PT96873A

PT96873A - Processo para a preparcao de derivados de indol e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT96873A
Application number: PT96873A
Authority: PT
Inventors: Hirokazu Tanaka; Masashi Hashimoto; Satoshi Okada; Kozo Sawada; Natsuko Kayakiri; Yuki Saitoh
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1990-02-26
Filing date: 1991-02-25
Publication date: 1991-10-31
Also published as: EP0516849A1; DE69107064T2; EP0516849B1; IE910549A1; JPH05506010A; WO1991013060A1; ATE117677T1; DE69107064D1; AU7257991A; GB9004301D0; ZA91923B; CN1054250A; JP2959128B2

Description

FUJISAWA PHAKMACEUTICAL CO. LTD "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE INDOL E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A presente invenção refere-se a novos derivados de indol e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Mais particularmente, refere-se a novos derivados de indol e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que possuem actividades farmacológicas, tais como a actividade inibidora da testosterona S^C-redutase e semelhantes, aos processos para a sua preparação, às composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização como medicamentos.

Em consequência, um dos objectivos da presente invenção consiste em proporcionar novos derivados de indol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais são úteis como inibidores da testosterona 5 -redutase.

Constitui outro objectivo da presente invenção proporcionar um processo para a preparação dos referidos derivados de indol ou dos seus sais.

Constitui ainda outro objectivo da presente invenção proporcionar composições farmacêuticas que contêm como ingrediente activo -2-

os referidos derivados de indol· ou um dos seus sais farmaceutica-mente aceitáveis.

Ainda constitui outro objectivo da presente invenção proporcionar a utilização desses derivados de indol ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis como medicamentos inibidores da 5QC-redutase da testosterona, úteis para tratar ou evitar as doenças em que intervem a testosterona S^-redutase, tais como a alopecia, acne, prostatismo e semelhantes, em seres humanos ou em animais.

Os derivados de indol da presente invenção sao novos e podem ser representados pela formula geral

R 1

A (I) na qual representa um grupo carboxialquilo inferior ou carboxialquilo inferior protegido;

V -3- R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogineo ou um grupo alquilo inferior; e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; R^ representa um grupo aralquilo inferior, o qual pode possuir substituintes adequados, e A representa um grupo carbonilo, sulfonilo ou alquileno inferior.

De acordo com a presente invenção, é possível preparar os compostos de fórmula geral (I) recorrendo aos processos a seguir descritos. 4 4 · 1 Processo

R

(II) (III) ou um seu sal *

A

(I) ou um seu sal em que os símbolos j R2 > R3 > R4 , Rj e A têm os significados definidos antes, e X representa tom resíduo ácido.

Os sais adequados dos compostos de formula geral (I) são sais convencionais não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e podem englobar os sais de uma base ou sais de adição de ácido, tais como os sais de bases inorgânicas, por exemplo os sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódio, sais de potássio, sais de césio, etc.), os sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de cálcio, sais de magnésio, etc.), os sais de amónio; os sais de uma base orgânica, por exemplo os sais de uma amina orgânica (por exemplo, sais de trietilamina, sais de piridina, sais de picolina, sais de etanol-amina, sais de trietanolamina, sais de diciclo-hexilamina, sais de N,N'-dibenziletilenodiamina, etc.), etc.; os sais de adição de ácidos inorgânicos (por exemplo, cloridratos, bromidratos, sulfatos, fosfatos, etc.); os sais de adição de ácidos carboxí-licos orgânicos ou sulfónicos (por exemplo, formatos, acetatos, trifluoroacetatos, maleatos, tartaratos, metano-sulfonatos, benzeno-sulfonatos, £-tolueno-sulfonatos, etc.); os sais de adição de um aminoácido básico ou acídico (por exemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico, etc.); e semelhantes, considerando-se como exemplo preferencial um sal de adição de ácido.

Tanto na descrição anterior como na que se segue, os exemplos adequados e ilustrações das diversas definições no âmbito da presente invenção são como a seguir se indica em pormenor. 0 termo "inferior" significa 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos de carbono, salvo quando especificado de outro modo.

Adequadamente, a designação "alquilo inferior" significa grupos de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, tais como os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, e semelhantes, possuindo de preferencia 1 a 4 átomos de carbono. A designação "carboxialquilo inferior" refere-se a grupos alquilo inferior, tal como anteriormente referido, substituídos por um grupo carboxi, indicando-se como exemplos adequados os grupos carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxibutilo, carboxipentilo, carboxi-hexilo e semelhantes. A designação "carboxialquilo inferior protegido" refere-se aos grupos carboxialquilo inferior anteriormente referidos nos quais o grupo carboxi se encontra protegido por um grupo protector convencional, tal como um grupo carboxi esterificado. Os exemplos preferidos do correspondente radical éster englobam os grupos éster alquílicos inferiores (por exemplo, o éster metílico, o -7-

éster etílico, o éster propílico, etc.), os esteres aralquílicos inferiores (por exemplo, o éster tritílico, o éster benzidrílico, o éster benzílico, etc.) esemelhantes.

Os "grupos aralquilo inferior que podem comportar substi-tuintes adequados" podem englobar um grupo convencional tal como um grupo aralquilo inferior (por exemplo, tritilo, benzidrilo, benzilo, fenetilo, naftilmetilo, etc.), grupos aralquilo inferior substituídos, por exemplo, grupos aralquilo inferior substituídos por um grupo seleccionado entre alquilo inferior, tal como se referiu antes, e átomos de halogéneo, tal como adiante se refere (por exemplo, bis(metilfenil)-metilo, bis(propilfenil)-metilo, bis(butilfenil)-metilo, bis(isobutilfenil)-metilo, bis(clorofenil)--metil, etc.), e semelhantes, de preferência um grupo benzidrilo substituído por um grupo alquilo inferior. 0 termo "halogéneo" significa átomos de flúor, cloro, bromo ou de iodo.

Adequadamente, a designação "alquileno inferior" significa um grupo alcano inferior bivalente de cadeia linear ou ramificada, tal como um grupo metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, e semelhantes. -&Γ

Adequadamente, a designação "resíduo acido" refere-se a átomos de halogéneo (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), grupos aciloxi (por exemplo, acetoxi, tosiloxi, mesiloxi, etc.) e semelhantes.

Particularmente, de acordo com os aspectos preferidos, os símbolos R-^, R2, R^, R^j R5 e A têm os significados definidos a seguir. R-^ representa um grupo carboxialquilo inferior, (por exemplo, carboximetilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo, 4-carboxibutilo, 5-carboxipentilo, etc.); R2 representa o átomo de hidrogénio; um grupo de alquilo inferior, mais preferencíalmente um grupo alquilo C-^-C^ (por exemplo, metilo, etc.); ou representa um átomo de halogéneo (por exemplo, o cloro, etc.);

Rg representa o átomo de hidrogénio; ou representa um grupo alquilo inferior, mais preferencialmente um grupo alquilo C-^-C^ (por exemplo, metilo, etc.); R^ representa um átomo de hidrogénio; ou representa um grupo alquilo inferior, mais preferencialmente um grupo alquilo C-^-C^ (por exemplo, metilo, etc.); -9-

representa um grupo aralquilo inferior, por exemplo, um grupo mono-, di-, cu trilerrilalquilo inferior, substituído por um grupo seleccionado entre alquilo inferior e átomos de halogéneo, mais preferencialmente um grupo mono-, di- ou trifenilalquilo C-^-C^ substituído por um grupo seleccionado entre alquilo C-^-C^ e átomos de halogéneo (por exemplo, bis(propilfenil)-metilo, bis(isobutilfenil)-metilo, bis(clorofenil)-metilo, etc.); e A representa um grupo carbonilo; sulfonilo ,· ou representa um grupo alquileno inferior, mais preferencia], mente um grupo alquileno C-^-C^ (por exemplo, metileno, etc.).

Os radicais representados por R^ e R2 e a estrutura indol do composto de fórmula geral (I) podem ligar-se em posições facultativas com excepção da posição 1.

Seguidamente, descreve-se o processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção, com mais pormenor.

PROCESSO

Podem preparar-se os compostos de formula geral (I) ou os seus sais fazendo reagir um composto de fórmula geral (II) ou um seu sal com um composto de fórmula geral (III). -10-

Os sais adequados dos compostos de fórmula geral (II) são do mesmo tipo dos sais exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).

Esta reacçao efectua-se normalmente no seio de um dissolvente, tal como um álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.), diclorometano, benzeno, Ν,Ν-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, éter dietilico ou qualquer outro dissolvente que não afecte prejudicialmente a reacção. A reacção pode ser efectuada na presença de uma base inorgânica ou orgânica, tal como um hidróxido de um metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.), um carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.), um hidrogenocarbonato de metal alcalino (por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.), trialquil(inferior)-amina (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, etc.), piridina ou seus derivados (por exemplo, picolina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), ou semelhantes. No caso de a base utilizada ser um líquido, então pode servir também como dissolvente . A temperatura de reacção não é crítica e a reacção pode ser efectuada sob arrefecimento, à temperatura ambiente, sob temperaturas moderadas õu com aquecimento. 11-

0 composto inicial de fórmula geral (II) é novo e pode ser preparado pelos métodos que se.seguem, cujos pormenores se descrevem nas Preparações adiante apresentadas, ou de um modo convencional.

Método A

A

(VI) ou um seu sal

Método B

R 2

Eliminação do r grupo protector la de carboxi R 2

R lb

ou um seu sal ou um seu sal

Método C

ou um seu sal ou um seu sal em que os símbolos Rp R£, Rg, R^ e A têm os significados definidos antes,

Rla representa um grupo carboxialquilo inferior protegido, Rlb representa um grupo carboxialquilo inferior, e

Xa representa um resíduo ácido.

Os Métodos A, B e C podem ser efectuados de um modo convencional .

Os compostos de fórmula geral (I) da presente invenção podem ser isolados e purificados de um modo convencional, por exemplo, .-14-

por extracção, precipitação, cristalização fraccionada, recrista-lização, cromatografia e semelhantes.

Os compostos de formula geral (I) assim obtidos podem ser convertidos nos seus sais por um método convencional.

Os compostos de fórmula geral (I) da presente invenção são úteis como inibidores da testosterona 5°irredutase e são eficazes para as doenças em que intervém a testosterona 5^-redutase, tais como o prostatismo, hipertrofia prostática , cancro prostãtico, alopicia, hirsutismo (por exemplo, o hirsutismo das mulheres, etc.), alopecia androgénica (ou calvice masculina), acne (por exemplo, acne vulgar, espinhas, etc.), outros tipos de hiperandro-genismo e semelhantes.

Para ilustrar a utilidade dos compostos de fórmula geral (I), apresenta-se a seguir a actividade farmacológica de compostos representativos da presente invenção.

[1] Composto Ensaiado : ácido 4-[1-[3-[bis(4-isobutilfenil)-metilamino]--benzoil]-indol-3-il]-butírico (adiante designado por Composto 1) [2] Actividade Inibidora sobre a testosterona 504-redutase em ratazanas : -15-

Metodos de Ensaio i) Materiais 1,2,6,7-^H-testosterona (85-105 Ci/mmole) : 3 1,2,6,7- H-testosterona (85-105 Ci-mmole) e uma mistura 3 de 1,2,6,7- H-testosterona e de testosterona contendo 3 85-105 Ci de 1,2,6,7- H-testosterona por mmole de testosterona sendo possível adquiri-la a New England Nuclear, Boston, Mass., U.S.A..

Aquazol-2 (Aquazol-2 Universal LSC Cocktail) : marca comercial, aquirida a New England Nuclear, Boston, Mass., U.S.A.. ii) Preparação de testosterona 5C£-redutase prostãtica

Sacrificou-se com éter dietílico ratazanas macho adultas da estirpe Sprague-Dawley (7-8 semanas de idade). Dissecou-se a parte ventral da próstata removendo-lhe as suas capsulas e mediu-se o seu volume combinado por deslocamento em vários mililitros de meio A arrefecido com gelo (sacarose 0,32 M; ditiotreitol 0,1 mM e fosfato de sódio 2 mM; pH 6,5). Salvo indicação em contrário, todos os procedimentos foram efectuados a uma temperatura compreendida entre 0°C e 4°C. Procedeu-se â drenagem das próstatas e ao corte de fatias finas e depois homogeneizou-se em 3-4 volumes teciduais de meio A com um homogeneizador de vidro de tipo Pyrex. Fraccionou-se o homogeneizado por centrifugação diferencial a -16-

3000 gramas durante 15 minutos. Utilizando os grânulos resultantes preparou-se nova suspensão em meio A. Armazenou-se a suspensão (20-30 miligramas de proteína/mililitro) à temperatura de -80°C. iii) Ensaio da testosterona 50irredutase A solução reaccional contém ditiotreitol lmM, fosfato de sódio 40 mM, pH 6,5, NADPH 50jM, 1,2,6,7-^H-testosterona/testos--9 terona (2,2 x 10 M) e preparou-se a suspensão anterior (0,8 miligramas de proteína) com um volume total de 565 Jil. Adicionou-se o Composto de ensaio a 10 jil de uma solução de etanol a 10%, ao passo que os tubos de controlo receberam o mesmo volume de etanol a 10%. A reacção começou com a adição da suspensão enzimática. Após incubação à temperatura de 37°C durante 30 minutos extraiu-se a mistura reaccional com 1 mililitro de acetato de etilo. Submeteu-se 50 j.1 da fase de acetato de etilo a cromato-grafia sobre uma folha de plástico contendo sílica da Merck (KieselgelôO , utilizando acetato de etilo/ciclo-hexano (1:1) como sitema dissolvente de processamento. Secou-se ao ar a folha de plástico e cortou-se as áreas da testosterona e da 59£-di-hidrotestosterona. Procedeu-se à contagem da radioactividade em 5 mililitros de Aquazol-2 com um contador de cintilação Packard (PACKARD TRI - CARB 4530), e calculou-se a taxa de inibição.

[3] Resultados do ensaio :

Composto CI5Q (M) © 7,6 x 10"8 V. -17-

Para administração terapêutica ou preventiva utilizam-se os compostos de fórmula geral (I) da presente invenção sob a forma de composições farmacêuticas convencionais contendo os. referidos compostos como ingrediente activo, misturados com veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, tais como os excipientes sólidos ou líquidos de natureza orgânica ou inorgânica que sejam adequados para administração oral, parenteral e externa. As composições farmacêuticas podem apresentar-se no estado sólido, tal como sucede no caso dos comprimidos, grânulos, pós, cápsulas, ou no estado líquido, tal como sucede com as soluções, suspensões, xaropes, emulsões, refrescos, loções e semelhantes.

Se necessário, pode incorporar-se nas composições anteriores substâncias auxiliares, agentes estabilizadores, agentes humectantes e outros aditivos vulgarmente utilizados, tais como lactose, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido esteárico, estea-rato de magnésio, terra-alba, sacarose, amido de milho, talco, gelatinas, ágar, pectina, óleo de amendoim, azeite, manteiga de cacau, etilenoglicol e semelhantes.

Embora a dosagem dos compostos de fórmula geral (1) possa variar com a forma utilizada, dependerá também da idade, do estado de saúde do paciente, do tipo de doença ou situação, do tipo de composto de fórmula geral (I) que se pretende aplicar, etc.. Em geral, pode administrar-se diariamente a um paciente quantidades compreendidas entre 0,01 miligrama e 500 miligramas ou mesmo -18-

superiores. Para o tratamento de doenças é possível utilizar uma dose única média contendo 0,05 miligrama, 0,1 miligrama, 0,25 miligrama, 0,5 miligrama, 1 miligrama, 20 miligramas, 50 miligramas, 100 miligramas de composto de formula geral (I), de acordo com a presente invenção.

As Preparações e Exemplos que se seguem têm como objectivo ilustrar a presente invenção.

Preparação 1

A uma solução de ácido 3-indol-butírico (25 gramas) e de carbonato de potássio (20 gramas) em dimetilformamida (150 mililitros) adicionou-se brometo de benzilo (21 gramas) à temperatura ambiente. Após agitação durante 4 horas verteu-se a mistura em gelo e ácido clorídrico diluído (300 mililitros). Extraiu-se a camada orgânica com acetato de etilo (150 mililitros) e lavou-se o extracto com água (150 mililitros x 3) e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após a remoção do dissolvente sob vazio cristalizou-se o resíduo em n-hexano para se obter um sólido que era 4-(3-indolil)-butirato de benzilo (33,9 gramas), p.f. : 55°C RMN (CDC13, b) : 2,10 (2H, m); 2,43 (2H, t, J=7,5Hz); 2,70 (2H, t, J=7,5Hz)5 5,10 (2H, s); 6,90 (1H, d, J=2Hz); 7,10 (1H, dt, J=2Hz, 8Hz); 7,16 (1H, dt, J=2Hz, 7Hz); 7,30 (1H, m); 7,33 (5H, s); 7,58 (1H, d, J=8Hz); 7,9 (1H, s largo)

*

Preparação 2

A uma solução de 4-(3-indolil)-butirato de benzilo (33,70 gramas) em diclorometano (400 mililitros) adicionou-se trietil-amina (30 mililitros), 4-dimetilaminopiridina (1,22 grama) e cloreto de 3-nitrobenzoílo (30,0 gramas). Depois de se ter mantido a mistura sob refluxo durante 16 horas adicionou-se-lhe cloreto de 3-nitrobenzoílo (10,5 gramas) e trietilamina (5 mililitros). Manteve-se a mistura sob refluxo durante 19 horas e adicionou-se--lhe 3-dimetilamino-propilamina (15 mililitros) à temperatura de 0°C. Lavou-se a mistura com ácido clorídrico diluído (200 mililitros x 2) e com água (200 mililitros x 4) e secou-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o dissolvente sob vazio para se obter um sólido que era o 4-[1-(3-nitrobenzoil)-indol-3-il]--butirato de benzilo (47,61 gramas), p.f. : 89°C IV (CDCl3,i) : 2,00 (2H, m) j 2,40 (2H, t, J=7,5Hz); 2,70 (2H, t, J=7,5Hz); 5,06 (2H, s); 6,93 (1H, s); 7,30 (5H, s); 7,35 (1H, m); 7,40 (1H, dt, J~2Hz, 8Hz)5 7,60 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz); 7,72 (1H, t, J=8Hz); 8,05 (1H, dd, J-2Hz, 8Hz); 8,38 (1H, d, J=8Hz); 8,48 (1H, m); 8,60 (1H, m).

Preparação 3

Submeteu-se o composto 4-[1-(3-nitrobenzoil)-indol-3-il]--butirato de benzilo (47,31 gramas) a hidrogenação com paládio a 20- / 10% sobre carvão numa mistura de 1,4-dioxano (500 mililitros) e de metanol (500 mililitros) durante 17 horas. Após filtração do catalisador evaporou-se o filtrado sob vazio. Adicionou-se ácido clorídrico IN (120 mililitros) ao resíduos para se obter clori-drato do ácido 4-[l-(3-aminobenzoil)-indol-3-il]-butírico (34,75 gramas).

p.f. : 181°-183°C RMN (CDC13+CD30D, b ) s 2,00 (2H, m);2,37 (2H, t, J=7,5Hz); 2,70 (2H, t, J=7,5Hz); 7,00 (1H, s); 7,35 (3H, m); 7,5-7,8 (4H, m); 8,35 (1H, dt, J=2Hz, 8Hz).

Preparação 4 A uma mistura de ácido azótico (d=l,42 : 20 mililitros) e de ácido sulfúrico (d=l,84 : 20 mililitros) adicionou-se ácido 2,3-dimetilbenzóico (6,0 gramas) ã temperatura de 0°C. Depois de se ter agitado durante 3 horas verteu-se a mistura em água gelada (300 mililitros). Extraiu-se a camada orgânica com acetato de etilo (100 mililitros) e lavou-se com água (100 mililitros x 3). Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter um sólido amarelo que era o ácido 2,3-dimetil-5-nitrobenzóico (1,80 grama). RMN (CDC13 + CD30D,£>) : 2,43 (3H, s); 2,58 (3H, s); 8,14 (1H, d, J=2Hz); 8,56 (1H, d, J=2Hz).

Preparação 5 A uma solução de ácido 2,3-dimetil-5-nitrobenzóico (1,7 gramas) em diclorometano (20 mililitros) adicionou-se cloreto de oxalilo (1,0 mililitros) e dimetilformamida (0,05 mililitros). Depois de se ter agitado a solução durante 1 hora à temperatura ambiente removeu-se o dissolvente sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em tetra-hidrofurano (20 mililitros). Adicionou-se â solução uma outra solução de fenolato de sódio (20 mmoles) em tetra-hidrofurano (20 mililitros) à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura durante 30 minutos e verteu-se em ácido clorídrico diluído (110 mililitros). Extraiu-se a camada orgânica com acetato de etilo (50 mililitros) e lavou-se com água (50 mililitros x 3). Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissol vente sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica para obter um sólido amarelo que era o éster fenílico do ácido 2,3-dimetil-5-nitrobenzóico (1,50 grama).

2,48 (3H, s); 2,65 (3H, s); 7,2-7,6 (5H, m); 8,23 (1H, d, J=2Hz); 8,78 (1H, d, J=2Hz).

Preparação 6 A uma solução de 4,4'-diclorobenzofenona (2,51 gramas) em álcool isopropílico (15 mililitros) adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,45 grama). Agitou-se a mistura durante 4 horas à temperatura de 50°C e verteu-se em ácido clorídrico diluído (60 mili- -22-

ν

litros). Extraiu-se a camada orgânica com acetato de etilo (20 mililitros) e lavou-se com água (30 mililitros x 2). Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o dissolvente sob vazio para obter um óleo incolor que era o bis(4-clorofenil)--metanol (2,50 gramas). RMN (CDC13,

5,70 (1H, s); 7,2-7,4 (8H, m) .

Preparagao 7 A uma solução de bis(4-clorofenil)-metanol (2,0 gramas) em diclorometano (20 mililitros) adicionou-se cloreto de oxalilo (1 mililitro). Agitou-se a mistura durante 4 horas e removeu-se o dissolvente sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em n-hexano (20 mililitros) e filtrou-se. Removeu-se o dissolvente sob vazio para obter um óleo incolor que era o cloreto de bis(4-clorofenil)--metilo (2,15 gramas). RMN (CDCl3,k) .- 6,06 (1H, s); 7,32 (8H, s).

Preparação 8

Durante 1 hora agitou-se â temperatura de 20°C uma mistura de 3-(cloroformil)-propionato de metilo (3 mililitros) e de cloreto de alumínio (6,50 gramas) em diclorometano (40 mililitros). Adicionou-se à mistura uma solução de 2-metil-indol (3 gramas) em diclorometano (20 mililitros) à temperatura de 20°C e agitou-se a mistura resultante a essa temperatura durante 1 hora. Verteu-se a

> mistura reaccional numa mistura de acetato de etilo e de ácido clorídrico IN. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e com uma solução salina e secou-se sobre sulfato de magnésio. Apôs evaporação do dissolvente purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (100 gramas) fazendo a eluição com clorofórmio e fazendo a recristalização em uma mistura de acetato de etilo e de hexano para obter 4-(2-metil-indol-3-il)-4-oxobuti-rato de metilo (908 miligramas) sob a forma de cristais de cor castanho ténue.

p.f. : 145°-147°C RMN (CDC13 e CD30D,i) : 2,65 (3H, s); 2,80 (2H, t, J=7,5Hz); 3,30 (2H, t, J=7,5Hz); 3,72 (3H, s)j 7,10-7,38 (3H, m); 7,92-8,08 (1H, m).

Preparação 9

Os compostos que se seguem foram obtidos de um modo semelhante ao utilizado na Preparação 8. (1) 4-(5-cloro-indol-3-il)-4-oxobutirato de metilo

p.f. : 150°-153°C RMN (CDC13-CD30D,&) : 2,28 (2H, t, J=7,5Hz); 3,24 (2H, t, J=7,5Hz); 3,72 (3H, s); 7,20 (1H, dd, J=l,5, 8Hz); 7,30-7,42 (2H, m); 8,00 (1H, d, J=l,5Hz); 8,32 (1H, s). -24-

(2) 5-(3-indolil)-5-oxovalerato de metilo

p.f. : 183°G EMN (DMSO-d6,8) : 1,90 (2H, t, J=7,5Hz); 2,40 (2H, t, J=7,5Hz); 2,90 (2H, t, J=7,5Hz)s 3,60 (3H, s); 7,1-7,3 (2H, m); 7,4-7,5 (1H, m) ; 8,1-8,2 (1H, m); 8,30 (1H, d, J=3Hz). (3) 6-(3-indolil)-6-oxo-hexanoato de metilo

p.f. : 130°C RMN (CDC13,^) : 1,64 (4H, m); 2,36 (2H, t, J=7Hz); 2,87 (2H, t, J=7Hz); 3,59 (3H, s); 7,1-7,3 (2H, m); 7,4-7,5 (1H, m); 8,2-8,4 (1H, m); 8,33 (1H, s).

Preparação 10 A uma solução de 4-(2-metil-indol-3-il)-4-oxobutirato de metilo (2,0 gramas) em tetra-hidrofurano (50 mililitros) adicionou-se uma solução 1 M de borano em tetra-hidrofurano (16,5 mililitros), à temperatura de 0°C. Depois de se ter agitado à temperatura de 0°C durante 30 minutos verteu-se a mistura numa mistura de acetato de etilo e de uma solução concentrada de cloreto de sódio. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e com uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do dissolvente purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (50 gramas) fazendo a eluição com clorofórmio para obter 4-(2-metil-indol-3-il)-butirato de metilo (1,67 gramas) com o aspecto de um óleo amarelo. -25- RMN (CDC13, *» , 2,72 (2H, 7,75

i

1,85-2,09 (2H, m) 2,25-2,40 (5H, m) j (2H, t, J=7,5Hz); 3,60 (3H, s); 7,00-7,15 m)j 7,15-7,29 (1H, m)j 7,45-7,53 (1H, m); (1H, s largo).

Preparação 11

Adicionou-se eterato de trifluoreto de boro (4,2 mililitros) a uma mistura de 4-(5-cloroindol-3-il)-4-oxobutirato de metilo (3,00 gramas) e de boro-hidreto de sódio (0,855 grama) em tetra--hidrofurano (100 mililitros) à temperatura de 25°C durante 20 minutos. Depois agitou-se a mistura â temperatura de 25°C durante 3 horas e adicionou-se-lhe acetona (5 mililitros). Verteu-se a mistura reaccional numa mistura de acetato de etilo e de ácido clorídrico IN. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e com uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após a evaporação do dissolvente purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (200 mililitros) fazendo a eluição com clorofórmio e recristalizou-se em uma mistura de acetato de etilo e de hexano para obter 4-(5--cloroindol-3-il)-butirato de metilo (989 miligramas sob a forma de cristais incolores.

p.f. : 74°-75°C RMN (CDC13, £>) : 1,93-2,13 (2H, m); 2,39 (2H, t, J=7,5Hz); 2,76 (2H, t, J=7,5Hz); 3,68 (3H, s); 7,00 (1H, d, J=2,5Hz); 7,13 (1H, dd, J=8, 2,5Hz); 7,28 (1H, d, J=8Hz); 7,55 (1H, d, J=2,5Hz); 8,01 (1H, s largo).

Preparação 12

Os compostos que se seguem foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 11. (1) 5-(3-indolil)-valerato de metilo

p.f. : 56°-57°C RMN (CDC13, b) : 1,7-1,8 (4H, m); 2,3-2,5 (2H, m); 2,7-2,9 (2H, m); 6,98 (1H, m); 7,0-7,3 (2H, m); 7,35 (1H, dd, J=2, 7,5Hz)s 7,59 (1H, d, J-7,5Hz); 7,93 (1H, s largo) (2) 6-(3-indolil)-hexanoato de metilo

p.f. : 89°C RMN (CDC13, k) : 1,3-1,5 (2H, m); 1,6-1,9 (4H, m); 2,32 (2H, t, J=7,5Hz); 2,76 (2H, t, J=7,5Hz); 6,96 (1H, s); 7,0-7,3 (2H, m); 7,35 (1H, d, J=7,5Hz); 7,60 (1H, d, J=7,5Hz); 7,92 (1H, s largo)

Preparação 13 A uma solução de 4—(2-metilindol-3-il)-butirato de metilo (1,65 gramas) em metanol (50 mililitros) adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (18 mililitros) ã temperatura de 20°C e agitou-se a mistura a essa temperatura durante 3 horas. Após a evaporação do dissolvente verteu-se o resíduo numa mistura f 1- /

de acetato de etilo e de ácido clorídrico IN. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e com solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após a evaporação do dissolvente lavou-se o resíduo cristalino com hexano para obter o ácido 4-(2-metilindol-3-il)-butírico (1,23 gramas) sob a froma de cristais castanho avermelhados, p.f. : 85°-87°C RMN (CDC13,^>) : 1,85-2,10 (2H, m); 2,28-2,45 (5H, m); 2,76 (2H, t, J=7,5Hz); 7,00-7,18 (2H, m); 7,18-7,30 (1H, m); 7,40-7,54 (1H, m); 7,70 (1H, s largo).

Preparação 14

Os compostos que se seguem foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 13. (1) ácido 4-(5-cloroindol-3-il)-butírico

p.f. : 139°-141°C RMN (CDC13-CD30D, £>) : 1,98-2,14 (2H, m); 2,40 (2H, t, J=7,5Hz); 2,89 (2H, t, J=7,5Hz); 7,04 (1H, s); 7,13 (1H, dd, J=2,5, 10Hz); 7,28 (1H, d, J=10Hz); 7,56 (1H, d, J=2,5Hz) (2) ácido 5-(3-indolil)-valérico

p.f. : 105°C RMN (CDC13,£>) : 1,7-1,9 (4H, m); 2,40 (2H, t, J=7,5Hz); -28-

2,80 (2Η, t, J-7,5Hz); 6,95 (1H, m); 7,0-7,3 (2H, m); 7,34 (1H, m); 7,60 (1H, m); 7,91 (1H, s largo).

(3) ácido 6-(3-indolil)-hexanóico p.f. : 142°C RMN (CDC13-CD30D,b ) : 1,3-1,5 (2H, m); 1,5-1,8 (4H, m) j 2,26 (2H, t, J=7,5Hz); 2,73 (2H, t, J=7,5Hz); 6,95 (1H, s); 7,0-7,2 (2H, m,); 7,32 (1H, d, J=7,5Hz); 7,52 (1H, d, J=7,5Hz).

Preparação 15

Durante 4,5 horas agitou-se à temperatura de 25°C uma mistura de ácido 4-(5-cloroindol-3-il)-butírico (1,50 gramas), brometo de benzilo (1,10 gramas) e de carbonato de potássio (0,987 grama) em N,N-dimetilformamida (12 mililitros). Verteu-se a mistura numa mistura de acetato de etilo e de ácido clorídrico IN. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e com uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do dissolvente submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica (40 gramas) fazendo a eluição com uma mistura de hexano e de acetato de etilo (10:1) para obter 4-(5-cloroindol-3-il)-butirato de benzilo (1,40 gramas) sob a forma de cristais amarelo ténue. -29-

p.f. : 46o- -47°C RMN (CDC13, b) : 2,76 (1H, (6H, 1,92-2,18 (2Η, m); 2,44 (2H, t, J=7,5Hz); (2H, t, J=7,5Hz); 5,14 (2H, s); 6,98 s); 7,14 (1H, d, J=10Hz); 7,21-7,51 m); 7,53 (1H, s); 7,95 (1H, s largo).

Preparação 16

Os compostos que se seguem foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 15. (1) 2-(3-indolil)-acetato de benzilo

p.f. : 69°-70°C RMN (CDC13, C^) : 3,84 (2H, s); 5,15 (2H, s); 7,0-7,3 (3H, m); 7,32 (5H, s); 7,3-7,4 (1H, m); 7,60 (1H, d, J=7,5Hz); 8,08 (1H, s largo). (2) 3-(3-indolil)-propionato de benzilo

p.f. : 69°-70°C RMN (CDC13,^) : 2,5-2,6 (2H, m); 2,8-3,0 (2H, m); 4,87 (2H, s); 6,72 (1H, m); 6,8-7,0 (2H, m) ; 7,0-7,2 (5H, m); 7,3-7,5 (2H, m). (3) 5-(3-indolil)-valerato de benzilo

p.f. : 76°C RMN (CDC13, b) : 1,7-1,8 (4H, m); 2,3-2,5 (2H, m); 2,7-2,8 -30-

(2Η, m); 5,10 (2H, s); 6,95 (1H, m); 7,0-7,3 (2H, m); 7,33 (5H, s); 7,58 (1H, m); 7,90 (1H, s largo). (4) 6-(3-indolil)-hexanoato de benzilo

p.f. : 72°C RMN (CDC13,^>) : 1,3-1,5 (2H, m); 1,6 -1,8 (4H, m); 2,37 (2H, t, J=9,5Hz); 2,75 (2H, t, J=7,5Hz); 5,10 (2H, s); 6,95 (1H, d, J=2Hz); 7,0-7,3 (2H, m); 7,3-7,4 (6H, m); 7,59 (1H, dd, J=2, 7,5Hz); 7,90 (1H, s largo).

Preparação 17

Adicionou-se uma solução de ácido 4-(2-metilindol-3-il)--butírico (600 miligramas) em N,N-dimetilformamida (10 mililitros) a uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 243 miligramas) em N,N-dimetilformamida (5 mililitros) â temperatura de 20°C e agitou-se a mistura a essa temperatura durante 1 hora. Adicionou-se à mistura uma solução de 3-nitroben-zoato de fenilo (671 miligramas) em tetra-hidrofurano (10 mililitros) à temperatura de -35°C e agitou-se a mistura resultante â mesma temperatura durante 2 horas. Verteu-se a mistura numa outra mistura de acetato de etilo e de ácido clorídrico IN. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e com uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após a -31-

evaporação do dissolvente submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna de gel de sílica (25 gramas) fazendo a eluição com nma mistura de hexano e de acetato de etilo (10:1 a 1:1) para obter o ácido 4-[2-metil-l-(3-nitrobenzoil)-indol-3-il]-butírico (749

miligramas) sob a forma de cristais amarelos, p.f. : 158°-160°C RMN (CDC13-CD30D,8) : 1,85-2,06 (2H, m); 2,26-2,50 (5H, m); 2,75 (2H, t, J=7,5Hz); 6,92 (1H, d, J=8Hz); 7,04 (1H, dt, J=8, 1,5Hz); 7,20 (1H, dt, J=8, 1,5Hz); 7,52 (1H, d, J=8Hz); 7,72 (1H, t, J=8Hz); 8,03 (1H, dd-dif, J=8Hz); 8,50 (1H, dd-dif, J=8Hz); 8,58 (1H, d-dif).

Preparação 18

Os compostos que se seguem foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 17. (1) ácido 4-[1-(4-nitrobenzoíl)indol-3-il]butírico RMN (CDC13, b) : 2,1-1,9 (2H, m), 2,42 (2H, t, J=7,5Hz); 2,73 (2H, t, J=7,5Hz); 6,95 (1H, s); 7,3-7,5 (2H, m); 7,60 (1H, m)5 7,82 (2H, d, J=10Hz); 8,35 (3H, m). (2) ácido 4-[l-(2,3-dimetil-5-nitrobenzoíl)indol-3-il] butírico RMN (CDC13, b) : 1,9-2,1 (2H, m); 2,32 (3H, s), 2,42

(2Η, t, 7,5Hz); 2,50 (3H, s); 2,70 (2H, t, J=7,5Hz); 6,70 (1H, s largo); 7,3-7,7 (3H, m) ; 18,12 (1H, d, J=2Hz); 8,20 (1H, d, J=2Hz); 8,5 (1H, s largo).

Preparação 19 A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) (0,59 grama) em Ν,Ν-dimetilformamida (10 mililitros) adicionou-se uma solução de ácido 4-(3-indolil)-butírico (1,0 grama) em Ν,Ν-dimetilformamida (5 mililitros). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos e arrefeceu-se ate à temperatura de -40°C. Adicionou-se à mistura uma solução de brometo de 3-nitrobenzilo (1,06 gramas) em Ν,Ν-dimetilf ormamida (5 mililitros). Agitou-se a mistura à temperatura de -40°C durante 20 minutos e partilhou-se entre acetato de etilo e uma solução de ácido clorídrico a 7%. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Lavou-se o resíduo com éter diisopropílico para obter o ácido 4-[l-(3-nitro-benzil)-indol-3-il]-butírico com o aspecto de um pó branco (1,20 gramas).

p.f. : 121°C RMN (CDCl3,k) : 1,9-2,2 (2H, m); 2,40 (2H, t, J=7,5Hz); 2,85 (2H, t, J=7,5Hz); 5,39 (2H, s); 7,00 (1H, s); 7,1-7,3 (3H, m); 7,3-7,4 (1H, m); 7,46 (1H, t, J=7,5Hz); 7,64 (1H, d, J=7,5Hz); 8,03 (1H, s); 8,11 (1H, d, J-7,5Hz). -33-

Preparagão 20

Os compostos que se seguem foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 2. (1) 4-[5-cloro-l-(3-nitrobenzoil)-indol-3-il]-butirato de benzilo

p.f. : 134°-135°C RMN (CDC13, i) : 1,93 (2H, m); 2,45 (2H, t, J=7,5Hz); 2,72 (2H, t, J=7,5Hz); 5,11 (2H, s); 6,99 (1H, s); 7,30-7,50 (6H, m); 7,56 (1H, d, J=2,5Hz); 7,78 (1H, t, J=8Hz); 8,08 (1H, dd-dif,* J=8Hz); 8,37 (1H, d, J=8Hz); 8,50 (1H, dd-dif, J=8Hz); 8,60 (1H, d-dif). (2) 2-[1-(3-nitrobenzoil)-indol-3-il]-acetato de benzilo

p.f. : 126°C RMN (CDC13, : 3,78 (2H, s), 5,15 (2H, s); 7,20 (1H, s); 7,30 (5H, s); 7,2-7,5 (2H, m); 7,5-7,6 (1H, m); 7,74 (1H, t, J=7,5Hz); 8,0-8,1 (1H, m); 8,4-8,5 (2fí, m); 8,6 (1H, m). (3) 3-[1-(3-nitrobenzoil)-indol-3-il]-propionato de benzilo

p.f. : 125°C RMN (CDC13, ^) : 2,75. (2H, t, J=7,5Hz), 3,07 (2H, t, J=7,5Hz); 5,10 (2H, s); 6,96 (1H, s); 7,2-7,5 >34- (7Η, m); 7,6 (1H, m); 7,72 (1H, t, J=7,5Hz); 7,9-8,0 (1H, m); 8,4-8,6 (3H, m) . (4) 5-[1-(3-nitrobenzoil)-indol-3-il]-valerato de benzilo

p.f. : 102°-103°C RMN (CDC13, : 1,6-1,9 (4H, m) ; 2,3-2,5 (2H, m) ; 2,6-2,8 (2H, m); 5,08 (2H, s); 6,95 (1H, s); 7,33 (5H, s); 7,3-7,5 (2H, m); 7,56 (1H, m); 7,75 (1H, t, J=7,5Hz); 8,06 (1H, m); 8,39 (1H, m); 8,46 (1H, m) ; 8,60 (1H, m) . (5) 6-[1-(3-nitrobenzoil)indol-3-il]bexanoato de benzilo

p.f. : 85°C RMN (CDC13, : 1,3-1,5 (2H, m); 1,6-1,8 (4H, m); 2,36 (2H, t, J=7,5Hz); 2,67 (2H, t, J=7,5Hz); 5,10 (2H, s); 6,92 (1H, s); 7,33 (5H, s); 7,3-7,5 (2H, m); 7,76 (1H, t, J=7,5Hz); 8,05 (1H, dt, J=7,5, 2Hz); 8,38 (1H, dd, J=7,5, 2Hz); 8,46 (1H, dt, J=7,5 , 2Hz); .8,60 (1H, t, J=2Hz) . (6) 4-[1-(3-nitrobenzeno-sulfonil)indol-3-il]-butirato RMN (CDC13A) : 1,9-2,1 (2H, m); 2,40 (2H, t, J=7,5Hz); 2,70 (2H, t, J=7,5Hz); 5,11 (2H, s); 7,2-7,5 (9H, m); 7,60 (1H, t, J=7,5Hz); 8,00 (1H, d, J=7,5Hz); 8,13 (1H, m); 8,33 (1H, m); 8,68 (1H, m). -35-

Preparação 21 A uma solução de 4-[1-(3-nitrobenzeno-sulfonil)-indol-3-il] -butirato de benzilo (1,95 gramas) em 1,4-dioxano (15 mililitros) adicionou-se hidróxido de sódio IN (8 mililitros). Agitou-se a mistura durante 2 horas e verteu-se numa solução diluída de ácido clorídrico. Extraiu-se a camada orgânica com acetato de etilo (30 mililitros) e lavou-se com água (30 mililitros x 3). Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente sob vazio. Cristalizou-se o resíduo em éter diisopropílico para obter um sólido amarelo que era o ácido 4-[l-(3-nitrobenzeno--sulfonil)-indol-3-il]-butírico (1,45 gramas). RMN (DMS0-d6,&) : 1,7-2,0 (2H, m)j 2,25 (2H, t, J=7,5Hz); 2,67 (2H, t, J=7,5Hz); 7,2-7,5 (2H, m); 7,65 (1H, d, J=7,5Hz); 7,70 (1H, s); 7,88 (1H, t, J=7,5Hz); 8,00 (1H, d, J=7,5Hz); 8,40 (1H, m); 8,50 (1H, m); 8,62 (1H, m).

Preparação 22 A uma solução de ácido 4-[1-(3-nitrobenzeno-sulfonil)-indol -3-il]-butírico (1,0 grama) em 1,4-dioxano (15 mililitros) e metanol (15 mililitros) adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (0,93 grama). Submeteu-se a mistura a hidrogenólise durante 8 horas â temperatura ambiente. Filtrou-se o catalisador e remo-veu-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o resídio por croma-tografia em coluna de gel de sílica para obter um sólido amarelo -36- / f que era o ácido 4-[1-(3-aminobenzeno-sulfonil)-indol-3-il]--butírico (0,13 grama). RMN (DMS0-d6,^) : 1,7-2,0 (2H, m); 2,22 (2H, t, J=7,5Hz); 2,68 (2H, t, J=7,5Hz); 6,75 (1H, dd, J-7,5, 2Hz); 6,9-7,4 (5H, m); 7,45 (1H, s); 7,60 (1H, d, J=7,5Hz); 7,83 (1H, d, J=7,5Hz).

Preparação 23

Os compostos que se seguem foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 22. ácido 4-[1-(5-amino-2,3-dimetilbenzoil)-indol-3-il]-butírico RMN (DMSO-dg, b) : 1,9-2,1 (2H, m); 2,20 (3H, s); 2,32 (2H, t, J=7,5Hz); 2,40 (3H, s); 2,70 (2H, t, J=7,5Hz); 6,70 (1H, s largo); 7,2-7,7 (5H, m) ; 8,40 (1H, s largo).

Preparação 24 A uma solução de 4-[5-cloro-l-(3-nitrobenzoil)-indol-3-il]--butirato de benzilo (1,3 gramas) numa mistura de metanol (35 mililitros), de 1,4-dioxano (35 mililitros) e de água ( 5 mililitros) adicionou-se paládio a 10% sobre carvão activado (400 miligramas) e agitou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio (3 atm^i à temperatura de 20°C durante 4 horas. Filtrou-se o catalisador e

evaporou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatogragia sobre gel de sílica (40 gramas) fazendo a eluiçao com uma mistura de 21 de metano) e de clorofórmio para obter o ácido 4-[l-(3--aminobenzoil)-5-cloroindol-3-il]-butírico (731 miligramas) sob a forma de cristais amarelo ténue, p.f. : 139°-143°C RMN (CDC13-CD30D, k>) : 1,88-2,15 (2H, m); 2,49 (2H, t, J=7,5Hz); 2,73 (2H, t, J=7,5Hz); 6,90-7,22 (4H, m); 7,22-7,42 (2H, m); 7,52 (1H, d, J=2,5Hz); 8,30 (1H, d, J=8Hz).

Preparação 25

Os compostos que se seguem foram preparados de um modo semelhante ao da Preparação 24. (1) ácido 5-[1-(3-aminobenzoil)-indol-3-il]-valérico

p.f. : 117°-118°C RMN (CDC13, k) : 1,6-1,9 (4H, m); 2,3-2,5 (2H, m); 2,6-2,8 (2H, m); 6,9 (1H, m); 7,0-7,2 (3H, m); 7,3-7,5 (3H, m); 7,54 (1H, m); 8,39 (1H, m). (2) ácido 2-[1-(3-aminobenzoil)indol-3-il]acético RMN (CDC13-CD30D, b) : 3,70 (2H, s); 6,9 (1H, m); 7,0-7,1 (2H, m); 7,3-7,5 (4H, m); 7,6 (1H, m); 8,4 (1H, m). (3) ácido 3-[l-(3-aminobenzoil)indol-3-il]propiónico

p.f. : 148°C EMN (CD30D-CDC13, b) : 2,74 (2H, t, J=7,5Hz); 3,02 (2H, t, J=7,5Hz); 6,8-6,9 (1H, m); 6,9-7,0 (1H, m); 7,0-7,1 (1H, m); 7,1-7,5 (4H, m); 7,5-7,6 (1H, m); 8,3-8,4 (1H, m). (4) ácido 6-[1-(3-aminobenzoil)indol-3-il]hexanóico RMN (CDC13, J>) : 1,3-1,5 (2H, m); 1,5-1,8 (4H, m); 2,36 (2H, t, J=7,5Hz); 2,70 (2H, t, J=7,5Hz); 6,96 (1H, d, J=7,5Hz); 7,06 (1H, s); 7,15 (1H, d, J=7,5Hz); 7,0-7,5 (4H, m); 7,54 (1H, dd, J=7,5, 2Hz); 8,40 (1H, dd, J=7,5, 2Hz).

Preparação 26 A uma solução de ácido 4-[2-metil-l-(3-nitrobenzoil)-indol--3-il] -butírico (600 miligramas) numa mistura de metanol (30 mililitros) e de 1,4-dioxano (30 mililitros) adicionou-se paládio a 10% sobre carvão activado (300 miligramas) e agitou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio (3 atmí à temperatura de 20°C durante 45 minutos. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna de gel de sílica (25 mililitros) fazendo a eluição com uma mistura de clorofórmio e de metanol (10:1) para obter o ácido 4-[1-(3-aminobenzoil)-2--metilindol-3-il]-butírico (490 miligramas) com o aspecto de uma espuma amarela. -39-

RMN (CDC13-CD30D,b) : 1,85-2,10 (2H, m); 2,25-2,47 (5H, m); 2,75 (2H, t, J=7,5Hz); 6,85-7,35 (7H, m); 7,49 (1H, d, J=8Hz).

Preparação 27

Os compostos que se seguem foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 26. (1) ácido 4-[1-(4-aminobenzoil)-indol-3-il]-butírico RMN (CDCl3,b) : 1,9-2,1 (2H, m); 2,38 (2H, t, J=7,5Hz); 2,75 (2H, t, J=7,5Hz); 6,75 (2H, d, J=8Hz); 7,20 (1H, s); 7,4-7,2 (2H, m) ; 7,7-7,5 (3H, m); 8,30 (1H, dd, J=lHz, 8Hz). (2) ácido 4-[1-(3-aminobenzil)-indol-3-il]-butirico

p.f. : 135°C RMN (CD30D,b) : 1,99 (2H, m)5 2,35 (2H, t, J=7,5Hz)j 2,80 (2H, t, J=7,5Hz); 6,4-6,7 (3H, m); 6,9-7,2 (4H, m); 7,25 (1H, m); 7,54 (1H, m). EXEMPLO 1 A uma solução de cloridrato do ácido 4-[1-(3-aminobenzoil)--indol-3-il]-butirico (14,5 gramas) e de diisopropiletilamina (22 mililitros) em diclorometano (300 mililitros) adicionou-se

brometo de bis(4-isobutilfenil)-metilo (14,5 gramas) â temperatura ambiente. Depois de se ter agitado durante 15 horas adicionou-se â mistura diisopropiletilamina (7 mililitros) e de brometo de bis(4-isobutilfenil)-metilo (2,0 gramas). Agitou-se a mistura durante 6 horas ã temperatura ambiente e acidificou-se com uma solução de ácido clorídrico a 1% (50 mililitros). Lavou-se com água a camada orgânica separada e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após a remoção do dissolvente sob vazio submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna de gel de sílica (200 gramas) e fez-se a eluição com clorofórmio para obter um sólido que era o ácido 4-[1-[3-[bis(4-isobutilfenil)-metilamino]-benzoil]-indol-3--il]-butírico (23,15 gramas), p.f. : 74,76°C RMN (CDCl3,b) : 0,87 (12H, d, J=7,5Hz); 1,80 (2H, m); 2,00 (2H, m); 2,40 (2H, m); 2,43 (4H, d, J=7,5Hz); 2,70 (2H, t, J=7,5Hz); 5,50 (1H, s); 6,70 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz); 6,90 (1H, s); 6,95 (1H, d, J=8Hz); 7,10 (5H, m); 7,1-7,4 (7H, m); 7,55 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz); 8,35 (1H, d, J=8Hz). EXEMPLO 2

Durante 14 horas agitou-se à temperatura de 20°C uma mistura de ácido 4-[1-(3-aminobenzoil)-2-metilindol-3-il]-butírico (587 miligramas), cloreto de bis(4-isobutilfenil)-metilo (905 miligramas) e de diisopropiletilamina (754 miligramas) em diclorometano

(20 mililitros). Verteu-se a mistura reaccional numa mistura de acetato de etilo e de ácido clorídrico IN. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e com uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após a evaporação do dissolvente submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna de gel de sílica (50 mililitros) fazendo a eluição com uma mistura de clorofórmio e de metanol (50:1) para obter o ácido 4- [1-[3-[bis(4-isobutilfenil) -metilaminoj-benzoil]-2-metilindol--3-il]-butírico (720 miligramas). KMN (CDC13, 8) : 0,75 (12H, d, J=7,5Hz); 1,65-2,06 (4H, m); 2,25 (3H, s); 2,32-2,50 (6H, m); 2,75 (2H, t, J=7,5Hz); 5,48 (1H, s); 6,75-7,30 (15H, m); 7,45 (1H, d, J=8Hz). EXEMPLO 3

Os compostos que se seguem foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 2. (1) ácido 4-[1-[3-[bis(3-isobutilfenil)-metilamino]--benzoil]-indol-3-il]-butírico RMN (CDC13,8) : 0,81 (1H, d, J=7,5Hz); 1,62-2,12 (4H, m); 2,30-2,50 (6H, m); 2,70 (2H, t, J=7,5Hz); 5,50 (1H, s); 6,74-6,90 (1H, m); 6,90-7,46 (14H, m); 7,48-7,60 (1H, m); 8,35 (1H, d, J=8Hz).

(2) ácido 4-[l-[5-[bis(4-isobutilfenil)-metilamino]-2,3--dimetilbenzoil]-indol-3-il]-butírico EMN (CDCl3,i)) : 0,85 (12H, d, J=7,5Hz); 1,7-2,0 (2H, m); 1,9-2,1 (2H, m); 2,02 (3H, s); 2,17 (3H, s); 2.3- 2,5 (6H, m); 2,6-2,8 (2H, m); 5,42 (1H, s); 6,40 (1H, s); 6,80 (1H, s largo); 7,0-7,4 (13H, m); 7,5-7,6 (1H, m). (3) ácido 4-[1-[3-[bis(4-isobutilfenil)-metilamino]benzeno--stilfonil] indol-3-il]butírico RMN (CDC13,^) : 0,90 (12H, d, J=7,5Hz); 1,7-2,0 (2H, m); 2,0-2,1 (2H, m); 2,40 (2H, t, J=7,5Hz); 2,45 (4H, d, J=7,5Hz); 2,73 (2H, t, J=7,5Hz); 5,32 (1H, s); 6,5-6,7 (1H, m); 7,0-7,3 (14H, m); 7.4- 7,5 (1H, m); 7,8-7,9 (1H, m). EXEMPLO 4 A uma solução do ácido 4-[1-(3-aminobenzoil)-indol-3-il]--butírico (1,0 grama) e de diisopropiletilamina (1,3 gramas) em tetracloreto de carbono (20 mililitros) adicionou-se cloreto de bis(4-clorofenil)-metilo (0,84 grama). Manteve-se a mistura sob refluxo durante 6 horas e removeu-se o dissolvente sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (20 mililitros) e adicionou-se-lhe ácido clorídrico diluído (30 mililitros) e lavou-se com água (30 mililitros x 3). Secou-se a solução sobre -43- / sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter um sólido amarelo que era o ácido 4-[1-[3-[bis(4-cloro-fenil)-metilamino]-benzoil]-indol-3-il]-butírico (1,19 gramas). RMN (CDC13, k) : 1,9-2,1 (2H, m); 2,45 (2H, t, J=7,5Hz); 2,68 (2H, t, J=7,5Hz); 5,50 (1H, s); 6,70 (1H, dd, J=7,5, 2,5Hz); 6,85 (1H, m)» 7,00 (1H, s); 7,02 (1H, d, J=7,5Hz); 7,2-7,4 (1H, m); 7,5-7,6 (1H, m); 8,35 (1H, dd, J=7,5, 2,5Hz). EXEMPLO 5

Durante 1 hora agitou-se à temperatura de 20°C uma mistura de ácido 4-[l-(3-aminobenzoil)-5-cloroindol-3-il]-butírico (700 miligramas), de brometo de bis(4-isobutilfenil)-metilo (705 miligramas) e de diisopropiletilamina) (620 miligramas) em diclorometano (20 ml) e depois adicionou-se-lhe brometo de bis(4--isobutilfenil)-metilo (150 miligramas) e diisopropiletilamina (70 miligramas). Depois de se ter agitado à temperatura de 20°C durante 3 horas verteu-se a mistura reaccional em ácido clorídrico IN arrefecido. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e com uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após a evaporação do dissolvente submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica (20 gramas) fazendo a eluição com uma mistura de hexano e de acetato de etilo (10:1 a 1:1) para obter o ácido 4-[1-[3-[bis(4-isobutilfenil)-metilamino]- -44-

-benzoil]-5-cloroindol-3-il]-butírico (803 miligramas). ' RMN (CDC13> : 0,88 (12H, d, J=7,5Hz); 1,70-2,10 (4H, m) ; 2,32-2,50 (6H, m)j 2,65 (2H, t); 5,50 (1H, s); 6,74 (1H, dd, J=2, 8Hz); 6,83-7,02 (3H, m); 7,06 (4H, d, J=8Hz); 7,10-7,38 (6H, m); 7,50 (1H, d, J=2,5Hz); 8,28 (1H, d, J=8Hz). EXEMPLO 6

Os compostos que se seguem foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 5. (1) ácido 2-[l-[3-[bis(4-isobutilfenil)metilamino]benzoil]--indol-3-il]acético

p.f. : 90°-92°C RMN (CDC13,S) : 0,90 (12H, d, J=7Hz); 1,87 (2H, m); 2,47 (4H, d, J=7Hz); 3,70 (4H, s); 5,53 (2H, s); 7,13 (4H, d, J=7,5Hz); 7,26 (4H, d, J=7,5Hz); 6,8 (1H, m); 6,9-7,0 (1H, m); 7,0-7,1 (1H, m); 7,2-7,5 (4H, m); 7,6 (1H, m) ; 8,40 (1H, d, J=8Hz). (2) ácido 3-[1-[3-[bis(4-isobutilfenil)-metilamino]--benzoil]-indol-3-il]-propiõnico

p.f. : 73°-76°C RMN (CDCl3,b) : 0,88 (12H, d, J=7Hz); 1,83 (2H,.m); 2,43 (4H, d, J=7Hz); 2,69 (2H, t, J=7,5Hz); 2,97 (2H, t, J=7,5Hz); 5,50 (1H, s); 6,7-6,8 (1H, m) 6,9-7,0 (2H, m); 7,10 (4H, d, J=8Hz); 7,25 (4H, d, J=8Hz); 7,1-7,5 (4H, m) ; 7,5-7,6 (1H, m); 8,3-8,4 (1H, m). (3) ácido 5-[1-[3-[bis(4-isobutilfenil)-metilamino]--benzoil]-indol-3-il]-valérico

p.f. : 70°-73°C mm (CDClg,^) : 0,89 (12H, d, J=7Hz); 1,6-1,8 (2H, m); 1.8- 2,0 (2H, m); 2,3-2,5 (2H, m); 2,45 (4H, d, J=7Hz); 2,6-2,7 (2H, m); 5,50 (1H, s); 6,73 (1H, m); 6,93 (1H, m); 6,99 (1H, m); 7,10 (4H, d, J=8Hz); 7,24 (4H, d, J=8Hz); 7,0-7,2 (1H, m); 7,2-7,4 (3H, m); 7,52 (1H, m); 8,35 (1H, m). (4) ácido 6-[1-[3-[bis(4-isobutifenil)-metilamino]- t -benzoil]-indo1-3-il]-hexanoico í

p.f. : 65°-70°C RMN (CDC13,^>) : 0,88 (12H, d, J=7Hz) ; 1,3-1,5 (2H, m) ; 1,6-1,8 (4H, m); 1,82 (2H, m); 2,34 (2H, t, J=7Hz); 2,44 (4H, d, J=7Hz); 2,63 (2H, t, J=7Hz); 5,50 (1H, s); 6,73 (1H, d, J=7,5Hz); 7,08 (4H, d, J=8Hz); 7,23 (4H, d, J=8Hz); 6.9- 7,4 (6H, m); 7,52 (1H, m); 8,35 (1H, d, J=7,5Hz). /-1,6- ,/

(5) ácido 4-[1-[3-bis(4-isobutilfenil)-metilamino]--benzil]-indol-3-il]-butírico RMN (CDC13, b) : 0,88 (12H, d, J=7,5Hz); 1,7-2,0 (2H, m); 1,9-2,2 (2H, m); 2,3-2,5 (2H, t, J=7,5Hz); 2,43 (4H, d, J=7Hz); 2,82 (2H, t, J=7,5Hz); 5,12 (2H, s); 5,35 (1H, s); 7,0-7,3 (5H, m); 6,28 (1H, s largo); 6,43 (1H, t, J=8Hz); 6,86 (1H, s); 7,06 (4H, d, J=8Hz); 7,19 (4H, d, J=8Hz); 7,59 (1H, m) EXEMPLO 7 A uma solução do ácido 4-[1-(4-aminobenzoil)-indol-3-il]--butírico (1,5 gramas) e de piridina (0,91 grama) em diclorometano (15 mililitros) adicionou-se uma solução de brometo de bis(4-n--propilfenil)-metilo (2,29 gramas) em diclorometano (10 mililitros). Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 1 hora e verteu-se em ácido clorídrico diluído. Lavou-se com água a camada orgânica separada, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica (50 gramas) utilizando como eluente clorofórmio mais 2% de metanol. Reuniram-se as fracções adequadas e evaporou-se para obter o ácido 4-[l-[4-bis(4-n-propilfenil) -metilamino] -benzoil] -indol--3-il]-butírico (1,47 gramas). RMN (CDC13,b) : 0,96 (6H, t, J=7,5Hz); 1,5-1,7 (4H, m); 1,9-2,1 (2H, m); 2,42 (2H, t, J=7Hz); 2,48 -47- (4Η, t, J=8Hz); 2,77 (2H, t, J=7Hz); 5,56 (1H, s); 6,59 (2H, d, J=9Hz); 7,1-7,7 (14H, m); 8,28 (1H, dd, J=l, 8,5Hz). EXEMPLO 8

Os compostos que se seguem foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 7. ácido 4-[1-[4-[bis-(4-isobutilfenil)-metilamino]-benzoil]--indol-3-il]-butírico RMN (CDC13,L) : 0,90 (12H, d, J=7,5Hz); 1,9-1,7 (2H, m); 2,1-1,9 (2H, m); 2,5-2,4 (2H, m); 2,47 (4H, d, J=7,5Hz); 2,76 (2H, t, J=7,5Hz), 5,58 (1H, s); 6,58 (2H, d, J=8Hz); 7,4-7,0 (10H, m); 7,7-7,5 (4H, m); 8,28 (1H, d, J=8Hz). EXEMPLO 9 A tuna solução do ácido 4-[1- [bis(4-isobutilfenil)-metilamino] -benzoil]-indol-3-il]-butírico (35,0 gramas) em éter isopro-pílico (150 mililitros) adicionou-se uma solução de 1,4-dioxano em ácido clorídrico 4N (15 mililitros) á temperatura de 0°C e deixou-se a mistura em repouso num frigorífico durante a noite. Recolheu-se por filtração o precipitado e lavou-se com éter isopropílico para obter o cloridrato do ácido 4-[1-[3-bis-(4- -48-

-isobutilfenil)-metilamino]-benzoil]-indol-3-il]-butírico (25,3 gramas) sob a forma de cristais amarelo ténue, p.f. : 130°C RMN (CDC13,^) : 0,80 (12H, d, J=7,5Hz); 1,75 (2H, m); 2,05 (2H, m); 2,35 (2H, m); 2,35 (4H, d, J=7,5Hz); 2,70 (2H, t, J=7,5Hz); 5,55 (1H, s); 6,85 (1H, s); 7,00 (4H, d, J=8Hz); 7,48 (4H, d, J=8Hz); 7,4-7,8 (7H, m); 8,42 (1H, dd, J=8, 15Hz).

Claims

Reivindicaçõe s 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

na qual representa um grupo carboxi-alquilo inferior ou carboxi-alquilo inferior protegido; representa um átomo de hidrogénio ou de halogé- ^0- neo ou um grupo alquilo inferior; R^ e ^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; R,- representa um grupo aralquilo inferior que pode comportar um ou mais substituintes adequados, e A representa um grupo carbonilo, sulfonilo ou al-quileno inferior, e dos seus sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral

na qual R^, R2/ Rj, R4 e a têm os içados definidos an tes , ou um seu sal, com um composto de fórmula geral x-r5 na qual R- tem os significados definidos antes, e X representa um resíduo ácido. / -51-
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos' de formula geral I na qual. R- represen ta um grupo mono-, di- ou trifenil-alguilo inferior substituído pelo grupo seleccionado. entre um átomo de.halogéneo e um ra dical alquilo inferior, .caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ represen ta um grupo benzidrilo substituído pelo grupo seleccionado entre um átomo de halogéneo e um radical alquilo inferior, carac_ terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ represen ta um grupo carboximetilo, carboxi-etilo, carboxipropilo, car-boxibutilo ou carboxipentilo, R^ representa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo, R^ e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e R5 represen ta um grupo bis(propilfenil)-metilo, bis(isobutilfenil)-metilo ou bis(clorofenil)-metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a -52-

preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2, R3 e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e A representa um grupo carbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem com postos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação do ácido 4-[1-[3-[bis (4-isobutilfenil)-metilamino--benzoll] -indol-3-ilJ -butirico ou o seu cloridrato., caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7.- Processo para.a preparação de uma composição far macêutica, caracterizado pelo facto de se incorporar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo.de acordo com a reivindicação 1, em associação com um excipiente ou veículo.substancialmente não tóxico, farmaceuticamente aceitável.
8.- Método para. o tratamento ou a prevenção de doen- ças provocadas pela testosterona 5 £<_-reâutase, caracterizado pelo facto de se administrar 0,01 mg a 500 mg de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a seres humanos ou a animais. Lisboa, 25 de Fevereiro de 1991 <J AgeíiiÊ i .<, ' .1;, ri ] j t;: Q ij íÍ;~Íq[