TW504504B - 4-aryl-3-hydroxyquinolin-2-one derivatives as ion channel modulators - Google Patents
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Description
504504 A7 _____ B7 五、發明説明〗) 本發明之領域 本發明係關於新穎之4 一芳基一 3 -羥基喹啉一 2 -酮衍生物,其係爲大導電率、經鈣活化之鉀(B K )通道 的調節劑,因此可用於保護神經單位細胞,以及治療因細 胞膜極化和導電率之官能障礙所產生的疾病。 本發明之背景 鉀通道在調整細胞膜電位及調節細胞刺激感應性方面 具有關鍵性的角色。鉀通道主要爲電壓、細胞代謝、鈣及 受體所促成之過程所節制。(請參見Cook,N.S.之Trends inPharmacol. Sciences (1988),9^, 21;及 Quast,U·,等人之 Trends in Pharmacol. Sciences ( 1 989), 1_0_, 431)° 經銘活化 之鉀(KCa)通道係多種不同的離子通道,這些通道的活 性均取決於細胞內的鈣離子。K c a通道的活性係爲細胞內 〔C a 2 +〕、細胞膜電位及磷酸化作用所節制。根據K C a 通道在對稱K+溶液中的單一通道導電率,可將KCa通道 分爲三類:大導電率(BK)>150pS;中導電率 50 - 1 50pS;小導電率<50pS。大導電率、經 鈣活化之鉀(Ma X i - K或BK)通道存在於許多易應 激的(excitable )細胞中,包括神經單位細胞、心臟細胞 及各種類型的平滑肌細胞。(請參見Singer,等人之Pflug ers Archiv, (1 987) 408, 98 ; Baro,I.等人之 Pflugers Archi (1 989) 4 14(Suppl.l), S168 ;及 Ahmed,F.等人之 Br. J. Pharmacol· (1984) 83_, 227) ° 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 項 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -4- 504504 A7 B7 五、發明説明Q ) 鉀離子在控制大多數易應激細胞的靜止細胞膜電位上 具有主導的角色,而將透膜電壓維持在接近K +平衡電位( Ε κ )的約9 0 m V。經顯示鉀通道的開啓會將細胞膜電位 移向平衡鉀細胞膜電位(Ε κ ),而造成細胞的過極化。( 請參見 Cook,N.S.之 Trends in Pharmacol. Sciences (1 9 8 8), 岂2 1)。經此過極化的細胞對潛在損害性之去極化刺激顯 示較少的反應。爲電壓及細胞內C a 2 +所節制的B K通道 會作用來限制去極化作用及鈣的進入,而特別有效於阻斷 損害性的刺激。因此經由B K通道的開啓所促成之細胞過 極化作用可保護神經單位細胞。 具有B K開啓活性的合成及天然化合物已有相關的報 告。由學名爲avena sativa的一般燕麥中所萃取出的燕麥口比 喃酮已藉脂質雙層技術鑑定爲B K通道開啓物(請參見 1 9 9 3年5月1 3曰公開之國際專利申請案W0 9 3 /08800) 。6 —溴一8—(甲胺基)咪唑〔1 ,2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —a〕吡嗪一 2 —腈(S C A — 4 0 )則經由極特別之電 生理學實驗而被描述爲BK通道開啓物(請參見Laurent,F. 等人之 Br· J. Pharmacol· (1 993) 108, 622-626 )。經由外 部-向外補綴的方式已發現似黃烷根皮素會增加爪蟾( Xenopus laevis )之有髓鞘神經纖維中經C a 2 —活化之鉀 通道的開啓機率(請參見Koh,D.S.等人之Neuroscience — Lett· (1994) 165, 167-170)。 在1 9 9 2年1月4日公開之歐洲專利申請案E p 一 47 7,8 1 9以及1 9 9 3年4月6日頒予〇lesen等人 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -5- 504504 A7 B7 五、發明説明g ) 之相對應的美國專利第5,200,42 2號中,揭示了 作爲B K通道開啓物的許多苯並咪唑衍生物,其係在主動 脈平滑肌細胞中利用單一通道及全細胞補綴-箝制實驗來 達成。進一步的硏究可見於Olesen等人在European J. Phar macol·,251,53-59 (1994 )中的報告。 P. Hewawasan等人在1 9 9 6年1 0月1 5曰頒發之 美國專利第5,565 ,483號中,揭示了作爲BK通 道開啓物之許多經取代的羥吲哚類。 A.Walser 等人在 J.〇rg. Chem.,38_, 449-456 ( 1 973 ) 中,揭示了在環氧化物中間體的開環作用中所形成之副產 物形式的少數3 -羥基喹啉酮類。 Y.S. Mohammed 等人在 Pharmazie,40, 312-314 (1985) 中揭示了作爲天然產物純綠青霉素類似物的一系列4 -取 代—3 —經基—2 —喹諾酮類。The Merck Index, 11th Edi tion,1 575 ( 1 989 )中簡迨地總結了該抗生素物質純綠青霉 素的參考資料。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M.S. Masoud 等人在 Spectroscopy Letters,21 (6),369-383 ( 1 988)中述及數種液體形式之2 -喹諾酮類的光譜性質 ,而且在 Synth. React. Inorg, Met.-Org. Chem., 17,(8&9), 88 1 -899 ( 1 987 )中述及2 —喹諾酮類在金屬錯合物中的平 衡和安定性。 本發明的目的在於提供會調節鉀通道(尤其是大導電 率、經鈣活化之鉀(B K )通道)而可用於減少神經單位 損傷的新穎化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -6 - 504504 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明() 4 本發明之槪要說明 本發明提供下示通式之新穎的4 _芳基- 3 -羥基口奎 啉- 2 -酮衍生物或其非毒性之藥學上可接受的鹽
其中R,R1, R2,R3, R4,R5和R6如下文所定義 者,其係爲大導電率、經鈣活化之K +通道(亦稱爲 Ma X i — K或BK通道)的開啓物。本發明亦提供包含 該喹啉- 2 -酮衍生物的藥學組成物,以及對鉀通道開啓 活性敏感之病症的治療方法,包括局部缺血、全身痙攣、 氣喘、易受激性腸徵候群、偏頭痛、外傷性腦損傷、及尿 失禁。 本發明之詳細說明 本發明提供新穎的4 一芳基一 3 -經基π奎啉一 2 -酮 衍生物或其非毒性之藥學上可接受的鹽,其係爲高導電率 、經鈣活化之K + -通道(B K通道)的有效開啓物,且具 有下式之通式 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r裝· 訂 504504 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明^ )
其中 R爲氫或甲基; R1,R 2 , R3和R4各自獨立地爲氫、溴、氯或三氟 甲基,且當R1,R3和R4爲氫時,R2爲硝基; R 5爲氫或甲基;且 R 6爲溴或氯。 本發明亦提供治療或減輕與B K通道有關之病症的方 法,尤其是局部缺血、全身痙攣、氣喘、易受激性腸徵候 群、偏頭痛、外傷性腦損傷、及尿失禁,該方法包含將治 療有效量之式I化合物或其非毒性之藥學上可接受的鹽, 與習用之佐藥、載劑或稀釋劑一起投服。 在此所用之「非毒性之藥學上可接受的鹽」一辭係用 於包括與無機鹼類所成之非毒性鹼加成鹽類。適用的無機 鹼類諸如鹼金屬和鹼土金屬鹼類包括金屬陽離子諸如鈉、 鉀、鎂、鈣及類似者。 某些本發明的化合物可以未經溶劑化的形式以及溶劑 化的形式存在,包括水合形式諸如單水合物、二水合物、 半水合物、三水合物、四水合物及類似者。其產物可爲真 正的溶劑化物,而在其他的情況中,可僅爲保留了外來的 溶劑或爲溶劑化物與一些外來溶劑的混合物。熟於此技藝 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •I裝· 訂 -8- 504504 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明^ ) 者應可瞭解的是,溶劑化形式與未經溶劑化形式是等同的 ,而且均在本發明所包含的範圍內。 在本發明的方法中,「治療有效量」一辭意指足以對 病患顯示有利效果(亦即以大導電率、經鈣活化之κ +通道 的開啓物爲特點之急性病況的復原或增加此類病況復原的 速率)的該方法中各活性成份總量。當應用於單獨投服的 各別活性成份時,該辭係單指該成份而言。當應用於組合 時,該辭係指造成治療效果的活性成份群的組合量,不論 是組合投服、序列投服或同時投服。在此所用之「治療」 一辭意指預防或改善與細胞膜極化和導電率之官能障礙有 關的疾病、組織損傷及/或徵狀。 式I化合物可藉由諸如後文實施例及反應流程中所述 之各種程序以及熟習此技藝者所明顯可知的它們的衍變法 而製得。各種式I的喹啉- 2 -酮衍生物可便利地由習知 的吲哚滿二酮中間體製得,此類製備的一般方法示於反應 流程1中。 就式I I I之吲哚滿二酮中間體的製法而言,可使用 許多習知且建構完備的程序,諸如述於下列文獻中者:San dmeyer,Τ·之 Helv· Chem. Acta, 2_, 234 (1919); Stolle, R. 之 J. Prakt. Chem., 1 05, 1 37 (1 922);及 Gassman,P.等人之 J.〇rg. Chem·, ^ 1 344 ( 1977)。然而,式 I I I 之吲哚滿 二酮的較佳製法,是由式V之經適當取代的苯胺起始者, 此類方法述於 Hewawasan,P.等人之 Tetrahedron Lett·,3^, 7 3 0 3 ( 1 9 9 4 )中,且示於反應流程1中。此類方法對結合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·
、1T
• I- —ϋ I 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X公釐) -9- 504504 Α7 Β7 五、發明説明9 ) 在芳環上之取代基的電子性質不敏感,且以可預料的位置 化學控制爲其特點。 反應流程1 R1 R1
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 熟於此技藝者應可瞭解的是,當式V之苯胺化合物的 胺基係經適當保護時,諸如以N -第三戊醯和N -(第三 丁氧羰基)保護基團予以保護時,其可在鄰位上進行金屬 化作用。一旦形成了二陰離子物,便可利用在低溫下(諸 如一 7 8 °C下)與約1 · 2當量之草酸二乙酯的反應,而 將α -合氧基酯部份引入該苯胺衍生物之經保護胺基的鄰 位上,因此製得式V I化合物。移除保護基團,然後進行 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -10· 504504 — A7 B7 五、發明説明& ) 自發的成環作用,可以有利地製得式I I I之吲哚滿二酮 。茲更進一步地說明反應流程1中的方法,該N -第三戊 醯苯胺和N -(第三丁氧羰基)苯胺的二陰離子物,係在 約0至—4 0 °C下於T H F中,利用2 · 2至2 · 4倍過 量之各種丁基鋰試劑(諸如正丁基、第二丁基及第三丁基 鋰試劑)進行反應2至7小時而製得。 在一般的程序中,係在- 7 8 °C及氮氣下,將純而無 水之草酸二乙酯(1 · 2當量)加入該二陰離子物的溶液 中並予攪拌。攪拌30 - 45分鐘後,以in HC 1驟 止反應,並以乙醚稀釋之,而得式VI化合物。雖然該式 V I之中間體α -合氧基酯可爲了確認特徵的目的予以純 化,但此步驟並不需要,而可直接將粗產物去保護而得總 產率極佳之吲哚滿二酮。Ν -(第三丁氧羰基)或ν -第 三戊醯部份的去保護,可在迴流溫度下各以3 N H C 1 /THF或1 2Ν HC 1/DME來進行。蒸發掉揮發 性溶劑之後,該吲哚滿二酮通常會自含水餘留物中沉澱出 來,接著藉過濾將其離析。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將依上述反應流程1或已知文獻中之程序所製備之式 I I I吲哚滿二酮,如反應流程2中所示,轉化爲式I a 及I b之4 一芳基一 3 -經基喹啉一 2 —酮類。 在製備式I a化合物的方法中,係將式I V之腙與適 當之式I I I吲哚滿二酮縮合,而得式I a及I I之喹啉 酮部位異構物的混合物。式I V之腙類可由相應之極易取 得的經取代苯甲醛而製得。該縮合反應係在得自於低級炔 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -11 - 504504 A7
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醇土金屬鹽(諸如甲醇鈉)的鹼存在下,於C i 4烷醇溶 劑(諸如甲醇、乙醇及2 -丙醇)中進行。該反應以在室 溫以上的溫度下(較佳爲約6 5 - 1 0 0 t )進行約3至 1 2小時較爲有利。將所得之式I a及I I異構物的混合 物懸浮於乙酸乙酯中並予加熱,接著予以過濾。通常,較 不溶且在大部份情況中並非所企求的式I I喹啉酮部位異 構物可藉過濾移除。該不想要的異構物的分離及移除的成 功可藉1 Η N M R確定。在大部份的情況中,均可完全完 成該異構物的分離及移除。然而,若該項分離不完全,則 可將該固體混合物再懸浮於乙酸乙酯中,以移除不溶物。 若情況需要,可重複此程序數次,直到獲得單一異構物。 或是,可由其中Ra爲一 CH2〇CH3或CH3之式 I I I的相應吲哚滿二酮及式I V之腙,來進行式I a之 喹啉酮類的製備。經發現在反應流程2所示方法之縮合反 應中,使用甲氧甲基作爲Ra的保護(阻斷)基團,將可較 爲有利地製得極大量之所企求的式I a部位異構物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在小心控制的條件下及一 7 8至0 °C下,以 C Η 2 C 1 2中的B B r 3進行式I a化合物中甲酯部份的 去甲基化作用,而得所企求之式I b苯酚。此反應應較佳 爲不加溫超過0 °C。完成去甲基化作用之後,驟止反應而 得式I b之4 —芳基一 3 —羥基喹啉—2 -酮。 反應流程2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -12- 504504 A7 B7 五、發明説明(^ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R4 lb 除了在質子NMR光譜中觀察到式I a及I I之部位 異構物的不同之外,還以單結晶χ -射線分析確認所企求 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝·
、1T .d -13- 504504 A7 B7 五、發明説明L ) 之式I a及I b部位異構化合物的絕對結構。通常,式 I a及I b化合物之D M S〇一d 6中的實驗性1 Η NMR光譜,會在質子光譜中顯示某些特性的化學移動峰 ,而使這些產物與所不要的式I I部位異構物分別出來。 3-ΟΗ峰的化學移動係在約9·5-9·8 ppm下 觀察到,且在約12 · 2 — 12 · 6 ppm下觀察到 NH峰,而式I I之部位異構物通常在約10 - 10 · 5 ppm下顯示4 一〇Η峰的化學移動以及在約1 1 · 5 -11.8 ppm下顯示ΝΗ峰。 在本發明的較佳體系中,式I化合物具有下示通式 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •I裝·
、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R爲氫,R1, R2,R3和R4各自獨立地爲氫、溴、 氯、或三氟甲基,且當R1,R3和R4爲氫時,R2爲硝基 :或爲其非毒性之藥學上可接受的鹽。 另一方面,本發明提供與大導電率、經鈣活化之K +通 道(B K通道)的開啓有關之病症的哺乳動物治療或保護 方法,該方法包含將治療有效量之式I化合物或其非毒性 之藥學上可接受的鹽投服於該哺乳動物。較爲理想的是, 該式I化合物可用於治療局部缺血、全身痙攣、氣喘、易 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) -14- 504504 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7五、發明説明L ) 受激性腸徵候群、偏頭痛、外傷性腦損傷、和尿失禁以及 其他對B K通道活化活性敏感的病症。 本發明還有另一方面,即提供包含至少一種式1化合 物以及藥學佐藥、載劑或稀釋劑的藥學組成物。 生物學活性 鉀(K +)通道是K 1 -選擇性通道蛋白質的結構與功 能上多變的族群,該等蛋白質在細胞中無所不在,顯示其 在調節許多關鍵性的細胞功能上具有主要的重要性。(請 參見 Rudy,B·之 Neuroscience, 25:729-749 (1 988))。雖然一 般均分爲同一類,但K +通道係在此分類中被分爲較不同的 個別成員或族群。(請參見Gehlert, D.R.等人之Neuroscien 仏,52:1 9 1 -205 ( 1 993))。一般而言,K+通道在細胞中尤其 是在易應激細胞(諸如神經單位及肌細胞)中的活化,會 導致細胞膜的過極化作用,或在經去極化的細胞中導致再 極化作用。除了作爲內生的細胞膜電壓箝位之外,K +通道 會對重要的細胞變化過程產生反應諸如細胞內A T P濃度 或細胞內鈣濃度(C a 2 + )的改變。K +通道在許多細胞 功能調節方面的主要角色,使其在治療發展上成爲特別重 要的目標。(請參見 Cook,N.S.之 Potassium channels: Stru cture, classification, function and therapeutic potential. Ellis Horwood,Chinchester (1990 ))。其中一類的 K + 通 道,即大導電率、經C a 2 + -活化之K +通道(M a x i —K或BK通道),係爲透膜電壓、細胞內Ca2 +、及多 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝·
、1T d 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210X297公釐) -15- 504504 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明L ) 種其他因素(諸如通道蛋白質之磷酸化狀態)所調節。( 請參見 Latorre,R.等人之 Ann. Rev. Pysiol·,5 1:385-399 ( 1989))。K I或BK通道的大、單一通道—導電率(通常〉 150pS)及高專一程度,顯示出少數的通道會大爲影 響細胞膜導電率及細胞刺激感應性。此外,其隨著細胞內 C a 2 +之增加而增加的開啓機率,顯示B K通道與C a 2 h -依賴性現象(諸如分泌及肌肉收縮)的調節有關。(請 參見 Asano,Μ·等人之 J. Pharmacol. Exp. Ther., 2 67:1 277-1285(1993))。 B K通道開啓物藉由增加這些通道的開啓機率而發揮 其細胞效用(請參見McKay, M.C.等人之J, Neurophysiol., 7 1:1 87 3 _ 1 8 82 ( 1 994);及 Olesen,S ·Ρ·之 Exp. Opin. Invest. Drugs, 3:1 1 8 1 - 1 1 88 ( 1 994))。這種在各別BK通道開啓上 的增加,共同地造成了因全細胞B K所促成之導電率的大 幅增加而產生的細胞膜過極化作用,尤其是在經去極化之 細胞中的作用。 本發明化合物開啓B K通道以及增加全細胞 (K + ) B K —促成之外向電流的能力,係予評估如下,即 在電壓-箝位條件下測定其增加經植株哺乳動物( mS 1 〇或hS 1 ο) BK -促成之外向電流(異質地表 現於蟾卵母細胞中)的能力(請參見Butler,A.等人之 nee, 261:22 1 -224 (1 993);及 Dworetzky,S.L等人之 Mol· Brain Res·, 27 :1 89- 1 93 (1 994))。所用的兩種 B K 構造物係 結構上幾近相同的均質蛋白質,而且在吾人的試驗中經證 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝·
、1T .4 -16- 504504 A7 B7 五、發明説明L ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 明爲藥理上等同的。爲了將B K電流與本生電流(背景電 流,非B K )分開,使用極値以上濃度(5 0 η Μ )的 特定且有效之Β Κ通道—阻斷毒素iberiotoxin(IBTX)(請參 見 Galvez, A·等人之 J. Biol· Chem·,265:1 1083- 1 1 090 (1 990 ))。B K通道電流對總外向電流的相對貢獻度係測定如下, 即自所有其他實驗條件(對照組、藥物、及淸洗)中所得 之電流剖面圖中減去I Β Τ X存在下所留存之電流(非 Β Κ電流)。經測定,在受測濃度下,受試化合物不會影 響卵母細胞中的非Β Κ本生電流。所有的化合物均在至少 5個卵母細胞中試驗,並在2 0 // Μ的單一濃度下記錄; 經選用之式I化合物對Β Κ電流的作用,係以對照之 I Β Τ X -敏感電流的百分比來表示,且列於表1中。使 用標準二電極電壓-箝位技術來進行記錄(請參見Stuhmer, W.等人之 Methods in Enzymology, Vol.207:3 1 9-339 ( 1 992) );電壓—箝位協定是由一 60 mV至+140 m V ( 20 mV步階)之固持電位的500 — 750 ms步 階去極化作用所構成。實驗介質(經修正之巴特溶液(Bar th’s solution))是由下列物質所構成(單位爲mM): N a C 1 (88), N a H C 0 a (2.4) ^ K C 1 (1.0), HEPES (10), M g S 0 4 (0.82), Ca(N〇3)2, (
0.33), C a C 1 2 (0.41) ; pH 7.5° 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) -17- 504504 明 説 明 發 五 5 表
7 7 A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝- 訂
Jm 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -18- 504504 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(j6 ) * 2 0 // Μ下以對照組之百分比表示 + = 100 — 1 5 0 % + + = > 15 0% 上述生物實驗的結果證實本發明化合物是大導電率、 經鈣活化之Κ +通道(μ a X i - Κ或Β Κ通道)的有效開 啓物。因此,本發明化合物可用於治療因細胞膜極化和導 電率之官能障礙所生之人類病症,而且較佳爲用於治療局 部缺血、全身痙攣、氣喘、易受激性腸徵候群、偏頭痛、 外傷性腦損傷、和尿失禁以及其他對B K通道活化活性敏 感的病症。 在另一體系中,本發明還包括藥學組成物,其包含至 少一種式I化合物以及藥學佐藥、載劑或稀釋劑。 本發明還有另一體系,其係關於哺乳動物中對鉀通道 之開啓有反應之病症的治療或預防方法,該方法包含將治 療有效量之式I化合物或其非毒性之藥學上可接受的鹽投 服於該哺乳動物。 抗菌活性 本發明代表性化合物的活體外活性,係以兩倍瓊脂稀 釋法來測定。評估對下列試驗生物的活性。 金黃色葡萄球菌(盤尼西林反應性 -)A9537 金黃色葡萄球菌(盤尼西林反應性 + ) A9606 表皮葡萄球菌 A24548 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 訂
Jm 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇χ297公釐) -19- 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 504504 A7 ______B7 _ 五、發明説明L ) 卵黃色球菌 A9852 卵黃色球菌 A21349
枯草桿菌 A9506A 使用實施例2、3、4、6、8、9、1 0、1 1和 1 2之代表性化合物的結果,顯示相當好的抑制活性,其 MIC値在〇·5至32微克/毫升的範圍內,且對格蘭 -陽性試驗生物的活性大部份在1至2微克/毫升的水平 〇 該新穎的式I喹啉酮類或其藥學上可接受的鹽類,對 於各種格蘭-陽性細菌具有活性,而可用作,例如,動物 飼料添加劑(以促進生長)、食品防腐劑、工業應用上的 殺菌劑(如用於水性漆料及紙廠的白水中以抑制有害細菌 的生長)、以及消毒劑(在醫藥及牙醫設備上破壞或抑制 有害細菌的生長)。然而,它們亦可用於治療因格蘭-陽 性細菌所引起之動物傳染性疾病。 在關於含有本發明抗生素、載劑及其他成份的藥學組 成物方面,應注意不要減低了該抗生素的治療效果。適當 的劑型中所包含的量應足以有效抑制引起感染病況之細菌 的生長,且將取決於待治療之哺乳動物物種的年齢和體重 、投服途徑、及待治療之感染病況的類型和嚴重程度,以 及主治醫師或獸醫所能評估的其他因素。 就治療用途而言,式I之具藥理活性的化合物通常以 藥學組成物的形式投服,該藥學組成物係利用標準及習用 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· d -20- 504504 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明L ) 之技術使其包含作爲基本活性成份(或基本活性成份之一 )的至少一種此類化合物,以及固態或液態之藥學上可接 受的載劑及,隨意的藥學上可接受的佐藥和賦形劑。 該等藥學組成物包括用於口服、非經腸投服(包括皮 下、肌肉內、皮內及靜脈內投服)、支氣管或鼻內投服的 適當劑型。因此,如果使用固態載劑,則其製劑可爲經壓 錠的、以粉末或九粒形式置於硬明膠膠囊中的、或成片劑 或菱錠形式的。該固態載劑可含有習用的賦形劑諸如接著 劑、塡料、壓錠潤滑劑、崩解劑、溼潤劑及類似者。若需 要,可藉習用技術對錠劑施以薄膜包覆。如果使用液態載 劑,則其製劑可爲糖漿、乳液、軟明膠膠囊、注射用無菌 賦形藥、含水或不含水液體懸浮液的形式,或爲一乾燥產 物而可在使用前與水或其他適當賦形藥還原使用。液體製 劑可含有習用添加劑諸如懸浮劑、乳化劑、溼潤劑、不含 水賦形藥(包括食用油)、防腐劑、以及調味劑及/或著 色劑。用於非經腸投服時,賦形藥通常包含至少大部份的 無菌水,雖然也可使用鹽水溶液、葡萄糖溶液及類似者。 也可使用注射用懸浮液,於此可使用習用的懸浮劑。也可 將習用的防腐劑、緩衝劑及類似者加入非經腸的劑型中。 尤其理想的是,直接以非經腸的調和物形式投服式I化合 物。該等藥學組成物係以適用於所企求製劑的習用技術製 備,而該製劑中含有適量之活性成份,亦即本發明之式I 化合物 ° 請參見例如 Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 19 8 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 、11 d 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -21 - 504504 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7五、發明説明(j9 ) 〇 可達成治療效果的式I化合物劑量,不只取決於諸如 病患年齡、體重、性別及投服模式的因素,而且還取決於 所企求之鉀通道活化活性程度,以及所用特定化合物對待 治療之特定疾病病症的效力。也可預期到的是,特定化合 物的治療及劑量可以單位劑型投服,而且該單位劑型可由 熟於此技藝者加以調整,以反映相對的活性程度。至於所 使用之特定劑量(以及每天的投服次數),係由醫師自行 決定,而且可藉由將該劑量滴定至本發明的特定情況中以 產生所企求之治療效果而加以改變。 對患有或可能患有前述任何病況的哺乳動物(包括人 類)而言,式I化合物或其藥學組成物的適當劑量爲約 0 · 1微克/公斤至1 0 0 毫克/公斤體重的活性成份 量。經非經腸投服而言,靜脈內投服時該劑量可爲1微克 /公斤至1 0 毫克/公斤體重。活性成份較佳爲每天以 相等劑量投服一至四次。然而,通常是先投服少許劑量, 然後逐漸增加劑量直到確定了對治療下的病患而言最爲適 當的劑量。適用於人類傳染病治療的劑量,取決於感染本 質及投服頻率和途徑還有其他因素,較佳爲以7 0公斤成 人爲例約1 0 0 毫克至約1 0 0 0 毫克的活性成份。 然而,應予瞭解的是,真正投服的化合物量將由醫師 根據下列相關情況決定:包括待治療的病況,所選擇投服 的化合物,所選擇的投服途徑,各別病患之年齢、體重及 反應,以及病患徵狀的嚴重程度。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂 d -22 - 504504 A7 ____ B7 五、發明説明) 下列實施例係用以例示,而不應解釋爲以任何方式限 制本發明,因爲許多本發明的衍變均係在本發明精神內可 能達成的。 特定體系之說明 在下列實施例中,所有的溫度均爲攝氏度數。熔點係 在Gallenkamp毛細管熔點裝置上記錄者,且係未經校正之 原始値。質子核磁共振(1 Η N M R )及碳核磁共振( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 3 C N M R )光譜係以Bniker AC 3 0 0分光計記錄 。所有光譜均在所示溶劑中測定,而且化學移動是以內部 標準四甲基甲矽烷(TMS)下方的δ單位記錄,且質子 之間的偶合常數以赫茲(Η ζ )爲單位記錄。分裂形式表 示如下:s,單峰;d,雙峰;t,三峰;q,四峰;m ,多重峰;b r ,寬峰;d d ,雙雙峰;b d,寬雙峰; dt,雙三峰;bs,寬單峰;dQ,雙四峰。使用溴化 鉀(K B r )的紅外線(I R )光譜係以p e r k i η E1 m e r 7 8 1分光計測定,範圍爲4000 cm1至400 c m 1,並予校正至聚苯乙烯薄膜的1 6 0 1 c, m — 1吸 收,且以公分倒數(c m 1 )爲單位記錄。紫外線光譜係 由 Robertson Microlit Laboratories,Inc.公司在所示溶劑中 測定。低解析質子光譜(M S )及表觀分子量(Μ Η + )係 以Finnigan TSQ 7 0 0 0測定。元素分析則以重量百分 比表示。 下述程序實施例1 - 3係例示中間體製備的代表性程 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -23- 504504 A7 ____ B7 __ 五、發明説明^ ) 序以及本發明產物的製備方法。熟於此技藝者應可明顯瞭 解的是,將本發明中所揭示之材料和方法予以適當組合置 換,可產生下述的實施例以及爲本發明範圍所包含但未顯 示的實施例。 程序實施例1 其中Ra=CH2〇CH3之式I I I化合物的一般製法 以己烷(2 X 5毫升)沖洗氫化鈉(8 5 0 毫 克,在礦油中60%,22毫莫耳),然後加入DMF ( 2 5毫升)並將懸浮液溫度保持在0 - 5 °C。將其中R a二 Η之式I I I吲哚滿試劑(2 0毫莫耳)分份加入該 N a H / D M F懸浮液中,並攪拌所產生之黑色溶液2 〇 分鐘。利用塑膠注射器一次加入溴甲醚(2 2毫莫耳, 1 · 1當量),並於室溫下攪拌此反應混合物1 6小時。 將粗製混合物倒入水(2 5 0毫升)中,過濾收集沉殿產 物,並予淸洗乾燥,而得其中Ra = CH2〇CH3之式 I I I化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 程序實施例2 式I a化合物的一般製法 (Ra = H, CH3 或一CH2〇CH3) 將式I I I之吲哚滿二酮(3 0毫莫耳)、式][V化 合物(30毫莫耳)和NaOMe (90毫升的丄.〇M Me OH溶液,3當量)在MeOH (150毫升)中 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 一 - --一- -24- 504504 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明) 所成之混合物,於迴流下加熱3 - 1 2小時。當T L C分 析顯示轉化完全時,將反應混合物冷卻至室溫,並將其加 入0 · 5N HC 1溶液(500毫升)中且予攪拌。過 濾收集由該經酸化之混合物中沉澱出來的產物,以水( 3 X 5 0毫升)淸洗之,並予以減壓乾燥,而得式 I a及I I化合物的混合物。將該固態混合物懸浮於 Ac〇Et (100毫升)中,並予迴流加熱約20分鐘 。冷卻至室溫後,過濾該混合物以移除不要的式I I產物 。將濾液蒸發至乾燥,並將餘留物懸浮於A c Ο E t與己 烷(1 : 4 )的混合溶劑(1 〇 〇毫升)中,且予攪拌約 1 0分鐘,過濾乾燥後獲得式I a化合物。在所企求之式 I a化合物的比例較高的某些混合物中,過濾該 A c〇E t懸浮液即可獲得所企求之式I a產物。在其他 情況中,可對該混合物施以急驟層析法(矽膠, Ac OEt/己烷:10 — 30%)而得式la化合物。 程序實施例3 式I b化合物的一般製法 於一 78°C下將30毫升之BBr3溶液(1 · 0M CH2CI2溶液,5 ·0當量)加入式la之甲基醚(6 毫莫耳)在二氯甲烷中所成之懸浮液中,因此反應成爲均 相的。於一 7 8 °C下攬拌該溶液約3小時,移除浴液,並 於室溫下再繼續攪拌2 0小時。加入水(〇 · 5毫升)並 攪拌此反應液1 0分鐘。於抽真空下移除溶劑而得固態餘 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} :裝. 、11 d 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -25- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 504504 A7 ____ B7_ _ 五、發明説明L ) 留物,將其懸浮於1 0 0毫升水中,以超音波處理5 一 1 0分鐘,然後攪拌1 0分鐘,過濾,以水(3 X 3 0毫升)淸洗之並予乾燥,而得近於全量產率之式1 b 化合物。 實施例1 5,7 —二氯一4 — (5 —氯一2 —甲氧基苯基)一二 3 -羥基一 2 ( 1 Η ) —喹啉酮及其部位異構物5丄7 .-二氯 —3 — (5 —氯—2 —甲氧某苯基)一 4 —羥棊二—2 ( 1 Η ) -喹啉酮 將 4,6 —二氯一 1 Η —吲哚—2,3 —二酮( 6.48克,0.03莫耳)、5 —氯—2 —甲氧基一〔 Ν —(4 —甲基苯基)亞聯胺基甲基〕苯(1〇 · 65克 ,0 · 0315 毫莫耳,1 · 05 當量)和 NaOMe ( 9 0毫升的1 · 0 Μ甲醇溶液)在甲醇(1 5 0毫升)中 所成之混合物,於迴流溫度下加熱3小時。冷卻該反應混 合物,過濾收集固體,並以甲醇(3 X 1 0毫升)淸 洗之。將該固體懸浮於0 · 5 N H C 1溶液(5 0 0毫 升)中,攪拌2 0分鐘,然後過濾,以水(3 X 50 毫升)淸洗之並予乾燥,而得2 · 7 6克之所企求的異構 物5,7 —二氣—4 — (5 —氯—2 —甲氧基苯基)一 3 —羥基一 2 ( 1 Η )—喹啉酮。 1 Η N M R ( 3 0 0 MHz, D M S 0 - d e ) ^ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝_
、1T -26 - 504504 A7B7 五 、發明説明^ 8
9 z z 3 Η H
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、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 V下 9 及 υ 升 2 }
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c D 8 8 9 3 毫 c 9o 8 0 6 2 13( \ 3 克 2 2 + Η Μ /^-ο 7 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -27- 504504 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明L ) I R ( K B r, cm1) : 3500 — 2400’ 1665, 1300 — 1200 及 1020。 C i 6 H i 〇 C 1 3 N 〇 3 分析理論値: c, 51.85 ; Η, 2.72; Ν, 3.78。 實測値: C, 51.89; Η, 2.81; Ν, 3·74。 將得自上述反應混合物的濾液加入0 · 5 Ν H C 1 溶液(1 5 0 0毫升)中並予攪拌。過濾收集由該經酸化 之混合物中沉澱出來的產物,並予乾燥而得8 · 1 1克之 部位異構物5 ,7 —二氯—3 — (5-氯—2 —甲氧基苯 基)一 4 一羥基—2 (1H)—喹啉酮與一些所企求產物 所成之混合物(6 ·· 1 )。經純化之部位異構物的樣品顯 示其具有下列特徵: 1 Η N M R ( 3 0 0 MHz, D M S Ο - d e ) 5 : 11.70 ( 1 H, s ) , 10.08 ( 1H, s), 7.37 (1H, dd, J - 2.7, 8.9 Hz), 7.29 (2H, d , J = 1.6 Hz), 7.13 (1H, d, J - 2 . 6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8 . 9 Hz), 3.68 (3H, s ); 1 3 C NMR (75 MHz, D M S 0 - d e ) d 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 訂 d -28- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 504504 A7 ___B7 五、發明説明) : 156.9, 141.2, 134.3, 132.2, 131.6, 128.9, 124.1, 123.6, 113.8, 113.1, 55.7; U V (無水乙醇,在4.8 X 10 — 4克/100毫 升下)Amax: 234 (1480), 296 ( 373)及 326 ( 3 0 0 ) n m ; MS (DCI): 3 7 0 ( Μ Η + ); I R (KBr, cm1): 3500 — 2500, 1 6 6 0 及 1 2 5 0。 C i 6 H i 〇 C 1 3 N 〇 3 分析理論値: C, 51.85 ; H, 2.72; N, 3.78。 實測値: C, 5 2.01; H, 2.76; N, 3.80。 實施例2 5,7 -二氯一 4 一(5 —氯—2 —羥基苯基)-3 -羥 基一2 (1H)-喹啉酮 於一78°C下將BBr3 (30毫升,1 · 0M二氯甲 烷溶液,5 · 0當量)加入5,7 -二氯—4— (5 —氯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •I裝·
、1T -29 - 504504 A7 ______B7 五、發明説明) 一 2 -甲氧基苯基)一 3 —羥基一 2 (1H) - d|啉酮( 2 .22克,6.〇毫莫耳)(實施例1中所製備者)在 二氯甲烷中所成之懸浮液中,該懸浮液成爲澄淸溶液。於 - 7 8 °C及氬氣氛下攪拌該溶液3小時,然後再於室溫下 攪拌2 0小時。滴入蒸餾水(0 · 5毫升)並繼續攪拌 1 0分鐘。於抽真空下蒸發該反應混合物,並將固體餘留 物懸浮於水(1 0 0毫升)中,以超音波處理5分鐘,然 後攪拌1 0分鐘,過濾,以水(3 X 3 0毫升)淸洗 之並予乾燥,而得2 . 15克(產率00%)白色固 體之標題化合物。 熔點= 297-299 °C; C15H8N〇3C13 分析理論値: C, 4 8.5 6; H, 2.61; N, 3.78。 實測値: C, 4 8.6 4; Η, 2.52; Ν, 3·74。 I R (KBr, cm1): 3600 — 2000, 1 660 及 1250 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 V 下 1 及 u 升 3 }
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -30- 504504 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明L ) : 12.50, 9.62, 7.35 (1H, d, J = 2 . 2 Hz), 7.22 (1H, d , J = 2 . 4 Hz), 7.19 (1H, dd , J = 2.7, 8 . 7 Hz), 7.05 (1
H, d, J - 2 . 7 Hz), 6.81 (1H , d,J==8.7Hz); i 3 c NMR (75 MHz, D M S 0 - d 6 ) ά : 157.39, 154.14, 145.53, 135.47, 130.17, 129.78, 1 2 8.5 0^ 124.55, 124.79, 121.7 9, 118.74, 116.87’ 116.32, 114.25。 以E t O A c / H 2 0再結晶標題化合物之樣品,而得 無色棒狀晶體。標題化合物之結構及固體狀態的確認係以 單晶體X -射線分析進行確認。喹啉平面與苯基取代基平 面之間的二面角爲100 .23 (6)° 。 實施例3 - 1 8 依照程序實施例2和3以及代表性實施例1和2的一 般程序,使用適當的式I I I和I V中間體來製備下列之 4 一芳基—3 —羥基喹啉—2 -酮產物,而得表2中所示 實施例3至1 8的式I a和I b化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· d -31 - 504504 A7 B7 五、發明説明& ) 一般而言,所企求產物之DMS〇—d6中的 N M R光譜顯示3 —〇Η峰的化學移動在約9 · 5 — 9 · 85,而 ΝΗ 峰則在約 12 · 2 — 12 · 65。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張又度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) -32- 504504 Α7 Β7 、發明説明^ 表2 實施例 編號 R R1 R2 R3 R4 R5 R6 熔點 產率 (%) 理論值(%) C ; Η ; N _III IIITI_嚕nr 的矚 ίΗΜΙΙ 實測值(%) C ; Η ; N 3 Η Η ΝΟ; Η H CH? Br >330 r 92.1 49.13:2.83:7.16 48.97; 164; 7.071 4 Η C1 Η Cl H ch3 Br 306-307 92.2 46.30; 143; 3.37 46.34; 2,36; 3 J4 5 Η Η Η Cl H CH? Cl 303-305 97.5 57.17; 3,30; 4.17 56.90; 3.35; 3.93 6 Η Η Η H H H Br 220-221 95.8 54.24; 3.03; 4,22 53.85; 3.11; 4.11 7 CH^ Η Η H H H Br 301-302 83.5 55.51:3.49; 4.05 54.93; 337; 3.88 8 Η Η Η H H H Cl 336-338 77.3 61.46; 3.65; 4.78 61.37; 3.48; 4.62 Η Η ΝΟ? H H H Br >330 t: 96.0 47.09; 2.53; 732 47.09:115:7.02 Η Η Η cf3 H H Cl 224-225 92.3 52.12; 2.85; 3.80 52.07; 2.85; 3.77 Γ Η Η Η cf3 H H Br 1S2 °C (分解) 92.8 46.55; 2.54; 3.29 46.56; 2.4B; 3.3 i 12 Η C1 Η Cl H H Br 292 °C (分解) 95.6 43.93; 2.21; 3.42 43.97; 2.08; 3.30 1 13 Η Η CI H H H CI >335 °C 93.0 5470; 3.00:4.25 54.63; 2.73; 4.10 14 Η CI Η H H H CI 295-597 90.4 55.31; Z9I; 4.30 55.27; 2.66; 4.19 15 Η Η Η Cl H H Cl 281-283 93.1 54.11; 3.09;4.21 53.90; 2.72; 4.13 16 Η Η cf3 H H H Cl 313-315 66.9 54. Q3; 2.55; 3.94 53.86; 2.24; 3.72 17 Η Η cf3 H H H Br 308-310 S4.7 4S.03; 2.27; 3.50 47.61: 2.52; 3.29 18 CH, sawMBna C1 «JL CI iMwmwe H H Cl 265-267 82.6 51.85; 272; 378 51.69; 163; 3.43 請 先 閱 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項再I 填錢 寫 本 頁 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -33- 504504 A7 B7 五、發明説明L ) 實施例1 9 — 2 1 依照程序實施例1、2和3 (其中R a爲 C Η 2〇C Η 3 )以及代表性實施例1和2的一般程序,使 用適當的式I I I和I V中間體來製備下列之4 -芳基一 3 -羥基喹啉—2 -酮產物,而得表3中所示實施例1 9 至2 1的式I b化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 表 |實施例 編號 R Rl R2 R3 R4 R5 R6 熔點 產率 (%) 理論值(%) C ; Η ; N 實測值(%) C ; Η ; N 19 Η Η Βγ Η Η Η Βγ >330 °C 93.1 43.08; 2.36; 3.35 43.0S; 2.03; 3.28 ! — 20 Η Η Br Η Η Η C1 >330 r 75.4 49.15; 2.47; 3.82 49,08; 2.56; 3.64 I 21 Η Η Η Η C1 Η C1 286-288 90.1 54.41; 3.04; 4.23 54.54·, 2.96: 4.02 §
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- 504504 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 j福充,丨 j ,=1½.二....丄.........................................第 86115542號專利 i 請S : j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % i-l .中文申請專利範圍修正本 l—~民國9 ◦年12月修正 1 ·下式之化合物或其非毒性之藥學上可接受的鹽5 其中 R爲氫或甲基; R1,R2,R3和R4各自獨立地爲氫、溴、氯或三氟 甲基,且昌R , R 和R4爲氣時,爲硝基; R5爲氫或甲基;且 R 6爲溴或氯。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其非毒性之藥 學上可接受的鹽,其中R爲氫且R5爲氫。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 .如申請專利範圍第1項之化合物或其非毒性之藥 學上可接受的鹽,其中R2爲溴、氯、三氟甲基或硝基且 R 6爲溴或氯。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物或其非毒性之藥 學上可接受的鹽,其中和R3各自獨立地爲氯且R6爲溴 或氯。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物,其係選自下示 本紙張^度適用中國國^標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) - 504504 A8 B8 C8 D8 :7V、申請專利乾圍 族群: 5 ,了―二氯—4 一(5 -氯一 2 —羥基苯基)一3 —羥基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 2 (1H)—喹啉酮; 6 -硝基一 4 — (5 -溴—2 —羥基苯基)—3 —羥基—2 (1H)-喹啉酮; 7 —三氟甲基一 4 — (5 —溴一 2 -羥基苯基)—3 -羥基 一 2 ( 1 Η ) -喹啉酮; 5,7 —二氯一 4 — (5 -溴—2 -羥基苯基)—3 -羥基 一 2 ( 1 Η )—喹啉酮;. ' 6 -溴一 4 — (5 —溴—2 -羥基苯基)—3 —羥基一 2 ( 1 Η ) -喹啉酮; 6 -溴—4 一(5 -氯—2 —羥基苯基)一 3 -羥基—2 ( 1 Η ) -喹啉酮; 6 —三氟甲基—4 一(5 —氯—2 —羥基苯基)一 3—羥基 一 2 (1Η)—喹啉酮;及 6 —三氟甲基—4 一(5 —溴—2 -羥基苯基)一 3 -羥基 —2 ( 1 Η ) — d奎啉酮。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 .如申請專利範圍第1項之化合物,其係選自下示 族群: 5 ,7 —二氯—4— (5 —溴一 2 -甲氧基苯基)—3 -羥 基一2 ( 1 Η ) -喹啉酮; 4— (5 —溴一 2 —羥基苯基)一 3 -羥基—1 一甲基咱啉 —2 —酮; 7 —二氟甲基—4 — (5 —氯—2 —經基苯基)一 3 —經基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) ; 504504 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 一 2 (1H)—喹啉酮; 7 —氯—4— (5 —氯—2 —經基苯基)—3 —經基—2 ( 1 Η ) -喹啉酮;及 5,了―二氯—4_ (5 —氯—2 -羥基苯基)—3 —羥基 —1—甲基喹啉一 2 —酮。 7 . —種用於治療對大導電率、經鈣活化之鉀通道的 開啓物有反應之病症的藥學組成物,其包含治療有效量之如 申請專利範圍第1項之化合物,以及藥學上可接受之載劑或 稀釋劑。 ’ 8 . —種用於治療對大導電率、經鈣活化之鉀通道的 開啓物有反應之病症的藥學組成物,其包含治療有效量之如 申請專利範圍第5項之化合物,以及藥學上可接受之載劑或 稀釋劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐)
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