JPH05506010A - インドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
インドール誘導体
本発明は、新規なインドール誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩に関
する。より詳しくは、テストステロン5α−レダクターゼ阻害作用などの薬理活
性を有する新規インドール誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩、それ
らの製造法、それらを含有してなる医薬組成物ならびにそれらの医薬としての使
用に関する。
従って、本発明の一目的は、テストステロン5α−レダクターゼ阻害剤として有
用な新規インドール誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩を提供するこ
とである。
本発明の他の一目的は、該インドール誘導体およびそれらの塩の製造法を提供す
ることである。
本発明のきらなる一目的は、該インドール誘導体またはその医薬として許容しう
る塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
本発明のなお一つの目的は、ヒトまたは動物における脱毛症、アクネ、前立膝症
などのテストステロン5α−レダクターゼ介在性疾患の治療ないしは予防に有用
なテストステロン5α−レダクターゼ阻害剤などの医薬としての該インドール誘
導体またはその医薬として許容しろる塩の用途を提供することである。
本発明のインドール誘導体は新規であり、次式(I)によって表わすことができ
る。
式中、R1はカルボキシ(低級)アルキルまたは保Nきれたカルボキン(低級)
R2は水素、低級アルキルまたはハロゲン、RおよびR4は各々水素または低級
アルキル、R5は適当なt換基を有していてもよいアル(低級)アルキル、Aは
カルボニル、スルホニルまたは低級アルキレンを、それぞれ表わす。
本発明によれば、目的化合物(1)は次のプロセスによって製造できる。
またはその塩
またはその塩
式中、R1、R2、R3、R4、R5およびAは各々前記定義の通りであり、X
は酸残基を表わす。
化合物(1)の好適な塩は、慣用的な医薬として許容しうる塩であって、無機塩
基との塩、たとえばアルカリ金属塩(たとえばナトリウム塩、カリウム塩、セ/
ウム塩など)、アルカリ土類金属塩(たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩な
ど)、アンモニウム塩;有機塩基との塩、たとえば有機アミン塩(たとえばトリ
ニブルアミン塩、ピリジン塩、ピッリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノー
ルアミン塩、シンクロヘキシルアミン塩、N、N’ −ジベンジルエチレンジア
ミン塩なと)など;無機酸付加塩(たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩なと);有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩(たとえばギ酸塩、酢酸
塩、かりフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホンmW、p−1−ルエンスルホン酸塩など)ニなどの塩基との塩およ
び酸性加塩を包含しろる。それらの好ましい例は酸付加塩である。
本明細書の上記および以下の説明において、本発明の範囲に包含きれる種々の定
義の好適な例、具体例を詳細に説明すれば次の通りである。
1低級」なる語は、とくに断りのない限り、炭素原子数1〜6、好ましくは1〜
4を意味するものとする。
好適な1低駿アルキル、は、炭素原子数1〜6の直鎖状または分枝鎖状のもの、
たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−
ブチル、ベンチノ呟ヘキシルなどを包含しろるが、好ましいのは炭素原子数1〜
4のものである。
1カルボキシ(低級)アルキル」なる語は、カルボキシ基が置換した上記のごと
き低級アルキルを意味し、その好適な例としては、カルボキシメチル、カルボキ
ノエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチルルボキンヘキシルなどが包含
きれうる。
1保:4移れたカルボキン(低級)アルキル」なる語は、エステル化きれたカル
ボキシ基などのようにカルボキシ基が慣用の保護基によって保護された上記カル
ボキシ(低級)アルキルを意味する.そのエステル部分の好適な例は、低級アル
キルエステル(たとえばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステルな
ど)、アル(低級)アルキルエステル(たとえばトリチルエステル、ベンズヒド
リルエステル、ベンジルエステルなど)を包含しうる。
好適な1適当な置換基を有していてもよいアル(低級)アルキル、は、アル(低
級)アルキル(たとえばトリチル、ベンズヒドリル、ベンジル、フエ不デル、ナ
フチルメチルなど)、置換アル(低級)アルキル、たとえば、上記のごとき低級
アルキルおよび下記のごときハロゲンのうちから選ばれた基によって置換された
アル(低級)アルキル[たとえばビス(メチルフェニル)メチル、ビス(プロピ
ルフェニル)メチル、ビス(ブチルフェニル)メチル、ビス(インプデルフェニ
ル)メチル、ビス(クロロフェニル)メチルなど]のごとき慣用の基を包含しう
る。
「ハロゲン、なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
好適な1低級アルキレン」は、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレンなどの直鎖状または分枝鎖
状の2価低級アルカンを意味する。
好適な1酸残基」は、ハロゲン(たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)
、アンロキシ(たとえばアセトキシ、トシルオキシ、メシルオキシなど)なとを
包含しうる。
R1 、R2、R3、R4、R5およびAの七〈に好ましい具体例は、次の通り
である。
R1,カルボキン(低級)アルキル(たとえばカルボキシメチル、2−カルボキ
ノエチル呟 3−カルボキンプロピル、4−カルボキシブチル、5−カルボキシ
ペンチルなど);
R2 :水素、低級アルキル、より好ましくはC −C アルキル(たとえばメ
チルなと)またはハロゲン(たとえばクロロなど);R :水素または低級アル
キル、より好ましくはC1〜C4アルキル(たとえばメチルなど):
R4 :水素または低級アルキル、より好ましくはC −C アルキル(たとえ
ばメチルなど);
R5:アル(低級)アルキル、たとえば、低級アルキルおよびハロゲンのうちか
ら選ばれた基によって置換きれたモノ、ジまたはトリフェニル(低級)アルキル
、より好ましくは、01〜C4アルキルおよびハロゲンのうちから選ばれたモノ
、ジまたはトリフェニル(C1〜C4)アルキル[たとえばビス(プロピルフェ
ニル)メチル、ビス(イソブチルフェニル)メチル、ビス(クロロフェニル)メ
チルなどコ;
A;カルボニル、スルホニルまたは低級アルキレン、より好ましくは01〜C4
アルキレン(たとえばメチレンなど)。
化合物(りのインドール骨格上の基R1およびR2は、1−位以外のその任意の
位置に結合していてよい。
本発明の目的化合物(I)の製造法を以下に詳細に説明する。
プロセス
目的化合物(1)またはその塩は、化合物(I[)またはその塩を化合物(I[
)と反応させることによって製造できる。
この反応は、通常、アルコール(たとえばメタノール、エタノールなど)、ノク
ロロメタン、ベンゼン、N.N−ジメデルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
ノエチルエーテル、その他反応に悪影響を与えない溶媒などの溶媒中で行われる
。
反応は、アルカリ金1水酸化物(たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
ど)、アルカリ金属炭酸塩(たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、ア
ルカリ金属重炭酸塩(たとえばt炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど)、トリ
(低級)アルキルアミン(たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、エチ
ルンイソプロビルアミンなど)、ピリジンまたはその誘導体(たとえばビフリン
、ルチジン、4−′;メチルアミノピリジンなど)などの無機または有機塩基の
存在下に行ってもよい。
反応温度はとくに制限されず、反応は冷却下に、!!温で、あるいは加温または
加熱下に行われる。
出発化合物(I)は新規であり、常法により、あるいは詳細を後記製造例に示し
た下記の諸方法によって製造できる。
1仄Δ
(W)
またはその塩
立逗旦
(■) (1
またはその塩 またはその塩
1迭工
上記式中、R1、R2、R3、R4およびAは各々前記定義の通りであり、R1
は保護されたカルボキン(低級)アルキル、R1はカルボキシ(低級)アルキル
、
X は徴残基である。
方法A、BおよびCは常法に従って実施できる。
本発明の目的化合物(1)は、常法、たとえば抽出、沈殿、分別晶出、再結晶、
クロマトグラフィーなどによって、単離、精製できる。
こうして得た目的化合物(1)は、常法によってその塩に転換できる。
本発明の目的化合物(I)は、テストステロン5α−レダクターゼ阻害剤として
有用であり、前立腺症、前立腺肥大、前立腺癌、脱毛症、多毛(たとえば女性多
毛など)、アンドロゲン性脱毛症(または男性型禿頭症)、アク禾(たとえば尋
常性座渣、面飽など)、その他の高アンドロゲン症などのテストステロン5α−
レダクターゼ介在性疾患に対して有効である。
目的化合物(1)の有用性を例証するために、本発明の代表的化合物の薬理活性
を以下に示す。
[1コ試験化合物:
4−[1−[: 3−[ビス(4−インブチルフェニル)メチルアミノコベンゾ
イルJインドール−3−イル〕酪酸(以下、化合物■と呼ぶ)[2コラ/トのテ
ストステロン5α−レダクターゼに対する阻害活性:匹艶1迭
1)材料
L2.6.7−3H−テストステOン(85−105Ci/mmol ) :1
.2.6.7−3H−テストステロン(85〜105Ci/謝1)は、テストス
テ0冫7−3H−テストステロンとテストステロンの混合物で、米国マサチュー
セッツ州ボストン市のニューイングランド・ニュクリアー社から購入したもので
ある。
アクアゾール−2(アクアゾール−2ユニバーサルLSCカクテル):商品名、
米国マサチューセンン州ボストン市のニューイングランド・ニュークリアー社か
ら購入。
i)前立腺テストステロン5α−レダクターゼの調製液J!!!雄性スプレーグ
・ドーリ−ラット(7〜8週令)をジエチルエーテルで屠殺した.a側前立腺を
切離して、嚢を除き、それらの合計体積を、水冷培地A(0. 32Mスクロー
ス、0.1mMジチオスレイトールおよび20−リン酸ナトリウム、−65)数
駁中で置換法により測定した.とくに断わらない限り、以下の操作はすべて0〜
4°Cで行った.排液した前立腺を細か(刻み、組織の3〜4倍体積の培地A中
で、パイレックスガラス製ホモジナイザーを用いて、ホモジナイズした。
ホモン不−トを3. 000 gで15分間分画遠心して分画した.得られたペ
レットを培地Aに再懸濁させた.この懸濁液を一80℃で保存した。
i)テストステロン5α−レダクターゼの定量反応液は、総体積5654中に1
mMジチオスレイトール、40−リン酸ナトリウム( pH6.5)、50gM
NADP)!. 1,2.6.7 − 3H−テストステロン/テストステロン
(2. 2X 10=M )および上で調製した懸濁液(蛋白質0.8111&
)を含有するものである#試験化合物は10%エタノール10−と共に加え、対
照試験管には同体積の1。
%エタノールを加えた.酵素懸濁液を加えて反応を開始きせた.37°Cで30
分間インキュベートしたのち、反応混合物を酢酸エチル1区で抽出した.酢酸エ
チル層の504をとって、メルク社製ノリ力プラスチンクシートキーゼルゲル6
0 F 254上で、酢酸エチル:ンクロヘキサン(1:1)を展開溶媒系とし
て、クロマトグラフィーを行った.プラスチ・7クシートを風乾し、テストステ
ロンおよび5α−ブヒドロテストステロンの領域を切取った.アクアゾール−2
中、バラカード社製ンンチレーンミンカウンター(パッカートドライカーブ45
30 )を用いて、放射能を測定し、阻害率をめた。
[3コ試験結果
治療または予防のための投与には、本発明の目的化合物(りを、経口投与、非経
口投与、外用に適した固体または液体の有機または無機賦形剤などの、製薬上許
容しうる担体と共に、該化合物を有効成分として含有する慣用の医薬製剤の形で
使用する.この医薬製剤は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの固体形態で
あっても、液剤、懸濁剤、シロップ、乳剤、リモナーデ剤、ローション剤などの
液状形態であってもよい。
必要ならば、上記製剤中に、補助剤、安定化剤、その他常用きれる添加剤、たと
えばラクトース、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム
、白土、スクロース、トウモロコシデンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコールなどを配合しても化
合物(I)の用量は、患者の年令、状態、疾患または状態の種類、適用すべき化
合物(I)の種類などによって相違するとともにそれらに依存するであろうが、
一般には、1日当り0.01mg〜約500mgまたはそれ以上の量を患者1名
当り投与すればよい.諸疾患の治療に際して、本発明の目的化合*(1)の平均
1回量約0.01mg, 0.1a+g. 0.25m1!、0.5ff1g、
1■、20mg, 50mg、10−を用いてもよい。
本発明をより詳しく説明するために、以下の製造例および実施例を示す。
1且±工
3−インドール酪酸(25g)および炭酸カリウム(20g)のジメチルホルム
アミドC 150mQ ) (B液に、室温で、臭化ベンジル(21g)を加え
る.4時間攪拌後、混合物を氷および希塩酸( 300mA )中に注入する。
有機層を酢酸エチル(150mQ)で抽出し、抽出液を水洗しく150mQX3
)、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を真空下に除去したのち、残留物をn
−ヘキサンから晶出させると、4−(3−インドリル)酪酸ベンジル(33.9
g)が固体として得られる。
7、1[i (1)1.dt.J:2Hz、 7)1z)、7.30 (L)1
.m)、7。33 (5H.s)、7.58 (LH.d。
J=8Hz)、 7.9 (ILbr s)溶液に、トリエチルアミン(30m
)、4−ジメチルアミノピリジン(1.22g)および塩化3−ニトロベンゾイ
ル(30.0g)を加える.16時間還流下に加熱したのち、混合物に塩化3−
ニトロベンゾイル(10.5g)およびトリエチルアミン(5鶴)を追加する.
この混合物を19時間還流させ、0℃で3−ジメチルアミノプロピルアミン(1
5駁)を加える.混合物を希塩酸(200mix2)および水(200証×4)
で洗い、硫酸マグネシウム上で1!燥する.溶媒を真空中で除去すると、4−[
1−(3−ニトロベンゾイル)インドール−3−イル1mmベンジル(47.
61Jニア、5)1z)、 5.06 (2)1.s)、 6.93 (1)1
,s)、 7.30 (5H.s)、 7。35 (IH.m)B
7、40 (lH.dtJ=2Hz. 8Hz>、7.50 4IH.ddに2
Hz. 8)Lz)、7.72 (IH.t。
J=81(z)、8.05<LH.ddJ=2)tz.8k>、8.38(1)
1.dJ=81iz)、8.48(IH.m)。
11、60 (1)1.@)
製産±ユ
4−[1−(3−ニトロベンゾイル)インドール−3−イルコ酪酸ベンノル<4
7.31 g )を、1.4−Uオキサン(500m1 )とメタ/ −ル(5
00m! )との混合物で、10%バラノウム炭を用いて17時間水素添加する
。触媒を濾去後、濾液を真空中で蒸発濃縮する。残留物にIN塩酸(1201M
)を加えると、4−[1−(3−アミノヘンジイル)インドール−3−イルコ
酪酸塩酸塩(34,75g)が得られる。
mp : 181−183℃
NMR(CDC13+CD30D、 S ) ’ 2.00 (2H−m)−2
,37(2H,t−1=7.5)tz)、2.70 (2HPt−
J=7.5Hz>、 7.00 (LH,s)、 7.35 (3H,QI)、
7.5−7.8 (4H,l++)、 8.35 (IHCdt。
に2Hz、 8Hz)
鼠産輿工
硝酸(d −1,42; 201112 )と硫酸(d −184; 20m
)との混合物に、0℃で、2.3−ツメチル安息香酸(6,0g)を加える。3
時間攪拌後、混合物を氷水(300mQ)に注ぐ、有機層を酢酸エチル(100
m11 )で抽出し、水で洗う(100鶴×3)。
この溶液を硫酸マグネ/ラム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去する。残留物をシ
リカゲルカラムにより精製すると、2.3−′7Xメチルー5−二トロ安息香酸
の黄色固体(1,80g)が得られる。
NMR<CDCl3+CD30D、 l; ) : 2.43 (3H,s)、
2.58 (3H,s)、 8.0 <LH,d、J=2gz)。
8.56 (lH,d、J=2敗)
製産■1
2.3−シトロル−5−二トロ安息香酸(1,7g)のジクロロメタン(20鶴
)溶液に、塩化オキサリル(1,0mA)およびジメチルホルムアミド(o、
osm )を加える。溶液を1時間室温で攪拌後、溶媒を真空下に除去する。残
留物をテトラヒドロフラン(20mIL)に溶解する。溶液に、0℃で、ナトリ
ウムフェノラート(Wmmol)のテトラヒドロフラン(201d ) fB液
を加える。混合物を30分間攪拌し、希塩酸(LIOIIQ )に注ぐ。有機層
を酢酸エチル(somu )で抽出し、水洗する(50mffix3)、lIF
液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に溶媒を除去する。残留物をシリカゲ
ルカラムにより精製すると、2.3−ジメチル−5−二トロ安息香酸フェニルエ
ステルの黄色固体(1,50g)が得られる。
NMR(CDCl2. l; ) : 2.48 (3H,s)、2.6543
H,s)、7.2−7.6 (5H,a+)、8.23 (撃g。
d、J=2)1z)、8.78 (IH,d、J=2Hz)k圭±互
4.4′ −ジクロロベンゾフェノン(2,51g)のイソプロピルアルコール
(ts−)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0,45,)を加える。混合物を
50℃で4時間攪拌し、希塩# (60鶴)に注ぐ、有機層を酢酸エチル(20
mQ )で抽出し、水洗する(301111X2)、溶液を硫酸マグネシウム上
で乾燥する。溶媒を真空下に除去すると、無色油状のビス(4−クロロフェニル
)メタノール(2,50g)が得られる。
間R<CDC13−8) ’ 5.70 (IH,s)、 7.2−7.4 (
8H9m)1澁±L
ビス(4−10ロフエニル)メタノール(2,Og)のジクロロメタン(2o鶴
)溶液に、塩化オキサリル(1−)を加える。混合物を4時間攪拌後、溶媒を真
空下に除去する。残留物をn−ヘキサン(20ffLQ )に溶解し、濾過する
。真空下に溶媒を除去すると、無色油状の塩化ビス(4−クロロフェニル)メチ
ル(2,15g)が得られる。
NMR(CDCl2.8 ) : 6.06 (LH,s)、 7.32 (8
H,s)鼠圭堡1
3−(クロロホルミル)プロピオン酸メチル(3−)と塩化アルミニウム(6,
50g)のジクロロメタン(4011m ’)中混合物を20°Cで1時間攪拌
する。この混合物に、20°Cで、2−メチルインドール(3g)のジクロロメ
タン(zo鶴)溶液を加え、生した混合物を20°Cで1時間攪拌する0反応混
合物を、酢酸エチルとIN塩酸の混合物中に注ぐ、有機層を分離し、水および食
塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を蒸発させたのち、残留物を
、シリカゲル(100g)カラムクロマトグラフィーにより、クロロホルムで溶
出し、酢酸エチル−ヘキサン混合物から再結晶して、精製すると、4−(2−メ
チルインドール−3−イル)−4−オキソ酪酸メチル(908mg)が淡褐色の
結晶として得られる。
mp : 145(47℃
NMR(CDCl3+CD30D、’5 ) : 2.65 (3H,s)、
2.80 (2H,t、J=7.511z)、 3.30 i2H,t。
J=7.5)1z)、 3.72 (3H,s)、 7.10−7.38 (3
H,m)、 7.92−8.08 (LH,m)k圭±且
製造例8と同様にして、次の化合物が得られる。
(1) 4−(5−’70ロインドールー3−イル)−4−オキソ酪酸メチル呻
: 150−153℃
NMR(CDCl2−CD30D、 l; ) : 2.28 (2H,t、J
=7.511z)、 3.24 (2H,t、J=7.5H噤j、 3.72
(3H,s)、 7.20 (IH,dd、J:1.5.8Hz)、 7.30
−7.42 (2H,m)、 8.00 (IH,d。
J=1.5Hz)、 8.32 (LH,5)(2) 5−(3−インドリル)
−5−オキソ吉草酸メチルmp : 1H3℃
NMR(DMSO−ds、S ) :1.90 (2H1t、J=7.北)、
2.40 (四、t、J=7.5七)、 2.90 (2HB
tJ=7.5Hz>、3.60 (3H,s)、7.1−7.3 (2H,Ql
)、7.4−7.5 (LH,111)、 8.1−8.2(LH,l11)、
8.30 (LH,d、J=3七)(3) 6−(3−インドリル)−6−オ
キソヘキサン酸メチルmp : 130℃
NMR(CI)’:13.S ) ’ 1.64 (4H1m)−2,36(2
J4−t−91=7制、 2.87 (2Lt、J=1)。
3.59 (3Ls)、 7.1−7.3 (21(、m)、 7.4−7.5
(II(、m)、 8.2−8.4 (LH,IIl)、@8.33
(LH,s)
裂産匿赳
4−(2−メチルインドール−3−イル)−4−オキソ酪酸メチル(2,0g)
の壬トラヒドロフラン(50ffLll ) 溶液に、テトラヒドロフラン中の
1Mボラン溶液(1s、 smi )を0℃で加える。0℃で30分間攪拌後、
混合物を酢酸エチルと食塩水との混合物中に注ぐ、有機層を分離し、水および食
塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を蒸発許せ、残留物をシリカ
ゲル(50g)カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出して精製
すると、4−(2−メチルインドール−3−イル)酪酸メチル(1,67g)が
黄色油状物として得られる。
邪R(CDCl2.δ) : II5−2.09 (2H,m)、 2.25−
2.40 (5H,m)、 2.72 (四、t。
J=7.5Hz)、3.60 (3H,s)、7.00−7.15 (2H,a
+)、7.15−7.29 (IH,m)。
7.45−7.53 (LH,m)、 7.75 (LH,broad s)製
造例11
4−(5−クロロインドール−3−イル)−4−オキソ酪酸メチル(3,00g
)と水素化ホウ素ナトリウム(0,855g)とのテトラヒドロフラン(100
ffLI+ )中混合物に、25°Cで20分間かけて、三弗化ホウ素−エーテ
ル錯体(4,21d )を加える。
混合物を25°Cで3時間攪拌後、アセトン(5賊)を加える0反応混合物を、
酢酸エチルとIN塩酸との混合物中に注ぐ、有機層を分離し、水および食塩水で
洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する0℃媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル(
20〇−)カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出し、酢酸エチ
ルとヘキサンの混合物から再結晶して精製すると、4−(5−クロロインドール
−3−イル)酪酸メチル(989mg )が無色の結晶として得られる。
ff1p : 74−75℃
NMR(CDC13,6) ’ 1.93−2.13 (2H1m)、2.39
<2H1t−J=乙5)Lz)、2.76 (2H,t。
J=7.5Hz)、 3.68 (3)1.s)、 7.00 (LH,d、J
=2.5)Lz)、 7.13 (LH,dd、J=8゜2.5Hz)、 7.
28 (LH,dJ=8Hz)、 7.75 (IH,d、J=2.51(z)
、 8.01 (11,broad 刀j
鉦且医■
製造例11と同様にして、次の化合物が得られる。
(1) 5−(3−インドリル)吉草酸メチルmp : 56−57℃
NMR(CDCl2. l; ) : 17−1.8 (4B、m)、 2.3
−2.5 (2H,m)、 2.7−2.9 <2H,m)A 6.98
(LH,m)、7.0−7.3 (2H,m)、7.35 (IH,ddJ=2
. 7.5)tz)、7.59 (LH,d。
J=7.5)Iz)、 7.93 (IH,broad 5)(2) 6−(3
−インドリル)ヘキサン酸メチルmp i 89℃
NMR(CI13−1; ) =t、3−t、s (2H,m)、1.6−1.
9 (4H,m)、2−32 (2H1t、J=乙9仕)。
2.76 (2H,tJ=7.5)Lz)、6.96 (LH,s)、7.0−
7.3 (2H,m)、7.35 (LH,d。
J=7.5Hz)、 7.80 (IH,dJ=7.5Hz)、 7.92 (
LH,broad s)振潅豊長
4−(2−メチルインドール−3−イル)酪酸メチル(1,65g)のメタノー
ル(SOW)溶液に、IN水酸化ナトリウム水溶液(18mQ )を20°Cで
加え、混合物を20゛Cで3時間攪拌する。溶媒を蒸発後、残留物を酢酸エチル
とIN塩酸との混合物に注ぐ、有機層を分離し、水および食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウム上で乾燥する。1s媒を蒸発後、結晶性の残留物をヘキサンで洗うと
、4−(2−メチルインドール−3−イル)酪酸(1,23g)が赤褐色の結晶
として得られる。
atp : 85−87℃
NMR(CDCI3.8 ) : 1.85−2.10 (21(、m)、 2
.28−2.45 (5H,m)、 2.76 <28.tB
J=7.5Hz)、 7.00−7.18 (2H,m)、 7.18−7.3
0 (LH,m)、 7.40−7.54 (IH,a+)B
7.70 (IH,broad s)
1激−」
製造例13と同様にして、次の化合物が得られる。
(1) 4−(5−クロロインドール−3−イル)酪酸mp : 139−01
℃
NMR(Cχ13−CD30D−1; ) ’ 1−98−114 (2B1m
)、2.40 (2H−t−1l=乙シレ>、2.89(2H,t、Jニア、5
Hz>、 7.04 (LH,s)、 7.13 (IH,ddJ=2.5.1
0Hz>、 7.28 (IH。
d、J=10Hz)、 7.58 (IH,d、J=2.5)Lz)(2) 5
−(3−インドリル)吉草酸卯;105℃
NMR(CDCI3.8 ) : 1.7−1.9 <48.111)、 2.
40 (2H,t、J=7.5Hz)、 2.80 (2HCt。
Jニア、5Hz)、 6.95 (LH,m)、 7.0−7.3 (2H,m
)、 7.34 (LH,m)、 7.60 (IH,m)B
7.91 (IH,broad 5)
(3) 6−(3−インドリル)ヘキサン酸mp : 142°C
NMR(CDCI3−CD300.5) : 1.3−1.5 (2H,m)、
1.5−1.8(4H,m”)、 2.26 (2H,tB
J=7.5)1z)、 2.73 (LH,t、J=7.5Hz)、 6.95
(LH,s)、 7.0−7.2 (2H,m)、 7.R2
(IH,d、J=7.5)tz)、 7.52 (IH,d、J=7.5Hz)
鉦激輿長
4−(5−クロロインドール−3−イル)酪酸(1,50g)、臭化ベンジル(
1,10g)および炭酸カリウム(0,987g)のN、N−’、;メデルホル
ムアミド(12mQ )中温合物を25°Cで4.5時間攪拌する。混合物を、
酢酸エチルとIN塩酸との混合物中に注ぐ、有機層を分離し、水および1食塩水
で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を蒸発後、残留物をシリカゲル(
40g)クロマトグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチルとの混合物(10:
1)で溶出すると、4−(5−クロロインドール−3−イル)酪酸ベンジル(1
,40g)が淡黄色の結晶として得られる。
mp : 46−47℃
NMR(CDCI3./; ) ’ 1.92−2.18 (2H,II+)、
2.44 (2H9t−J=7.5Hz>、2.76 (Q)1.t。
J=7.5Hz)、 5.14 (211,s)、 6.98 (LH,s)、
7.14 (LH,dJ=10Hz)、 7.21−7.T1
(6)1.m)、 7.53 (IH,s)、 7.95 (IH,broad
s)鉦且皿長
製造例15と同様にして、次の化合物が得られる。
(1) 2−(3−インドリル)酢酸ベンジルmp : 69−70℃
NMR(CDC13−l; ) ’ 3.84 (2)1.s)−5,15(2
H−s)、7.0−7.3 (3B1m)、7.32 (5g0
s)、 7.3−7.4 (ILm)、 7.60 (IH,d、J=7.5)
1z)、 8.08 <IH,broad 5)(2) 3−(3−インドリル
)プロピオン酸ベンジルmp : 69−70℃
NMR(CDCI3.8 ) : 2.5−2.6 <2H,m)、 2.8−
3.0 (211,m)、 4.87 (2H,s)、 6D72
(IH,m)、 6.8−7.0 (2H,m)、 7.0−7.2 (5)1
.m)、 7.3−7.5 (ZH,m)(3) 5−(3−インドリル)吉草
酸ベンジルmp : 76℃
NMR(CDCI 3. # ン : 1.7−1.11 (4H,m)、2.
3−2.5 (2H,lI+>、2.7−2.8 (2H,香пA5.10
(2H,s)、’ 6.95 (LH,m)、7.0−7.3 <2H,m)、
7.33 (5H,s)、7.58 (LH,m)。
7.90 (LH,broad 5)
(4) 6−(3−インドリル)ヘキサン酸ベンジルmp : 72’C
NMR(CDCI3.8 ) : 1.3−t、5 (2H,m)、1.6−1
.8 (4H,m)、2.37 (2H,tJ=9.5Hzj。
2.75 (2H,t、J=7.5Hz)、 5.10 (2Ls)、 6.9
5 (LH,dJ=2Hz>、 7.0−7.3 (2H。
m)、7.3−7.4 (6H,m)、7.59 <IH,dd、J=2. 7
.5Hz)、7.90 (LH,broad s)ルムアミドC1omm )
i液を、水素化ナトリウム(iIl:油中60%ジス/<−ジョン、ニル(67
1rng )のテトラヒドロフラン(10ffLQ )溶液を加え、生じた混合
物を同温ルー1−(3−ニトロベンゾイル)インドール−3−イル]酪酸(74
9mg)力く黄色結晶として得られる。
J=8.1.5Hz>、 7.52 (1)1.dJ=8Hz)、 7.72
<LH,t、J−8Hz>、 8.03 (LH。
dif−dd、 J=8敗)、 s、so (l)1.dif−ddJ=8旧)
、 8.58 (IH,dif−d)裂星輿卦
製造例17と同様にして、次の化合物が得られる。
(1) 4−[1−(4−ニトロペンシイJし)インドール−3−イルコ酪酸J
:10Hz)、 8.35 (3)1.on)(2) 4−[t−(z、3〜ジ
メチル−5−ニトロベンゾイル)インドール−3−イル]酪酸
8.12 (ILd、J=2敗)、 8.20 (114,d、J=上)、 8
.5 (LM、旨3)製造例19
不素化ナトリウム(鉱油由60%ジスバージョン)(0,59g)のN、N−ジ
メチルホルムアミド(10m1l )中部濁液に、4−(3−インドリル)酪酸
(1,0g)のN、N−ジメチルホルムアミド(511111)溶液を加える。
混合物を室温で30分間攪拌し、−40℃に冷却する。この混合物に、臭化3−
ニトロベンゾイル(1,06g)(7)N、N−ジメチルホルムアミド(5mm
)溶液を加える。?ll物を一4o℃テ20分攪拌し、酢酸エチルと7%塩酸と
の間で分配させる。有機層を水洗し、硫酸マグ不しウム上で乾燥し、蒸発させる
。残留物をジイソプロピルエーテルで洗うと、4−[1−(3−ニトロベンゾイ
ル)インドール−3−イル]酪酸(1,20g)が白色粉末として得られる。
mp : 121℃
NMR(CDC13−1; ) 、 1.9−2.2 (2B、m)、2.4(
) <2H−t−J=乙5Hz)、2.85 (2M、t。
J=7.5Hz)、 5.39 (2)1.s)、 7.00 <1)1.s)
、 7.1−7.3 (3H,+a)、 7.3−7.4 iIH。
m)、7.46 (IH,t、J=7.5Hz>、7.64 (1)1.d、J
:乙5Hz)、8.03 <IH,s)、8.IL(18,d、 J=7.5H
z>
製産然〃
製造例2と同様にして、次の化合物が得られる。
(1) 4−[5−クロロ−1−(3−ニトロベンゾイル)インドール−3−イ
ル]酪酸ベンジル
mp : 134−135℃
NMR(CDCIs、 8 ) ’ 1.93 <214.+o)、2.45
<211−t、J=7.5Hz)、2.72 <2H1t。
J=7.5Hz)、5.11 <2H,s)、6.99 (LH,s)、7.3
0−7.50 (611,m)、7.56 (IH,d。
J=2.5Hz)、 7.78 (IH,t、J=8Hz)、 8.08(IH
,dif−dd、J=8Hz)、 8.37 (IH,d。
J=8Hz)、 8.50 (IH,dif−dd、J=8Hz)、 8.60
(IH,dif−d)(2) 2−[1−(3−ニトロベンゾイル)インドー
ル−3−イルE 酢酸ペン間R(CDC13,l; ) ;3.78 (2Ls
)、 s、 15 (2H,s)、 7.20 (1)1.s)、 7.30
f団、r)。
7.2−7.5 <28.m)、 7.5−7.6 (IH,m)、 7.74
(1)1.t、J=7.5Hz>、 8.0−8.1 (P8゜
m)、8.44.5 (2H,m)、8゜6 (1)1.m)(3) 3−[1
−(3−ニトロベンゾイル)インドール−3−イル]プロピオン酸ベンジル
s)、6.96 (IH,g)、 7.2−7.5 (7H,m)、7.6 (
l)I、m)、7.72 (IH,tJ=7.5Hz)。
7.9−B、O<LH,m)、8.4−8.6 (3H,工)(4) 5−[1
−(3−ニトロベンゾイル)インドール−3−イル〕吉11E酸べmp : 1
02−103℃
NMR(CDCl2.8 ) : L、S−1,9(4+(、m)、2.3−2
.5 (2H,Ol)、2.5−2.8 (2H,lO)、T.08
(2)1.s)、 6.95 (LH,s)、 7.33 (5H,s)、 7
.3−7.5 (2H,+a)、 7.56 (LH,m)B
7.75 (lH,tJ=7.51tz)、 8.06 (ILm)、 8.3
9 (LH,m)、 8.46 (LH,!5>、 8.6O
(LLm)
(5) 6−4t−(s−ニトロベンゾイル)インドール−3−イルコヘキサン
酸ベンヅル
呻:85℃
NMR(CDCl2.5) : 1.3−1.5 (2H,m)、 1.[i−
1,8(4H,m)、 2.36 (28,tJ=7.5H噤j。
2.67 <2H,t、J=7.5Hz)、 5.10 (2H,s)、 6.
92 (LH,s)、 7.33 (5H,s)。
7.3−7.5 (2H,m)、 7.76 (IH,t、J=7.51tz)
、 8.05 (IH,dtJ=7.5.2Hz)、 8.R8
0)1.dd、J=7.5.2Hz)、 8.46 (11(、dt、J=7.
5.2Hz)、 8.60 (1)1.t、J=2Hz)(S) +−[t−(
3−ニトロベンゼンスルホニル)インドール−3−イル]#!l#ベンジル
NMR(CDCl2.δ) : 1.9−2.1 (2H,m)、2.40 (
2H,t、Jニア、5)Lz)、2.70 (2H,t。
J=7.5Hz)、 5.11 (2H,s)、 7.2−7.5 (9)1.
m)、 7.60 (IH,t、J=7.5Hz)、 8.O0
<IH,d、J=7.5Hz>、 8.13 (IH,m)、 8.33 <1
14.m)、 8.68 (LH,m)I産±里
4−11−(3−ニトロベンゼンスルホニル)インドール−3−イル]酪酸ベン
ノル(1,95g)の1.4−:/1′オキサン(15戚)i!l!F液に、I
N水酸化ナトリウム(3七〇)を加える。混合物を2時間攪拌し、希塩酸中に注
ぐ、有機層を酢酸エチル(3Qnf )で抽出し、水で洗う(3Qmllx3)
、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去する。残留物をびイ
ソプロピルエーテルで結晶化すると、4−4l−(3−ニトロベンゼンスルホニ
ル)インドール−3−イル〕酪酸(1,45g)が黄色固体として得られる。
NMR(DMSO−d6. f; ) : 1.7−2.0 (2H,m)、
2.25 (2H,t、J=7.5Hz>、 2.67 (QH,t。
J=7.5Hz)、 7.2−7.5 <2H,m)、 7.65 (LH,t
、、J=7.5Hz)、 7.70 (LH,s)、 7.W8
(IH,t、J=7.5Hz>、 8.00 <IH,d、J=7.5Hz)、
8.40 (LH,m)、 8.50 (LH,m)。
8.52 (IH,ll+>
鉦鷹±召
4−[1−(3−ニトロベンゼンスルホニル)インドール−3−イル〕酪酸(1
,J )(’11.4−:/′オキサン(15m1+ )−メタ/−ル(15m
1+ )溶液に、10%バラブウム炭(o93g)を加える。混合物を室温で8
時間水素添加処理する。触媒を濾去し、溶媒を真空下に除去する。残留物をシリ
カゲルカラムで精製すると、4−[1−(3−アミンベンゼンスルホニル)イン
ドール−3−イル叶酪酸(o、 lsg)が黄色固体として得られる。
NMR(DMSO−d6. E ) ’ 1.7−2.0 (21,m)、 2
.22 (2H,tJ=7.5Hz>、 2.68 (2HCt。
J−7,5)1z)、 6.75 (LH,dd、J=7.5.2Hz)、 6
.9−7.4 (51(、m)、 7.45 (LH,s)B
7.60 (IH,d、、7=7.5ヒ)、 7.83 (1)1.d、J=7
.北)振産五遍
製造例22と同様にして、次の化合物が得られる。
4−C1−(5−アミノ−2,3−ジメチルベンゾイル)インドール−3−イル
〕酪酸
NMR(DMSO−d6. E ) : 1.9−2.1 (2H,m)、 2
.20 (3Ls)、 2.32 (2H,t、J=7.5gz)。
2.40 (3H,s)、 2.70 (2H,t、J=7.5Hz>、 6.
70 (ILbr s)、 7.2−7.7 (5H,m)B
8.40 (LH,br s)
災孟±に
4−[5−クロロ−1−(3−ニトロベンゾイル)インドール−3−イル]酪酸
ヘンノル(1,3g)のメタノール(351Q)−1,4−ジオキサンC35m
1l )−水(51IIQ )混合物溶液に10%パラジウム活性炭(400m
g )を加え、混合物を水素雰囲気(3気圧)下、20″Cで4時間攪拌する。
触媒を濾去し、濾液を蒸発きせる。
残留物をシリカゲル(40g)クロマトグラフィーに付し、2%メタノール−ク
ロロホルムで溶出すると、4−[1−(3−アミノベンゾイル)−5−クロロイ
ンドール−3−イル]酪a (731mg )が淡黄色結晶として得られる。
mp : 139−143℃
NMR(CDCl2−CD30D、 8 ) : 1.88−2.15 <2H
,m)、 2.49 <2H,tJ=7.514z)、 2D73
(2H,tJニア、5Hz)、 6.90−7.22 (4H,m)、 7.2
2−7.42 (2H,m)、 7.52 (LH,d。
J:2.5Hz>、 8.30 (IH,d、J=8Hz)鉦圭傳遷
製)B例24と同様にして、次の化合物が得られる。
(1) s−[1−(3−アミノベンゾイル)インドール−3−イル]吉軍酸m
p : 117−118℃
NMR(CDCl2.8ン : L6−1.9 (4H,rn>、2.3−2.
5 (2H,m)、2.6−2.8 (2H,m)、6.9<114.m)、
7.0−7.2 (3H,m)、 7.3−7.5 (3H,m>、 7.54
(1)1.m)、 8.39 (IHCm)
(2) z−CI−C3−アミノベンゾイル)インドール−3−イルコ酢酸NW
R(CDCl2−CD30D、 l; ) : 3.70 (2H,s)、6.
9 (IH,m)、7.0−7.1 (2H,a+)。
7.3−7.5 (4H,m)、 7.6 (IH,m)、 111.4 (L
H,rn)(3) 3−[1−(3−アミノベンゾイル)インドール−3−イソ
プロピオン酸
mp : 14g℃
NMR(CD30D−CDCl2.8 ) : 2.74 (2)1.t、J=
7.5tlz)、 3.02 <2H,t、J=7.5HzпB
6.8−6.9 (IF!、m)、 6.9−7.0 (IH,m)、 7.0
−7.L (114,m)、 7.1−7.5 (4H,mj。
7.5−7.6 <LH,m)、 8.3−8.4 (1)1.m)(4) 6
−[1−(3−アミノベンゾイル)インドール−3−イル]ヘキサン酸
!JMR(CDCl2.8) : t、3−15 (2H,+a)、 1.5−
18 <4H,m)、 2.36 (2H,t、Jニア、5gz>。
2.70 (2H,t、J=7.5Hz)、 5.96 (LH,dJ=7.5
)1z)、 7.06 (LH,s)、 7.15 (11i。
d、J=7.5Hz)、 7.0−7.5 (4H,rn)、 7.54 (L
H,dd、J=7.5.2Hz>、 8.40 (IH,dпB
J=7.5. 2七〇
製造例26
4−[2−メチル−1−(3−ニトロベンゾイル)インドール−3−イル〕酪酸
(600mg )のメタノール(30直)−1,4−ジオキサン(30戚)混合
物溶液に10%パラジウム活性炭(300mg )を加え、混合物を水素雰囲気
(3気EE)下に20”Cで4s分間攪拌する。a適して触媒を除き、濾液を蒸
発きせる。残留物をシリカゲルカラム(2s−)クロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール(10:1)混合物で溶出すると、4−[L−(3−ア
ミノベンゾイル)−2−メチルインドール−3−イル]酪酸(490mg )が
黄色泡状物として得られる。
NMR(CDCl2−CD300. f; ) : 1.85−2.10 <2
H,m)、 2.25−2.47 (5’H,m)、 2.V5 (28゜
t、Jニア、5Hz)、 6.85−7.35 (7)1.m)、 7.49
(IH,d、J=8)1z)鉦激医だ
製造例26と同様にして、次の化合物が得られる。
1) a−yct−(4−アミノベンゾイル)インドール−3−イル〕酪酸NM
R(CIIs−1; ) ’ t、9−2.1 (2H,m)、2.38 (2
H−2−−J=7.5141>−2−75<2H−t。
J=7.5Hz)、 6.75 (2H,d、J=8)1z)、 7.20 (
LH,s)、 7.4−7.2 (2H,m)、 7.7−V.5
(3H,m)、 8.30 (LH,dd、J:1ヒ、8七)(2) 4−[1
−(3−アミノベンゾイル)インドール−3−イル]酪酸J=7.5)1z)、
6.4−5.7 (3)1.m)、 6.9−7.2 (4H,m)、 7.
25 (LH,m)、 7.54 (kH,m)
太轟望ユ
4−[1−<3−7ミノベンゾイルンインドールー3−イルコ酪酸塩酸塩(14
,5g)およびジイソプロピルエチルアミン(22m )のジクロロメタン(3
00m1 ) 溶液に、室温で、臭化ビス(4−イソブチルフェニル)メチル(
14,5g ) loよる。15分間攪拌後、混合物にジイソプロピルエチルア
ミン(7m)および臭化ビス(4−インブチルフェニル)メチルを追加する。混
合物を室温で6Ttp間攪拌し、7%塩H(5oInQ)で酸性とする。分離し
た有機層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。#fflを真空下で除去し
たのち、残留物をシリカゲル(2QOg)カラムクロマト・グラフィーに付し、
クロロホルムで溶出すると、4−口x−口3−〔ビス(4−イソブチルフェニル
)メチルアミノコベンゾイルコインドールー3−イル]酪酸(23,15g )
が固体として得られる。
mp : 74.76℃
NMR(CDCl3.5) : 0.87 (12H,d、J=7.5Hz)、
1.1110 (2i+、+a)、 2.00 (2H,香j、 2.40
(2H,m)、 2.43 (4H,d、J=7.5七>、 2.70 (2H
,t、J=7北)、 s、so (IH,s)。
6.70 (IH,dd、J=2Hz、 8Hz)、 6.90 (ILs)、
6.95 (LH,d、J:8)Lz)、 7.10 (T)1゜
m)、 7.1−7.4 (7Lo+)、 7.55 (IH,dd、J:2H
z、 8Hz)、 8.35 (LH,dJ=8)Lz)X員撚1
4−[1−(3−アミノベンゾイル)−2−メチルインドール−3−イル]酪酸
(587mg )、塩化ビス(4−イソブチルフェニル)メチル(905mg
)およびジイソプロピルエチルアミン(754mg )のジクロロメタン(20
m1+ )中温合物を20℃で14時間攪拌する1反応混合物を、酢酸エチル−
IN塩酸混合物中に注ぐ、有機層を分離し、水および食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。溶媒を蒸発許せたのち、残留物をシリカゲルカラム(50
dl )クロマトグラブイ−に付し、クロロホルム−メタノール(50:1)混
合物で溶出すると、a−[X−[3−[ビス(4−インブチルフェニル)メチル
アミン]ベンゾイルヨー2−メチルインドール−3−イル]#g酸(72omg
)が得られる。
NMR(CDCl3.ε) : Q、75 (12H,dJ=7.5&)、 1
.65−2.1)8 (4H,11+>、 2.25 (3g,s)。
2.32−2.5(1(6H,m)、2.75(2H,t、J=7.5)1z>
、5.48(lH,s)、6.75−7.30(15H,a+)、 7.45
(IH,d、J=8Hz>!1±1
実施例2と同様にして、次の化合物が得られる。
(1) 4−[1−[3−[ビス(3−インブチルフェニル)メチルアミノコベ
ンゾイルコインドール−3−イル]酪酸NMR(CDCl3.δ) : 0.8
1 (LH,d、Jニア、5Hz)、 1.62−2.12 (4H,m)、
2.30−2.50@(6)1゜
m)、 2.70 (21(、tJ=7.5)tz)、 5.50 (ILs)
、 6.74−6.90 (ILm)、 6.90=7.4U
(14H,m)、 7.48−7.60 (IH,m)、 8.35 (LH,
dJ=8Hz)(2) 4−[1−[5−Cビス(4−インブチルフェニル)メ
チルアミノコ−2,3−ジメチルベンゾイルコインドール−3−イル]酪酸NM
R<CDCl3.ε) : 0.85 (12H,dJ=7.5Hz)、 1.
7−2.042H,m)、 1.9−2.1 (2)1Dm)。
2.02 (3)!、s)、2.17 (3H,s)、 2.3−2.5 (6
H,m)、 2.6−2.8 (2H,m)、 5.42(LH,s)、 6.
40 (IH,s)、 6.80 (LH,br s)、 7.0−7.4 (
13H,m)、 7.5−7.6 (hH。
m)
(3) 4−[t−[−[ビス(4−イソブチルフェニル)メチルアミノコベン
ゼンスルホニルコインドール−3−イル]酪酸NMR(CDC13,E ) ’
0.90 <128.d、J=7.5Hz)、 1.7−2.0 (2H3m
)、2−0−2−1 (2g9m)。
2.40 (2H,t、J=7.5t!z)、 2.45 (4H,d、J=7
.5Hz)、 2.73 (2H,tJ=7.5Hz)。
5.32 (LH,s)、 6.5−6.7 (LH,m)、 7.0−7.3
(14H,m)、 7.4−7.5 (LH,+++)。
7.8−7.9 (IH,m)
x厘堡1
’[1−(3−7ミ/ベンゾイル)インドール−3−4ル]酪H(1,ag )
およびジイソプロピルエチルアミン(13g)の四環化炭f (201d )
!液に、塩化ビス(4−クロロフェニル)メチル<0.84grを加える。混合
物を6時間還流下に加熱したのち、真空下に溶媒を除去する。残留物を酢酸エチ
ル(20!+11 )および希塩m (30m1+ )に#屏させ、水で洗う(
30鶴X3)、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去する。
残留物をシリカゲルカラムにより精製すると、4−[1−[3−[:ビス(4−
クロロフェニル)メチルアミノコベンゾイルコインドール−3−イル]酪酸(1
,19g)が黄色の固体として得られる。
NMR(CDCl3.8 ) + 1.9−2.1 <2H,m)、 2.45
(2H,tJ=7.5Hz)、 2.68 (2H,t。
J=7.5Hz)、 5.50 (IH,s)、 6.70 (IH,dd、J
=7.5.2.5)1z)、 6.85 (LH,m)。
7.00 <114.s)、 7.02 (1)1.d、J=7.5Hz>、
7.2−7.4 <LH,m)、 7.5−7.6 (LHC+a)。
8.35 (IH,dd、J=7.5.2.5七)X轟±1
4−[−(S−アミノベンゾイル)−5−クロロインドール−3−イル]酪酸(
700mg )、臭化ビス(4−イソブチルフェニルメチル(705a1g)お
よびジイソプロピルエチルアミン(620mg )のジクロロメタン(201m
)中温合物を20”Cで工時間攪拌したのち、臭化ビス(4−イソブチルフェ
ニル)メチル(150mg )とジイソプロピルエチルアミン(70mg )を
追加する。20℃で3時間攪拌後、反応混合物を、水冷IN!酸に注ぐ、有機層
を分離し、水および食塩水で洗い、硫酸マグ不しウム上で乾燥する。溶媒を蒸発
許せ、残留物をシリカゲル(20g)によるクロマトグラフィに付し、ヘキサン
−酢酸エチル混合物(1041から1=1)で溶出すると、4−[1−[:3−
Cビス(4−インブチルフェニル)メチルアミノコヘンゾイルヨー5−クロロイ
ンドール−3−イルコ酪* (803mg )が得られる。
NMR(CDC13,S > ’ 0.88 (12H−dJニア、5H2)、
1.70−2.10 (4H1m)92.32−2.50(6H,m)、 2.
65 (2H,t)、 5.50 (IH,s)、 6.74 (LH,dd、
J=2.8Hz>、 6.83−7.O2
(3H,m)、 7.06 (48,d、J=8Hz)、 7.10−7.38
(6H,m)、 7.50 (ILdj=2.5)1z)B
8.28 (IH,d、J=8ヒ)
X厘±1
実施例5と同様にして、次の化合物が得られる。
(1) 2−[−r3−Cビス(4−インブチルフェニル)メチルアミノコベン
ゾイルコインドール−3−イルコ酢酸+1p: 90−92℃
N’MR(Cχ13.8 > : 0.90 (12H,d、J=7七)、 1
.87 (2&m>、 2.47 (4H,d、J’7七)B
3.70 (4H,s)、 5.53 (2)1.s)、 7.13 (4H,
d、Jニア、5Hz>、 7.26 (4H,d。
J=7.5Hz)、 6.8 (IH,m)、 6.9−7.0 (IH,m)
、 7.0−7.1 (LH,m)、 7.2−7.5 <SH。
m)、 7.6 (Ltl、m)、 8.40 (LH,d、J=8Hd(2)
3−[:x−[3−4ビス(4〜インブチルフエニル)メチルアミノコベンゾ
イルコインドールー3−イル]プロピオン酸mp : 73−76℃
N’MR(CDCl3. l; ) : 0.88 (12H,d、J=7七>
、 1.83 (2H,m)、 2.43 (4H,d、J≠V々)。
2.69 (2)1.t、J=7.5Hz)、 2.97 (2H,t、J=7
.511z)、 5.50 (18,s)、 6.7−6.W
(1)1.ff1)、 6.9−7.0 (2H,m)、 7.10 <4H,
d、J=IilHz)、 7.25 (4N、d、J=8H噤j。
7.1−7.5 (4H,m)、 7.5−7.5 <LH,m)、 8.3−
8.4 <IH,am)(3) s−[z−[3−[ビス(4−イソブチルフェ
ニル)メチルアミノコベンゾイルコインドール−3−イル] fallmp :
70−73℃
NMR(CDCl3.l; ) ’ 0.89 (12H3d、J”7Hz)、
1.6−1.8 (2H9m)、 L−8−2,0(2HOm)−
2,3−2,5(2H,m)、2.45 (4H,d、J=7Hz)、 2.6
−2.7 (2H,m)、5.50 (IH,s)。
6.73 (LH,m)、6.93 (IH,m)、 6.99 (LH,m)
、 7.10 (4H,d、J=8Hz)、7.24<48.d、J=8Hz)
、7.0−7.2 (ILm)、 7.2−7.4 (3H,m)、 7.52
(ILm)、 8.35(LH,m)
(4) 6−41−[3−[ビス(4−インブチルフェニル)メチルアミノコベ
ンゾイルコインドール−3−イル]ヘキサン酸mp : 65−70℃
NMR(CDCl3.8) : 0.88 (12H,d、J=7Hz>、 1
.3−1.5 <2H,m)、 L、6−1.8 (4H,香j。
1.82 (2H,m)、 2.34 (2H,t、J=7Hz)、 2.44
(4H,dJ=7&)、 2.63 (2H,t。
に7)1z)、5.50<LH,sン、6.73(LH,d、J=7.5Hz)
、7.08(4H,d、J:8Hz)、7.23(4H,d、J=8Hz>、
15.9−7.4 (6H,m)、 7.52 (IH,m)、 8.35 (
IH,dJ”7.5Hz)(5) 4−[1−[3−ビス(4−イソブチルフェ
ニル)メチルアミノ]ベンジル]インドールヨー3−イル]酪酸
NMR(CDCl3. l; ) i 0.88 (12H,d、J=7.5H
z)、 1.7−2.0 (2H,m)、 1.9−2.2@(2H,m)。
2.3−2.5 (2H,t、J=7.ジ)、 2.43 (4H,d、J=7
七)、 2.82 (2H,t、J=7.社)。
5、12 (2Ls)、 5.35 (IH,s)、 7.0−7.3 (5H
,m)、 6.28 (IH,br s)、 6.43(LH,t、J=8Hz
)、 6.86 (LH,s)、 7.06 (48,d、J=8Hz)、 7
.19 <4H,d、J=8Hz)B
7.59 <IH,+a)
X盈±L
4−[1−(4−アミノベンゾイル)インドール−3−イル]酪酸(1,5g)
およびピリジン(o、9zg)のジクロロメタン(15m1l )溶液に、臭化
ビス(4−n−プロビルフェニル)メチル(2,29g)のジクロロメタン(1
01111) m液を加える。混合物を室温で1時間攪拌し、希塩酸中に注ぐ0
分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発きせる。
残留物を、クロロホルム+2%メタノールを溶離剤とするシリカゲル(50g)
クロマトグラフィーにより精製する。適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発移せると
、4−[:1−[4−ビス(4−n−プロピルフェニル)メチルアミノコベンゾ
イルコインドール−3−イル]酪#(1,47g)が得られる。
NMR(CDCl2. l; ) : 0.96 (6)1.tj;7.5Hz
)、 1.5−1.7 (4)1.m)、 1.9−2.1@(2H,m)。
2.42 (2)1.t、J=7Hz)、 2.48 (4H,t、J=8Hz
)、 2.77 (2H,t、J=7Hz)、 5.56 iLH。
s)、6.59 (2H,d、に9七)、 7.1−7.7 (14H,m)、
8.28 (LH,ddJ=1.8.5七)XNN1
3施例7と同様にして、次の化合物が得られる。
4−[t−[4−Cビス(4−インブチルフェニル)メチルアミノベンゾイルコ
インドール−3−イル]酪酸
NMR(Cχ13J〉:0090 (L2H,d、Jニア、5Hz>、 1.9
−17 (2H,m)、 2.1−1.9 (2H,m)。
2.5−2.4 (2H,m)、 2.47 (4H,d、Jニア、5Hz)、
2.76 (2H,t、J=7.51(z)、 5.58(LH,s)、 6
.58 (2H,d、J=8Hz)、 7.4−7.0 (10)1.m)、
7.7−7.5 (4H,m)、 8.Q8
(LH,d、J=8Hz)
里厘血且
4−[t−[3−[ビス(4−インブチルフェニル)メチルアミノコベンゾイル
コインドール−3−イル]酪酸(35,0g)のインプロピルエーテル(150
119)溶液に、4N塩化水素の1.4−′、;オキサン溶液(151d )を
0℃で加え、混合物を冷蔵庫内に一夜放置する。a過して沈殿を集め、イソプロ
ピルエーテルで洗うと、4−[1−[3−ビス(4−インブチルフェニル)メチ
ルアミノコベンゾイルコインドール−3−イル]酪酸塩酸塩(25,3g)が淡
黄色の結晶として得られる。
mp: 130℃
NMR(CDCl2.8 ) : 0.130 (12H,d、J=7.5Hz
)、 1.75 (2H,m)、 2.05 (2H,m)A 2.35
(2H,m)、2.35 (4H,d、J=7.5敗)、 2.70 (2H,
tJ=7北)、 5.55 (LH,s)。
6.85 (11(、s)、7.00 (4+(、d、J=8Hz)、 7.4
8 (4H,d、J=8Hz)、 7.4−7.8 (7HCm)。
8.42 (ILdd、J=8.15Hz)要約
(式中、R1はカルボキシ(低級)アルキルまたは保:11aれたカルボキシ(
低級)アルキル、
R2は水素、低級アルキルまたは/蔦ロゲン、R3およびRは各々水素または低
級アルキル、R5は適当な置換基を有していてもよいアル(低級)アルキルAは
カルボニル、スルホニルまたは低級アルキレンをそれぞれ示す)で表わされる化
合物またはその医薬として許容しろる塩であって、テストステロン5α−レダク
ターゼ阻害剤として有用である。
国際調査報告
1m−間1^ーーーー吻PCT/JP 91100218
Claims (11)
- 1.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R1はカルボキシ(低級)アルキルまたは保護されたカルボキシ(低級 )アルキル、 R2は水素、低級アルキルまたはハロゲン、R3およびR4は各々水素または低 級アルキル、R5は適当な置換基を有していてもよいアル(低級)アルキル、A はカルボニル、スルホニルまたは低級アルキレンをそれぞれ示す)で表わされる 化合物またはその医薬として許容しうる塩。
- 2.R5が低級アルキルおよびハロゲンのうちから選ばれた基によって置換され たモノ、ジまたはトリフェニル(低級)アルキルである請求項1記載の化合物。
- 3.R5が低級アルキルおよびハロゲンのうちから選ばれた基によって置換され たべンズヒドリルである請求項2記載の化合物。
- 4.R1がカルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボ キシブチルまたはカルボキシペンチル、R2が水素、メチルまたはクロロ、 R3およびR4が各々水素またはメチル、R5がビス(プロピルフェニル)メチ ル、ビス(イソブチルフェニル)メチルまたはビス(クロロフェニル)メチルで ある請求項3記載の化合物。
- 5.R2、R3およびR4が各々水素であり、Aがカルボニルである請求項4記 載の化合物。
- 6.4−[1−[3−[ビス(4−イソプロピルフェニル)メチルアミノ]ベン ゾイル]インドール−3−イル]酪酸またはその塩酸塩である請求項5記載の化 合物。
- 7.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその塩を式 X−R5 の化合物と反応させることを特徴とする式▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその塩の製造法。 ただし、上記式中、 R1はカルボキシ(低級)アルキルまたは保護されたカルボキシ(低級)アルキ ル、 R2は水素、低級アルキルまたはハロゲン、R3およびR4は各々水素または低 級アルキル、R5は適当な置換基を有していてもよいアル(低級)アルキル、A はカルボニル、スルホニルまたは低級アルキレン、Xは酸残基をそれぞれ表わす 。
- 8.請求項1記載の化合物またはその医薬として許容しうる塩を、製薬上許容し うる実質的に無毒性の担体または賦形剤と共に含有してなる医薬組成物。
- 9.請求項1記載の化合物または医薬として許容しうる塩をヒトまたは動物に投 与することを特徴とする、テストステロン5α−レダクターゼ介在性諸疾患を治 療または予防する方法。
- 10.請求項1記載の化合物またはその医薬として許容しうる塩の医薬としての 使用。
- 11.請求項1記載の化合物またはその医薬として許容しうる塩のテストステロ ン5α−レダクターゼ阻害剤としての使用。
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