DE69107064T2 - Indolderivate. - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft neue Indolderivate und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Insbesondere betrifft sie neue Indolderivate und ein pharinazeutisch verträgliches Salz davon, die pharmakologische Aktivitäten wie inhibierende Aktivität auf Testosteron-5α-Reduktase und ähnliches besitzen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, eine sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzung und eine Verwendung derselben als Medikament.
- Entsprechend liegt eine Aufgabe der Erfindung darin, neue Indolderivate und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verfügung zu stellen, die als ein Testosteron-5α- Reduktase-Inhibitor nützlich sind.
- Ein anderes Ziel der Erfindung liegt darin, ein Verfahren zur Herstellung dieser Indolderivate oder eines Salzes davon zur Verfügung zu stellen.
- Ein weiteres Ziel der Erfindung liegt darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die als einen aktiven Bestandteil dieses Indolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfaßt.
- Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung liegt darin, diese Indolderivate oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon für die Verwendung als Medikament wie Testosteron-5α-Reduktase-Inhibitor zur Verfügung zu stellen, das nützlich ist für die Behandlung oder Vorbeugung von Testosteron-5α-Reduktase-vermittelten Krankheiten wie Alopecia, Akne, Prostatismus und ähnlichem bei Menschen oder Tieren.
- Die erfindungsgemäßen Indolderivate sind neu und können durch die Formel (I) dargestellt werden:
- worin R¹ Carboxy(niedrig)alkyl oder verestertes Carboxy(niedrig)alkyl ist,
- R² Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Halogen ist,
- R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff oder niedriges Alkyl sind,
- R&sup5; Ar(niedrig)alkyl ist, das durch die aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und Halogen ausgewählte Gruppe substituiert sein kann, und
- A Carbonyl, Sulfonyl oder niedriges Alkylen ist.
- Entsprechend der Erfindung kann die Zielverbindung (I) durch das folgende Verfahren hergestellt werden. Verfahren
- oder ein Salz davon
- oder ein Salz davon
- worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind, und
- X ein Säurerest ist.
- Geeignete Salze der Verbindungen (I) sind übliche nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze und können ein Salz mit einer Base oder ein Säureadditionssalz wie ein Salz mit einer anorganischen Base, beispielsweise ein Alkalimetallsalz (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Cäsiumsalz, usw.), ein Erdalkalimetallsalz (z.B. Calciumsalz, Magnesiumsalz, usw.), ein Ammoniumsalz; ein Salz mit einer organischen Base, beispielsweise ein organisches Aminsalz (z.B. Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminosalz, usw.), usw.; ein anorganisches Säureadditionssalz (z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, usw.); ein organisches Carbonsäure- oder Sulfonsäure-Additionssalz (z.B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, usw.); ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (z.B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, usw.), und ähnliches einschließen, und das bevorzugte Beispiel davon ist ein Säureadditionssalz.
- In den obigen und den folgenden Beschreibungen der vorliegenden Beschreibung werden geeignete Beispiele und Verdeutlichungen der verschiedenen Definitionen, die die Erfindung in ihrem Umfang einschließt im Detail wie folgt erläutert.
- Der Begriff "niedrig" meint 1 bis 6 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
- Geeignetes "niedriges Alkyl" kann geradkettige oder verzweigte mit 1 bis 6 Kohlenstof fatomen einschließen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, und ähnliches, bevorzugt eins mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
- Der Begriff "Carboxy(niedrig)alkyl" bedeutet niedriges Alkyl wie oben erwähnt, das durch eine Carboxygruppe substituiert ist, und geeignete Beispiele davon können Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carboxypropyl, Carboxybutyl, Carboxypentyl, Carboxyhexyl und ähnliches einschließen.
- Der Begriff "geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl" meint das obenerwähnte Carboxy(niedrig)alkyl, in dem die Carboxygruppe durch eine übliche Schutzgruppe geschützt ist, wie veresterte Carboxygruppe. Bevorzugte Beispiele der Estereinheit davon können niedrigen Alkylester (z.B. Methylester, Ethylester, Propylester, usw.), Ar(niedrig)alkylester (z.B. Tritylester, Benzhydrylester, Benzylester, usw.) und ähnliches einschließen.
- Geeignete "Ar(niedrig)alkyl, die geeignete Substituenten haben können" kann eine konventionelle Gruppe wie Ar(niedrig)alkyl (z.B. Trityl, Benzhydryl, Benzyl, Phenethyl, Naphthylmethyl, usw.), substituiertes Ar(niedrig)alkyl, beispielsweise mit einer aus (niedrig)Alkyl wie oben erwähnt und Halogen, wie unten erwähnt, ausgewählten Gruppe substituiertes Ar(niedrig)alkyl [z.B. bis(Methylphenyl)methyl, bis(Propylphenyl)methyl, bis(Butylphenyl)methyl, bis(Isobutylphenyl)methyl, bis(Chlorophenyl)methyl, usw.] und ähnliches sein, bevorzugt durch niedriges Alkyl substiuiertes Benzhydryl.
- Der Begriff "Halogen" meint Fluor, Chlor, Brom und Jod.
- Geeignetes "niedriges Alkylen" meint geradkettige oder verzweigte bivalente niedrige Alkane wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Propylen und ähnliches.
- Geeigneter "Säurerest" kann Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom, Jod), Acyloxy (z.B. Acetoxy, Tosyloxy, Mesyloxy, usw.) und ähnliches einschließen.
- Insbesondere sind die bevorzugten Ausführungsformen von R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und A wie folgt.
- R¹ ist Carboxy(niedrig)alkyl, (z.B. Carboxymethyl, 2- Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, 5-Carboxypentyl, usw.).
- R² ist Wasserstoff;
- niedriges Alkyl, bevorzugter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl (z.E. Methyl, usw.); oder
- Halogen (z.B. Chlor, usw.),
- R³ ist Wasserstoff; oder
- niedriges Alkyl, bevorzugter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl (z.B. Methyl, usw.),
- R&sup4; ist Wasserstoff; oder
- niedriges Alkyl, bevorzugter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl (z.B. Methyl usw.),
- R&sup5; ist Ar(niedrig)alkyl, beispielsweise Mono- oder Di- oder Triphenyl(niedrig)alkyl, substituiert durch die aus niedrigem Alkyl und Malogen ausgewählte Gruppe, bevorzugter Mono- oder Di- oder Triphenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, substituiert durch die aus C&sub1;-C&sub4; Alkyl und Halogen ausgewählte Gruppe [z.B. bis(Propylphenyl)methyl, bis(Isobutylphenyl)methyl, bis(Chlorphenyl)methyl usw.]; und
- A ist Carbonyl;
- Sulfonyl; oder
- niedriges Alkylen, bevorzugter C&sub1;-C&sub4;-Alkylen (z.B. Methylen, usw.).
- Die Radikale R¹ und R² am Indolgerüst der Verbindung (I) können an wählbaren Positionen davon mit Ausnahme der 1- Position gebunden sein.
- Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zielverbindung (I) wird im folgenden im betail erklärt.
- Die Zielverbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (III).
- Für geeignete Salze der Verbindung (II) kann auf die für die Verbindung (I) beispielhaft dargestellten Salze verwiesen werden.
- Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel wie Alkohol [z.B. Methanol, Ethanol usw.), Dichlormethan, Benzol, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Diethylether oder einem anderen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
- Die Reaktion kann in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base wie einem Alkalimetallhydroxid [z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, usw.] einem Alkalimetallcarbonat [z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, usw.], einem Alkalimetallbicarbonat [z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat usw.], Tri(niedrig)alkylamin [z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, usw.]; Pyridin oder seinem Derivat tz.B. Picolin, Lutidin, 4-Dimethylaminopyridin, usw.] oder ähnlichem durchgeführt werden. Falls die zu verwendende Base flüssig ist, kann sie auch als ein Lösungsmittel eingesetzt werden.
- Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion kann unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt werden.
- Die Ausgangsverbindung (II) ist neu und kann durch die folgenden Methoden, deren Details in den unten erwähnten Herstellungen dargestellt sind, oder auf übliche Art und Weise hergestellt werden. Methode A oder ein Salz-davon Methode B Eliminierung der Carboxy-Schutzgruppe oder ein Sälz davon Methode C Reduktion oder eine Salz davon
- worin R¹, R², R³, R&sup4; und A jeweils wie oben definiert sind,
- R¹a geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl ist,
- R¹b Carboxy(niedrig) alkyl ist, und
- Xa ein Säurerest ist.
- Die Methoden A, B und C können in einer üblichen Art durchgeführt werden.
- Die Zielverbindung (I) der Erfindung kann in einer üblichen Art und Weise isoliert und gereinigt werden, z.B. Extraktion, Ausfällung, fraktionierte Kristallisation, Umkristallisieren, Chromatographie und ähnliches.
- Die so erhaltene Zielverbindung (I) kann mit einer üblichen Methode in ihr Salz umgewandelt werden.
- Die Zielverbindung (I) der Erfindung ist nützlich als Testosteron-5α-Reduktase-Inhibitor und wirksam gegen Testosteron-5α-Reduktase-vermittelte Krankheiten wie Pro-tatismus, Prostatahypertrophie, Prostatakrebs, Alopecia, Hirsutismus (z.B. weiblicher Hirsutismus, usw.), androgene Alopecia (oder männliche Glatzenbildung), Akne (z.B. Akne vulgaris, Pickel, usw.), anderer Hyperandrogenismus und ähnliches.
- Um die Nützlichkeit der Zielverbindungen (I) zu illustrieren, wird die pharmakologische Aktivität für repräsentative Verbindungen der Erfindung unten dargestellt.
- i) Materialien
- 1,2,6,7-³H-Testosteron (85-105 Ci/mMol):
- 1,2,6,7-³H-Testosteron (85-105 Ci/mMol) ist eine Mischung aus 1,2,6,7-³H-Testosteron und Testosteron, die 85- 105 Ci 1,2,6,7-³H-Testosteron pro mMol Testosteron einschließt und von New England Nuclear, Boston, Mass., U.S.A. gekauft wird.
- Aquazol-2 (Aquazol-2 Universal LSC Cocktail):
- Warenzeichen, gekauft von New England Nuclear, Boston, Mass., U.S.A.
- Erwachsene männliche Spraque-Dawley-Ratten (7-8 Wochen alt) wurden mit Diethylether getötet. Die ventrale Prostata wurde jeweils so präpariert, daß sie frei von ihrer Kapsel war, und die kombinierten Volumen wurden durch Verdrängung in einigen Milliliter eiskaltem Medium A (0.32 M Sucrose, 0,1 mMol Dithiothreitol und 20 mMol Natriuniphosphat, pH 6.5) gemessen. Wenn nicht anders angegeben, wurden alle folgenden Verfahren bei 0-4ºC durchgeführt. Die Prostata wurde jeweils drainiert, gehackt, und dann mit einem Pyrex-Glas-Homogenisator in 3-4 Gewebevolumen Medium A homogenisiert. Das Homogenat wurde durch Differentialzeritrifugationen bei 3000 g während 15 Minuten fraktioniert. Die resultierenden Pellets wurden in Medium A resuspendiert. Die Suspension (20-30 mg Protein/ml) wurde bei -80ºC gelagert.
- Die Reaktionslösung enthält 1 mMol Dithiothreitol, 40 mMol Natriumphosphat pH 6.5, 50 uM NADPH, 1,2,6,7-³H-Testosteron/Testosteron (2.2 x 10&supmin;&sup9; Mol) und die oben hergestellte Suspension (0.8 mg Protein) in einem Gesamtvolumen von 565 ul. Die Testverbindung wurde in 10 ul 10-%igem Ethanol zugegeben, während Kontrollröhrchen dasselbe Volumen 10%-iges Ethanol erhielten. Die Reaktion wurde durch Zugabe der Enzym-Suspension gestartet. Nach Inkubation bei 37ºC während 30 Minuten wurde die Reaktion mit 1 ml Ethylacetat extrahiert. 50 ul Ethylacetatphase wurde auf Merck-Silika- Plastikfolie Kieselgel 60 F254 unter Verwendung von Ethylacetat:Cyclohexan (1:1) als Entwicklungslösungsmittelsystem chromatographiert. Die Plastikfolie wurde luftgetrocknet, und die Testosteron- und die 5α-Dihydrotestosteron-Gebiete ausgeschnitten. Die Radioaktivität wurde in 5 ml Aquazol-2 in einem Packard-Scintillationszähler (PACKARD TRI - CARB 4530) gemessen und eine Inhibitionsrate berechnet. [3] Testergebnisse: Verbindung
- Für therapeutische oder vorbeugende Gabe wird die Zielverbindung (I) der Erfindung in Form eines konventionellen pharmazeutischen Präparats angewendet, das diese Verbindung als aktiven Bestandteil in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern enthält, wie einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Hilfsstoff, der geeignet ist für orale, parenterale und externale Gabe verwendet. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in fester Form wie als Tablette, Granulat, Pulver, Kapsel oder in flüssiger Form, wie als Lösung, Suspension, Sirup, Emulsion, Limonade, Lotion und ähnlichem vorliegen.
- Falls notwendig, können in den obigen Präparaten Hilfssubstanzen, stabilisierende Mittel, Benetzungsmittel und andere üblicherweise verwendete Additive, wie Lactose, Citronensäure, Weinsäure, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra alba, Sucrose, Maisstärke, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Erdnußöl, Olivenöl, Kakaobutter, Ethylenglykol und ähnliches eingeschlossen sein.
- Die Dosierung der Verbindung (I) kann variieren und vom Alter, dem Zustand des Patienten, der Art der Krankheit oder den Bedingungen oder der Art der zu verabreichenden Verbindung (I) abhängen. Im allgemeinen können einem Patienten Mengen zwischen 0.01 mg und etwa 500 mg oder sogar mehr pro Tag gegeben werden. Eine mittlere Einzeldosis von etwa 0.05 mg, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg der Zielverbindung (I) der Erfindung kann bei der Behandlung von Krankheiten verwendet werden.
- Die folgenden Präparate und Beispiele werden zum Zweck der Illustrierung der Erfindung angegeben.
- Zu einer Lösung von 3-Indolbuttersäure (25 g) und Kaliumcarbonat (20 g) in Dimethylformamid (150 ml) wurde bei Raumtemperatur Benzylbromid (21 g) gegeben. Nach Rühren während 4 Stunden wurde die Mischung in Eis gegossen und mit Salzsäure (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser (150 ml x 3) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand aus n-Hexan kristallisiert und ergab Einen Feststoff aus Benzyl-4-(3-indolyl)-butyrat (30.9 g).
- Schmp: 55ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.10 (2H, m), 2.43 (2H, t, J=7.5Hz), 2.70 (2H, t, J=7.5Hz), 5.10 (2H, s), 6.90 (1H, d, J=2Hz) , 7.10 (1H dt, J=2,Hz, 8Hz) 7.16 (1H, dt, J=2Hz, 7Hz), 7.30 (1H, m), 7.33 (5H, s), 7.58 (1H, d, J=8Hz), 7.9 (1H, br s)
- Zu einer Lösung von Benzyl-4-(3-indolyl)-butyrat (33.70 g) in Dichlormethan (400 ml) wurden Triethylamin (30 ml), 4-Dimethylaminopyridin (1.22 g) und 3-Nitrobenzoylchlorid (30.0 g) gegeben. Nach Erhitzen unter Rückfluß während 16 Stunden wurden 3-Nitrobenzoylchlorid (10.5 g) und Triethylamin (5 ml) zu der Mischung gegeben. Die Mischung wurde während 19 Stunden unter Rückf luß erhitzt, und 3-Dimethylaminopropylamin (15 ml) wurde bei 0ºC zugegeben. Die Mischung wurde mit verdünnter Salzsäure (200 ml x 2) und Wasser (200 ml x 4) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und es entstand ein Feststoff aus Benzyl-4-[1-(3-nitrobenzoyl)indol-3- yl]butyrat (47.61 g).
- Schmp: 89ºC
- IR (CDCl&sub3;, δ) : 2.00 (2H, m), 2.40 (2H, 6, J=7.5Hz), 2.70 (2H, t, J=7.5Hz), 5.06 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.30 (5H, s), 7.35 (1H, m), 7.40 (1H, dt, J=2Hz, 8Hz), 7.60 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.72 (1H, t, J=8Hz), 8.05 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8.38 (1H, d, J=8Hz), 8.48 (1H, m), 8.60 (1H, m)
- Benzyl-4-[1-(3-nitrobenzoyl) indol-3-yl]butyrat (47.31 g) wurde der Hydrierung mit 10 % Palladium auf Kohle in einer Mischung aus 1,4-Dioxan (500 ml) und Methanol (500 ml) während 17 Stunden unterworfen. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde zur Herstellung von 4-[1-(3-Aminobenzoyl)indol-3-yl]buttersäure-hydrochlorid (34.75 g) 1N-Salzsäure gegeben.
- Schmp: 181-183ºC
- NMR (CDCl&sub3;+CD&sub3;OD δ) : 2.00 (2H, m), 2.37 (2H, t, J=7.5Hz), 2.70 (2H, t, J=7.5Hz), 7.00 (1H, s), 7.35 (3H, m), 7.5-7.8 (4H, m), 8.35 (1H, dt, J=2Hz, 8Hz)
- Zu einer Mischung von Salpetersäure (d=1.42 20 ml) und Schwefelsäure (d=1.84 : 20 ml) wurde bei 0ºC 2,3-Dimethylbenzoesäure (6.0 g) gegeben. Nach Rühren während 3 Stunden wurde die Mischung in Eiswasser (300 ml) gegossen. Die organische Phase wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert und mit Wasser gewaschen (100 ml x 3). Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit einer Kieselgelsäule gereinigt und ergab einen gelben Feststoff aus 2,3-Dimethyl- 5-nitrobenzoesäure (1.80 g).
- NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD, δ) : 2.43 (3H, s), 2.58 (3H, s), 8.14 (1H, d, J=2Hz), 8.56 (1H, d, J=2Hz)
- Zu einer Lösung von 2,3-Dimethyl-5-nitrobenzoesäure (1.7 g) in Dichlormethan (20 ml) wurden Oxalylchlorid (1.0 ml) und Dimethylformamid (0.05 ml) gegeben. Nach Rühren der Lösung währennd 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung von Natriumphenolat (20 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei 0ºC gegeben. Die Mischung wurde während 30 Minuten gerührt und in verdünnte Salzsäure (110 ml) gegossen. Die organische Phase wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert und mit Wasser (50 ml x 3) gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit einer Kieselgelsäule gereinigt und ergab einen gelben Feststoff auf 2,3-Dimethyl-5-nitrobenzoesäurephenylester (1.50 g).
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.48 (3H, s), 2.65 (3H, s), 7.2-7.6 (5H, m), 8.23 (1H, d, J=2Hz), 8.78 (1H, d, J=2Hz)
- Präparat 6
- Zu einer Lösung von 4,4'-Dichlorbenzophenon 2.51 g) in Isopropylalkohol (15 ml) wurde Natriumborhydrid (0.45 g) gegeben. Die Mischung wurde während 4 Stunden bei 50ºC gerührt und in verdünnte Salzsäure (60 ml) gegossen. Die organische Phase wurde mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert und mit Wasser (30 ml x 2) gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und man erhielt ein farbloses Öl aus bis(4-Chlorphenyl)methanol (2.50 g).
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 5.70 (1H, s), 7.2-7.4 (8H, m)
- Zu einer Lösung von bis(4-Chlorphenyl)methanol (2.0 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde Oxalylchlorid (1 ml) gegeben. Die Mischung wurde während 4 Stunden gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in n-Hexan (20 ml) gelöst und abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und man erhielt ein farbloses Öl aus bis(4-Chlorphenyl)methylchlorid (2.15 g).
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 6.06 (1H, s), 7.32 (8H, s)
- Eine Mischung aus Methyl-3-(chlorformyl)proplonat (3 ml) und Aluminiumchlorid (6.50 g) in Dichlormethan (40 ml) wurde bei 20ºC während 1 Stunde gerührt. Eine Lösung aus 2- Methylindol (3g) in Dichlormethan (20 ml) wurde bei 20ºC zu der Mischung gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 20ºC während 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Ethylacetat und 1N Salzsäure gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (100 g) bei Elution mit Chloroform und durch Umkristallisieren aus einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan gereinlgt und ergab Methyl-4-(2-methylindol-3-yl)-4-oxobutyrat (908 mg) als blaßbraune Kristalle.
- Schmp : 145-147ºC
- NMR CDCl&sub3; and CD&sub3;OD, δ) : 2.65 (3H, s), 2.80 (2H, t, J=7.5Hz), 3.30 (2H, t, J=7.5Hz), 3.72 (3H, s), 7.10-7.38 (3H, m), 7.92-8.08 (1H, m)
- Die folgenden Verbindungen wurden in einer entsprechenden Art wie der von Präparat 8 erhalten.
- Schmp: 150-153ºC
- (1) Methyl-4-(5-chloroindol-3-yl)-4-oxobutyrat
- Schmp: 150-153ºC
- NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;-OD, δ) : 2.28 (2H, t, J=7.5Hz), 3.24 (2H, t, J=7.5Hz), 3.72 (3H, s), 7.20 (1H, dd, J=1.5, 8Hz), 7.30-7.42 (2H, m), 8.00 (1H, d, J=1.5Hz), 8.32 (1H, s)
- (2) Methyl 5-(3-indolyl)-5-oxovalerat
- Schmp: 183ºC
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.90 (2H, t, J=7.5Hz), 2.40 (2H, t, J=7.5Hz), 2.90 (2H, t, J=7.5Hz), 3.60 (3H, s), 7.1-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 8.1-8.2 (1H, m), 7.30 (1H, d, J=3Hz)
- (3) Methyl 6-(3-indolyl)-6-oxohexanoat
- Schmp: 130ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.64 (4H, m), 2.36 (2H, t, J=7.5Hz), 2.87 (2H, t, J=7Hz), 3.59 (3H, s), 7.1-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 8.2-8.4 (1H, m), 8.33 (1H, s)
- Zu einer Lösung von Methyl-4-(2-methylindol-3-yl)-4- oxobutyrat (2.0 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde eine 1MLösung von Boran in Tetrahydrofuran (16.5 ml) bei 0ºC gegeben. Nach Rühren bei 0ºC während 30 Minuten wurde die Mischung in eine Mischung aus Ethylacetat und gesättigter Kochsalzlösung gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (50 g) durch Eluieren mit Chloroform gereinigt und ergab Methyl-4-(2-methylindol-3-yl)butyrat (1.67 g) als ein gelbes Öl.
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.85-2.09 (2H, m), 2.2.5-2.40 (5H, m), 2.72 (2H, t, J=7.5Hz), 3.60 (3H, s), 7.00-7.15 (2H, m), 7.15-7.29 (1H, m), 7.45-7.53 (1H, m), 7.75 (1H, broad s)
- Bortrifluorid-etherat (4.2 ml) wurde bei 25ºC, während 20 Minuten zu einer Mischung aus Methyl-4-(5-chlorindol-3- yl)-4-oxobutyrat (3.00 g) und Natriumborhydrid (0.855 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben. Nachdem die Mischung bei 25ºC während 3 Stunden gerührt worden war, wurde Aceton (5 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Ethylacetat und lN Salzsäure gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Hochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (200 ml) durch Elution mit Chloroform und durch Umkristallisieren aus einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan gereinigt und ergab Methyl-4-(5- chlorindol-3-yl)butyrat (989 mg) als farblose Kristalle.
- Schmp : 74-75ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.93-2.13 (2H, m), 2.39 (2H, t, J=7.5Hz), 2.76 (2H, t, J=7.5Hz), 3.68 (3H, s), 7.00 (1H, d, J=2.5Hz), 7.13 (1H, dd, J=8, 2.5Hz), 7.28 (1H, d, J=8Hz), 7.55 (1H, d, J=2.5Hz), 8.01 (1H, broad s)
- Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie bei Präparat 1 erhalten.
- (1) Methyl-5-(3-indolyl)valerat
- Schmp: 56-57ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.7-1.8 (4H,m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 6.98 (1H, m), 7.0-7.3 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J=2, 7.5Hz), 7.59 (1H, d, J=7.5Hz), 7.93 (1H, broad s)
- (2) Methyl-6-(3-indolyl) hexanoat
- Schmp: 89ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.3-1.5 (2H, m), 1.6-1.9 (4H, m), 2.32 (2H, t, J=7.5Hz), 2.76 (2H, t, J=7.5Hz), 6.96 (1H, s), 7.0-7.3 (2H, m), 7.35 (1H, d, J=7.5Hz), 7.60 (1H, d, J=7.5Hz), 7.92 (1H, br. s)
- Zu einer Lösung aus Methyl-4(2-methylindol-3-yl)butyrat (1.65 g) in Methanol (50 ml) wurde bei 20ºC 1N wäßriges Natriumhydroxid (18 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei 20ºC während 3 Stunden gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in eine Mischung aus Ethylacetat und 1N Salzsäure gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der kristalline Rückstand mit Hexan gewaschen und ergab 4-(2-Methylindol-3-yl)buttersäure (1.23 g) als rötlichbraune Kristalle.
- Schmp : 85-87ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.85-2.10 (2H, m), 2.28-2.45 (5H, m), 2.76 (2H, t, J=7.5Hz) , 7.00-7.18 (2H, m), 7.18-7.30 (1H, m), 7.40-7.54 (1H, m), 7.70 (1H, br. s)
- Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie bei Präparat 13 erhalten.
- (1) 4-(5-Chlorindol-3-yl)buttersäure
- Schmp: 139-141ºC
- NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD) : 1.98-2.14 (2H, m), 2.40 (2H, t, J=7.5Hz), 2.89 (2H, t, J=7.5Hz), 7.04 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J=2.5, 10Hz), 7.28 (1H, d, J=10Hz), 7.56 (1H, d, J=2.5Hz)
- (2) 5-(3-Indolyl)valeriansäure
- Schmp: 105ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.7-1.9 (4H, m), 2.40 (2H, t, J=7.5Hz), 2.80 (2H, t, J=7.5Hz), 6.95 (1H, m), 7.0-7.3 (2H, m), 7.34 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.91 (1H, br. s)
- (3) 6-(3-Indolyl)hexansäure
- Schmp: 142ºC
- NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD, δ) : 1.3-1.5 (2H, m), 1.5-1.8 (4H, m), 2.26 (2H, t, J=7.5Hz), 2.73 (2H, t, J=7.5Hz), 6.95 (1H, s), 7.02-7.2 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=7.5Hz), 7.52 (1H, d, J=7.5Hz)
- Eine Mischung aus 4-(5-Chlorindol-3-yl)buttersäure (1.50 g), Benzylbromid (1.10 g) und Kaliumcarbonat 0.987 g) in N,N-Dimethylformamid (12 ml) wurde bei 25ºC während 4.5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in einer Mischung aus Ethylacetat und 1N Salzsäure gegossen. die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf Kiesel (40 g) durch Eluieren mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (10:1) chromatographiert und ergab Benzyl-4-(5-chlorindol-3- yl)butyrat (1.40 g) als blaßgelbe Kristalle.
- Schmp : 46-47ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.92-2.18 (2H, m), 2.44 (2H, t, J=7.5Hz), 2.76 (2H, t, J=7.5Hz), 5.14 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.14 (1H, d, J=10Hz), 7.21-7.51 (6H, m), 7.53 (1H, s), 7.95 (1H, br. s)
- Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Art wie in Präparat 15 erhalten.
- (1) Benzyl-2-(3-indolyl-acetat
- Schmp: 69-70ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.84 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.0-7.3 (3H, m), 7.32 (5H, s), 7.3-7.4 (1H, m), 7.60 (1H, d, J=7.5Hz), 8.08 (1H, br. s)
- (2) Benzyl-3-(3-indoly)propionat
- Schmp: 69-70ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) :2.5-2.6 (2H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 4.87 (2H, s), 6.72 (1H, m), 6.8-7.0 (2H, m), 7.0-7.2 (5H, m), 7.3-7.5 (2H, m)
- (3) Benzyl-65-(3-indolyl)valerat
- Schmp:76ºc
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.7-1.8 (4H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 5.10 (2H, s), 6.95 (1H, m), 7.0-7.3 (2H, m), 7.33 (5H, s), 7.58 (1H, m), 7.90 (1H, br. s)
- (4) Benzyl-6-(3-indolyl)hexanoat
- Schmp:72ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.3-1.5 (2H, m), 1.6-1.8 (4H, m), 2.37 (2H, t, J=9.5Hz), 2.75 (2H, t, J=7.5Hz), 5.10 (2H, s), 6.95 (1H, d, J=2Hz), 7.0-7.3 (2H, m), 7.3-7.4 (6H, m), 7.59 (1H, dd, J=2, 7.5Hz), 7.90 (1H, br. s)
- Eine Lösung aus 4-(2-Methylindol-3-yl)buttersäure (600 mg) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde zu einer Suspension aus Natriumhydrid (60 % Dispersion in Mineralöl, 243 mg) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) bei 20ºC zugegeben, und die Mischung wurde bei 20ºC während 1 Stunde gerührt. Eine Lösung aus Phenyl-3-nitrobenzoat (671 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei -35ºC zu der Mischung gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei derselben Temperatur während 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in eine Mischung aus Ethylacetat und 1N Salzsäure gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf einer Kieselgel (25 g)Säule mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (10:1 bis 1:1) chromatographiert und ergab 4-[2-Methyl-1-(3-nitrobenzoyl)indol-3-yl]buttersäure (749 mg) als gelbe Kristalle.
- Schmp : 158-160ºC
- NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD, δ) : 1.85-2.06 (2H, M), 2.26-2.50 (5H, m), 2.75 (2H, t, J=7.5Hz), 6.92 (1H, d, J=8Hz), 7.04 (1H, dt, J=8, 1.5Hz), 7.20 (1H, dt, J=8, 1.5Hz), 7.52 (1H, d, J=8Hz), 7.72 (1H, t, J-8Hz), 8.03 (1H, dif-dd, J=8Hz), 8.50 (1H, dif-dd (J=8Hz), 8.58 (1H, dif-d)
- Die folgenden verbindungen wurden auf die gleiche Art wie bei Präparat 17 erhalten.
- (1) 4-[1-(4-Nitrobenzoyl)indol-3-yl]buttersäure
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.1-1.9 (2H, m), 2.42 (2H, t, J=7.5Hz), 2.73 (2H, t, J=7.5Hz), 6.95 (1H, s), 7.3-7.5 (2H, m), 7.60 (1H, m), 7.82 (2H, d, J=10Hz), 8.35 (3H, m)
- (2) 4-[1-(2,3-Dimethyl-5-nitrobenzoyl)indol-3-yl]butter säure
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.9-2.1 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.42 (2H, t, 7.5Hz), 2.50 (3H, s), 2.70 (2H, t, J-7.5Hz), 6.70 (1H, br s), 7.3-7.7 (7.3-7.7 (3H, m), 8.12 (1H, d, J=2Hz), 8.20 (1H, d, J=2Hz), 8.5 (1H, br s)
- Zu einer Suspension von Natriumhydrid (60 %-ige Dispersion in Mineralöl) (0.59 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde eine Lösung aus 4-(3-Indolyl)buttersäure 1.0 g) in N,N-dimethylformamid (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt und auf -40ºC abgekühlt. Zu der Mischung wurde eine Lösung aus 3-Nitrobenzylbromid (1.06 g) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gegeben.
- Die Mischung wurde bei 40aC während 20 Minuten gerührt und zwischen Ethylacetat und 7 %-iger Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether gewaschen und ergab 4-[1-(3-Nitrobenzyl)indol-3-yl]-buttersäure als weißes Pulver (1.20 g).
- Schmp : 121ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.9-2.2 (2H, m), 2.40 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85 (2H, t), J=7.5Hz), 5.39 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.1-7.3 (3H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.46 (1H, t, J=7.5Hz), 7.64 (1H, d, J=7.5Hz), 8.03 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=7.5Hz)
- Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Art wie in Präparat 2 erhalten.
- (1) Benzyl-4-[5-chlor-1-(3-nitroenzoyl)indol-3-yl]- butyrat
- Schmp: 134-135ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.93 (2H, m), 2.45(2H, t, J-7.5Hz), 2.72 (2H, t, J=7.5Hz), 5.11 92H, s), 6.99 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=2.5Hz), 7.78 (1H, t, J=8Hz), 8.08 (1H, diff-dd, J=8Hz), 8.37 (1H, d, J=8Hz), 8.50 (1H, dif-dd, J=8Hz), 8.60 (1H, dif-d)
- (2) Benzyl-2-[1-(3-nitrobenzoyl)indol-3-yl]acetat
- Schmp: 126ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.78 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.30 (5H, s), 7.2-7.5 (2H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 7.74) 1H, t, J=7.5Hz), 8.0-8.1 (1H, m), 8.4-8.5 (2H, m), 8.6 (1H, m)
- (3) Benzyl-3-[1-3-nitrobenoyl)indol-3-yl]propionat
- Schmp: 125ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.75 (2H, t, J=7.5Hz), 3.07 (2H, t, J=7.5Hz), 5.10 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.2-7.5 (7H, m), 7.6 (1H, m), 7.72 (1H, t, J=7.5Hz), 7.9-8.0 (1H, m), 8.4-8.6 (3H, m)
- (4) Benzyl-5-[1-(3-nitrobenzoyl)indol-3-yl]valerat
- Schmp: 102-103ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.6-1.9 (4H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 5.08 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.33 (5H, s), 7.3-7.5 (2H, m), 7.56 (1H, m), 7.75 (1H, t, J=7.5Hz), 5.06 (1H, m), 8.39 (1H, m), 8.46 (1H, m), 8.60 (1H, m)
- (5) Benzyl-6-[1-(3-nitrobenzoyl)indol-3-yl]hexanoat
- Schmp: 85ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.3-1.5 (2H, m), 1.6-1.8 (4H, m), 2.36 (2H, t, J=7.5Hz), 2.67 (2H, t, J=7.5Hz), 5.10 (2H, s) , 6.92 (1H, s) , 7.33 (5H, s), 7.3-7.5 (2H, m), 7.76 (1H, t, J=7.5Hz) 5.05 (1H, dt, J=7.5, 2Hz), 8.38 (1H, dd, J=7.5, 2Hz) , 8.46 (1H, dt, J=7.5, 2Hz), 5.60 (1H, J=2Hz)
- (6) Benzyl-4-[1-(3-nitrobenzol sulfonyl)indol-3-yl]- butyrat
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.9-2.1 (2H, m), 2.40 (2H, t, j=7.5Hz), 2.70 (2H, t, J=7.5Hz) 5.11 (2H, s), 7.2-7.5 (9H, m), 7.60 (1H, t, 3=7.5Hz), 8.00 (1H, d, J=7.5Hz), 5.13 (1H, m), 8.33 (1H, m), 8.68 (1H, m)
- Zu einer Lösung aus Benzyl-4-[1-(3-nitrobenzolsulfonyl)indol-3-yl]butyrat (1.95 g) in 1,4-Dioxan (15 ml) wurde 1N Natriumhydroxid (8 ml) gegeben. Die Mischung wurde während 2 Stunden gerührt und in verdünnte Salzsäure gegossen.
- Die organische Phase wurde mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert und mit Wasser (30 ml x 3) gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether kristallisiert und ergab einen gelben Feststoff aus 4-[1-(3- Nitrobenzolsulfonyl) indol-3-yl]buttersäure (1.45 g).
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-2.0 (2H, m), 2.25 (2H, t, J=7.5Hz), 2.67 (2H, t, 7.5Hz), 7.2-7.5 (2H, m), 7.65 (1H, d, J=7.5Hz), 7.70 (1H, s), 7.88 (1H, t, J=7.5Hz), 8.00 (1H, d, J=7.5Hz), 8.40 (1H, m), 8.50 (1H, m), 8.62 (1H, m)
- Zu einer Lösung aus 4-[1-(3-Nitrobenzolsulfonyl)indol-3-yl]buttersäure (1.0 g) in 1,4-Dioxan (15 ml) und Methanol (15 ml) wurde 10 % Palladium auf Kohle (0.93 g) gegeben. Die Mischung wurde während 8 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit einer Säule aus Kieselgel gereinigt und ergab einen gelben Feststoff aus 4-[l1-(3-Aminobenzolsulfonyl) indol-3- yl]buttersäure (0.13 g).
- NMR (DMSO&sub6;, δ) : 1.7-2.0 (2H, m), 2.22 (2H, t, J=7.5Hz), 2.68 (2H, t, J=7.5Hz), 6.75 (1H, dd, J=7.5, 2Hz), 6.9-7.4 (5H, m), 7.45 (1H, s), 7.60 (1H, d, J=7.5Hz), 7.83 (1H, d, J=7.5Hz)
- Die folgende Verbindung wurde auf die gleiche Art wie in Präparat 23 erhalten.
- 4-[1-(5-Amino-2,3-dimethylbenzoyl)indol-3-yl]butter säure
- NMR (DMSO&sub6;, δ) : 1.9-2.1 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.32 (2H, t, J=7.5Hz), 2.40 (3H, s), 2.70 (2H, t, J=7.SHz), 6.70 (1H, br s), 7.2-7.7 (5H, m), 8.40 (1H, br s)
- Zu einer Lösung von Benzyl-4-[5-chlor-1-(3-nitrobenzoyl)indol-3-yl]butyrat (1.3 g) in einer Mischung aus Methanol (35 ml), 1,4-Dioxan (35 ml) und Wasser (5 ml) wurde auf 10 % Palladium auf Aktivkohle (400 mg) gegeben, und die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre (3 atm) bei 20ºC während 4 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde verdampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel (40 g) durch Eluieren mit 2 % Methanol in Chloroform chromatographiert und ergab 4-[1-(3-Aminobenzoyl)-5-chlorindol-3-yl]buttersäure (731 mg) als blaßgelbe Kristalle.
- Schmp : 139-143ºC
- NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD, δ) 1.88-2.15 (2H, m), 2.49 (2H, t, J=7.5Hz) , 2.73 (2H, t, J=7.5Hz) , 6.90-7.22 (4H, m), 7.22-7.42 (2H, m), 7.52 (1H, d J=2.5Hz), 8.30 (1H, d, J=8Hz)
- Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Art wie in Präparat 24 erhalten.
- (1) 5-[1-(3-Aminobenzoyl)indol-3-yl]valeriansäure
- Schmp: 117-118ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.6-1.9 (4H, m), 2.3-2.5 2H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 6.9 (1H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.3-7.5 (3H, m), 7.54 (1H, m), 5.39 (1H, m)
- (2) 2-[1-(3-Aminobenzoyl)indol-3-yl]essigsäure
- NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD, δ) 3.70 (2H, s), 6.9 (1H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.3-7.5 (4H, m), 7.6 (1H, m), 8.4 (1H, m)
- (3) 3-[1-(3-Aminobenzoyl)indol-3-yl]propionsäure
- Schmp: 148ºC
- NNM (CD&sub3;OD-CDCl&sub3;, δ) : 2.74 (2H, t, J=7.5Hz), 3.02 (2H, t, J=7.5Hz), 6.8-6.9 (1H, m), 6.9-7.0 (1H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.1-7.5 (4H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 8.3-5.4 (1H, m)
- (4) 6-[1-(3-Aminobenzoyl)indol-3-yl]hexansäure
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.3-1.5 (2H, m), 1.5-1.8 (4H, m), 2.36 (2H, t, J=7.5Hz), 2.70 (2H, t, J=7.5Hz), 6.96 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, s), 7.15 (1H, d, J=7.5Hz), 7.0-7.5 (4H, m), 7.54 (1H, dd, J=7.5, 2Hz), 8.40 (1H, dd, J=7.5, 2Hz)
- Zu einer Lösung aus 4-[2-Methyl-l-(3-nitrobenzoyl)- indol-3-yl]buttersäure (600 mg) in einer Mischung aus Methanol (30 ml) und 1,4-Dioxan (30 ml) wurden 10 % Palladium auf Aktivkohle (300 mg) gegeben, und die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre (3 atm) bei 20ºC während 45 Minuten gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde verdampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule (25 ml) unter Eluieren mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol (10:1) chromatographiert und ergab 4-[1- (3-Amionobenzoyl)-2-methylindol-3-yl]buttersäure (490 mg) als gelben Schaum.
- NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD, δ) ; 1.85-2.10 (2H, m), 2.25-2.47 (5H, m), 2.75 (2H, t, J=7.5Hz), 6.85-7.35 (7H, M), 7.49 (1H, D, J=8Hz)
- Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Art wie in Präparat 26 erhalten.
- (1) 4-[1-(4-Aminobenzoyl)indol-3-yl]buttersäure
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.9-2.1 (2H, m), 2.38 (2H, t, J=7.5Hz), 2.75 (2H, T, J=7.5HZ), 6.75 (2H, d, J=7.5Hz), 7.20 (1H, s), 7.4-7.2 (2H, m), 7.7-7.5 (3H, m), 8.30 (1H, dd, J=1Hz, 8Hz)
- (2) 4-[1-(3-Aminobenzyl)indol-3-yl]buttersäure
- Schmp: 135ºC
- NMR (CD&sub3;OD, δ) : 1.99 (2H, m), 2.35 (2H, t, J=7.5Hz), 2.80 (2H, t, J=7.5Hz), 6.4-6.7 (3H, m), 6.9-7.2 (4H, m), 7.25 (1H, m), 7.54 (1H, m)
- Zu einer Lösung aus 4-[1-(3-Aminobenzoyl)-indol-3- yl]buttersäurehydrochlorid (14.5 g) und Diisopropylethylamin (22 ml) in Dichlormethan (300 ml) wurde bei Raumtemperatur bis(4-Isobutylphenyl)methylbromid (14.5 g) gegeben. nach Rühren während 15 Stunden wurden Diisopropylethylamin (7 ml) und bis(4-Isobutylphenyl)methylbromid (2.0 g) zu der Mischung gegeben. Die Mischung wurde während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 7 % Salzsäure (50 ml) angesäuert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit einer Kieselgelsäule (200 g) chromatographiert und mit Chloroform eluiert und ergab einen Feststoff aus 4-[1-[3-[bis(4- Isobutylphenyl)methylamino]benzoyl]indol-3-yl]buttersäure (23.15 g).
- Schmp : 74-76ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.87 (12H, d, J=7.5Hz), 1.80 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.43 (4H, d, J=7.5Hz), 2.70 (2H, t, J=7.5Hz), 5.50 (1H, s), 6.70 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.90 (1H, s), 6.95 (1H, d, J=8Hz), 7.10 (5H, m), 7.1-7.4 (7H, m), 7.55 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8.35 (1H, d, J=5Hz)
- Eine Mischung aus 4-[1-(3-Aminobenzoyl)-2-methylindol-3-yl]buttersäure (587 mg), bis(4-Isobutylphenyl)methylchlorid (905 mg) und Diisopropylethylamin (754 mg) in Dichlormethan (20 ml) wurde bei 20ºC während 14 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Ethylacetat und 1N Salzsäure gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf einer Kieselgelsäule (50 ml) durch Eluieren mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol (50:1) chromatographiert und ergab 4-[1-[3-[Bis(4- isobutylphenyl)methylamino)-benzoyl]-2-methylindol-3- yl]buttersäure (720 mg).
- NMR CDCl&sub3;, δ) : 0.75 (12H, d, J=7.5Hz), 1.65-2.06 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.32-2.50 (6H, m), 2.75 (2H, t, J=7.5Hz), 5.48 (1H, s), 6.75-7.30 (15H, m), 7.45 (1H, d, J=8Hz)
- Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Art wie in Beispiel 2 erhalten.
- (1) 4-[1-3-[Bis(3-isobutyphenyl)methylamino]benzoyl]- indol-3-yl] buttersäure
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.81 (1H, d, J=7.5Hz), 1.62-2.12 (4H, m), 2.30-2.50 (6H, m), 2.70 (2H, t, J=7.5Hz), 5.50 (1H, s), 6.74-6.90 (1H, m), 6.90-7.46 (14H, m), 7.48-7.60 (1H, m), 8.35 (1H, d, J=8Hz)
- (2) 4-[1-[5-[Bis(4-isobutylphenyl)methylamino]-2,3- diinethylbenzoyl]indol-3-yl] buttersäure
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.85 (12H, d, J=7.5Hz), 1.7-2.0 (2H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.3-2.5 (6H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 5.42 (1H, s), 6.40 (1H, s), 6.80 (1H, Dr s), 4.0-7.4 (13H, m), 7.5-7.6 (1H, m)
- (3) 4-[1-[3-[Bis(4-isobutylphenyl)methylamino]benzolsulfonyl]indol-3-yl]buttersäure
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.90 (12H, d, J=7.5Hz), 1.7-2.0 (2H, m), 2.0-2.1 (2H, m), 2.40 (2H, t, J=7.5Hz), 2.45 (4H, d, J=7.5Hz), 2.73 (2H, t, J=7.5Hz), 5.32 (1H, s), 6.5-6.7 (1H, m), 7.0-7.3 (14H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 7.8-7.9 (1H, m)
- Zu einer Lösung aus 4-[1-(3-Aminobenzoyl)indol-3- yl]buttersäure (1.0 g) und Diisopropylethylamin (1.3 g) in Tetrachlorkohlenstoff (20 ml) wurde Bis(4-chlorphenyl)methylchlorid (0.84 g) gegeben. Die Mischung wurde während 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) und verdünnter Salzsäure (30 ml) gelöst und mit Wasser (30 ml x 3) gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit einer Kieselgelsäule gereinigt und ergab einen gelben Feststoff aus 4-[1-[3-[Bis(4-chlorophenyl)methylamino]benzoyl]indol-3-yl]buttersäure (1.19 g).
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.9-2.1 (2H, m), 2.45 (2H, t, J=7.5Hz), 2.68 (2H, t, 7.5Hz), 5.50 (1H, s), 6.70 (1H, dd, J=7.5, 2.5Hz), 6.85 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=7.5Hz), 7.2-7.4 (1H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 8.35 (1H, dd, J=7.5, 2.5Hz)
- Eine Mischung aus 4-[1-(3-Aminobenzoyl)-5-chlorindol- 3-yl]buttersäure (700 mg), Bis(4-isobutylphenyl)methylbromid (705 mg) und Diisopropylethylamin (620 mg) in Dichlormethan (20 ml) wurde bei 20ºC während 1 Stunde gerührt, und dann wurden Bis(4-isobutylphenyl)methylbromid (150 mg) und Diisopropylethylamin (70 mg) zugegeben. Nach Rühren bei 23ºC während 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung in eisgekühlte 1N Salzsäure gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf Kieselgel (20 g) unter Eluieren mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (10:1 bis 1:1) chromatographiert und ergab 4-[1-[3-[Bis(4-isobutylphenyl)methylamino]benzoyl]-5-chlorindol-3-yl]buttersäure (803 mg).
- NMR (CDCl&sub3;, δ : 0.88 (12H, d, J=7.5Hz), 1.70-2.10 (4H, m), 2.32-2.50 (6H, m), 2.65 (2H, t), 5.50 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J=2, 8Hz), 6.83-7.02 (3H, m), 7.06 (4H, d, J=8Hz), 7.10-7.38 (6H, m), 7.50 (1H, d, J=2.5Hz), 8.28 (1H, d, J=8Hz)
- Beispiel 6
- Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Art wie in Beispiel 5 erhalten.
- (1) 2-[1-[3-[Bis(4-isobutylphenyl)methylamino]benzoyl]- indol-3-yl]essigsäure
- Schmp: 90-92ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.90 (12H, d, J=7Hs) 1.87 (2H, m) 2.47 (4H, d, J=7Hz) , 3.70 (4H, s) , 5.53 (2H, s) 7.13 (4H, d, J=7.5Hz), 7.26 (4H, d, J=7.5Hz), 6.8 (1H, m), 6.9-7.0 (1H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.2-7.5 (4H, m), 7.6 (1H, m), 8.40 (1H, d, J=8Hz)
- (2) 3-[1-[3-[Bis(4-isobutylbenyl)methylamino]benzoyl]indol-3-yl]propionsäure
- Schmp: 73-76ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.88 (12H, d, J=7Hz), 1.53 (2H, m), 2.43 (4H, d, J=7Hz), 2.69 (2H, t, J=7.5Hz), 2.97 (2H, t, J=7.5Hz), 3.50 (1H, s), 6.7-6.8 (1H, m), 6.9-7.0 (2H, m), 7.10 (4H, d, J=8Hz), 7.25 (4H, d, J=8Hz), 7.1-7.5 (4H, m), 7.5-7.6 (1H m), 8.3-8.4 (1H, m)
- (3) 5-[1-[3-[Bis(4-isobutylphenyl)methylamino]benzoyl]- indol-3-yl]valeriensäure
- Schmp: 70-73ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.89 (12H, d, J=7Hz), 1.6-1.8 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.45 (4H, d, J=7Hz), 2.6-2.7 (2H, m), 5.50 (1H, s), 6.73 (1H, m), 6.93 (1H, m), 6.99 (1H, m), 7.10 (4H, d, J=8Hz), 7.24 (4H, d, J=8Hz), 7.0-7.2 (1H, m), 72-7.4 (3H, m), 7.52 (1H, m), 8.35 (1H, m)
- (4)6-]1-[3-[Bis(4-isobutylphenyl(methylamino]benzoyl]- indol-3-yl]hexansäure
- Schmp: 65-70ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.88 (12H, d, J=7Hz), 1.3-1.5 (2H, m), 1.6-1.8 (4H, m), 1.82 (2H, m), 2.34 (2H, t, J=7Hz), 2.44 (4H, d, J=7Hz), 2.63 (2H, t, J=7Hz), 5.50 (1H, s), 6.73 (1H, d, J=7.5Hz), 7.08 (4H, d, J=8Hz) , 7.23 (4H, d, d=8Hz), 6.9-7.4 (6H, m), 7.52 (1H, m), 8.35 (1H, d, J=7.5Hz)
- (5) 4-[1-[3-Bis(4-isobutylphenyl)methylamino]benyl]- indol-3-yl]buttersäure
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.88 (12H, d, J=7.5Hz), 1.7-2.0 (2H, m), 1.9-2.2 (2H, m), 2.3-2.5 (2H, t, J=7.5Hz), 2.43 (4H, d, J=7Hz), 2.82 (2H, t, J=7.5Hz), 5.12 (2H, s), 5.35 (1H, s), 7.0-7.3 (5H, m), 6.28 (1H, br s), 6.43 (1H, t, J=8Hz), 6.86 (1H, s), 7.06 (4H, d, J=8Hz), 7.19 (4H, d, J=8Hz), 7.59 (1H, m)
- Zu einer Lösung von 4-[1-(4-Aminobenzoyl)indol-3- yl]buttersäure (1.5 g) und Pyridin (0.91 g) in dichlormethan (15 ml) wurde eine Lösung von Bis(4-n-propylphenyl)methyl bromid (2.29 g) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt und in verdünnte Salzsäure gegossen. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (50 g) unter Verwendung von Chloroform plus 2 % Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden kombiniert und eingedampft und ergaben 4- [1-[4-Bis(4-n-propylphenyl)methylamino]bezoyl]indol-3- yl]buttersäure (1.47 g).
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.96 (6H, t, J=7.5Hz), 1.5-1.7 (4H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.42 (2H, t, J=7Hz), 2.48 (4H, 6, J=8Hz), 2.77 (2H, t, J=7Hz), 5.56 (1H, s), 6.59 (2H, d, J=9Hz), 7.1-7.7 (14H, m), 8.28 (1H, dd, J=1, 8.5Hz)
- Die folgende Verbindung wurde auf die gleiche Art wie in Beispiel 7 erhalten.
- 4-[1-[4-[Bis(4-isobutylphenyl)methylamino]benzyol]- indol-3-yl]buttersäure
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.90 (12H, d, J=7.5Hz), 1.9-1.7 (2H, m), 2.1-1.9 (2H, m), 2.5-2.4 (2H, m), 2.47 (4H, d, J=7.5Hz), 2.76 (2H, t, J=7.5Hz), 5.58 (1H, s), 6.58 (2H, d, J=8Hz), 7.4-7.0 (10H, m), 7.7-7.5 (4H, m), 8.28) 1H, d, J=8Hz)
- Zu einer Lösung aus 4-[1-[3-[Bis(4-isobutylphenyl)- methylamino]benzoyl]indol-3-yl]buttersäure (35.0 g) in Isopropylether (150 ml) wurde eine l,4-Dioxan-Lösung von 4N Salzsäure (15 ml) bei 0º gegeben, und die Mischung wurde in einem Kühlschrank über Nacht stehengelassen. Die Niederschläge wurden durch Filtration isoliert und mit Isopropylether gewaschen und ergaben 4-[1-[3-Bis (4-isobutylphenyl)- methylamino]benzoyl]indol-3-yl]buttersäure-hydrochlorid (25.3 g) als blaßgelbe Kristalle.
- Schmp : 130ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.80 (12H, d, J=7.5Hz), 1.5 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.35 (4H, d, J=7.5Hz) , 2.70 (2H, t, J=7.5Hz) , 5.55 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.00 (4H, d, J=8Hz) , 7.48 (4H, t, J=8Hz), 7.4-7.8 (7H, m), 8.42 (1H, dd, J=8, 15Hz)
Claims (11)
1. Eine Verbindung der Formel:
worin
R¹ Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder verestertes
Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist,
R² Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder Halogen ist,
R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl ist
R Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, das mit der aus C&sub1;-C&sub6; Alkyl
und Halogen ausgewählten Gruppe substituiert sein
kann, und
A Carbonyl, Sulfonyl oder C&sub1;-C&sub6; Alkylen ist,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin
R&sup5; Mono- oder Di- oder Triphenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist,
substituiert durch die aus C&sub1;-C&sub6; Alkyl und Halogen
ausgewählte Gruppe.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 2, worin
R&sup5; Benzhydryl ist, substituiert durch die aus C&sub1;-C&sub6;
Alkyl und Halogen ausgewählte Gruppe.
4. Eine Verbindung nach Anspruch 3, worin
R¹ Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carboxypropyl,
Carboxybutyl oder Carboxypentyl ist,
R² Wasserstoff, Methyl oder Chlor ist,
R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff oder Methyl sind, und
R&sup5; Bis (propylphenyl)methyl, Bis(isobutylphenyl)methyl
oder Bis(chlorphenyl)methyl ist.
5. Eine Verbindung nach Anspruch 4, worin
R², R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff sind, und
A Carbonyl ist.
6. Eine Verbindung nach Anspruch 5, die 4-[1-[3-
[Bis (4-isobutylphenyl)methylamino]benzoyl]indol-3-
yl]buttersäure oder sein Hydrochlorid ist.
7. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung
der Formel:
worin
R¹ Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder verestertes
Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist,
R² Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder Halogen ist,
R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl sind,
R&sup5; Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl das durch die aus C&sub1;-C&sub6; Alkyl
und Halogen ausgewählte Gruppe substituiert sein
kann, und
A Carbonyl, Sulfonyl oder C&sub1;-C&sub6;Alkylen ist,
oder Salz ein davon, das umf aßt Umsetzung einer Verbindung
der Formel:
worin R¹, R², R³, R&sup4; und A jeweils wie oben definiert
sind,
oder eines Salzes davon, mit einer Verbindung der
Formel:
X - R&sup5;
worin R&sup5; wie oben definiert ist, und
X ein Säurerest ist.
8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend
eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch
verträglichen, im wesentlichen nicht toxischen Träger oder
Hilfsstoff.
9. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als
Medikament.
10. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz davon für die Verwendung als ein
Testosteron-5α-Reduktase-Inhibitor.
11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder
eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung
von Testosteron-5α-Reduktase-vermittelten Krankheiten bei
Menschen oder Tieren.
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