮於0 · 5 N H C 1溶液（5 0 0毫升）中，攪拌2 0分鐘，然後過濾，以水（3 X 50 毫升）淸洗之並予乾燥，而得2 · 7 6克之所企求的異構物5，7 —二氣—4 — (5 —氯—2 —甲氧基苯基）一 3 —羥基一 2 ( 1 Η )—喹啉酮。 1 Η N M R ( 3 0 0 MHz， D M S 0 - d e ) ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝_

、1T -26 - 504504 A7B7 五、發明説明^ 8

9 z z 3 Η H

z H

z H d 7 7 7 7 d

z H H 1 6 3 5 2 4

J Η Η Η Η H d d d s 5

H b s 9 7 Η s b R M Nc z H M 5 7

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Xu (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝·

7 4 0 5 6 5 · · · · 1 5 0 4 6 3 3 2 1 • · IX IX IX IX

5 r-H 4 4 1±

45 o 4 .1—- o 3 , IX 8 r—H 1 r—I 1± 7 5 5

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 V下 9 及 υ 升 2 }

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5 2在3 ， 2醇乙：水 X

X

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c D 8 8 9 3 毫 c 9o 8 0 6 2 13( \ 3 克 2 2 + Η Μ /^-ο 7 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27- 504504 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明L ) I R ( K B r， cm1) : 3500 — 2400’ 1665， 1300 — 1200 及 1020。 C i 6 H i 〇 C 1 3 N 〇 3 分析理論値： c， 51.85 ; Η， 2.72； Ν， 3.78。實測値： C， 51.89； Η， 2.81； Ν， 3·74。將得自上述反應混合物的濾液加入0 · 5 Ν H C 1 溶液（1 5 0 0毫升）中並予攪拌。過濾收集由該經酸化之混合物中沉澱出來的產物，並予乾燥而得8 · 1 1克之部位異構物5 ，7 —二氯—3 — (5-氯—2 —甲氧基苯基）一 4 一羥基—2 (1H)—喹啉酮與一些所企求產物所成之混合物（6 ·· 1 )。經純化之部位異構物的樣品顯示其具有下列特徵： 1 Η N M R ( 3 0 0 MHz， D M S Ο - d e ) 5 ： 11.70 ( 1 H， s ) ， 10.08 ( 1H， s)， 7.37 (1H， dd， J - 2.7， 8.9 Hz)， 7.29 (2H， d ， J = 1.6 Hz)， 7.13 (1H， d， J - 2 . 6 Hz)， 7.05 (1H， d， J = 8 . 9 Hz)， 3.68 (3H， s )； 1 3 C NMR (75 MHz， D M S 0 - d e ) d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 訂 d -28- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 504504 A7 ___B7 五、發明説明) ： 156.9， 141.2， 134.3， 132.2， 131.6， 128.9， 124.1， 123.6， 113.8， 113.1， 55.7; U V (無水乙醇，在4.8 X 10 — 4克/100毫升下）Amax: 234 (1480)， 296 ( 373)及 326 ( 3 0 0 ) n m ； MS (DCI): 3 7 0 ( Μ Η + )； I R (KBr， cm1): 3500 — 2500, 1 6 6 0 及 1 2 5 0。 C i 6 H i 〇 C 1 3 N 〇 3 分析理論値： C， 51.85 ； H， 2.72； N， 3.78。實測値： C， 5 2.01； H， 2.76； N， 3.80。實施例2 5，7 -二氯一 4 一（5 —氯—2 —羥基苯基）-3 -羥基一2 (1H)-喹啉酮於一78°C下將BBr3 (30毫升，1 · 0M二氯甲烷溶液，5 · 0當量）加入5，7 -二氯—4— (5 —氯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •I裝·

、1T -29 - 504504 A7 ______B7 五、發明説明) 一 2 -甲氧基苯基）一 3 —羥基一 2 (1H) - d|啉酮（ 2 .22克，6.〇毫莫耳）（實施例1中所製備者）在二氯甲烷中所成之懸浮液中，該懸浮液成爲澄淸溶液。於 - 7 8 °C及氬氣氛下攪拌該溶液3小時，然後再於室溫下攪拌2 0小時。滴入蒸餾水（0 · 5毫升）並繼續攪拌 1 0分鐘。於抽真空下蒸發該反應混合物，並將固體餘留物懸浮於水（1 0 0毫升）中，以超音波處理5分鐘，然後攪拌1 0分鐘，過濾，以水（3 X 3 0毫升）淸洗之並予乾燥，而得2 . 15克（產率00%)白色固體之標題化合物。熔點= 297-299 °C； C15H8N〇3C13 分析理論値： C， 4 8.5 6； H， 2.61; N， 3.78。實測値： C， 4 8.6 4； Η， 2.52； Ν， 3·74。 I R (KBr， cm1): 3600 — 2000, 1 660 及 1250 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 V 下 1 及 u 升 3 }

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -30- 504504 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明L ) ： 12.50， 9.62， 7.35 (1H， d， J = 2 . 2 Hz)， 7.22 (1H， d ， J = 2 . 4 Hz)， 7.19 (1H， dd ， J = 2.7， 8 . 7 Hz)， 7.05 (1

H， d， J - 2 . 7 Hz)， 6.81 (1H ， d，J==8.7Hz); i 3 c NMR (75 MHz， D M S 0 - d 6 ) ά ： 157.39， 154.14， 145.53, 135.47， 130.17， 129.78， 1 2 8.5 0^ 124.55， 124.79， 121.7 9， 118.74， 116.87’ 116.32， 114.25。以E t O A c / H 2 0再結晶標題化合物之樣品，而得無色棒狀晶體。標題化合物之結構及固體狀態的確認係以單晶體X -射線分析進行確認。喹啉平面與苯基取代基平面之間的二面角爲100 .23 (6)° 。實施例3 - 1 8 依照程序實施例2和3以及代表性實施例1和2的一般程序，使用適當的式I I I和I V中間體來製備下列之 4 一芳基—3 —羥基喹啉—2 -酮產物，而得表2中所示實施例3至1 8的式I a和I b化合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· d -31 - 504504 A7 B7 五、發明説明& ) 一般而言，所企求產物之DMS〇—d6中的 N M R光譜顯示3 —〇Η峰的化學移動在約9 · 5 — 9 · 85，而 ΝΗ 峰則在約 12 · 2 — 12 · 65。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝- 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -32- 504504 Α7 Β7 、發明説明^ 表2 實施例編號 R R1 R2 R3 R4 R5 R6 熔點產率 (%) 理論值（％) C ; Η ; N _III IIITI_嚕nr 的矚 ίΗΜΙΙ 實測值(％) C ； Η ； N 3 Η Η ΝΟ; Η H CH? Br >330 r 92.1 49.13:2.83:7.16 48.97; 164; 7.071 4 Η C1 Η Cl H ch3 Br 306-307 92.2 46.30; 143; 3.37 46.34; 2,36; 3 J4 5 Η Η Η Cl H CH? Cl 303-305 97.5 57.17; 3,30; 4.17 56.90; 3.35; 3.93 6 Η Η Η H H H Br 220-221 95.8 54.24; 3.03; 4,22 53.85; 3.11; 4.11 7 CH^ Η Η H H H Br 301-302 83.5 55.51:3.49; 4.05 54.93; 337; 3.88 8 Η Η Η H H H Cl 336-338 77.3 61.46; 3.65; 4.78 61.37; 3.48; 4.62 Η Η ΝΟ? H H H Br >330 t： 96.0 47.09; 2.53; 732 47.09:115:7.02 Η Η Η cf3 H H Cl 224-225 92.3 52.12; 2.85; 3.80 52.07; 2.85; 3.77 Γ Η Η Η cf3 H H Br 1S2 °C (分解） 92.8 46.55; 2.54; 3.29 46.56; 2.4B; 3.3 i 12 Η C1 Η Cl H H Br 292 °C (分解） 95.6 43.93; 2.21; 3.42 43.97; 2.08; 3.30 1 13 Η Η CI H H H CI >335 °C 93.0 5470; 3.00:4.25 54.63; 2.73; 4.10 14 Η CI Η H H H CI 295-597 90.4 55.31; Z9I; 4.30 55.27; 2.66; 4.19 15 Η Η Η Cl H H Cl 281-283 93.1 54.11; 3.09;4.21 53.90; 2.72; 4.13 16 Η Η cf3 H H H Cl 313-315 66.9 54. Q3; 2.55; 3.94 53.86; 2.24; 3.72 17 Η Η cf3 H H H Br 308-310 S4.7 4S.03; 2.27; 3.50 47.61: 2.52; 3.29 18 CH, sawMBna C1 «JL CI iMwmwe H H Cl 265-267 82.6 51.85; 272; 378 51.69; 163; 3.43 請先閱讀背 ιέ 之注意事項再I 填錢寫本頁裝訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -33- 504504 A7 B7 五、發明説明L ) 實施例1 9 — 2 1 依照程序實施例1、2和3 (其中R a爲 C Η 2〇C Η 3 )以及代表性實施例1和2的一般程序，使用適當的式I I I和I V中間體來製備下列之4 -芳基一 3 -羥基喹啉—2 -酮產物，而得表3中所示實施例1 9 至2 1的式I b化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 表 |實施例編號 R Rl R2 R3 R4 R5 R6 熔點產率 (%) 理論值(％) C ； Η ； N 實測值(％) C ; Η ; N 19 Η Η Βγ Η Η Η Βγ >330 °C 93.1 43.08; 2.36; 3.35 43.0S; 2.03; 3.28 ! — 20 Η Η Br Η Η Η C1 >330 r 75.4 49.15; 2.47; 3.82 49,08; 2.56; 3.64 I 21 Η Η Η Η C1 Η C1 286-288 90.1 54.41; 3.04; 4.23 54.54·, 2.96: 4.02 §

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -34-

Claims

504504 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 j福充，丨 j ,=1½.二....丄.........................................第 86115542號專利 i 請S ： j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % i-l .中文申請專利範圍修正本 l—~民國9 ◦年12月修正 1 ·下式之化合物或其非毒性之藥學上可接受的鹽

5 其中 R爲氫或甲基； R1，R2，R3和R4各自獨立地爲氫、溴、氯或三氟甲基，且昌R ， R 和R4爲氣時，爲硝基； R5爲氫或甲基；且 R 6爲溴或氯。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其非毒性之藥學上可接受的鹽，其中R爲氫且R5爲氫。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 .如申請專利範圍第1項之化合物或其非毒性之藥學上可接受的鹽，其中R2爲溴、氯、三氟甲基或硝基且 R 6爲溴或氯。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物或其非毒性之藥學上可接受的鹽，其中和R3各自獨立地爲氯且R6爲溴或氯。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下示本紙張^度適用中國國^標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 504504 A8 B8 C8 D8 ：7V、申請專利乾圍族群： 5 ，了―二氯—4 一（5 -氯一 2 —羥基苯基）一3 —羥基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 2 (1H)—喹啉酮； 6 -硝基一 4 — (5 -溴—2 —羥基苯基）—3 —羥基—2 (1H)-喹啉酮； 7 —三氟甲基一 4 — (5 —溴一 2 -羥基苯基）—3 -羥基一 2 ( 1 Η ) -喹啉酮； 5，7 —二氯一 4 — (5 -溴—2 -羥基苯基）—3 -羥基一 2 ( 1 Η )—喹啉酮；. ' 6 -溴一 4 — (5 —溴—2 -羥基苯基）—3 —羥基一 2 ( 1 Η ) -喹啉酮； 6 -溴—4 一（5 -氯—2 —羥基苯基）一 3 -羥基—2 ( 1 Η ) -喹啉酮； 6 —三氟甲基—4 一（5 —氯—2 —羥基苯基）一 3—羥基一 2 (1Η)—喹啉酮；及 6 —三氟甲基—4 一（5 —溴—2 -羥基苯基）一 3 -羥基 —2 ( 1 Η ) — d奎啉酮。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下示族群： 5 ，7 —二氯—4— (5 —溴一 2 -甲氧基苯基）—3 -羥基一2 ( 1 Η ) -喹啉酮； 4— (5 —溴一 2 —羥基苯基）一 3 -羥基—1 一甲基咱啉 —2 —酮； 7 —二氟甲基—4 — (5 —氯—2 —經基苯基）一 3 —經基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ; 504504 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍一 2 (1H)—喹啉酮； 7 —氯—4— (5 —氯—2 —經基苯基）—3 —經基—2 ( 1 Η ) -喹啉酮；及 5，了―二氯—4_ (5 —氯—2 -羥基苯基）—3 —羥基 —1—甲基喹啉一 2 —酮。 7 . —種用於治療對大導電率、經鈣活化之鉀通道的開啓物有反應之病症的藥學組成物，其包含治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物，以及藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 ’ 8 . —種用於治療對大導電率、經鈣活化之鉀通道的開啓物有反應之病症的藥學組成物，其包含治療有效量之如申請專利範圍第5項之化合物，以及藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）