DE69107064T2 - Indolderivate. - Google Patents
Indolderivate.Info
- Publication number
- DE69107064T2 DE69107064T2 DE69107064T DE69107064T DE69107064T2 DE 69107064 T2 DE69107064 T2 DE 69107064T2 DE 69107064 T DE69107064 T DE 69107064T DE 69107064 T DE69107064 T DE 69107064T DE 69107064 T2 DE69107064 T2 DE 69107064T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- nmr
- methyl
- cdcl3
- bis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 108010029908 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102000001779 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Human genes 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- -1 carboxyethyl Chemical group 0.000 claims description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- LYJZXYNKOQMDOQ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[3-[bis[4-(2-methylpropyl)phenyl]methylamino]benzoyl]indol-3-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC(CC(C)C)=CC=1)NC1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3C(CCCC(O)=O)=C2)=C1 LYJZXYNKOQMDOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 30
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 abstract description 8
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 95
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 38
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 37
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 37
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N trichloro(deuterio)methane;trideuterio(deuteriooxy)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl.[2H]OC([2H])([2H])[2H] WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N 0.000 description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 5
- JPTJUEMADIJQCT-UHFFFAOYSA-N 1-[bromo-[4-(2-methylpropyl)phenyl]methyl]-4-(2-methylpropyl)benzene Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(Br)C1=CC=C(CC(C)C)C=C1 JPTJUEMADIJQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- LKBJQRZQDCMBBJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[chloro-(4-chlorophenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 LKBJQRZQDCMBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAUMVOSQJSQRJG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-5-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C(O)=O)=C1C LAUMVOSQJSQRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHUYGURFBULKPA-UHFFFAOYSA-N 4,4'-dichlorobenzhydrol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PHUYGURFBULKPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZYQHGUTLPCTB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-1h-indol-3-yl)butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCCC(O)=O)=C(C)NC2=C1 QXZYQHGUTLPCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAGJIJAOCYFBAP-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chloro-1h-indol-3-yl)butanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CCCC(=O)O)=CNC2=C1 QAGJIJAOCYFBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNHPCLBXLFNJTM-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3-aminobenzoyl)-2-methylindol-3-yl]butanoic acid Chemical compound CC1=C(CCCC(O)=O)C2=CC=CC=C2N1C(=O)C1=CC=CC(N)=C1 RNHPCLBXLFNJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEOVHTCTTMUSLO-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3-aminobenzoyl)-5-chloroindol-3-yl]butanoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC=C(Cl)C=C3C(CCCC(O)=O)=C2)=C1 CEOVHTCTTMUSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGOMXJGSBRDGBR-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3-aminobenzoyl)indol-3-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3C(CCCC(O)=O)=C2)=C1 RGOMXJGSBRDGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZUCBTDJQRHGKF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3-nitrophenyl)sulfonylindol-3-yl]butanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCCC(=O)O)=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 HZUCBTDJQRHGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEXALLLWCNWQIA-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-aminobenzoyl)indol-3-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2C(CCCC(O)=O)=C1 CEXALLLWCNWQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJYOXHGNZGGAAQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-methyl-1-(3-nitrobenzoyl)indol-3-yl]butanoic acid Chemical compound CC1=C(CCCC(O)=O)C2=CC=CC=C2N1C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 OJYOXHGNZGGAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- ZXJYIODZAOTVSW-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(1h-indol-3-yl)butanoate Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZXJYIODZAOTVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXGRGTWKPOPWKW-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[1-(3-nitrobenzoyl)indol-3-yl]butanoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3C(CCCC(=O)OCC=3C=CC=CC=3)=C2)=C1 AXGRGTWKPOPWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKTFZWPGVHCYTQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[1-(3-nitrophenyl)sulfonylindol-3-yl]butanoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=CC=CC=C3C(CCCC(=O)OCC=3C=CC=CC=3)=C2)=C1 DKTFZWPGVHCYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTEDVYBZBROSJT-UHFFFAOYSA-N indole-3-butyric acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCCC(=O)O)=CNC2=C1 JTEDVYBZBROSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WAVOYKSUASGFLN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-methyl-1h-indol-3-yl)-4-oxobutanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CCC(=O)OC)=C(C)NC2=C1 WAVOYKSUASGFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBUHCXWLMXOUHN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-methyl-1h-indol-3-yl)butanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CCCC(=O)OC)=C(C)NC2=C1 FBUHCXWLMXOUHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIQQSKLUIOOFCH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(5-chloro-1h-indol-3-yl)-4-oxobutanoate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C(=O)CCC(=O)OC)=CNC2=C1 IIQQSKLUIOOFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 2
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LNWXALCHPJANMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CBr)=C1 LNWXALCHPJANMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZEVCYJRRJULRJ-UHFFFAOYSA-N 1-[bromo-(4-propylphenyl)methyl]-4-propylbenzene Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1C(Br)C1=CC=C(CCC)C=C1 CZEVCYJRRJULRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSIJIZJIBMUQFC-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-[4-(2-methylpropyl)phenyl]methyl]-4-(2-methylpropyl)benzene Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(Cl)C1=CC=C(CC(C)C)C=C1 YSIJIZJIBMUQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGDUWOKAJPPJCW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-aminobenzoyl)indol-3-yl]acetic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3C(CC(O)=O)=C2)=C1 FGDUWOKAJPPJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEGJKKFFZQZYMG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-[bis[4-(2-methylpropyl)phenyl]methylamino]benzoyl]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC(CC(C)C)=CC=1)NC1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3C(CC(O)=O)=C2)=C1 OEGJKKFFZQZYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LKGRVHMHQDNJQM-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(3-aminobenzoyl)indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3C(CCC(O)=O)=C2)=C1 LKGRVHMHQDNJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105325 3-dimethylaminopropylamine Drugs 0.000 description 1
- OKISUZLXOYGIFP-UHFFFAOYSA-N 4,4'-dichlorobenzophenone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OKISUZLXOYGIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSBIKXIEUFYADB-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(2,3-dimethyl-5-nitrobenzoyl)indol-3-yl]butanoic acid Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3C(CCCC(O)=O)=C2)=C1C KSBIKXIEUFYADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJLTXESKORIMHJ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3-aminobenzoyl)indol-3-yl]butanoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3C(CCCC(O)=O)=C2)=C1 NJLTXESKORIMHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTOBFVGWADSHCF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-nitrobenzoyl)indol-3-yl]butanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCCC(=O)O)=CN1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YTOBFVGWADSHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTVPSRDGJHCCD-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-amino-2,3-dimethylbenzoyl)indol-3-yl]butanoic acid Chemical compound CC1=CC(N)=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3C(CCCC(O)=O)=C2)=C1C ZLTVPSRDGJHCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNASYSMKMPXQNT-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(3-aminophenyl)methyl]indol-3-yl]butanoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(CN2C3=CC=CC=C3C(CCCC(O)=O)=C2)=C1 ZNASYSMKMPXQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZVPNORGDILCBR-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(3-nitrophenyl)methyl]indol-3-yl]butanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCCC(=O)O)=CN1CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 OZVPNORGDILCBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHUWFBVXSOJAPT-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[3-[bis(4-chlorophenyl)methylamino]benzoyl]indol-3-yl]butanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCCC(=O)O)=CN1C(=O)C(C=1)=CC=CC=1NC(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 RHUWFBVXSOJAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMIQZGWAOMBMA-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[3-[bis[4-(2-methylpropyl)phenyl]methylamino]benzoyl]-2-methylindol-3-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC(CC(C)C)=CC=1)NC1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3C(CCCC(O)=O)=C2C)=C1 PTMIQZGWAOMBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPKQOKYBUFDTGS-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[3-[bis[4-(2-methylpropyl)phenyl]methylamino]benzoyl]-5-chloroindol-3-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC(CC(C)C)=CC=1)NC1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC=C(Cl)C=C3C(CCCC(O)=O)=C2)=C1 SPKQOKYBUFDTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKGCTVBMTHKLHN-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[3-[bis[4-(2-methylpropyl)phenyl]methylamino]phenyl]sulfonylindol-3-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC(CC(C)C)=CC=1)NC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=CC=CC=C3C(CCCC(O)=O)=C2)=C1 AKGCTVBMTHKLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DECQHOMHYRVDBP-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[5-[bis[4-(2-methylpropyl)phenyl]methylamino]-2,3-dimethylbenzoyl]indol-3-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC(CC(C)C)=CC=1)NC1=CC(C)=C(C)C(C(=O)N2C3=CC=CC=C3C(CCCC(O)=O)=C2)=C1 DECQHOMHYRVDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYSVRMSRLUBSRO-UHFFFAOYSA-N 5-(1h-indol-3-yl)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCCCC(=O)O)=CNC2=C1 JYSVRMSRLUBSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKLLXGDVKMHULI-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(3-aminobenzoyl)indol-3-yl]pentanoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3C(CCCCC(O)=O)=C2)=C1 YKLLXGDVKMHULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLYKJJMHJIKZFD-UHFFFAOYSA-N 5-[1-[3-[bis[4-(2-methylpropyl)phenyl]methylamino]benzoyl]indol-3-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC(CC(C)C)=CC=1)NC1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3C(CCCCC(O)=O)=C2)=C1 CLYKJJMHJIKZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDAWQYLSKUSBQG-UHFFFAOYSA-N 6-(1h-indol-3-yl)hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCCCCC(=O)O)=CNC2=C1 MDAWQYLSKUSBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBVQGIBZCRLPC-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(3-aminobenzoyl)indol-3-yl]hexanoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3C(CCCCCC(O)=O)=C2)=C1 XMBVQGIBZCRLPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010036976 Prostatism Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- FOBQBRVDTPEAHF-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[1-(3-nitrobenzoyl)indol-3-yl]acetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3C(CC(=O)OCC=3C=CC=CC=3)=C2)=C1 FOBQBRVDTPEAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHPNXYPGYHWVHX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(5-chloro-1h-indol-3-yl)butanoate Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC=C1CCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GHPNXYPGYHWVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGJLAKFIIZOVQV-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[5-chloro-1-(3-nitrobenzoyl)indol-3-yl]butanoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC=C(Cl)C=C3C(CCCC(=O)OCC=3C=CC=CC=3)=C2)=C1 HGJLAKFIIZOVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNSUVJARJCQMN-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-[1-(3-nitrobenzoyl)indol-3-yl]pentanoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3C(CCCCC(=O)OCC=3C=CC=CC=3)=C2)=C1 YDNSUVJARJCQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCJZOYPUMVKTR-UHFFFAOYSA-N benzyl 6-(1h-indol-3-yl)hexanoate Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SPCJZOYPUMVKTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEGQUGMCQOKWNC-UHFFFAOYSA-N benzyl 6-[1-(3-nitrobenzoyl)indol-3-yl]hexanoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3C(CCCCCC(=O)OCC=3C=CC=CC=3)=C2)=C1 IEGQUGMCQOKWNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010066 hyperandrogenism Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000015122 lemonade Nutrition 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- CJNJBGWUYIWIAA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(5-chloro-1h-indol-3-yl)butanoate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CCCC(=O)OC)=CNC2=C1 CJNJBGWUYIWIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(Cl)=O SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REHHXXHUUJLGKO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(1h-indol-3-yl)-5-oxopentanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CCCC(=O)OC)=CNC2=C1 REHHXXHUUJLGKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDDFJCREOFPIH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(1h-indol-3-yl)pentanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CCCCC(=O)OC)=CNC2=C1 WCDDFJCREOFPIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNVHMOJPFXMWBY-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(1h-indol-3-yl)-6-oxohexanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CCCCC(=O)OC)=CNC2=C1 RNVHMOJPFXMWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- MITKUZIBXLRSJF-UHFFFAOYSA-N phenyl 2,3-dimethyl-5-nitrobenzoate Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C MITKUZIBXLRSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWPNHVUFZWZIT-UHFFFAOYSA-N phenyl 3-nitrobenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 RJWPNHVUFZWZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft neue Indolderivate und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Insbesondere betrifft sie neue Indolderivate und ein pharinazeutisch verträgliches Salz davon, die pharmakologische Aktivitäten wie inhibierende Aktivität auf Testosteron-5α-Reduktase und ähnliches besitzen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, eine sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzung und eine Verwendung derselben als Medikament.
- Entsprechend liegt eine Aufgabe der Erfindung darin, neue Indolderivate und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verfügung zu stellen, die als ein Testosteron-5α- Reduktase-Inhibitor nützlich sind.
- Ein anderes Ziel der Erfindung liegt darin, ein Verfahren zur Herstellung dieser Indolderivate oder eines Salzes davon zur Verfügung zu stellen.
- Ein weiteres Ziel der Erfindung liegt darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die als einen aktiven Bestandteil dieses Indolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfaßt.
- Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung liegt darin, diese Indolderivate oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon für die Verwendung als Medikament wie Testosteron-5α-Reduktase-Inhibitor zur Verfügung zu stellen, das nützlich ist für die Behandlung oder Vorbeugung von Testosteron-5α-Reduktase-vermittelten Krankheiten wie Alopecia, Akne, Prostatismus und ähnlichem bei Menschen oder Tieren.
- Die erfindungsgemäßen Indolderivate sind neu und können durch die Formel (I) dargestellt werden:
- worin R¹ Carboxy(niedrig)alkyl oder verestertes Carboxy(niedrig)alkyl ist,
- R² Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Halogen ist,
- R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff oder niedriges Alkyl sind,
- R&sup5; Ar(niedrig)alkyl ist, das durch die aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und Halogen ausgewählte Gruppe substituiert sein kann, und
- A Carbonyl, Sulfonyl oder niedriges Alkylen ist.
- Entsprechend der Erfindung kann die Zielverbindung (I) durch das folgende Verfahren hergestellt werden. Verfahren
- oder ein Salz davon
- oder ein Salz davon
- worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind, und
- X ein Säurerest ist.
- Geeignete Salze der Verbindungen (I) sind übliche nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze und können ein Salz mit einer Base oder ein Säureadditionssalz wie ein Salz mit einer anorganischen Base, beispielsweise ein Alkalimetallsalz (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Cäsiumsalz, usw.), ein Erdalkalimetallsalz (z.B. Calciumsalz, Magnesiumsalz, usw.), ein Ammoniumsalz; ein Salz mit einer organischen Base, beispielsweise ein organisches Aminsalz (z.B. Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminosalz, usw.), usw.; ein anorganisches Säureadditionssalz (z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, usw.); ein organisches Carbonsäure- oder Sulfonsäure-Additionssalz (z.B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, usw.); ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (z.B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, usw.), und ähnliches einschließen, und das bevorzugte Beispiel davon ist ein Säureadditionssalz.
- In den obigen und den folgenden Beschreibungen der vorliegenden Beschreibung werden geeignete Beispiele und Verdeutlichungen der verschiedenen Definitionen, die die Erfindung in ihrem Umfang einschließt im Detail wie folgt erläutert.
- Der Begriff "niedrig" meint 1 bis 6 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
- Geeignetes "niedriges Alkyl" kann geradkettige oder verzweigte mit 1 bis 6 Kohlenstof fatomen einschließen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, und ähnliches, bevorzugt eins mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
- Der Begriff "Carboxy(niedrig)alkyl" bedeutet niedriges Alkyl wie oben erwähnt, das durch eine Carboxygruppe substituiert ist, und geeignete Beispiele davon können Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carboxypropyl, Carboxybutyl, Carboxypentyl, Carboxyhexyl und ähnliches einschließen.
- Der Begriff "geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl" meint das obenerwähnte Carboxy(niedrig)alkyl, in dem die Carboxygruppe durch eine übliche Schutzgruppe geschützt ist, wie veresterte Carboxygruppe. Bevorzugte Beispiele der Estereinheit davon können niedrigen Alkylester (z.B. Methylester, Ethylester, Propylester, usw.), Ar(niedrig)alkylester (z.B. Tritylester, Benzhydrylester, Benzylester, usw.) und ähnliches einschließen.
- Geeignete "Ar(niedrig)alkyl, die geeignete Substituenten haben können" kann eine konventionelle Gruppe wie Ar(niedrig)alkyl (z.B. Trityl, Benzhydryl, Benzyl, Phenethyl, Naphthylmethyl, usw.), substituiertes Ar(niedrig)alkyl, beispielsweise mit einer aus (niedrig)Alkyl wie oben erwähnt und Halogen, wie unten erwähnt, ausgewählten Gruppe substituiertes Ar(niedrig)alkyl [z.B. bis(Methylphenyl)methyl, bis(Propylphenyl)methyl, bis(Butylphenyl)methyl, bis(Isobutylphenyl)methyl, bis(Chlorophenyl)methyl, usw.] und ähnliches sein, bevorzugt durch niedriges Alkyl substiuiertes Benzhydryl.
- Der Begriff "Halogen" meint Fluor, Chlor, Brom und Jod.
- Geeignetes "niedriges Alkylen" meint geradkettige oder verzweigte bivalente niedrige Alkane wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Propylen und ähnliches.
- Geeigneter "Säurerest" kann Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom, Jod), Acyloxy (z.B. Acetoxy, Tosyloxy, Mesyloxy, usw.) und ähnliches einschließen.
- Insbesondere sind die bevorzugten Ausführungsformen von R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und A wie folgt.
- R¹ ist Carboxy(niedrig)alkyl, (z.B. Carboxymethyl, 2- Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, 5-Carboxypentyl, usw.).
- R² ist Wasserstoff;
- niedriges Alkyl, bevorzugter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl (z.E. Methyl, usw.); oder
- Halogen (z.B. Chlor, usw.),
- R³ ist Wasserstoff; oder
- niedriges Alkyl, bevorzugter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl (z.B. Methyl, usw.),
- R&sup4; ist Wasserstoff; oder
- niedriges Alkyl, bevorzugter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl (z.B. Methyl usw.),
- R&sup5; ist Ar(niedrig)alkyl, beispielsweise Mono- oder Di- oder Triphenyl(niedrig)alkyl, substituiert durch die aus niedrigem Alkyl und Malogen ausgewählte Gruppe, bevorzugter Mono- oder Di- oder Triphenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, substituiert durch die aus C&sub1;-C&sub4; Alkyl und Halogen ausgewählte Gruppe [z.B. bis(Propylphenyl)methyl, bis(Isobutylphenyl)methyl, bis(Chlorphenyl)methyl usw.]; und
- A ist Carbonyl;
- Sulfonyl; oder
- niedriges Alkylen, bevorzugter C&sub1;-C&sub4;-Alkylen (z.B. Methylen, usw.).
- Die Radikale R¹ und R² am Indolgerüst der Verbindung (I) können an wählbaren Positionen davon mit Ausnahme der 1- Position gebunden sein.
- Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zielverbindung (I) wird im folgenden im betail erklärt.
- Die Zielverbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (III).
- Für geeignete Salze der Verbindung (II) kann auf die für die Verbindung (I) beispielhaft dargestellten Salze verwiesen werden.
- Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel wie Alkohol [z.B. Methanol, Ethanol usw.), Dichlormethan, Benzol, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Diethylether oder einem anderen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
- Die Reaktion kann in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base wie einem Alkalimetallhydroxid [z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, usw.] einem Alkalimetallcarbonat [z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, usw.], einem Alkalimetallbicarbonat [z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat usw.], Tri(niedrig)alkylamin [z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, usw.]; Pyridin oder seinem Derivat tz.B. Picolin, Lutidin, 4-Dimethylaminopyridin, usw.] oder ähnlichem durchgeführt werden. Falls die zu verwendende Base flüssig ist, kann sie auch als ein Lösungsmittel eingesetzt werden.
- Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion kann unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt werden.
- Die Ausgangsverbindung (II) ist neu und kann durch die folgenden Methoden, deren Details in den unten erwähnten Herstellungen dargestellt sind, oder auf übliche Art und Weise hergestellt werden. Methode A oder ein Salz-davon Methode B Eliminierung der Carboxy-Schutzgruppe oder ein Sälz davon Methode C Reduktion oder eine Salz davon
- worin R¹, R², R³, R&sup4; und A jeweils wie oben definiert sind,
- R¹a geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl ist,
- R¹b Carboxy(niedrig) alkyl ist, und
- Xa ein Säurerest ist.
- Die Methoden A, B und C können in einer üblichen Art durchgeführt werden.
- Die Zielverbindung (I) der Erfindung kann in einer üblichen Art und Weise isoliert und gereinigt werden, z.B. Extraktion, Ausfällung, fraktionierte Kristallisation, Umkristallisieren, Chromatographie und ähnliches.
- Die so erhaltene Zielverbindung (I) kann mit einer üblichen Methode in ihr Salz umgewandelt werden.
- Die Zielverbindung (I) der Erfindung ist nützlich als Testosteron-5α-Reduktase-Inhibitor und wirksam gegen Testosteron-5α-Reduktase-vermittelte Krankheiten wie Pro-tatismus, Prostatahypertrophie, Prostatakrebs, Alopecia, Hirsutismus (z.B. weiblicher Hirsutismus, usw.), androgene Alopecia (oder männliche Glatzenbildung), Akne (z.B. Akne vulgaris, Pickel, usw.), anderer Hyperandrogenismus und ähnliches.
- Um die Nützlichkeit der Zielverbindungen (I) zu illustrieren, wird die pharmakologische Aktivität für repräsentative Verbindungen der Erfindung unten dargestellt.
- i) Materialien
- 1,2,6,7-³H-Testosteron (85-105 Ci/mMol):
- 1,2,6,7-³H-Testosteron (85-105 Ci/mMol) ist eine Mischung aus 1,2,6,7-³H-Testosteron und Testosteron, die 85- 105 Ci 1,2,6,7-³H-Testosteron pro mMol Testosteron einschließt und von New England Nuclear, Boston, Mass., U.S.A. gekauft wird.
- Aquazol-2 (Aquazol-2 Universal LSC Cocktail):
- Warenzeichen, gekauft von New England Nuclear, Boston, Mass., U.S.A.
- Erwachsene männliche Spraque-Dawley-Ratten (7-8 Wochen alt) wurden mit Diethylether getötet. Die ventrale Prostata wurde jeweils so präpariert, daß sie frei von ihrer Kapsel war, und die kombinierten Volumen wurden durch Verdrängung in einigen Milliliter eiskaltem Medium A (0.32 M Sucrose, 0,1 mMol Dithiothreitol und 20 mMol Natriuniphosphat, pH 6.5) gemessen. Wenn nicht anders angegeben, wurden alle folgenden Verfahren bei 0-4ºC durchgeführt. Die Prostata wurde jeweils drainiert, gehackt, und dann mit einem Pyrex-Glas-Homogenisator in 3-4 Gewebevolumen Medium A homogenisiert. Das Homogenat wurde durch Differentialzeritrifugationen bei 3000 g während 15 Minuten fraktioniert. Die resultierenden Pellets wurden in Medium A resuspendiert. Die Suspension (20-30 mg Protein/ml) wurde bei -80ºC gelagert.
- Die Reaktionslösung enthält 1 mMol Dithiothreitol, 40 mMol Natriumphosphat pH 6.5, 50 uM NADPH, 1,2,6,7-³H-Testosteron/Testosteron (2.2 x 10&supmin;&sup9; Mol) und die oben hergestellte Suspension (0.8 mg Protein) in einem Gesamtvolumen von 565 ul. Die Testverbindung wurde in 10 ul 10-%igem Ethanol zugegeben, während Kontrollröhrchen dasselbe Volumen 10%-iges Ethanol erhielten. Die Reaktion wurde durch Zugabe der Enzym-Suspension gestartet. Nach Inkubation bei 37ºC während 30 Minuten wurde die Reaktion mit 1 ml Ethylacetat extrahiert. 50 ul Ethylacetatphase wurde auf Merck-Silika- Plastikfolie Kieselgel 60 F254 unter Verwendung von Ethylacetat:Cyclohexan (1:1) als Entwicklungslösungsmittelsystem chromatographiert. Die Plastikfolie wurde luftgetrocknet, und die Testosteron- und die 5α-Dihydrotestosteron-Gebiete ausgeschnitten. Die Radioaktivität wurde in 5 ml Aquazol-2 in einem Packard-Scintillationszähler (PACKARD TRI - CARB 4530) gemessen und eine Inhibitionsrate berechnet. [3] Testergebnisse: Verbindung
- Für therapeutische oder vorbeugende Gabe wird die Zielverbindung (I) der Erfindung in Form eines konventionellen pharmazeutischen Präparats angewendet, das diese Verbindung als aktiven Bestandteil in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern enthält, wie einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Hilfsstoff, der geeignet ist für orale, parenterale und externale Gabe verwendet. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in fester Form wie als Tablette, Granulat, Pulver, Kapsel oder in flüssiger Form, wie als Lösung, Suspension, Sirup, Emulsion, Limonade, Lotion und ähnlichem vorliegen.
- Falls notwendig, können in den obigen Präparaten Hilfssubstanzen, stabilisierende Mittel, Benetzungsmittel und andere üblicherweise verwendete Additive, wie Lactose, Citronensäure, Weinsäure, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra alba, Sucrose, Maisstärke, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Erdnußöl, Olivenöl, Kakaobutter, Ethylenglykol und ähnliches eingeschlossen sein.
- Die Dosierung der Verbindung (I) kann variieren und vom Alter, dem Zustand des Patienten, der Art der Krankheit oder den Bedingungen oder der Art der zu verabreichenden Verbindung (I) abhängen. Im allgemeinen können einem Patienten Mengen zwischen 0.01 mg und etwa 500 mg oder sogar mehr pro Tag gegeben werden. Eine mittlere Einzeldosis von etwa 0.05 mg, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg der Zielverbindung (I) der Erfindung kann bei der Behandlung von Krankheiten verwendet werden.
- Die folgenden Präparate und Beispiele werden zum Zweck der Illustrierung der Erfindung angegeben.
- Zu einer Lösung von 3-Indolbuttersäure (25 g) und Kaliumcarbonat (20 g) in Dimethylformamid (150 ml) wurde bei Raumtemperatur Benzylbromid (21 g) gegeben. Nach Rühren während 4 Stunden wurde die Mischung in Eis gegossen und mit Salzsäure (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser (150 ml x 3) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand aus n-Hexan kristallisiert und ergab Einen Feststoff aus Benzyl-4-(3-indolyl)-butyrat (30.9 g).
- Schmp: 55ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.10 (2H, m), 2.43 (2H, t, J=7.5Hz), 2.70 (2H, t, J=7.5Hz), 5.10 (2H, s), 6.90 (1H, d, J=2Hz) , 7.10 (1H dt, J=2,Hz, 8Hz) 7.16 (1H, dt, J=2Hz, 7Hz), 7.30 (1H, m), 7.33 (5H, s), 7.58 (1H, d, J=8Hz), 7.9 (1H, br s)
- Zu einer Lösung von Benzyl-4-(3-indolyl)-butyrat (33.70 g) in Dichlormethan (400 ml) wurden Triethylamin (30 ml), 4-Dimethylaminopyridin (1.22 g) und 3-Nitrobenzoylchlorid (30.0 g) gegeben. Nach Erhitzen unter Rückfluß während 16 Stunden wurden 3-Nitrobenzoylchlorid (10.5 g) und Triethylamin (5 ml) zu der Mischung gegeben. Die Mischung wurde während 19 Stunden unter Rückf luß erhitzt, und 3-Dimethylaminopropylamin (15 ml) wurde bei 0ºC zugegeben. Die Mischung wurde mit verdünnter Salzsäure (200 ml x 2) und Wasser (200 ml x 4) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und es entstand ein Feststoff aus Benzyl-4-[1-(3-nitrobenzoyl)indol-3- yl]butyrat (47.61 g).
- Schmp: 89ºC
- IR (CDCl&sub3;, δ) : 2.00 (2H, m), 2.40 (2H, 6, J=7.5Hz), 2.70 (2H, t, J=7.5Hz), 5.06 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.30 (5H, s), 7.35 (1H, m), 7.40 (1H, dt, J=2Hz, 8Hz), 7.60 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.72 (1H, t, J=8Hz), 8.05 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8.38 (1H, d, J=8Hz), 8.48 (1H, m), 8.60 (1H, m)
- Benzyl-4-[1-(3-nitrobenzoyl) indol-3-yl]butyrat (47.31 g) wurde der Hydrierung mit 10 % Palladium auf Kohle in einer Mischung aus 1,4-Dioxan (500 ml) und Methanol (500 ml) während 17 Stunden unterworfen. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde zur Herstellung von 4-[1-(3-Aminobenzoyl)indol-3-yl]buttersäure-hydrochlorid (34.75 g) 1N-Salzsäure gegeben.
- Schmp: 181-183ºC
- NMR (CDCl&sub3;+CD&sub3;OD δ) : 2.00 (2H, m), 2.37 (2H, t, J=7.5Hz), 2.70 (2H, t, J=7.5Hz), 7.00 (1H, s), 7.35 (3H, m), 7.5-7.8 (4H, m), 8.35 (1H, dt, J=2Hz, 8Hz)
- Zu einer Mischung von Salpetersäure (d=1.42 20 ml) und Schwefelsäure (d=1.84 : 20 ml) wurde bei 0ºC 2,3-Dimethylbenzoesäure (6.0 g) gegeben. Nach Rühren während 3 Stunden wurde die Mischung in Eiswasser (300 ml) gegossen. Die organische Phase wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert und mit Wasser gewaschen (100 ml x 3). Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit einer Kieselgelsäule gereinigt und ergab einen gelben Feststoff aus 2,3-Dimethyl- 5-nitrobenzoesäure (1.80 g).
- NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD, δ) : 2.43 (3H, s), 2.58 (3H, s), 8.14 (1H, d, J=2Hz), 8.56 (1H, d, J=2Hz)
- Zu einer Lösung von 2,3-Dimethyl-5-nitrobenzoesäure (1.7 g) in Dichlormethan (20 ml) wurden Oxalylchlorid (1.0 ml) und Dimethylformamid (0.05 ml) gegeben. Nach Rühren der Lösung währennd 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung von Natriumphenolat (20 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei 0ºC gegeben. Die Mischung wurde während 30 Minuten gerührt und in verdünnte Salzsäure (110 ml) gegossen. Die organische Phase wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert und mit Wasser (50 ml x 3) gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit einer Kieselgelsäule gereinigt und ergab einen gelben Feststoff auf 2,3-Dimethyl-5-nitrobenzoesäurephenylester (1.50 g).
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.48 (3H, s), 2.65 (3H, s), 7.2-7.6 (5H, m), 8.23 (1H, d, J=2Hz), 8.78 (1H, d, J=2Hz)
- Präparat 6
- Zu einer Lösung von 4,4'-Dichlorbenzophenon 2.51 g) in Isopropylalkohol (15 ml) wurde Natriumborhydrid (0.45 g) gegeben. Die Mischung wurde während 4 Stunden bei 50ºC gerührt und in verdünnte Salzsäure (60 ml) gegossen. Die organische Phase wurde mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert und mit Wasser (30 ml x 2) gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und man erhielt ein farbloses Öl aus bis(4-Chlorphenyl)methanol (2.50 g).
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 5.70 (1H, s), 7.2-7.4 (8H, m)
- Zu einer Lösung von bis(4-Chlorphenyl)methanol (2.0 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde Oxalylchlorid (1 ml) gegeben. Die Mischung wurde während 4 Stunden gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in n-Hexan (20 ml) gelöst und abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und man erhielt ein farbloses Öl aus bis(4-Chlorphenyl)methylchlorid (2.15 g).
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 6.06 (1H, s), 7.32 (8H, s)
- Eine Mischung aus Methyl-3-(chlorformyl)proplonat (3 ml) und Aluminiumchlorid (6.50 g) in Dichlormethan (40 ml) wurde bei 20ºC während 1 Stunde gerührt. Eine Lösung aus 2- Methylindol (3g) in Dichlormethan (20 ml) wurde bei 20ºC zu der Mischung gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 20ºC während 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Ethylacetat und 1N Salzsäure gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (100 g) bei Elution mit Chloroform und durch Umkristallisieren aus einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan gereinlgt und ergab Methyl-4-(2-methylindol-3-yl)-4-oxobutyrat (908 mg) als blaßbraune Kristalle.
- Schmp : 145-147ºC
- NMR CDCl&sub3; and CD&sub3;OD, δ) : 2.65 (3H, s), 2.80 (2H, t, J=7.5Hz), 3.30 (2H, t, J=7.5Hz), 3.72 (3H, s), 7.10-7.38 (3H, m), 7.92-8.08 (1H, m)
- Die folgenden Verbindungen wurden in einer entsprechenden Art wie der von Präparat 8 erhalten.
- Schmp: 150-153ºC
- (1) Methyl-4-(5-chloroindol-3-yl)-4-oxobutyrat
- Schmp: 150-153ºC
- NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;-OD, δ) : 2.28 (2H, t, J=7.5Hz), 3.24 (2H, t, J=7.5Hz), 3.72 (3H, s), 7.20 (1H, dd, J=1.5, 8Hz), 7.30-7.42 (2H, m), 8.00 (1H, d, J=1.5Hz), 8.32 (1H, s)
- (2) Methyl 5-(3-indolyl)-5-oxovalerat
- Schmp: 183ºC
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.90 (2H, t, J=7.5Hz), 2.40 (2H, t, J=7.5Hz), 2.90 (2H, t, J=7.5Hz), 3.60 (3H, s), 7.1-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 8.1-8.2 (1H, m), 7.30 (1H, d, J=3Hz)
- (3) Methyl 6-(3-indolyl)-6-oxohexanoat
- Schmp: 130ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.64 (4H, m), 2.36 (2H, t, J=7.5Hz), 2.87 (2H, t, J=7Hz), 3.59 (3H, s), 7.1-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 8.2-8.4 (1H, m), 8.33 (1H, s)
- Zu einer Lösung von Methyl-4-(2-methylindol-3-yl)-4- oxobutyrat (2.0 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde eine 1MLösung von Boran in Tetrahydrofuran (16.5 ml) bei 0ºC gegeben. Nach Rühren bei 0ºC während 30 Minuten wurde die Mischung in eine Mischung aus Ethylacetat und gesättigter Kochsalzlösung gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (50 g) durch Eluieren mit Chloroform gereinigt und ergab Methyl-4-(2-methylindol-3-yl)butyrat (1.67 g) als ein gelbes Öl.
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.85-2.09 (2H, m), 2.2.5-2.40 (5H, m), 2.72 (2H, t, J=7.5Hz), 3.60 (3H, s), 7.00-7.15 (2H, m), 7.15-7.29 (1H, m), 7.45-7.53 (1H, m), 7.75 (1H, broad s)
- Bortrifluorid-etherat (4.2 ml) wurde bei 25ºC, während 20 Minuten zu einer Mischung aus Methyl-4-(5-chlorindol-3- yl)-4-oxobutyrat (3.00 g) und Natriumborhydrid (0.855 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben. Nachdem die Mischung bei 25ºC während 3 Stunden gerührt worden war, wurde Aceton (5 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Ethylacetat und lN Salzsäure gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Hochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (200 ml) durch Elution mit Chloroform und durch Umkristallisieren aus einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan gereinigt und ergab Methyl-4-(5- chlorindol-3-yl)butyrat (989 mg) als farblose Kristalle.
- Schmp : 74-75ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.93-2.13 (2H, m), 2.39 (2H, t, J=7.5Hz), 2.76 (2H, t, J=7.5Hz), 3.68 (3H, s), 7.00 (1H, d, J=2.5Hz), 7.13 (1H, dd, J=8, 2.5Hz), 7.28 (1H, d, J=8Hz), 7.55 (1H, d, J=2.5Hz), 8.01 (1H, broad s)
- Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie bei Präparat 1 erhalten.
- (1) Methyl-5-(3-indolyl)valerat
- Schmp: 56-57ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.7-1.8 (4H,m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 6.98 (1H, m), 7.0-7.3 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J=2, 7.5Hz), 7.59 (1H, d, J=7.5Hz), 7.93 (1H, broad s)
- (2) Methyl-6-(3-indolyl) hexanoat
- Schmp: 89ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.3-1.5 (2H, m), 1.6-1.9 (4H, m), 2.32 (2H, t, J=7.5Hz), 2.76 (2H, t, J=7.5Hz), 6.96 (1H, s), 7.0-7.3 (2H, m), 7.35 (1H, d, J=7.5Hz), 7.60 (1H, d, J=7.5Hz), 7.92 (1H, br. s)
- Zu einer Lösung aus Methyl-4(2-methylindol-3-yl)butyrat (1.65 g) in Methanol (50 ml) wurde bei 20ºC 1N wäßriges Natriumhydroxid (18 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei 20ºC während 3 Stunden gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in eine Mischung aus Ethylacetat und 1N Salzsäure gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der kristalline Rückstand mit Hexan gewaschen und ergab 4-(2-Methylindol-3-yl)buttersäure (1.23 g) als rötlichbraune Kristalle.
- Schmp : 85-87ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.85-2.10 (2H, m), 2.28-2.45 (5H, m), 2.76 (2H, t, J=7.5Hz) , 7.00-7.18 (2H, m), 7.18-7.30 (1H, m), 7.40-7.54 (1H, m), 7.70 (1H, br. s)
- Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie bei Präparat 13 erhalten.
- (1) 4-(5-Chlorindol-3-yl)buttersäure
- Schmp: 139-141ºC
- NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD) : 1.98-2.14 (2H, m), 2.40 (2H, t, J=7.5Hz), 2.89 (2H, t, J=7.5Hz), 7.04 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J=2.5, 10Hz), 7.28 (1H, d, J=10Hz), 7.56 (1H, d, J=2.5Hz)
- (2) 5-(3-Indolyl)valeriansäure
- Schmp: 105ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.7-1.9 (4H, m), 2.40 (2H, t, J=7.5Hz), 2.80 (2H, t, J=7.5Hz), 6.95 (1H, m), 7.0-7.3 (2H, m), 7.34 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.91 (1H, br. s)
- (3) 6-(3-Indolyl)hexansäure
- Schmp: 142ºC
- NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD, δ) : 1.3-1.5 (2H, m), 1.5-1.8 (4H, m), 2.26 (2H, t, J=7.5Hz), 2.73 (2H, t, J=7.5Hz), 6.95 (1H, s), 7.02-7.2 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=7.5Hz), 7.52 (1H, d, J=7.5Hz)
- Eine Mischung aus 4-(5-Chlorindol-3-yl)buttersäure (1.50 g), Benzylbromid (1.10 g) und Kaliumcarbonat 0.987 g) in N,N-Dimethylformamid (12 ml) wurde bei 25ºC während 4.5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in einer Mischung aus Ethylacetat und 1N Salzsäure gegossen. die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf Kiesel (40 g) durch Eluieren mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (10:1) chromatographiert und ergab Benzyl-4-(5-chlorindol-3- yl)butyrat (1.40 g) als blaßgelbe Kristalle.
- Schmp : 46-47ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.92-2.18 (2H, m), 2.44 (2H, t, J=7.5Hz), 2.76 (2H, t, J=7.5Hz), 5.14 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.14 (1H, d, J=10Hz), 7.21-7.51 (6H, m), 7.53 (1H, s), 7.95 (1H, br. s)
- Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Art wie in Präparat 15 erhalten.
- (1) Benzyl-2-(3-indolyl-acetat
- Schmp: 69-70ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.84 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.0-7.3 (3H, m), 7.32 (5H, s), 7.3-7.4 (1H, m), 7.60 (1H, d, J=7.5Hz), 8.08 (1H, br. s)
- (2) Benzyl-3-(3-indoly)propionat
- Schmp: 69-70ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) :2.5-2.6 (2H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 4.87 (2H, s), 6.72 (1H, m), 6.8-7.0 (2H, m), 7.0-7.2 (5H, m), 7.3-7.5 (2H, m)
- (3) Benzyl-65-(3-indolyl)valerat
- Schmp:76ºc
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.7-1.8 (4H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 5.10 (2H, s), 6.95 (1H, m), 7.0-7.3 (2H, m), 7.33 (5H, s), 7.58 (1H, m), 7.90 (1H, br. s)
- (4) Benzyl-6-(3-indolyl)hexanoat
- Schmp:72ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.3-1.5 (2H, m), 1.6-1.8 (4H, m), 2.37 (2H, t, J=9.5Hz), 2.75 (2H, t, J=7.5Hz), 5.10 (2H, s), 6.95 (1H, d, J=2Hz), 7.0-7.3 (2H, m), 7.3-7.4 (6H, m), 7.59 (1H, dd, J=2, 7.5Hz), 7.90 (1H, br. s)
- Eine Lösung aus 4-(2-Methylindol-3-yl)buttersäure (600 mg) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde zu einer Suspension aus Natriumhydrid (60 % Dispersion in Mineralöl, 243 mg) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) bei 20ºC zugegeben, und die Mischung wurde bei 20ºC während 1 Stunde gerührt. Eine Lösung aus Phenyl-3-nitrobenzoat (671 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei -35ºC zu der Mischung gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei derselben Temperatur während 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in eine Mischung aus Ethylacetat und 1N Salzsäure gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf einer Kieselgel (25 g)Säule mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (10:1 bis 1:1) chromatographiert und ergab 4-[2-Methyl-1-(3-nitrobenzoyl)indol-3-yl]buttersäure (749 mg) als gelbe Kristalle.
- Schmp : 158-160ºC
- NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD, δ) : 1.85-2.06 (2H, M), 2.26-2.50 (5H, m), 2.75 (2H, t, J=7.5Hz), 6.92 (1H, d, J=8Hz), 7.04 (1H, dt, J=8, 1.5Hz), 7.20 (1H, dt, J=8, 1.5Hz), 7.52 (1H, d, J=8Hz), 7.72 (1H, t, J-8Hz), 8.03 (1H, dif-dd, J=8Hz), 8.50 (1H, dif-dd (J=8Hz), 8.58 (1H, dif-d)
- Die folgenden verbindungen wurden auf die gleiche Art wie bei Präparat 17 erhalten.
- (1) 4-[1-(4-Nitrobenzoyl)indol-3-yl]buttersäure
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.1-1.9 (2H, m), 2.42 (2H, t, J=7.5Hz), 2.73 (2H, t, J=7.5Hz), 6.95 (1H, s), 7.3-7.5 (2H, m), 7.60 (1H, m), 7.82 (2H, d, J=10Hz), 8.35 (3H, m)
- (2) 4-[1-(2,3-Dimethyl-5-nitrobenzoyl)indol-3-yl]butter säure
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.9-2.1 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.42 (2H, t, 7.5Hz), 2.50 (3H, s), 2.70 (2H, t, J-7.5Hz), 6.70 (1H, br s), 7.3-7.7 (7.3-7.7 (3H, m), 8.12 (1H, d, J=2Hz), 8.20 (1H, d, J=2Hz), 8.5 (1H, br s)
- Zu einer Suspension von Natriumhydrid (60 %-ige Dispersion in Mineralöl) (0.59 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde eine Lösung aus 4-(3-Indolyl)buttersäure 1.0 g) in N,N-dimethylformamid (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt und auf -40ºC abgekühlt. Zu der Mischung wurde eine Lösung aus 3-Nitrobenzylbromid (1.06 g) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gegeben.
- Die Mischung wurde bei 40aC während 20 Minuten gerührt und zwischen Ethylacetat und 7 %-iger Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether gewaschen und ergab 4-[1-(3-Nitrobenzyl)indol-3-yl]-buttersäure als weißes Pulver (1.20 g).
- Schmp : 121ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.9-2.2 (2H, m), 2.40 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85 (2H, t), J=7.5Hz), 5.39 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.1-7.3 (3H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.46 (1H, t, J=7.5Hz), 7.64 (1H, d, J=7.5Hz), 8.03 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=7.5Hz)
- Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Art wie in Präparat 2 erhalten.
- (1) Benzyl-4-[5-chlor-1-(3-nitroenzoyl)indol-3-yl]- butyrat
- Schmp: 134-135ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.93 (2H, m), 2.45(2H, t, J-7.5Hz), 2.72 (2H, t, J=7.5Hz), 5.11 92H, s), 6.99 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=2.5Hz), 7.78 (1H, t, J=8Hz), 8.08 (1H, diff-dd, J=8Hz), 8.37 (1H, d, J=8Hz), 8.50 (1H, dif-dd, J=8Hz), 8.60 (1H, dif-d)
- (2) Benzyl-2-[1-(3-nitrobenzoyl)indol-3-yl]acetat
- Schmp: 126ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.78 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.30 (5H, s), 7.2-7.5 (2H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 7.74) 1H, t, J=7.5Hz), 8.0-8.1 (1H, m), 8.4-8.5 (2H, m), 8.6 (1H, m)
- (3) Benzyl-3-[1-3-nitrobenoyl)indol-3-yl]propionat
- Schmp: 125ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.75 (2H, t, J=7.5Hz), 3.07 (2H, t, J=7.5Hz), 5.10 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.2-7.5 (7H, m), 7.6 (1H, m), 7.72 (1H, t, J=7.5Hz), 7.9-8.0 (1H, m), 8.4-8.6 (3H, m)
- (4) Benzyl-5-[1-(3-nitrobenzoyl)indol-3-yl]valerat
- Schmp: 102-103ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.6-1.9 (4H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 5.08 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.33 (5H, s), 7.3-7.5 (2H, m), 7.56 (1H, m), 7.75 (1H, t, J=7.5Hz), 5.06 (1H, m), 8.39 (1H, m), 8.46 (1H, m), 8.60 (1H, m)
- (5) Benzyl-6-[1-(3-nitrobenzoyl)indol-3-yl]hexanoat
- Schmp: 85ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.3-1.5 (2H, m), 1.6-1.8 (4H, m), 2.36 (2H, t, J=7.5Hz), 2.67 (2H, t, J=7.5Hz), 5.10 (2H, s) , 6.92 (1H, s) , 7.33 (5H, s), 7.3-7.5 (2H, m), 7.76 (1H, t, J=7.5Hz) 5.05 (1H, dt, J=7.5, 2Hz), 8.38 (1H, dd, J=7.5, 2Hz) , 8.46 (1H, dt, J=7.5, 2Hz), 5.60 (1H, J=2Hz)
- (6) Benzyl-4-[1-(3-nitrobenzol sulfonyl)indol-3-yl]- butyrat
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.9-2.1 (2H, m), 2.40 (2H, t, j=7.5Hz), 2.70 (2H, t, J=7.5Hz) 5.11 (2H, s), 7.2-7.5 (9H, m), 7.60 (1H, t, 3=7.5Hz), 8.00 (1H, d, J=7.5Hz), 5.13 (1H, m), 8.33 (1H, m), 8.68 (1H, m)
- Zu einer Lösung aus Benzyl-4-[1-(3-nitrobenzolsulfonyl)indol-3-yl]butyrat (1.95 g) in 1,4-Dioxan (15 ml) wurde 1N Natriumhydroxid (8 ml) gegeben. Die Mischung wurde während 2 Stunden gerührt und in verdünnte Salzsäure gegossen.
- Die organische Phase wurde mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert und mit Wasser (30 ml x 3) gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether kristallisiert und ergab einen gelben Feststoff aus 4-[1-(3- Nitrobenzolsulfonyl) indol-3-yl]buttersäure (1.45 g).
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-2.0 (2H, m), 2.25 (2H, t, J=7.5Hz), 2.67 (2H, t, 7.5Hz), 7.2-7.5 (2H, m), 7.65 (1H, d, J=7.5Hz), 7.70 (1H, s), 7.88 (1H, t, J=7.5Hz), 8.00 (1H, d, J=7.5Hz), 8.40 (1H, m), 8.50 (1H, m), 8.62 (1H, m)
- Zu einer Lösung aus 4-[1-(3-Nitrobenzolsulfonyl)indol-3-yl]buttersäure (1.0 g) in 1,4-Dioxan (15 ml) und Methanol (15 ml) wurde 10 % Palladium auf Kohle (0.93 g) gegeben. Die Mischung wurde während 8 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit einer Säule aus Kieselgel gereinigt und ergab einen gelben Feststoff aus 4-[l1-(3-Aminobenzolsulfonyl) indol-3- yl]buttersäure (0.13 g).
- NMR (DMSO&sub6;, δ) : 1.7-2.0 (2H, m), 2.22 (2H, t, J=7.5Hz), 2.68 (2H, t, J=7.5Hz), 6.75 (1H, dd, J=7.5, 2Hz), 6.9-7.4 (5H, m), 7.45 (1H, s), 7.60 (1H, d, J=7.5Hz), 7.83 (1H, d, J=7.5Hz)
- Die folgende Verbindung wurde auf die gleiche Art wie in Präparat 23 erhalten.
- 4-[1-(5-Amino-2,3-dimethylbenzoyl)indol-3-yl]butter säure
- NMR (DMSO&sub6;, δ) : 1.9-2.1 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.32 (2H, t, J=7.5Hz), 2.40 (3H, s), 2.70 (2H, t, J=7.SHz), 6.70 (1H, br s), 7.2-7.7 (5H, m), 8.40 (1H, br s)
- Zu einer Lösung von Benzyl-4-[5-chlor-1-(3-nitrobenzoyl)indol-3-yl]butyrat (1.3 g) in einer Mischung aus Methanol (35 ml), 1,4-Dioxan (35 ml) und Wasser (5 ml) wurde auf 10 % Palladium auf Aktivkohle (400 mg) gegeben, und die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre (3 atm) bei 20ºC während 4 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde verdampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel (40 g) durch Eluieren mit 2 % Methanol in Chloroform chromatographiert und ergab 4-[1-(3-Aminobenzoyl)-5-chlorindol-3-yl]buttersäure (731 mg) als blaßgelbe Kristalle.
- Schmp : 139-143ºC
- NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD, δ) 1.88-2.15 (2H, m), 2.49 (2H, t, J=7.5Hz) , 2.73 (2H, t, J=7.5Hz) , 6.90-7.22 (4H, m), 7.22-7.42 (2H, m), 7.52 (1H, d J=2.5Hz), 8.30 (1H, d, J=8Hz)
- Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Art wie in Präparat 24 erhalten.
- (1) 5-[1-(3-Aminobenzoyl)indol-3-yl]valeriansäure
- Schmp: 117-118ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.6-1.9 (4H, m), 2.3-2.5 2H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 6.9 (1H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.3-7.5 (3H, m), 7.54 (1H, m), 5.39 (1H, m)
- (2) 2-[1-(3-Aminobenzoyl)indol-3-yl]essigsäure
- NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD, δ) 3.70 (2H, s), 6.9 (1H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.3-7.5 (4H, m), 7.6 (1H, m), 8.4 (1H, m)
- (3) 3-[1-(3-Aminobenzoyl)indol-3-yl]propionsäure
- Schmp: 148ºC
- NNM (CD&sub3;OD-CDCl&sub3;, δ) : 2.74 (2H, t, J=7.5Hz), 3.02 (2H, t, J=7.5Hz), 6.8-6.9 (1H, m), 6.9-7.0 (1H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.1-7.5 (4H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 8.3-5.4 (1H, m)
- (4) 6-[1-(3-Aminobenzoyl)indol-3-yl]hexansäure
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.3-1.5 (2H, m), 1.5-1.8 (4H, m), 2.36 (2H, t, J=7.5Hz), 2.70 (2H, t, J=7.5Hz), 6.96 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, s), 7.15 (1H, d, J=7.5Hz), 7.0-7.5 (4H, m), 7.54 (1H, dd, J=7.5, 2Hz), 8.40 (1H, dd, J=7.5, 2Hz)
- Zu einer Lösung aus 4-[2-Methyl-l-(3-nitrobenzoyl)- indol-3-yl]buttersäure (600 mg) in einer Mischung aus Methanol (30 ml) und 1,4-Dioxan (30 ml) wurden 10 % Palladium auf Aktivkohle (300 mg) gegeben, und die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre (3 atm) bei 20ºC während 45 Minuten gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde verdampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule (25 ml) unter Eluieren mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol (10:1) chromatographiert und ergab 4-[1- (3-Amionobenzoyl)-2-methylindol-3-yl]buttersäure (490 mg) als gelben Schaum.
- NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD, δ) ; 1.85-2.10 (2H, m), 2.25-2.47 (5H, m), 2.75 (2H, t, J=7.5Hz), 6.85-7.35 (7H, M), 7.49 (1H, D, J=8Hz)
- Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Art wie in Präparat 26 erhalten.
- (1) 4-[1-(4-Aminobenzoyl)indol-3-yl]buttersäure
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.9-2.1 (2H, m), 2.38 (2H, t, J=7.5Hz), 2.75 (2H, T, J=7.5HZ), 6.75 (2H, d, J=7.5Hz), 7.20 (1H, s), 7.4-7.2 (2H, m), 7.7-7.5 (3H, m), 8.30 (1H, dd, J=1Hz, 8Hz)
- (2) 4-[1-(3-Aminobenzyl)indol-3-yl]buttersäure
- Schmp: 135ºC
- NMR (CD&sub3;OD, δ) : 1.99 (2H, m), 2.35 (2H, t, J=7.5Hz), 2.80 (2H, t, J=7.5Hz), 6.4-6.7 (3H, m), 6.9-7.2 (4H, m), 7.25 (1H, m), 7.54 (1H, m)
- Zu einer Lösung aus 4-[1-(3-Aminobenzoyl)-indol-3- yl]buttersäurehydrochlorid (14.5 g) und Diisopropylethylamin (22 ml) in Dichlormethan (300 ml) wurde bei Raumtemperatur bis(4-Isobutylphenyl)methylbromid (14.5 g) gegeben. nach Rühren während 15 Stunden wurden Diisopropylethylamin (7 ml) und bis(4-Isobutylphenyl)methylbromid (2.0 g) zu der Mischung gegeben. Die Mischung wurde während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 7 % Salzsäure (50 ml) angesäuert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit einer Kieselgelsäule (200 g) chromatographiert und mit Chloroform eluiert und ergab einen Feststoff aus 4-[1-[3-[bis(4- Isobutylphenyl)methylamino]benzoyl]indol-3-yl]buttersäure (23.15 g).
- Schmp : 74-76ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.87 (12H, d, J=7.5Hz), 1.80 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.43 (4H, d, J=7.5Hz), 2.70 (2H, t, J=7.5Hz), 5.50 (1H, s), 6.70 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.90 (1H, s), 6.95 (1H, d, J=8Hz), 7.10 (5H, m), 7.1-7.4 (7H, m), 7.55 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8.35 (1H, d, J=5Hz)
- Eine Mischung aus 4-[1-(3-Aminobenzoyl)-2-methylindol-3-yl]buttersäure (587 mg), bis(4-Isobutylphenyl)methylchlorid (905 mg) und Diisopropylethylamin (754 mg) in Dichlormethan (20 ml) wurde bei 20ºC während 14 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Ethylacetat und 1N Salzsäure gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf einer Kieselgelsäule (50 ml) durch Eluieren mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol (50:1) chromatographiert und ergab 4-[1-[3-[Bis(4- isobutylphenyl)methylamino)-benzoyl]-2-methylindol-3- yl]buttersäure (720 mg).
- NMR CDCl&sub3;, δ) : 0.75 (12H, d, J=7.5Hz), 1.65-2.06 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.32-2.50 (6H, m), 2.75 (2H, t, J=7.5Hz), 5.48 (1H, s), 6.75-7.30 (15H, m), 7.45 (1H, d, J=8Hz)
- Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Art wie in Beispiel 2 erhalten.
- (1) 4-[1-3-[Bis(3-isobutyphenyl)methylamino]benzoyl]- indol-3-yl] buttersäure
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.81 (1H, d, J=7.5Hz), 1.62-2.12 (4H, m), 2.30-2.50 (6H, m), 2.70 (2H, t, J=7.5Hz), 5.50 (1H, s), 6.74-6.90 (1H, m), 6.90-7.46 (14H, m), 7.48-7.60 (1H, m), 8.35 (1H, d, J=8Hz)
- (2) 4-[1-[5-[Bis(4-isobutylphenyl)methylamino]-2,3- diinethylbenzoyl]indol-3-yl] buttersäure
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.85 (12H, d, J=7.5Hz), 1.7-2.0 (2H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.3-2.5 (6H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 5.42 (1H, s), 6.40 (1H, s), 6.80 (1H, Dr s), 4.0-7.4 (13H, m), 7.5-7.6 (1H, m)
- (3) 4-[1-[3-[Bis(4-isobutylphenyl)methylamino]benzolsulfonyl]indol-3-yl]buttersäure
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.90 (12H, d, J=7.5Hz), 1.7-2.0 (2H, m), 2.0-2.1 (2H, m), 2.40 (2H, t, J=7.5Hz), 2.45 (4H, d, J=7.5Hz), 2.73 (2H, t, J=7.5Hz), 5.32 (1H, s), 6.5-6.7 (1H, m), 7.0-7.3 (14H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 7.8-7.9 (1H, m)
- Zu einer Lösung aus 4-[1-(3-Aminobenzoyl)indol-3- yl]buttersäure (1.0 g) und Diisopropylethylamin (1.3 g) in Tetrachlorkohlenstoff (20 ml) wurde Bis(4-chlorphenyl)methylchlorid (0.84 g) gegeben. Die Mischung wurde während 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) und verdünnter Salzsäure (30 ml) gelöst und mit Wasser (30 ml x 3) gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit einer Kieselgelsäule gereinigt und ergab einen gelben Feststoff aus 4-[1-[3-[Bis(4-chlorophenyl)methylamino]benzoyl]indol-3-yl]buttersäure (1.19 g).
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.9-2.1 (2H, m), 2.45 (2H, t, J=7.5Hz), 2.68 (2H, t, 7.5Hz), 5.50 (1H, s), 6.70 (1H, dd, J=7.5, 2.5Hz), 6.85 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=7.5Hz), 7.2-7.4 (1H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 8.35 (1H, dd, J=7.5, 2.5Hz)
- Eine Mischung aus 4-[1-(3-Aminobenzoyl)-5-chlorindol- 3-yl]buttersäure (700 mg), Bis(4-isobutylphenyl)methylbromid (705 mg) und Diisopropylethylamin (620 mg) in Dichlormethan (20 ml) wurde bei 20ºC während 1 Stunde gerührt, und dann wurden Bis(4-isobutylphenyl)methylbromid (150 mg) und Diisopropylethylamin (70 mg) zugegeben. Nach Rühren bei 23ºC während 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung in eisgekühlte 1N Salzsäure gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf Kieselgel (20 g) unter Eluieren mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (10:1 bis 1:1) chromatographiert und ergab 4-[1-[3-[Bis(4-isobutylphenyl)methylamino]benzoyl]-5-chlorindol-3-yl]buttersäure (803 mg).
- NMR (CDCl&sub3;, δ : 0.88 (12H, d, J=7.5Hz), 1.70-2.10 (4H, m), 2.32-2.50 (6H, m), 2.65 (2H, t), 5.50 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J=2, 8Hz), 6.83-7.02 (3H, m), 7.06 (4H, d, J=8Hz), 7.10-7.38 (6H, m), 7.50 (1H, d, J=2.5Hz), 8.28 (1H, d, J=8Hz)
- Beispiel 6
- Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Art wie in Beispiel 5 erhalten.
- (1) 2-[1-[3-[Bis(4-isobutylphenyl)methylamino]benzoyl]- indol-3-yl]essigsäure
- Schmp: 90-92ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.90 (12H, d, J=7Hs) 1.87 (2H, m) 2.47 (4H, d, J=7Hz) , 3.70 (4H, s) , 5.53 (2H, s) 7.13 (4H, d, J=7.5Hz), 7.26 (4H, d, J=7.5Hz), 6.8 (1H, m), 6.9-7.0 (1H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.2-7.5 (4H, m), 7.6 (1H, m), 8.40 (1H, d, J=8Hz)
- (2) 3-[1-[3-[Bis(4-isobutylbenyl)methylamino]benzoyl]indol-3-yl]propionsäure
- Schmp: 73-76ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.88 (12H, d, J=7Hz), 1.53 (2H, m), 2.43 (4H, d, J=7Hz), 2.69 (2H, t, J=7.5Hz), 2.97 (2H, t, J=7.5Hz), 3.50 (1H, s), 6.7-6.8 (1H, m), 6.9-7.0 (2H, m), 7.10 (4H, d, J=8Hz), 7.25 (4H, d, J=8Hz), 7.1-7.5 (4H, m), 7.5-7.6 (1H m), 8.3-8.4 (1H, m)
- (3) 5-[1-[3-[Bis(4-isobutylphenyl)methylamino]benzoyl]- indol-3-yl]valeriensäure
- Schmp: 70-73ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.89 (12H, d, J=7Hz), 1.6-1.8 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.45 (4H, d, J=7Hz), 2.6-2.7 (2H, m), 5.50 (1H, s), 6.73 (1H, m), 6.93 (1H, m), 6.99 (1H, m), 7.10 (4H, d, J=8Hz), 7.24 (4H, d, J=8Hz), 7.0-7.2 (1H, m), 72-7.4 (3H, m), 7.52 (1H, m), 8.35 (1H, m)
- (4)6-]1-[3-[Bis(4-isobutylphenyl(methylamino]benzoyl]- indol-3-yl]hexansäure
- Schmp: 65-70ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.88 (12H, d, J=7Hz), 1.3-1.5 (2H, m), 1.6-1.8 (4H, m), 1.82 (2H, m), 2.34 (2H, t, J=7Hz), 2.44 (4H, d, J=7Hz), 2.63 (2H, t, J=7Hz), 5.50 (1H, s), 6.73 (1H, d, J=7.5Hz), 7.08 (4H, d, J=8Hz) , 7.23 (4H, d, d=8Hz), 6.9-7.4 (6H, m), 7.52 (1H, m), 8.35 (1H, d, J=7.5Hz)
- (5) 4-[1-[3-Bis(4-isobutylphenyl)methylamino]benyl]- indol-3-yl]buttersäure
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.88 (12H, d, J=7.5Hz), 1.7-2.0 (2H, m), 1.9-2.2 (2H, m), 2.3-2.5 (2H, t, J=7.5Hz), 2.43 (4H, d, J=7Hz), 2.82 (2H, t, J=7.5Hz), 5.12 (2H, s), 5.35 (1H, s), 7.0-7.3 (5H, m), 6.28 (1H, br s), 6.43 (1H, t, J=8Hz), 6.86 (1H, s), 7.06 (4H, d, J=8Hz), 7.19 (4H, d, J=8Hz), 7.59 (1H, m)
- Zu einer Lösung von 4-[1-(4-Aminobenzoyl)indol-3- yl]buttersäure (1.5 g) und Pyridin (0.91 g) in dichlormethan (15 ml) wurde eine Lösung von Bis(4-n-propylphenyl)methyl bromid (2.29 g) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt und in verdünnte Salzsäure gegossen. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (50 g) unter Verwendung von Chloroform plus 2 % Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden kombiniert und eingedampft und ergaben 4- [1-[4-Bis(4-n-propylphenyl)methylamino]bezoyl]indol-3- yl]buttersäure (1.47 g).
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.96 (6H, t, J=7.5Hz), 1.5-1.7 (4H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.42 (2H, t, J=7Hz), 2.48 (4H, 6, J=8Hz), 2.77 (2H, t, J=7Hz), 5.56 (1H, s), 6.59 (2H, d, J=9Hz), 7.1-7.7 (14H, m), 8.28 (1H, dd, J=1, 8.5Hz)
- Die folgende Verbindung wurde auf die gleiche Art wie in Beispiel 7 erhalten.
- 4-[1-[4-[Bis(4-isobutylphenyl)methylamino]benzyol]- indol-3-yl]buttersäure
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.90 (12H, d, J=7.5Hz), 1.9-1.7 (2H, m), 2.1-1.9 (2H, m), 2.5-2.4 (2H, m), 2.47 (4H, d, J=7.5Hz), 2.76 (2H, t, J=7.5Hz), 5.58 (1H, s), 6.58 (2H, d, J=8Hz), 7.4-7.0 (10H, m), 7.7-7.5 (4H, m), 8.28) 1H, d, J=8Hz)
- Zu einer Lösung aus 4-[1-[3-[Bis(4-isobutylphenyl)- methylamino]benzoyl]indol-3-yl]buttersäure (35.0 g) in Isopropylether (150 ml) wurde eine l,4-Dioxan-Lösung von 4N Salzsäure (15 ml) bei 0º gegeben, und die Mischung wurde in einem Kühlschrank über Nacht stehengelassen. Die Niederschläge wurden durch Filtration isoliert und mit Isopropylether gewaschen und ergaben 4-[1-[3-Bis (4-isobutylphenyl)- methylamino]benzoyl]indol-3-yl]buttersäure-hydrochlorid (25.3 g) als blaßgelbe Kristalle.
- Schmp : 130ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.80 (12H, d, J=7.5Hz), 1.5 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.35 (4H, d, J=7.5Hz) , 2.70 (2H, t, J=7.5Hz) , 5.55 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.00 (4H, d, J=8Hz) , 7.48 (4H, t, J=8Hz), 7.4-7.8 (7H, m), 8.42 (1H, dd, J=8, 15Hz)
Claims (11)
1. Eine Verbindung der Formel:
worin
R¹ Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder verestertes
Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist,
R² Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder Halogen ist,
R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl ist
R Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, das mit der aus C&sub1;-C&sub6; Alkyl
und Halogen ausgewählten Gruppe substituiert sein
kann, und
A Carbonyl, Sulfonyl oder C&sub1;-C&sub6; Alkylen ist,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin
R&sup5; Mono- oder Di- oder Triphenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist,
substituiert durch die aus C&sub1;-C&sub6; Alkyl und Halogen
ausgewählte Gruppe.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 2, worin
R&sup5; Benzhydryl ist, substituiert durch die aus C&sub1;-C&sub6;
Alkyl und Halogen ausgewählte Gruppe.
4. Eine Verbindung nach Anspruch 3, worin
R¹ Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carboxypropyl,
Carboxybutyl oder Carboxypentyl ist,
R² Wasserstoff, Methyl oder Chlor ist,
R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff oder Methyl sind, und
R&sup5; Bis (propylphenyl)methyl, Bis(isobutylphenyl)methyl
oder Bis(chlorphenyl)methyl ist.
5. Eine Verbindung nach Anspruch 4, worin
R², R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff sind, und
A Carbonyl ist.
6. Eine Verbindung nach Anspruch 5, die 4-[1-[3-
[Bis (4-isobutylphenyl)methylamino]benzoyl]indol-3-
yl]buttersäure oder sein Hydrochlorid ist.
7. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung
der Formel:
worin
R¹ Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder verestertes
Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist,
R² Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder Halogen ist,
R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl sind,
R&sup5; Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl das durch die aus C&sub1;-C&sub6; Alkyl
und Halogen ausgewählte Gruppe substituiert sein
kann, und
A Carbonyl, Sulfonyl oder C&sub1;-C&sub6;Alkylen ist,
oder Salz ein davon, das umf aßt Umsetzung einer Verbindung
der Formel:
worin R¹, R², R³, R&sup4; und A jeweils wie oben definiert
sind,
oder eines Salzes davon, mit einer Verbindung der
Formel:
X - R&sup5;
worin R&sup5; wie oben definiert ist, und
X ein Säurerest ist.
8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend
eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch
verträglichen, im wesentlichen nicht toxischen Träger oder
Hilfsstoff.
9. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als
Medikament.
10. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz davon für die Verwendung als ein
Testosteron-5α-Reduktase-Inhibitor.
11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder
eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung
von Testosteron-5α-Reduktase-vermittelten Krankheiten bei
Menschen oder Tieren.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909004301A GB9004301D0 (en) | 1990-02-26 | 1990-02-26 | Indolebutyric acid derivatives and process for preparation thereof |
| PCT/JP1991/000218 WO1991013060A1 (en) | 1990-02-26 | 1991-02-21 | Indole derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69107064D1 DE69107064D1 (de) | 1995-03-09 |
| DE69107064T2 true DE69107064T2 (de) | 1995-05-24 |
Family
ID=10671640
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69107064T Expired - Fee Related DE69107064T2 (de) | 1990-02-26 | 1991-02-21 | Indolderivate. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0516849B1 (de) |
| JP (1) | JP2959128B2 (de) |
| CN (1) | CN1054250A (de) |
| AT (1) | ATE117677T1 (de) |
| AU (1) | AU7257991A (de) |
| DE (1) | DE69107064T2 (de) |
| GB (1) | GB9004301D0 (de) |
| IE (1) | IE910549A1 (de) |
| PT (1) | PT96873A (de) |
| WO (1) | WO1991013060A1 (de) |
| ZA (1) | ZA91923B (de) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9116732D0 (en) * | 1991-08-02 | 1991-09-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Indole derivatives |
| GB9127531D0 (en) * | 1991-12-31 | 1992-02-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compound |
| RU2141967C1 (ru) * | 1992-05-21 | 1999-11-27 | Андорешерш Инк. | ИНГИБИТОРЫ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ |
| ES2162198T3 (es) * | 1996-04-19 | 2001-12-16 | American Home Prod | Agentes estrogenos. |
| US6069153A (en) * | 1998-05-12 | 2000-05-30 | American Home Products Corporation | Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents |
| US6479535B1 (en) | 1998-05-15 | 2002-11-12 | Wyeth | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations |
| US6159959A (en) * | 1999-05-06 | 2000-12-12 | American Home Products Corporation | Combined estrogen and antiestrogen therapy |
| US7129264B2 (en) * | 2003-04-16 | 2006-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents |
| US7348338B2 (en) | 2003-07-17 | 2008-03-25 | Plexxikon, Inc. | PPAR active compounds |
| KR101415503B1 (ko) | 2003-07-17 | 2014-07-04 | 플렉시콘, 인코퍼레이티드 | Ｐｐａｒ 활성 화합물 |
| US7531568B2 (en) | 2004-11-30 | 2009-05-12 | Plexxikon, Inc. | PPAR active compounds |
| EP1990335A4 (de) * | 2006-03-02 | 2009-11-11 | Astellas Pharma Inc | 17-beta-hsd-typ-5-inhibitor |
| PE20090159A1 (es) | 2007-03-08 | 2009-02-21 | Plexxikon Inc | COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs |
| EP2768499A4 (de) | 2011-10-17 | 2015-08-26 | Univ Vanderbilt | Indomethacin-analoga zur behandlung von kastrationsresistentem prostatakrebs |
| CN110201603B (zh) * | 2019-06-13 | 2021-08-13 | 湖南华腾制药有限公司 | 阳离子表面活性剂及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL12835C (de) * | 1919-11-05 | |||
| US3259622A (en) * | 1962-09-07 | 1966-07-05 | Merck & Co Inc | 1-benzyl-3-indolyl-alpha-haloalkyl and alkylidenyl acetic acids |
| US3544563A (en) * | 1966-03-15 | 1970-12-01 | Sumitomo Chemical Co | Certain 3-indolyl-lower-alkanoic acid derivatives |
| GB1159626A (en) * | 1966-08-25 | 1969-07-30 | Merck & Co Inc | Indole Derivatives |
-
1990
- 1990-02-26 GB GB909004301A patent/GB9004301D0/en active Pending
-
1991
- 1991-02-07 ZA ZA91923A patent/ZA91923B/xx unknown
- 1991-02-18 IE IE054991A patent/IE910549A1/en unknown
- 1991-02-21 JP JP3504282A patent/JP2959128B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-21 AT AT91904338T patent/ATE117677T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-21 AU AU72579/91A patent/AU7257991A/en not_active Abandoned
- 1991-02-21 EP EP91904338A patent/EP0516849B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-21 DE DE69107064T patent/DE69107064T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-21 WO PCT/JP1991/000218 patent/WO1991013060A1/en active IP Right Grant
- 1991-02-25 CN CN91101233A patent/CN1054250A/zh active Pending
- 1991-02-25 PT PT96873A patent/PT96873A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB9004301D0 (en) | 1990-04-18 |
| CN1054250A (zh) | 1991-09-04 |
| ZA91923B (en) | 1991-11-27 |
| EP0516849A1 (de) | 1992-12-09 |
| ATE117677T1 (de) | 1995-02-15 |
| IE910549A1 (en) | 1991-08-28 |
| PT96873A (pt) | 1991-10-31 |
| EP0516849B1 (de) | 1995-01-25 |
| AU7257991A (en) | 1991-09-18 |
| JPH05506010A (ja) | 1993-09-02 |
| DE69107064D1 (de) | 1995-03-09 |
| WO1991013060A1 (en) | 1991-09-05 |
| JP2959128B2 (ja) | 1999-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69617731T2 (de) | Neue heterozyklische derivate und ihre medizinische anwendung | |
| DE69107064T2 (de) | Indolderivate. | |
| JPS61191683A (ja) | 新規な酸性インド−ル化合物 | |
| DE69125308T2 (de) | Indolderivate | |
| JPH0329069B2 (de) | ||
| PT95899A (pt) | Processo para a preparacao de derivados indole | |
| DE19730989A1 (de) | Piperazin-Derivate | |
| JPS63146874A (ja) | インドール誘導体 | |
| WO2005113499A1 (ja) | インドール化合物 | |
| US3271416A (en) | Indolyl aliphatic acids | |
| US4146630A (en) | Blood pressure lowering and adrenergic β-receptor inhibiting 3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propyl-phenyl ethers | |
| PT94070A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de piperazina | |
| DE3851907T2 (de) | Aliphatische Carboxamide. | |
| DE1620442C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Acylindolverbindungen | |
| EP1268422A1 (de) | Indole zur behandlung von krankheiten die mit schilddrüsenhormonen behandeln werden können | |
| EP0432648B1 (de) | Isatinderivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE3700407A1 (de) | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| US6506758B2 (en) | Indole derivatives useful A.O. for the treatment of osteoporosis | |
| DE1595972A1 (de) | Indolylester und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| WO1999033822A1 (en) | Indole derivatives useful a.o. for the treatment of osteoporosis | |
| DE2737630A1 (de) | Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE68906617T2 (de) | Substituierte 5,6,7,8-tetrahydroimidazo(1,5-a)pyridine und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| EP1189903B1 (de) | Benzo[f]naphthyridinderivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammenstzungen | |
| JPS60120867A (ja) | 新規カルボスチリル誘導体 | |
| DE69032083T2 (de) | Carbamoylderivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |